JPS6176489A - ヘキサヒドロインドリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｒｙ　ａｇ．ｅｎｔｓ）及び抗抑うつ剤（ａｎｔｉｄｅ
ｐｒｅｓｓａｎｔｓ）として有用であることが見出され
た４，５，７，８，９。

９ａ−ヘキサヒドロインドリジンが融合したヘテロ芳香
族誘導体である新規な化合物に関する。

式（Ｉ）及び（１１） （Ｉ）　　　　　　　　　　（ＩＩ） 式中、Ｘ，Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は下に定義した通りであ
る、 のヘキサヒドロインドリジン類は、これを必要とする哺
乳動物に投与した際、胃酸分泌抑制及び抗抑うつ特性を
有することが見出された。また、これに対する中間体、
式（１）及び／または（ＩＩ）の化合物を含有する製薬
学的組成物並びにかかる組成物を用いる処置方法は本発
明の一部である。

本発明の化合物は式 式中、Ｒ１は水素、アルキルまたはフェニルを表わし； Ｒ２は水素、フェニル、チオ７エン環、７ラン環、ピロ
ール環、Ｎ−アルキルピロール環または１個もしくはそ
れ以上のハロゲン及びアルキルで独立に置換されたフェ
ニルを表わし； Ｒ３は水素、フェニルまたは１個もしくはそれ以上のハ
ロゲン、アルキル、アルコキシもしくはフルオロアルキ
ルで独立に置換．されたフェニルを表わし； Ｘは硫黄もしくは酸素原子またはＮＲ’基を表わし；そ
して Ｒ　？　ハ水素．．、アルキル、フェニル、フェニルア
ルキル、またはフェニルが１個もしくはそれ以上のハロ
ゲン、アルキル、アルコキシもしくはフルオロアルコキ
シで独立に置換されているフェニルアルキルを表わす、 の化合物及びその製薬学的に許容し得゛る酸付加塩であ
る。

殊ｔこ、Ｒ１は水素；炭素原子約１〜６個の低級アルキ
ル；またはフェニルである。

Ｒ２は更に詳細には、水素；７円、ニル；聞−もしくは
３−チエニル；２−もしくは３−フラニル；２−、もし
くは３−ビロロ；１一位置において炭素原子約１〜６個
の低級アルキルで置換された２−もしくは３−ビロロ；
或いはハロゲンまたは炭素原子約１〜６個の低級アルキ
ルから独立に選ばれる１個、２個または３個の置換基で
置換されたフェニルであり；Ｒ３は更に詳細には、水素
；フェニル；或いはハロゲン、炭素原子約１〜６個の低
級アルキル、炭素原子約１〜６個の低級アルコキシまた
は炭素原子約１〜６個の低級フルオロアルキルから独立
に選ばれる１個〜３個の置換基で置換されたフェニルで
ある。

Ｘは硫黄もしくは酸素原子またはＮＲ４基である。

Ｒ４は更に詳細には、水素；炭素原子約１〜６個の低級
アルキル；フェニル；アルキル部分が炭素原子約１〜６
個のフェニル低級アルキル；或いはアルキル部分に炭素
原子約１〜６個、例えば１〜３個をもち且つフェニルが
ハロゲン、炭素原子約１〜６個の低級アルキル、炭素原
子約１〜６個の低級アルコキシまたは炭素原子約１〜６
個の低級７ルオロアルキルから独立に選ばれる１個、２
個または３個の置換基で置換されているフェニル（Ｅｌ
アルキルである。

弐（１）及び（ＩＴ’）の化合物の製薬学的に許容し得
る酸付加塩には、無機酸または有機酸、例えば塩化水素
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、７マル
酸、マレイン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、クエ
ン酸、乳酸、メタンスルホン酸、等の酸の塩が含まれる
。

本明細書において用いる「低級アルキル」、「低級アル
コキシ」及び［低級フルオロアルキル」なる用語は、炭
素原子数が定義した範囲内にある直鎖状または分枝鎖状
の炭素骨格を示す。例えば「低級フルキル」はメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ〜ブチル
等の基と定義する。

「低級アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ等の基と定
義する。［フェニル低級アルキル］はベンジル、７エネ
チル、フェニルプロピル等の基と定義する。］低級フル
オロアルキル」は少なくとも１個のフッ素原子で置換さ
れた低級アルキル基、例工ばトリフルオロメチル、パー
フルオロエチル、１ｔ２−ジフルオロエチル、１，１−
ジフルオロエチル、１，１．１−トリフルオロメチル等
の基を示す。

「ハロ」（または「ハロゲン」）なる用語にはフッ素、
塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。゛ 本明細書に述べ′る各式（１）または（１）の化合物は
ジアステレオマー物質、エナンチオマーのそれ自体の対
からなる。その純粋な型で単離されるジアステレオマー
は生物学的活性において異なることができる。′式Ｎ）
及び（ＩＩ）の新規な化合物は、その胃酸分泌抑制活性
及び抗抑うつ活性を有することによっ□て、価値ある治
療剤を構成する。各式（１）または（ＩＴ）の化合物の
種々なエナンチオマーは、融合した一環化合物のジアス
テレオマーの相対立体配置を表わすために、ケミカル・
アブストラクト（Ｃｂｅｍｉｃａ４　Ａ　ｂｓｔｒＡｃ
ｔｓ）によって推奨された命名系、即ちでよたはβ命名
法を用いることによって識別される。これには環系にお
ける最小の番号をつけた原子に対応する立体中心（規定
に従つて番号をつける）が「α」を示し、そして残りの
立体中心が最初に指定した中心に対して「α」または［
βＪを示すことが必要である。例えば（Ｉａａ）　　　
　　　　　　（Ｉａｂ）式（１）及び（Ｉ［）の化合物
は次の経路（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）に従って
製造することができる。

（Ａ）ケト−酸、ラクタム　路士 （Ｖ）　　　　　・　　　　　　　　　　（Ｗ）（■）
　　　　　　　　　　　　　　　　（■）（ｒ）　　　
　　　　　　　　　　　　　　（１）Ｒ３が水素である
式（■）または（ＩＩ）の化合物は上記の（Ａ）経路に
よって製造することができる。

第一工程において、式（ＩＩＩ）の置換された複素環式
エチルアミンを式（ＩＶ）のケト酸と反応させ、式（Ｖ
）または（ｌの中間体プロピオン酸を生成させる。次に
式（Ｖ）または（Ｖｌ）のプロピオン酸を環式化し、そ
れぞれ式（■）＊たけ（■）のラクタムを構成させる。

式（ＩＩ）の化合物におけるアミノエチル側鎖の位置は
、生成する酸が式（Ｖ）または（Ｖｌ）であるかを決定
する。かくして７ミノエチル側鎖が複素環式環の２−位
置にある場合、得られる酸は式（Ｖ）の化合物であり；
そしてアミノエチル側鎖が複素環式環の３−位置にある
場合、得られるラクタムは式（Ｖｌ）の化合物である。

次に式（■）または式（■）のラクタムを還元し、Ｒ３
が水素である、式（Ｉ）または（ＩＩ）の本発明の化合
物を生成させる。

更に特異的には、式（ＩＩ［）の複素環式２−または３
−エチルアミンを、還流している溶媒、例えばベンゼン
またはトルエン中で約２〜５時間、式（ＩＶ）のレブリ
ン酸〔またはその協同作用（ｃｏｎｇｅｎｅ−ｒｓ））
と縮合させ、それぞれ式（Ｖ）または（Ｖ［）のプロピ
オン酸中間体を生成させる。次に式（Ｖ）または（■）
のプロピオン酸中間体を、ディーンースターク（Ｄｅａ
ｎ−８ｔａｒｋ）　）ラップ下で、水の除去が完了する
まで、不活性な高沸点溶媒、例えばベンゼン、トルエン
、キシレンまたはメチルセロソルブまたは（■）のラク
タムに環式化させる。この環化工程において、触媒量の
強酸、例えばｐ−）ルエンスルホン酸、ポリリン酸、液
体７ツ化水素、ピリジニウムポリハイドロジエンフルオ
ライド等を用いることがでトる；７ランまたはピロール
環上に環化する際に弱酸、例えばＨＣＪまたはＴＦＡを
用いることができる。別法として、この縮合または環化
を、プロピオン酸中間体（Ｖ）または（Ｖｌ）を単離せ
ずに、一工程において行なうことがで鰺る。

この方法においては、ディーン・スタークトラップを水
の除去が完了するまで用いる。

次に式（■）または（■）のラクタムを水素化物還元剤
、例えば水素化リチウムアルミニウムまたはボラン−Ｔ
ＨＦを用いて還元し、それぞれ式（１）及び（ｎ）の目
的生成物を生成させる。還元剤として水素化リチウムア
ルミニウムを用いる場合、この反応を好ましくはエーテ
ル溶媒、例えばジエチルエーテルまたはＴＨＦ中で行う
。この反応は一般にほぼ周囲温度乃至混合物のほぼ還流
温度範囲で行われる。反応時間は、用いる温度条件及び
還元剤に対する基質の反応性に応じて、約４時間〜約２
日の範囲で変わる。還元剤がボロン−ＴＨＦである場合
、一般にこの反応還流ＴＨＦ中にて約１、５〜２時間で
行われる。

（Ｂ）ラクトン、ラクタム （α） Ｒ３が水素である式（１）または（ＴＩ）の化合物はま
たは上記の（Ｂ）経路によって製造することがで終る。

第一工程において、式（１）の置換された複索環式エチ
ルアミンを式（Ｉりのａ−アンプリカラクトン（＊たけ
その協同作用体）と反応させて式（Ｘ）の中間体アミド
ケトンを生成させる。式（１）の化合物におけるアミノ
エチル側鎖の位置が式（Ｘ）の化合物、次にラクタム構
造式（■）または（■）におけるアミドケトン側鎖の位
置を決定する。

かくして、アミノエチル側鎖が複素環式環の２−位置に
ある場合、得られるラクタムは式（■）であり；そして
アミノエチル側鎖が複素環式環の３−位置にある場合、
得られるラクタムは式（■）である。

次に式（■）または（■）のラクタムを経路Ａに述べた
如くして還元し、Ｒ３が水素である本発明の式（１）ま
たは（ＩＩ）の化合物を生成させる。

更に特異的には、式（ＩＩＩ）の複素環式エチルアミン
を還流している溶媒、例えばトルエン、ＴＨＦまたは塩
化メチレン中で約１〜６時間、ａ−アンプリカラクトン
と縮合させ、式（Ｘ）のケト−アミドを生成させる。次
にこのケト−アミドを溶媒、例えば無水エタノールまた
はトルエン中で、強酸、例えば塩化水素、メタンスルホ
ン酸またはトリフルオロ酢酸の存在下において、約２〜
８時間加熱して環化させ、式（■）＊たけ（■）のラク
タムを生成させる。この方法の最後の工程において、ラ
クタムを経路（Ａ）に述べた如くして還元し、それぞれ
Ｒ３が水素である式（１）及び（ＩＩ）の目的生成物を
生成させる。

（Ｃ）イミド、アシルイミニウム−イオン−１：イミド
、アシルイミニウム経路（Ｃ）により、Ｒ１が水素であ
る式（■）または（ＩＩ）の化合物を生成させる。式（
ＩＩＩ）のエチルアミンをまず２工程において無水コハ
ク酸（またはその協同作用体）と反応させて式（Ｋｌ）
のイミドを生成させる。次にこのイミドを、スペツカム
ブ（Ｓ　ｐｅｃｋａｍｐ）等によりテトラヘドロン（１
’　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　）、第３１巻、１４３７頁
（１９７５）に記載された如くして、過剰量のメタンス
ルホン酸の存在下において、メタノール中で水素化ホウ
素ナトリウムによって還元し、式（■）のエトキシ種を
生成させる。強酸の存在下において式（■）の化合物の
環式化によって式（ＸＩＩ）のラクタムを生成する。式
（ＸＩ）の７ランまたはピロール化合物の場合には、こ
の環式化は水素化ホウ素ナトリウム還元に対して述べた
条件下で同時に起こり得る。

更に特異的には、式（ＩＩＩ）の複素環式エチルアミン
を不活性溶媒、例えばＴＨＦまたは塩化メチレン中の無
水コハク酸の溶液で処理し、次に溶媒を消去し、得られ
る残渣（アミド−酸中量体；構造式は示していない）を
約１３０℃〜１８０℃に加熱し、式（ＸＩ）のイミドを
生成させる。次にこのイミドを約−５℃〜５℃の温度に
てエタノール及び水素化ホウ素ナトリウムで処理し、次
いで最終ｐＨ値が約１〜３になるように、エタノール中
の過剰量の２Ｎメタンスルホン酸を約３〜６時間にわた
って滴下する。温度を、更に８〜２４時間攪拌しながら
、周囲温度に加温し、式（Ｘｌｌ）のエトキシ中間体を
生成させる。このエトキシ中間体を約２５℃〜１１０℃
の温度で、不活性溶媒例えばエタノールまたはトルエン
中で、無水強酸、例えば塩化水素、メタンスルホン酸ま
たはトリフルオロ酢酸の存在下において約１〜６時間反
応させて環化し、式（■）＊たけ（■）のラクタムを生
成させる。次にこのラクタムを経路（Ａ）に述べた如く
して還元し、それぞれＲ１が水素である式（１）または
（ＩＴ）の目的生成物を生成させる。

（Ｄ）」−１，ＩＪｌｌ Ｒ３が水素以外のものである、殊にＲ３がフェニルであ
る式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式（■）または
（■）のラクタムをフェニルリチウムまたは置換された
フェニルリチウム誘導体と反応させ、中間体の式（父■
）または（ＸＩＶ）の置換されたテトラヒドロインドリ
ジンを生成させ、次に還元することによって製造される
。置換されたフェニルリチウムを用いる場合、この置換
されたフェニルリチウムは、有機化学においてよく知ら
れた方法により、適当に置換されたフェニル化合物をブ
チルリチウムで金属転位させで製造される。

（Ｘｌｌｌ） Ｒ２ （訂Ｖ） 殊に、不活性な無水溶媒、例えば無水Ｔ　ＨＦまたはジ
エチルエーテル中の式（■）または（■）の化合物を不
活性溶媒、例えばエーテル中のフェニルリチウムまたは
置換されたフェニルリチウムの溶液で約５℃乃至溶媒の
ほぼ還流温度にて処理し、式（ＸＩｌ［）または（ＸＩ
Ｖ）の中間体テトラヒドロインドリジンを生成させる。

次にこのアルケンを不活性な乾燥溶媒、例えば無水ジエ
チルエーテル中のＬｉＡ　１Ｈ２Ｃ１２（Ｉ　Ａ　Ｈ及
び無水塩化アルミニウムの等モル量から新しく製造した
もの）の溶液を作用させて還元する。反応混合物を約Ｏ
〜５０℃の温度で約１〜１５０時間攪拌し、その遊離塩
基型において式（１）及び（１）の生成物を生成させる
。

経路（Ａ）〜（Ｃ，）における環化反応はジアステレオ
マーの混合物を生成する。成る場合には、生成物の混合
物は特定のジアステレオマーに極めて富んでいることが
ある。このジアステレオマーを、当該分野に精通せる者
にとっては公知の有機化学の標準方法、例えば遊離塩基
の分別結晶化または液体クロマトグラフィー或いは酸付
加塩の分別結晶化によって分離し且つ精製することがで
きる。

ノアステレオマ−を塩基で処理して相互転化することが
できる。特に、Ｒ′及び／またはＲ２が水素原子である
式（■）または（■）のラクタムジアステレオマーを水
性ＤＭＳＯ中で、アルカリ金属炭酸塩、例えばに２ＣＯ
３の存在下において約１００℃〜１５０℃の温度に約４
０分乃至３日間加熱することにより、ジアステレオマー
の平衡混合物を生ずる。同様に、Ｒ１及び／またはＲ２
が水素原子である式（Ｉ）または（ＴＩ）のアミンジア
ステレオマーを水性ＤＭＳＯ中にアルカリ金属水酸化物
、例えばＮ、ａＯＨの存在下において約８０〜１５０℃
に１〜１２０時間加熱することにより、ジアステレオマ
ーの平衡混合物を生成させることができる。

かかる平衡化法は、環式化による初期生成物の混合物と
比較して、少な、い方のジアステレオマーの割合を高め
ることができる。適当な例においては、平衡化法は、含
まれた立体中心間の相対的立体配置を変えることができ
る。

式（１）及び（，１１）の主題化合物は塩基性窒素原子
を有するために、これらの化合物を対応する酸付加塩に
転化することができる。

この酸付加塩は適当な酸、例えば無機酸例えばハロゲン
化水素酸、即ち塩化水素酸、臭化水素酸もしくはヨウ化
水素酸；硫酸または硝酸；リン酸；有機酸、例えば酢酸
、プロピオン酸、グリコール酸、パモイン酸、ピルビン
酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、ピクリン酸、７
マル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ
皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、サ
リチル酸、２−ナフタリンスルホン酸、またはｐ−アミ
ノサリチル酸との反応によってｇｉ造することができる
。式（１）及び（ＩＴ）の主題化合物の治療的に活性な
無毒性の酸付加塩は本発明の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）及び（■）の新規な化合物に加え、式（Ｖ）、
（■）、（■）、（■）、（ＸＩ［）及び（ＸＩＶ）の
新規な中間体は、式（１）及び（ＩＩ）の活性化合物の
製造における中間として有用なものとして本発明に含ま
れる。

これらの中間体が塩基性中心及び／または酸性中心を有
する場合、またその酸付加塩及び塩基付加塩も本発明の
範囲内に含まれる。

Δ１」１九ム−）ＫＭ 本発明の化合物は次の試験によって測定される如く、胃
酸分泌の抑制に対して有用である。雌スプラーグードー
レイ（Ｓ　ｐｒａｇｕｅ−Ｄ　ａｔｕｌｅｙ）ラットを
個々のかごに保持しながら、試験前の２４時間断食させ
、そして水は十分に与えた。試験日にラットを秤量し、
各試験においてラットが±２０ｇの範囲内の重量になる
ように選んだ。

光エーテル麻酔下で外科手術を行った。ラットを麻酔し
た直後、その歯を除去し、長さ約１３Ａインチの中央切
開を腹部に行い、胃及び十二指腸を露出させた。この時
点で、胃が飼料またはふん物質で満たされている場合に
は、このラットは使用しない。胃の状態が満足できる場
合には、パース・ストリング・ステイフナ（ｐｕｒｓｅ
　ｓｔｒｉｎｇｓｔｉｔｃｈ）を縫合によって胃の基底
部に置き、その際、この領域の全ての血管を突き通さぬ
ように注意する。

次いでパース・ストリングの中心において胃の中に小さ
な刻み目（ｎｉｃｋ）をっけ、一端に７ランシを有する
細いビニル管からなるカニユーレを胃の中に入れ、パー
ス・ストリング・ステイフナを７ランシの周りにしっか
り閉じた。試験化合物を外科処置後、直ちに０．５ｍｆ
　／　１００ｇラットの容量で十二指腸内（ｉ、ｄ、）
に投与した。対照ラットには試験賦形剤、０．５％水性
メチルセルロースを与えた。

外科処置後及び試験化合物の投与後、腹壁及び皮ふを３
個または４個□の１０＋ｎｎ＋創傷用クリツプで同時に
閉じ、捕集管をカニユーレの上に置いた。

次にラットを箱に入れ、この中では縦方向のスリ７・ト
はカニユーレを自由（こつるぜ、そしてラットを自由に
動けるようにしである。ラットを３０分間安定させた後
・、カニユーレ上の捕集管を捨て、胃液を得るためにき
れいな管に換えた。捕集を１時間行った。　。

捕集した胃の内容物の試料を遠心分離管に入れ、遠心分
離しで沈渣にした。容量を読み、上澄液の部分標本１ｍ
Ａ’を蒸留水１０＋＋ｊ２を含むビーカー中に入れ、０
．０１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ値７に滴定した
。結果を容量、滴定可能な酸及び全酸排出量として測定
し、ここで、容量は胃液の全ｍｌから沈渣を引いたもの
に等しく；滴定可能な酸（ｍｉｑ／　ｌ　）は該酸をｐ
Ｈ値７に滴定する舷めに必要な（１，ＯＩＮ水酸化ナト
リウムの量に等しく；そして全酸排出量は滴定可能な酸
×容量に等しい。

式（１）または＜１１＞の化合物２０　ｍｇ／　ｋｇｉ
、ｄ、の投−３１＝ 薬量に対する全酸排出量（Ｔ　Ａ　Ｏ）の抑制％として
結果を示した。２０　Ｈ／　ｋｇの投薬量でＴＡＯの顕
著な抑制を有する化合物が殊に有用である。

胃の塩酸の過剰量の分泌は無用の消化活性をもたらし、
そして十二指腸の粘膜内張りを危険にさらすことがよく
知られている。かくして、胃酸分泌抑制剤の使用は胃酸
の高濃度に起因する苦悩を予防及び軽減する手当として
望ましい。

胃酸分泌抑制剤として本発明の化合物の薬理学的効果を
下記の第１表に示す。

実施例Ｎｏ、　　　　　　ＴＡＯの抑制％−Ｑイ１介　
　　　　　　　２０ｍ　　ｋｇ　ｉ、ｄ。

１７（第一）９０ １７（第二）８８ ｉｓ　　　　　　　　’　　　　　　　　　　　ｉｏ。

１９（第一）９８ １９（第二）９８ １９（第三）８８ ２０（第一）４７ ２０（第二）４１ 過剰胃酸分泌の処置におけるその有用性に加えて、式（
１）及び（■）の化合物は中枢神経系において有用な生
物学的活性を示す。更に詳細には、これらの化合物は定
温動物において抗抑うつ活性を示す。

本発明の新規化合物の中枢神経系の利用は、テトラベナ
ジン（ＴＢＺ）の抑うつ活性の拮抗作用（ａｎｔａｇｏ
ｎ　ｉｓｍ）を含む抗抑うつ剤に対する標準試験に基ず
くものである。これは米国特許第３，７８７．５７７号
に記載された「古典的」テトラベナジン拮抗作用効が検
定である。正常の診査活性を滅少させ、そして下垂を誘
発させる薬剤、ＴＢＺ３２＋ｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ、の注射
３０分前に、試験化合物をマウスに注射した。３０分後
、マウスを２つのパラメータについて試験した：正常の
診査活性（ＥＡ）の存在及び下垂（Ｐ　ｔ）の逆転。マ
ウスの対照群にＴ　Ｂ　Ｚ　３２　ｍｇ／　ｋｇ　ｉ、
ｐ、のみを与えた。イミプラミン（ｉｌｏｉｐｒａｍｉ
ｎｅ）と比較して、本発明の新規化合物の生物学的活性
を第■表に示した成る代表的な、但し非限定化合物によ
って理解することができる。

下記実施例　　　ＴＢＺ　　ＥＤ、。ＥＡ／ＰｔＮｏ、
の　合物　　　　　　　ｉ、。

１７（第二）　　　　　　２．４／約０．７５２０（第
二）　　　　　約２４／約３０イミブラミン　　　　　
１，２１０，５処　　　　　　び　　　ハＣ成 人（１）及び（ＩＩ）の主題化合物の抗分泌活性にかん
がみて、好ましくは、製剤上許容し得る担体との配合物
として、塩基または酸付加塩型における式（１）または
（ＩＩ）の化合物の胃酸分泌抑制に対する有効量を胃酸
過多の患者（人間または動物）に内部投与することから
なる胃酸分泌を抑制する方法を提供する。更にまたは式
（１）または（ＩＩ）の主題化合物からなる製薬学的組
成物を本発明の一説点とみなす。

加えて、式（１）及び（ＩＩ）の主題化合物の抗抑うつ
活性にかんがみて、好ましくは製薬学的に許容し得る無
毒性の担体との配合物として、塩基または酸付加塩型に
おける式（−、Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の抗抑うつ
的有効量を抑うつ症にかかった患者（殊に人間の患者）
に内部投与することからなる抑うつ症を処置する方法を
提供する。

過剰胃酸分泌または抑うつ症を処置する際に、本発明の
式（Ｉ）または（ＩＴ）の化合物を、選んだ特定の化合
物の活性度に応じて、平均成人に対して１日当り主題化
合物の１種またはそれ以上の約１０〜４０００ｍｇ、こ
のましくは約２０〜２０００Ｂからなる製薬学的組成物
として経口的または非経口的に投与することができる。

この投薬量を１日当り１〜４単位の投薬量に分けること
ができる。

本発明の治療方法は過剰胃酸分泌または抑うつ症の軽減
を必要とする人間の患者に対して最も有用であるが、本
化合物を他の哺乳動物に、患者の体重当り匹敵する投薬
量で投与することがで外る。

本発明の製薬学的組成物を製造するために、活性成分と
して本発明の化合物またはその塩の１種またはそれ以上
を普通の薬剤製造法に従って製薬学的担体と十分に配合
する；該担体は投与、例えば経口または非経口投与に対
して望ましい調製物の型に応じて、広く種々な形態であ
ることができる。経口投与型の組成物を製造する際に、
全て通常の製薬学的媒質を用いることができる。かくし
て、液体経口用調製物、例えば懸濁液、エリキシル及び
溶液に対して、適当な担体及び添加物には水、グリコー
ル類、アルコール類、風味剤、保存剤、着色剤等が含ま
れる；固定の経口用調製物、例えば粉剤、カプセル剤及
び錠剤に対して、適当な担体及び添加物には澱粉、糖類
、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バイングー、崩解剤等が含
まれる。

その投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤が最も
有利な経口投与単位形態であり、この場合、明らかに固
体の製薬学的担体を用いる。必要に応じて、錠剤を標準
法によって砂糖被覆または腸溶皮にすることがで終る。

非経口用に対して、担体は通常無菌の水からなるが、例
えば溶解を助ける目的または保存のために、他の成分を
含ませることがで終る。また注射用の懸濁液を製造する
ことができ、この場合、適当な液体担体、懸濁剤等を用
いることがで朴る。

更に詳細には、胃酸分泌抑制に対して有用な製薬学的組
成物は単位投与形態当り活性成分的５〜１０００ｍｇ、
好ましくは約１０−４００ｍｇを含むであろう。抑うつ
症を処置するために有用な製薬学的組成物は単位投与形
態当り活性成分的５〜５００ｍｇ、好ましくは約５〜２
５０ｍｇを含むであろう。１日当りの全投薬量を１日当
り１〜４単位投与形態に分けることができる。

以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本
発明の範囲を限定するものではない。

以下の実施例及び本明細書において、次の略号を用いた
：ｍｇ（ミリグラム）、ｇ（グラム）、ｋｇ（キログラ
ム）：ｍｌ　（ミリリットル）、！（リットル）；ｍｍ
。

ｌｅ（ミリモル）、Ｍ（モル）、Ｎ（ノルマル）：ｐｓ
ｉ（平方インチ当りのボンド）：ｍｐ（融点）、ｂｐ（
沸点）：ｄｅｃ（分解）；曽ｅｑ（ミリ当量）；　Ｅ　
（）ランス）、Ｚ（シス）；Ｅｔ２０（ジエチルエーテ
ル）；　Ｅ　ｔｏＡ　ｅ（酢酸エチル）；ＭｅＯＨ（メ
タノールＬ　Ｅ　ｔｏ　Ｈ（エタノール）；１−Ｐｒ０
Ｈ（イソプロパツール）：ＬＡＨ（水素化リチウムアル
ミニウム）；ＴＦＡ（）リフルオロ酢酸）；ＤＭＳＯ（
ジメチルホルホキンド）；ＴＨＦ（テトラヒドロ７ラン
）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；；−ｐ、（腹腔
内）：ＴＡＯ（全酸排出量）：ＨＰＬＣ（高速液体クロ
マトグラフィー）；及びＣ５Ｈ５Ｎ、Ｏｌ等（元素に対
する化学記号）。特記せぬ限り、温度は全て℃（セラ民
度）で示す。

実施例　１ ４．５，６．７−テトラヒドロ−４−メチルー１Ｈ−ピ
ロロ　３，２−ｃ　　ピリジン−４−プロピオン式（Ｖ
）：Ｒ１＝ＣＨ３：Ｒ２＝Ｈ；Ｘ＝ＮＨベンゼン１．５
１中のレブリン酸８１．６ｇ（０゜７０４ｍｏｆ’ｅ）
の溶液に、ベンゼン１！中の２−〔２，７ミノエチル）
ピロール７０．４ｇ（０，６４ｍｏｌｅ）を加えた。こ
の溶液を、水を共沸的に除去しながら、還流下で４％時
間加熱した。混合物を冷却し、沈澱物を捕集し、風乾し
、灰色の固体１０６ｇが得られ、このものをエタノール
／水から結晶させ、表題化合物を得た、白色固体、ｍｐ
２０６〜２１０°（ｄｅｃ）。

実施例　２ ４＊５，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−９ａ−メチ
ル−３Ｈ−ビｏｏ　　２．．３−　　インドリ９ン−７
−２２式（■）：ＲＩ＝ＣＨ，；Ｒ２＝Ｈ；Ｘ＝ＮＨメ
チルセロソルブ２１中の実施例１の生成物、４．５，６
．７−テトラヒドロ−４−メチルー１Ｈ−ピロロ（３’
、２−ｃ）ピリジン−４−プロピオン酸９５．４（０，
４６ｍｏｌｅ）の溶液を還流下で４時間加熱した。

溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をベンゼンで２回洗浄し
た。ベンゼン抽出液を順次、ＩＮ塩酸、水性重炭酸ナト
リウム及び塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下で蒸発させ、表題化合物９．８ｇ（１
１％）を得た、黄褐色の固体、ａｐ１８５〜１８８℃。

実施例　３ ３−〔２，クロロベンジル）−４ｔ５ｔ７ｗ８ｔ９ｔ９
ａ−ヘキサヒト四−９ａ−メチル−３Ｈ−ピロロ（２，
３−ｇ　インドリジン−７−オン 式（■）：Ｒ１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｘ＝ＮＣＨ２ｏ−
ＣＩＣｓ　Ｈ４ 油中の３５％水素化カリウム５．５鰺！の懸濁液に窒素
下で乾燥ジメチルスルホキシド７０ｔｓｌを加えた。乾
燥ジメチルスルホキシド６０ｍ１中の実施例２の生成物
、４，５，７，８，９，９ａ−ヘキサヒト０−９ａ−メ
チル−３Ｈ−ビｏ口（２１３−ｇ〕インドリジン−７−
オン７．１ｇを冷却しながら加えた。

得られた混合物を室温で１３Ａ時間攪袢した。乾燥ジメ
チルホルホキンド３０ｍ１ｌ中のａ、２−ジクロロシル
エン５．９６ｇ（０，’０３７ｍｏｌｅ）の溶液を加え
、攪拌を３時間続けた。次に混合物を５５℃に１時間加
熱し、室温で一夜攪袢した０反応混合物をヘキサンで３
回抽出し、次に水５５０ＩＩＩＩ！中に注いだ。水層な
塩化メチレンで抽出した。合液した抽出液を塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、暗色
油として表題化合物１０．５ｇ（９０％）を得た。

実施例　４ ３−〔２，クロロペンシル）−４，５，７，８，９，９
ａ−ヘキサヒト０−９ａ−メチル−３Ｈ−ピａｔｙ（’
２．３−インドリジン　　　　　　　　　　　　・式（
Ｉ）：Ｒ１＝ＣＨ３：Ｒ２＝Ｈ：Ｒ３＝Ｈ；Ｘ＝ＮＣＨ
２０−ＣＩ　Ｃｅ　Ｈ４ 工−テル３００ｍｆ中の実施例３の生成物、３−〔２，
クロロベンジル）−４，５，７，８，９豐９ａ・ヘキサ
ヒトｏ−９ｍ−メチル−３Ｈ−ピロロ（２＊３−ｇ〕イ
ンドリジン−７−オン１２．５ｇの溶液を窒素下でエー
テｌし５０ｍｆ中のＬＡＨ３，８ｇ（０，Ｉｗｏｌｅ）
のスラリに加えた。この混合物を室温で一夜攪袢し、次
に還流下で５時間加熱した。過剰量の水素化・物を水３
．８ＩＩ１１．１０％水性水酸化す）　ＩＪウム３゜８
蒙！及び水１０曽！で分解した。白色沈澱物を枦別し、
エーテルで十分に洗浄した。炉液を真空下で蒸発させ、
黄色油が得られ、このものを１４０℃及び０．０２５Ｔ
ｏｒｒで蒸留し、油６．４２ｇを得た、この油を等容量
のメチルシクロヘキサンに採り入れ、結晶させ、表題化
合物３．４ｇ（２，８％）を得た、黄褐色の固体、ｍｐ
５Ｂ−６１℃。

元素分析’、　Ｃ＋　ｅ　Ｉ−１２Ｉ　ＣＩ　Ｎ　２に
対する計算値：Ｃ，７１，８７；Ｔｌ、７．０４゜実測
値：Ｃ，？　１，６５；Ｎ５７．１０゜実施例５ 式（１）：Ｒ，１＝ＣＨ３；Ｒ２＝Ｉ−Ｔ；Ｒ’＝Ｈ；
Ｘ＝ＮＩＩ乾燥ＴＨＦ４０＋ｎｊ！中のＬＡ、Ｉ（３，
Ｏｊｇ（０，０８ｍｏｌｅ、）のスラリを窒素下で、Ｔ
Ｈ，Ｆ　Ｊ　２０ｍβ中の実施例２の生成物、４−＊５
，７，８，９，９ａ−へキサヒトｏ−９ａ−メチル、−
３Ｈ−ビｏｏ［２，３−ｇ１インドリジン−７−オン６
．１７ｇ（０，０３２百０１ｅ）の溶液で１５分間にわ
たって処理した。混合物を室温で一夜攪拌し、次に還流
下で４時間加熱した。過剰量の水素化物を水３ｒｎｌ、
１０％水酸化す）　＋７ウム３　＋ｏβ及び水７ｍｎで
分解した。生じた白色沈澱物を炉別し、Ｔ　ＨＦで１回
洗浄した。合液した炉液及び洗液を減縮下で蒸発させ、
油５．１ｇを得た。この物質を熱１−ＰｒＯＨに採り入
れ、熱ｉ−Ｐ　ｒＯＨ中の７マル酸２．０９８の溶液に
加えた。この７マル酸塩を１−ＰｒＯＨから再結晶させ
、表題化合物２，８．５ｇ（収率３１％）を得た、ｍｐ
１７３−１７５°（ｄ　ｅ　ｃ　、）。

元素分析：Ｃ１５Ｉ−Ｉ２ｏＮ２０４に対する計算値：
Ｃ，６１，２４，；）（，６，９７゜実測値：Ｃ，６１
，２４；Ｎ＜　６．９６゜試料はｉ−Ｐ　ｒｏ　Ｈ４％
及び水１０％を含有していた。

実施例６ ンー７−オン 式　（■　）：Ｒ１＝Ｃ６１１，、；Ｒ２＝Ｈ；Ｘ＝Ｎ
ＣＨ３キシレン６００ｍｊ！中の２−〔２，７ミノエチ
ル）−１−メチルビロール１６ｇ（０，１２９ｍｏ、Ｉ
ｅ）及び３−ベンゾイルプロピオン酸２５．３　ｇ（０
、：Ｉ−４２ｍｏｌｅ）の懸濁液をディーンースターク
トラップを用いて、水４．２ｍｌが捕集されるまで、還
流させた。キシレンを真空下で蒸発させ、残渣を塩化メ
チレンに溶解し、順次、希釈塩酸、５％重炭酸す）　＋
７ウム溶液及び塩水で洗浄した。塩化メチレン層を無水
硫酸マグネシウム」二で乾燥し、真空下で蒸発させ、残
渣２９．９．ｇが得られ、このものをシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけ、石油エーテルで溶離した。生
成物に富んだ７ラクシヨンを合液し、真空下で蒸発させ
、帯褐黄色油が得られ、このものをシクロヘキサンから
結晶させ、黄色固体６゜３ｇを得た、＋ｎｐ４３０−１
３３℃。この物質をメタノールから再結晶させ、表題化
合物２．７ｇを得た、輸ｐ１．３３−１３５°Ｃ０ 実施例７ ４４一 式（Ｉ）：Ｒ１＝Ｃ，Ｎ５；Ｒ２＝Ｉ（：Ｒ３＝Ｈ；Ｘ
＝ＮＣＨ２・ エーテル４．ＯＯｍｆ中の実施例６の化合物、４゜５　
＝　７　ｔ　８−９−９　ａ−ヘキサヒドロ−３−メチ
ル−９α−フエニル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｇ］イン
ドリジン−７−オン５，９５４（０，０２２４ｍｏｌｅ
）の溶液をアルゴン下でエーテル３５ｍ１中のＬＡＨｌ
、７１ｇ（０゜０４４８　＋ｎｏｌｅ）の懸濁液に加え
た。この混合物を周囲温度で一夜攪拌した。水及び１０
％水酸化ナトリウム溶液を添加した後、生じた白色沈澱
物を炉別し、炉液を真空下で蒸発させ、淡緑色地５゜５
ｇを得た。この油をメタノールから結晶させ、表題化合
物３．．３Ｉ？（６１％）を得た、白色固体、１ｆｌｐ
７１、−７３℃。

元素分析：Ｃ−＋ＪＩ２゜Ｎ２に対する計算値：Ｃ，８
０，９１；Ｈ１？、９９；Ｎ、１１．１実測値：Ｃ，８
１，０９；Ｎ、７，６７；Ｎ、１１．０実施例８　　　
　・ ２−（１−フェニルピロル−２−イル）エチルアミンピ
一式（Ｉ）；Ｒ２＝Ｈ；Ｘ＝ＮＣ６Ｈ５ 氷酢酸４００１β中の２，５−ジメトキシテトラヒドロ
−２−７ラルデジメチルアセタ一ル１７５ｇ（０６８７
Ｍｏｌｅ）及びアニリン８１　ｇ（０，８７ｍｏｌｅ）
の混合物を還流下で３０分間加熱し、次に溶媒を減圧下
で蒸発させた。残渣をジオキサン２４０＋ｎｊ！に採り
入れ、０．５Ｎ塩酸８７ｍβを加え、混合物を還流下で
５分間加熱し、冷却し、水１１に注ぎ、エーテルで５回
抽出した６合液した抽出液を水、重炭酸ナトリウム溶液
及び塩水で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウム上で乾燥
した。水洗液をエーテルで３回抽出した。合液したエー
テル抽出液を上記の如く洗浄し、そして乾燥した。この
２種のエーテル：ａ′ｔ１．を合液し、減圧下で蒸発さ
せ、暗色油１６０ｇを得た。この油をエーテルに採り入
れ、中性アルミナ上でクロマトグラフィーにかけ、エー
テルで溶離した。暗色油（１３４，３ｇ〕が得られ、こ
のものは粗製のＮ−フェニルプロピル−２−カルボキシ
アルデヒドであった。

無水エタノール２２５ｍｊ２中の粗製のアルデヒ１’　
１３４．３ｇ（０，７８５＋＋＋ｏｌｅ）の溶液、Ｎ−
ベンジルアミン１３．６＋ｎｎ、氷酢酸１０ｍｎ及びニ
トロメタン５４＋ｎＡ　（０，７８５拍ｏｌｅ）を約４
０℃で１゜５時間攪拌した。冷却した際、暗色の沈澱物
を生じ、これを濾過によって捕集し、暗褐色の固体１１
１．４ｔｒを得た。この固体のエタノール溶液をシカラ
イ）　（ｄｉｃａｌｉｌ、ｅ）を通して濾過し、減圧下
で蒸発させ、ｍｐ８６−８９℃の暗色固体１１０，６．
（６６％）が得られ、このものは１−ニトロ−２−（１
−フェニルピロル−２−イル）エデンであった。

ＴＨＦ９００＋ｎｆ中のＬ　Ａ　Ｎ　７９　ｇ（２，０
８＋ｎｏｌｅｓ）のスラリをＴＨＦ４５０ｍ６中の二１
・口化合物１１０．６ｇ（０，５２ｍｏｌｅ）の溶液で
徐々に処理した。

この混合物を還流下で８時間加熱し、室温で３６時間攪
件した。過剰量の水素化物を極めて注意して、水７９ｍ
ｆ、１（１％水酸化ナトリウム７９＋ｎｌ及び水７９＋
ｎ、ｇの添加によって分解した。生じた淡黄褐色の沈澱
物を濾過によって捕集し、Ｔ　ＨＦで十分に洗浄した。

炉液な減圧下で蒸発させ、暗褐色油８９．５ｇを得た。

この油を９４−９７℃１０、ＩＴｏｒｒで蒸留し、無色
の油として！離塩基５７ｇを得た。熱ｉ−Ｐ　ｒｏ　Ｈ
２０ｍｌｔ中のこの油７．０ｇ（０、０３８ｍｏｌｅ）
の溶液を熱ｉ−Ｐ　ｒｏ　Ｈ５０ｍｌ中の７マル酸２．
１８ｇ（０，Ｏｉ　９ｍｏｌｅ）の溶液で処理した。冷
却した際、白色沈澱物を濾過によって捕集し、無水エタ
ノールから再結晶させ、表題化合物を得た、ｍｐ１６９
．　１７０，５°Ｃ０実施例９ ７−オン 式（■）　：　Ｒ’　＝　ＣＨ３；　Ｒ２＝　Ｈ；　Ｘ
　＝　Ｎ　Ｃｓ　Ｈｓトルエン６−２５＋＋＋ｊ！中の
レブリン酸３４．４ｇ（０゜２９６　ｍｏｌｅ）の溶液
を実施例８の遊離塩基、２−（１−フェニルピロル−２
−イル）エチルアミン５０ｇ（０゜２６９ｍｏｌｅ、）
の溶液に加えた。この混合物を還流下で４時間加熱し、
水９．４ｍｌ１をディーンースターク・トラップ中に捕
集した。次に熱源を除去し、透明な橙色溶液が赤色に変
化した。更にトルエン８００ｍＡを加え、この溶液を１
Ｎ塩酸で２回、水性重炭酸すトリウムで２回、水で１回
、次に塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、減圧下で蒸発させ、褐色油７４．３ｇを得た。この油
をｉ−Ｐ　ｒｏ　ｌ−Ｉ　３５０　τｎｌから結晶させ
、黄褐色の固体４１．９ｇを得た。母液を濃縮し、更に
４．９８を得た。１−ＰｒＯＨから１回再結晶させ、純
粋な表題化合物を得た、ｍｐ１４５＝１４７，５°Ｃ０
実施例１０ 式（１）　：　Ｒ’　＝　ＣＩ−Ｔ　ｓ　；　Ｒ２＝　
Ｈ；　Ｒ３＝　Ｔ〜Ｉ；Ｘ＝ＮＣ６Ｉ５ エーテル４５０ｍＩ２中のＬ　Ａ　Ｉ−（５，２ｇ（０
、１４１６ｏｌｅ）の懸濁液に実施例９の化合物、４．
５，７，８゜９．９ａ−ヘキサヒドロ−９α−メチル−
３−フエニル−３Ｈ−ピロロ［２，３６ｇ１インドリジ
ン−７−オン１４゜７　ｇ（０、０５＋ｎｏｌｅ）を窒
素下で加えた。この混合物を周囲温度で２日間攪拌した
。過剰量の水素化物を注意して水５．２ｍｆ、１０％水
酸化ナトリウム５．２ｍｆ及び水５．２　ｍｊ！の添加
によって分解した。

白色沈澱物を濾過によって捕集し、エーテルで十分に洗
浄した。炉液を減圧下で蒸発させ、白色固体１４．５．
を得た。ヘキサン２００＋ａｊ！から再結晶させ、表題
化合物１２．１ｇ（８７％）を得た、ｍｐｌ　１１−１
１３℃。

元素分析：　Ｃｌ　７　Ｈ２゜Ｎ２に対する計算値：Ｃ
，８０，９１：Ｈ，７，９９実測値：Ｃ，８０，７８；
Ｉ（，７，９１実施例１１ ど一 式（■　）：　　Ｒ’　　＝　ＣＨａ；　　Ｒ”　＝　
　Ｈ；　Ｘ　　＝　　Ｎ　　ＣＩ（＊ベンゼン１．１１
中のレブリン酸７６．５ｇ（０゜６６ＩＩＩｏｌｅ）の
攪拌された溶液をベンゼン５５０ｎ＋／中の２−〔２，
７ミノエチル）−１−メチルピロール７４．８ｇ（０，
６ｍｏｌｅ）の溶液で処理し、４．５時間還流させた。

ベンゼン４０ｍｆ中の９−）ルエンスルホン酸０．５ｇ
の溶液を加え、この混合物を、水を共沸的に除去しなが
ら、更に２時間還流させた。

反応混合物を冷却し、ＩＮ塩酸２５０ｍｊ２を加え、有
機層をＩＮ塩酸で更に２回洗浄した。ベンゼン溶液を重
炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空下で蒸発させ、褐色固体９５．５
ｇを得た。シクロヘキサンから再結晶させ、表題化合物
８５ｇ（６９％）を得た、黄褐色固体、＋ｏｐ１０３　
１．０６℃。

実施例１２ 式　（Ｔ　　）：　　Ｒ’　　”　　ＣＴ（３：　　Ｒ
’　＝　　１−１　　；　　Ｒ”　＝　’ｐ　−ＣＩ　
　Ｃ６Ｈ４；Ｘ　＝　Ｎ　ＣＩ−１。

乾燥エーテル１００ｍｊ！中の４−ブロモクロロベンゼ
ン３６．３ｇ（０，１９ｍｏｌｅ）の攪拌された溶液に
、窒素下で冷却しながら、ｎ−ブチルリチウムの０．３
９Ｍヘキサンｉ３７＋＋＋ｊ！を加えた。攪拌を室温で
２時間続けた。この混合物を窒素下にてモルトン（Ｍｏ
ｒｔｏｎ）７ラスコ中で、乾燥エーテル８００ｍ１中の
実施例１１の化合物、３，９ｎ−ジメチル−４，５，７
，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３１−Ｔ−ピロロ［２
，３−ｇ１インドリジン−７−オン３５ｇ（０，１７ｍ
ｏｌｅ）のはげしく攪拌された懸濁液に加えた。生じた
褐色の懸濁液を室温で一夜攪拌した。反応混合物をＩＮ
リン酸３００ｍｊ！及び氷水４．００ｍ１中に注ぎ、１
０分間攪拌し、５０％水性水酸化ナトリウムで塩基性に
した。水層を分離し、塩化メチレンで２回抽出した。合
液した有機抽出液を水、次に塩水で洗浄し、無水硫酸す
）　リウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、暗色の粘性
残渣を得た。

メタノールから結晶させ、橙−褐色固体２０．３ｇ（４
０％）が得られ、このものは７−（４−クロロフエニル
）−４，５ｔ９＊９ａ−テトラヒドロ−３，９ａ−ジメ
チル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｇ１インドロジンであっ
た、ｍｐ１４３−１４８°（ｄｅｃ）。

乾燥エーテル１００ｍＪ中の三塩化アルミニウム６．２
７１１（０，０４７ｍｏｌｅ）の溶液をＩ−Ａ　Ｉ−１
の１゜３Ｍエーテル性溶液３６’、２ｍｌに１度に加え
、室温で４５分間攪拌した。得られた混合物に、上で製
造した如＜７−（４−クロロフエニルＥ４ｔ５ｔ９ｔ９
ａ−テトラヒドロ−３，９ａ−ジメチル−３Ｔ−Ｉ−ピ
ロロ［２、３−ｇ］インドリジン２８．９ｇを１０分間
にわたって加えた。この黄褐色の懸濁液を６日間攪拌し
た。

過剰量の水素化物を１０％水性水酸化す）　＋）ラム１
．５ｍ＃の添加によって分解し、反応混合物を１Ｎ水酸
化ナトリウム１５０輸βに注ぎ、次に濾過助剤を通して
濾過した。水層を分離し、エーテルで抽出した。合液し
たエーテル抽出液を水で２回、塩水で１回洗浄し、無水
炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、油として
褐色の残渣１１．２ｇを得た。１−ＰｒＯＨ中のこの油
９．２ｇの溶液に熱ｉ−’ＰｒＯＨ中の７マル酸３．５
ｇの溶・液を加えた。冷却した後、褐色固体８．０ｇを
捕集した。

１−ＰｒＯＨから１回、そして水から１回再結晶させ、
表題化合物１．６ｇを得た、黄褐色固体、１１８５−１
８８°（ｄｅｃ）。

元素分析：　Ｃ＋　ａ　Ｈ２１Ｎ　２　ＣＩ・０，７Ｃ
４Ｈ４０４・０゜２Ｈ２０に対する 計算値：Ｃ，６４，７８；Ｈ，６，３２実測値：Ｃ，６
４，７９；Ｈ，６，２８実施例１３ 式（ｉ）：Ｒ＋＝ＣＨ，；Ｒ２＝Ｉ−Ｉ；Ｒ’＝Ｈ：Ｘ
＝ＮＣｌｌａエーテル７０ｍ１中の実施例１１の化合物
、３゜９ａ−ジメチル−４ｔ５ｔ７ｔ８ｔ９ｔ９ａ−ヘ
キサヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン
−７−オン２゜０４ｇ（０，０１輸ｏｌｅ）の溶液をア
ルゴン下でエーテル１５ｍ１中のＬＡＨｏ、７６ｇ（０
，０２ｍｏｌｅ）に加え、攪拌を一夜続けた。水（１，
５ｖａ１）及び２５％水酸化ナトリウム（０，７５ｍｆ
）を加え、混合物を２時間攪拌した。固体分を濾過し、
エーテルで洗浄した。このエーテル炉液にエーテル性塩
化水素を加え、塩を濾過した。１−ＰｒＯＩ−Ｉから再
結晶させ、表題化合物１．８ｇ（８０％）を得た、ｍｐ
２７９−２８１°（ｄｅｃ）。

元素分析：　Ｃ＋　、ｌＨｌｓ　ＣＩ　Ｎ　２に対する
計算値：Ｃ，６３，Ｒ６；Ｈ，８，４５実測値：Ｃ，６
３，４２；Ｈ，８，５２実施例１４ 式（Ｉ［［）：Ｒ２＝Ｘ；Ｘ＝ＮＣＩＩ３ＴＨＦ２５０
輸！中の、米国特許第４，００２゜６４３号、実施例１
５に示された方法で製造した１−ニトロ−２−（１−メ
チルピロル−３−イル）エチレン１４．７ｇの溶液を、
混合物が温和に還流するような速度で、エーテル２５Ｏ
ｍｎ中のＬＡＨＩＩ。

８ｇの懸濁液に加え□た。この混合物を還流下で５時間
加熱した。水（１２ｍｊり、１０％水酸化ナトリウム溶
液１２ｍ！、最後に水３６鎮！を加えて過剰量の水素化
物を分解した。固体分を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。炉
液を蒸発させ、黄色油が得られ、このものをアヤトニト
リルに採り入れ、シクロヘキサンスルファミン酸１７，
４ｇ（０，１１ｍｏｌｅ）を加えた。シクロヘキサンス
ルファミン酸塩を抽集し、表題化合物２２ｇ（７４％）
を得た、ｍｐ１５３−１５５℃。

実施例１５ ど一 式（■）：Ｒ１＝ＣＨ，；Ｒ２＝Ｉ−１：Ｘ＝ＮＣＨ３
ベンゼン１５０ｍｊ２中の実施例１４によるシクロヘキ
サンスルファミン酸塩から得られた３−〔２，アミノエ
チル）−１−メチルピロール６．８ｇ及びレブリン酸６
．４ｇの混合物を還流下で２．５時間加熱した、この溶
液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下で蒸発させ、黄色固体８．０ｇを得た。このものを
酢酸エチル／メチルシクロヘキサンから、次に１−Ｐｒ
ＯＨがら再結晶させ、表題化合物６．０ｇ（６０％）を
得た、＋ａｐ１２０−１２２℃。

実施例１６ １．９ａ−ジメチル−４，５，７，８，９，９ａ−へ　
サヒドロー１Ｈ−ピロロ　３，２−１インドリジンシク
ロ９サンスルフアミン酸 式（ＩＩ）：Ｒ’＝ＣＨ、；Ｒ２＝ＩＴ；Ｒ３＝Ｈ：Ｘ
＝ＮＣＩ１３ＴＨＦ５０＋ｏｆ中の実施例１５の化合物
、１，９ａ−ジメチル−４，５，７，８，９，９ａ−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｇ１インドリジン
−７−オン５゜１ｇの溶液をエーテル１００ｎｌ中のＩ
−Ａ　ＩＴ　２　、３８ｆｔの懸濁液に滴下し、周囲温
度で一夜攪拌した。

水２．４ｍ、ｇ、１０％水酸化ナトリウム２．４ｍ、ｇ
及び水１．Ｏｍｌの添加後、固体分を濾過し、Ｔ　ＨＦ
で洗浄した。炉液を無水炭酸カリウム」二てせ乾燥し、
減圧下で蒸発させ、透明な油を得た。この油をベンゼン
に溶解し、ベンゼン中のシクロヘキサンスルファミン酸
４．５ｇを加えた。生じた塩を濾過し、ベンゼンから再
結晶させ、表題化合物６゜１ｇ（６６％）を得た、ｌｌ
１ｐＨ？−１１８°Ｃ０元素分析：Ｃ、、Ｈ３，Ｎ　、
０３Ｓに対する計算値：Ｃ，５８，５０；Ｈ１８，４５
゜実測値：Ｃ，５８，４４；Ｈ，８，４８゜実施例１７ ４＊５ｔ７１８１’ｌ＋９ａ−α−ヘキサヒドロ−３−
メチル−４−α−フエニル−３Ｈ−ピロロ［２ｗ３−ｇ
インドリジン及び 式（１）：Ｒ１＝Ｈ；Ｒ’＝Ｃ，）１５；Ｒ”＝Ｈ；Ｘ
＝ＮＣＩ１３Ｌ乙 式（１）：Ｒ’＝Ｈ；Ｒ２＝Ｃ６１（５；Ｒ３＝Ｉ（；
Ｘ＝ＮＣＩＩ３Ｎ−メチルピロール（５４，３ｇ、　０
．６７ｍｏｌｅ）及びω−ニトロスチレン（５０，０ｇ
１０．３４ｍｏｌｅをグリム１１．５ｍｌ及び希釈Ｈ２
Ｓ　Ｏ３（ｐ　Ｈ＝　３　）　２７Ｏｎ＋ｆ巾で混合し
た。この溶液を８０℃に８時間保持し、冷却し、水２０
０ｍｆｔ１’希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層
を水で１回、飽和ＮａＨＣ’０３溶液で１回及び飽和Ｎ
ａＣ１で１回洗浄した。この溶液を乾燥しくＫ２ＣＯ，
ｌ）、真空下で蒸発させ、褐色固体（７７，７ｇ〕を得
た。この固体をメタノール（，１４０＋ｎβ）から再結
晶させ、黄褐色の結晶性ニトロエタン生成物を得た（４
０．５ｇ。

５２％；メタノールから再結晶させた試料の畔８３−８
５℃）。エーテル５００ｍＪ！！中のこの物質（３６’
、３ｇ、　Ｏｏｌ　５８拍０１ｅ）を室温にてエーテル
３００ＩＩｌ中のＬＡＴ−Ｔ（１７，３９ｇ、　０．４
　’７４ｍｏｌｅ’）で還元した。１８時間後、水１８
Ｉｎ１を滴下し、次に１５％ＮａＯＨｉ　８　ｍｌ及び
水５４ｍ！を滴下した。沈澱物を濾過し、エーテル層を
分離し、乾燥しくＫ２ＣＯ３）、真空下で蒸発させ、橙
色固体（２２，９ｇ、７３％）が得られ、このものは２
−［２−（１−メチルプロピル）］７エネチルアミンで
あった。

乾燥Ｔ”ＨＦ　１５０Ｐｌ中のこのアミン（２１，７ｇ
。

０　、１　（１８ｍｏｌｅ）をＴＨＦ　１００ｍβ中の
無水コハク酸（１０，９ｇ、　０．１０９輸ｏ１ｅ）に
徐々に加えた。

この溶液を蒸発させて油にし、このものを１７５℃に５
時間加熱した。この油を冷却し、塩化メチレンに溶解し
、ＩＮ　　■（ＣＩで１回、ＩＮ　　ＮａＯＨで１回、
水で１回、塩水で１回洗浄し、乾燥しくＭｉｒＳＯ＜）
、真空下で蒸発させ、イミドの褐色固体（３１，０ｇ〕
を得た。

このイミド（３１，ＯＩ？）を０　’Ｃに冷却した塩化
メチレン２５０ｍｌ１及びエタノール２５０ｍｊ２に溶
解、ＮａＢ　Ｈ４（１８，３ｇ＞と合わせた。メタンス
ルホン酸（１０滴）を加え、温度を０℃に保持し、一方
、１５分毎に、エタノール中の２Ｎメタンスルホン酸１
０滴を６時間にわたって加えた。ｐＩＪ値が１になるま
で、追加の酸をより速かに加え、次にこの混合物を室温
で１６時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン及び水
量に分配させ、有機溶液を水で２回、塩水で１回洗浄し
、乾燥しく　Ｋ　２　ＣＯｓ　）、真空下で蒸発させ、
油状のラクタム（２８，４ｇ〕を得た。このものをＤＭ
Ｓ０２２５ｍ／、水１０ｍｊ！及びに２ＣＯ，（７５ｇ
〕と合わせ、窒素下で３．５時間還流させた。生じた溶
液を冷却し、真空下で半分の容量に蒸発させ、クロロホ
ルム及び水量に分配させた。有機相を水で２回、塩水で
１回洗浄し、乾燥しくＫ２ＣＯ０）、真空下で蒸発させ
、ａ／β異性体比７０／３０においてラクタムを得た。

乾燥Ｔ　ＨＦ　４０　ｍｌ　中ノコノｆＭ今物を０℃テ
１Ｍ［ｌｌＩ。

−ＴＨＦ溶液３００ｍ、１！に加え、Ｎ２下で１時間還
流させた。この溶液を冷却し、注意して水６０ｍ１．次
に１２Ｎ　　ＨＣ１９０ｍｊ！を加え、Ｔ　ＨＦを蒸留
によって除去した。残った水溶液を２０分間還流させ、
冷却し、１０％Ｎａ０ｒ−１で処理してｐＩＩ値１１に
した。この溶液を塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン
を分離し、水で２回、塩水で１回洗浄し、乾燥しくＫ２
ＣＯ３）、真空下で蒸発させ、粗製のアミン２’３．９
８を得た。このアミンをシリカゲル上で、塩化メチレン
／メタノール（１０：１）を用いて、分取型ＨＰ　Ｌ　
Ｃによって分離し、２種の生成物を得た：４，５，７ｔ
８＋９，９ａ−ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−４−α
−フエニル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｇ１インドリジン
、このものを１−ＰｒＯＩ−Ｉ中でそのＨＢｒ塩に転化
し、１−ＰｒＯＨから再結晶させ、白色結晶６．０ｇを
得た、ｍｐ１９４’　　１９５℃。

同様に、４　！　５’−７−８，９＊　９’ａ−β−ヘ
キサヒドロ−３−メチル−４，−ａ−’７エ＝ルー３ｌ
−（−ビｏｏ［Ｌ３−ｇ］インドリジン異性体（４，６
’ｇ〕をそのＴ−Ｔ　Ｂ　ｒ塩に転化し、１−ＰｒＯＴ
−Ｉから再結晶させ、白色結晶１．７ｇを得た、 元素分析：（ａ）Ｃ＋７Ｈ２ｏＮ２・ｌ−ｌＢｒ・１／
　１２Ｃ３Ｈ，Ｏに対する 計算値：Ｃ，６１，２５；ＩＩ、６．４６；Ｎ、８．２
Ｂ。

実測値：Ｃ，６１，３５；Ｈ，６，４１；Ｎ、８．４０
゜（β　）Ｃ，７■−■　２ｏＮ　２　・　ＩＩ　Ｂ　
ｒ　・　　１　／　４　ト■　２０に対する 計算値：Ｃ，６０，４５；Ｒ１６，４２；Ｎ、８，２７
゜実測値：Ｃ，６０，４６；Ｈ，６，４４；Ｎ、８，２
７゜実施例１８ 式　（１）：Ｒ’＝ＣＨ３：ｒｔ２＝ｃ６Ｈ５；Ｒ３＝
Ｈ；Ｘ　　＝　　Ｓ実施例１７の方法に従い、但しＮ−
メチルビロールをチオフェンに換えて、油として２−〔
２，チェニル）７エネチルアミンを製造した。この油（
７゜２ｇ、　０．０３ｍｏｌｅ）を塩化メチレン２０ｍ
ｊｌ！中のα−アンプリカラクトン３．０ｇで処理した
。この溶液を還流下で１０分間加熱し、溶媒を蒸発させ
た。

残渣を無水エタノールに溶解し、エーテル性＋＋Ｃｌ１
ｏ＋ｏｆで処理し、加熱してエーテルのほとんどを除去
した。この混合物を４時間還流させ、次に蒸発乾固させ
た。この物質をシリカゲル上で）（ＰＬＣ（酢酸エチル
／ヘキサン　２：１）によって精製し、灰色がかった白
色固体のラクタム（３，６ｇ〕を得た。乾燥ＴＩ−ＩＦ
４０ｍｆ中のこのラクタム（３゜５　ｇ、　　１２　、
４　＋ａｍｏｌｅ’）を１Ｍボラン−ＴＨＦ３２ｍｊ＋
に２２℃で加えた。反応混合物を還流下で２時間加熱し
た。冷却後、水１０ｍ１を徐々に加え、次に濃塩酸１２
和！を加えた。Ｔ１］Ｆの約５０＋ｎｊ！を蒸によって
除去し、残渣を放冷した。このものを３ＮＮａＯＨで塩
基性にし、塩化メチレンで抽出した。合液した抽出液を
乾螺！　Ｌ　（Ｎ　ＩＩ　２　Ｓ　Ｏ＜　）、濃縮し、
黄褐色油状のアミン生成物（３’、５ｇ〕を得た。

過塩素酸塩を製造し、メタノール／酢酸エチルから再結
晶させ、灰色がかった白色結晶を得た、ｍ’ｐ２１６−
２１９℃（ｄｅｃ）。

元素分析二Ｃ＋　ｙ　Ｈｌ　９　Ｎ　Ｓ　’　ｒ’Ｔ　
Ｃ１０４に対する計算値：Ｃ，５５，２１’；Ｒ１５，
４５；Ｃ１，９，５８゜実測値：Ｃ，５５，３６；Ｒ１
５，４０；Ｃ１，８，６３゜実施例１つ ４．５，７，８，９．９ａ−α−ヘキサヒドロ−４−ａ
−ｙエニルチェノ１．２ｔ３−ｇイントリジ゛ン６３一 式（Ｉ）：Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｃ１ｌＨ５；Ｒ３＝Ｈ；Ｘ
＝Ｓ式（Ｉ　）　：　Ｒ’　＝　Ｈ；　Ｒ２＝　Ｃ６Ｈ
ｓ　：　Ｒ’　＝　１］；　Ｘ　＝　８式（ＴＩ）：Ｒ
区＝Ｈ；Ｒ２＝Ｃ，Ｒ５；Ｒ”＝Ｈ；Ｘ＝８２−７ミノ
ー１−フェニルエタノ〒ル（１０’Ｏｇ。

０　、７３　ｍｏｌｅ）をチオフェン（１５０＋＋＋ｊ
！　）と合わせ、ト１ノフルオロ酢酸（１７５＋ｎｌ）
を加えた際に水浴で冷却した。反応混合物を２時間還流
させ、真空下で蒸発させて油を得た。この油を塩化メチ
レンに溶解し、５％ＮａＯＨで１回、水で１回、塩水で
１回洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させ、油（１３５，
８８）を褥た。この油をクーゾルロール（Ｋ　ｕｇｅｌ
ｒｏｈｒ）装置で蒸留しく１４０℃１０，８ｍｍ）、シ
ロップ（９０，６ｇ＞を得た。このシロップをｔ−ブタ
ノール（２５０＋ｌ１ｆ）及び３０％ＫＯＩ−■（８１
０伯１）と合わせ、そして１８時間還流させた。冷却後
、反応混合物をエーテルで抽出し、エーテル溶液を水で
１回、塩水で１回洗浄し、乾燥しくＮ　ａ２ＳＯ１）、
真空下で蒸発させ、シロップ（６２，７ｇ〕を得た。こ
のシロップをエーテルに溶解し、この溶液中に１−Ｔ　
ｅ　ｌ　、ｆスを吹き込み、塩酸塩が得られ、このもの
をＥｔＯＨ／Ｅｔ２０から再結晶させて白色固体を得た
。この塩を５％ＮａＯＨ及びエーテルで抽出してその遊
離塩基に転化し、エーテル溶液を乾燥しくＮａ２５ｏ、
）、真空下で蒸発させて油“（４１，９ｇ〕が得られ、
このものは２−チエニル異性体８５％および３−チエニ
ル異性体１５％からなっていた。この混合物（４１，３
ｇ〕をＴＩ（Ｆ１５０川β中の無水コハク酸（２０，３
ｇ、　０．２０ｍｏｌｅ）と合わせた。溶媒を蒸発させ
て油が得られ、このものを１５０℃に４０分間加熱し、
冷却し、ｉ−Ｐ　ｒｏ　Ｈ５０ｍｆに溶角イし、速かに
結晶化した。冷却後、白色固体のイミド生成物を濾過し
た（４８゜８８）、仔ｐ１１３−１１４°Ｃゎ このイミド（４３，２ｇ、　　Ｏｏｌ　５２ｍｏｌｅ）
をＥｔ、ＯＨ６００イｎβに一部溶解させ、０°Ｃに冷
却し、・ＮａＢｌ−Ｔ４（２３，Ｏｇ、　０．６＋ｎｏ
ｌｅ）を加えた。温度を−５〜０℃に保持し、一方、メ
タンスルホン酸１０滴を最初に加え、次に３時間にわた
って、エタノール中の２Ｎメタンスルホン酸６〜８Ｆ８
を１５分毎に加えた。温度を０〜１０℃に保持し、はげ
しく攪拌しながら更に１．５時間にわたって２Ｎ酸をよ
り速かに加え、９Ｈ値１にした。反応混合物を室温で１
６時間攪押し、ＣＨ２ＣＬ及び水量に分配させた。有機
層を水で１回、塩水で１回洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４
）、真空下で蒸発させ、油（４３，６ｇ〕を得た。

この油をエタノール４００ｍ１及びエーテル性ＨＣ１１
０ｍｊ！と合わせ、２時間還流させた。この溶液を真空
下で蒸発させ、白色固体のラクタム生成物を得た。シリ
カゾル上で分取型ＨＰ　Ｌ　Ｃによって分離しく酢酸エ
チル／ヘキサン、１：１．）、４゜５＊７，８１９１９
ａ−α−ヘキサヒドロ−４１−７エ二ルチエノ［２＊３
−ｇ１インドリジン−７−オン（１９，３−ｇ〕及び４
ｙ５＊７ｖ８＊９ｙ９ａ−”−ヘキサヒドロ−４−（７
−７二二ルチエノ［３ｔ２−ｇｌインドリジン−７−オ
ン（４，７ｇ〕を得た。

４ｇ５ｗ７＋８ｔ９１９ａ−α−へキサヒト０−４−ａ
−フェニルチェノ［２’＊　３−ｇ１インドリジン−７
−オン（１８，９ｇ〕をジメチルスルホキシド１５０ｎ
＋／、水ｌＳｍ１及びに２Ｃ０，５ａｇと今わせ、Ｎ２
下で２時間還流させた。反応混合物を冷却し、水及びク
ロロホルム間に分配させた。有機溶液を水で３回、塩水
で１回洗浄し、乾燥しく　Ｋ　２　Ｃ’０３　）、真空
下で蒸発させ、褐色固体（ｉｅ、９ｇ〕を得た。このラ
クタム（１４，４ｇ、　０．０５４ｍｏｌｅ）の混合物
（２：３）を乾燥Ｔ　Ｈ’Ｆ　５０　ｍｌに溶解し、０
℃でＴ　Ｉ−ＴＦ中１７）ＩＮ　ＢＨ，・ＴＨＦ　１２
５ｍｌ　ニ加えた。この溶液を１．５時間還流させ、冷
却し、水（２５ｍｌ）を注意して加え、次に１２８　Ｍ
ＣＩ（３７，５＋ｎ１）を加えた。この溶液を還流下で
加熱し、Ｔ　ＨＥを留去し、残った水性溶液を更に１５
分間還流させた。溶液を冷却し、水（２００ｍｌ　）で
希釈し、１０％Ｎａ０）ＩでｐＨ値１１に調節し、ＣＦ
Ｉ２Ｃ１２で抽出した。有ｍ、層を水で１回、塩水で１
回洗浄し、乾燥しくＫ２ＣＯ，）、真空下で蒸発させ、
油状のアミン（１１，９ｇ、　８７％）を得た。このア
ミンをシリカゾル上で分取型ＨＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｍ
ｅＯＨ１９：１）を用いて分離し、４，５，７，８．９
゜９ａ−α−ヘキサヒドロ−４−ａ−ｙエニルチェノ［
２゜３−ｇ］インドリジン（５，７ｇ〕及び４　＊　５
　ｔ　７　ｔ　８　ｔ　９　ｔ９ａ−β−ヘキサヒドロ
−４−０−フェニルチェノ［２゜３−ｇ］インドリジン
（５，４ｇ〕を得た。４．５，７，８゜９ｔ９ａ−ａ−
ヘキサヒドロ−４−ａ−７二二ルチエノ［２，３−ｇ１
インドリジンアミンをそのＨＢ　ｒ塩に転化し、ＭｅＯ
Ｈ／１−ＰｒＯＨがら再結晶させ、白色結晶（６，０ｇ
〕を得た、ｍｐ１９８　２００’Ｃ。マタ４．５，７，
８，９．９ａ−β−ヘキサヒドロ−４−ａ−７二二ルチ
エ７［２，３”ｇｌインドリジンアミンをそのＨＢｒ塩
に転化し、ＭｅｏＨから再結晶させ、白色結晶（３，２
８ｇ〕を得た、ｍｐ２３６−２３９℃。

元素分析：Ｃ＋ｉＨ＋ｙＮＳ−ＨＢｒに対する計算値：
Ｃ，５７，１５：Ｈ，５，３９；Ｎ、４，１７゜実測値
（１−α）：Ｃ，５７，１６；Ｈ，５，４４；Ｎ。

４．２５゜ 実測値（Ｉ−β）：Ｃ，５７，１１；Ｈ，５，４４：Ｎ
。

４．１３．。

４．５，７，８，９，９ａ−α−ヘキサヒドロ−４−ａ
−フェニルチェノ［３＝２−ｇ］インドリジン−７−オ
ン（４，０ｇ〕を上記同様の方法において、１ＭＢＨ３
・ＴＨＦ（４０，ＯＬＩｌｍりで還元し、４，５，７，
８，９゜９Ｂ−０−ヘキサヒトｏ−４−（ｒ−７ｚ＝ル
チエｚ［３゜２−ｇ］インドリジン（３，８ｇ〕を得た
。このものをそのＨＩ３ｒ塩に転化し、ＭｅＯＨ／１−
ＰｒｏＨから再結晶させ、白色結晶（２，６２ｇ〕を得
た、ｌｌ１ｐ２．０３．５−２０５℃。

元素分析：ＣｓＨ＋ｔＮ　Ｓ　”　ＨＢ　ｒに対する計
算値：Ｃ，５７，１５；Ｈ，５，３９；Ｎ、４．１７実
測値（［１）：ｅ、５７．０８：ＦＩ、５．４２；Ｎ。

４．２０゜ 実施例２０ 及び 式（１）：Ｉ？’＝Ｈ；Ｒ２＝２−チエニル；Ｒ３＝Ｈ
；Ｘ＝チオフェン（６０，Ｏｇ、　０．７１＋ｎｏｌｅ
）及び２−アミノアセタルデジエチルアセタール（３５
，４ｇ。

０．２６踪ｏｌｅ）を氷酢酸５０ｍＩ中で合わせた。混
合物を０℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ，５０＋＋＋１を滴下
した。混合物を氷水に加え、エーテルで１回抽出した。

水溶液を５０％Ｎ１１ＯＨで塩基性にし、塩化メチレン
で抽出した。有機層を塩水で１回洗浄し、乾燥しくＫ２
ＣＯ１）、真空下で蒸発させて油を得た。この油をクー
ゲルロール装置で蒸留しく１５０℃／１ｍｌ１１）、黄
色油状のアミン（２０，４ｇ〕を得た。ＴＨＦ９．０＋
ｌ１ｊｔ中のこのアミンをＴ　Ｉ（Ｆ　５０ｍ１中の無
水コハク酸（９，８，，０，０９８ｍｏｌｅ）に徐々に
加え、この溶液を蒸発させて油にし、これを１４０℃に
１２時間加熱した。この油を酢酸エチルに溶解し、アセ
チルクロライド（２０ＩＩＩＪ）で処理し、１時間還流
させ、次に真空下で蒸発させ、油状のアミド（２３，５
ｇ〕を得た。エタノール３００ＩＩ１１中のこのイミド
を０℃でＮａＢＨ（１０゜８ｇ、　０．２８ｍｏｌｅ）
と合わせ、メタンスルホン酸５滴を加えた。温度を一５
℃に降下させ、１５分毎に、エタノール中の２Ｎメタン
スルホン酸５滴を更に４時間にわたって加えた。この酸
をはげしく攪拌しながら更に速かに加えて、　Ｔ−Ｔ値
３にし、この混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混
合物を水及び塩化メチレン間に分配させ、有機層を水で
１回、塩水で１回洗浄し、乾燥しくＭ　ｇＳ　Ｏ４）、
真空下で蒸発させ、油（２３，６ｇ〕を得た。この油を
エタノール２５０ｍ１及びエーテル性１４　Ｃｌ　５　
ｍｌと今わせ、５時間還流させ、蒸発させ、ラクタムの
混合物（１８，８ｇ〕を得た。

このラクタムをＤＭＳ　０１５０ｍｌ　、水１５ｍ１、
Ｋ２Ｏ２，５０ｇと合わせ、Ｎ２下で４０分間還流させ
た。この溶液を冷却し、水及びクロロホルム間に分配さ
せた。有機層を水で２回、塩水で１回洗浄し、乾燥しく
Ｍｇ５ｏ＜）、真空下で蒸発させ、油（１８，４ｇ〕を
得た。これらのラクタムをシリカゲル」−で、酢酸エチ
ル／ヘキサン１：１を用いて分取型ＨＰ　Ｌ　Ｃによっ
て分離し、９ａ−α−４−αラクタム（８、３−ｇ〕及
び９ａ−β−４ａラクタム（６，２ｇ〕を得た。

ＴＨＦ３０ｍｊｔ中の９ａ−β、−４−ａラクタム（５
゜６ｇ〕を１８　ＢＨ，−ＴＨＥ５０ｍＡに加え、１．
５時間還流させた。冷却した溶液は水１０ｍ１を有し、
１２Ｎ　８９１　１５ｍｌを徐々に加え、Ｔ　ＨＦを蒸
留によって除去した。残った水溶液−を１θ分間週。

流させ、冷却し、３ＮＮａＯＨで塩基性にし、塩化メチ
レンで抽出した。有機溶液を水で１回、塩水で１回洗浄
し、乾燥しくＫ２Ｃｏ、）、真空下で蒸発させ、油状の
アミン（５，４ｇ〕を得た。このアミンを１−ＰｒＯＨ
中でそのＨＢｒ塩に転化し、再結晶させ（ＭｅＯＨ／１
−ＰｒＯＨ／Ｅｔ２０）、ｍｌ２３８−２３９℃の白色
結晶として、４，５，７，８，９．９ａ−β−ヘキサヒ
ドロ−４−α−〔２，チェニル）−チエノ〔２、３−ｇ
１インドリジン臭化水素酸塩（３、１１ｒ）を得た。

ＴＨＦ２５ｍｊ！中の９ａ−α−４−４２？　りＰＡ（
５゜８ｇ〕を１８　Ｂｔｕ、・ＴＨＦ５０ｍｆに加え、
１．５時間還流させた。この冷却した溶液に注意して水
１０＋＠１及び１２Ｎ　ＨＣＩ　１５ｍｌを加え、ＴＨ
Ｆを蒸留によって除去した。残った水溶液を１０分間還
流させ、冷却し、ＩＮ　ＮａＯＨでアルカリ性にした。

この溶液を塩化メチレンで抽出し、有機溶液を水で１回
、塩水で１回洗浄し、乾燥しくＫ２ＣＯα＞、真空下で
蒸発させ、アミンの混合物（５，６ｇ〕を得た。この混
合物を１−ＰｒＯＨ中でそのＨＢｒ塩に転化し、ＥｔＯ
Ｈから２回、ＭｅＯＨ／１−ＰｒＯＨから１回再結晶さ
せ、ｍｐ１８７−１８９．５℃の白色結晶として４ｔ５
，７ｔ８ｔ９ｔ９ａ−ａ−ヘキサヒドロ−４−ａ−〔２
，チェニル）チェノ［２゜３−ｇ］インドリジン臭化水
素酸塩（２’、５ｇ＞を得た、元素分析：　Ｃ＋　ｓ　
Ｈ＋　ｓ　Ｎ　Ｓ　２　・ＨＢ　ｒＩ：対する計算値：
Ｃ，４９，１２：Ｈ１４，７１：Ｎ、４，０９゜実測値
（ａ　）：Ｃ，４９，４７：Ｈ１４，３１：Ｎ、４゜２
５゜ 実測値（β）：Ｃ，４９，１６：Ｔ−Ｔ、４．７１　；
Ｎ、４゜０６゜ 実施例２１ ４．５，７，８．９＋９ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル
−３Ｈ−ピロロ［Ｌ３−’ｇインドリジン−７−オン式
（■）：Ｒ’＝Ｈ；Ｒ２＝Ｈ；Ｘ＝ＮＣＨ３無水コハク
酸１１０，９ｇ（”１．０９　Ｏｎ＋ｏｌｅ）及びＴＨ
・Ｆ９８５ｍＩ！の混合物を１０℃に冷却し、ＴＨＦ　
１４００ＩＩ１１中の２−〔２，７ミノエチル）−１−
メチルビロール１４０．５３ｇ（１，０９８ｍｏｌｅ）
の溶液をアルゴン雰囲気下で攪拌しながら３０分間にわ
たって滴下し、温度を１０〜１５℃に保持した。転化終
了後、攪拌を更に１時間続け、次に溶媒を真空下で除去
し、暗褐色の油状残渣を得た。

残渣を攪拌し、アルゴン雰囲気下にて油浴中で１７５℃
に３時間加熱した。残渣をクーゾルロール装置で蒸、留
し、生成物イミドを１７０℃１０．０６Ｉで捕集し、結
晶させ、灰色ががった白色固体を得た、＋ａｐｌ’１６
’１２１℃。この中間体のイミドの少量の試料をエタノ
ールから再結晶させ、白色固体を得た、ｍｐ１２０−１
２２°Ｃ０上で得られた粗製のイミド１００ｇ（０，４
８５ｍｏｌｅ）の溶液を９０％水性エタノール３２に加
え、この混合物を水浴中で約３℃に冷却した。水素化ホ
ウ素ナト、リウム（６８，４２ｇ；１．８１ｍｏｌｅｓ
）を加え、温度を０〜３℃に保持し且つ攪拌しながら、
計量ポンプによって約５時間にわたって２Ｎ塩酸２５ｍ
１を滴下した。添加終了後（ｐＨ値＝８〜９）、反応混
合物を、温度を１０℃以下に保持しながら１、！５時間
にわたって２Ｎ塩酸１１で酸性にした。

温度を徐々に周囲温度に加温させながら、攪拌を（Ｎ２
下で）−夜続け、この間に混合物は透明な無色の溶液に
なった。やや加熱しながら溶媒を一部真空下で除去して
最終容量的８００ｍｎにし、水８００ｍｊ！で希釈し、
塩化メチレン各３００＋ｏ＃で３回抽出した。合液した
抽出液を水３００ｍ／、塩水３００ｍｆで洗浄し、無水
炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗
製の黄褐色固体３．１．０７ｇを得た。粗製の固体を熱
ＥｔＯＡｃ約１００ｍｊ！から再結晶させ、はとんど純
粋な４゜５＋７＋８ｔ９’ｔ９ａ−ヘキサヒドロ−３−
メチル−３１４−ピロロ［２ｔ３−ｇ］インドリジン−
７−オン２３．７６ｇを得た、灰色ががった白色固体、
ｍｐ１２２−１２５℃。

実施例２２ ７５一 式　（Ｉ）：Ｒ’＝）ｆ；Ｒ２＝ｌ（；Ｒ３＝　Ｃｌ１
Ｉ（５；Ｘ＝ＮＣ１＋。

乾燥ＴＨＦ２５Ｏｍｆ中の４．５，７．８’、９．．９
ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３
−ｇ１インドリジン−７−オン（実施例２１の生成物）
１８゜０ｇ（０，０９４６＋＋＋ｏｌｅ）の溶液を炎−
乾燥し゛た〃ラス容器中でアルゴン雰囲気下にて５〜１
０℃の温度で攪拌し、一方、エーテル溶液中の１．８２
Ｍフェニルリチウム５２ｍ’ｌを１０分間にわたって加
えた。添加終了後、冷却浴を除去し、攪拌を３０分間続
けた。この反応混合物を注意して氷１゜０ｇ上に注ぎ、
塩水的１１で希釈した。有機物をエーテル各２５０ａ＋
１！で３回抽出し、合液した抽出液を塩水で２回洗浄し
、無水炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去
し、淡褐色の油状残渣２３，７ｇを得た。

無水エーテル１５０ｎ＋ｊ！中のＬ　Ａ　Ｈ３、’　５
’　９　ｇ（０、０９４６ｍｏｌｅ＞のスラリを、炎＝
乾燥したγラス容器中で窒素雰囲気下にて乾燥エーテル
１５０ｍ１中の無水塩化アルミニウム１２．６１　ｇ（
０、０９４６ｍｏｌｅ）の新しく製造した溶液で注意し
て滴下処理した。更に無水エーテル１００ｍＩｌを加え
、上記の単離した油２３．７ｇを約１０分間にわたって
注意して一部づつ加えた。攪拌を室温で一夜続けた。水
を注意して滴下し、生じた混合物を水浴中で冷却し、３
Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理してｐＨ値〉９にした。

更に水６００１を加え、有機物を塩化メチレンで３回抽
出した。合液した抽出液を塩水で２回洗浄し、無水炭酸
カリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、４，５．７，８
’、９，９ａ−Ｑ−ヘキサヒドロ−３−メチル−７−７
エ＝ルー３１−Ｔ−ピロロ［２、３−’ｇ］インドリジ
ン及び−５ｓ、７．ｓ。

９．９ａ−β−ヘキサヒドロ−３−メチル−７−フエニ
ル−３Ｈ−ピロロ［２ｒ３’ｖｌインドリジンの異性体
混合物を含む淡褐色油状残渣１９．３５ｇを得た。

この混合物をＨＰ’ＬＣによって、９５：５）ルエン：
酢酸エチルの溶媒混合物で溶離して、そのα及びβ−異
性体に分離した。速い７ラクシヨンを合液し、粗製の前
流出異性体５．１７ｇが得られ、後の７ラクシヨンを合
液し、遅い動きの異性体３゜５８ｇが得られた、双方油
として得た。最初の７ラクシヨンにおいて得られた粗製
の前流出異性体を、この油のイソプロパツール溶液をや
や過剰量の無水塩化水素で処理して、粗製の塩酸塩に転
化しＬ−０粗製の塩酸塩をＭｅＯＨ／　ｉ−Ｐ　ｒｏ　
Ｈ／　Ｅ　ｔ２０から１回そしてＥ　ｔｏ　Ｉ−１／　
Ｅ　ｔ２０から１回再結晶させ、４，５，７，８，９，
９ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−７−フエニル−３Ｈ
−ピロロ［２，３−ｇ］インドリジン塩塩酸塩水和物フ
タ７レート純粋な最初の異性体を得た。

」１記同様の方法において、後のＨＰ　Ｌ　Ｃ７ラクシ
ヨンから得られた粗製の油状の遅く流出する異性体をそ
の塩酸塩に変えた。この粗製の塩をＭｅＯＨ／　２−Ｐ
　ｒｏ　Ｈ／　Ｅ　ｔ２０から再結晶させ、ｍｐ１８１
〜１８３℃の黄褐色固体として４，５，７，８゜９．９
ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−７−フエニル−３１−
Ｉ−ピロロ［２，３−ｇ１インドリジン塩酸塩水和物２
−プロパル−ト（４２：４２ニア：３）の純粋な第二の
異性体が得られた。

元素分析（前に流出する異性体）：Ｃ７ＩＩ　２ｏＮ　
２・ＨＣＩ、１／６Ｃ２Ｈ６０，１／３Ｈ２０に対する
計算値：Ｃ，６８，８２；Ｈ１７，５５；Ｎ、９．２６
；ｌ−１２０，１，９９゜ 実測値：Ｃ，６Ｂ、７６；Ｈ，７，５３；Ｎ、９，２３
；■］２０．１，８６゜ 元素分析（遅く流出する異性体）：Ｃ７Ｉ−Ｉ２ｏＮ２
・ｒｒｃＩ；１／６Ｈ２０・１／１４．Ｃ，Ｈ，０に対
する計算値：Ｃ，６９，８２；Ｘ−１，７，４６；Ｎ、
９．４６；Ｈ２Ｏ，１，，０１゜ 実測値：Ｃ，６９，８５；Ｈ，７，５２；Ｎ、９．４３
；Ｔ−１２０，０，９８゜ 特許出願人　マクニーラブ・インコーボレーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）または（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾１は水素、アルキルまたはフエニルを表わし
   ； Ｒ＾２は水素、フエニル、チオフエン環、フラン環、ピ
   ロール環、Ｎ−アルキルピロール環または１個もしくは
   それ以上のハロゲン及びアルキルで独立に置換されたフ
   エニルを表わし； Ｒ＾３は水素、フエニルまたは１個もしくはそれ以上の
   ハロゲン、アルキル、アルコキシもしくはフルオロアル
   キルで独立に置換されたフエニルを表わし； Ｘは硫黄もしくは酸素原子またはＮＲ＾４基を表わし；
   そして Ｒ＾４は水素、アルキル、フエニル、フエニルアルキル
   、またはフエニルが１個もしくはそれ以上のハロゲン、
   アルキル、アルコキシもしくはフルオロアルコキシで独
   立に置換されているフエニルアルキルを表わす、 のヘキサヒドロインドリジン誘導体及びその製薬学的に
   許容し得る酸付加塩。 ２、Ｒ＾１が水素、炭素原子約１〜６個の低級アルキル
   またはフエニルを表わし； Ｒ＾２が水素、フエニル、２−もしくは３−チエニル、
   ２−もしくは３−フラニル、２もしくは３−ピロロ、ま
   たは１−位置において炭素原子約１〜６個の低級アルキ
   ルで置換された２−もしくは３−ピロロ、或いはハロゲ
   ンまたは炭素原子約１〜６個のアルキルから独立に選ば
   れる１個、２個または３個の置換基で置換されたフエニ
   ルを表わし；Ｒ＾３が水素、フエニル或いは１個または
   それ以上のハロゲン、炭素原子約１〜６個のアルキル、
   炭素原子約１〜６個のアルコキシまたは炭素原子約１〜
   ６個のフルオロアルキルで独立に置換されたフエニルを
   表わし； Ｘが硫黄もしくは酸素原子またはＮＲ＾４基を表わし；
   そして Ｒ＾４が水素、炭素原子約１〜６個のアルキル、フエニ
   ル、アルキル部分が炭素原子約１〜６個のフエニルアル
   キル、或いはアルキル部分に炭素原子約１〜６個をもち
   且つフエニルが１個またはそれ以上のハロゲン、炭素原
   子約１〜６個のアルキル、炭素原子約１〜６個のアルコ
   キシまたは炭素原子約１〜６個のフルオロアルキルで独
   立に置換されているフエニルアルキルを表わす 特許請求の範囲第１項記載のヘキサヒドロインドリジン
   。 ３、ＸがＮＲ＾４である特許請求の範囲第１項記載のヘ
   キサヒドロインドリジン。 ４、Ｘが硫黄である特許請求の範囲第１項記載のヘキサ
   ヒドロインドリジン。 ５、Ｘが酸素である特許請求の範囲第１項記載のヘキサ
   ヒドロインドリジン。 ６、Ｒ＾１がＲ＾２に対してαである特許請求の範囲第
   １項記載のヘキサヒドロインドリジン。 ７、Ｒ＾１がＲ＾２に対してβである特許請求の範囲第
   １項記載のヘキサヒドロインドリジン。 ８、該ヘキサヒドロインドリジンが ３−（２−クロロベンジル）−４，５，７，８，９，９
   ａ−ヘキサヒドロ−９ａ−メチル−３Ｈ−ピロロ〔２，
   ３−ｇ〕インドリジン； ４，５，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−９ａ−メチ
   ル−３Ｈ−ピロロ〔２，３−ｇ〕インドリジン；４，５
   ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−９ａ
   −フエニル−３Ｈ−ピロロ〔２，３−ｇ〕インドリジン
   ； ４，５，７，８，９，９ａ−ヘキサドロ−９ａ−メチル
   −３−フエニル−３Ｈ−ピロロ〔２，３−ｇ〕インドリ
   ジン； ７−（４−クロロフエニル）−４，５，７，８，９，９
   ａ−ヘキサヒドロ−３，９ａ−ジメチル−３Ｈ−ピロロ
   〔２，３−ｇ〕インドリジン； ３，９ａ−ジメチル−４，５，７，８，９，９ａ−ヘキ
   サヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔２，３−ｇ〕インドリジン； １、９ａ−ジメチル−４，５，７，８，９，９ａ−ヘキ
   サヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，２−ｇ〕インドリジン； ４，５，７，８，９，９ａ−α−ヘキサヒドロ−３−メ
   チル−４−α−フエニル−３Ｈ−ピロロ〔２，３−ｇ〕
   インドリジン； ４，５，７，８，９，９ａ−β−ヘキサヒドロ−３−メ
   チル−４−α−フエニル−３Ｈ−ピロロ〔２，３−ｇ〕
   インドリジン； ４，５，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−９ａ−α−
   メチル−４−α−フエニルチエノ〔２，３−ｇ〕インド
   リジン； ４，５，７，８，９，９ａ−α−ヘキサヒドロ−４−α
   −フエニルチエノ〔２，３−ｇ〕インドリジン；４，５
   ，７，８，９，９ａ−β−ヘキサヒドロ−４−α−フエ
   ニルチエノ〔２，３−ｇ〕インドリジン；４，５，７，
   ８，９，９ａ−α−ヘキサヒドロ−４−α−フエニルチ
   エノ〔２，３−ｇ〕インドリジン；４，５，７，８，９
   ，９ａ−α−ヘキサヒドロ−４−α−（２−チエニル）
   −チエノ〔２，３−ｇ〕インドリジン； ４，５，７，８，９，９ａ−β−ヘキサヒドロ−４−α
   −（２−チエニル）−チエノ〔２，３−ｇ〕インドリジ
   ン；及び ４，５，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル
   −７−フエニル−３Ｈ−ピロロ〔２，３−ｇ〕インドリ
   ジン からなる群より選ばれる特許請求の範囲第１項記載のヘ
   キサヒドロインドリジン。 ９、製薬学的上許容し得る希釈剤または担体との組合せ
   における特許請求の範囲第９項記載のヘキサヒドロイン
   ドリジンからなる製薬学的組成物。 １０、特許請求の範囲第９項記載の製薬学的組成物をこ
   れを必要とする哺乳動物に投与することからなる抑うつ
   症を処置する方法。 １１、特許請求の範囲第９項記載の製薬学的組成物をこ
   れを必要とする哺乳動物に投与することからなる胃酸分
   泌を抑制する方法。 １２、式（Ｖ）または（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｒ＾１は水素、アルキルまたはフエニルを表わし
   ； Ｒ＾２は水素、フエニル、チオフエン環、フラン環、ピ
   ロール環、Ｎ−アルキルピロール環または１個もしくは
   それ以上のハロゲン及びアルキルで独立に置換されたフ
   エニルを表わし； Ｘは硫黄もしくは酸素原子またはＮＲ＾４基を表わし；
   そして Ｒ＾４は水素、アルキル、フエニル、フエニルアルキル
   、またはフエニルが１個もしくはそれ以上のハロゲン、
   アルキル、アルコキシもしくはフルオロアルコキシで独
   立に置換されているフエニルアルキルを表わす、 のプロピオン酸誘導体。 １３、式（VII）または（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）▲数式、化
   学式、表等があります▼（VIII） 式中、Ｒ＾１は水素、アルキルまたはフエニルを表わし
   ； Ｒ＾２は水素、フエニル、チオフエン環、フラン環、ピ
   ロール環、Ｎ−アルキルピロール環または１個もしくは
   それ以上のハロゲン及びアルキルで独立に置換されたフ
   エニルを表わし； Ｘは硫黄もしくは酸素原子またはＮＲ＾４基を表わし；
   そして Ｒ＾４は水素、アルキル、フエニル、フエニルアルキル
   、またはフエニルが１個もしくはそれ以上のハロゲン、
   アルキル、アルコキシもしくはフルオロアルコキシで独
   立に置換されているフエニルアルキルを表わす、 のラクタム化合物。 １４、式（ＸIII）または（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）▲数式、
   化学式、表等があります▼（ＸIV） 式中、Ｒ＾１は水素、アルキルまたはフエニルを表わし
   ； Ｒ＾２は水素、フエニル、チオフエン環、フラン環、ピ
   ロール環、Ｎ−アルキルピロール環または１個もしくは
   それ以上のハロゲン及びアルキルで独立に置換されたフ
   エニルを表わし； Ｒ＾３はフエニルまたは１個もしくはそれ以上のハロゲ
   ン、アルキル、アルコキシもしくはフルオロアルキルで
   独立に置換されたフエニルを表わし； Ｘは硫黄もしくは酸素原子またはＮＲ＾４基を表わし；
   そして Ｒ＾４は水素、アルキル、フエニル、フエニルアルキル
   、またはフエニルが１個もしくはそれ以上のハロゲン、
   アルキル、アルコキシもしくはフルオロアルコキシで独
   立に置換されているフエニルアルキルを表わす、 のテトラヒドロインドリジン化合物。