NO158462B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (1,2)-kondenserte 1,4-benzodiazepinforbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (1,2)-kondenserte 1,4-benzodiazepinforbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO158462B
NO158462B NO824379A NO824379A NO158462B NO 158462 B NO158462 B NO 158462B NO 824379 A NO824379 A NO 824379A NO 824379 A NO824379 A NO 824379A NO 158462 B NO158462 B NO 158462B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
benzodiazepine
denotes
thienyl
Prior art date
Application number
NO824379A
Other languages
English (en)
Other versions
NO824379L (no
NO158462C (no
Inventor
Hans Liepmann
Michael Ruhland
Herbert Musch
Werner Benson
Henning Heinemann
Horst Zeugner
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of NO824379L publication Critical patent/NO824379L/no
Publication of NO158462B publication Critical patent/NO158462B/no
Publication of NO158462C publication Critical patent/NO158462C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av
nye [1,2]-kondenserte 7-heteroaryl-l,4-benzodiazepinforbindelser og deres salter.
Fra DE-OS 2835708 (tilsvarer NO patent 151.121) er det kjent [1,2]-kondenserte 7-fenyl-1,4-benzodiazepin-derivater som utviser en utpreget ulcushemmende virkning og derved en forholdsvis liten ZNS-aktivitet.
Målet med oppfinnelsen er å tilveiebringe nye [1 ,2] - kondenserte 1-4-benzodiazepinforbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper. Det er nå funnet at de nye [1»2]-kondenserte 7-heteroaryl-1,4-benzodiazepinforbindelser utviser en ny farmakologisk virkningsprofil med utpreget neuroleptisk virkningskomponent ved god terapeutisk bredde og lav toksisitet.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk atkive [1,2]-kondenserte 1,4-benzodiazepinforbindelser av generell formel I
hvori X betegner oxygen, svovel eller en iminogruppe =N-R4, hvori R4 betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, methoxy eller hydroxy endesubstituert C2~C5-alkyl, C3-C5-alkenyl eller cyclopropylmethyl; R1 betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, halogen, C1-C4-alkoxy, C^-C^-alkylthio, nitro eller såfremt X er S eller en =N-R4~gruppe, også trifluormethyl, og R2 betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, halogen eller C^-C^-alkoxy; eller Rl°^ R2 er bundet til carbonnaboatom og sammen betegner methylendioxy eller ethylendioxy; R3 betegner én.av følgende grupper a, b eller c
hvori R,, betegner hydrogen, C-^-C^-alkyl, klor eller brom,
og Rg betegner hydrogen, C^-C^-alkyl eller methoxy endesubstituert C-^-C^-alkyl; og n er 0 eller såfremt R^ betegner gruppen a eller b, også 1; og deres optiske isomerer og syreaddisjonssalter.
Substituentene R^^ og R2 er fortrinnsvis anordnet
i 9- og/eller 10-stilling, eller såfremt de betegner N02 eller CF^, fortrinnsvis i 9-stilling, og betegner fortrinnsvis hydrogen, methoxy, methyl, klor, brom eller fluor.
Såfremt R^ betegner en furylgruppe a, betegner R^ i særdeleshet hydrogen, lavere alkyl eller nitro, fortrinnsvis hydrogen eller methyl.
Såfremt R^ betegner en thienylgruppe b, betegner Rc- i særdeleshet hydrogen, lavere alkyl, fortrinnsvis methyl, fluor, klor, brom eller også nitro.
Såfremt R^ betegner en pyrrolylgruppe c, betegner R,, i særdeleshet hydrogen eller methyl. Fortrinnsvis betegner Rg methyl. Såfremt X betegner en =N-R4~gruppe, kan R^ og Rg fordelaktig være identiske.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at
a) forbindelser av formel II eller III
hvori , R2, R3 og n har de ovenfor angitte betydninger og
Y betegner halogen, lavere alkansulfonyloxy, benzensulfonyloxy eller benzensulfonyloxy som i benzenringen er substituert med C^-C^-alkyl, eller blandinger derav, omset-
tes med et alkalimetallhydroxyd, et alkalimetallsulfid eller et amin av formel R^-Nf^ hvori R^ har den ovenfor angitte betydning, eller
b) for fremstilling av forbindelser av formel Ia
hvori R1 og R2 har de ovenfor angitte betydninger, X' betegner oxygen eller svovel og R^<1> betegner en gruppe a eller b, at forbindelser av formel Ib
hvori R1, R2/ R3<1> og X' har de ovenfor angitte betydninger, oxyderes, eller
c) for fremstilling av forbindelser av formel Ic
hvori R.j , R.,, R^' og X har de ovenfor angitte betydninger,
at forbindelser av formel Id
hvori R.j , R2, R^1 og X har de ovenfor angitte betydninger, reduseres, eller
d) for fremstilling av forbindelser av formel le
hvori R^, R2 og Rg har de ovenfor angitte betydninger, at forbindelser av formel IV
hvori R^, R2 og Y har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin av formel R--NH- hvori R, har den ovenfor angitte betydning, eller
e) for fremstilling av forbindelser av formel If
hvori R^, R2, Rg og X har de ovenfor angitte betydninger,
at forbindelser av formel lg
hvori R^, R2 og X har de ovenfor angitte betydninger,
omsettes med et amin av formel Rg-NH2 hvori Rg har den ovenfor angitte betydning,
og eventuelt at racemiske blandinger av forbindelsene av formel I separeres i deres optiske isomerer og/eller eventuelt at de frie forbindelser av formel I overføres til deres syreaddisjonssalter eller at syreaddisjonssaltene overføres i de frie forbindelser av formel I.
Cycliseringen ifølge fremgangsmåte a kan utføres under de ringslutningsbetingelser som er kjent fra DE-OS 2835708 for dannelse av [1,2]-kondenserte benzodiazepinforbindelser. Som utgangsforbindelser kan anvendes 2-klormethyl-1.4- benzodiazepinforbindelser av formel II, men også 3-klor-1.5- benzodiazocinforbindelser av formel III eller blandinger av benzodiazepiner av formel II med de tilsvarende benzodiazo-ciner av formel III da benzodiazocinskjelettet i forbindelsene av formel III under cycliseringsbetingelsene omdannes til benzodiazepinskjelettet. Såfremt Y i forbindelsene av formel II og/eller III betegner halogen, betegner denne fortrinnsvis klor, brom eller jod, fortrinnsvis klor. Såfremt Y betegner en sulfonyloxyrest er denne fortrinnsvis en toluensulfonyloxy-gruppe.
For fremstilling av de kondenserte oxazino- og thiazino-[4,3-a] - [i,4]-benzodiazepinforbindelser av formel I
(X = 0 eller S) omsettes forbindelsene av formel II og/eller III med alkalimetallhydroxyder eller -sulfider, eksempelvis med natrium- eller kaliumhydroxyd eller -sulfid. For fremstilling av de kondenserte -rpyrazino- [1 , 2-a]-[1 , 4] -benzodia-zepinf orbindelser av formel I (X = N-R^) omsettes forbindelsene av formel II og/eller III med et amin av formel R^-NI^. Hensiktsmessig anvendes det aktuelle cycliseringsreagens i overskudd. Den cycliserende reaksjon gjennomføres hensiktsmessig i et løsningsmiddel som er inert under dé anvendte reaksjonsbetingelser, ved en temperatur mellom 50 og 150°C.
Som løsningsmiddel for cycliseringen egner seg i særdeleshet organiske løsningsmidler, eksempelvis lavere alkoholer slik som methanol, ethanol eller isopropanol, lavere ketoner slik som aceton, lavere åpne eller cycliserte ethere slik som diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, pyridin, dimethyl-sulfoxyd eller dimethylformamid, og hvor tilsetning av vann kan være fordelaktig. Såfremt det som cycliseringsmiddel anvendes et amin R^-N^f kan dette amin også anvendes som løsningsmiddel. Ved omsetningen av forbindelsene av formel
II og/eller III hvori R^ betegner en furangruppe og n betegner 0, med et amin R4~NH2 skjer det i resten R^ under cycliseringjff-betingelser ved temperaturer over 75°C en vidtgående utbytning av oxygen mot N-R^-gruppen, slik at det som hovedprodukt erholdes forbindelser av formel I hvori R^ betegner en pyrrolylgruppe. Såfremt den cycliserende omsetning med aminet skjer ved temperaturer under 75°C eller i nærvær av en sterk base, f.eks. en uorganisk base slik som natriumhydroxyd, uteblir en slik utbytning og furanringen erholdes.
N-oxydforbindelsene av formel Ia kan også erholdes ifølge fremgangsmåte b ved at forbindelser av formel Ib på
i og for seg kjent måte oxyderes til de tilsvarende N-oxyder.. Oxydasjonen kan eksempelvis utføres med organiske persyrer i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, eksempelvis etter den i Chem. Rev. 68, 74 7 (1968) beskrevne fremgangsmåte. Som oxydasjonsmiddel egner seg spesielt perbenzoesyrer slik som f.eks. 3-klorperbenzoesyre. Som løsningsmiddel kan anvendes f.eks. halogenerte hydro-carboner slik som methylenklorid.
Forbindelser av formel Ic kan erholdes ved at det tilsvarende N-oxyd av formel Id reduseres på i og for seg kjent måte (se f.eks. J. Org. Chem. 26, 1.111 (1961)). Som reduksjonsmiddel egner seg i særdeleshet PC13 i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, eksempelvis et halogenert hydrocarbon slik som kloroform eller methylenklorid. Fremstilling av forbindelsene av formel I ved reduksjon av det tilsvarende N-oxyd er spesielt egnet for fremstilling av 7-furyl-pyrazino- £1 , 2-a] -[ 1 , 4] - benzodiazepinforbindelser av formel I (R^ = a, X = NR^).
Ved reduksjon med PC13 kan det i mindre grad finne sted en klorering i furylringen R^, slik at tilsvarende klorerte forbindelser av formel I (R^ = Cl) kan erholdes som bipro-dukter .
Ifølge fremgangsmåte d og e kan furylforbind-elsene av formel IV og lg omvandles ved omsetning med et amin R^-NI^ til pyrrolforbindelser av formel le og If. Om-dannelsen av furylresten i pyrrolylresten kan skje ved temperaturer mellom 80 og 150°C under de i fremgangsmåte a beskrevne cycliseringsbetingeIser.
Forbindelsene av formel I erholdt ifølge foreliggende fremgangsmåte kan på kjent måte isoleres og renses i form av de frie baser eller deres syreaddisjonssalter. Syre-addis jonssalter kan på vanlig måte overføres i de frie baser og disse kan om ønsket på kjent måte overføres i farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter. Derved tilsettes eksempelvis en løsning av en forbindelse av formel I i et løsningsmiddel med den som saltkomponent ønskede syre. Fortrinnsvis velger man for omsetningen et organisk løsningsmiddel i hvilket det tilsvarende salt er tungt løselig. For dannelse av farmakologisk akseptable salter av forbindelsene av formel I egner seg eksempelvis uorganiske syrer slik som saltsyre, svovel-syre eller fosforsyre, eller organiske syrer, f.eks. organiske sulfonsyrer slik som methan eller toluensulfonsyrer eller cyclohexylaminosulfonsyre, lavere alifatiske carboxylsyrer, som eventuelt kan være hydroxylert eller kan inneholde en dobbeltbinding, slik som melkesyre, ravsyre, vinsyre, fumar-syre, maleinsyre eller sitronsyre, eller en lavere aromatisk carboxylsyre slik som benzoesyre.
De nye forbindelser av formel I erholdes ved syn-tesen i form av deres racemater. Under oppfinnelsens ramme faller såvel fremstilling av de racemiske blandinger som også de optisk aktive former av forbindelsene av formel I. De optisk aktive forbindelser kan separeres fra de racemiske blandinger på i og for seg kjent måte ved saltdannelse med egnede optisk aktive syrer, slik som f.eks. vinsyre, og etterfølgende frak-sjonert krystallisering av det erholdte salt til de optisk aktive antipoder.
Benzodiazepinforbindelsene av formel II og benzo-diazocinforbindelsene av formel III som anvendes som utgangsforbindelser er nye. Fremstilling av disse kan skje på i og for seg kjent måte, eksempelvis etter de i tysk offentlig-gjørelsesskrift 2221558, 2353187 eller 2810349 beskrevne metoder.
I særdeleshet kan 2-hydroxy-1,3-diaminopropan av formel V
hvori R1<1> og R2' har samme betydninger som R^ og R2 unntatt nitro, og hvor R^ betegner hydroxyl eller methoxy, acyleres med et acylklorid av formel VI hvori R^' har den ovenfor angitte betydning, til acylaminer av formel VII hvori 1, ', R3' og R^ har de ovenfor angitte betydninger, hvoretter forbindelsene av formel VII på i og for seg kjent måte cycliseres ved omsetning med fosforoxyhalogenider, fortrinnsvis fosforoxyklorid. Hensiktsmessig behandler man herved forbindelsene av formel VII eller deres syreaddisjonssalter som beskrevet i tysk offentliggjørelsesskrift 2520937 med fosforoxyklorid ved en temperatur mellom 100 og 150°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Herved dannes en blanding av de to isomere forbindelser av formel VIII og IX
hvori R^', R2 ' og R^' har de ovenfor angitte betydninger og R7' betegner klor eller methoxy.
Såfremt R^' betegner methoxy, kan denne gruppe på i og for seg kjent måte ved spaltning med hydrogenjodid over-føres i hydroxylgruppen, som deretter på i og for seg kjent måte kan forestres til en sulfonylestergruppe Y eller kan overføres til en halogengruppe Y. Eventuelt kan ved dette trinn om ønskes nitrogruppen innføres på kjent måte i fenyl-delen av ringskjelettet.
I den således erholdte blanding av de isomere forbindelser av formel Ila og Illa
hvori R.j , R2, R3 * og Y har de ovenfor angitte betydninger, foreligger de to isomere forbindelser i vekslende mengdeforhold avhengig av arten av substituentene R^, R, og R^'. Dette er imidlertid ikke av betydning for den etterfølgende omsetning av denne blanding, da begge isomerer i den enhetlige reaksjon kan cycliseres til forbindelsene av formel I. En separasjon av den isomere blanding før den ytterligere omsetning er derfor ikke nødvendig. Selvsagt kan imidlertid om ønsket også isome-rene separeres på dette trinn og enkeltvis anvendes ved den etterfølgende omsetning.
Forbindelsene av formel Ila og Illa lar seg på kjent måte overføre til de tilsvarende N-oxyder, eksempelvis under de for fremgangsmåte d angitte betingelser.
For fremstilling av forbindelser av formel II hvori R^ betegner pyrrolyl, omdannes først forbindelsene av formel Ila hvori R^<1> betegner furyl, på i og for seg kjent måte, eksempelvis analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i tysk offentliggjørelsesskrift 2520937, til de tilsvarende dihydroxyforbindelser av formel X
hvori R^ , R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og disse overføres deretter ved omsetning med et amin Rg-NH2 til de tilsvarende pyrrolylforbindelser av formel XI hvori R^ , R-,, R^ og Rg har de ovenfor angitte betydninger, eksempelvis under de reaksjonsbetingelser som er angitt for fremgangsmåte d. Hydroxygruppen i forbindelsene av formel XI kan deretter på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved behandling med POCl^ eller med trifenylfosfin/tetraklorcarbon overføres til klor. For fremstilling av forbindelser av formel II kan man også gå ut fra 2-halogenbenzoylforbindelser av formel XII hvori R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger og R^" betegner en gruppe a, b eller d, og Hal betegner halogen, fortrinnsvis klor eller fluor. Disse kan deretter ved omsetning med en propanoldiamin-forbindelse av formel XIII hvori R 7 har den ovenfor angitte betydning og Q betegner en i en aminogruppe overførbar rest, f.eks. en beskyttet aminogruppe, og etterfølgende overføring av gruppen Q i en fri aminogruppe, overføres i forbindelser av formel XIV hvori , R2 og R^" har de ovenfor angitte betydninger. Forbindelsene av formel XIV kan på i og for seg kjent måte ved cyclisering og etterfølgende omdannelse av gruppen R^ til gruppen Y, overføres til forbindelsene av formel II. Denne fremgangsmåte egner seg særlig for fremstilling av slike forbindelser av formel II hvori fenylringen i benzodiazepinskjelettet inneholder en nitrogruppe og hvori R^ betegner pyridin. For fremstilling av forbindelser av formel II kan man også gå ut fra 2-aminobenzoyl-forbindelser av formel XV hvori R.j , R2 og R3" har de tidligere angitte betydninger. I disse forbindelser monosubstitueres først på i og for seg kjent måte aminogruppen med en C<H>2<->CH2-R7-gruppe hvori R? har den ovenfor angitte betydning, og omsettes analogt med den metode som er beskrevet i DE-OS 2810349 med 1,2-epoxy-propylfthalimid. I de erholdte forbindelser av formel XVI hvori R^ , R2, R^" og R^ har de ovenfor angitte betydninger, spaltes deretter på i og for seg kjent måte fthalimidgruppen, og den erholdte aminoforbindelse cycliseres deretter i et inert løsningsmiddel, eksempelvis i en lavere alkohol slik som methanol eller eddiksyre, til benzodiazocinforbindelser av formel XVII
hvori R^, R^, R^" og R^ har de tidligere angitte betydninger. Forbindelsene av formel XVII kan ved behandling med POCl^ på
i og for seg kjent måte overføres til de tilsvarende benzo-diazepinf orbindelser av formel II.
De nye heteroarylsubstituerte [1,2]-kondenserte 1,4-benzodiazepin-derivater og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter utviser verdifulle farmakologiske egenskaper, og utviser en virkningsprofil som er nye for 1,4-benzodiazepiner.
Således utmerker de seg fra tidligere kjente fenylsubstituerte 1,4-benzodiazepinderivater, eksempelvis de fra DOS 283 5708 kjente ulcushemmende forbindelser eller de kjente lettere beroligende 5-fenyl-1,4-benzodiazepin-2-oner slik som diazepam eller klordiazepoxyd ved at de utviser utpregede neuroleptiske virkningskomponenter mens virkninger som er typiske for beroligende midler i stor grad er til-trykket.
Således utviser de nye forbindelser sterke virkninger ved dyreeksperimentelle standardtester som er egnet for å påvise neuroleptiske virkninger. Eksempelvis hemmer forbindelsene i mus på typisk neuroleptisk måte den klatretil-bøyelighet som fremkalles av apomorfin (psykotisk). Sentral-dempende egenskaper er derimot til stede i meget liten grad, hvilket lar seg vise i standardtester, f.eks. ved måling av forlengelsen av hexobarbital-narkosevarigheten.
De nye neuroleptisk virksomme 1,4-benzodiazepin-derivater utviser i neuroleptisk virksomme doseområder bare i liten grad noen sedativ virkning, og er kjennetegnet ved lav toksisitet og stor terapeutisk bredde.
På grunn av deres gunstige virkningsprofil er de egnet for anvendelse ved behandling av sykdommer innen schizofrenien.
Den nye virkningsprofil av de nye forbindelser fremgår fra resultatene av de etterfølgende farmakologiske standardtester: En serie av farmakologiske tester ble utført for å vise at forbindelsene av formel I utviser neuroleptisk aktivitet og at de ikke viser noen, eller bare mindre sedativ bivirkning ved neuroleptisk aktive doser.
Por sammenlignings skyld ble forbindelsen ifølge eksempel 5 i US patentskrift 4.338.314 og diazepam-(1-methyl-7-klor-5-fenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin2-on) også testet.
Testforbindelsene svarende til formel I i den etter-følgende tabell og sammenligningsforbindelsene ble testet med hensyn til neuroleptisk aktivitet, sedativ aktivitet og toksisitet, og resultatene av disse tester er angitt i den etterfølgende tabell.
Følgende testprosedyrer ble anvendt:
Neuroleptisk aktivitet ble testet ved bestemmelse av den effektive dose for inhibering av apomorfin-fremkalt klatreadferd i mus (modifisert metode ifølge Protais et al., Psychopharmacology, bind 50 (1976), s. 1-6). Grupper hver inneholdende 10 NMRI hannmus med en kroppsvekt på 18 til 24 g ble anvendt pr. testdose. Testsubstansen ble administrert peroralt som en suspensjon i 2% "Tylose"-løsning. Etter 60 minutter ble dyrene hver injisert subkutant med 1,0 mg/kg apomorfin. Umiddelbart etter injeksjonen ble hvert dyr anbragt under en vertikal gittersylinder (diameter 13 cm, høyde 16 cm, lukket i toppen). Etter 10, 20 og 30 minutter ble klatreadferden hos dyrene bedømt i henhold til følgende punktsystem:
0 punkter = ingen pote på gitteret,
1 punkt = en eller to poter som rørte gitteret, og 2 punkter = tre eller alle potene grep gitteret, eller klatret.
For hver testgruppe ble summen av punkter (maksimalt antall punkter = 20) ved tre testtider bestemt, og middelverdien av de tre verdier ble anvendt for å beregne inhiberingen av klatreadferden av testsubstansen. Den inhiberende virkning er gitt som prosent inhibering i sammenligning med klatreadferden av en kontrollgruppe behandlet bare med "Tylose"-løsning fri for testsubstans og med apomorfin.
Den sedative aktivitet ble testet ved bestemmelse av den effektive dose for å forlenge hexobarbitalbedøvelse i mus (modifisert metode ifølge J. W. Kemp et al., Arch. Int. Pharmacology, bind 193 (1971), s. 37-47). Grupper hver inneholdende 10 hannmus med kroppsvekt 22-26 g ble anvendt pr. testdose. Testsubstansen ble administrert peroralt som en suspensjon i 2% "Tylose"-løsning. Etter 60 minutter ble dyrene injisert intravenøst med 50 mg/kg hexobarbitalnatrium (= anestetisk dose). Varigheten av tapet av ret-ningsrefleksen i tiendedels minutter ble målt. Forlengelsen av tap av refleks bevirket av testsubstansen, ble bestemt ved sammenligning med varigheten av tapet av refleks i kontrolldyr som ble behandlet bare med "Tylose"-løsning fri for testforbindelse og med hexobarbitalnatrium.
Toksisiteten ble testet ved bestemmelse av den akutte 7-dagers toksisitet etter en enkel oral administrering til hvite, fastede NMRI mus. LD^-verdien ble beregnet ved probitanalyse under anvendelse av elektronisk databearbeid-else.
Basert på testdataene angitt i den etterfølgende tabell, kan følgende observasjoner og konklusjoner trekkes: a) Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, avviker i farmakologisk aktivitet både fra forbindelsen kjent fra eksempel 5 i U.S. patentskrift 4.338.314 og fra diazepam ved å utvise en høy neuroleptisk aktivitet med praktisk talt ingen sedativ bivirkning ved neuroleptisk aktive doser. b) Diazepam utviser en sterk sedativ aktivitet, mens det bare ved en dose som er ca. 40 ganger høyere enn den sedativt aktive dose, kan påvises en mindre inhiberende effekt ved den apomorfin-fremkalte klatretest. Denne klatre-inhiberende effekt er imidlertid vanskelig å bedømme på grunn av de overveldende sedative egenskaper. Mest sann-synlig er den forårsaket av de sterke sedative og muskel-relakserende egenskaper av diazepam og er derfor ingen indikasjon på neuroleptisk aktivitet. c) Forbindelsene ifølge US patentskrift 4.338.314 er kjent for primært å finne anvendelse som anti-sårforbindelser.
Bare ved sedativt aktive doseområder utviser de også en
lav apomorfin-fremkalt klatre-inhiberende aktivitet som således kan tilskrives sedasjon og derfor ikke er noen indikasjon på virkelige neuroleptiske egenskaper.
d) Den neuroleptiske aktivitet er demonstrert ved inhiberingen av apomorfin-fremkalt klatreadferd. Ved sammenligning av testdataene for forbindelsen kjent fra US patentskrift 4.338.314 med dataene for forbindelsene ifølge eks-
empel 9 og 30, som er identiske i kjemisk struktur med den kjente forbindelse bortsett fra gruppen , fremgår det at erstatning av fenylgruppen i den kjente forbindelse med en heteroaromatisk gruppe overraskende fører til en mangedobbelt øket neuroleptisk aktivitet. e) Sammenlignet med forbindelsen kjent fra US patentskrift 4.338.314, fremgår det enn videre at den sedative effekt er meget betydelig redusert. Mens en klatre-inhiberende effekt og sedativ effekt sees ved omtrent samme doser-ingsområde når det gjelder den kjente fenylforbindelse, kan ingen signifikant sedativ effekt observeres ved neuroleptisk aktive doser når det gjelder heteroarylforbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. f) På grunn av deres sterke neuroleptiske aktivitet og mangel på generelle sentralnervesystem-nedsettende egenskaper, f.eks. sedasjon, er forbindelsene av formel I egnet for anvendelse ved behandling av neuroleptiske sykdommer slik som schizofreni og psykoser. g) Den høye neuroleptiske aktivitet av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen sammenlignet med den minimale apomorfin-fremkalte klatre-inhiberende aktivitet av sammenligningsforbindelsene, viser at den heterocykliske substi-tuent i forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ikke kan betraktes som ekvivalent med en fenylsubstituent.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av de nye forbindelser av generell formel I.
Strukturen av de nye forbindelser ble fastslått ved spektroskopiske undersøkelser, i særdeleshet ved analyse av NMR-spekteret. I IR-spekteret ble C=N-båndet i området 1600 til 1630 cm bestemt. I tabellen er angitt saltformen og eventuelt bundet mengde av vann, aceton, ethanol eller lignende.
Eksempel 1
1,2,4,4a-tetrahydro-9-klor-7-(3-thienyl)-5H-[1 ,4] -oxazino-[ 4 , 3-a] - [1 , 4] -benzodiazepin.
A. En løsning av 92 g -(2-methoxyethyl)-N^-(4-klorfenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan og 40 g triethylamin i 600 ml methylenklorid ble ved romtemperatur dråpevis tilsatt en løsning av 52 g thiofen-3-carbonylklorid i 200 ml methylenklorid, og reaksjonsblandingen fikk reagere i 15 timer. Etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen ble reaksjonsproduktet krystallisert fra isopropanol. Det ble erholdt 118 g N^-(3-thienylcarbonyl)-N2~(2-methoxyethyl)-N2~(4-klorfenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan. Smeltepunkt 141 til 14 2°C.
B. 10 g av den ovenfor beskrevne forbindelse ble tilsatt
10 ml fosforoxytriklorid og fikk reagere på oljebad i 16 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med kloroform, og ble deretter tilsatt is og deretter vandig natriumhydroxydløsning. Etter opparbeidelse av den organiske fase ble det urene produkt krystallisert fra ether. Det ble erholdt 8 g 7-klor-1-(B-klorethyl)-2-klormethyl-5-(3-thienyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 115 til 116°C. C. En løsning av 11 g 7-klor-1-(3-klorethyl)-2-klormethyl-5-(3-thienyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin i 60 ml dioxan og 160 ml 4,5%-ig natriumhydroxydløsning ble oppvarmet i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Etter fjerning av løsnings-middelet i vakuum ble reaksjonsproduktet isolert fra kloroform og ble deretter kromatografert på aluminiumoxyd med aktivitetstrinn II og eluert med methylenklorid. Etter fjerning av methylenkloridet ble det erholdt 6,5 g 1,2,4,4a-tetrahydro-9-klor-7- (3-thienyl) -5H- [1 , 4 ]-oxazino- [4 , 3-a] - [1 , 4}-:benzodiazepin som olje. Denne ble under omsetning med alkoholisk hydrogenkloridløsning overført i sitt hydroklorid, .som krystalliserte fra isopropanol som hydroklorid • 0,3H20. Smeltepunkt 207 til 212°C.
Eksempel 2
1,2,4,4a-tetrahydro-10-methoxy-7-(2-furyl)-5H- [1,4] —oxazino-[4,3-aJ- [1,4J-benzodiazepin
A. 100 g N.j - (2-hydroxyethyl) -N^ - (3-methoxy f enyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropan ble i 800 ml kloroform og i nærvær av 45,8 g triethylamin omsatt med 54,4 g furan-2-carbonylklorid. Etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen ble reaksjonsproduktet krystallisert fra isopropanol. Det ble erholdt 120 g N^-(2-furylcarbonyl)-N2~(2-hydroxyethyl)-N2~(3-methoxyfenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan med smeltepunkt 92 til 94°C.
B. 30 g av den ovenfor erholdte amidforbindelse ble i 40 ml fosforoxytriklorid omsatt i 2 timer på oljebad ved 135°C badetemperatur. Deretter ble blandingen fortynnet med kloroform, og løsningen ble deretter behandlet med is og natrium-hydroxydløsning. Den organiske fase ble fraskilt og opparbeidet. Det ble erholdt 25,4 g av en oljeaktig blanding som inneholdt ca. 20% 9-methoxy-1-(B-klorethyl)-3-klor-6-(2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin og ca. 80% 8-methoxy-l-(B-klorethyl)-2-klormethyl-5-(2-furyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin. Denne ble uten ytterligere separering anvendt i den etterfølgende reaksjon. Om ønsket kan benzodiazepinkom-ponenten separeres ved krystallisasjon fra ether med smeltepunkt 105 til 106°C.
C. En løsning av 25 g av den ovenfor beskrevne isomere blanding i 125 ml dioxan og 3 25 ml 4,5%-ig natriumhydroxyd-
løsning ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling.
Etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ble reaksjonsproduktet krystallisert fra kloroform og ble deretter kromatografert på aluminiumoxyd av aktivitetstrinn II med methylenklorid. Etter fjerning av methylenkloridet ble produktet krystallisert fra ether. Det ble erholdt 6,7 g 1,2,4,4a-tetrahydro-1 0-methoxy-7-(2-f uryl)-5H-[1 , 4]-oxazino-[4 ,3-a] -
[1,4]-benzodiazepin med smeltepunkt 130 til 132°C.
Eksempel 3
1,2,4,4a-tetrahydro-10-methoxy-7-(2-furyl)-5H-[1,4]-oxazino-[4 , 3a] - p , 4] -benzodiazepin-6-oxyd
En løsning av 6 g 1,2,4,4a-tetrahydro-10-methoxy-7- (2-furyl) -5H-p , 4] -oxazino-[ 4 , 3-a] - [1 , 4] -benzodiazepin (fremstilling: Se eksempel 2) i 100 ml methylenklorid ble oppvarmet med 4,2 g 3-klorperbenzoesyre i 3 timer under tilbake-løpsk jøling. Deretter ble reaksjonsløsningen gjort alkalisk med vandig fortynnet natriumhydroxydløsning og opparbeidet på vanlig måte. Det isolerte urene produkt ble renset ved kromatografi på aluminiumoxyd av aktivitetstrinn II med methylenklorid og krystallisert fra isopropanol. Det ble erholdt 2,3 g 1,2,4,4a-tetrahydro-10-methoxy-7-(2-furyl)-5H- [i ,. 4 ] -oxazino- [4 , 3-a] - [1 , 4 ] -benzodiazepin-6-oxyd med smeltepunkt 183 til 186°C.
Eksempel 4
1,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-methyl-7-(2-thienyl)-pyrazino-[1 , 2-a]- [_1 , 4]-benzodiazepin
A. 170 g N.j-(2-hydroxyethyl) -N^-f enyl-2-hydroxy-1 , 3-diaminopropan ble i nærvær av 89 g triethylamin i 800 ml kloroform omsatt med 118,7 g thiofen-2-carbonylklorid. Etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen ble reaksjonsproduktet krystallisert fra isopropanol. Det ble erholdt 190 g -(2-thienyl-carbonyl)-N2~(2-hydroxyethyl)-N2~fenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan med smeltepunkt 141 til 14 2°C.
B. 60 g av den ovenfor erholdte amidforbindelse ble omsatt
i 70 ml fosforoxytriklorid i 2 timer på oljebad ved 14 0°C. Deretter ble reaksjonsblandingen behandlet med is og med natriumhydroxydløsning og ble opparbeidet på vanlig måte hvorpå reaksjonsproduktet ble isolert fra kloroform. Det ble erholdt 51,0 g av en oljeaktig blanding av ca. 9 0% 1-(B-klorethyl)-2-klormethyl-5-(2-thienyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin og ca. 10% 1-(3-klorethyl)-3-klor-6-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin som uten ytterligere rensning kunne omsettes videre. C. 20 g av den ovenfor beskrevne blanding ble i 300 ml methanol omsatt med 20 g methylamin ved 9 5°C i en autoklav i 14 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen på vanlig måte opparbeidet,
og reaksjonsproduktet ble renset ved kromatografi på aluminiumoxyd av aktivitetstrinn II med methylenklorid/kloroform, og krystallisert fra ether. Det ble erholdt 12,8 g 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-methyl-7-(2-thienyl)- pyrazino-[1,2a]- [1,4]-benzodiazepin med smeltepunkt 124 til 125°C.
Eksempel 5
1,2,3,4,4a,5-hexahyrdo-9-klor-3-methyl-7-(2-furyl)-pyrazino-[1,2-a]- [1,4]-benzodiazepin-6-oxyd
A. 118,3 g N^-(2-methoxyethyl)-N^ (4-klorf enyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan ble i 1000 ml kloroform og i nærvær av 51,0
g triethylamin omsatt med 61,0 g furan-2-carbonylklorid.
Etter opparbeidelse av reaksjonsløsningen ble reaksjonsproduktet krystallisert fra isopropanol. Det ble erholdt 147 g N.J- ( 2-f urylcarbonyl) -N2-(2-methoxyethyl) -N2~ (4-klorf enyl) -2-hydroxy-1,3-diaminopropan med smeltepunkt 121 til 123 C.
B. 146 g av den foregående amidforbindelse ble i 150 ml fosforoxytriklorid omsatt på oljebad med en oljebadtemperatur på 120°C i 4 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble behandlet med is og med vandig natriumhydroxydløsning og opparbeidet. Reaksjonsproduktet ble isolert fra kloroform. Det ble erholdt 106,5 g av en oljeaktig blanding av 7-klor-1-(g-klorethyl)-2-klormethyl-5-(2-furyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin og 3,8-diklor-1-(g-klorethyl)-6-(2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin.
Ved behandling av den foregående blanding med ether krystalliserte 47,8 g av benzodiazepinforbindelsen med et smeltepunkt på 90 til 92°C.
Fra moderluten ble det etter fjerning av løsnings-middelet i vakuum og rensning av det gjenværende residuum på aluminiumoxyd av aktivitetstrinn II - III med methylenklorid erholdt 43 g av en blanding av ca. like deler av benzodiazepin- og benzodiazocinisomeren. Denne blanding ble oppvarmet i 215 ml tetraklorethan i en time under tilbakeløps-kjøling. Etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ble reaksjonsproduktet behandlet med vandig natriumhydroxyd-løsning og på nytt renset kromatografisk på aluminiumoxyd
og deretter krystallisert fra ether. Det ble ytterligere erholdt 34 g av benzodiazepinforbindelsen med smeltepunkt
92 til 94°C.
C. En løsning av 17,8 g 7-klor-1-(g-klorethyl)-2-klormethyl-5-(2-furyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin i 250 ml methylenklorid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer med 10,4 g 3-klorperbenzoesyre. Deretter ble reaksjonsløsningen gjort alkalisk med vandig fortynnet natriumhydroxydløsning og opparbeidet på vanlig måte, hvorpå reaksjonsproduktet ble isolert, renset kromatografisk på aluminiumoxyd av aktivitetstrinn II med methylenklorid og krystallisert fra methanol.
Det ble erholdt 13 g 7-klor»1-(g<->klorethyl)-2-klormethyl-5-(2-furyl)—2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd med smeltepunkt 158 til 159°C.
D. 12 g av den foregående N-oxydforbindelse fikk i 150 ml methanol reagere med 12 g methylamin ved 95°C i autoklav i 14 timer. Etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen ble det erholdte råprodukt renset ved kromatografi på aluminiumoxyd av aktivitetstrinn II med methylenklorid/kloroform, og ble krystallisert fra isopropanol. Det ble erholdt 7,3 g 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-9-klor-3-methyl-7-(2-furyl)-pyrazino-[1,2-a]-[1,4]-benzodiazepin-6-oxyd med smeltepunkt 20 2 til 204°C.
Eksempel 6
1,2,4,4a-tetrahydro-9-klor-7-(2-furyl)-5H-[1,4]-thiazino-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin
En løsning av 12,7 g 7-klor-1-(g-klorethyl)-2-klor-methyl-5-(2-furyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin (eller en blanding av dette og det isomere 3,8-diklor-1-(g-klorethyl)-6-(2-furyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin, fremstilling se eksempel 5B) i 150 ml dioxan ble tilsatt 8,5 g dinat-riumsulfid-nonahydrat i 75 ml vann, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ble det urene reaksjonsprodukt isolert fra kloroform og deretter renset ved kromatografi på aluminiumoxyd av aktivitetstrinn II med methylenklorid, og krystallisert fra ether. Det ble erholdt 9,7 g 1,2,4,4a-tetrahydro-9-klor-7- (2-furyl) -5H- [1 , 4] -thiazino-[4 , 3-a] -
[1,4]-benzodiazepin med smeltepunkt 138 til 140°C.
Eksempel 7
1,2,3,4,4a,5-hexahydro-9-klor-3-methyl-7-(2-furyl)-pyrazino-[ 1 , 2-a]-[ 1 , 4] -benzodiazepin
3,4 g 7-klor-1-(g-klorethyl)-2-klormethyl-5-(2-furyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin ble i 100 ml methanol omsatt med 0,8 g natriumhydroxyd i 1 ml vann og 2,5 g methylamin ved 9 5°C i autoklav i 5 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet på vanlig måte og reaksjonsproduktet ble renset ved kromatografi på aluminiumoxyd av aktivitetstrinn II med methylenklorid/kloroform, hvorved fraksjoner inneholdende det midlere polare produkt ble fraskilt og det derved erholdte 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-9-klor-3-methyl-7-(2-furyl)-pyrazino-[1,2-a]-[1,4]-benzodiazepin ble løst i isopro-
panol og overført med alkoholisk saltsyre til sitt salt. Det krystalliserte fra isopropanol som dihydrokloridhemihydrat med 0,1 mol isopropanol, smeltepunkt > 24 0°C, utbytte 0,8 g.
Eksempel 8
1,2,3,4,4a,5-hexahydro-9-klor-3-methyl-7-(2-furyl)-pyrazino-[1 , 2-a ]- [1 , 4 ]-benzodiazepin
1 g 7-klor-1-(B-klorethyl)-2-klormethyl-5-(2-furyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin ble i 40 ml methanol omsatt med 0,8 g methylamin ved 50°C i 3 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen opparbeidet som beskrevet i eksempel 7. Ved den kromatografiske rensning ble de fraksjoner som inneholdt den sterkt polare tittelforbindelse fraskilt. Det ble erholdt 0,4 g 1 ,2,3,4,4a,5-hexahydro-9-klor-3-methyl-7-(2-furyl)-pyrazino-[i,2-a]-[i,4]-benzodiazepin. Eksempel 9 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-9-klor-3-methyl-7-[2-(N-methyl)-pyrrolyl]-pyrazino-[1,2-a]-[i,4]-benzodiazepin 19 g 7-klor-1-(6-klorethyl)-2-klormethyl-5-(2-furyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin ble i 300 ml methanol omsatt med 15 g methylamin ved 9 5°C i autoklav i løpet av 14 timer. Etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen og kromatografisk rensning av råproduktet på aluminiumoxyd av aktivitetstrinn II med methylenklorid/kloroform ble det erholdte 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-9-klor-3-methyl-7-[2-(N-methyl)-pyrrolyl] -pyrazino- [i , 2-a] -[ 1 , 4] -benzodiazepin i ethanol overført i sitt salt med ethanolisk saltsyre. Dette krystalliserte fra ethanol/ether som dihydroklorid med 0,75 mol vann, smeltepunkt > 230°C, utbytte: 13,4 g.
Eksempel 10
a) 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-3,9-dimethyl-7-(2-furyl)-pyrazino-[i,2-a]-[1,4]-benzodiazepin og b) 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-3,9-dimethyl-7-(5-klor-2-furyl)-pyrazino [ 1 , 2-éi] - [1 , 4 ] -benzodiazepin 9,3 g 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-3,9-dimethyl-7-(2-furyl)-pyrazino- [1,2-a]- [1,4]-benzodiazepin-6-oxyd (fremstilt som beskrevet i eksempel 5) ble i 150 ml kloroform•oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 17 ml fosfortriklorid i en time. Deretter ble reaksjonsblandingen behandlet med vandig natrium-hydroxydløsning og opparbeidet. Det erholdte urene produkt ble renset ved kromatografi på aluminiumoxyd av aktivitetstrinn II med methylenklorid/kloroform. Herved ble det i en for-fraksjon først erholdt 1,7 g av den mindre polare 1,2,3,4,4a, 5-hexahydro-3,9-dimethyl-7-(5-klor-2-furyl)-pyrazino-[1,2-a]-[1,4]-benzodiazepin, som ble isolert som olje (IR: 1615 cm^ C=N) (b). Deretter ble det erholdt 5 g av den sterkere polare 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-3,9-dimethyl-7-(2-furyl)-pyrazino-[1 , 2-a] - [1 , 4]-benzodiazepin (a).
For overføring i sitt salt ble 1,2,3,4,4a,5-hexa-hydro-3,9-dimethyl-7-(2-furyl)-pyrazino-[1,2-a]-[1 ,4]-benzo--diazepin i isopropanol behandlet med hydrogenkloridgass. Fra isopropanol/ether krystalliserte dihydroklorid-trihydratet med smeltepunkt 210°C (spaltning).
Eksempel 11
1,2,3,4,4a,5-hexahydro-9-nitro-3-methyl-7-(2-thienyl)-pyrazino- [1 , 2-a] - [1 , 4] -benzodiazepin
A. En løsning av 15,5 g 1-(g-klorethyl)-2-klormethyl-5-(2-thienyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin i 110 ml acetanhydrid ble ved 45°C porsjonsvis tilsatt 12 g kobber-II-nitrat-tri-hydrat. Etter endt reaksjon ble reaksjonsblandingen tilsatt isvann og opparbeidet alkalisk. Reaksjonsproduktet ble renset kromatografisk på aluminiumoxyd av aktivitetstrinn II med methylenklorid. Det ble erholdt 7,3 g 7-nitro-1-(g-klorethyl)-2-klormethyl-5-(2-thienyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin som olje.
B. 2,7 g av den foregående forbindelse ble i 100 ml methanol omsatt med 10 g methylamin ved 95°C i autoklav i 14 timer. Etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen ble reaksjonsproduktet renset kromatografisk på aluminiumoxyd av aktivitetstrinn II med methylenklorid/kloroform, og ble krystallisert fra ether. Det ble erholdt 1,1 g 1,2,3,4,4a,5-hexa-hydro-9-nitro-3-methyl-7-(2-thienyl)-pyrazino- [1,2-a]-[1,4]-benzodiazepin med smeltepunkt 174 til 175°C.
Eksempel 12
1,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-n-butyl-9-methyl-7-(2-furyl)-pyrazino- [1,2-a]-[1,4]-benzodiazepin-6-oxyd 4 g 7-methyl-1-(B-klorethyl)-2-klormethyl-5-(2-furyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd (fremstilt analogt med eksempel 5A-C) ble løst i 10 ml n-butylamin, og løsningen ble oppvarmet i 14 timer i autoklav til 90°C.
Etter opparbeidelse av reaksjonsblandingen ble det erholdte urene produkt renset kromatografisk på aluminiumoxyd av aktivitetstrinn II med methylenklorid/kloroform og ble krystallisert fra ether. Det ble erholdt 2,1 g 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-(n-butyl)-9-methyl-7-(2-furyl)-pyrazino- [1,2-a]-[1,4]-benzodiazepin-6-oxyd med smeltepunkt 104 til 106°C.
Eksempel 13
1,2,4,4a-tetrahydro-9-klor-7- [2-(N-methyl)-pyrrolyl]-5H-[_1 , 4] -oxazino- [4 , 3-a] -[1,4] -benzodiazepin 2 g 1,2,4,4a-tetrahydro-9-klor-7-(2-furyl)-5H-[1,4]-oxazino-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin (fremstilt analogt med eksempel 2) ble med 1,8 g methylamin-hydroklorid og 4 g methylamin i 100 ml methanol oppvarmet i 4 timer i autoklav til 95°C. Etter fjerning av løsningsmiddelet ble det urene produkt isolert fra kloroform, ble deretter renset kromatografisk på aluminiumoxyd av aktivitetstrinn II med methylenklorid og ble krystallisert fra hexan. Det ble erholdt 1,5 g 1,2,4,4a-tetrahydro-9-klor-7- [2-(N-methyl)-pyrrolylJ-5H-[1,4]-oxazino-[4,3-a]- [1,4]-benzodiazepin med smeltepunkt 95 til 97°C.
Eksempel 14
1,2,4,4a-tetrahydro-9,10-ethylendioxy-7-(2-thienyl)-5H-[1,4]-oxazino- [4,3-aJ- [1,4]-benzodiazepin
A. 29,6 g N1-(2-thienylcarbonyl)-N2-(2-hydroxyethyl)-N2-(3,4-ethylendioxyfenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan ble i 30 ml fosforoxytriklorid omsatt i 14 timer på oljebad ved en badetemperatur på 120°C. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med kloroform og løsningen ble behandlet med is og med natriumhydroxydløsning. Den organiske fase ble fraskilt og opparbeidet. Det erholdte reaksjonsprodukt stivnet etter fjerning av løsningsmiddelet. Ved krystallisering fra isopropanol ble det erholdt 25,6 g 7,8-ethylendioxy-1-(B-klorethyl)-2-klormethyl-5-(2-thienyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin med smeltepunkt 184-187°C.
B. En løsning av 13 g av det ovenfor beskrevne produkt i
60 ml dioxan ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer med 35 ml 20%-ig natriumhydroxydløsning og 100 ml vann. Etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ble reaksjonsproduktet isolert fra kloroform og deretter kromatografert på aluminiumoxyd av aktivitetstrinn II med methylenklorid. Etter fjerning av methylenkloridet ble produktet krystallisert fra ether. Det ble erholdt 5,6 g 1,2,4,4a-tetrahydro-9,10-ethylendioxy-7-(2-thienyl)-5H-[1,4]-oxazino- [4,3-aJ- [1,4]-benzodiazepin med smeltepunkt 192-194°C.
Ved den ifølge eksempel 1-14 beskrevne fremgangsmåte kunne også de i den etterfølgende tabell angitte [l,2j-kondenserte 7-heteroaryl-1,4-benzodiazepinforbindelser av formel I fremstilles ut fra de tilsvarende forbindelser av formel II eller III.
Eksempel 87
1,2,3,4,4a,5-hexahydro-10-fluor-3-methyl-7-(2-thienyl)-pyrazino[1,2a][1,4]benzodiazepin (=forbindelse ifølge eksempel 55) .
Utførlig fremstillingsbeskrivelse under anvendelse av utgangsforbindelser hvori Y betegner en lavere alkansulfonyl-
oxy- eller en eventuelt substituert benzensulfonyloxygruppe.
A. 24 g t^-(2-methoxyethyl)-f^-(3-fluorfenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan ble som beskrevet i eksempel IA i methylenklorid omsatt med 14,7 g 2-thiofencarbonylklorid i nærvær av 11 g triethylamin. Det ble erholdt 32 g N^-(2-thienyl-carbonyl)-N2~(2-methoxyethyl)-N2~(3-fluorfenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan med et smeltepunkt på 81-83°C.
B. 15 g av den ovenfor beskrevne forbindelse ble i 50 ml fosforoxydtriklorid oppvarmet under tilbakeløpskjøling til 75°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med kloro-
form, deretter med is og ble tilsatt vandig natriumhydroxyd-løsning. Den organiske fase ble fraskilt, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det ble erholdt 12 g oljeaktig,
urent produkt som inneholdt 9-fluor-1-(2-methoxyethyl)-3-klor-6-(2-thienyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,5-benzodiazocin og også en liten mengde av det tilsvarende 8-fluor-1-(2-methoxyethy])-2-klormethyl-5-(2-thienyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin . For fullstendig termisk omvandling til 2-klormethyl-benzodiazepin-forbindelsen ble det urene produkt uten ytterligere rensing oppløst i 40 ml tetraklorethan, og løsningen, ble oppvarmet i 30 minutter under tilbakeløps-
kjøling. Etter fjerning av løsningsmidlet under vakuum ble residuet oppløst i methylenklorid, ble vasket med fortynnet,
vandig natronlut og inndampet. Det ble erholdt 9 g olje-
aktig 8-fluor-1-(2-methoxyethyl)-2-klormethyl-5-(2-thienyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin.
I
C. Den ovenfor erholdte forbindelse ble løst i 280 ml kloroform, løsningen ble tilsatt 25 ml 62% hydrogenjodid-løsning i iseddik og ble oppvarmet i 2 timer under tilbake-løpskjøling. Etter avkjøling ble reaksjonsløsningen gjort alkalisk med fortynnet, vandig natriumhydroxydløsning, den organiske fase ble fraskilt og inndampet. Det erholdte, oljeaktige, urene produkt ble oppløst i kloroform, og løs-ningen ble filtrert over en aluminiumoxydkolonne med aktivitetstrinn II. Løsningen ble deretter inndampet, og det erholdte produkt ble krystallisert fra ether. Det ble erholdt 4,3 g 8-f luor-1-(2-hydroxyethyl}-2-klormethyl-5-(2-thienyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin med et smeltepunkt på 128-130°C.
D. 1,2 g av den ovenfor beskrevne forbindelse ble oppløst
i 40 ml diklormethan. Løsningen ble tilsatt 3,0 ml pyridin og 0,4 g methansulfonylklorid ved en temperatur på 0-4°C. Reaksjonsblandingen fikk stå i 14 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble blandingen deretter helt over på is og vasket med vandig natriumbicarbonatløsning. Den organiske
fase ble fraskilt og inndampet, hvorved 1-(2-methansulfonyl-oxyethyl)-2-klormethyl-8-fluor-5-(2-thienyl)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin ble erholdt som uren olje. Den urene olje viste i IR-spektret ikke lenger noe OH-bånd og ble ytterligere bearbeidet uten ytterligere rensing.
E. Den ovenfor erholdte forbindelse ble oppløst i 50 ml methanol, løsningen ble tilsatt 2,75 g 40% vandig methyl-aminløsning, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 14 timer i autoklav til 90°C. Løsningsmidlet ble deretter fjernet, residuet ble tatt opp i methylenklorid og ble vasket med fortynnet, vandig natronlut. Den organiske fase ble fraskilt, løsningsmidlet ble fjernet, og det gjenværende oljeaktige, urene produkt (1,1 g) ble krystallisert fra ether. Det ble erholdt 700 ml rent 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-10-fluor-
2-methyl-7-(2-thienyl)-pyrazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin
med et smeltepunkt på 111-113°C. Forbindelsen er identisk med den i eksempel 55 angitte forbindelse.
Eksempel 87a
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 87, dog ble
det i reaksjonstrinn D istedenfor 0,4 g methansulfonylklorid anvendt 0,7 g p-toluensulfonylklorid, og det erholdte 1-(2-p-toluensulfonyloxyethyl)-2-klormethyl-8-fluor-5-(2-thienyl)-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin ble som beskrevet i trinn E., omsatt med methylamin og opparbeidet. Det ble erholdt 720 mg 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-10-fluor-3-methyl-7-(2-thienyl)-pyrazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin med et smeltepunkt på 111-113°C.
Eksempel 87b
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 87, dog ble
det i reaksjonstrinn D) istedenfor methansulfonylklorid anvendt 0,65 g benzensulfonylklorid. Det dannede l-(2-benzen-sulfonyloxyethyl)-2-klormethyl-8-fluor-5-(2-thienyl)-2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin ble som beskrevet i reaksjonstrinn E., omsatt med methylamin og opparbeidet. Det ble erholdt 650 mg l,2,3,4,4a,5-hexahydro-10-fluor-3-methyl-7-(2-thienyl)-pyrazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin med et smeltepunkt på 111-113°C.
Eksempel 88
Fremstilling av optisk aktive isomerer av 1,2,3,4,4a,5-hexahydrp-10-fluor-3-methyl-7-(2-thienyl)-pyrazino[1,2-a]-[1,4]benzodiazepin.
A. Racematseparering av 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-10-fluor-3-methyl-7-(2-thienyl)-pyrazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin.
Al. 8,97 g racemisk l,2,3,4,4a,5-hexahydro-10-fluor-3-methyl-7-(2-thienyl)-pyrazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin (fremstilt ifølge eksempel 55 eller 87) og 21,05 g (-)-dibenzoyl-L-vinsyre ble for saltdannelse oppløst i 200 ml ethanol ved oppvarming under tilbakeløpskjøling. Løsningen ble deretter fortynnet med ca. 600 ml 90°C-varmt vann under omrør-ing og ble langsomt avkjølt til 0-5°C, hvorved saltet av den (+)-isomere form utkrystalliserte. Krystallisatet ble filtrert fra moderluten og ble omkrystallisert flere ganger (ca. 15-20 ganger) fra ethanol til konstant dreieverdi. Saltet ble deretter oppløst i methylenklorid, løsningen ble for frigivelse av basen tilsatt vandig natronlut, den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den gjenværende (+)-isomer av tittelforbindelsen ble krystallisert fra ether.
Smp.: 128-129°C.
[a]p° = + 359,3° (c = 1% i methanol)
A2. Den ovenfor fraskilte moderlut ble inndampet i vakuum, og residuet, som inneholdt saltet av den (-)-isomere form, ble på nytt krystallisert fra ethanol/vann. Det erholdte krystallisat ble omkrystallisert til konstant dreieverdi fra ethanol/vann. Saltet ble deretter løst i methylenklorid, løsningen ble for frigivelse av basen behandlet med vandig natronlut, den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den gjenværende
(-)-isomer av tittelforbindelsen ble krystallisert fra ether. Smp.: 128-129°C
[a]p° = -356,3° (c = 1% i methanol)
B. Fremstilling av de optiske isomerer skjer også ved separering av racemisk 1-(!3-klorethyl)-2-klormethyl-8-f luor-5-(2-thienyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin (smp.: 105-106°C, fremstilling se eksempel 87C} i sine isomerer, og etterfølg-ende omsetning av disse isomerer med methylamin.
Bl. 85,6 g racemisk 1- ((3-klorethyl) -2-klormethyl-8-fluor-5-(2-thienyl)-2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin og 48,8 g
(-)-dibenzoyl-L-vinsyre ble for saltdannelse oppløst i
ethanol, og løsningen fikk stå for krystallisering, hvorved saltet av den (-)-isomere form ble utkrystallisert. Det dannede krystallisat ble filtrert fra moderluten og omkrystallisert fra ethanol til konstant dreieverdi. Deretter ble saltet oppløst i methylenklorid, løsningen ble for frigivelse av basen tilsatt vandig natronlut, den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det ble erholdt 19 g av (-)-isomeren. Denne ble omkrystallisert fra ethanol.
[oc]p° = - 482,1° (c = 1% i ethanol)
Det erlioldte (-)-isomere 1-((3-klorethyl)-2-klormethyl-8-fluor-5-(2-thienyl) -2,3-dihydro-l,4-benzodiazepin ble etter den i eksempel 4C. beskrevne metode, omsatt med methylamin. Det ble erholdt 10,3 g av den (+)-isomere 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-10-fluor-3-methyl-7-(2-thienyl)-pyrazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin.
Smp.: 128-129°C
[a]p° = + 359,3° (c = 1% i methanol).
B2. Fra den ovenfor erholdte moderlut ble løsningsmidlet avdampet, og det gjenværende salt ble løst i methylenklorid. Løsningen ble for frigivelse av basen tilsatt vandig natronlut, den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble for saltdannelsen oppløst med (+)-dibenzoyl-D-vinsyre i ethanol, og løsningen fikk stå for krystallisering av det dannede salt. Krystallisatet ble filtrert fra og omkrystallisert fra ethanol til konstant dreieverdi. For frigivelse av basen ble saltet oppløst i methylenklorid, og løsningen ble tilsatt vandig natronlut, den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet.
Det ble erholdt 21,3 g av den (+)-isomere form av 1- ((3-klorethyl) -2-klormethyl-8-f luor-5- (2-thienyl) -2,3-dihydro-lH-1,4-benzodiazepin.
[ot]£2 - + 480,5° (c = 1% i ethanol)
Den erholdte base ble som beskrevet i eksempel 4C. , omsatt med methylamin. Det ble erholdt 11,8 g av den .(-)-isomere form av 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-10-fluor-3-methyl-7-(2-thienyl)-pyrazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin.
Smp.: 128-129°C
[a]<20> = - 356° (c = 1% i methanol).

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive [1,2]-kondenserte 1,4-benzodiazepinforbindelser av generell formel I
hvori X betegner oxygen, svovel eller en iminogruppe =N-R4, hvori R4 betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, methoxy eller hydroxy endesubstituert C2-C5-alkyl, C3-C5~alkenyl eller cyclopropylmethyl; R^ betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, halogen, C1~C4-alkoxy, C^-C^-alkylthio, nitro eller såfremt X er S eller en =N-R4~gruppe, også trifluormethyl, og R2 betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, halogen eller C^-C^-alkoxy; eller R^ og R2 er bundet til carbonnaboatom og sammen betegner methylendioxy eller ethylendioxy; R^ betegner én av følgende grupper a, b eller c hvori R5 betegner hydrogen, C^-C^-alkyl, klor eller brom, og Rg betegner hydrogen, C^-Cg-alkyl eller methoxy endesubstituert C2-C5-alkyl; og n er 0 eller såfremt R3 betegner gruppen a eller b, også 1; og deres optiske isomerer og syre-addis jonssalter , karakterisert ved at a) forbindelser av formel-II eller III hvori R^, R2, R-j og n har de ovenfor angitte betydninger og Y betegner halogen, lavere alkansulfonyloxy, benzensulfonyloxy eller benzensulfonyloxy som i benzenringen er substituert med C^-C4~alkyl, eller blandinger derav, omsettes med et alkalimetallhydroxyd, et alkalimetallsulfid eller et amin av formel R4~NH2 hvori R4 har den ovenfor angitte betydning, eller b) for fremstilling av forbindelser av formel Ia hvori R.j og R2 har de ovenfor angitte betydninger, X' betegner oxygen eller svovel og R^<1> betegner en gruppe a eller b, at forbindelser av formel Ib hvori R.| , R2, R-j<1> og X<1> har de ovenfor angitte betydninger, oxyderes, eller c) for fremstilling av forbindelser av formel Ic 46 hvori R.j , R2, R3' og X har de ovenfor angitte betydninger, at forbindelser av formel Id hvori R^, R-,, R^' og X har de ovenfor angitte betydninger, reduseres, eller d) for fremstilling av forbindelser av formel le hvori R^, R2 og Rg har de ovenfor angitte betydninger, at forbindelser av formel IV hvori R^, R2 og Y har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin av formel Rg-NH2 hvori Rg har den ovenfor angitte betydning, eller e) for fremstilling av forbindelser av formel If hvori R^ r R2, Rg og X har de ovenfor angitte betydninger, at forbindelser av formel lg hvori R^, R2 og X har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et amin av formel R^-NH_ hvori Rc har den 6 2 6 ovenfor angitte betydning, og eventuelt at racemiske blandinger av forbindelsene av formel I separeres i deres optiske isomerer og/eller eventuelt at de frie forbindelser av formel I overføres til deres syreaddisjonssalter eller at syreaddisjonssaltene overføres i de frie forbindelser av formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-10-fluor-3-methyl-7-(2-thienyl)-pyrazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin av formel I og dets syre-addis jonssalter, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-methyl-7-(2-thienyl)-pyrazino[ 1, 2-a] [ 1, 4] benzodiazepin. av formel I og dets syreaddisjonssalter, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte iføgle krav 1 for fremstilling av 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-3-ethyl-7-(2-thienyl)-pyrazino[1,2-a][1,4]benzodiazepin av formel I og dets syreaddisjonssalter, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO824379A 1981-12-28 1982-12-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (1,2)-kondenserte 1,4-benzodiazepinforbindelser. NO158462C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813151597 DE3151597A1 (de) 1981-12-28 1981-12-28 (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO824379L NO824379L (no) 1983-06-29
NO158462B true NO158462B (no) 1988-06-06
NO158462C NO158462C (no) 1988-09-14

Family

ID=6149862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO824379A NO158462C (no) 1981-12-28 1982-12-27 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (1,2)-kondenserte 1,4-benzodiazepinforbindelser.

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4508716A (no)
EP (1) EP0084155B1 (no)
JP (1) JPS58118590A (no)
AT (1) ATE26116T1 (no)
AU (1) AU555893B2 (no)
CA (1) CA1194474A (no)
DD (1) DD208807A5 (no)
DE (2) DE3151597A1 (no)
DK (1) DK574582A (no)
ES (1) ES8308565A1 (no)
FI (1) FI73684C (no)
GR (1) GR78408B (no)
HU (1) HU186207B (no)
IL (1) IL67564A (no)
NO (1) NO158462C (no)
NZ (1) NZ202902A (no)
PH (1) PH19310A (no)
PT (1) PT75966B (no)
SU (1) SU1331431A3 (no)
ZA (1) ZA829526B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3151597A1 (de) * 1981-12-28 1983-07-07 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4596799A (en) * 1985-01-29 1986-06-24 Ciba-Geigy Corporation 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
US4882323A (en) * 1988-02-23 1989-11-21 American Home Products 1,2,3,4,5,6-hexahydro[1,3,6]triazocino[1,1-a]benzimidazoles
FI99271C (fi) * 1996-04-12 1998-02-25 Valmet Corp Menetelmä ja sovitelma kuiturainan kuivatuslaitteen energian hyödyntämiseksi

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3182067A (en) * 1964-04-09 1965-05-04 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds
BE790839A (fr) * 1971-11-02 1973-04-30 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines, leur procede de preparation et medicament les contenant
DE2221558C2 (de) * 1972-05-03 1982-12-02 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2314993A1 (de) * 1973-03-26 1974-10-03 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung
US3933816A (en) * 1974-09-12 1976-01-20 The Upjohn Company 3-(Substituted aminomethyl)-7-substituted-3,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][1,5]benzodiazepines
US4073784A (en) * 1977-03-09 1978-02-14 The Upjohn Company Certain as-triazino 4,3-a! 1,4!benzodiazepine-1,2-dione compounds
DE2835708A1 (de) * 1978-08-16 1980-03-06 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue eckige klammer auf 1,2 eckige klammer zu-anellierte 7-phenyl-1,4-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE2952279A1 (de) * 1979-12-24 1981-06-25 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3151597A1 (de) * 1981-12-28 1983-07-07 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0084155A3 (en) 1984-07-25
PT75966A (en) 1983-01-01
AU555893B2 (en) 1986-10-16
ATE26116T1 (de) 1987-04-15
FI824479A0 (fi) 1982-12-27
FI73684C (fi) 1987-11-09
ZA829526B (en) 1983-10-26
GR78408B (no) 1984-09-27
SU1331431A3 (ru) 1987-08-15
ES518573A0 (es) 1983-09-01
US4594436A (en) 1986-06-10
US4508716A (en) 1985-04-02
HU186207B (en) 1985-06-28
EP0084155A2 (de) 1983-07-27
DD208807A5 (de) 1984-04-11
PH19310A (en) 1986-03-14
DE3275830D1 (en) 1987-04-30
NO824379L (no) 1983-06-29
DK574582A (da) 1983-06-29
FI73684B (fi) 1987-07-31
CA1194474A (en) 1985-10-01
FI824479L (fi) 1983-06-29
PT75966B (en) 1985-10-04
DE3151597A1 (de) 1983-07-07
IL67564A (en) 1986-10-31
JPS58118590A (ja) 1983-07-14
NO158462C (no) 1988-09-14
ES8308565A1 (es) 1983-09-01
IL67564A0 (en) 1983-05-15
EP0084155B1 (de) 1987-03-25
AU9192782A (en) 1983-07-07
NZ202902A (en) 1985-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU731018B2 (en) New N-aryl piperidine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1997047601A1 (fr) Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales
DK142498B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater.
NO154883B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner.
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
CZ286503B6 (en) Derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine with 5-HT1A-antagonistic activity, process of their preparation and preparations in which those compounds are comprised as active components
US4732984A (en) Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
NO129043B (no)
CA1145332A (en) Process for the preparation of substituted tricyclic thieno compounds
EP0318682A2 (de) Tricyclische Thiazolderivate
NO172490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-disubstituerte piperazinderivater
Press et al. Thiophene systems. 5. Thieno [3, 4-b][1, 5] benzoxazepines, thieno [3, 4-b][1, 5] benzothiazepines, and thieno [3, 4-b][1, 4] benzodiazepines as potential central nervous system agents
NO158462B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (1,2)-kondenserte 1,4-benzodiazepinforbindelser.
US4591589A (en) 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones
HU195509B (en) Process for producing pyridinyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
CS244107B2 (en) Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production
US3636041A (en) 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans
US3859237A (en) Quinazoline derivatives
US4268513A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation
US3950526A (en) Quinazoline derivatives in pharmaceutical compositions for treating pain and inflammation
Huckle et al. 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds
US5053508A (en) Fused heterotricyclic imides with psychotropic activity and intermedrates thereof
PL90057B1 (en) Piperdine derivatives[au6900774a]
US4028356A (en) Triazinobenzodiazepines
KR100917041B1 (ko) 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물