DE3720317A1 - Neue allylaminderivate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Allylaminderivate der Formel

worin R₁ und R₂ für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei jedoch nicht beide Substituenten gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, R₃, R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder R₄ mit R₅ eine -(CH₂) _u -Gruppe bilden, wobei u eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, und R₆ für eine Gruppe der Formeln

-CH=CH-C≡C-R₇ (IIa)

-CH=CH-CH=CH-R₇ (IIb)

-CH₂-C≡C-R₇ (IIc)

-CH=CH-R₈ (IId)

stehen, wobei R₇ für eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Trialkylsilyl-, Dialkylphenylsilyl-, Phenylalkyl- oder Alkenylgruppe, die durch Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phenyl oder Halogen substituiert sein können, und R₈ für eine Gruppe der Formeln

worin R₉ Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Wasserstoff, R₁₀ Wasserstoff oder niederes Alkyl und n 0 bis 2 bedeuten, stehen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man

• a) eine Verbindung der Formel worin R₁ bis R₅ obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel V
  worin R₆ obige Bedeutung besitzt und A für eine abspaltbare Gruppe steht, oder
• b) eine Verbindung der Formel worin R₁ bis R₄ und A obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel VII worin R₅ und R₆ obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten a) und b) können beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, beispielsweise Ethanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen Ether, wie Dioxan, oder einem Carbonsäuredialkylamid, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Verfahren wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Alkalimetallcarbonat, wie Natriumkarbonat, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.

Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I können Isomerengemische erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.

Die als Substituenten aufscheinenden niederen Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein, besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methyl- oder Ethylgruppe. A steht beispielsweise für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom, einen organischen Sulfonylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Alkylsulfonyloxy, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylsulfonyloxy, oder einen Alkylphenylsulfonyloxyrest, beispielsweise mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Tosyloxy. Halogen steht vorzugsweise für Chlor oder Brom.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind teilweise neu und können beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:

Die übrigen Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder nach bekannten Verfahren, analog zu bekannten Verfahren oder analog wie in den Beispielen beschrieben, herstellbar.

Die Verbindungen der Formel I besitzen chemotherapeutische Aktivität. Insbesondere zeigen sie eine antimykotische Wirkung, wie angezeigt in vitro in verschiedenen Gattungen und Arten von Myceten, beinhaltend Trichophyton spp, Aspergillus spp, Microsporum spp und Sporothrix spp und Candida spp bei Konzentration von z. B. 0,01 bis 100 µg/ml, und in vivo im experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen. Bei diesem Modell werden Meerschweinchen durch perkutane Applikation von Trichophyton quinckeanum infiziert. Die Testsubstanz wird 7 Tage hindurch, beginnend 24 Stunden nach der Infektion, verabreicht; entweder durch lokale Applikation, durch Einreiben der Testsubstanz (aufgenommen in Polyäthylenglykol) auf die Hautoberfläche, oder peroral oder subkutan, wobei die Testsubstanz als Suspension verabreicht wird. Die Wirkung konnte bei lokaler Applikation, z. B. bei einer Konzentration von 0,01 bis 0,5%, gezeigt werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am Meerschweinchen- Trichophytie-Modell, bei Dosen, z. B. von 10 bis 70 mg/kg gezeigt.

Die Verbindungen sind daher angezeigt zur Verwendung als antimykotische Mittel, insbesondere gegen Dermatophyten. Eine angezeigte tägliche Dosis ist von 70 bis 2000 mg. Gewünschtenfalls kann dies in geteilten Dosen, zwei- bis viermal täglich in Einheitsdosen von 17,5 mg bis 1000 mg oder in Retardform verabreicht werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verbindungen der Formel I zur Verwendung als chemotherapeutische Mittel, z. B. als antimykotische Mittel.

Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise wie die für diesen Verwendungszweck bekannten Präparate, z. B. Griseofulvin angewendet werden. Die geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung wird dabei von einigen Faktoren abhängen, z. B. von ihrer relativen Wirksamkeit. Beispielsweise wurde festgestellt, daß die bevorzugte Verbindung dieser Erfindung, das (E)-N-(5,7-Difluor-1-naphthylmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl- 2-hepten-4-in-amin eine kurative Dosis (d.i. die Dosis, bei der alle mit Trichophyton mentagrophytes var.quinckeanum 158 infizierten Meerschweinchen mykologisch geheilt sind) von 9 × 6 mg/kg in Miglyol im Vergleich zur kurativen Dosis von 9 × 70 mg/kg für Griseofulvin in diesem Test besitzt. Es ist daher angezeigt, daß diese Verbindungen in ähnlicher oder geringerer Dosierung als die normalerweise für Griseofulvin verwendeten eingesetzt werden.

Die Verbindungen können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze verwendet werden. Solche Salzformen zeigen größenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit wie die freien Basenformen. Geeignete Säureadditionssalze sind z. B. die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin-1,5-disulfonate.

Die Verbindungen können mit konventionellen, chemotherapeutisch akzeptablen Verdünnungs- und Trägerstoffen und gewünschtenfalls mit anderen Hilfsstoffen vermischt und in Tabletten- oder Kapselform verabreicht werden. Andererseits können die Verbindungen topisch in konventionellen Formen als Salben oder Cremen oder parenteral verabreicht werden. Die Konzentrationen der aktiven Substanz werden je nach eingesetzter Substanz, der gewünschten Behandlung und der Art der Form usw. variieren. Im allgemeinen werden jedoch zufriedenstellende Ergebnisse, z. B. bei topischen Anwendungsformen bei Konzentrationen von 0,05 bis 5, insbesondere 0,1 bis 1 Gewichtsprozent erhalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen in freier Form oder in einer für die Landwirtschaft geeigneten Salzform oder in Form von Metallkomplexen sind als Fungizide geeignet zur Bekämpfung von phytopathogenen Fungi. Die gute fungizide Wirkung geht u. a. aus in vivo Tests gegen Uromyces appendiculatus (Bohnenrost) auf Stangenbohnen wie auch gegen andere Rostpilze (Hemileia, Puccinia) auf Kaffee, Weizen, Flachs, Pelargonium und Löwenmaul und gegen Erysiphe cichoracearum auf der Gurke und gegen andere echte Mehltaupilze (E. graminis f. sp. tritici, E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) auf Weizen, Gerste, Äpfel und Rebe bei Testkonzentrationen von 0,0008 bis 0,05% hervor. Weitere interessante Wirkungen werden u. a. in vitro gegen Ustilago maydis mit Konzentrationen von 0,8 bis 200 ppm, in vivo Rhizoctonia solani mit Konzentrationen von 10 bis 160 ppm, berechnet auf das Volumen des Substrates, erzielt. Da in den Tests auch eine gute Pflanzenverträglichkeit und ein gutes systemisches Verhalten festgestellt wird, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen demnach zur Behandlung von oberirdischen Pflanzenteilen, von Pflanz- und Saatgut, und des Bodens zwecks Bekämpfung phytopathogener Fungi, beispielsweise zur Bekämpfung von Basidiomycetes, Ascomycetes, Oomycetes, Deuteromycetes, insbesondere von Basidiomycetes der Ordnung Uredinales (Rostpilze) wie Puccinia spp, Hemileia spp, Uromyces spp, von Ascomycetes der Ordnung Erysiphales (echte Mehltaue), wie Erysiphe spp, Podosphaera spp und Uncinula spp, wie auch von Phoma, Rhizoctonia, Helminthosporium.

Die Menge der eingesetzen erfindungsgemäßen Verbindung ist von verschiedenen Faktoren abhängig, solche Faktoren sind beispielsweise die Art der erfindungsgemäßen Verbindung, das Subjekt der Behandlung (Pflanze, Boden, Saatgut), die Behandlungsart (Gießen, Spritzen, Sprühen, Stäuben, Streuen, Trockenbeizen, Feuchtbeizen, Naßbeizen, Schlämmbeizen, Inkrustieren), der Zweck der Behandlung (prophylaktisch oder therapeutisch), die Art der zu behandelnden Fungi und die Anwendungszeit.

Im allgemeinen werden befriedigende Resultate erhalten, wenn die erfindungsgemäße Verbindung im Falle einer Pflanzen- oder Bodenbehandlung in einer Menge von ungefähr 0,005 bis 2, vorteilhaft von ungefähr 0,01 bis 1 kg/Hektar eingesetzt wird. Die Behandlung kann gewünschtenfalls wiederholt werden, z. B. in einem 8- bis 30-tägigen Intervall. Wird die Verbindung bei einer Saatgutbehandlung eingesetzt, erhält man im allgemeinen befriedigende Resultate, wenn die Verbindung in einer Menge von ungefähr 0,05 bis 0,5, vorteilhaft von ungefähr 0,1 bis 0,3 g/kg Samen eingesetzt wird.

Der Ausdruck "Boden" umfaßt jedes Wachsmedium, d. h. Bodenart, sei es natürlich oder künstlich.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer großen Reihe von Kulturpflanzen Anwendung finden, beispielsweise in Soya, Kaffee, Zierpflanzen (u. a. Pelargonie, Rose), Gemüse (u. a. Erbse, Gurke, Sellerie, Tomate und Bohnenpflanze), Zuckerrüben, Zuckerrohr, Baumwolle, Flachs, Mais, Weinrebe, Kern- und Steinfrüchte (Äpfel, Birnen, Pflaumen), und sind besonders geeignet zwecks Anwendung in Getreide (z. B. Weizen, Hafer, Gerste), insbesondere in Weizen.

Die Erfindung umfaßt als zusätzlichen Gegenstand fungizide Zusammensetzungen, enthaltend als Fungizid eine erfindungsgemäße Verbindung in freier Form oder in einer für die Landwirtschaft geeigneten Salzform und einen inerten fungiziden Träger oder ein Lösungsmittel. Im allgemeinen enthalten die Zusammensetzungen ungefähr 0,0005 bis 90, vorteilhaft ungefähr 0,1 bis 60 Gewichtsprozente, an Aktivsubstanz.

Die Zusammensetzungen können in konzentrierter Form, welche man vor der Anwendung verdünnt, oder in verdünnter Form sein, die direkt verwendet werden kann. Beispiele von bevorzugten Formen sind benetzbare Pulver, Emulsionskonzentrate, Staubformen, Sprühformen, Granulate und Formen, in denen die Aktivsubstanz mit Verzug freigelassen wird, sowie Formen, in denen die üblichen Träger und/oder Verdünner und/oder andere Hilfsmittel eingebaut werden, welche in der Landwirtschaft gebräuchlich bzw. geeignet sind.

Anwendungsformen von solchen Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,0005 und 10 Gewichtsprozente einer erfindungsgemäßen Verbindung als Aktivsubstanz. Typische Spray-Suspensionen können zum Beispiel 0,0005 bis 0,05, vorteilhaft 0,001 bis 0,02 Gewichtsprozente, an Aktivbestandteil enthalten. Konzentrierte Formen von Zusammensetzungen für den fungiziden Einsatz enthalten im allgemeinen ungefähr 2 bis 90, vorteilhaft ungefähr 5 bis 70 Gewichtsprozente einer erfindungsgemäßen Verbindung als Aktivstoff.

Formen von Emulsionskonzentrate enthalten ungefähr 10 bis 70, vorteilhaft ungefähr 20 bis 60 Gewichtsprozente an Aktivbestandteil. Bevorzugt sind feste Zusammensetzungen.

Die Zusammensetzungen, welche insbesondere für Sprays zubereitet werden, enthalten vorteilhaft ein oberflächenaktives Hilfsmittel, wie einen flüssigen Polyglykolether, ein fettartiges Alkylsulfat oder ein Ligninsulfonat. Zusätzlich zu den üblichen Trägern und oberflächenaktiven Hilfsmitteln können die erfindungsgemäßen Formulierungen weitere zusätzliche Hilfsmittel mit speziellen Eigenschaften für spezielle Zwecke enthalten, z. B. Stabilisatoren, Desaktivatoren (für feste Formulierungen an Trägern mit einer oberflächenaktiven Verbindung gebunden), Wirkstoffe oder Hilfsmittel mit speziellen Eigenschaften für spezielle Zwecke enthalten, z. B. Stabilisatoren, Desaktivatoren (für feste Formulierungen an Trägern mit einer oberflächenaktiven Verbindung gebunden), Wirkstoffe oder Hilfsmittel, um das Anhaften an Pflanzen zu verbessern, Korrosionsinhibitoren, Anti-Schaummittel und Farbstoffe. Außerdem können weitere Fungizide, Bakterizide oder andere, die Wirkung begünstigende Aktivstoffe, z. B. Insektizide, den Formulierungen beigefügt werden.

Beispiele für fungizide Formulierungen werden im folgenden beschrieben:

a) Benetzbare Pulverformulierung

50 Teile einer Verbindung der Formel I werden mit 2 Teilen Laurylsulfat, 3 Teilen Natriumligninsulfonat und 45 Teilen fein verteiltem Kaolinit so lange gemahlen, bis die mittlere Teilchengröße unter 5 Mikron ist. Die erhaltene Sprayflüssigkeit kann als Spray für das Blätterwerk wie auch zur Durchtränkung bei den Wurzeln bzw. als Wurzelspray eingesetzt werden.

b) Granulatformulierung

Auf 94,5 Gewichtsteile Quarzsand in einem Trommelmischer werden 0,5 Gewichtsteile eines Bindemittels (ein nichtionisches Tensid) aufgesprüht und das Ganze tüchtig gemischt. 5 Gewichtsteile einer Verbindung der Formel I werden hierauf zugegeben und kräftig gemischt, um eine Granulatformulierung mit einem Teilchenbereich von 0,3 bis 0,7 mm zu erhalten. Das Granulat kann dem Boden beigemengt werden, in dem die Pflanzen behandelt bzw. aufgezogen werden sollen.

c) Emulsionskonzentration

25 Gewichtsteile einer Verbindung der Formel I werden mit 30 Gewichtsteilen Iso-octylphenyl-octaglykolether und 45 Gewichtsteilen einer Petroleumfraktion mit einem Siedepunktbereich von 210-280°C (D₂₀ : 0,92) gemischt. Dieses Konzentrat kann mit Wasser bis zur gewünschten Konzentration verdünnt werden.

d) Samenüberzug bzw. Samenbehandlung

45 Teile einer Verbindung der Formel I werden mit 1,5 Teilen eines Ethylenoxydanlagerungsproduktes von Diamylphenol-decaglykolether, 2 Teilen Spindelöl, 51 Teilen fein gemahlenem Talk und 0,5 Teilen Rhodamin B gemischt. Die Mischung wird in einer Contraplex-Mühle bei 10 000 rpm gemahlen, bis die durchschnittliche Teilchengröße kleiner als 20 Mikron erreicht ist. Das so erhaltene trockene Pulver besitzt gute Haftbarkeit und kann dem Samen bzw. dem Saatgut beigefügt werden, z. B. durch Mischen während 2 bis 5 Minuten in einem sich langsam drehenden Kessel.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, sind alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel 1: (E) und (Z)-N-(5,7-Difluor-1-naphthylmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl- 2-hepten-4-in-amin

1,5 1-Brom-6,6-dimethyl-2-hepten-4-in (E/Z = 3/1) werden in 6 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und langsam zu einem Gemisch von 1,55 g (5,7-Difluor-1-naphthylmethyl)methylamin und 1,1 g Kaliumkarbonat in 8 ml absolutem Dimethylformamid getropft. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ether verteilt. Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand werden durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigester = 98/2) zuerst das reine (E)-N-(5,7- Difluor-1-napthylmethyl)-N-methyl-6,6-dimethyl-2-hepten-4-in-amin, dann das reine (Z)-Isomere als Öle erhalten.

Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel

erhalten werden:

Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermaßen erhalten werden:

(A) (5,7-Difluor-1-naphthylmethyl)methylamin (für Beispiel 1-3) a) 4-(2,4-Difluorphenyl)-4-on-buttersäure

11,4 g 1,3-Difluorbenzol und 28 g Aluminiumchlorid werden in 75 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 38° mit 10 g Bernsteinsäureanhydrid in kleinen Portionen versetzt. Nach der Zugabe wird 6 Stunden rückflußgekocht. Das Gemisch wird auf Eis/Salzsäure gegossen, mit Dichlormethan verdünnt und 0,5 Stunden gerührt. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt. Die wäßrige alkalische Lösung wird mit Ether gewaschen und mit Salzsäure eingesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Fp: 113-115°.

b) 4-(2,4-Difluorphenyl)buttersäure

50 g Zink, 5 g Quecksilber(II)chlorid, 2,5 ml konzentrierte Salzsäure und 75 ml Wasser 10 Minuten gut durchgerührt. Die Flüssigkeit wird abdekantiert und das amalgamierte Zink mit 30 ml Wasser, 75 ml konzentrierter Salzsäure, 3 ml Essigsäure und 16 g 4-(2,4-Difluorphenyl)on-buttersäure in 40 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wird 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei nach je 2 Stunden 10 ml konzentrierte Salzsäure nachgegeben werden. Die organische Phase wird abgetrennt, die vom Zink dekantierte Lösung mit Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in überschüssiger 1 N Natronlauge gelöst, mit 200 mg Palladium auf Aktivkohle versetzt und 36 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Das Gemisch wird filtriert, angesäuert und mit Ether extrahiert. Das kristalline Rohprodukt kann durch Kugelrohrdestillation bei 0,1 mm/120° gereinigt werden. Fp: 45-47°.

c) 5,7-Difluor-1-tetralon

120 g Polyphosphorsäure und 12 g Phosphorpentoxid werden bei 60° gerührt, bis das Gemisch homogen vorliegt. 4,3 g 4-(2,4-Difluorphenyl)- buttersäure werden eingetragen und das Gemisch 1,5 Stunden bei 80° gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumkarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, mit etwas Aktivkohle gerührt und eingedampft. Das Rohprodukt kann durch Kieselgelchromatographie (Laufmittel: Hexan/Essigester = 4/1) oder durch Vakuumsublimation bei 0,5 mm/100° gereinigt werden. Fp: 89-91°.

d) 5,7-Difluor-1-methyl-1-tetralol

2 g 5,7-Difluor-1-tetralon werden in 20 ml Ether gelöst und zu der aus 0,34 g Magnesium und 2 g Methyljodid in Ether hergestellten Grignardverbindung getropft. Nach 2,5 Stunden Rückfluß wird das Gemisch auf eiskalte gesättigte Ammonchloridlösung gegossen und 0,5 Stunden gerührt. Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert. Durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigester = 9/1) wird reines 5,7-Difluor- 1-methyl-1-tetralol als farbloses Öl erhalten.

e) 5,7-Difluor-1-methylnaphthalin

2,5 g 5,7-Difluor-1-methyl-1-tetralol, 3,6 g Triphenylmethanol und 2,6 g Trifluoressigsäureanhydrid werden in 16 ml Trifluoressigsäure 5 Stunden rückflußerhitzt. Das Gemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das ölige Rohprodukt wird durch Chromatographie über Kieselgel (Laufmittel: Hexan) gereinigt.

f) 5,7-Difluor-1-brommethylnaphthalin

1,35 g 5,7-Difluor-1-methylnaphthalin werden in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff 4,5 Stunden mit 1,4 g N-Bromsuccinimid und 50 mg Dibenzoylperoxid zum Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch Umkristallisation des Rohprodukts aus Hexan/Methanol wird reines 5,7-Difluor-1-brommethylnaphthalin gewonnen. Fp: 74-76,5°.

g) (5,7-Difluor-1-naphthylmethyl)methylamin

2,3 g 5,7-Difluor-1-brommethylnaphthalin werden in 10 ml Ethanol gelöst und langsam unter Kühlung zu 15 ml einer 33%igen Methylaminlösung in Ethanol getropft. Nach 1 Stunde wird die Kühlung entfernt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 2 N Salzsäure aufgenommen, die wäßrige Phase mit Ether gewaschen und mit festem Kaliumkarbonat alkalisch gemacht. Durch Extraktion mit Ether wird (5,7-Difluor-1-naph­ thylmethyl)methylamin als farbloses Öl erhalten. Fp (HCl): 224-228°.

B) (5-Fluor-1-napthylmethyl)methylamin (für Beispiele 4-7) a) 5-Fluor-1-naphthaldehyd

1,95 g 5-Fluor-1-naphthonitril werden in 40 ml absolutem Toluol gelöst und auf -30° gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 11 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20% in Toluol) zugetropft und dann 2 Stunden ohne Kühlung weitergerührt. Das Gemisch wird auf 75 ml eisgekühlte 3 N Salzsäure gegossen und 4 Stunden stark gerührt. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige mit Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet und eingedampft. Das reine Produkt wird nach Umkristallisation aus Ether/Petrolether als farblose Kristalle erhalten. Fp: 93°.

b) (5-Fluor-1-napthylmethyl)methylamin

1,7 g 5-Fluor-1-napthaldehyd werden in 20 ml absolutem Ether gelöst, mit 5 ml 33%iger Methylaminlösung in Ethanol versetzt und mit 4 A Molsieb über Nacht gerührt. Das Gemisch wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml absolutem Methanol gelöst und portionsweise mit insgesamt 0,7 g Natriumborhydrid versetzt. Nach der Zugabe wird eine Stunde bei 40° gerührt, dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Ether verteilt. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige mit Ether extrahiert, die organischen vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 2 N Salzsäure aufgenommen, die saure Lösung mit Ether gewaschen, mit festem Kaliumkarbonat alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Fp(HCl): 220-222°.

C) (7-Fluor-1-napthylmethyl)methylamin (für Beispiel 8)

Die Herstellung erfolgt ausgehend von 7-Fluor-1-chlormethylnaphthalin, analog wie in Beispiel Ag) beschrieben.

NMR-Spektren

1 (E)7,90-8,15 (m, 1H); 7,60-7,90 (m, 1H); 7,25-7,60 (m, 2H); 6,98 (ddd, J = 10,5, 8,5 und 2,5 Hz, 1H); 6,16 (dt, J = 16 und 6,3 Hz, 1H); 5,66 (dt, J = 16 und 1,3 Hz, 1H); 3,81 (s, 2H); 3,11 (dd, J = 6,3 und 1,3 Hz, 2H); 2,20 (s, 3H); 1,24 (s, 9H). 1 (Z)7,94-8,12 (m, 1H); 7,64-7,90 (m, 1H); 7,30-7,62 (m, 2H); 7,00 (ddd, J = 10,5 8,5 und 2,5 Hz, 1H); 6,05 (dt, J = 10,5 und 6,7 Hz, 1H); 5,68 (dt, J = 10,5 und 1,2 Hz, 1H); 3,86 (s, 2H); 3,36 (dd, J = 6,7 und 1,2 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,26 (s, 9H). 27,98-8,05 (m, 1H); 7,74-7,84 (m, 1H); 7,18-7,55 (m, 7H); 6,99 (ddd, J = 10,5, 8,5 und 2,5 Hz, 1H); 6,68 (br, d, J = 16 Hz, 1H); 6,36 (dt, J = 16 und 6,5 Hz, 1H); 3,86 (s, 2H); 3,27 (dd, J = 6,5 und 1,2 Hz, 2H); 2,26 (s, 3H). 37,95-8,15 (m, 1H); 7,70-7,95 (m, 1H); 7,20-7,65 (m, 2H); 7,00 (ddd, J = 10,5, 8,5 und 2,5 Hz, 1H); 3,87 (s, 2H); 2,25-2,80 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 1,20 (s, 9H). 47,95-8,20 (m, 2H); 7,30-7,60 (m, 3H); 7,16 (ddd, J = 10,5, 8 und 1 Hz, 1H); 6,17 (dt. J = 16 und 6,3 Hz, 1H); 5,67 (dt, J = 16 und 1,3 Hz, 1H); 3,88 (s, 2H); 3,12 (dd, J = 6,3 und 1,3 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,24 (s, 9H). 58,02-8,10 (m, 2H); 7,38-7,52 (m, 3H); 7,13 (ddd, J = 10,5, 8 und 1 Hz, 1H); 6,03 (dt, J = 10,5 und 6,7 Hz, 1H); 5,67 (dt, J = 10,5 und 1,2 Hz, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,37 (dd, J = 6,7 und 1,2 Hz, 2H); 2,24 (s, 3H); 1,26 (s, 9H). 68,03-8,15 (m, 2H); 7,25-7,60 (m, 8H); 7,16 (ddd, J = 10,5, 8 und 1 Hz, 1H); 6,60 (br d, J = 16 Hz, 1H); 6,38 (dt, J = 16 und 6,5 Hz, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,29 (dd, J = 6,5 und 1 Hz, 2H); 2,28 (s, 3H). 78,00-8,22 (m, 2H); 7,30-7,65 (m, 3H); 7,17 (ddd, J = 10,5, 8 und 1 Hz, 1H); 3,95 (s, 2H); 2,27-2,85 (m, 4H); 2,25 (s, 3H); 1,20 (s, 9H). 87,65-8,10 (m, 3H); 7,10-7,55 (m, 3H); 6,17 (dt, J = 16 und 6,3 Hz, 1H); 5,67 (dt, J = 16 und 1,3 Hz, 1H); 3,83 (s, 2H); 3,12 (dd, J = 6,3 und 1,3 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,24 (s, 9H). 97,98-8,12 (m, 1H); 7,7-7,92 (m, 1H); 6,88-7,52 (m, 7H); 6,60 (d, J = 16 Hz, 1H); 6,32 (dt, J = 16 und 6,5 Hz, 1H); 3,87 (s, 2H); 3,27 (d, J = 6,5 Hz); 2,36 (s, 3H); 2,27 (s, 3H). Aa)7,98 (dt, J = 9 und 6,5 Hz, 1H); 6,80-7,10 (m, 2H); 5,80-6,80 (br, 1H); 3,20-3,40 (m, 2H); 2,80 (t, J = 6,5 Hz, 2H). b)7,15 (dt, J = 8 und 7 Hz, 1H); 6,70-6,90 (m, 2H); 2,68 (t, J = 7 Hz, 2H); 2,38 (t, J = 7 Hz, 2H); 1,75-2,10 (m, 2H). c)7,57 (ddd, J = 9, 2,5 und 1,5 Hz, 1H); 7,02 (ddd, J = 9,8 und 2,5 Hz, 1H); 2,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 2,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 2,00- 2,50 (m, 2H). d)7,12 (dd, J = 9 und 2,5 Hz, 1H); 6,86 (ddd, J = 9,8 und 2,5 Hz, 1H); 2,63-2,71 (m, 2H); 1,96 (s, 1H); 1,70-2,00 (6m, 4H); 1,51 (s, 3H). e)7,80-8,00 (m, 1H); 7,30-7,50 (m, 3H); 6,98 (ddd, J = 10,5, 9 und 2,5 Hz, 1H); 2,60 (s, 3H). f)7,85-8,15 (m, 1H); 7,30-7,65 (m, 3H); 6,98 (ddd, J = 10,5, 9 und 2,5 Hz, 1H); 4,80 (s, 2H). g)7,80-8,15 (m, 1H); 7,15-7,65 (m, 3H); 6,90 (ddd, J = 10,5, 9 und 2,5 Hz, 1H); 4,02 (s, 2H); 2,48 (s, 3H); 1,38 (s, 1H). Ba)10,4 (d, J = 1 Hz, 1H); 9,03 (dt, J = 8,8 und 0,7 Hz, 1H); 8,41 (dqui, J = 7,5 und 0,7 Hz, 1H); 8,05 (dd, J = 7 und 1,3 Hz, 1H); 7,71 (dd, J = 7,5 und 7 Hz, 1H); 7,63 (ddd, J = 8,8, 7,8 und 5,9 Hz, 1H); 7,27 (ddd, J = 10,4, 7,8 und 1 Hz, 1H). b)8,00-8,16 (m, 1H); 7,85-8,00 (m, 1H); 7,35-7,60 (m, 3H); 7,17 (ddd, J = 10,5, 8 und 1 Hz, 1H); 4,20 (s, 2H); 2,56 (s, 3H); 1,50 (s, 1H). C)7,65-7,95 (m, 3H); 7,10-7,60 (m, 3H); 4,12 (s, 2H); 2,54 (s, 3H); 1,40 (s, 1H).

Claims (2)

1. Neue Allylaminderivate der Formel worin R₁ und R₂ für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei jedoch nicht beide Substituenten gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, R₃, R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder R₄ mit R₅ eine -(CH₂) _u -Gruppe bilden, wobei u eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, und R₆ für eine Gruppe der Formeln-CH=CH-≡C-R₇ (IIa)-CH=CH-CH=CH-R₇ (IIb)-CH₂-C≡C-R₇ (IIc)-CH=CH-R₈ (IId)stehen, wobei R₇ für eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Trialkylsilyl-, Dialkylphenylsilyl-, Phenylalkyl- oder Alkenylgruppe, die durch Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phenyl oder Halogen substituiert sein können, und R₈ für eine Gruppe der Formeln worin R₉ Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Wasserstoff, R₁₀ Wasserstoff oder niederes Alkyl und n 0 bis 2 bedeuten, stehen, sowie ihre Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung neuer Allylaminderivate der Formel worin R₁ und R₂ für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei jedoch nicht beide Substituenten gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, R₃, R₄ und R₅ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder R₄ mit R₅ eine -(CH₂) _u -Gruppe bilden, wobei u eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, und R₆ für eine Gruppe der Formeln-CH=CH-C≡C-R₇ (IIa)-CH=CH-CH=CH-R₇ (IIb)-CH₂-C≡C-R₇ (IIc)-CH=CH-R₈ (IId)stehen, wobei R₇ für eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Trialkylsilyl-, Dialkylphenylsilyl-, Phenylalkyl- oder Alkenylgruppe, die durch Hydroxy, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phenyl oder Halogen substituiert sein können, und R₈ für eine Gruppe der Formeln worin R₉ Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Wasserstoff, R₁₀ Wasserstoff oder niederes Alkyl und n 0 bis 2 bedeuten, stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) eine Verbindung der Formel worin R₁ bis R₅ obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der FormelA-CH₂-R₆ (V)worin R₆ obige Bedeutung besitzt und A für eine abspaltbare Gruppe steht, oder
• b) eine Verbindung der Formel worin R₁ bis R₄ und A obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der FormelR₅-NH-CH₂-R₆ (VII)worin R₅ und R₆ obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.