HU186207B - Process for preparing /1,2/-anellated 1,4-benzodiazepine derivatives - Google Patents

Process for preparing /1,2/-anellated 1,4-benzodiazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU186207B
HU186207B HU824167A HU416782A HU186207B HU 186207 B HU186207 B HU 186207B HU 824167 A HU824167 A HU 824167A HU 416782 A HU416782 A HU 416782A HU 186207 B HU186207 B HU 186207B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
compounds
preparation
Prior art date
Application number
HU824167A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Liepmann
Michael Ruhland
Herbert Muesch
Werner Benson
Henning Heinemann
Horst Zeugner
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of HU186207B publication Critical patent/HU186207B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Találmányunk új [1.2J-anelIált-7-heteroaril-I.4-benzodiazepin-származékok. sóik és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A 2 835 708 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban kifejezett ulkuszgátló hatással rendelkező, ugyanakkor viszonylag csekély központi idegrendszeri hatást mutató f 1.2J-anellalt-7-fenil- 1.4-henzodiazcpin-származékokat írtak Ic.
Találmányunk célkitűzése értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező új [ 1.2J-anellált-1.4-benzodiazepin-származékok előállítása.
Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új 11.2]-anellált-7-lieteroaril-1.4-benzodiazepin-származékok újszerű farmakológiai hatás-profilt mutatnak, kifejezett neuroleptikus hatás-komponenssel rendelkeznek, terápiás szélességük jó. ucvanakkor toxicitásuk csekély.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű i 1.2|-anellált-l .4-benzodiazepin-származékok (mely képletben
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy vaI lamely — N—R4 általános képletű iminocsoport. ahol
R4 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, a végállásban metoxi- vagy hidroxílcsoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkilcsoport vagy 3—5 szénatomos alkenilvagy ciklopropil-metil-csoport;
R, jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport. halogénatom, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy nitrocsoport; és
Ri jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy — ha R, hidrogénatomot képvisel — R, kis szénatomszámú alkil-tio-esoportot is jelenthet, vagy — amennyiben X jelentése kénatom vagy valamely —N—R4 általános képletű iminocsoport — R2 trifluor-metil-csoportot is képviselhet; vagy
R,ésR, szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metilén-dioxi- vagy etiléndioxi-csoportot képeznek;
R3 jelentése valamely (a), (b) vágy (c) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, fluor-, klórvagy brómatom és
1% jelentése 1 —5 szénatomos alkilcsoport vagy a végállásban metoxiesoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkilcsoport; és n jelentése 0 vagy — amennyiben R3 egy (a) vagy (b) általános képletű csoportot képvisel — π 1 is lehet), optikai izomerjeik és savaddíciós sóik előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületekben R, és/ vagy R, helyén levő kis szénatomszámú alkilcsoport egyenes- vagy elágazó láncú, 1—6. előnyösen
1—4 szénatomos alkilcsoport (különösen metilvagy etilcsoport) lehet. így a kis szénatomszámú alkil-. kis szénatomszámú alkoxi- és kis szénatomszámú alkil-tio-csoportok előnyös képviselője a metil-, metoxi- illetve metil-tio-csoport. Az R, és/vagy R, helyén levő halogénatom előnyösen fluor-, klór vagy brómatom lehet. Az R, és R, csoport előnyösen a 9 és/vagy 10 helyzetben vagy — nitro- vagy trifluor-metil-helyettesítő esetében — a 9 helyzetben kapcsolódhat és előnyösen hidrogénatom, metoxicsoport, metilcsoport. klór-, bróm-vagy fluoratom lehet. |
Amennyiben X valamely —N—R4 általános képletű iminocsoportot képvisel és R4 jelentése adott esetben helyettesített alkilcsoport, ez előnyösen egyenesláncú, 1—5 szénatomos, különösen 1—3 szénatomos alkilcsoport lehet. R4 előnyösen metil-, etil-, metoxi-etil- vagy hidroxi-etil-csoportot képvisel.
Az Rs helyén levő kis szénatomszámú alkilcsoport egyenes- vagy eiágazóláncú lehet és előnyösen 1—4 szénatomot tartalmazhat (pl. metil- vagy etilcsoport).
Amennyiben R3 valamely (a) általános képletü furilcsoportot képvisel, R5 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-, különösen hidrogénatom vagy metilcsoport.
Amennyiben R3 valamely (b) általános képletű tienilcsoportot képvisel, R5 jelentése előnyösen hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport — előnyösen metilcsoport — klóratom vagy brómatom.
Amennyiben R3 valamely (c) általános képletű pirrolilcsoportot képvisel, R5 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport. Az R* helyén levő, adott esetben helyettesített alkilcsoport előnyösen egyenesláncú, 1—5, különösen 1—3 szénatomos alkilcsoport (különösen metil-, etil- vagy metoxi-etil-csoport, különösen előnyösen metilcsoport) lehet. 1% jelentése előnyösen metilcsoI port. Amennyiben X egy —N—R4 általános képletű csoportot képvisel, R4 és R* előnyösen azonos lehet.
Az (i) általános képletű [l.2j-anellált-benzodiazepin-származékokat és optikai izomerjeiket és savaddíciós sóikat a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő. hogy
a) valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyületet (mely képletekben R,. R,. R, és n jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom, kis szénatomszámú alkán-szulfonil-oxi-, benzol-szulfonil-oxi- vagy a benzol-gyűrűben kis szénátomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzol-szulfonil-oxi-csoport) vagy ezek keverékét valamely alkálifém-hidroxiddal, alkálifém-szulfíddal vagy R4—NH2 általános képletű aminnal (ahol R4 jelentése a fent megadott) reagáltatjuk; vagy
b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (le) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R,, R2, R3, Rs, R* és X jelentése a fent megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2 és R, jelentése a fent megadott; Z jelentése az Y jelentésénél az a) eljárásnál megadottakkal azonos és Z' jelentése klóratom vagy Z és Z' együtt
-2186207 oxigénatomot. kejiatomot vagy xalainelv — 5. — R, általános kcpletű csoportot képeznek) xakiinél) R„ —Ml. altalános képletü aminnal reagáltatunk (mely képletben R„ jelentése a fent megadott): majd kívánt esetben egy. az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képietű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: az (I) általános képietű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képietű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R, és R, jelentése a fent megadott: X' jelentése oxigénatom vagy kénatom és Rj jelentése valamely (a) vagy (b) általános képietű csoport), valamely (lb) általános képietű vegyületet (mely képletben R,, R2, Rj és X' jelentése a fent megadott) oxidálunk; vagy az (I) általános képietű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képietű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R,, R2, Rj és X jelentése a fent megadott), valamely (Id) általános képietű vegyületet (mely képletben R,, R2, Rj és Xjelentése a fent megadott) redukálunk; vagy egy R, és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képietű vegyület fenil-gyűrűjébe klór- vagy brómatomot vagy — amennyiben R3 (c) általános képietű csoporttól eltérő jelentésű — nitrocsoportot viszünk be;
és/vagy adott esetben egy (I) általános képietű vegyületet savaddíciós sójává alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
A találmányunk szerinti a) eljárás során az [ 1.2|-anellált-benzo-diazepin-származékokhoz vezető eiklizációt a 2835708 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismert gyűrűzárási körülmények között végezhetjük el. Kiindulási anyagként a (II) általános képietű 2-(klórmetil)-l,4-benzodiazepin-származékokat, a (III) általános képietű 3-klór-l,5-benzo-diazocin-származékokat vagy a (II) általános képietű benzodiazepinek és a megfelelő (III) általános képietű benzodiazocinok elegyét alkalmazhatjuk: a gyűrűzárási körülmények között ugyanis a (IH)— általános képietű vegyületek benzo-diazocin-váza benzodiazepin-gvűrüvé alakul át. A (II) és/vagy (III) általános képletü vegyületekben levő halogénatom klór-, bróm- vagy jódatom — előnyösen klóratom — lehet. Amennyiben Y szulfonil-oxi-csoportot képvisel, jelentése előnyösen toluol-szulfonil-oxicsoport.
Anellált oxazino- és tiazino[4,3-a][l,4]benzo-diazepin-származékok (Xjelentése oxigén- illetve kénatom) előállítása esetén a (II) és/vagy (III) általános képietű kiindulási anyagokat alkálifémhidroxidokkal vagy -szulfidokkal (pl. nátriumvagy kálium-hidroxiddal vagy -szulfiddal) reagáltatjuk. Anellált pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-származékok (X jelentése —ti—R4 általános képietű iminocsoport) előállítása esetén a (II) és/vagy (III) általános képietű kiindulási anyagot ' valamely R4—NH2 általános képietű aminnal rea~gáltatjuk. A ciklizálószert előnyösen fölöslegben alkalmazhatjuk. A reakciót célszerűen inért oldó, szerben, kb. 50°C és kb. 150 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen szerves oldószereket (pl. kis szénatomszámú alkoholokat. mint pl. metanolt, etanolt vagy izopropanolt: kis szénatomszámú ketonokat, pl. acetont:
kis szénatomszámú nyíltláncú vagy gyűrűs étereket. pl. dietilétert. dioxánt vagy tetrahidrofuránt; vagy piridint. dimetil-szuifoxidot vagy dimetil-formamidot) alkalmazhatunk; a reakcióközeg előnyösen vizet is tartalmazhat. Az R4—NH, általános képietű ciklizálószer az oldószer szerepét is betöltheti. R, helyén egy furáncsoportot tartalmazó (II) és/vagy (III) általános képletü kiindulási anyagok (amelyekben n=0) és R4—NH, általános képietű aminok reakciója esetében 75 °-nál magasabb hőmérsékleten az R3 csoportban az oxigén I atom messzemenően —N—R4 csoportra cserélődik le és fő-termékként R3 helyén egy pirrolilcsoportot tartalmazó (I) általános képietű vegyületet kapunk. Amennyiben a fenti reakciót 75°-nál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük el és erős bázis (pl. szervetlen bázis, mint pl. nátrium-hidroxid) jelenlétében dolgozunk, a fenti átalakulás nem játszódik le és (I) általános képietű furán-származékot (R3 jelentése valamely (a) általános képietű csoport) kapunk.
A találmányunk szerinti b) eljárás során a (IV) általános képietű furil-származékot egy R^—NH, általános képietű aniinnal történő reagáltatással a megfelelő (le) általános képietű pirrol-származékká alakítjuk. A reakciót 80—150°C-os hőmérsékleten. az a) eljárásnál ismertetett ciklizációs körülmények között hajthatjuk végre.
Egv ilv módon kapott (I) általános képletü vegviíletet kívánt esetben egy vagv több alábbi átalakításnak vethetünk alá:
Az (lb) általános képietű vegyületeket önmagában ismert módon a megfelelő (la) általános képietű N-oxidokká oxidáljuk. Az oxidációt pl. szerves persavakkal inért szerves oldószerben, pl. a Chem. Rév. 68, 747 (1968) közleményben ismertetett módon hajthatjuk végre. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy oxidálószerként persavakat (pl. 3-klór-perbenzoesavat) és oldószerként halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot) alkalmazunk.
Az (Ic) általános képietű vegyületeket a megfelelő (Id) általános képletü N-oxidok redukciójával állítjuk elő. Az eljárást önmagában ismert módon végezhetjük el [lásd pl. J. Org. Chem. 26. 1.111 (1961)]. Redukálószerként különösen foszfor-trikloridot alkalmazhatunk és inért szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. kloroformban vagy metilén-kloridban dolgozhatunk. A fenti eljárás különösen az (I) általános képietű 7-furil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-származékok (R3 jelentése (a) és X jelentése
I valamely — N—R4 általános képietű iminocsoport) előállítására alkalmas. A foszfor-trikloridos redukció esetében az R3 helyén levő furil-gyűrű kismértékben klórozódhat és melléktermékként a megfelelő klórozott származék (Rs jelentése klóratom) is keletkezhet.
Az 1,4-benzodiazepin-gyűrű utólagos helyettesítését az (I) általános képietű anellált végtermékkel és a (II) illetve (III) általános képietű közbenső termékekkel egyaránt elvégezhetjük. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. A fenti-gyűrűbe klóratomot vagy brómatomot vagy — ha R3 pirrolil-gyúrűtől eltérő jelentésű —
-3nitrocsoportot vihetünk be. Halogénezőszerként pl. N-klór-szukcinimidet vagy N-bróm-szukcinimidet alkalmazhatunk. A nitrocsoport bevitelére a szokásos nitrálószereket alkalmazhatjuk (pl. kálium-nitrátot kénsavban vagy kíméletes körülményeket biztosító nitrálószerként réz(H)nitrát-trihidrátot ecetsavanhidridben).
Á nitrocsoportot kívánt esetben önmagában ismert módon halogénatomra cserélhetjük le vagy lehasíthatjuk.
A találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókat kívánt esetben önmagában ismert módon a szabad bázisokká alakíthatjuk. A savaddíciós sók a szabad bázisokból ugyancsak önmagában ismert módon állíthatók elő pl. oly módon, hogy egy (I) általános képletű vegyületet inért oldószerben a megfelelő savval reagáltatunk. Reakcióközegként előnyösen olyan oldószereket alkalmazhatunk, amelyekben a megfelelő só nehezen oldódik. A sóképzéshez szervetlen savakat (pl. sósavat, kénsavat, foszforsavat) vagy szerves savakat (pl. szerves szulfonsavakat, mint pl. metán-szulfonsavat, toluol-szulfonsavat vagy ciklohexilamino-szulfonsavat; kis szénatomszámú, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített telített vagy egy kettőskötést tartalmazó alifás karbonsavakat, pl. tejsavat, borostyánkősavat, borkősavat, fumársavat, maleinsavat vagy citromsavat; vagy aromás karbonsavakat, pl. benzoesavat) alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a szintézis során racemát alakjában kapjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az optikailag aktív antipódokat a racemátokból önmagában ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy a recemátból optikailag aktív savval (pl. borkósawal) diasztereomer sópárat képezhetünk, a sókat frakcionált kristályosítással szétválaszthatjuk, majd az optikailag aktív antipódot a sóból felszabadítjuk.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű benzodiazepin-származékok és (III) általános képletű benzodiazocin-származékok új vegyületek. E vegyületeket önmagában ismert módon — pl. a 2221558. 2353 187 és 2810349 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokban ismertetettt módszerekkel — állíthatjuk elő.
így pl. eljárhatunk oly módon, hogy egy (V) általános képletű 2-hidroxi-I.3-diamino-propánszármazékot (mely képletben RJ és Rl jelentése az R, é.s R, jelentésénél megadott, kivéve a nitrocsoportot és R7 jelentése hidroxil- vagy metoxiesoport) valamely (VI) általános képletű acil-kloriddal acilezünk (mely képletben Rj jelentése a fent megadott), majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben RJ, RJ, RJ és R7 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módón egy foszfor-oxi-halogeniddel (előnyösen foszfor-oxi-kloriddal) ciklizáljuk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (VII) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját a 2520937 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett körülmények között 100— 15(1 C-os hőmérsékleten — előnvösen a reakcióelegy forráspontján — reagáltatjuk foszfor-oxikloriddal. A reakcióban az izomer (Vili) és (IX) általános képletű vegyületek keveréke keletkezik (mely képletekben RJ, RJ és RJ jelentése a fent megadott és RJ jelentése klóratom vagy metoxiesoport).
A RJ helyén levő metoxicsoportot önmagában ismert módon jód-hidrogénsavás hasítással hidroxilcsoporttá alakíthatjuk, amelyet azután önmagában ismert módon észterezéssel Y szulfonil-észtercsoporttá vagy halogénatommá alakíthatunk. Ennél a reakciólépésnél kívánt esetben a gyúrűrendszer fenil-csoportjára önmagában ismert módon nitrocsoportot vihetünk be.
A (Ha) és (Illa) általános képletű vegyületek kapott keverékében (mely képletekben Rt, R2, RJ és Y jelentése a fent megadott) a két izomer vegyület aránya az R, és R2 és RJ helyettesítőktől függően változik. Az izomerek aránya azonban a további átalakítás szempontjából közömbös, minthogy mindkét izomer egységes reakcióban a kívánt (I) általános képletű vegyületté ciklizálódik. Az izomer-keverék komponenseire történő szétválasztására tehát nincs szükség. Az izomereket azonban természetesen az eljárás ezen szakaszában kívánt esetben szétválaszthatjuk és a ciklizációnak a különálló izomereket vethetjük alá.
A (Ha) és (III) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a megfelelő N-oxidokká alakíthatjuk. Az oxidációt a fent ismertetett körülmények között végezhetjük el.
Az Rj helyén pirrolilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy RJ helyén furilcsoportot tartalmazó (Ha) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon (pl. a 2520937 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett eljárással) a megfelelő (X) általános képletű dihidroxi-vegyületté alakítunk (mely képletben Rj, R2 és R5 jelentése a fent megadott), majd a kapott terméket egy R*—NH2 általános képletű aminnal történő reagáltatással a megfelelő (XJ) általános képletű pirrolil-származékká alakítjuk (mely képletben Rn R2, R5 és R« jelentése a fent megadott). A reakciót pl. a b) eljárásnál ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. A (XI) általános képletű vegyületben levő hidroxilcsoportokat ezután önmagában ismert módon — pl. foszfor-oxi-kloridos kezeléssel vagy trifenilfoszfinnal és szén-tetrakloriddal történő reagáltatással — klóratomra cserélhetjük le.
A (II) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű 2-haIogén-benzoiI-származékokból (ahol R, és R2 jelentése a fent megadott; RJ' jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom) kiindulva is előállíthatjuk. A (XII) általános képletű vegyületet előbb egy (XIII) általános képletű propanol-diamin-származékkal reagáltatjuk (mely képletben R7 jelentése a fent. megadott és Q jelentése aminocsoporttá átalakítható csoport, pl. védett aminocsoport), majd a Q csoportot szabad aminocsoporttá alakítva (XIV) általános képletű vegyülethez jutunk (mely képletben R,, R2 és RJ' jelentése a fent megadott). A (XIV) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon gyűrűzárással, majd az R7 csoport4 nak Y csoportra való lecserélésével (II) általános képletü vegyületté alakítjuk. Ez az eljárás különösen a benzodiazepin-víz fenilgyűrűjén nitrocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyüíetek előállítására alkalmas.
A (II) általános képletű vegyületeket továbbá a (XV) általános képletű 2-amino-benzoil-származékokból (mely képletben R„'R2 és R,' jelentése a fenti) kiindulva is előállíthatjuk. Az eljárás során a (XV) általános képletü vegyület aminocsoportját egy — CHj—CH2—R7 általános képletű csoporttal egyszeresen helyettesítjük, majd a 2810349 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett eljárással analóg módon 1,2-epoxi-pröpil-ftálimiddel reagáltatjuk. A kapott (XVI) általános képletű vegyületből (mely képletben R„ R2, R3 és R7 jelentése a fent megadott) a ftálimidocsoportot önmagában ismert módon lehasítjuk és a kapott aminovegyületet inért oldószerben (pl. egy kis szénatomszámú alkoholban, előnyösen metanolban; vagy ecetsavban) egy (XVII) általános képletű benzodiazocin-származékká ciklizáljuk (mely képletben R,, R,. R3 és R7 jelentése a fent megadott). A (XVII)'általános képletű vegyületet foszfor-oxi-kloriddal önmagában ismert módon történő reagáltatással a megfelelő (II) általános képletű benzazepin-származékká alakíthatjuk. '
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új heteroaril-[ 1.2]-anellál t-1.4-benzodiazepinszármazékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és az 1,4-benzodiazepinek körében teljesen újszerű hatásprofilt mutatnak.
Az (I) általános képletű vegyüíetek a mindeddig ismert fenil-helyettesített 1,4-benzodiazepin-származékoktól (pl. a 2 835 708 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett ulkuszgátló vegyületekből vagy a minor trankvillánsként ismert 5-fenil-l,4-benzodiazepin-2-onszármazékoktól — pl. a Diazepamtól vagy Chlordiazepoxidtól — eltérő módon kifejezett neuroleptikus hatáskomponenssel rendelkeznek, míg a trankvilláns szerekre jellemző hatások messzemenően visszaszorulnak.
Az (I) általános képletű új vegyüíetek standard állatkísérletek tanúsága szerint erős neuroleptikus hatást mutatnak. így pl. e vegyüíetek egéren a neuroleptikus szerekre jellemző módon az apomorfinnal előidézett (pszichotikus) mászó viselkedét gátolják. Az (I) általános képletű vegyüíetek azonban standard tesztek alapján (p. egészen a Hexobarbital-narkózis időtartam-méghosszabbításának mérése) központi szedatív tulajdonságokkal csak sokkal kisebb mértékben rendelkeznek.
Az (I) általános képletü neuroleptikus hatású vegvületek a neuroleptikus hatást kifejtő dózisokban szedatív hatásokkal csak csekély mértékben rendelkeznek, toxicitásuk alacsony és terápiás szélességük jó. Az (I) általános képletű vegyületeket jó hatásprofiljuk révén skizofréniás betegségek kezelésére alkalmazhatjuk.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyüíetek újszerű hatásprofilját az alábbi standard farmakológiai tesztekkel (egéren) igazoljuk. A farmakológiai tesztek leírása:
I. Akut toxicitás
A hétnapos akut toxicitást egyszeri orális adagolás mellett fehér éber NMRI-egereken határozzuk meg és az eredményeket EDV-n keresztül a Probit-analízissel számítjuk ki.
2. Neuroleptikus hatás vizsgálata
Az apomorfin által előidézett mászó viselkedésre gátló hatás kifejtéséhez szükséges dózist egéren Protais P. és tsai módosított módszerével [Psychopharmacology 50, (1976), 1—6] határozzuk meg.
Minden teszt-dózishoz 10 hím NMRI-egérből (testsúly 18—24 g) álló csoportokat alkalmazunk. A teszt-vegyületet 2%-os tilóz-oldatban szuszpendálva orálisan adagoljuk.
Az állatokba 60 perc múlva 1,0 mg/kg apomorfint fecskendezünk (s.c.) és minden állatot az injekció beadása után azonnal függőlegesen álló henger alakú drótkalitkába (átmérő 13 cm, magasság 16 cm. felül zárt) helyezünk. Az állatok mászó viselkedését 10, 20 és 30 perc múlva megfigyeljük és az alábbi pontrendszer alapján értékeljük:
pont=a rácson egyetlen mancs sem jelenik meg;
pont=az állatok egy vagy két mancsa megérinti a rácsot;
pont=az állatok három vagy valamennyi mancsa megragadja a rácsot vagy az állatok mászni kezdenek.
Minden tesztcsoport esetében mindhárom tesztidőpontban összeadjuk a pontszámokat (felső érték 20) és a teszt-vegyületnek az állatok mászó viselkedésére kifejtett gátló hatásának meghatározása céljából a három érték átlagát képezzük.
Az alábbi I. táblázatban a gátló hatást a kezeletlen kontroll csoporthoz viszonyított %-os érték alakjában adjuk meg.
3. Központi szedatív tulajdonságok vizsgálata
A Hexobarbital-narkózis meghosszabbításához szükséges dózist egéren Kemp J. W. és tsai módosított módszerével [Int. Pharmacology 793,31—47 (1971)] határozzuk meg.
Minden teszt-dózishoz 10 hímegérből (testsúly 22—26 g) álló csoportot alkalmazunk. A teszt-vegyületet 2%-os tilóz-oldatban szuszpendálva orálisan adagoljuk.
Az állatokba 60 perc múlva 50 mg/kg Hexobarbital-nátriumot (narkotikus dózis) fecskendezünk (i.v.). A függőleges reflex elvesztésének időtartamát tizedpercekben mérjük. A reflex-elvesztés időtartamának a tesztvegyület által előidézett meghosszabbítását oly módon határozzuk meg, hogy a tesztvegyületteí kezelt állatok reflex-elvesztésének időtartamát összehasonlítjuk a csak Hexobarbital-nátriumma, kezelt kontrollállatoknál
-5mért értékekkel. Az I. táblázatban a tesztvegyüle- A fenti tesztek eredményeit az I. táblázatban tek által előidézett meghosszabbítási faktort adjuk foglaljuk össze. A tesztvegyületet az előállítási meg. példa számával azonosítjuk.
/. táblázat
(I) általános kcpletű tesztvegyület Példa száma Apomorfin által előidézett Hexobarbital-narkózis idejének Toxicitás LD,„ mg/kg
mászóviselk Dózis mg/kg edés gátlása %-os gátlás meght Dózis mg/kg isszabbítása Meghosszabbítási faktor
22. ' 8,1 50 37,7 1,5 >811
35. 9,8 35 9,8 2,1 >311
10a. 13,3 31 §42,2 0 >422
36. 22,3 34 §70,4 0 >704
63. 21,3 11 67,2 1,5
65. 22,4 12
9. 4,2 48 §41.5 0 >893
41. 13,9 14 43,8 1,6
4. 2,9 70 §13.8 0 -440
51. 2,2 57 22.3 1,9 >704
55. 0.2 47 6.8 1,3 >315
09. (1.7 71 §28.0 0 -420
'11. 36 §39.6 0 -790
74. 3.5 70 33.0 2.0 -730
Az (I) általános képletü vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos gyógyászati segédanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A dózis az adott hatóanyagtól és az eset összes körülményeitől függ. A parenterális adagolásra szolgáló készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint az orális készítmények. A hatóanyagot pl. tabletták, kapszulák, porok, szemcsék, drazsék, oldatok, emulziók, szuszpenziók vagy kúpok alakjában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, szokásos hordozóanyagok és/vagy segédanyagok felhasználásával történik. A szilárd kéÍszítmények szervetlen (pl. talkum) vagy szerves (pl. tejcukor vagy keményítő) hordozóanyagokat és adott esetben szokásos tablettázási segédanyagokat (pl. síkosítónyagokat. mint pl. magnéziumsztearátot: kötőanyagokat vagy szétesést elősegítő anyagokat stb.) tartalmazhatnak. A folyékony készítmények szokásos hígítóanyagokat (pí. vizet, folyékony zsíros olajokat vagy paraffint) és adott esetben további segédanyagokat (pl. szuszpendáló szereket, mint pl. polioxi-etilénglikolt; emulgeáló szereket stb.) tartalmazhatnak.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Az új vegyületek szerkezetét spektroszkópiai mérésekkel — különösen az NMR-spektrum pontos elemzésével — igazoljuk. Az IR-spektrumban \ I a C=N sávokat az 1600 és 1630 cm-1 közötti / tartományban határozzuk meg. A II. táblázatban a sók esetében az adott esetben megkötött víz, aceton, etanol vagy más oldószer mennyiségét is feltüntetjük.
1. példa l,2,4.4a-tetrahidro-9-k!ór-7-(3-tienil)-5H-[1,4]oxazino-[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin előállítása
A) 92 g N,-(2-metoxi-etil)-N,-(4-klór-feml)-2-hidroxi-l,3-diamino-propán és 40 g trietil-amin
600 ml metilén-kloriddal képezett oldatát 52 g tiofén-3-karbonil-klorid és 200 ml metilén-klorid oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 15 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegy feldolgozása után a reakcióterméket izopropanolból kristályosítjuk.
118 g N,-(3-tienil-karbonil)-N2-(2-metoxi-etil)-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt kapunk. Op.: 141 —142 °C.
B) 10 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 10 ml foszfor-oxi-kloriddal elegyítünk és olajfürdőn 16 órán át 120 °C-on reagáltatjuk. A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, majd jeget és utána vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázis feldolgozása után kapott nyersterméket éterből kristályosítjuk. 8 g 7-klór-l50 -(|3-klór-etil)-2-(kIór-metil)-5-(3-tienil)-2.3-dihidro-lH-1.4-benzodiazepint kapunk. Op.: 115 — 116°C.
C) 11 g 7-klór-l-(P-klór-etil)-2-(klór-metil)-5-(3-tienil)-2.3-dihidro-lH-1.4-benzodiazepin. 60 ml dioxán és 160 ml 4.5%-os nátrium-hidroxid-oldat elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a reakcióterméket kloroformból izoláljuk, majd II. aktivitású alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk., A metilén-klorid eltávolítása után 6.5 g 1.2,4,4a- -tetrahidro-9-klór-7-(3-tienil)-5H-[l.4]-oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint kapunk olaj alakjában. Az olajos bázist alkoholos sósavval történő reagáltatással alakítjuk hidrokloriddá. A sósavas sót izopropanolból kristályosítjuk. A kapott hidroklorid . 0,3 HjO 207-212 °C-on olvad.
-6186207
2. példa l,2,4.4a-tetrahidro-10-metoxi-7-(2-furil)-5H-[1.4]oxazino[4.3-aJ(l.4]benzodiazeptn előállítása
A) 100 g N,-(2-hidroxi-etil )-N|-(3-metoxi-fenil)-2-hidroxi-1.3-diamino-propánt 800 ml kloroformban 45.8 g trietil-amin jelenlétében 54,4 g furán-2-karbonil-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után a reakciőterméket izopropanolból kristályosítjuk. 120 g N,-(2-furil-karbonil)-N2 : -(2-hidroxi-etil)-N2-(3-metoxi-fenil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt kapunk. Op.: 93 —94°C. j B) 30 g. az A) bekezdés szerint előállított amido-vegyületet 40 ml foszfor-oxi-kloridban , 135 °C-os olajfürdőn 2 órán át állni hagyunk, í A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, majd az ; oldathoz egymás után jeget és nátrium-hidroxidoldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk és feldolgozzuk. 25.4 g olajos keveréket kapunk, mely kb. 20% 9-metoxi-l-(P-klór-etil)-3-klór-6-(2-furil)-l.2.3.4.tetrahidro-1.5-benzodiazocint és kb. 80% 8-metoxi-l-(|3-klór-etil)-2-(klór-metil)-5-(2-furil)-2.3-dihidro-l H-l .4-benzodiazepint tartalmaz. A kapott keveréket további elválasztás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez. A keverékből kívánt esetben a benzodiazepinkomponenst éteres kristályosítással választjuk el. Op.: 105—106 °C (kristályos anyag).
C) 25 g az előző bekezdés szerint előállított izomer-keverék. (25 ml dioxán és 325 ml 4.5%-os nátrium-hidroxid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a reakcióterméket kloroformból izoláljuk és II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilénkloriddal eluáljuk. A metilén-klorid ledesztillálása után nyert terméket éterből kristályosítjuk. 6.7 g 1.2.4.4a-tetrahidro-10-metoxi-7-(2-furil)-5H-[l.4]oxazino[4.3-a|[1.4]benzodiazepint kapunk. Op.: 130-132 °C.
3. példa l,2,4,4a-tetrahidro-10-metoxi-7-(2-furil)-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin-6-oxid előállítása g l,2,4,4a-tetrahidro-10-metoxi-7-(2-furil)-5H-[l,4]-oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin (a 2. példa szerint előállított vegyület) és 100 ml metilén-klorid oldatához 4,2 g 3-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a szokásos módon dolgozzuk fel. Az izolált nyersterméket II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Izopropanolos kristályosítás után 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 183—186 °C.
4. példa
1.2,3,4,4a,5-hexahidro-3-metil-7-(2-tieniI)-pirazino[l ,2-a][l ,4j-benzodiazepin előállítása
A) 170 g N,-(2-hidroxi-etil)-N,-fenil-2-hidroxi-1,3-diamino-propán, 89 g trietil-amin és 800 ml kloroform elegyéhez 118.7g tiofén-2-karbonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A reakcióterméket izopropanolból kristályosítjuk. 190 g N,-(2-tienil-karbonil)-N,-(2-hidroxi-etil)-N,-fenil-2-hidroxi-1.3-diamino-propánt kapunk. Op.: 141 —142 °C.
B) 60 g, az előző bekezdés szerint előállított amido-vegyületet 70 ml foszfor-oxi-trikloridban 140°C-os olajfürdőn 2 órán át melegítünk. A reakcióelegyhez egymás után jeget és nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. A reakcióterméket kloroformból izoláljuk. 51,0 g olajos maradékot kapunk, amely kb. 90% l-(fl-klór-etil)-2-(klór-metil)-5-(2-tienil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint és kb. 10% l-(3-klór-etil)-3-klór-ó-(2-tienil)-l,2,3,4-tetrahidro-1.5-benzodiazocint tartalmaz. A kapott izomerkeveréket a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.
C) 20 g. az előző bekezdés szerint előállított izomer-keverék. 300 ml metanol és 20 g metil-amin elegyét autoklávban 95 C-on 14 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A reakcióterméket II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilénklorid-kloroform-eleggyel eluáljuk. 12.8 g 1,2.3.4.4a.5-hexahidio-3-metil-7-(2-tienil)-pirazino[1.2-aJ[l.4jbenzodiazepint kapunk. Op.: 124—125 =C.
5, példa
1.2.3.4.4a. 5-hexah idro-9-klór-3-metil-7-( 2-furil )-pirazino-j 1,2-a][ l .4]benzodiazepin-6-oxid előállítása
A) 118,3 g N,-(2-metoxi-etiI)-N,-(4-klór-feniI)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt 1000 ml kloroformban 51,0 g trietil-amin jelenlétében 61,0 g furán-2-karbonil-kIoriddaI reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, majd a reakcióterméket izopropanolból kristályosítjuk. 147 g N,-(2-furil-karbonil)-N2-(2-metoxi-etil)-N2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt kapunk. Op.: 121 — 123 °C.
B) 146 g, az előző bekezdés szerint előállított amido-vegyületet 150 ml foszfor-oxi-kloridban 120°C-os olajfürdőn 4 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyhez egymásután jeget és vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd feldolgozzuk. A reakciőterméket kloroformból izoláljuk. 106,5 g olajos keveréket kapunk, amely 7-klór-l-(P-klór-etiI)-2-(kIór-metil)-5-(2-furil)-2,3-dihidro-lH-1,4-benzodiazepinből és 3,8-diklór-l-(fl-klór-etil)-6-(2-furil)-l,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocinból áll.
A kapott izomer-keveréket éterrel kezelve 47.8 g fenti. kristályos. 90 —92 °C-on olvadó benzodiazepin-származékot kapunk.
Az anyalúgból az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot II—III. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilénkloriddal eluáljuk. 43 g izomer-keveréket kapunk, amely kb. 1 ;1 arányban tartalmazza a benzodiazepin- és benzodiazocin-származékot. A kapott izomer-keveréket 215 ml tetraklór-etánban 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a reakció7
-7terméket vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd alumínium-oxidos kromatografálással tisztítjuk és éterből kristályosítjuk. 34 g fenti benzodiazepin-származékot kapunk. op.:92 —94 °C.
C) 17.8 g 7-klór-l-(P-klór-etil)-2-(klór-metil)-5-(2-furil)-2.3-dihidro-tH-1.4-benzodiazepin és 250 ml metilén-klorid oldatához 10,4 g 3-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vizes híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a szokásos módon feldolgozzuk. A reakcióterméket izoláljuk, II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Metanolos kristályosítás után 13 g7-klór-l-(P-klór-etil)-2-(kIór-metil)-5-(2-furil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk. Op.: 158-159 ’C.
D) 12 g, az előző bekezdés szerint előállított N-oxidot 150 ml metanolban 12 g metil-aminnal 95°C-on autoklávban 14 órán át reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után kapott nyersterméket II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilénklorid-kloroform-elegygyel eluáljuk. Izopropanolos kristályosítás után
7.3 g 1.2.3.4.4a.5-hexahidro-9-kIór-3-metil-7-(2-furil)-pirazino[l .2-aJ[ 1,4]benzodiazepin-6-oxidot kapunk. Op.: 202 —204°C.
6, példa
1.2.4.4a-tetr;ihidro-9-klór-7-( 2-furil )-5H-| 1.4|tiazino|4.3-a][ 1.4]benzodiazepin előállítása
12,7 g 7-klór-l-(P-klór-etiI)-2-(kIór-metil)-5-(2-furil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin (vagy a fenti vegyület és az izomer 3,8-diklór-l-(p-klór-etil)-6-(2-furil)-l,2,3,4-tetrahidro-1.5-benzodiazocin keveréke; előállítás lásd 5B (példa) 150 ml dioxánnak képezett oldatát 8,5 g dinátrium-szulfid-nonahidrát és 75 ml víz oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers reakcióterméket kloroformból izoláljuk, majd II. aktivitási fokú alumíniumoxidon kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Éteres kristályosítás után 9,7 g l,2,4,4a-tetrahidro-9-kIór-7-(2-furil)-5H-[l,4]tiazino[4,3a][l,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 138—140 °C.
7. példa
1.2.3.4.4a.5-hexahidro-9-klór-3-metil-7-(2-füril )-pirazino-] 1,2-a|[ 1,4]benzodiazepin előállítása
3.4 g 7-klór-l-(|>-klór-etil)-2-(klór-metil)-5-(2~ lüril)-2.3-dihidro-l.4-benzodiazepint 100ml metanolban 0.8 g nátrium-hidroxidnak 1 ml vízzel képezett oldatával és 2,5 g metil-aminnal 95 °C-os autoklávban 5 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. A reakcióterméket II. aktivitású fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilénklorid-kloroformeleggyel eluáljuk. A közepes polaritású terméket tartalmazó frakciókat elválasztjuk. A kapott l,2,3,4,4a.5-hexahidro-9-klór-3-metil-7-(2-furil)-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepint izopropanolban oldjuk és alkoholos sósavval elegyítjük. 8
A kapott só izopropanolból dihidroklorid-hemihidrát. 0,1 mól izopropanol alakjában kristályosodik. Op.: >240°C. kitermelés: 0.8g.
8. példa l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-metil-7-(2-furil)-pirazino[l,2-a][1.4]benzodiazepin előállítása g 7-klór-l-(P-klór-etil)-2-(klór-metil)-5-(2-fu- . ril)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint 40 ml metanolban 0,6 metil-aminnal 50°C-on 3 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet a 7. példában leírt módon dolgozzuk fel. Kromatográfiás tisztítás után az erősebben poláros cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat elválasztjuk. 0,4 g dm szerinti vegyületet kapunk.
9. példa
1.2.3.4.4a.5-hexahidro-9-kIór-3-metil-7-[2-(N-metil)-pirrolil J-pirazino[ 1.2-a j [ 1,4)benzodiazepin előállítása g 7-klór-l-( β-klór-etil )-2-( klór-metil )-5-(2-furil )-2.3-dihidro-1 Η-1,4-benzodiazepint 300 ml metanolban 15 g metil-aminnal autoklávban 95 'C-on 14 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk és a nyersterméket II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilénkloridkloroform-eleggvel eluáljuk. A kapott 1.2,3.4,4a.5-hexahidro-9-klór-3-nietil-7-[2-( N-metil )-pirrolil]-pirazinof 1.2-a ]-[ 1.4]benzodiazepint etanolban etanolos sósavval reagáltatjuk. A kikristályosodó sót etanol-éter-elegyból kristályosítjuk. A kapott dihidroklorid 0.75 mól vízzel kristályosodik. Op.: >230 CC. kitermelés: 13.4 g.
10. példa
a) 1.2.3.4.4a.5-hexahidro-3.9-dimetil-7-(2-furil)-pirazino-[ l .2-a][ 1.4]benzodiazepin és
b) 1.2.3.4,4a.5-hexahidro-3.9-dimetil-7-(5-klór-2furil)-pirazino[1.2-a][1.4jbenzodiazepin előállítása
9.3 g 1.2.3.4.4a.5-liexahidro-3.9-dimetil-7-(2-furi! )-pirazino[ 1.2-a ] [ 1.4]benzodiazepin-6-oxidot (ezt a vegyületet az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő) 150 ml kloroformban 17 ml foszfor-trikloriddal 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és feldolgozzuk. A kapott nyersterméket II. aktivitású fokú alumínium-oxidon történő kromatografálással és metilénklorid-kloroform-eleggyel végzett eluákissal szétválasztjuk. Az előfrakciókban
1.7 g kevésbé poláros 1.2.3.4.4a.5-hexahidro-3.9dimetil-7-(5-klór-2-furiI)-pirazino[1.2-a|[l,4]benzodiazcpint (b-vecvület) izolálunk, olaj alakjában \' I (IR: 1615 cm '. ^C=N).
Ezután 5 g erősebben poláros 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3,9-dimetil-7-(2-furil)-pirazino[ 1,2 ,a][ 1,4] benzodiazepint (a-vegyület) kapunk.
Az 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3,9-dimetil-7-(2-furil)-pirazino-[l,2-a][l,4]benzodiazepint izopropa-8186207 nolban hidrogén-klorid-gázzal kezeljük. Λ dihidroklorid-tnliidrát izopropanol és éter elegvebol történő krbtalvosítás után 210 C-on olvad (bomlás).
11. példa
1,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-nitro-3-metil-7-(2-tienil)-pirazino[ 1,2-a] [ 1,4]benzodiazepin előállítása
A) 15,5 g l-(p-klór-etil)-2-(klór-metil)-5-(2-tienil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin és 110 ml ecetsavanhidrid oldatához 45°C-os részletekben *12 g réz(II)nitrát-trihidrátot adunk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet jeges vízzel elegyítjük, meglúgosítjuk és feldolgozzuk. A reak‘ cióterméket II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Olaj alakjában?,3 g 7-nitro-l-(P-klór-etil)-2-(klór-metil)-5-(2-tienil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk.
B) 2.7 g. az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 100 ml metanolban 10 g metil-aminnal autoklávban 95°C-on 14 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel és a reakcióterméket II. aktivitási fokú alumíniumoxidon kromatografáljuk és metilénklorid-kloroform-eleggyel eluáljuk. Éteres kristályosítás után
1,1 g l,2,3,4.4a,5-hexahidro-9-nitro-3-metil-7-(2-tienil)-pirazino[ 1.2-a][ 1,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 174—175’C.
72. példa l,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(n-butil)-9-metil-7-(2-furil)-pirazino-[ 1,2-a] [ 1,4]benzodiazepin-6-oxid előállítása
4g7-metil-l-(|3-klór-etil)-2-(klór-metiI)-5-(2-furil,-2.3-dihidro-lH-1.4-benzodiazépin-4-oxidot (ezt a vegyületet az 5A)—C) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő) 10 ml n-butilaminban oldunk és az oldatot autoklávban 90 ’Con 14 órán át melegítjük. A reakcióelegy feldolgozása után kapott nyersterméket II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilénklorid-kloroform-eleggyel eluáljuk. Éteres kristályosítás után 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 104-106’C.
13. példa
1,2,4,4a-tetrahidro-9 klór-7-[2-(N-metil)-pirroli!]-5H-[l,4]-oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin előállítása
2g 1.2.4.4a-tetrahidro-9-klór-7-(2-furil)5H[l,4joxazino[4.3-aJ[1.4]benzodiazepin (ezt a vegyületet a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő) 1.8 g metil-amin-hidroklorid. 4 g mctil-amin és 10(1 ml metanol elegvét 4 órán at autoklávban 95 C-on melegítjük. Az oldószer ledesztillálása után kapott nversterméket kloroformból izoláljuk, majd II. aktivitási lőkú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Hexános kristályosítás után
1.5 » eím szerinti vegvületet kapunk, Op.: 95 — 97 3C.
14. példa
l.2.4.4a-tetrahidro-9.10-etiléndioxi-7-(2-tienil)5H-[ l ,4]-oxazino[4.3-a][ 1.4]benzodiazepin előállítása
A) 29.6 g N|-(2-tienil-karbonil)-N,-(2-hidroxi-etil )-N .-(3.4-etiléndio.xi-fenil )-2-hidroxi-1,3-diamino-propánt 30 ml foszfor-oxi-kloridban 14 órán át 120 :C-os olajfürdőn reagáltatunk. A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, majd egymásután jeget és nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és feldolgozzuk. Az oldószer ledesztillálása után nyert maradék megszilárdul. Izopropanolos kristályosítás után 25.6 g
7.<S-etiléndioxi-l-(P-klór-etil)-2-(klór-metil)-5-(2-tienil)-2.3-dihidro-lH-l .4-benzodiazepint kapunk. Op.: 1S4— 1N7 G.
B) 13 g. az előző bekezdés szerint előállított vegvület 61) ml dioxánnal képezett oldatát 35 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal és l(lt) ml vízzel elegvítjük és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a reakcióterméket kloroformból izoláljuk. A nyersterméket II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. A metiTén-klorid ledesztillálása után nyert maradékot éterből kristályosítjuk. 5.5 g 1.2.4,4a-tetrahidro-9.1l)-etiléndÍoxi-7-(2-tienil)-5H-[ l.4]-oxazino[4.3-a][l.4]benzodiazepint kapunk. Op.: 192—194 :C.
15—86. példa
Az 1 —14. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő (II) vagy (III) általános képletű vegyületekből kiindulva a II. táblázatban felsorolt (I) általános képletű [l,2-a]-anellált-7-heteroaril-1,4-benzodiazepin-származékokat állítjuk elő.
-9//. táblázat
Példa R száma ' R, Rj X n Só Op.°C
15. H H 2—thien. 0 0 Bázis 160-162
16. 9—Cl H 2-fúr. 0 0 Bázis 143-145
17. >»(. .11.0- H 3—fúr. 0 0 HCl 224-226
18. 9—CHj H 2—thien. 0 0 HC10,5H2O 167-171
19. 9 —CHj H 2—fúr. 0 0 Bázis 129-131
20. 9-CHj H 3—fúr. 0 1 Bázis 190-192
21. 9 —CHj H 3—fúr. 0 0 Bázis 121-122
22. 9-CHj H 5—Br—2—thien 0 0 Bázis 117-120
23. 10CH.O- H 2—fúr. s 1 Bázis 154-156
24. H H 2—thien. s 1 Bázis 188-191
25. 9-CHj H 2—thien. s 0 Bázis 100-103
26. 9 —CHj H 2-fúr. s 0 Bázis 128-130
27. 9-CHj H 3—fúr. s 0 Bázis 105-107
28. 9 —CHj H 5—Br—2—thien. s 0 HCl 205 (B)
29. H H 2—thien. | -N-CHj 1 1 Bázis 208-211
30. 9—Cl H 2—thien. 1 -N-CHj 0 Bázis 115-117
31. 9—Cl H 2—thien. 1 -N-CH, 1 Bázis 199-201
32. 9—Cl H 3—thien. 1 -N-CHj I 0 2HCl*0,5H2O >240
33. H H 2—thien. 1 -N-H 1 Bázis 204-206
34. 9—CHj H 2—thien. 1 -n-ch3 I 0 Bázis 117-118
35. 9—CHj H 2—fúr. 1 -N-CHj 1 Bázis 182-184
36. 10CHO — H 2 —fúr. 1 -N-CH, | 1 Bázis 189-191
37. 9-CH, H N-CH.-2-pyrrol. 1 -N-CH; 0 Bázis 93-95
3S. 9 —C'H, H N — (n — C,H„) — —2—pyrrol. 1 — N —n —CjH„ 0 Bázis olaj
3‘). 9-CH, H 5—Br—2 —thien. 1 -N-CH, 1 -N-CH, 1 -N-CH, 0 2HC10,5H2O· 1(CHj)2CHOH 200 (B)
40. 9 — NO. H 2 —thien. 1 Bázis olaj
41. 9C.1LO H N-CH,-3-pyrrol. 0 2HC11,5H2O >240
42. 9—Nőj H 2—thien. 0 0 Bázis olaj
43. ii-no2 H 2—thien. 0 0 Bázis 125-128
44. H H 3—Cl—2—thien. | -N-CHj 0 Bázis 121-123
45. H H 3—CHj—2—thien. — N —CHj 0 2p—Tos. 193-196
10
-10186207 ll. táblázat folytam a
Példa szám R, ll R, R, X n Só Op. °C
46. 9-F H 2—thien. 1 -N-CH, 0 2HC1-1.5H,O >240
47. IOCHjO— H 2—fúr. — N —CHj 0 Bázis 121-122
4S. l0CH:O- H 2 —fur. 1 — NH 1 Bázis 182-184
49. 9C.H.O — H 2—thien. 1 - N — CH; 0 2HCI >240
50. 9CH.S — H 2—thien. 1 —N—CH, 0 Bázis 149-151
51. 10CH.O- H 2—thien. 1 - N — CH, 0 Bázis 126-128
52. 9(CH.).CH — H 2 —thien. 1 -N-CH; 0 Bázis 169-170
53. H H 2 —thien. 1 -NH 0 Bázis 123-126
54. 9.1(1—O—CH- -O- 2 —thien. 1 -N-CH, | 0 Bázis0.25H-O 217-219
55. Id-F H 2 —thien. -N-CH. 0 Bázis 111-113
56. H H 2 —thien. S 0 Bázis 149-150
57. H H N-CH- -2-pyrrol. — N —CH, (1 Bázis 149-152
5S. H H 5-CH- t 2-fur. -N-CH. 1 Bázis 153-195
59. υ. io—di—ch . 2 —thien. 1 -N-CH, 0 2HCI1.5H.O 230(B)
60. H H 5-C1-2 1 -fur. -N-CH, 1 HCl 230 (B)
61. H H 4 —Br—2 -thien. -N-CH, 0 Bázis 139-140
1 'ΉΟ-'Ή,Ο·
62. 10 —CH; H 2 —thien. -N-CH; 0 0.2( CH·.)-CHOH 218 (B)
63. 10,8—di—CH3 2-thien. 0 0 Bázis 144-147
64. 10,8—di—CH3 2—thien. 1 -N-CHj 0 2HC11H2O >240
65. 10,8—di—CHj 2—thien. S 0 Bázis 130-132
66. 9-CFj H 2—thien. 1 -N-CHj 0
67. Η H 3—fur. 0 0 Bázis 159-161
68. 10,8—diCHjÖ— 2—thien. — N —CHj 0 Bázis 151-152
69. H H 2—thien. —N—C2Hs 0 2HC11,5H2O >240
70. H H 2—thien. 1 -n-ch2-ch=ch2 0 2HC1 >240
71. H H 2—thien. —N—CH—(CH,)2 0 2HC11H2O 195 (Zs)
72. H H 2—thien. 1 —N—C(CHj)3 1 0 Bázis 142-143
73. H H 2—thien. 1 -N-(n-C4H,) 0 Bázis 140-141
74. H H 2—thien. -N-(CH2)2CH(CHj)2 0 2HCIH2O0.66 (CHj)2CHOH 180 (Zs)
75. H H 2—thien. | -N-CH2-CH2OCHj 0 Bázis 71-73
-11II. táblázat folytatása
Pclda száma R, R, Rí X n Só Op.’C
76. H H 2—thien. I -N-(CH2)3OCH3 0 Bázis 97-98
77. H H 2—thien. -n-ch2-ch2oh 0 2HC11.5H2O 185 (Zs)
78. H H 2—thien. | -N-(CH2)3-OH 0 Bázis 139-141
7U. H H N-[(CH,),C-C'H;— O—2-pyrrol. “(I 0 Bázis olaj
st». H H N —(CH.OCH, -CH;-CH,)-2 —pyrrol. 0 | 0 Bázis 195-199
SÍ. H H 2 —thien. -N-CH; 0 Bázis 129-131
S2. S. io—di—Cl 2 —thien. I -N-CH, 0 2HC1H.O 240
s V H 2 —thien. I -N-CH; 0 Bázis 204 -206
S4. <)(CH,I,C- H 2 —thien. I -N-CH, l) 2HCI 240
s?. 9.1(1—OC'H- -O- -CH. 2 —thien. I -N-CH, | 0 Bázis 225 -228
Sö. ll)-C;H; H 2 —thien. -N-CH, 0 Bázis olaj 114-116
AII. táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
thien =tienil; fur.=furil; pyrrol.=pirrolil; HCl=hidroklorid; bázis· =szabad bázis;
p-Tos=p-toluol-szulfonát; B=bomlás; zs=zsugorodás.
130
87. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1.2,3,4,4a,5-hexahidro-3-metil-7-(2-tienil)-pirazino[l,2a][l,4]benzodiazepin
Kukoricakeményító Tejcukor
Zselatin (10%-os oldat)
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tejcukrot a 10%-os zselatin-oldattal eldolgozzuk. A kapott pasztaszerű anyagot megőröljük és a képződő granulátomot megfelelő tálcán 45 °C-on szárítjuk. A megszárított granulátumot megőröljük és keverőberendezésben az alábbi további segédanyagokkal összekeverjük.
Talkum 5 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
Kukoricakeményító 9 mg
A kapott keverékből 240 mg súlyú tablettákat préselünk.

Claims (6)

1. Eljárás (I) általános képletű [ 1.2)-anelIá11-1.4-benzodiazepin-származékok (mely képletben
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy va1 lamely —N—R4 általános képletű iminocsoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, a végállásban metoxi- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkilcsoport vagy 3—5 szénatomos alkenilvagy ciklopropil-metil-csoport;
R, jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy nitrocsoport; és
R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy — ha R, hidrogénatomot képvisel — R2 kis szénatomszámú alkil-tio-csoportot is jelenthet, vagy — amennyiben XjelentéI se kénatom vagy valamely — N—álta12
-12186207 lános képletű iminocsoport — R2 trifluor-metil-csoportot is képviselhet; vagy
R, és R, szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metilén-dioxi- vagy etiléndioxi-csoportot képeznek; 5
Rj jelentése valamely (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, fluor-, klórvagy brómatom és 10
R* jelentése 1 —5 szénatomos alkilcsoport vagy a végállásban metoxicsoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkilcsoport; és ' n jelentése 0 vagy — amennyiben R3 egy 15 (a) vagy (b) általános képletű csoportot képvisel — η 1 is lehet), optikai izomerjeik és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) vagy (III) általános képletű 20 vegyületet (mely képletekben R,, R,. R3 és n jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom, kis szénatomszámú alkán-szulfonil-oxi-. benzol-szulfonil-oxi- vagy a benzol-gyűrűben kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatom- 25 mai helyettesített benzol-szulfonil-oxi-csoport) vagy ezek keverékét valamely alkálifém-hidroxiddal, alkálifém-szulfiddal vagy R4—NH, általános képletű aminnal (ahol R, jelentése a fent megadott) reagáltatjuk; vagy 30
b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (le) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R,. R,, R5, R*, és X jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben 35 R,. R, és Rj jelentése a fent megadott; Z jelentése az Y jelentésénél az a) eljárásnál megadottakkal azonos és Z' jelentése klóratom vagy Z és Z' együtt oxigénatomot, kénatomot vagy valamely | 40 —N—R4 általános képletű csoportot képeznek) valamely R^—NH2 általános képletű aminnal reagáitatunk (mely képletben R<, jelentése a fent megadott:
majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással 45 előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rj és R2 jelenté- 50 se a fent megadott; X' jelentése oxigénatom vagy kénatom és Rj jelentése valamely (a) vagy (b) általános képletű csoport), valamely (Ib) általános képletű vegyületet (mely képletben R„ R2, Rj és X' jelentése a fent megadott) oxidálunk; vagy 55 az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek ' előállítása esetén (mely képletben R,. R2, Rj és X jelentése a fent megadott), valamely (Id) általános képletű vegyületet (mely képletben R„ R2, Rj és 60 ' X jelentése a fent megadott) redukálunk; vagy ' egy R, és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület fenil-gyűrűjébe klór- vagy brómatomot vagy — amennyiben R3 (c) általános képletű csoporttól eltérő jelentésű — 65 ‘ nitrocsoportot viszünk be;
és/vagy adott esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás és a megfelelő utólagos alakítások X helyén valamely
I —N—R4 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (ahol R,. R,. Rj. R4 és n jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy az a) eljárásnál egy (II) vagy (III) általános képletű vegyületet (mely képletekben R,. R2, R3, n és Y jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy ezek keverékét valamely R4 —NH, általános képletű aminnal reagáltatjuk. ahol R4 jelentése az 1. igénypontban megadott): vagy a b) eljárásnál olyan (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Z és Z' együtt — N —R4 általános képletű csoportot képez illetve jelentésük külön-külön az 1. igénypontban megadott (R,. R,. R, és R4 jelentése az l. igénypontban megadott).
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás és a megfelelő utólagos átalakítások és a 2. igénypont szerinti eljárás R3 helyén valamely (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (ahol R,. R,. X és n jelentése a 2. igénypontban megadott), azzal jellemezve. hogy R3 helyén valamely (a) általános képletű csoportot tartalmazó (II) vagy (III) általános képletű vegyületet vagy ezek keverékét alkalmazzuk (mely képletekben R(. R,. n. ri' és R; jelentése az 1. igénypontban megadott).
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás és a megfelelő utólagos átalakítások és a 2. icénvpont szerinti eljárás R; helyén valamely (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (ahol R,. R,. X és n jelentése a 2. igénypontban megadott), azzal jellemezve. hogy R·. helyén valamely (b) általános képletű csoportot tartalmazó (II) vagy (III) általános képletű vegyületet vagy ezek keverékét alkalmazzuk (mely képletekben R,. R„ η. Y. R< jelentése az 1. igénypontban megadott).
5. A 4. igénypont szerinti eljárás R; helyén 2-tienil-csoportot. R, helyén a 9- vagy l()-helvzetben levő hidrogénatomot. 1-2 szénatomos alkilcsoportot, fluoratomot, klóratomot vagy metoxicsoportot és R4 helyén 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (ahol n=0), azzal jellemezve, hogy valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyületet vagy ezek keverékét (mely képletekben n, R, és R3 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R2 és Y jelentése a 4. igénypontban megadott) olyan R4—NH2 általános képletű aminnal reagáitatunk, ahol R4 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott.
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2, R3, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott), annak optikai izomerjét vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot inért, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménynyé alakítunk.
5 db ábra
HU824167A 1981-12-28 1982-12-27 Process for preparing /1,2/-anellated 1,4-benzodiazepine derivatives HU186207B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813151597 DE3151597A1 (de) 1981-12-28 1981-12-28 (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186207B true HU186207B (en) 1985-06-28

Family

ID=6149862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU824167A HU186207B (en) 1981-12-28 1982-12-27 Process for preparing /1,2/-anellated 1,4-benzodiazepine derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4508716A (hu)
EP (1) EP0084155B1 (hu)
JP (1) JPS58118590A (hu)
AT (1) ATE26116T1 (hu)
AU (1) AU555893B2 (hu)
CA (1) CA1194474A (hu)
DD (1) DD208807A5 (hu)
DE (2) DE3151597A1 (hu)
DK (1) DK574582A (hu)
ES (1) ES518573A0 (hu)
FI (1) FI73684C (hu)
GR (1) GR78408B (hu)
HU (1) HU186207B (hu)
IL (1) IL67564A (hu)
NO (1) NO158462C (hu)
NZ (1) NZ202902A (hu)
PH (1) PH19310A (hu)
PT (1) PT75966B (hu)
SU (1) SU1331431A3 (hu)
ZA (1) ZA829526B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3151597A1 (de) * 1981-12-28 1983-07-07 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4596799A (en) * 1985-01-29 1986-06-24 Ciba-Geigy Corporation 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
US4882323A (en) * 1988-02-23 1989-11-21 American Home Products 1,2,3,4,5,6-hexahydro[1,3,6]triazocino[1,1-a]benzimidazoles
FI99271C (fi) * 1996-04-12 1998-02-25 Valmet Corp Menetelmä ja sovitelma kuiturainan kuivatuslaitteen energian hyödyntämiseksi

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3182067A (en) * 1964-04-09 1965-05-04 Hoffmann La Roche Benzodiazepine compounds
BE790839A (fr) * 1971-11-02 1973-04-30 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines, leur procede de preparation et medicament les contenant
DE2221558C2 (de) * 1972-05-03 1982-12-02 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2314993A1 (de) * 1973-03-26 1974-10-03 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue benzodiazepinderivate und verfahren zu deren herstellung
US3933816A (en) * 1974-09-12 1976-01-20 The Upjohn Company 3-(Substituted aminomethyl)-7-substituted-3,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][1,5]benzodiazepines
US4073784A (en) * 1977-03-09 1978-02-14 The Upjohn Company Certain as-triazino 4,3-a! 1,4!benzodiazepine-1,2-dione compounds
DE2835708A1 (de) * 1978-08-16 1980-03-06 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue eckige klammer auf 1,2 eckige klammer zu-anellierte 7-phenyl-1,4-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
DE2952279A1 (de) * 1979-12-24 1981-06-25 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3151597A1 (de) * 1981-12-28 1983-07-07 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI824479A0 (fi) 1982-12-27
SU1331431A3 (ru) 1987-08-15
ZA829526B (en) 1983-10-26
ATE26116T1 (de) 1987-04-15
NO158462C (no) 1988-09-14
NO824379L (no) 1983-06-29
NZ202902A (en) 1985-07-12
DD208807A5 (de) 1984-04-11
FI824479L (fi) 1983-06-29
DK574582A (da) 1983-06-29
PH19310A (en) 1986-03-14
DE3151597A1 (de) 1983-07-07
EP0084155A2 (de) 1983-07-27
FI73684C (fi) 1987-11-09
EP0084155B1 (de) 1987-03-25
CA1194474A (en) 1985-10-01
US4594436A (en) 1986-06-10
ES8308565A1 (es) 1983-09-01
IL67564A (en) 1986-10-31
US4508716A (en) 1985-04-02
JPS58118590A (ja) 1983-07-14
PT75966A (en) 1983-01-01
AU555893B2 (en) 1986-10-16
PT75966B (en) 1985-10-04
NO158462B (no) 1988-06-06
EP0084155A3 (en) 1984-07-25
FI73684B (fi) 1987-07-31
GR78408B (hu) 1984-09-27
ES518573A0 (es) 1983-09-01
DE3275830D1 (en) 1987-04-30
AU9192782A (en) 1983-07-07
IL67564A0 (en) 1983-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4772604A (en) Phenyl-substituted (N-piperazinyl) methylazoles for treating affections in the central nervous system
DE602004008945T2 (de) Thienopyrrole als antivirale mittel
SK280879B6 (sk) Tetracyklické deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
CZ210992A3 (en) Pyrazolopyrimidine compounds, process of their preparation and use
CA2226759A1 (en) Tetracycline compounds used as cgmp specific pde inhibitors
PL192411B1 (pl) Pochodne amidowe, kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz jej zastosowanie
HU185398B (en) Process for preparing 2-/acyl-amino-acetyl/-1,4-benzodiazepine derivatives
CA1145332A (en) Process for the preparation of substituted tricyclic thieno compounds
FI79319B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat.
CA1271751A (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives
HU205353B (en) Process for producing tricyclic pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU201069B (en) Process for producing ticyclic pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU186207B (en) Process for preparing /1,2/-anellated 1,4-benzodiazepine derivatives
US4072756A (en) Tricyclo piperidino ketones and soporific compositions thereof
US4591589A (en) 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones
EP0239191A2 (en) Pyrazolo[4,3-b]pyridine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL97275B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny
US4268513A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation
US4440768A (en) Hexahydropyrrolo[3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, and methods for their use
CA1171083A (en) Tricyclic pyrroles, a process for their preparation, their use, and medicaments containing them
US5053508A (en) Fused heterotricyclic imides with psychotropic activity and intermedrates thereof
US4350814A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds
CA2028496A1 (en) Thiophene compounds and their pharmaceutical uses
US4028356A (en) Triazinobenzodiazepines
HU198945B (en) Process for producing tricyclic pyridone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same