NO328014B1

NO328014B1 - Nye pyrimidin-4-on-forbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem

Info

Publication number: NO328014B1
Application number: NO20021806A
Authority: NO
Inventors: Gilbert Lavielle; Mauricette Brocco; Mark Millan; Thierry Dubuffet; Olivier Muller; Anne Dekeyne
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2001-04-18
Filing date: 2002-04-17
Publication date: 2009-11-09
Also published as: HU0201255D0; DE60205424D1; ATE301662T1; FR2823752A1; EA200200379A2; HUP0201255A3; US20030087916A1; MXPA02003849A; PL207047B1; NO20021806D0; PL353511A1; SI1256583T1; BR0201312A; CA2383315C; EA200200379A3; FR2823752B1; HK1049669A1; NZ518425A; AU781663B2; EP1256583A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye pyrimidin-4-on-forbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.

Oppfinnelsen vedrører også deres anvendelse som kombinerte a2/5-HT2c-ligander.

1,2,3,3a,4,9b-Heksahydrokromeno[3,4-c]pyrrolforbindelser har blitt beskrevet i patentsøknad EP 691 342 hva angår deres serotoninergiske antagonistkarakter og i patentsøknad EP 887 350 hva angår deres D3 dopaminergiske ligandkarak-ter.

De kortikolimbiske strukturer spiller en viktig del i pro-sessene som kontrollerer de endrede funksjoner i psykia-triske forstyrrelser. Spesielt, er det nå anerkjent at ubalanse i monoaminergisk transmisjon er sterkt implisert i etiologien til disse forskjellige forstyrrelser. For eksempel reduseres monoaminergisk aktivitet i frontal cortexen, hippocampusen og nucleus accumbens i tilfellet av depresjon .

Blant de forskjellige klasser av auto- og heteroreseptorer av monoaminer implisert i reguleringsmekanismene har (X2-AR (autoreseptor) og 5-HT2c-reseptorer blitt funnet å være av stor viktighet. Disse to reseptor-subtyper virker i den samme retning ved å hemme dopaminergisk og adrenergisk transmisjon. På den ene side, utøves retrokontroll av (X2-AR (autoreseptor) reseptorer på noradrenergiske nevroner (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 270, 958), og, på den andre siden, utøver a2-AR-reseptorer og 5-HT2c-heteroreseptorer hemmende kontroll på dopaminergisk og noradrenergisk transmisjon (Neuropharmacology, 1997, 3_6, 609, J. Psychopharmacol. 2000, 14_ (2), 114-138).

Forbindelser som binder til den ene eller den andre av disse reseptor-subtyper har, tidligere, demonstrert sitt potensiale for behandlingen av flere patologier.

For eksempel, har den fordelaktige rolle av a.2-AR-antago-nistforbindelser blitt studert i behandlingen av kognitive forstyrrelser (J. Pharmacol., 1992, 6_, 376), Parkinsons sykdom (CNS Drugs, 1998, 10_, 189), schizofreni (Science 1999, 286, 105-107), depresjon (J. Psychopharmacol. 1996, 10 Suppl. 3, 35-42), forstyrrelser av libido, og seksuelle dysfunksjoner (J. Pharmacol., 1997, jLl, 72). Likeledes har 5-HT2c-reseptorligander demonstrert deres nytte i behandlingen av seksuelle dysfunksjoner (J. Pharmacol., ibid.) og Parkinsons sykdom (Drug News Perspect., 1999, 12, 477), samt angst (Br. J. Pharmacol., 1996, 117, 427), depresjon (Pharmacol. Biochem. Behav. 1988, 2_9, 819-820), impulsive forstyrrelser (Biol. Psych. 1993, 33_, 3-14), appetittforstyrrelser (British J. Pharmacol. 1998, 123, 1707-1715) , søvnforstyrrelser (Neuropharmacology 1994, 33_

(3/4), 467-471) og schizofreni (Neurosci. Lett., 1996, 181, 65) .

Forbindelser som har en dobbelt (X2-AR- og 5-HT2C-antagonist karakter kan være ytterst nyttige for klinikere for å opp-nå, ved administrasjon av en enkelt forbindelse, en for-sterket virkning mens tolererbarheten forbedres. En forbindelse av denne type har dessuten en betydelig fordel over administrasjonen av to forskjellige forbindelser.

Forbindelsene av oppfinnelsen har en ny struktur som gir dem deres dobbelte a2/5-HT2c-antagonistkarakter og er der-for nyttige i behandlingen av depresjon, impulsive adferdsforstyrrelser, angst, schizofreni, Parkinsons sykdom, kognitive forstyrrelser, forstyrrelser av libido, seksuelle dysfunksjoner, appetittforstyrrelser og søvnforstyrrelser.

Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):

hvori:

— i Ri, R2, R3 og R4, som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, en gruppe valgt fra lineær eller forgrenet (C1-C6)alkyl, lineær eller forgrenet (C1-C6) alkoksy eller hydroksy, eller Rx med R2, R2 med R3, eller R3 med R4, sammen med karbonatomene som bærer dem, danner en benzenring, X representerer et oksygenatom eller en metylengruppe, A representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alky- lenkj ede,

representerer en pyridin eller tiazolylring eventuelt substituert med en eller to identiske eller forskjellige substituenter valgt fra halogenatomer og lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, cyano og tienyl,

og R5 representerer en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe,

deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base,

det er forstått at:

- begrepet "(C1-C6)alkyl" betegner en hydrokarbonkjede inneholdende fra ett til seks karbonatomer, - begrepet " (Ci-C6) alkoksy" betegner en (Ci-C6) alkyl-oksy-gruppe inneholdende fra ett til seks karbonatomer,

begrepet "(Ci-C6)alkylen" betegner en bivalent hydrokarbonkjede inneholdende fra ett til seks karbonatomer,

Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, svo-velsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melke-syre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, kamfersyre, oksalsyre etc.

Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, natriumhydroksid, kaliumhy-droksid, trietylamin etc.

Foretrukne umettede nitrogen-inneholdende heterocykler er 1,2-dihydropyridin og 2,3-dihydro-l,3-tiazol.

En (3aa, 9ba) - eller (3a(3, 9b(3)-forbindelse er forstått å bety en forbindelse hvori den relevante ringsammenføyning er med cis-konfigurasjon.

En (3aa, llca)- eller (3a(3, llc(3)-forbindelse er forstått å bety en forbindelse hvori den relevante ringsammenføyning er med cis-konfigurasjon.

En (3aa, 9b/J) - eller (3a/J, 9ba)-forbindelse er forstått å bety en forbindelse hvori den relevante ringsammenføyning er trans.

En (3aa, llcfi) - eller (3a/J, llca) -forbindelse er forstått å bety en forbindelse hvori den relevante ringsammenføyning er trans.

I foretrukne forbindelser med formel (I) representerer Rlr R2, R3 og R4, som kan være like eller forskjellige, hver et hydrogenatom eller et lineært eller forgrenet (C1-C6) alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy eller hydroksygruppe.

Foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er de hvori Ri og

R.2, sammen med karbonatomene som bærer dem, danner en benzenring og R3 og R4 hver representerer et hydrogenatom.

X representerer fortrinnsvis et oksygenatom.

Oppfinnelsen vedrører fordelaktig forbindelser med formel (I) hvori A representerer en etylen-, propylen- eller butylenkjede.

Oppfinnelsen vedrører mer spesielt forbindelser med

formel (I) hvori

representerer den følgende gruppe

eventuelt substituert med en eller to identiske eller forskjellige substituenter valgt fra halogenatomer, lineær eller forgrenet (C1-C6)alkyl, cyano og tienylgrupper.

Andre foretrukne forbindelser av oppfinnelsen er forbin-

delser med formel (I) hvori

representerer den følgende gruppe

eventuelt substituert med en eller to identiske eller forskjellige substituenter valgt fra halogenatomer, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, cyano og tienylgrupper. Den foreliggende oppfinnelse vedrører mer spesielt forbindelser med formel (I) hvori A representerer en etylenkjede, X representerer et oksygenatom, R5 representerer en metylgruppe og representerer den følgende gruppe

eventuelt substituert i 2'-stillingen med et halogenatom eller en gruppe valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkyl, cyano og tienyl.

Blant de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen, kan det nevnes mer spesielt: • 3-[2-((3aa,9ba)-9-metoksy-l,3a,4,9b-tetrahydrokromeno-[3,4-c]pyrrol-2(3H)-yl)-etyl]-2-metyl-4#-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on, og dens enantiomerer, diastereoisomerer og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre, • 3-[2-((3aa, llca)-1,3a,4,llc-tetrahydrobenzo[5,6]kro-meno[3,4-c]pyrrol-2( 3H)-yl)-etyl]-2-metyl-4W-pyrido[1, 2-a]pyrimidin-4-on, og dens enantiomerer og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre, • og 3-[2-( (3a|3, llca)-1, 3a, 4, llc-tetrahydrobenzo [5, 6] kro-meno [3, 4-c]pyrrol-2 ( 3H) -yl) etyl] -2-metyl-4£T-pyrido [ 1, 2-a]pyrimidin-4-on, og dets enantiomerer og addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstil-lingen av forbindelser med formel (I), hvilken fremgangsmåte er karakterisert ved at en forbindelse med for-

mel (II) :

hvori Ri, R2, R3, R4 og X er som definert for formel (I) , underkastes katalytisk hydrogenering for å gi forbindelsen med formel (III) : hvori Ri, R2, R3, R4 og X er som definert i det foregående, som reageres enten med en forbindelse med formel (IV): hvori A, B og R5 er som definert for formel (I) og Yi representerer en utgående gruppe slik som, for eksempel, et halogenatom eller en tosylat-, triflat- eller mesylatgrup-pe, eller, under betingelser for reduktiv aminering, med en forbindelse med formel (V):

hvori B og R5 er som definert for formel (I) og A' representerer en binding eller en lineær eller forgrenet (Ci-C5) alkylenkjede,

for å gi forbindelsen med formel (I), som renses, om nød-vendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, som separeres, hvis ønsket, til sine stereoisomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og som omdannes, hvis ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

Forbindelsene med formel (II) hvori X representerer et oksygenatom (forbindelser med formel (Ila)) kan erholdes startende fra forbindelsen med formel (VI):

hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert i det foregående, som underkastes cykloaddisjon med N-benzyl-N-(metoksymetyl)-trimetylsilylmetylamin under betingelser beskrevet av K. Achiwa et al. (Chem. Pharm. Bull. 1985, 33 (7), 2762-66),

for å gi forbindelsen med formel (VII):

hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert i det foregående, som deretter omdannes, ved reduksjon etterfulgt av avbe-skyttelse av fenolfunksjonen, til forbindelsen med formel (VIII):

hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert i det foregående,

som deretter omdannes til forbindelsen med formel (Ila) ved en Mitsunobu-reaksjon.

Konfigurasjonen av ringsammenføyningen i den derved opp-nådde forbindelse med formel (Ila) bestemmes av konfigurasjonen (Z eller E) til den anvendte forbindelse med formel (VI) .

Forbindelsene med formel (Ila) kan også erholdes startende fra forbindelsen med formel (IX):

hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert i det foregående, som oksideres til forbindelsen med formel (X): hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert i det foregående, som reageres med metylpropiolat for å gi kumarinen med formel (XI):

hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert i det foregående,

hvilken underkastes:

- enten, når det er ønsket å fremstille en forbindelse med formel (Ila) hvori ringsammenføyningen er trans, for reaksjon med natriummetanolat og deretter for en cykloaddisjonsreaksjon med N-benzyl-N-(metoksymetyl)-tri-metylsilylmetylamin under betingelser beskrevet av K. Achiwa et al. (Chem. Pharm. Bull. 1985, 33_ (7), 2762-66), etterfulgt av en reduksjonsreaksjon,

for å gi en forbindelse med formel (VIII) hvis konfigurasjon er trans,

som deretter omdannes til en trans- forbindelse med formel (Ila) ved en Mitsunobu-reaksjon,

- eller, når det er ønsket å fremstille en forbindelse med formel (Ila) hvori ringsammenføyningen er cis, for en cykloaddisjonsreaksjon med N-benzyl-N-(metoksymetyl)-trimetylsilylmetylamin under betingelser beskrevet av K. Achiwa et al. (Chem. Pharm. Bull. 1985, 33_ (7), 2762-66) , for å gi forbindelsen med formel (XII) hvis ringsammen-føyning er cis:

hvori R.!, R2, R3 og R4 er som definert i det foregående,

som deretter reduseres for å danne en forbindelse med formel (VIII) hvis konfigurasjon er cis, som deretter omdannes til en cis-forbindelse med formel (Ila) ved en Mitsunobu-reaks j on.

Forbindelsene med formel (II) hvori X representerer en metylengruppe (forbindelser med formel (Ilb)) kan erholdes startende fra forbindelsen med formel (XIII):

hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert for formel (I) , som reageres med etylakrylat for å gi forbindelsen med formel (XIV): hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert i det foregående, hvilken omdannes, ved reduksjon etterfulgt av hydrolyse, til forbindelsen med formel (XV): hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert i det foregående, hvilken cykliseres for å danne forbindelsen med formel (XVI): hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert i det foregående, som deretter omdannes til forbindelsen med formel (XVII): hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert i det foregående, og deretter, ved tilsetning av litiumcyanid, til forbindelsen med formel (XVIII):

hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert i det foregående,

hvis cyanogrupper omdannes til karboksygrupper før den kon-denseres for å gi forbindelsen med formel (XIX):

hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert i det foregående, hvilken deretter reageres med benzylamin for å gi forbindelsen med formel (XX):

hvori Ri, R2, R3 og R4 er som definert i det foregående,

som omdannes, ved reduksjon, til forbindelsen med for-

mel (Hb) .

Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse med formel (I) sammen med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienter. Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intra-venøs, intramuskulær eller subkutan) eller nasal administrasjon, tabletter eller dragéer, sublinguale tabletter, gelatinkapsler, lozengere, suppositorier, kremer, salver, dermale geler, injiserbare preparater, drikkbare suspen-sjoner etc.

Den nyttige dosering kan varieres i henhold til forstyr-relsens natur og alvorlighet, administrasjonsruten og også pasientens alder og vekt og alle assosierte behandlinger. Doseringen varierer fra 0,5 mg til 2 g per 24 timer i en eller flere administrasjoner.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser den på ingen måte.

De anvendte startmaterialer er kjente produkter eller fremstilles i henhold til kjente fremstillingsmetoder.

Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene har blitt bestemt ved konvensjonelle spektrometriske teknikker (infrarød, NMR, massespektrometri).

EKSEMPEL 1 : 3-[2-((3aa, 9ba)-9-Metoksy-l,3a,4,9b-tetra-hydrokromeno[3,4-c]-pyrrol-2(3ff)-yl)-etyl]-2-metyl-4 ff-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on dihydroklorid

Trinn A : Metyl ( 3a, 4a)- l- benzyl- 4- ( 2, 6- dimetok-syfenyl)- 3- pyrrolidin- karboksylat

Til en løsning, avkjølt til 5°C, inneholdende 120 mmol cis-(2,6-dimetoksy)kanelsyre-metylester og 0,1 ml trifluoreddiksyre i 150 ml etylacetat tilsettes det langsomt 100 mmol N-benzyl-N-(metoksymetyl)trimetylsilylmetylamin. Reaksjonsblandingen varmes fra 30°C til 55°C over 75 minutter.

0,75 g kaliumkarbonat tilsettes deretter og blandingen omrøres i 15 minutter. Etter filtrering og inndampning av løsningsmidlene, tas residuet opp i 100 ml etylacetat og løsningen varmes ved 50°C. 110 mmol oksalsyre løst i 100 ml aceton tilsettes deretter, med kraftig omrøring som fort-settes i 15 timer. Etter filtrering og deretter vasking med

eter, behandles det erholdte oksalat med to ekvivalenter 1 N kaliumhydroksidløsning for å gi det forventede produkt.

Trinn B : ( 3a, 4a)- l- Benzyl- 3- hydroksymetyl- 4-( 2, 6- dimetoksyfenyl) - pyrrolidin

Til 120 mmol litiumaluminiumhydrid suspendert i 800 ml tetrahydrofuran ved +5°C tilsettes det 100 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i 400 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i en time ved denne temperatur, behandles blandingen med den langsomme tilsetning av 11 ml vann, 15 ml 2 N natriumhydroksidløsning og 26 ml vann. Blandingen omrøres i 10 timer og filtreres deretter. Løsningsmidlet dampes av for å gi det forventede produkt.

Trinn C : ( 3a, 4a)- l- Benzyl- 3- hydroksymetyl- 4-( 2, 6- dihydroksyfenyl)- pyrrolidin

Til 8,9 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i 170 ml diklormetan tilsettes det 44,5 ml av en 1 M løsning med bortribromid i diklormetan. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 8 timer og behandles deretter med konsentrert natriumhydroksidløsning i en time. Blandingen nøytraliseres deretter ved å anvende saltsyre. Etter ekstrahering med diklormetan, erholdes det forventede produkt etter rensing av residuet ved kromatografi på silika (eluent: diklormetan/metanol 95/5).

Trinn D : ( 3aa, 9ba)- 2- Benzyl- 9- hydroksy- l, 2, 3,-3a, 4, 9b- heksahydrokromeno[ 3, 4- c]- pyrrol- hydroklorid

Til 80 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i 1 liter tetrahydrofuran tilsettes det, i rekkefølge,

120 mmol dietylazodikarboksylat og 120 mmol trifenylfosfin. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Løsningsmidlet dampes av, og råproduktet tas opp i 1 liter isopropyleter og varmes ved refluks i en time. Det erholdte presipitat fjernes og filtratet konsentreres før det kroma-

tograferes (eluent: cykloheksan/etylacetat 70/30). Det erholdte produkt omdannes til et salt ved å anvende saltsyre.

Trinn E : ( 3aa, 9ba)- 2- Benzyl- 9- metoksy- l, 2, 3,-3a, 4, 9b- heksahydrokromeno[ 3, 4- c]- pyrroi- hydroklorid

11,6 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i 50 ml dimetylformamid tilsettes til en løsning inneholdende

14 mmol natriumhydrid i 50 ml dimetylformamid. Etter om-røring i 30 minutter, tilsettes 11,6 mmol metyljodid. Etter 1 time ved omgivelsestemperatur og deretter hydrolyse, dampes løsningsmidlene av. Residuet tas deretter opp i vann. Etter ekstraksjon med eter, tørkning og inndampning, erholdes det forventede produkt etter rensing av residuet ved kromatografi på en silikakolonne ved å anvende en blanding av cykloheksan/etylacetat (75/25) som eluent. Trinn F : ( 3aa, 9ba)- 9- Metoksy- l, 2, 3, 3a, 4, 9b-heksahydrokromeno[ 3, 4- cJpyrrol 50 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løses i en blanding av 200 ml metanol og 50 ml vann. 50 mmol av en 5 N løsning med saltsyre i etanol tilsettes. Etter tilsetning av 2 g palladiumdihydroksid, plasseres reaksjonsblandingen under en hydrogenatmosfære. Etter at det teoretiske hydrogenvolume har blitt absorbert, filtreres katalysatoren fra og filtratet dampes inn. Det erholdte residuet behandles med 1 N natriumhydroksidløsning og ekstraheres med diklormetan for å gi det forventede produkt.

Trinn G : 3-[ 2-(( 3aa, 9ba)- 9- Metoksy- l, 3a, 4, 9b-tetrahydrokromeno[ 3, 4- c]- pyrrol- 2 ( 3H)- yl)- etyl]- 2- metyl- 4H-pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on- dihydroklorid

Til 7 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i 100 ml acetonitril tilsettes det 7 mmol kaliumkarbonat. Blandingen varmes til 60°C. 7 mmol 3-(2-kloretyl)-2-metyl-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (fremstilt i henhold til Liebigs Ann. Chem. 1973, 103-110) tilsettes deretter på en gang. Blandingen varmes ved 80°C i 18 timer. Etter av-kjøling og tilsetning av vann, ekstraheres blandingen med diklormetan og vaskes deretter og tørkes. Etter filtrering og inndampning av løsningsmidlene, renses det erholdte residu ved kromatografi på silika (eluent: diklormetan/- metanol 95/5). Det erholdte produkt omdannes til et salt ved å anvende saltsyre.

EKSEMPEL 2 : 3-[2-((3aa,9ba)-6,8-Dimetoksy-7-metyl-1,3a,4,9b-tetrahydro-kromeno[3,4-c]pyrrol-2{ 3H) -yl)-etyl]-2-metyl-4ff-pyrido [1,2-a] -pyrimidin-4-on-sesquifumarat

Trinn A : 2, 4- Dimetoksy- 3- metyl- fenol

Til 416 mmol 2,4-dimetoksy-3-metyl-benzaldehyd løst i

200 ml diklormetan tilsettes det 624 mmol meta-klorper-benzosyre. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 5 timer før den filtreres. Filtratet vaskes tre ganger ved å anvende 200 ml mettet NaHCC"3-løsning hver gang og tørkes deretter over magnesiumsulfat. Etter inndampning av løsningsmidlet, tas råproduktet opp i 400 ml metanol.

624 mmol 10% KOH-løsning tilsettes. Blandingen omrøres i en time og justeres deretter til pH=4 ved å anvende 1 N salt-

syreløsning. Etter omrøring i en time, reduseres volumet til 1/3. Råproduktet tas opp i 400 ml vann og ekstraheres med diklormetan. De organiske faser samles og tørkes. Etter inndampning av løsningsmidlene, renses det erholdte residu ved kromatografi på en silikakolonne (eluent: cykloheksan/- etylacetat 90/10) for å gi det forventede produkt.

Trinn B : 6, 8- Dimetoksy- 7- metyl- kumarin

Til 270 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i 500 ml vannfri metansulfonsyre tilsettes det 270 mmol metylpropiolat. Reaksjonsblandingen varmes ved 90°C i 30 minutter og avkjøles deretter til 0°C. Etter langsomt tilsetning av vann, ekstraheres blandingen med diklormetan. De organiske faser samles, vaskes med 1 N natriumhydrok-sidløsning og tørkes deretter. Etter inndampning av løsningsmidlene, tritureres det erholdte residu i etyleter og filtreres deretter for å gi det forventede produkt.

Trinn C : ( 3a, 4a)- l- Benzyl- 3- hydroksymetyl- 4-( 3, 5- dimetoksy- 2- hydroksy- 4- tolyl)- pyrrolidin

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A og B i eksempel 1, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.

Trinn D : ( 3aa, 9ba)- 2- Benzyl- 6, 8- dimetoksy- 7-metyl- 1, 2, 3, 3a, 4, 9b- heksahydro- kromeno[ 3, 4- c] pyrrol- hydroklorid

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn D i eksempel 1, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.

Elementmikroanalyse :

Trinn E : ( 3act, 9bct) - 6, 8- Dimetoksy- 7- metyl-1, 2, 3, 3a, 4, 9b- heksahydrokromeno-[ 3, 4- c] pyrroi

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn F i eksempel 1, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.

Trinn F : 3-[ 2-(( 3aa, 9ba)- 6, 8- Dimetoksy- 7- metyl-1, 3a, 4, 9b- tetrahydrokromeno-[ 3, 4- c] pyrrol- 2( 3H) - yl) - etyl]-2- metyl- 4H- pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on- sesquifumarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn G i eksempel 1, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn. Det erholdte produkt omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

Elementmikroanalyse

EKSEMPEL 3 : 3-[2-(1,3a,4,llc-Tetrahydrobenzo[5,6]kro-meno[3,4-c]pyrrol-2 (3ff) -yl) -etyl] -2-metyl-4fT-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-fumarat

Trinn A : 1, 2, 3, 3a, 4, llc- Heksahydrobenzo[ 5, 6]-kromeno[ 3, 4- cJpyrrol

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn C til F i eksempel 2, startende fra benzo[ f] kromen-3-on.

Trinn B : 3-[ 2-( 1, 3a, 4, llc- Tetrahydrobenzo-[ 5, 6] kromeno[ 3, 4- c] pyrroi- 2( 3H)- yl)- etyl]- 2- metyl- 4H-pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on- fumarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn G i eksempel 1, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.

Elementmikroanalyse :

EKSEMPEL 4 : 6-[2-((3aa,llca)-1,3a,4,llc-Tetrahydrobenzo[5,6]kromeno[3,4-c]-pyrrol-2(3H) -yl)-etyl]-7-metyl-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-fumarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn G i eksempel 1, ved å anvende forbindelsen beskrevet i trinn A i eksempel 3 og 6-(2-klor-etyl)-7-metyl-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on som startmaterialer. Det erholdte produkt omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

EleÆ^ BtÆikroanaljfse :

EKSEMPEL 5 : 3-[3-((3aa,llca)-1,3a,4,llc-Tetrahydrobenzo-[5,6] kromeno [3,4-c] -pyrrol-2 { 3H) -yl) propyl] -2-metyl-4fT-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-hemifumarat

Trinn A : 3-( 2- Metyl)- 4- okso- pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 3- yl)- propionaldehyd

Til 60 mmol 3-(2-klor-etyl)-2-metyl-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (fremstilt i henhold til Liebigs Ann. Chem. 1973, 103-110) i 140 ml dimetylsulfoksid tilsettes det 120 mmol kaliumcyanid. Reaksjonsblandingen varmes ved 100°C i 3 timer. Etter inndampning av dimetylsulfoksidet, tas råproduktet opp i diklormetan og vann, og ekstraheres med diklormetan. De organiske faser vaskes og tørkes. Residuet renses ved kromatografi på silika (eluent: diklormetan/- metanol 95/5) og det erholdte produkt løses deretter i 100 ml diklormetan. Blandingen avkjøles til -70°C; 120 mmol diisobutylaluminiumhydrid introduseres. Etter omrøring i 2 timer ved denne temperatur, behandles blandingen med 50 ml metanol og 100 ml vann; den organiske fase vaskes deretter og tørkes for å gi det forventede produkt.

Trinn B : 3-[ 3- ( ( 3aa, llca)- 1, 3a, 4, llc- Tetrahydrobenzo[ 5, 6] kromeno[ 3, 4- c] pyrrol- 2( 3H)- yl) propyl]- 2- metyl- 4H-pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on- hemifumarat

Til 10 mmol av forbindelsen beskrevet i trinn A i eksempel 3 løst i 1,2-dikloretan tilsettes det 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn etterfulgt av 14 mmol natriumtriacetoksyborhydrid. Etter omrøring i 4 timer tilsettes vann; reaksjonsblandingen separeres deretter og ekstraheres med diklormetan. De kombinerte organiske faser tørkes og filtreres deretter og dampes inn. Det derved erholdte residu renses ved kromatografi på silika (eluent: diklormetan/metanol 95/5) for å gi det forventede produkt etter omdannelse til et salt ved å anvende fumarsyre.

-- PJ^- B- J^- <F>PÆl- ÅX.--

EKSEMPEL 6 : 3-{2-[(3aa,llca)-1,3,3a,4,5,llc-Heksahydro-2ff-naf to [1,2-e]isoindol-2-yl]etyl}-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-fumarat

Trinn A : 2- Klormetyl- naftalen

Til 1,26 mol naft-2-yl-metanol i 1,5 liter toluen tilsettes det langsomt 3,8 mol tionylklorid. Blandingen varmes deretter ved refluks i to timer. Etter avkjøling dampes løsningsmidlet av. Råproduktet tas opp i toluen to ganger og dampes inn. Den erholdte olje tas opp i diklormetan, vaskes og tørkes. Etter filtrering og inndampning, destil-leres den erholdte olje for å gi det forventede produkt.

KPÅePuPÅti : 1:L80C under 0, 09 mmHg

Trinn B : Etyl 4-( 2- naftyl)- 2- butenoat

Til 863 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i 206 ml tributylamin tilsettes det 1,07 mol etylakrylat og 10 mmol palladiumacetat. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i fem timer. Etter avkjøling hydrolyseres blandingen og ekstraheres en gang med diklormetan. Den organiske fase vaskes med 1 N saltsyreløsning og så med vann før den tør-kes. Produktet renses ved kromatografi på silika (eluent: cykloheksan/etylacetat 95/5) for å gi det forventede produkt .

Trinn C : Etyl 4-( 2- naftyl)- 2- butanoat

Til 490 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i 3 liter etanol tilsettes det 7 g 10% palladium-på-karbon. Blandingen plasseres deretter under en hydrogenatmosfære. Etter at den teoretiske mengde hydrogen har blitt absorbert, filtreres blandingen og løsningsmidlet dampes av for å gi det forventede produkt.

Trinn D : 4-( 2- Naftyl)- 2- butansyre

Til 484 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i 1,5 liter etanol tilsettes det 490 ml av en titrert 2 N natriumhydroksidløsning. Blandingen varmes og holdes ved refluks i en time. Etanolen dampes deretter av. pH justeres til en verdi på 5-6 ved å anvende 1 N saltsyre. Det dannede presipitat filtreres fra og vaskes med vann for å gi det forventede produkt.

Trinn E : 2, 3- Dihydro- 4 ( 1H)- fenantrenon

Til 550 g polyfosforsyre tilsettes det 240 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn. Reaksjonsblandingen varmes ved 80°C i 3 timer og helles deretter på is. Etter omrøring i en time, filtreres det dannede presipitat fra, vaskes med vann og tørkes for å gi det forventede produkt.

Trinn F : 1, 2- Dihydro- 4- fenantren- karbonitril

Til 207 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i 500 ml tetrahydrofuran tilsettes det, i rekkefølge, 243 mmol trimetylsilancyanid og deretter 16 mmol av en 0,5 M løsning av litiumcyanid i dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer og helles deretter på is og ekstraheres 4 ganger med eter. De organiske faser samles og vaskes med vann før de tørkes. Etter filtrering dampes løsningsmidlene av. Residuet løses i 325 ml pyridin. 42 ml POCI3 tilsettes. Blandingen varmes ved 100°C i 3 timer og avkjøles deretter før den helles på 400 ml iskald saltsyre. Etter tilsetning av diklormetan separeres blandingen og ekstraheres deretter med diklormetan. De kombinerte organiske faser vaskes og tørkes så. Etter filtrering dampes løsningsmidlene av. Det erholdte residu renses ved kromatografi på silika (eluent: cykloheksan/diklormetan : 70/30) for å gi det forventede produkt.

Trinn G : l, 2, 3, 4- Tetrahydro- fenantren- 3, 4- dikarbonitril

Til 87 mmol eddiksyre tilsettes det 105 mmol av en 0,5 M løsning med litiumcyanid og så, ved 5°C, 82 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i 500 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen varmes ved 100°C i to timer før den avkjøles og tørkes deretter og helles på is. Det erholdte presipitat filtreres fra og vaskes for å gi det forventede produkt.

Trinn H : l, 2, 3, 4- Tetrahydro- fenantren- 3, 4- dikarboksylsyre

Til 68 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn tilsettes det, i rekkefølge, 42 ml eddiksyre og deretter 84 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 5 dager før den avkjøles og helles i en liter vann. Produktet ekstraheres med etylacetat. De organiske faser samles og tørkes. Etter filtrering og inndampning av løsningsmidlet, renses det erholdte residu ved kromatografi (eluent: diklormetan/metanol/eddiksyre : 95/5/0,5) for å gi det forventede produkt.

Trinn I : ( 3aa, llca)- 3a, 4,5, llc- Tetrahydrofenantro[ 3, 4-c] furan- 1, 3- dion

Til 37 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn tilsettes det 1,67 mol eddikanhydrid. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 2 timer og dampes deretter inn til tørrhet. Det erholdte residu tritureres i eter for å gi det forventede produkt i form av krystaller.

Trinn J : ( 3aa, llca)- 2- Benzyl- 3a, 4, 5, llc- tetrahydro-IH- nafto[ 1, 2- e] isoindol- 1, 3 ( 2H) - dion

Til 18 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i 400 ml toluen tilsettes det 18 mmol benzylamin. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 30 timer. 70 ml 0,1 N saltsyreløsning tilsettes. Blandingen separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og dampes deretter inn. Det erholdte residu renses ved kromatografi på silika (eluent: diklormetan/cykloheksan : 60/40) for å gi det forventede produkt.

Trinn K : ( 3aa, llca)- 2- Benzyl- 2, 3, 3a, 4, 5, llc- heksahydro- lH- nafto[ 1, 2- e] isoindol- hydroklorid

180 ml vannfri eter helles over 93 mmol litiumaluminiumhydrid. Etter avkjøling til 10°C, tilsettes 15,5 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i 250 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer og avkjøles deretter til -10°C. 90 ml vann tilsettes langsomt. Den erholdte gel filtreres fra og vaskes med rikelige mengder diklormetan. De organiske faser og filtratet kombineres og separeres. Den organiske fase tørkes, filtreres og dampes deretter inn. Det erholdte residu renses ved kromatografi på silika (eluent: cyklohek-san/etylacetat 80/20). Det erholdte produkt omdannes til et salt ved å anvende saltsyre.

EleÆ^ BtÆikroanaljfse :

Trinn L : 3-{ 2-[( 3aa, llca)- 1, 3, 3a, 4, 5, llc- Heksahydro- 2H-nafto[ 1, 2- e] isoindol- 2- yl] etyl}- 2- metyl- 4H- pyrido[ 1, 2-a] pyrimidin- 4- on- fumarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn F og G i eksempel 1, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn. Det erholdte produkt omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

Elementmikroanalyse :

EKSEMPEL 7 : 3-[2-((3aa,9b£)-6,8-Dimetoksy-7-metyl-l,3a,-4,9b-tetrahydro-kromeno[3,4-c]pyrrol-2(3ff) -yl)-etyl]-2-metyl-4ff-pyrido [1,2-a] -pyrimidin-4-on-sesquifumarat

Trinn A : trans-( 3, 5- Dimetoksy- 6- hydroksy- 6-metyl)- kanelsyre- metylester

Til 70 mmol av forbindelsen erholdt i trinn B i eksempel 2 i 100 ml metanol tilsettes det langsomt 205 mmol av en 30% løsning med natriummetylat i metanol. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 4 timer før den hydrolyseres ved å anvende 1 N saltsyreløsning. Presipitatet filtreres fra, vaskes med vann og tørkes for å gi det forventede produkt.

Trinn B : ( 3act, 9bfi) - 2- Benzyl- 6, 8- dimetoksy- 7-metyl- 1, 2, 3, 3a, 4, 9b- heksahydro- kromeno[ 3, 4- c] pyrrol-hydroklorid

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn C og D i eksempel 2, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.

Trinn C : 3-[ 2-(( 3aa, 9bfi)- 6, 8- Dimetoksy- l- metyl- 1, 3a,-4, 9b- tetrahydro- kromeno[ 3, 4- c] pyrrol- 2 ( 3H)- yl)- etyl]- 2-metyl- 4H- pyrido[ 1, 2- a]- pyrimidin- 4- on- sesquifumarat Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn F og G i eksempel 1, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn. Det erholdte produkt omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

EKSEMPEL 8 : 3-[2-(1,3a,4,llc-Tetrahydrobenzo[5,6]kro-meno [3,4-c]pyrrol-2(3H) -yl)etyl]-7-klor-2-metyl-4ff-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-fumarat

Trinn A : l- Klor- 3-( 2- kloretyl)- 2- metyl- 4H- pyrido[ 1, 2-a] pyrimidin- 4- on

Produktet fremstilles i henhold til en prosedyre beskrevet i litteraturen (Liebigs Ann. Chem. 1973, 103-110), ved å anvende 2-amino-5-klorpyridin som startreagens.

Trinn B : 3-[ 2-( 1, 3a, 4, llc- Tetrahydrobenzo[ 5, 6] kro-meno [ 3, 4- c] pyrrol- 2( 3H)- yl) etyl]- 7- klor- 2- metyl- 4H- pyrido[ 1, 2- aJpyrimidin- 4- on- fumarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn G i eksempel 1, ved å anvende forbindelsen beskrevet i det foregående trinn og forbindelsen erholdt i trinn A i eksempel 3 (produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre).

-- PJ^- B- J^- <F>PÆl- ÅX.--

EKSEMPEL 9 : 3-[2-((3ao,9bo)-6,8-Dimetoksy-7-metyl-l ,3a,4,9b-tetrahydro-kromeno[3,4-c]pyrrol-2(3ff) -yl)etyl]-7-klor-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-f umarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 2, ved å anvende 7-klor-3-(2-klor-etyl) -2-metyl-4ir-pyrido [1, 2-a]pyrimidin-4-on fremstilt i trinn A i eksempel 8 som startmateriale istedenfor 3-(2-kloretyl) -2-metyl-4if-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-on . Det erholdte produkt omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

Elementmikroanalyse :

EKSEMPEL 10 : 6-[2-((3ao,9bo)-6-Metoksy-l,3a,4,9b-tetrahydrokromeno [3,4-c] -pyrrol-2 (3fT) -yl) etyl] -7-metyl-5ff-[1,3] tiazolo [3,2-a] pyrimidin-5-on-f umarat

Trinn A : ( 3aa, 9ba)- 6- Metoksy- l, 2, 3, 3a, 4, 9b-heksahydrokromeno[ 3, 4- cJpyrrol

Produktet fremstilles som i trinn A-F i eksempel 1, startende fra cis-(2,3 dimetoksy)kanelsyre.

Trinn B : 6-[ 2-(( 3aa, 9ba)- 6- Metoksy- l, 3a, 4, 9b- tetrahy-drokromeno[ 3, 4- c] pyrrol- 2( 3H)- yl) etyl]- 7- metyl- 5H-[ 1, 3]-tiazolo[ 3, 2- a] pyrimidin- 5- on- fumarat

Det forventede produkt erholdes startende fra forbindelsen fremstilt i det foregående trinn og ved å følge prosedyren anvendt i trinn G i eksempel 1, ved å anvende 6-(2-klor-etyl)-7-metyl-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on. Produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

Elementmikroanalyse :

EKSEMPEL 11 : 3-[2- ((3act, 9bo)-6-Metoksy-l, 3a, 4, 9b-tetrahy-drokromeno [3,4-c] -pyrrol-2 (3ff) -yl) etyl] -2-metyl-4ff-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on-f umarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn G, ved å anvende forbindelsen beskrevet i trinn A i eksempel 10 og 3-(2-kloretyl)-2-metyl-4if-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-on som startmaterialer. Det erholdte produkt omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

Elementmikroanalyse :

EKSEMPEL 12 : 3-[2-((3ao,9bo)-6-Metoksy-l,3a,4,9b-tetra-hydrokromeno[3,4-c] -pyrrol-2(3ff) -yl)etyl]-7-brom-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on-f umarat

Trinn A : 3- ( 2- Kloretyl)- 7- brom- 2- metyl- 4H- pyrido-[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on

Produktet fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 8, ved å anvende 2-amino-5-brompyridin som startreagens.

Trinn B : 3-[ 2-( ( 3aoc, 9boc)- 6- Metoksy- l, 3a, 4, 9b- tetrahydro-kromeno[ 3, 4- cJpyrrol- 2( 3H)- yl) etyl]- 7- brom- 2- metyl- 4H-pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on- fumarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 11, startende fra forbindelsen i eksempel 10 og pyrimidinonet fremstilt i det foregående trinn. Produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

Elementmikroanalyse :

EKSEMPEL 13 : 3-[2- ((3act, llcct)-1, 3a, 4, llc-Tetrahydrobenzo [5,6]kromeno[3,4-c]-pyrrol-2(3ff) -yl)etyl]-2,7-dimetyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-fumarat

Trinn A : 3-( 2- Kloretyl)- 2, 7- dimetyl- 4H- pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on

Produktet fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A i eksempel 8, ved å anvende 2-amino-5-metylpyridin som startreagens.

Trinn B : 3-[ 2- ( ( 3aoc, llca) - 1, 3a, 4, llc- Tetrahydrobenzo-[ 5, 6] kromeno[ 3, 4- c] pyrrol- 2( 3H)- yl) etyl]- 2, 7- dimetyl- 4H-pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on- fumarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn G i eksempel 1, startende fra forbindelsen fremstilt i det foregående trinn og forbindelsen fra trinn A i eksempel 3. Produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

EKSEMPEL 14 : 3-[2- ((3act, 9bo)-6,8-Dimetoksy-7-metyl-1,3a,4,9b-tetrahydro-kromeno[3,4-c]pyrrol-2(3H) -yl)etyl]-2,7-dimetyl-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on-fumarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn G, ved å anvende forbindelsen erholdt i trinn A i eksempel 13 og produktet fra trinn E i eksempel 2 som startmaterialer. Produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

Elementmikroanalyse :

EKSEMPEL 15 : 3-[2- ((3act, llcct)-1, 3a, 4, llc-Tetrahydrobenzo [5,6]kromeno[3,4-c]-pyrrol-2{ 3H) -yl)etyl]-7-brom-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on-fumarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, trinn G, ved å anvende forbindelsen erholdt i trinn A i eksempel 3 sammen med det erholdte produkt i trinn A i eksempel 12 som startmaterialer. Produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

Elementmikroanalyse

EKSEMPEL 16 : 3-[2-((3ao,9bo)-6-Hydroksy-8-metoksy-7-metyl-1,3a,4,9b-tetrahydrokromeno[3,4-c]pyrrol-2(3ff) -yl)etyl]-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-f umarat

Trinn A : ( 3aa, 9ba)- 2- Benzyl- 8- metoksy- 7- metyl-1, 2, 3, 3a, 4, 9b- heksahydrokromeno-[ 3, 4- c] pyrrol- 6- ol

Ved 0°C, tilsett 64 ml av en molar løsning av bortribromid i diklormetan til en løsning av 20 g med forbindelsen beskrevet i trinn D i eksempel 2. Etter omrøring i tre timer ved 20°C, hydrolyser ved å anvende 200 ml mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og separer fra den organiske fase. Det erholdte residu renses ved kromatografi på silikagel ved å anvende en blanding av diklormetan/metanol : 98/2 som eluent.

Trinn B : ( 3aa, 9ba) - 8- Metoksy- 7- metyl- l , 2, 3, 3a, 4, 9b-heksahydrokromeno[ 3, 4- c]- pyrrol- 6- ol

Produktet fremstilt i det foregående trinn debenzyleres ved å anvende prosedyren beskrevet i trinn F i eksempel 1.

Trinn C : 3-[ 2-(( 3aa, 9ba)- 6- Hydroksy- 8- metoksy- 7-metyl- 1, 3a, 4, 9b- tetrahydro- kromeno[ 3, 4- c] pyrrol- 2( 3H)-yl) etyl]- 2- metyl- 4H- pyrido[ 1, 2- a] pyrimi din- 4- on- fumarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn G i eksempel 1, ved å anvende forbindelsen beskrevet i det foregående trinn og 3-(2-kloretyl)-2-metyl-4ir-pyrido [1, 2-a]pyrimidin-4-on som startreagenser. Produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

Elementmikroanalyse

EKSEMPEL 17 : 3-[4-(3aa,llca)-1,3a,4,llc-Tetrahydrobenzo [5,6]kromeno[3,4-c ]pyrrol-2{ 3H) -yl)butyl]-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, fumarat

Trinn A : 3-( 3- Butenyl)- 2- metyl- 4H- pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on

Varm en blanding av 5,7 g metyl 2-acetyl-5-heksenoat, 3,15 g 2-aminopyridin og 0,65 g polyfosforsyre ved 160°C i 2 timer. Tilsett deretter, i kald tilstand, 30 ml vann og ekstraher blandingen ved å anvende diklormetan. Det erholdte residu etter inndampning av løsningsmidlet renses ved kromatografi på silikagel, ved å anvende en blanding av diklormetan/metanol : 98/2 som eluent.

Trinn B : 3- Butyl- 2- metyl- 4H- pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4-on

Tilsett 55,2 ml av en molar løsning av boran i tetrahydrofuran til en løsning av 5,4 g av produktet erholdt i det foregående trinn i 100 ml tetrahydrofuran. Etter en time, avkjøl til 0°C og tilsett 10 ml vann og deretter 25,4 g natriumborat. Omrør i en time og konsentrer deretter blandingen; ta residuet opp i 100 ml vann og ekstraher med diklormetan. Etter inndampning av løsningsmidlet, renses det erholdte residu ved kromatografi på silikagel, ved å anvende en blanding av diklormetan/metanol : 98/2 som eluent.

Trinn C : 4-( 2- Metyl- 4- okso- 4H- pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin-3- yl) butanal

Varm en blanding med 4,5 g av produktet erholdt i det foregående trinn sammen med 8,1 g 1-hydroksy-l-okso-benzo[ d]-[1,2]jodoksol-3-on i 200 ml tetrahydrofuran ved refluks i 3 timer. Filtrer i kald tilstand og konsentrer filtratet.

Trinn D : 3-[ 4-( 3aa, llca)- 1, 3a, 4, llc- Tetrahydrobenzo-[ 5, 6] kromeno[ 3, 4- c] pyrrol- 2( 3H)- yl)- butyl]- 2- metyl- 4H-pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on

Resten av syntesen utføres ved å anvende prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 5, startende fra aldehydet erholdt i det foregående trinn.

Produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

Elementmikroanalyse :

EKSEMPEL 18 : 3-[2- ((3act, llcct)-1, 3a, 4, llc-Tetrahydrobenzo-[5,6]kromeno[3,4-c]-pyrrol-2(3ff) -yl)etyl]-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, fumarat

Trinn A : ( 3aa, llca)- 1, 2, 3, 3a, 4, llc- Heksahydrobenzo-[ 5, 6] kromeno [ 3, 4- c ] py r r ol

Separasjon av racematet 1,2,3,3a,4,llc-heksahydrobenzo-[5,6]kromeno[3,4-c]pyrrol: Løs 53,6 g av produkt erholdt i trinn A i eksempel 3 i 450 ml etanol og varm blandingen ved refluks. Tilsett en løsning av 85,2 g (+)2,3-dibenzoyl-D-vinsyre i 450 ml etanol. Filtrer fra presipitatet 12 timer senere. Omkrystalliser presipitatet tre ganger fra en blanding av etanol/vann: 85/15. Forbindelsen erholdes i form av en base etter behandling med vandig natriumhydrok-sidløsning.

Trinn B : 3-[ 2-(( 3aa, llca)- 1, 3a, 4, llc- Tetrahydrobenzo [ 5, 6] kromeno[ 3, 4- c] pyrrol- 2( 3H)- yl) etyl]- 2- metyl- 4H-pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on, fumarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn G i eksempel 1, ved å anvende enantio-meren fremstilt i det foregående trinn og 3-(2-kloretyl)-2-metyl-4ir-pyrido [ 1, 2-a] pyrimidin-4-on som startmaterialer.

Produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

Elementmikroanalyse :

EKSEMPEL 19 : 3-[2-((3ap,llcp)-1,3a,4,llc-Tetrahydrobenzo [5,6]kromeno[3,4-c]-pyrrol-2(3ff) -yl)etyl]-2-metyl-4ff-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, fumarat

Trinn A : ( 3a( i, llc( 3) - 1, 2, 3, 3a, 4, llc- Heksahydrobenzo-[ 5, 6] kromeno [ 3, 4- c ] py r r ol

Separasjon av racematet: 1,2,3,3a,4,llc-heksahydrobenzo-[5,6]kromeno[3,4-c]pyrrol: Løs 10,3 g av produkt erholdt i trinn A i eksempel 3 i 200 ml etanol og varm blandingen ved refluks. Tilsett en løsning av 16,4 g (-)2,3-dibenzoyl-L-vinsyre i 200 ml etanol. Filtrer fra presipitatet 12 timer senere. Omkrystalliser presipitatet tre ganger fra en blanding av etanol/vann: 85/15. Forbindelsen erholdes i form av en base etter behandling med vandig natriumhydrok-sidløsning.

Trinn B : 3-[ 2- ( ( 3af3, llc/ 3) - 1, 3a, 4, llc- Tetrahydrobenzo [ 5, 6] kromeno[ 3, 4- c] pyrrol- 2( 3H)- yl) etyl]- 2- metyl- 4H-pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on, fumarat

Produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

Elementmikroanalyse :

EKSEMPEL 20 : 3-[2- ((3act, 9bo)-6,8-Dimetoksy-7-propyl-1,3a,4,9b-tetrahydro-kromeno[3,4-c]pyrrol-2(3ff) -yl)etyl]-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on-fumarat

Trinn A : 2- Allyloksy- 4- metoksybenzaldehyd

Til en løsning av 100 g 2-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd i

2 liter aceton tilsett 79,5 ml allylbromid og så, gradvis, 272 g kaliumkarbonat. Varm ved refluks i 4 timer og filtrer deretter; konsentrer filtratet in vacuo, ta opp residuet i 1 liter diklormetan og vask løsningen med 1 N natriumhy-droksidløsning og deretter med mettet natriumkloridløsning. Tørk over magnesiumsulfat og konsentrer in vacuo.

Trinn B : 3- Allyl- 2- hydroksy- 4- metoksybenzaldehyd

Varm en løsning av 125 g av produktet erholdt i trinn A i 300 ml N, N-dimetylanilin ved 200°C i 15 timer. Damp deretter av løsningsmidlet in vacuo og ta residuet opp i 1 liter isopropyleter; ekstraher løsningen 10 ganger ved å anvende 100 ml 1 N natriumhydroksidløsning hver gang og surgjør deretter de kombinerte ekstrakter ved å anvende 3 N saltsyre. Ekstraher deretter den vandig sure løsning med diklormetan, og tørk og konsentrer den organiske fase.

Trinn C : 3- Allyl- 2, 4- dimetoksybenzaldehyd

Varm en blanding av 108 g av produktet erholdt i det foregående trinn, 74,4 g dimetylsulfat og 233 g kaliumkarbonat i 2 liter aceton ved refluks i 5 timer. Filtrer i kald tilstand og konsentrer den erholdte løsning. Residuet tas opp i isopropyleter og vaskes med mettet natriumhydrogen-karbonatløsning og deretter med vann. Tørk over magnesiumsulfat og damp av løsningsmidlet in vacuo. Residuet renses ved kromatografi på silikagel ved å anvende en blanding av cykloheksan/etylacetat: 96/4 som eluent.

Trinn D : 2, 4- Dimetoksy- 3- propylbenzaldehyd

Hydrogener 64 g av produktet erholdt i trinn C, ved omgivelsestemperatur og under atmosfærisk trykk, ved å anvende 35 g Wilkinsons katalysator [ tris(trifenylfosfin)rodium-klorid] i 500 ml benzen. Produktet renses ved kromatografi på silikagel, ved å anvende en blanding av cykloheksan/- etylacetat : 92/8 som eluent.

Trinn E : 3-[ 2-(( 3aa, 9ba)- 6, 8- Dimetoksy- 7- propyl-1, 3a, 4, 9b- tetrahydrokromeno-[ 3, 4- c] pyrrol- 2( 3H)- yl) etyl]- 2-metyl- 4H- pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on- fumarat

Resten av syntesen utføres ved å anvende prosedyrene beskrevet i eksempel 2 (trinn A til F) ved å anvende aldehydet erholdt i det foregående trinn som startreagens.

Produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

EKSEMPEL 21 : 3-[2- ((3ao, llcct)-1, 3a, 4, llc-Tetrahydrobenzo-[5,6]kromeno[3,4-c]-pyrrol-2(3ff)-yl)etyl]-7-klor-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-fumarat

Trinn A : ( 7- Klor- 2- metyl- 4- okso- 4H- pyrido[ 1, 2- a]-pyrimidin- 3- yl) acetaldehyd

Produktet fremstilles ved å følge prosedyren beskrevet i trinn C i eksempel 18, ved å anvende 7-klor-3-(2-hydroksy-etyl) -2-metyl-4ir-pyrido [1, 2-a]pyrimidin-4-on som start-substratet erholdt ved å følge en prosedyre beskrevet i litteraturen (Liebigs Ann. Chem. 1973, 103-110).

Trinn B : 3-[ 2-(( 3aa, llca)- 1, 3a, 4, llc- Tetrahydrobenzo-[ 5, 6] kromeno[ 3, 4- c] pyrrol- 2( 3H)- yl) etyl]- 7- klor- 2- metyl- 4H-pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- onfumarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 5, ved å anvende forbindelsen fremstilt i trinn A i eksempel 19 og aldehydet fremstilt i det foregående trinn. Produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

Elementmikroanalyse :

EKSEMPEL 22 : 3-[2-((3ap,llcp)-1,3a,4,llc-Tetrahydrobenzo [5 ,6]kromeno[3,4-c]-pyrrol-2(3ff) -yl)etyl]-7-klor-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-f umarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 5, ved å anvende forbindelsen fremstilt i trinn A i eksempel 20 og aldehydet fremstilt i trinn A i eksempel 22. Produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

Elementmikroanalyse

EKSEMPEL 23 : 3-[2- ((3act, llcct)-1, 3a, 4, llc-Tetrahydrobenzo [5,6]kromeno[3,4-c]-pyrrol-2{ 3H) -yl)etyl]-2-metyl-4-ok s o-4ff-pyrido[ 1,2 - a ]pyrimidin-7-karbon!tri1-fumarat

Til en løsning av 1,83 mmol av forbindelsen erholdt i eksempel 15 i 12 ml dimetylformamid tilsettes det, under en inert atmosfære, 1,1 mmol sinkcyanid og 0,073 mmol tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Varm reaksjonsblandingen ved 90°C i 12 timer. Inndamp reaksjonsblandingen, ta den opp i metylenklorid, filtrer over Celite og damp deretter inn. Det erholdte residu renses ved kromatografi på silika (eluent: diklormetan/metanol : 95/5). Produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

Elementmikroanalyse

EKSEMPEL 24 : 3- [2- ((3act,llcct)-1,3a,4,llc-Tetrahydrobenzo [5,6]kromeno[3,4-c]-pyrrol-2{ 3H) -yl)etyl]-2-metyl-7-(2-tienyl)-4ff-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on-fumarat

Trinn A : 3-( 2- Hydroksyetyl)- 2- metyl- l-( 2- tienyl)- 4H-pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on

I en rundkolbe under en strøm av argon, bland 5 g 7-brom-3-(2-hydroksyetyl)-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 6,2 ml tributyl-tiofen-2-yl-stannan, 1 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium og 250 ml N-metylpyrrolidon. Varm løsningen ved 130°C i 2 timer og damp deretter av løsnings-midlet in vacuo; ta opp residuet i 200 ml diklormetan, vask løsningen med 10% kaliumfluoridløsning, filtrer, separer fra den organiske fase og vask den med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat og inndampning, renses det erholdte residu ved kromatografi på silikagel ved å anvende en blanding av diklormetan/metanol : 95/5 som eluent.

Trinn B : 3-( 2- Kloretyl)- 2- metyl- l-( 2- tienyl)- 4H-pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on

Produktet fra det tidligere trinn omdannes til den klorerte forbindelse ved å anvende en prosedyre beskrevet i litteraturen (Liebigs Ann.Chem. 1973, 103-110).

Trinn C : 3-[ 2- ( ( 3aoc, llcoc) - 1, 3a, 4, llc- Tetrahydrobenzo [ 5, 6] kromeno[ 3, 4- c] pyrrol- 2( 3H)- yl) etyl]- 2- metyl- l-( 2-tienyl)- 4H- pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on- fumarat

Resten av syntesen utføres ved å anvende prosedyren beskrevet i eksempel 1 (trinn G), ved å anvende produktet erholdt i det foregående trinn istedenfor 3-(2-kloretyl)-2-metylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on. Produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre.

EleÆ^ BtÆikroanaljfse :

EKSEMPEL 25 : 3-[2- ((3ap, llcct)-1, 3a, 4, llc-Tetrahydrobenzo [5,6]kromeno[3,4-c]-pyrrol-2{ 3H) -yl)etyl]-7-klor-2-metyl-4ff-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-hemifumarat

Trinn A : ( 3af3, llca)- 1, 2, 3, 3a, 4, llc- Heksahydrobenzo[ 5, 6] kromeno[ 3, 4- cJpyrrol

Forbindelsen erholdes ved å følge den samme eksperimentelle protokoll som den beskrevet i patentsøknaden EP 691 342 (eksempel 33).

Trinn B : 3-[ 2-( ( 3a[ i, llca)- 1, 3a, 4, llc- Tetrahydrobenzo-[ 5, 6] kromeno[ 3, 4- c] pyrrol- 2( 3H)- yl) etyl]- 7- klor- 2- metyl- 4H-pyrido[ 1, 2- a] pyrimidin- 4- on- hemifumarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn G i eksempel 1, ved å anvende forbindelsen beskrevet i det foregående trinn og forbindelsen erholdt i trinn A i eksempel 8 (produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre).

Elementmikroanalyse :

EKSEMPEL 26 : 6- [2- ((3ap, llcct)-1, 3a, 4, llc-Tetrahydrobenzo-[5,6]kromeno[3,4-c]-pyrrol-2(3ff)-yl)etyl]-7-metyl-5H- [1,3]-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on-hemif umarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn G i eksempel 1, ved å anvende forbindelsen erholdt i trinn A i eksempel 26 sammen med 6-(2-klor-etyl)-7-metyl-5H- [1,3]tiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre).

Elementmikroanalyse

EKSEMPEL 27 : 3-[2-((3ap,llca)-1,3a,4,llc-Tetrahydrobenzo-[5,6]kromeno[3,4-c]-pyrrol-2(3ff) -yl)etyl]-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-hemif umarat

Det forventede produkt erholdes i henhold til prosedyren beskrevet i trinn G i eksempel 1, ved å anvende forbindelsen beskrevet i trinn A i eksempel 26 sammen med 3-(2-kloretyl)-2-metylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (produktet omdannes til et salt ved å anvende fumarsyre).

Elementmikroanalyse :

FARMAKOLOGISK STUDIE

EKSEMPEL A : Penil ereksjons test i rotte

Denne test tillater evaluering av kapasiteten til farmako-logiske midler til å hemme penile ereksjoner forårsaket av administrasjon av en selektiv 5-HT2c-agonist, RO 60-0175.

Hannrotter av Wistar-stammen som veier 120-140 g på eksperimentdagen plasseres separat i plexiglass-observa-sjonsbokser øyeblikkelig etter at forbindelsen under test eller vehiklet har blitt administrert. Tretti minutter senere administreres RO 60-0175 (1,25 mg/kg, subkutant) til dyrene og antallet ereksjoner som forekomme i løpet av de neste 30 minutter telles.

Resultater : Det synes som om forbindelsene av oppfinnelsen er i stand til å hemme de penile ereksjoner forårsaket av administrasjon av den selektive 5-HT2c-agonist. De har følgelig en antagonistisk karakter med hensyn på 5-HT2c-reseptorer. Eksempelvis har forbindelsen i eksempel 3 en inhibitorisk dose 50 (ID50) på 2,6 mg/kg, s.c.

EKSEMPEL B : Test for aggressivitet forårsaket av isolasjon, i mus

De anvendte dyr er hann CD-1 mus. Fra deres ankomsttids-punkt isoleres musene i individuelle bur med fri tilgang på mat og drikke. Etter en periode på en måned i isolasjon, velges musepar som er stabile med hensyn på aggressivitet ved å observere latensperioden og antallet og varigheten av angrep når musene plasseres i nærvær av hverandre.

Testen utføres en gang pr. uke. På testdagen, gis hver mus i parret (beboer og inntrenger) en intraperitoneal injek-sjon av vehiklet (kontroll dyr) eller av forbindelsen under test (behandlede dyr) i et volum på 10 ml/kg. Etter 30 minutter introduseres inntrengermusen i buret til beboer-musen. Latensperioden inntil det første angrep og antallet og varigheten av angrep måles deretter over en periode på tre minutter.

En forbindelse anses å være spesielt antiaggressiv når den reduserer antallet og varigheten av angrep ved ikke-sedative doser.

Resultater : Det synes som om forbindelsene av oppfinnelsen signifikant reduserer antallet og varigheten av angrep. Eksempelvis har forbindelsen i eksempel 3 en inhibitorisk dose 50 (ID50) på 7 mg/kg, i.p.

EKSEMPEL C : Kulebegravende test i mus

Denne test tillater evaluering av kapasiteten til farmako-logiske midler til å hemme spontan kulebegravende adferd i musen, hemmingen er forutsigende for antidepressiv og/eller anti-impulsiv virkning.

Hannmus av NMRI-stammen som veier fra 20 til 25 g på eksperimentdagen plasseres individuelt i Macrolon-bokser inneholdende 5 cm sagflis og dekket med en perforert plexi-glassplate. Tjuefire "tigerøye" glasskuler er jevnt fordelt på sagflisen i periferien av boksen. Ved slutten av 30 minutter fri utforsking, fjernes dyrene fra boksen og antallet begravede kuler telles.

Resultater : Det synes som om forbindelsene av oppfinnelsen hemmer den spontane kulebegravende adferd i musen. Eksempelvis har forbindelsen i eksempel 3 en inhibitorisk dose 50 (ID5o) på 4,1 mg/kg, s.c.

EKSEMPEL D : Bestemmelse av affiniteten for <X2-adr ener-gi ske reseptorer i rotte

Affiniteten ble bestemt ved konkurranseeksperimenter med [<3>H]-RX 821,002. Membranene fremstilles fra cerebral cortexen i rotten og inkuberes i triplikat med 0,4 nM [<3>H]-RX 821,002 og forbindelsen som testes i et sluttvolum på 1,0 ml, i 60 minutter ved 22°C. Inkubasjonsbufferen inneholder 50 nM TRIS-HC1 (pH 7,5), 1 mM EDTA og 100 uM GppNHp. Den ikke-spesifikke binding bestemmes ved å anvende 10 uM fentolamin.

Da ta - analyse: Ved slutten av inkubasjonen filtreres inku-bas j onsmediumet gjennom WHATMAN GF/B filtre impregnert med 0,1% polyetylenimin og vaskes tre ganger med 5 ml avkjølt buffer. Radioaktiviteten holdt tilbake på filtrene bestemmes ved væske scintillasjonstelling. Bindingsisotermene analyseres ved ikke-lineær regresjon.

Resultater : Forbindelsene av oppfinnelsen interagerer på spesifikke måter med de a.2-adrenergiske reseptorer, for eksempel, med forbindelsen i eksempel 3, som har en pKi på 7,5.

EKSEMPEL E : Farmasøytisk sammensetning

Preparatformulering for 1000 tabletter hver inneholdende 10 mg aktiv ingrediens

Claims

1. Forbindelser med formel (I): hvori: ^ Ri, R2, R3 og R4, som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom, en gruppe valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy eller hydroksy, eller Ri med R2, R2 med R3, eller R3 med R4, sammen med karbonatomene som bærer dem, danner en benzenring, >■ X representerer et oksygenatom eller en metylengruppe, > A representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylenkjede, representerer en pyridin eller tiazolylring eventuelt substituert med en eller to identiske eller forskjellige substituenter valgt fra halogenatomer og lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, cyano og tienyl, > og R5 representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6) al kylgruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, det er forstått at: begrepet "(Ci-C6)alkyl" betegner en hydrokarbonkjede inneholdende fra ett til seks karbonatomer, - begrepet " (Ci-Ce) alkoksy" betegner en (Ci-Ce) alkyl-ok-sygruppe inneholdende fra ett til seks karbonatomer, - begrepet "(Ci-C6)alkylen" betegner en bivalent hydrokarbonkjede inneholdende fra ett til seks karbonatomer.

2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori Ri, R2, R3 og R4, som kan være like eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller et lineært eller forgrenet (Ci-C6) alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkoksy eller hydroksygruppe, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farma-søytisk akseptabel syre eller base.

3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori Rx og R2, sammen med karbonatomene som bærer dem, danner en benzenring og R3 og R4 representerer hver et hydrogenatom, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

4. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori X representerer et oksygenatom, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

5. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvori A representerer en etylen-, propylen- eller butylenkjede, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farma-søytisk akseptabel syre eller base.

6. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvori representerer den følgende gruppe eventuelt substituert med en eller to identiske eller forskjellige substituenter valgt fra halogenatomer og lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, og tienylgrupper, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

7. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvori representerer den følgende gruppe eventuelt substituert med en eller to identiske eller forskjellige substituenter valgt fra halogenatomer og lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl og cyanogrupper, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

8. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvori A representerer en etylenkjede, X representerer et oksygenatom, R5 representerer en metylgruppe og representerer den følgende gruppe eventuelt substituert i 2'-stillingen med et halogenatom eller en gruppe valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkyl, cyano og tienyl, deres enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

9. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 2, 4 til 6 og 8, som er 3-[2-((3aa,9ba)-9-metoksy-l,3a,4,9b-tetrahydrokromeno[3,4-c]pyrrol-2( 3H)-yl) -etyl ] - 2-metyl-4if-pyrido [ 1, 2-a] pyrimidin-4-on, dens enantiomerer og diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.

10. Forbindelser med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 3 til 6 og 8, som er 3- [2-( ( 3aa, llcor) - 1,3a,4,llc-tetrahydrobenzo[5,6]kromeno[3,4-c]pyrrol-2( 3H) - yl)-etyl ]-2-metyl-4if-pyrido [ 1, 2-a] pyrimidin-4-on og 3-[2-((3a ,11c )-1,3a,4,llc-tetrahydrobenzo[5,6]kromeno[3,4-c] pyrrol-2 ( 3H) -yl) etyl] -2-metyl-4if-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-on, deres enantiomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.

11. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II): hvori Ri, R2, R3, R4 og X er som definert for formel (I), underkastes katalytisk hydrogenering for å gi forbindelsen med formel (III): hvori Ri, R2, R3, R4 og X er som definert i det foregående, som reageres enten med en forbindelse med formel (IV): hvori A, B og R5 er som definert for formel (I) og Yi representerer en utgående gruppe slik som, for eksempel, et halogenatom eller en tosylat-, triflat- eller mesylat-gruppe, eller, under betingelser for reduktiv aminering, med en forbindelse med formel (V): hvori B og R5 er som definert for formel (I) og A' representerer en binding eller en lineær eller forgrenet (Ci-C5) alkylenkjede, for å gi forbindelsen med formel (I), som renses, om nød-vendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, som separeres, hvis ønsket, til sine stereoisomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og som omdannes, hvis ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

12. Farmasøytisk sammensetning omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, i kombinasjon med en eller flere inert, ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere.

13. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 12 for anvendelse som et dobbelt a2/5-HT2C-antagonistmedikament i behandlingen av depresjon, impulsive adferdsforstyrrelser, angst, schizofreni, Parkinsons sykdom, kognitive forstyrrelser, forstyrrelser av libido, seksuelle dysfunksjoner, appetittforstyrrelser og søvnforstyrrelser.