ES2438768T3 - Composiciones y métodos para la profilaxis y el tratamiento de adicciones - Google Patents

Abstract

gonista de un receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (agonista de PPARy) para su usoen el tratamiento de la adiccion a la nicotina.

Description

Composiciones ymétodos para la profilaxis yel tratamionlo de adicciones

Campo técnico

la presente invención se refiere al tratamiento de la adicción a la nicotina usando agonistas de PPARy, solos o en combinación con otros agentes terapéuticos.

Descripción de la técnica relacionada

la Organización Mundial de la Salud (OMS) define la adicción a una sustancia como el uso de una sustancia repetidamente, a pesar de conocer y experimentar lefectoS perjudiciales. la adicción a una sustancia es una enfermedad crónica, recurrente caracterizada por una pérdida del control sobre el uso de un férmaco, búsqueda compulsiva de férmacos.drogas y ansia por una sustancia, uso que persiste a pesar de las consecuencias negativas, y la dependencia f1sica y/o psicológica de la :sustancia. La adicciÓn a una sustancia sigue normalmente un ciclo de tolerancia, abstinencia, comportamiento de toma compulsiva del férmaco-droga, comportamiento de bUsqueda del fármaco-droga y recalda. El abuso de y la adicciÓn a una sustancia son problemas de salud pública con un impacto social y económico significativo SObrE! tanto el adicto como la sociedad al desempeflar un papel importante en crímenes violentos y la propagación de enfermedades infecciosas. las sustancias adletivas incluYen alcohol, cafelna, nicotina, cannabis (marihuana) y de'rivados del cannabis, opiéceos y otros agonistas opioides similares a la morfina tales como herolna, fenilciclidinSI y compuestos similares a fenilciclidina, hipnóticos sedantes tales como benzodiazepinas y barbitúricos y psicoestirnulantes tales como cocaína, anfetaminas y férmacos-drogas relacionados con anfetaminas tales como dexlroanfet~nina y metilanfetamina.

El alcohol es una de las sustancias de las que se :!ibusa mils comúnmente a nivel global. Adicionalmente, el alcoholismo conduce a una enfermedad hepética y cardiovascular grave y genera dependencia dando como resuhado trastornos mentales graves, problemas sO(~a1es y consecuencias adversas inciuyendo la división de familias, accidentes trágicos y la reducción del rendimiento laboral. Según la OMS, el consumo de alcohol es responsable del 20-30% de los cánceres esofégicos y hepáticos, las cirrosis hepéticas, los homicidios, la epilepsia y los accidentes de vehlculos a motor en todo el mundo. Globalmente, el alcoholismo conduce a aproximadamente 1,8 millones de muertes al ano. El comportamiento compulsivo hacia el consumo de alcohol es un sintoma central del trastorno. En los únimos anos, se han investigado varios enfoques para ayudar a los pacientes alcohólicos no sólo a controlar la ingesta de alcohol sino también el ansia de alcohol y la recalda (Monti el el., 1993; VoIpicelli el el. 1992; O'Brien el el. 1997).

Medicamentos tales como nahrexona, acamprosato, ondansetrón, disulfiram, gamma-hidroxibutlrato (GHB) y topiramato sometidos a prueba para determinar su posible efecto terapéutico sobre el alcoholismo pertenecen a varias clases (Volpicelli el el. 1992; O'Brien el el. 1U97). Pocos de estos productos farmacéuticos. tales como naltrexona. acamprosato y disulfiram han demostrado ser de cierta utilidad y se aprobaron para el tratamiento del alcoholismo. Entre estos medicamentos, el antagonista de opioides no selectivo naltrexona se considera actualmente el método de referencia farmacológico. Sin embargo, a pesar de algunos resunados prometedores, ninguno de estos medicamentos, incluyendo naltrexonia, es de eficacia suficiente en el alcoholismo y el pronóstico sigue siendo malo.

la nicotina es una de las drogas adietivas mils ampliamente usadas. yel abuso de nicotina es la forma más común de drogadicción. la OMS estima que hay 1250 millone!. de fumadores en todo el mundo, lo que representa un tercio de la población glObal por enCIma de 15 anos de edald. La OMS estima además que se producen 5 millones de muertes cada ano como resultado directo del uso de 1tabaco, lo que hace que la nicotina sea la causa de muerte prevenible Individual mils grande en todo el mundo. En los paises industrializados, el 70-90o~ de los casos de céncer de pulmón, el 56-80% de los de enfermedad respiratoJ1a crónica y el 22% de los de enfennedad cardiovascular se atribuyen a la adicción a la nicotina. Fumar cigarrillos está asociado con 430.000 muertes al ano en los EE.UU. solo y se estima que cuesta a la nación 80000 millones de dólares en costes de cuidados sanitarios. El uso de tabaco es el responsable de un tercio de todos los cánceres, incluyendo cáncer del pulmón, la boca, la faringe, la laringe, el esófago, el cuello uterino, el riMn, el uréter y la vejiga. las tasas globales de muerte por cáncer son dos veces mAs altas entre fumadores que entre no fumadores. Fumar también provoca enfermedades pulmonares tales como bronquitis crónica y enfisema; agrava los slntomas del asma; y aumenta el riesgo de cardiopatla, incluyendo acddente cerebrovascular, ataque al corazón, enferm3dad vascular y aneurisma. Una estimación del 20quot;4 de las mue.rtes por cardiopatla pueden atribuirse al tabaquismo. las mujeres embarazadas que fuman corren un mayor riesgo que las no fumadoras de parto prematuro, aborto esponténeo y lactantes con peso al nacer disminuido.

El uso de nicotina da como resunado niveles aumentudos del neurotransmisor dopamina, que activa las rutas de recompensa regulando sensaciones de placer y metdiando en el deseo de consumir nicotina. los slntomas asociados con la abstinencia de nicotina incluyen anslal, irritabilidad, enfado, hostilidad, agresión, fatiga, depresión y alteración cognitiva, lo que puede conducir al consumidor a buscar más nicotina Factores de condicionamiento medioambientales y exposidón a estrés psicológico representan factores adidonales que motivan el uso de nicotina en fumadores. EllJSo de nicotina repetidO da como resultado el desarrollo de tolerancia, requiriendo dosis superiores de nicotina para producir la misma estimulaclón inielal.

La mayorla de las terapias desarrolladas para la acicciÓll a la nicotina han mostrado sólo un éxito moderado en la prevención de la recaida, conduciendo a una alta tasa de fracaso en los intentos de dejar de fumar. Los tratamientos incluyen el uso de productos de reemplazo de la nicotina, anlidepresivos, antihipertensivos y terapia de comportamiento.

El Instituto Nacional de Drogadicción (quot;National Instilute on Drug Abusequot;) estima que 72 millones de estadounidenses. aproximadamente un tercio de la po.blsción, han probado la marihuana. Los efectos agudos del uso de marihuana incluyen problemas de memoria y aprendizaje, percepción alterada, dificultad para solucionar problemas, pérdida de coordinación y aumento de la frocuencia cardiaca. El abuso a largo plazo puede provocar los mismos problemas respiratorios observados en fumadores de tabaCO, tales como tos diaria, producción de flemas, aumento del riesgo de infecciones pulmonares y un aumento de la probabilidad de desarrollar cáncer de la cabeza, el cuello y los pulmones. Se han asociado depresión, ansiedad y problemas relacionados con el trabajo con el uso de marihuana. El uso de marihuana a largo plazo puede dar como resultado adicción con uso compulsivo que interfiere con las actividades diarias. El ansia y los slntomas de abstinencia, tales como irritabilidad, aumento de la agresividad, insomnio y ansiedad hacen dificil que los adictos dejen de usar marihuana. No hay ningún tralamlenlo farmacéutico disponibles para lralar la adicción a la mal1huana y la recalda.

Según la OMS, una estimación de 13 millones de perso.nas que abusan de opiáceos en todo el mundo, incluyendo 9 millones de adictos a la herolna. Más del 25% de !éIS personas que abusan de opiáceos mueren por suicidio, homicidio o una enfermedad infecciosa, tal como VIH y hepatitis, en el plazo de 1()..20 atlos de convertirse en adictos. La tolerancia y la dependencia fTsica pueden de~sarrollarse en el plazo de dos a tres dlas.

Los objetivos para el tratamiento de la adicción a opiáceos, como con otros tipos de adicciones a sustancias, son interrumpir el uso del opiáceo al mismo tiempo que se minimizan los slntomas de abstinencia dolorosos y se previene la recaida. Los tratamientos actuales implican el reemplazo det fármaco adk:tivo por una sustitución de un agonista de receptores de opioides o agonista/antagonista mixto. Un enfoque alternativo consiste en el uso de un antagonista de receptores de opioides para bloquear el efecto del agonista. Los antagonistas no proporcionan alivio del dolor u otros sintomas de abstinencia; más bien pUI~en precipitar la abstinencia, y su uso terapéutico se asoció con un aumento de las sobredosis por agonistas opio'ides accidentales y un aumento de la mortalidad. El uso de agonistas con una afinidad inferior por los receptores da como resultado los sintomas de abstinencia menos graves, pero puede conducir a dependencia del opiáceo sus,tituto. Además, muchas terapias de sustitución tardan 3-6 meses, lo que deja tiempo para que los adictos detengan el tratamiento a mitad de camino.

Los psicoestimulantes, tales como la cocaína y las anfetaminas, provocan euforia, aumento del estado de alerta y aumento de la capacidad flsica en seres humanos. EBtas sustancias aumentan en primer lugar la transmisión de dopa mina, pero el uso de las drogas a largo plazo da como resultado una reducción de la actividad de la dopamina, conduciendo a deStegulación del sistema de recompensa del cerebro y disforia. La OMS estima que 33 millones de personas en todo el mundo abusan de anfetaminas.

El abuso de cocalna crónico puede dar como resuttado hiperestimulación, taquicardia, hipertensión, midriasis, espasmos musculares, insomnio, nerviosismo extremo, alucinaciones, paranoia, comportamiento agresivo y depresión. La sobredosis de cocalna puede conducir a temblores, convulsiones, delirio y muerte que resulta de arritmias cardiacas e insuficiencia cardiovascular. Se ha mostrado que la desipramina, amantadina y bromocriptlna disminuyen los sintomas de abstinencia de cocalna.

Los slntomas de abstinencia de anfetaminas incluyen cambios en el EEG, fatiga y depreSIón mental. Se desarrolla tolerancia a lo largo del tiempo y puede estar asociadal con taquicardia, alucinaciones auditivas y visuales, delirios, reacciones de ansiedad, psicosis paranoide, agotamie!nto, confusióo, pérdida de memoria y depresión prolongada con tendencias suicidas. Los tratamientos aetuales pam la adicción a anfetaminas incluyen fenotiazinas, haloperidol y clorpromazina para las alucinaciones, pero los pOSibles efectos secundarios de estos fármacos incluyen hipotensión postural y trastornos motores extrapiramida~es graves.

En el pasado, el tratamiento para las adicciones a su~¡tancias se centraba en terapia de comportamiento, pero la dependencia de muchas de eslas sustancias altamente adietivas es dificil de romper. En particular, las adicciones al alcohol, la eocaina y la herolna se consideran trastornos crónicos, recurrentes. Además, es común el abuso simultaneo de mÚltiples sustancias, tales como nicotina, herolna, cocaina y alcohol.

La naturaleza crónica, de larga duración de muchas ~Idicciones y las altas tasas de recalda suponen un desafio considerable para el tratamiento de la adicción a dro'gas y alcohol, de manera que la comprensión de la base neurobiolOgica de la recalda ha surgido como un problema central en la investigación de las adicciones. Se enumeraron fadores emocionales y medioambientales (estlmulos de condicionamiento) entre las principales causas de recalda. Por ejemplo, se sabe que condiciones de 9l~trés especificas tales como pérdida del trabajo y dificultades económicas, o estimulos predidivos de la presencia d!~ alcohol previamente asociados con SU uso tales como una botella del vino preferido y un entorno similar a un bar, puede faclitar enonnemente la recaida en alcohólicos anteriormente desintoxicados.

Existen dos posICIones teóricas principales para e,xplicar la persislencia del comportamiento adidivo y la vulnerabilidad a la recalda asociadas con la adicción a drogas y alcohol, las hipótesis homeostáticas y las hipótesis de condicionamiento.

Las hipótesis homeostáticas relacionan el riesgo de recalda con cambios neuroadaptativos y la alteración de la homeostasis neuroendOClina que se piensa que subya(::en a la ansiedad, la desregulación del estado de ánimo y los slntomas somáticos que acampanan a la abstinencia aguda, y que pueden persistir durante periodos de tiempo considerables durante lo que se ha denominado la fase de -abstinencia prolongada-. Esta visión, por tanto, implica el alivio de las molestias y los efedos negativos como la base motivacional para la recaida.

Las hipótesis de condicionamiento se basan en observaciones de que la recaida está asociada a menudo con la exposición a estimulos medioambientales relacionados con las drogas. Esta visión sostiene que estimulas medioambientales especlflCOs que se han asociado con las acciones de recompensa de una droga por medio de condiCionamiento clásico pueden provocar estados subietivos que desencadenan la reanudación del uso de drogas. Las hipólesis homeostática y de condicionamiento no son mutuamente exCluyentes. De hecho, es probable que fadores homeostáticos y de condicionamiento ejelrZan efedos aditivos porque la exposición a estlmulos medioambientales relacionados con las drogas puede aumentar la vulnerabilidad a la recalda transmitida por alteraciones homeostáticas. El problema de la preserl'te invención es proporcionar compuestos para su uso en el tratamiento de la adicción a la nicotina. Dicho problema se soluciona mediante un agonista del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas para su uso SE~ún la reivindicación 1 adjunta.

La presente invención también proporciona el uso de un agonista de PPAR gamma según la reivindicación 4 adjunta. Se proporcionan además una composición fannacéutica para su uso según la reivindicación 8 adjunta, una forma farmacéutica unitaria para su uso según la reivindicación 10 adjunta y un kit de partes para su uso según la reivindicación 11 adjunta. Se exponen realizaciones preferidas de la invención en las reivindicaciones dependientes.

La presente invención se refiere al uso de agonistas de PPARy, solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para el tratamiento de la adicción a la nicotina.

En realizaciones particulares de la presente invención, el agente terapéutico adicional es un antidepresivo. En una realización, el antidepresivo es bupropión.

En otras realizaciones particulares de la presente invención, el agente terapéutico adicional es un antagonista de opioides. En determinadas realizaciones, el antagonista de opioides es naltrexona o nalmefeno.

En otra realización, la presente invención incluye una composición fannacéutica, que comprende un agonista de receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy) y un agente terapéutico adicional, en la que cada uno del agonista de PPARy y el agente terapéutico adicional contribuyen al tratamiento eficaz de la adicci6n a la nicotina. En determinadas realizaciones, el agonista de PPARy es una tiazolidindiona (TZD). En determinadas realizaciones, la TZO es pioglitazona, rosiglitazona, ciglitazona, troglitazona, englitazona, rivoglitazona o darglidazona.

En determinadas realizaCiones de composiciones fannacéuticas de la presente invención, el agente terapéutico adicional es un antagonista de apioides, un antidepre~;lvo y un antagonista del receptor cannabinoide-1 (CB1). En una realizaci6n, el antagonista de opioides es naltrellt;ona o nalmefeno. En una realización, el anlldepresivo es fluoxetina, mirtazapina o bupropi6n. En una realizac:i6n, el antagonista del receptor cannabinoide-1 (CB1) es rimonabant o tanarabant.

En una realización partiCUlar de una composición farmacéutica de la presente invención, el agente terapéutico adicional es un anlidepreSlvo. En una realizaCión, el antldepreslvo es bupropl6n.

En realizaciones adicionales, la presente invención incluye formas farmacéuticas unitarias de una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de adio:iOn, comprendiendo dicha forma farmacéutica unitaria un agonista de receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy) y un agente terapéutico adicional, comprendiendo dicha forma farmacéutica unitaria el agonista de PPARy y el agente terapéutico adicional en una cantidad combinada eficaz en el tratamiento de una adicción, yen las que cada uno del agonista de PPARy y el agente terapéutico adicional contribuyen al tratamiento eficaz o la prevención de la adicción. En realizaciones particulares, el agonista de PPARy es una tiazolidillldiona (TZO). En detennlnadas realizaciones, la TZO es

pioglitazona, rosiglitazona, ciglitazona, troglitazona, englitazona, rivoglitazona o darglidazona. En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un antagonista de opioides, un antidepresivo o un antagonista del receptor cannabinoide-1 (CB1). En una realización, el antagonista de opioides es nanrexona o nalmefeno. En una realizaci6n, el antidepresivo es fluoxetina, mirtazapina o bupropión. En una realización, el antagonista del receptor cannabinoide-1 (CB1) es rimonabant o tanarabanl

En otra realización, la presente invención incluye un kit útil para el tratamiento de la adicción a la nicotina, que comprende: un primer envase que comprende un agonista de receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy); y un segundo envase que comprende un agente terapéutico adicional, en el que cada uno ~ agonista de PPARy Y el agente terapéutico adiclonul contribuyen al tratamiento eficaz de prevención de una adicción. En realizaciones particulares, el agonista ¡je PPARy es una tiazolidlndiona (TZ0). En determinadas realizaciones, la TZo es pioglitazona, rosiglitazona, ciglJlazona, troglitazona, englitazona, rivoglitazona o darglidazona. En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un antagonista de opioides, un antidepresivo o un antagonista del receptor cannabinoide-1 (CB1). En una realizacl6n, el antagonista de opioides es naltrexona o nalmefeno. En una realización, el antidepresIvo es fluoxetina, mirtazaplna o bupropión. En una realización. el antagonista de receptOf cannabinoide-1 (CB1) es rimenaban! o tanarabant.

En una realización particular de un kit de la presente Invención, el agente terapéutico adicional es un antagonista de opioides. En una realización, el antagonista de opioides. es nattrexona.

En una realizaci6n particular de un kit de la presente Invencl6n, el agente terapéutioo adicional es un antidepresivo. En una realzaci6n, el antidepresivo es bupropi6n.

En una realizaci6n adicional, la presente invención Induye a kit que comprende una o más formas farmacéuticas unitarias de un agonista de receptor gamma activaoo ~lOr proliferadOf de peroxisomas {PPARy} y una o más formas farmacéuticas unitarias de nicotina. En una realizaci6n, la una o más formas farmacéuticas unitarias de niootina comprenden dos o más cantidades diferentes de niootina. En una realizaci6n, el agonista de PPARy es una tiazolidindiona (TZ0). En una realización, la TZo es ploglltazona, rosiglitazona, dglitazona, troglitazona, englitazona, rivoglitazona o dargUdazona.

Breve descripción del.. dlvers.s vistas de los dibujos

la figura 1 es un gráfioo que representa el efecto de ~J administración aguda de 10,0 6 30,0 rngIkg de pioglilazona (Pio 10 Y Pio JO, respectivamente) sobre la ingesta dI! aloohol en ratas con preferencia por el alcohol Marchigian Sardinian (msP). Los controles se trataron sólo con vohlctAo (Veh). Los valores representan la media ± eem de la Ingesta de alcohol. Se indica la diferencia significativa d:e los controles: ·plt;0,05.

La figura 2 es un gráfioo que representa el efecto de la admlnlstraci6n aguda de 0,25 mglkg de naltrexona (Ntx) sota

o en combinacl6n oon 10,0630,0 mg/kg de pioglitazona (Pio 10 y Pio JO, respectivamente) sobre la ingesta de aloohot en ralas msP. Los oonltoles se trataron con vl~h'culos de fármaoos (Veh+Veh). Los valOfes representan la media :t eem de la rngesta de aloohol. Se indica la diferencia significativa de los controles: -plt;0,01 y ·plt;O,05.

Las figuras JA..JO son gráficos que demuestran el efecto de la administración subcr6nlca de 10,0 6 30,0 mglkg de pioglitazona (pie 10 y Plo 30, respectiva-nente) sobre la ingesta de aloohol en ratas msP. Los ooOOoles se trataron oon vehlculo de fármaco (Veh). Los valores mostrados en las figuras 3A-3C representan la media ± eem de la ingesta de alcohol diaria medida a: 2 horas (figura 3A); 8 horas (figura 38); y 24 horas (figura 3C) desde el comIenzo de la fase de oscuridad del ciclo de luz/oscuridad diario. La figura 3D muestra la Ingesta de comida diaria medida a intervalos de 24 h. Se indica la diferencia significativa de los controles: quot;plt;0,05.

Las figuras 4A-4o son gráficos que demuestran el efecto de la administraci6n subcrónica de 0,25 mglkg de naltrexona (Ntx) sola o en combinación con 10,06 30,0 mglkg de pioglitazona (Pio 10 y Plo JO, respectivamente) sobre la ingesta de alcohol en ratas msP. los controles se trataron con vehlOJlo de fármaco (Veh + Veh). los valores mostrados en las figuras 4A-4C representan la media ± eem de la ingesta de aJoohol diaria medida a: 2 horas (figura 4A); 8 horas (figura 4B); y 24 horas (figura 4C) desde el comienzo de la fase de oscuridad del ciclo de luz/oscuridad diario. La figura 40 muestra la ingesta de comida diaria medida a Intervalos de 24 h. Se Indica la diferencia significativa de los oontroles: quot;plt;O,05.

La figura 5 es un gráfioo de barras que representa el erecto de la pioglitazona sobre el restablecimiento inducido POf yohimbina del comportamiento de búsqueda de elanol. En comparación con la extinción (Ext), la yohimbina provocO un restablecimiento significativo de la respuesta que se· redujo notablemente mediante el tratamiento previo con 10,0 Y 30,0 mglkg de pioglitazona (Pio 10 y 30, respectivamente). los valores representan el número medio (:tEEM) de respuestas en la palanca activa. Se indica la diferencial significativa de los controles (vehlculo de pioglitazona; Veh): -Plt;O,05.

La figura 6 es un gráfico de barras que representa la falla de efecto de la ploglitazona sobre el restablecim'ento inducido por setlales de aviso del oomportamiento de búsqueda de etanol. Los valOfes mostrados representan el numero medio (:l:EEM) de respuescas en las palancas actfva o Inactlva. Condicionamiento: respuestas de la última sesión de alcohol al 10% (circulo negro) yagua (circulo blanco) de la fase de diferenciación. Extinción (EXT): respuestas durante el ultimo dla de esta fase. Re~;tablecimiento: respuestas en ratas expuestas a estlmulos predictivos de la disponibilidad de alcohol (S+/CS) el agua (S-/CS} Se indica la diferencia significativa de Exl: -Plt;O,01 .

La figura 7 es un gráfico que representa el efecto del tratamiento con ciglitazona 5,0 (Cig 5) O20,0 mglkg (Cig 20) o su vehlculo (Veh) sobre la autoadministración de etanol FR1 en ratas Wistar. Cada respuesta de palanca dIo como resultado el suministro de 0,1 mi de etanol al 10%. Se indica la diferencia significativa de los controles (Veh): quot;Plt;O,05.

la figura 8 es un gráfico del efecto de la administración de 7.5 615,0 mglkg de rosiglitazona (Ros) sobre la lngesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con el vehlculo de fánnaco (Veh). Los valores representan la media ± eem de la ¡ngesta de alcohol (glkg) a los puntos de tiempo indicados. se indica la diferencia significativa de los controles: ult;O,01 y ·plt;O,OS.

las figuras 9A y 98 son gráficos que representan el efecto del tratamiento previo con el antagonista de PPARy GW9662 sobre la reducción inducida por pioglitazona del consumo de etanol. La figura 9A representa el efecto de GW9662 (GW) administrado solo (1 ,0 y 5,0 rng/kg) sobre la ingesta de etanol en ratas msP. la figura 9S describe el efecto del tratamiento previo con GVII9662 sobre animoles a los que se tes inyectó pioglitazona 30 mglkg (Pio) o su vehlculo. El grupo control recibió vehiculos de ambos f~rmacos (Veh+Veh). los valores representan la media :t: eem de la Ingesta de alcohol (gIkg). Se indica la diferencia signilicativa de los controles: -plt;O,01.

La figura 10 es un gráfico que representa el efecto dial tratamiento previo con el antagonista de PPARy GW9662 administrado por vla i.c.v. sobre la reducci6n inducidla por piogtitazona de la ¡ngesta de etanol. Las ratas msP recibieron 5,0 f.lg/rata de GW9662 (GW) solo, 30 mgJkg de ploglitazona (Pio) sola O su combinación. El grupo control recibi6 vehicu!os de ambos férmacos (Veh+Veh). Los 'valores representan la media ± eem de la ingesta de alcohol (g/l(g). Se indica la diferencia significativa de los controles: ·plt;0,05 y •• plt; 0,01.

La figura 11 es un gráfico que representa el efecto de naHrexona (Ntx) sobre el restablecimiento inducido por yohimbina de la búsqueda de alcohol. En comparación con la extinción (Ext), la yohimbina provocó un restablecimiento significativo de la respuesta que no se modificó mediante el tratamiento previo con 0,25 y 1,0 mglkg de naHrexona. Los valores representan el número medio (±EEM) de respuestas en la palanca activa. La diferencia de los controles (0.0) no era significativa.

La figura 12 es un gráfico que representa el efecto de naltrexona (Ntx) sobre el restablecimiento inducido por senales de aviso de la búsqueda de alcohol. Los valoros representan el número medio (:tEEM) de respuestas en la palanca activa. Condfclonamfento: respuestas de la última sesl6n de alcohol al 10% (circulo negro) yagua (circulo blanco) de la fase de diferendadOn. extinción (Ext); respuestas durante el último dla de esta fase. Reslabfeclm/ento respuestas en ratas expuestas a estlmulos predictivos de la disponibilidad de alcohol (S·/CS, o agua (S'/CSl El tratamiento con 0,25 y 1,0 mglkg de naltrexona redujo significativamente el restablecimiento inducido por set\ales de aviso de la búsqueda de alcohol; -pe 0,01.

las figuras 13A y 13B son gráfiCOS que representan el efecto de la combinadón de naltrexona (ntx) más piogltazona (Pio) sobre: el restablecimiento inducido por yohimbina de la búsqueda de alcohol (figura i3A) o el restablecimiento inducido por senales de aviso de la búsqueda de alcohol (ftgura 13B). En comparación con la extinci6n (Ext), la yohimbina provocó un restablecimiento significativo de la respuesta. la combinación de naltrexona (1,0 rng/kg) más pioglitazona (10 y 30 mglkg) Inhlbi6 significativamente Etl restablecimiento Inducido por YOhlmbina de la búsqueda de alcohol (figura 13A). El tratamiento con 1,0 mglkg de naltrexona en comblnacl6n con ploglitazona (10,0 y 30,0 mg/kg) también redujo significativamente el restatllecimienlo inducido por seftales de aviso de la búsqueda de alcohol. Condicionamiento: respuestas de la última sesi6n de alcohol al 100.4 (CIrculO negro) yagua (circulo blanco) de la fase de diferenciación. Extinción (Ext): respue~itas durante el úhimo dla de esta fase. Restablecimiento: respuestas en ratas expuestas a estimulas predictivos de la disponibilidad de alcohol (S·/CS~ o agua (S-/CS). Los valores representan el número medio (±EEM) de respuostas en la palanca activa. Se indica la diferencia significativa de Ext: ·Plt;O,OS, -peO,01 .

La figura 14 es un gnllfico que representa el efecto de la administraci6n de 10 mglkg de pioglitazona (Pío) sola o 3 mg/kg de fluoxetina sola o su combinaciOn sobre la ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con los vehiculos de fármaco (Veh+Veh). Las valores repnesentan la media ± eem de la ingesta de alcohol (gJkg). Se Indica la diferencia significativa de los controles: ·peO,O!; yquot;'plt;0,01.

La figura 15 es un gráflco que representa el efecto del la administración de 10 mglkg de ploglltazona (Pio) sola o !5 mglkg de mlrtazaplna sola o su combinación sobre Iu Ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con los vehicUos de fármaco (Veh+Veh). Los valores relpresentan la media:t eem de la ingesta de alcohol (glkg). Se indica la diferencia significativa de los controles: .plt;O,~j.

La figura 16 es un gr.\fico que representa el efecto de la administraci6n de 10 mglkg de pioglitazona (Pio) sota o 30 mgIkg de topiramato solo o su combinación sobre lo Ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con los vehicul06 de fánnaco (Veh+Veh). Los valores representan la media ± eem de la ingesta de alcohol (glkg). Se indica la diferencia significativa de los controles: ·plt;O,oti.

la figura 17 es un gráfico que representa el efecto de! la adminIstración de 10 mglkg de pioglitazona (Pio) sola o 100 mglkg de levetiracetam (Leve) solo o su combinación sobre la Ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con vchlculos solos (Veh+Veh). Los valores representan la media :t eem de la Ingesta de alcohol (gl1l;g). Se indica la diferencla significativa de los controles: ·plt;O,OS y -plt;O,Oi.

La figura 18 es un grafioo que representa el efecto de-la adminlstraci6n de 10 mg/kg de ploglitazona (Pio) sola o 30 mglkg de gabapentina sola o su combinación sobre la ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con vehicuios (Veh+Veh). Los valOfes representan la media :t eem de la ingesta de alcohOl (glkg). Se indica la diferencia significativa de los contrOles: -plt;0,01 y *plt;0.05.

La figura 19 es un gráfico que representa el efecto de la administración de 10 rnglkg de pioglilazona (Pio) sola o 1,0 rngIkg de ondansetr6n sOlo o su combinación sobre la ingesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con los vehículos de fármaco (Veh+Veh). los valores representan la media :t eem de la ingesta de alcohol (glkg). Se IndIca la diferencia significatIva de los controles: -plt;O,0 1 y *plt;0,05.

la figura 20 es un gráfico que representa el efedo de la administración de 10 mglkg de p1oglitazona (Pío) sola o 15 mglkg de antalarmina sOla o su combinadón sobre la lngesta de alcohol en ratas msP. Los controles se trataron con vehiculos (Veh+Veh). los valores representan la media :t eem de la lngesta de alcohol (glkg). Se indica la diferencia significativa de los controles: ·plt;O,05 y -plt;0.01 .

La figura 21 es un gráfico que representa el efecto de Ifl adminIstración de 10 y 30 mglkg de ploglitazona (Pio) sobre una puntuación de abstinencia de alcohol en ratas WJstar. Los controles recibieron la administración oral de vehiculo de alcohol. Los valores representan la media :t eem die la puntuadón de abstinencia total. Se indica la diferencia significativa de los controles: -plt;0,01.

las figuras 'l2A y 228 son gráficos que representan el efedo del tratamiento con 10,0 ó 30,0 mglkg de pioglitazona (10 ó 30, respectivamente) o su vehlculo (veh) sobre la autoadministración de cocalna FR5 en ratas WlStar. la figura 22A muestra el número de recompensas en la palanca activa, dando como resultado cada cinco respuestas de palanca el suministro de una recompensa (0,25 mglO,1 mi de cocarna). la figura 228 muestra el número de respuestas en la palal'lC8 inactiva izquierda. Se indica 181 diferencia significativa de los controles (Veh): -plt;0,01 .

las figuras 23A y 238 son gráficos que representan I!I efedo del tratamiento con ploglltazona (30,0 mglkg) o su vehlculo (veh) sobre la autoadministlBción de nicotina FR5 en ratas Wistar. La figura 23A muestra el número de recompensas en la palanca activa, dando como resultado cada cinco respuestas de palanca el suministro de 0,25 mgiU,03 mi de nicotina. La figura 238 muestra el número de respuestas en la palanca lnaetiva izquierda. Se indica la diferenda. significativa de los controles (Veh): *plt;O,05.

o..cripción detallada

la presente invención se basa, en gran parte, en el descubrimiento desaito en el presente doaJmento de que los agonistas de recelXores gamma activados por proliferador de peroxisomas (PPARy) son útiles en el tratamiento de la adicción a la nicotina.

Tal como se demuestra en los ejemplos adjuntos, se moslró que una variedad de diferenles tiazolidindionas (TZO) reduclan la ingesta de un agente adietivo en dlv~¡ modelos de adicción. Por ejemplo, cada una de las TZO, pioglitazona, ciglitazona y roslglilazona, redujeron significativamente el consumo de elanol en modelos de rata de adicción al alcohol (ejemplos 1, 3, 7 Y 8). El efecto era evidente para la administración tanto aguda como subcrónica de una TZO (ejemplos 1 y 2). Además, se mostró que las TZO reduclan el uso de cocalna en un modelo de rata de adicción a la cocalna (ejemplo 23) y un modelo de rati de adicción a la nicotina (ejemplo 24). Se mostró que este efecto de los agonistas de PPARy estaba mediado por la activación de receptores de PPARy usando dos agonistas de PPARy diferentes (ejemplos 9 y 10). Además, un estudio observacional de pacientes humanos que usaban pioglitazona para el tratamiento de la diabetes confirmó que este agonista de PPARy era eficaz en la reducclón del alcoholismo (ejemplo 22). Estos datos establecen que los agonistas de PPARy pueden usarse para tratar y prevenir la adicción a una variedad de diferentes agentes adietivos.

Además, los ejemplos adjunlos demuestran que los agonistas de PPARy usados en combinación con una variedad de diferentes agenles terapéuticos redujeron sustanclalmente la ingesta de un agente adjetivo. Por ejemplo, se muestra que el tratamiento agudo o subcr6nico con la TZO, pioglitazona, potenció la acción inhibidora del antagonista de oploidea, naltrexona, sobre la Ingesta dI' etanol (ejemplos 2 y 4). Estos datos demuestran que el uso de un agonista de PPARy en combinación con un antagonista de opioides tendrá una efjcada aumentada, por ejemplo, aártiva o sinérglca, en el tratamiento o la preveooón de la adicción.

Además de reducir el uso de un agente adietivo, los agonistas de PPARy también podran reducir o prevenir la recalda en el uso. o el restablecimiento, de agentes adictivos. Tal como se describe en el ejemplo 5, el tratamiento con pioglitazona redujo slgnificativ¡menle el restablecimiento Inducido por estrés del uso de alcohol. Sin embargo, de manera interesante, no redujo significativamente el restablecimiento inducido por sanales de aviso del uso de alcohol (ejemplo 6). Por el contrario, el antagonista de opioides, nartrexona, redujo el restablecimiento inducido por senales de aviso del uso de alcohol, pero no el restablocimlento Inducido por estrés del uso de alcohol (ejemplos 12 y 11). Los datos apoyan el concepto de que la combin¡¡tción de un agonista de PPARy y un antagonista de opioides tendrle una capacidad potenciada de prevenir la rElC8lda en el uso de un agente adletivo, puesto que una combinación de este tipo prevendrla la recalda en el uso tanto inducida por estrés como Inducida por senares de aviso. De hecho, el tratamiento con la combinación del agontsta de PPARy, ploglitazona, y el antagonista de opioides, naltrexona, dio como resultado una reducci6n significativa del restablecimiento del uso de alcohOl tanto Inducido por estrés como inducido por set\ales de aviso (ejemplo 13).

Los agonistas de PPARy también fundOnaban sinérgicamente con otras clases de agentes terapéuticos en la reducción o la prevención de la adicción y la recalda en el uso. Por ejemplo. la TZO, pioglitazona, usada equot;l combinación con una variedad de diferentes dases de antidepresivos, incluyendo ftuoxetina y mlrtazapina, fundonaba slnérglcamente en la reducción del consumo de etanol en un modelo animal de adicción al etanol (ejemplos 14 y 15). Antiepilépticos, induyendo topiramato, levetiracetam y gabapentina, mostraron sinergia en combinación con una TZD en la reducción de la ingesta de etanol (ejemplos 16-1 8), y antieméticos, incluyendo el antagonista selectivo del receptor de serotonina-3 (5-HT3), ondansetron, y el antagonista selectivo del receptor del factor 1 de liberación de corticotropina, antalarmina. también mostraban sinergia en combinación con una 120 en la reducción del consumo de alcohol (ejemplOs' 9 Y 20).

De manera interesante, los experimentos desailos en I(ls ejemplos adjuntos también mostraron que los agonistas de PPARy reduclan significativamente los slntomas de abstinencia en animales adictos al alCohol (ejemplo 21).

Los agonistas de PPARy también mostraron eficacia en com~inación con antagonistas de opioides; la admlnlstradón conjunta de los dos fénnaoos dio como resultado adi'lividad con respecto al efecto sobre ta ¡ngesta de etanol y expandió la eflC8cia del antagonista de opioides sobrei el restablee/mlento Inducido por estrés. En un régimen de administración conjunta, es partlculannente signlfica1tlvo setlalar el efecto antlconvulsivo neuroprotector y de reducción de la abstinencia de TOZ, espedalmente durante la fase de tratamiento temprana. De hecho, los antagonistas de opioides no dan como resultado ninguna mejora de los slntomas de abstinencia y esto, en general, puede contribuir al abandono temprano del tratamiento y el bajo cumplimiento notificados a menudo con estos fármacos.

La capacidad de TOZ para normalizar la función hepática tambien puede tener conseeuencias positivas en la explotación de un enfoque de tratamiento combinado . De hedlo, el estado cUnico de pacientes alcohólicos, en general, está comprometido, especialmente durante la fase de desintoxicación temprana. Por tanto, una rápida recuperación y mejora desde un estado patológico poc::Irfan mejorar el mantenimiento del tratamiento.

Tal como se usa en el presente documento, a menos que el contexto deje daro lo contrario, 'ratal' y palabras similares tales como quot;tratamiento· , quot;que trataquot; etc., es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, Incluyendo y preferiblemente resultados dlnicos. El tratamiento puede Implicar opcionalmente o bien la reducción o bien la mejora de una enfennedad o estado, (por ejemplto, adicción, recalda en e! uso, abstinencia), o el retraso de la progresión de la enfermedad o el estado (por ejemplo, adicción, recalda en e! uso, abstinencia).

Generalmente, a un sujeto se le proporciona una cantidad eficaz de un agonista de PPARy. Tal como se usa en el presente documento, una quot;cantidad eficazquot; o una quot;cantidad terapéuticamente eficazquot; de una sustancia, por ejemplo, un agonista de PPARy, es la cantidad suficiente para I~fectuar un efecto biológico o psiCOlógico deseado, tal como resultados beneficiosos, induyendo resultados cllnicos . Por ejemplo, en el contexto de tratamiento de la adicción usando los métodos de la presente invención, una cantidad eficaz de un agonista de PPARy es la cantidad suficiente para provocar que el sujeto reduzca o interrumpa el uso de un agente adlctivo.

Según detenninadas realizaciones de la presente invención, a un sujeto se le proporciona un agonista de PPARy solo, mientras que en otras realizaciones, a un sujeto s,e le proporciona un agonista de PPARy en combinación con un agente terapéutico adicional. Se entiende que la cantidad eficaz de cualquiera o ambos de un agonista de PPARy y un agente terapéutico adicional puede ser diferente cuando se proporciona cualquiera solo que cuando se proporcionan en combinación. Por ejemplo, cuando el agonista de PPARy y el agente terapéutico adicional actúan sinérgicamente, entonces puede requerirse una cantidad inferiOr del agonista de PPARy, una cantidad infertor del agente terapéutico adicional o cantidades inferiores de tanto el agonista de PPARy como del agente terapéutico adicional para lograr e! mismo efecto terapéutico que se proporcionarla mediante o bien el agonista de PPARy o bien el agente terapéutico adicional solos. En otras realizaciones, se usa la misma cantidad de! agonista de PPARy y el agente terap6utico adicional para proporcionar un efecto terapéutico potenciado en relación con e! efecto terapéutico proporcionado por o bien el agonista de PPARr o bien el agente terap6utico adicional solos. Como otro ejemplO, los datos en los ejemplos a continuación indican que pacit.,quot;tes adJctos al alcohol y tratados con el agonista de PPARy pioglitazona presentan una disminución de la depresión, y el tratamiento de pacientes adictos con una combinación de un agonista de PPARy y un agente antidepreslvo puede proporcionar un efecto terapéutico antidepreslvo potenciado como parte del tratamiento del trastorno adilt;:tivo.

El sujeto puede ser cualquier animal, incluyendo un marnlfero y, particularmente, un ser humano.

En diversas realizaciones. al sujeto se le proporciona el agonista de PPARy al mismo tiempo que el sujeto está usando un agente adietivo, después de que e! sujeto huya interrumpido el uso de un agente adictivo o antes de que el sujeto comience a usar un agente adictivo.

El ténnino adicción se usa para describir una compulsión recurrente de un individuo a entregarse a alguna actividad especIfica, a pesar de las consecuencias pe~udiciales para la salud, el estado mental o la vida social del individuo. El término se reserva a menudo para adicciones a drogas, pero a veces se aplica a otras compulsiones, tales como problemas con e! juego y sobrealimentación compulsivo1:L. Los factores que se han sugerido como causas de adicción incluyen factores genéticos, biolOgicosJfarmacolOgicos y sociales.

Actualmente, la comunidad médica hace una distinción teórica cuidadosa entre dependencia fisica o fisiolOgica (caracterizada por slntomas de abstinencia) y depenc:lencia psicológica (en ocasiones denominada simplemente adicción). Actualmente la adicción se define de manelCl restringida como ·uso descontrolado, compulsivo·, Si no se padece ningún datio por, o se está hadendo dano, al paciente o a otra parte, entonces dinicamente puede considerarse compulsiva, pero según la definición de algunos no se clasifica como -adicción-, En la práctica, los dos tipos de adicción (dependencia fisiológica y dependencia psicológica) no son siempre fáciles de distinguir. Las adicciones a menudo tienen componentes tanto fisicos ¡::amo psicológicos.

La dependencia tlsiea (o dependencia de drogas-fármaix)s) se reftere a un estado que resulta del uso habitual de un fármaco-droga, en el que resultan sintomas de abstineincia fisica negativos de la interrupción subita. los ejemplos de agentes adjetivos para los que un usuario puede dosarrollar una dependencia fisica incluyen nicotina, opioides, barbitúricos, benzodiazepinas, alcohol, es decir, alcohol etmco, GHB y metacualona.

No se cree que los estimulantes de los que se abusal comúnmente tales como drogas de la clase de cocalna o anfetamina prOVOQuen dependencia fisica significativa. Sin embargo, su potencial para provocar adicción fisiológica extrema puede obligar al usuario a consumir cantida,des que se vuelven fisicamente danlnas, pero no se han observado efectos de abstinencia potencialmente mortales.

los receptores activados por proliferador de peroxiSoomas (PPAR) son factores de transcripción activados por ligando de la supertamilia de receptores de hormonas nucleares. Actualmente se han identificado tres lsoformas de PPAR distintas, conaetamente PPARa, PPAR¡lJ5 y PP,ARy (Breidert el al., 2002; Feinstain el al. 2003). la isofonna

de receptor PPARa se expresa altamente en el hlgado y el riMn y regula el catabolismo de ácidos grasos; la PPARPI5 se expresa de manera ubicua y está implicada en la regulación de diferentes procesos celulares incluyendo la diferenciación de adipocitos, queratinocitos y oligodendrocitos. Finalmente, los receptores PPARy se expresan predominantemente en el tejido adiposo y los macrófagos, donde están implicados en la diferenciación de adipocitos, la regulaci6n de la homeostasis de azúcares y Ifpidos y el control de respuestas inflamatorias (Heneka el al. 1999; landreth y Heneka 2001 ; Harris y Phipps 2002).

los ligandos endógenos de receptores PPAR perteruecen a diversas clases de compuestos de ácidos grasos insaturados que incluyen leucotrienos, metabolitos del ácido retinolco y prostaglandinas. Por e!emplo, el receptor PPARy se ubica principalmente en la fracción citoplasmática y se activa por la 15-desoxi-.6.'2.' -prostaglandina h (Burstein 2005; Cemuda-Morollon, et 8/. , 2002).

Estudios recientes también han mostrado que, además de los diversos tejidos periféricos, los receptores PPARP/5 y PPARy se expresan en neuronas y oligodendrocitos (pero no en astrocitos) del sistema nervioso central (SNC). El papel exacto de estos receptores en el cerebro aún no ~;e entiende bien (Kainu el 8/. 1994).

Se sabe que la activación de PPARy media en respuentas neuroprotectoras frente a procesos exitotóxicos y danos inflamatorios (Butcher et al. 2002). La activación de estos receptores también está asociada con la mejora del rendimiento cognitivo y tiene potencial protedor frente a, ataques epilépticos (Yu et aJo 2008).

En 1997 se desarrol16 una nueva clase de fánnacos, las tiazolidindionas (fZO), en Japón, originalmente como antioxidantes. Algunos de estos compuestos se aprobaron entonces para el tratamiento dlnico de la resistencia a la insulina y diabetes tipo 2.

A nivel molecular, las TOZ se unen con alta afinidad y activan receptores PPARy; se ha propuesto que este es el mecanismo principal a través del cual estas moléc:ulas ejercen sus efectos terapéuticos. Aduamente, dos compuestos de TOZ se usan dlnicamente para tra,tar seres humanos, pioglitazona (Ados®) y rosigntazona (Avandla®). Se describen adicionalmente pioglitazona y métodos para sintetizar y formular pioglitazona y composiciones de pioglitazona en las patentes estadounidenses quot; .687.777, 5.965.564 Y 6.150.383, la descripción de cada una de las cuales se incorpora en el presente documento como referencia. Otros compuestos (es decir, ciglitazona, troglltazona, aleglitazar, muraglltazar, tesaglitazar y ragaglitazar, etc.) están en desarrollo. los agonistas de PPARy adecuados para su uso en la presente ¡nv'enci6n Induyen agonistas de PPARy seledivos tales como ciglitazona, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, englitazona, rivoglitazona y darglidazona.

Una clase adicional de agonistas de PPARy son agonistas de PPAR de acci6n doble. los agonistas de PPAR de doble acción son un grupo novedoso de compuestos que adivan factores de transcripción nudeares. Mediante la activación de receptores tanto PPARa. como PPARy, roducen simultáneamente triglicérido aterogénicos, elevan los niveles de HOl cardioprotect.or y mejoran la resistencial a la insulina. los ejemplos de agonistas de PPAR de doble acción que pueden ser adecuados para su uso etn la presente invención induyen tesaglltazar, aleglitazar, muraglltazar y ragaglilazar.

los agonistas de PPARy adicionales que pueden usarse segun la presente invención induyen, pero no se limitan a, los descritos en las siguientes patentes y solicitudetS de patentes: patentes estadounidenses n.o. 6.294.580, 7.067.530, 6.582.738,6.794.154, 4.812.570, 4.775.687, 4.725.610, 4.582.839 Y 4.572.912; Y las publicaciones de solicitud de patente estadounidense n.C» US200210069042, US200710299047, US20041OO77525 y US20081OO45580. Los ejemplos de agonistas de PPARy dobles que pued!!n usarse según la presente invencl6n incluyen, por ejemplo, los desaitos en las solicitudes de patente estadounldEtnse n.C» 20071037882, US2006i0270722, US200(11)211749, US200610167045 y US2005lOO14833.

Tal como se demuestra en los ejemplos adjuntos, los agonistas de PPARy pueden usarse eficazmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar adicci6n a la nicotina.

El agonista de PPARy y el agente terapéutico adicional pueden administrarse al mismo tiempo (es decir, simultáneamente), o bien pueden administrarse uno antes del otro (es decir, secuencialmente). En general, tanto el agonista de PPARy como el agente terapéutico adicional están presentes en el sujeto al mismo tiempo durante un periodo de tiempo y a niveles suficientes para prolX,rcionar un beneficio terapéutico al sujeto, es decir, en el tratamiento o la prevenci6n de una adicción o la prevl~nci6n de una recalda en el uso (o restablecimiento) de un agente adictivo o comportamiento compulsivO o adicthlO. El agonista de PPARy y el agente terapéutico adicional pueden administrarse por la misma o por diferentes vlalJ de administraci6n. Normalmente, el agonista de PPARy y el agente terapéutico adicional se proporcionan cada uno a un sujeto según una vla de administración convencional de una composici6n farmacéutica disponible comercialmEinte u otra. En una realizaci6n, el agonista de PPARy y el agente terapéutico adicional se administran conJuntllmente usando una composici6n que comprende ambos agentes.

Para el tratamiento de la adicci6n a la nicotina, las combinaciones que van a administrarse según la presente Invención inciuyen, por ejemplo, un agonista de PPARy y un antidepresivo, un agonista de PPARy y nicotina (como reemplazo en una formulación oral, transcutánea u o'lra formulaci6n convencional), un agonista de PPARy y un antagonista de oploideS, un agonista de PPARy Y un antagonista/agonista inverso del receptor CB1 y un agonista de PPARy y vareniciclina.

la cantidad eficaz de cualquiera o ambos de un agl::mista de PPARy y un agente terapéutico adicional puede reducirse cuando se administran en combinación que cuando se proporcionan solos. Por ejemplo, cuando el agonista de PPARy y el agente terapéutico adicionnl actúan de manera aditiva o sinérglca, entonces puede requerirse una cantidad inferior del agonista de PPAHy, una cantidad Inferior del agente terapéutico adicional o cantidades Inferiores de tanto el agonista de PPARy como el agente terapéutico adicional para lograrquot; el mismo efecto terapéutico que se proporcionaria mediante o bien el agonista de PPARy o bien el agente terapéutico adicional solos.

a. Antagonistas de oploldes

Un antagonista de opioides actúa sobre uno o más reo~ptores de opiodes. Se han notificado al menos tres tipos de receptores de opioides, los receptores de opioldes mu, kappa y delta, y los antagonistas de opioides se daslfican generalmente por sus efectos sobre los receptores de opioides. los antagonistas de opiOldes pueden antagonizar receptores centrales, receptores pertféricos o ambos. N'aloxona y naltrexona son fármacos antagonistas de opioides comúnmente usados que son competitivos que se unen a los receptores de opioides con afinidad superior que los agonistas, peto que no activan los receptores. Esto bloquea eficazmente el receptor, impidiendo que el organismo responda a opiáceos y endorfinas.

Muchos antagonistas de oploldes no son antagonistas puros si no que también producen algunos efectos agonistas pardales Opiodes débiles, y pueden producir efectos analgésicos cuando se administran en dosis altas a individuos que reciben opiodes por primera vez. los ejemplos de tales compuestos inciuyen nalorfina y levalorfano. Sin embargo, los efectos analgésicos de estos fármacos 8.on limitados y tienden a estar acompanados por disforia, lo más probablemente debido a la a0ci6n en el receptor dl~ oplOldes kappa. Puesto que inducen efectos de abstinencia de opiodes en personas que estén tomando, o que han usado previamente agonistas totales de opioides, estos flllrmacos so considera quo son antagonistas.

la naloxona es un ejemplo de un antagonista de opioid'es que no tlene efectos agonistas parciales. Por el contrario, es un agonista inverso débil en los receptores de opioldes mu y se usa para tratar la sobredosis de opioides.

los ejemplos especlflcos de antagonistas de opioides que pueden usarse induyen alvimopán, binaltorfimlna, buprenorftna, ddazoclna, cidorfano, cipridima, dinicotinato, beta-funaltrexamina, levalorfano, metilnaltrexona, nalbufina, nalida, nalmefeno, nalmexona, nalorfina, narorfina dinicotinato, naloxona, naloxonazjna, naltrendol, naltrexona, naltrindol, oxilorfano y pentazocina.

b. Antidepresivos

Los antidepresivos son fármacos usados para tratar la (::Iepresi6n. los tres neurotransmisores que se cree que están Implicados en la depresión son serotonina, dopamina y norepinefrina. Determinado tipos de antidepresivos aumentan los niveles de uno o más de estos neurotransmisores en el cerebro bloqueando su reabsorci6n.

Se han identificado diferentes clases de antidepresivos, Incluyendo inhibidores selectivos de la recaptaci6n de

SO

L

serotonina (ISRS), inhibldores de la recaptaci6n de uefotonin8 y norepinefrina tricldicos y tetracidicos (IRSN), inhibidores de la recaplaci6n de norepinefrina (IRN), inhibidores de la recaptacl6n de norepinemna y dopamina (IRND), azaspironas, inhibidores de monoaminooxfdasa (IMAO) y antidepresivos aUpicos.

Los ISRS incluyen, por ejemplo, cericlamina, citalopram, clomipramina. cianodotiepina, dapoxetina, duloxetina, escitalopram, femoxetina, fluoxetina, fluvoxamina. ifoxetina. imipramina, indalpina, indeloxazina, litoxetina, lofepramina, mianserina. milnaciprén, mirtazapina. nofazadona, nortriptilina, paroxetina, sertratina, sibutramina, tomoxelina, trazodona. venlafaxina y zimeldina.

Amitriptilina, amoxapina, butriptitlna, clomipramina. dernexiptilina, desipramina, dibenzepina. dimetaaina. dotiepina, doxepina, imipramina, ¡prindol, lofepramina, maprotilina, melitraceno, metapmmina, mianserina, mirtazapina, nortriptilina, proplzeplna, protriptilina, quinupramina, H itiptilina, tianeptina y trimlpmmlna son todos antidepresivos triclclicos y tetfaclclicos.

los IRSN incluyen, por ejemplo, amoxapina, atomo)(etina, blc1fadina, desipramina, desvenlafaxina, duloxetina, maprotilina, milnadprén, nefazodona, reboxetina, sibutmmina y venlafaxina.

Nisoxetina, nortriptilina, reboxetlna, talsupram y tomoxel.ina son todos ejemplos de IRN.

los IRNO induyen, por ejemplo, bupropión, hidroxibupropi6n y lesofensina.

Las azaspironas incluyen, por ejemplo, buspirona, gepirona, ipsapirona, tandospirona y tiaspirona. La buspirona es un ansiolltico (agonista parcial en autorrecpetores 5-HT1) que puede proporcionarse con un antidepresivo tal como un ISRS.

Los IMAO especlficos incluyen, poiquot; ejemplo, amiflamlna, brofaromina, clorgillna, alfa...etiltriptamina, iprodozlda, Ipronlazida, isocarboxazida, mebanazina, moclobemida, nia1amida, pargilina, fenelzina, feniprazina, pirlindol, ssfrazina, selegilina, toloxatona y tranilcipromina.

Los antidepresivos atlplcos incluyen, por ejemplo, amesergida, amineptina. benaetizlna, bupropiÓll, c:Iozapina, fezolamina, levoprotilina, litio, medifoxamina, mianserir1a, minaprina, olanzapina, oxaflozano, oxitriptano, roIipram, teniloxazina, tOfenacina, trazodona, triptófano y viloxazina.

c. Antagonistas de receptores cannabinoides

los receptores cannabinoides son una clase de la superfamilia de receptores acop¿ados a protelnas G. Sus ligandos se conocen como cannabinoides. Actualmente existen dos subtipos, CB1 que se expresa principalmente en el cerebro, pero también en los pulmones, hlgado y rif\6n, Y CB2, que se expresa principalmente en el sistema Inmunitario y en células hematopoyéticas. Tambl~ se' cree que existen receptores csnnabinoldes novedosos, es decir, ni CB1 ni CB2, que se expresan en células Emdoteliales '1 en el SNC. los antagonistas de receptores cannabinoides pueden ser selectivos para el receptor 1) bIen CB1 o bien CB2. La presente invención contempla el uso de antagonistas del receptor CB1 .

los agentes adietivos (por ejemplo, alcohol, opiáceos, delta(9)-tetrahldrocannabinol (delta(9)-THC) y psicoestimulantes, incluyendo la nicotina) provocan una variedad de trastornos de recalda crónicos interaccionando con Mas neurales endógenas en el cerebro. En particular, comparten la propiedad comun de activar los sistemas de recompensa cerebrales de dopamina mesollmbicos. '1 prácticamente todas las drogas de las que se abusa elevan los niveles de dopamlna en el núdeo accumbens. Los receptores cannablnoldes-1 (CB1) se expresan en este circuito de recompensa del cerebro '1 modulan los efecte,s de la liberación de dopamina de delta(9)-THC '1 nicotina.

Rimonabant (SR141716), un antagonista del receptor CB1, bloquea los efectos de tanto liberación de dopamina como los diferencladores '1 de recompensa de delta(!~)-THC en animales. Aunque el bloqueo del receptor CB1 generalmente e8 Ineficaz en la reducción de la autoodminlstraci6n de cocalna en roedores y primates, reduce el restablecimiento del comportamiento de bUsqueda de cocalna extinguido producido por estimulos condicionados asociados con la coca1na e Inyecciones de senslbllizacilXl a cocalna. De manera similar, el bloqueo del receptor CBl es eficaz en la reduoci6rr del comportamiento de búsqueda de nicotina inducido por la reexposiclón a estimulas asociados con la nicotina. En ensayos ciínicos en seres humanos, se mostró que rimonabant bloqueaba los efectos subjetivos de de!ta(9)-THC en seres humanos y prevenfa la recalda en el tabaquismo en ex-fumadores.

Otros ejemplos de antagonistas del receptor cannabinoide CB1 incluyen SR141716A (rimonabant), rosanabant, taranabant '1 CP-945598.

la recalda en el uso, o el restablecimiento, se refiere a l proceso de volver al uso de alcohol u otro agente adietivo o a la práctica de un comportamiento adietivo tras un periodo de abstinencia de, o uso limitado o reducido de, un agente adjetivo o la práetica de un comportamiento adietivo. En determinadas situaciones, la recalda en el uso de un agente adietivo se refiere a la vuelta al uso de un agente adietivo por un sujeto que ha experimentado abstInencia fisica del agente adletivo. Normalmente, el sujeto habrá experimentado abstinencia f1s1ca del agente adietivo durante un periodo sin uso o de uso limitado o reducido del agente adietivo.

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El alcoholismo, oomo muchas otras adicciones, es un trastorno de recalda crónico caractertzado por tasas de recurrencia altas. Dos factores principales que des~,,quot;cadenan el comportamiento de recalda son el estrés y experiencias de condIcionamiento ambientales (O'Brlen el al. 1997; Monli el al. 1993; Shaham el al. 1995), que probablemente facilitan la recalda en la bUsqueda de alcohol por medio de distintos mecanismos cerebrales. Por ejemplo, la activación del sistema de dopamina mesollmblco por medio de un mecanismo dependiente de opioides (o por medio de alteraciones directas en la transmisión de dopamina en el núcleo basolateral amigdalina) parece mediar en el efecto de setlales de aviso asociadas con drogas (UU y WIeSS 2002; Ciooocioppo el al. 2001), y es probable que CRF extrahipotalámico dentro del núdeo basal de la estrfa tenninal y el núdeo del rafe medio medien en el restablecimiento inducido por estrés del comportamiento de búsqueda de drogas (Erb el al 1996; Shaham et 81. 1995; lé et aJo2000) .

Diversos conjuntos de pruebas sugieren que los mecanismos moleculares que subyacen a la recalda en la adicción son comunes para diferentes dases de drogas de aoolSO. El ansla por las drogas y la p6rdida de control sobre el comportamiento de Ingesta de drogas asociadas con la recalda están bajo la Influencia directa de estrés y estlmulos de condicionamiento ambientales; los dos factores principales que afectan a la reanudación del uso de drogas.

La toxicomanla crónica produce cambios neuroadaptativos no SOlo dentro de los sistemas implicados en los efectos de refuerzo agudos de etanol, slno también dentro dEl otros sistemas motivacionales, notablemente mecanismos reguladores del estrés cerebrales. El estrés tiene un papel establecido en la iniciación y el mantenimiento de la toxlcomanla y es un detennlnante principal de la recalda en individuos abstinentes (Brown el al. 1995; Marlan el al. 1985; McKay el al. 1995; Wallace 1989). La importancia del estrés en el comportamiento de búsqueda de drogas también se ha documentado ampliamente en la blblkgt;grafla sobre animales. El estrés f1sico, social y emocional puede facilitar la adquisición o aumentar la autoadmini3traci6n de cocaina (GoecIera el al. 1995; Haney el al. 1995; Ramsey y VanRee 1993; Ahmed y Koob 1991), hero/na, (Shaham y St~ar1 2(04) y etanol (Nash et al. 1998; Mo/lenauer el al. 1993; 81anchard et al. 1987; Hlgley er sI. 1991» en roedores y primates no humanos. Tambi6n se ha mostrado que estimulos estresantes provocan el reiltablecimiento del comportamiento de búsqueda de cocalna, herolna y etanol en animales sin drogas tras la extinción (Ahmed y Koob 1997; Shaham 1993; Shaham y Stewart 1995; le el al. 1998) Yestos descubrimientos propordonan apoyo experimental para un papel del estrés en la reca/da.

Tradicionalmente, se ha pensado que el comportamiento de búsqueda de drogas relacionado con el estrés estaba mediado por medio de la activaci6n del eje hipotálamo-hipófis¡s-glándula suprarrenal (HPA). Sin embargo, pruebas crecientes sugieren que el sistema de factor de liberaci6n de corticotropina (CRF) no neuroendocrino en el núcleo central del núcleo amigdaUno (CeA) puede desempel\ar un papel independiente significativo en la regularJ6n del comportamiento adictivo asociado con el estrés. El CeA es rico en cuerpos celulares, terminales y receptores Inmunorreactivos con CRF, y este sistema de CRF neuronal se ha implicado en la mediaci6n de respuestas de comportamiento y emocionales a estimulos estresantes (Dunn y 8erridge 1990; Koob el al. 1994). Por ejemplo, el estrés por inmovilizarJ6n eleva los niveles de CRF exlracelulares en el CeA (Merlo Pich et al. 1995; Merall et sI. 1998) mientras que la inyecci6n Intra-CeA del antagonista del receptor de CRF, CRF9-41 a-helicoidel, reduce los signos de comportamiento de ansiedad producidos por estresantes sociales y ambIentales (Helnrichs el al. 1992; 5wiergiel el al. 1993). Los slntomas de ansiedad y slmi!ares al estrés son centrales en los slndromes de abstinencia de drogas y alcohol. Considerando la prueba de un papel de las neuronas de CRF en el CeA en la regulación de los efectos emocionales y anslog6nicos de estrés, es probable que las conseQJenc:ias ansiog6nlcas y similares al estrés de la abstinencia de drogas de abuso también pueden estar mediadas por el sistema de CRF en el CeA.

Loa cambioa en la regulación de la actividad del aiat~lJna de CRF en el CeA pueden representar un mecanismo neuroadaptativo critico responsable del desarrollo dtl dependencia y comportamIento de búsqueda de drogas compulslvo.

Los datos comentados anteriormente identifican cambills neuroadaptativos en cirQJit08 cerebrales y perturbaciones en sistemas de estrés como un elemento importante en el comportamiento de búsqueda de drogas compulsivo y la dependencia. Otro factor importante en el potencial adlctivo de larga duradOn de drogas de abuso es el condicionamiento de sus acciones de recompensa con estrrnJlos ambientales especiflcos. Sel\ales de aviso ambientales asociadas repetidamente con los efectos sub,letivos de drogas de abuso, inclUyendo alcohol, pueden evocar ansia p:gt;r las drogas (Childress el al. 1988; Ehnnan el al. 1992; Monti el aJo1993; Pomerleau el aJo1983; Stormark el al. 1995) o provocar respuestas de comportamiento automáticas (Miller y Gold 1994; Tlffany y Carter 1998) que en última instancia pueden conducir a la reealda. Por tanto, las respuestas aprendidas a los estimulas relacionados con drogas pueden contribuir de manera Clftica a las altas tasas de recalda asodadas 0)1quot;1 la adicción a cocalna y otras drogas.

Los datos de modelos de respuesta-restablecimiento operantes desarrollados para investigar el comportamiento de bUsqueda de drogas asociado con la exposici6n a sel\ales de aviso ambientales relacionadas con drogas en ratas Indican que la disponibilidad de estimulos diferenciado!'es predictivos de cocaina (WeJss et sI. 2000), etanol (Katner el al. 1999; Katner y Welss 1999) o hemina (Gracy et al. 2000) provocaban de manera fiable una fuerte recuperaci6n del comportamiento de búsqueda de drogas extingu~cto en ausencia de disponibilidad de drogas acicional. Los efectos de la reinstauracl6n de la respuesta de estos e-stlmulos muestran una resistencia notabie a la extinción con exposición repetida y, en el caso de la cocaIna, tod'avla pueden observarse tras varios meses de abstinencia

I

I forzada. Adicionalmente, en el caso del etanol, se encontró que el comportamiento de búsqueda de drogas inducldo por esllmulos diferenciadores predictivos de etanol es,taba potenciado en ratas P con preferencia por el alcohol genéticamente en comparación con ralas Wislar sin preferencia por el alcohol (NP) y no seleccionadas (Weiss y Ciccocioppo 1999). Esta observaci6n demuestra que ISI predisposición genética hacia un aumento de la ingesta de etanol también se refleja mediante una mayor susceptll)ilidad a los efectos motivadores de las set\ales de aviso de etanol (es decir, búsqUeda de drogas potenciada en condiciones en las que el comportamiento no se refuerza directamente por el propio etanol). Conjuntamente. e!¡tos hallazgos apoyan fuertemente la hipótesis de que las respuestas aprendidas a los estimulos relacionados con drogas son un factor significativo en la vLJnerabitidad de larga duraci6n a la recaida. En seres humanos, el riesgo de recalda implica múltiples determinantes que es probable que interaccionen. Por ejemplo, la exposición a seIIales de aviso de drogas puede aumentar la vulnerabilidad a la recalda conferida por slntomas de abstinencia prolongados que resultan de cambios neuroadaptativos en Individuos dependientes. También pueden existir efectos interactivos que agrallan el riesgo de recalda entre los efectos motivadores del estrés y sellales de aviso relacIonadas con drogas. Un trabajo reciente que aborda estos temas ha confirmado que Interacciones aditivas entre los efectos de reinstauraci6n de la respuesta de sel'\ales de aviso asodadas con etanol y el estrés pueden demostrarse de hecho, y que estos efectos están potenciados en ratas con una historia de deperdencia de etanol (Uu y Weiss 2000).

En laboratorios experimentales, et restablecimiento de la búsqueda de drogas se obtiene con la administración del antagonista del receptor adrenérgico 0.-2 yohimbina, que, aumentando el Intercambio y la liberación celular de noradrenalina en el cerebro, actúa como un estresante farmacológico. El restablecimiento inducido tanto por estrés

de descarga en la pata como por yohimbina del cornportamiento de búsqUeda de drogas representan modelos experimentales válidos para investigar la recalda en el alcohol inducida por estrés (Lee elal. 2004; L6 el al. 2(00).

Tal como se muestra en los ejemplos adjuntos, los agollistas de PPARy reducen significativamente la recalda en el uso inducida por estrés de un agente ad¡ctivo (ejemplo S). Ademas, en pacientes humanos, la pioglitazona, una TZo, redujo de manera constante la puntuaci6n de DCoS (njemplo 22). La obsesi6n por el alcohol y el deseo de beber (que se miden mediante la escala DCoS) son los fac:f:ores de pr0n6stico principales de la recalda. Estos datos Indican, por tanto, que la pioglitazona tiene propiedades anti-recalda.

De manera interesante, los resultados mostraron quo la pioglitazona no prevenia significativamente la recalda provocada por factores de condicionamiento. De manera interesante, diversos informes han mostrado que el antagonista del receptor de opiáceos no selectivo naltrexona reduce el deseo de beber provocado por la presentaci6n de set\aJes de aviso de alcohol en alcohólicos humanos (Monti el al. 1993) Y dism'nuye la eficacia de una serial de aviso de alcohol para reinstaurar la re!;puesta extinguida en una palanca emparejada con drogas previamente en ratas (Katner el al. 1999). Sin embargo, la naltrexona no reduce el comportamiento de recalda provocado por el estrés «Le A.o. Psyehopharmacology 1998).

Estos hallazgos sugieren que el uso de una combinación de ploglilazona y naltrexona debe dar como resultado una acción sinérgica para reducir el comportamiento de recalda provocado tanto por estrés como por factores de condicionamiento.

La abstinencia, también conocida como slndrome de abandono/abstinencia, se refere a los signos y slntomas caracterlslicos que aparecen cuando una droga-fánnaco o agente adietivo que provoca dependencia ffsica se usa regularmente durante mucho tiempo y entonces se intorrumpe repentinamente o se disminuye su dosificaci6n. Los slntomas de abstlnencla pueden variar significativamente entre los Individuos. pero existen algunas similitudes. La disfunci6n cerebl8l asociado con la abstinencia se caracteriza a menudo por depresión, ansiedad y ansia y, si es extrema, puede conducir al individuo a seguir tomando la droga-fármaco a pesar del dal\o significativo Qa definición de adicción) o induso al suicidio.

El aumento de la frecuencin cardiaca y/o la tensi6n arterial, la sudorad6n y los tembtores son signos comunes de abstinencia. Slntomas más graves tales como confuf~6n, crisis epilépticas y alucinaciones visuales indican una urgencia grave y la necesidad de cuidados médicos inmedatos. El alcohol, los opiáceos, las benzodiazepinas y los barbitúricos son las únicas sustancias de tas que se abusa comúnmente que pueden ser mortales en la abstinencia. La abstinencia repentina de otras drogas-fármacos, tales como nicotina o pslcoestimulantes, pueden exagerar efectos secundarios neurol6xicos de leves a moderados debido a hipertermia y generación de radicales libres, pero las complicaciones potencialmente mortales son muy raras.

Tal como se demuestra en los ejemplos adjuntos, lOE, egonistas de PPARy reducen tos slntomas de abstinencia (ejemplo 21). Además, disminuyeron la ansiedad y la depresión, que también están asociadas con la abstinencia (ejemplo 22). Estos datos demuestran que los agonlstlt;ls de PPARy pueden usarse satisfactoriamente para reducir los slntomas de abstinencia, incluyendo depresi6n y ansiedad, facilitando asl la abstinencia para los sujetos y alentándolos a completar el proceso de abstinencia.

La presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más agonistas de PPARy y uno o más agentes terapéuticos adicionales, tates como antagonistas de opiades, antidepresivos y antagonistas del receptor

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C81 .

En realizadones particulares, la composición comprende un agonista de PPARr Y un agente terapéutico adicional, En una realizadón particular. una composidón comprende una lZD y un agente terapéutico adicional. En determinadas reallzadones, el agente terapéutico adidonal es un antidepresivo. En una realización particular. el antidepresivo es bupropión.

Las composiciones de la presente invención pueden administrarse a un sujeto como una composición o formulad6n farmacéutica. En realizaciones particulares. las compoSiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en cualquier fonna que permita que la composición s~ administre a un sujeto. Por ejemplo, la composición puede estar en forma de un SÓlido, liquido o gas (aerosoij. Las vlas de administración tlpicas incluyen, sin limtación, oral, tópica, parenteral, sublingual, rectal, vaginal e intranasal. El término parenteral. tal como se use en el presente documento inciuye Inyecciones subcutáneas. intravenosas, Intramusculares, epidurales, inyección intraesternal o técnIcas de infusión.

Las composiciones farmacéuticas usadas según la presente invención comprenden un agonista de PPARy, otro agente terapéutico y un diluyente. excipien1e o portador farmacéutica mente aceptable. En la técnica farmacéutica se conocen bien ·portadores farmacéuticamente aceptabh~· para su uso terapéutico, y se desaiben. por ejemplo, en Remingtons PharmaceuticaJ Sciences. Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Por ejemplo, puede usarse solución salina estéril y solución salina tamponada con fosfato a pH fisiológico. Pueden proporcionarse conservantes, estabilizadores, colorantes e induso agentes saborizanles en la composición farmacéutica. Por ejemplo, pueden anadirse benzoato de sodio. éddo $Órbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico como conservantes. Id. en 1449. Además, pueden usarse antioxidantes y agentes de suspensión. Id.

Las composiciones farmacéuticas de la invención S4~ formulan generalmente de modo que permitan que los principios activos contenidos en las mismas estén bi4:xtisponibles tras la adminlstracl6n de la composición a un sujeto. Las composiciones que se administrarán a un sujeto pueden tomar la forma de una o más unidades de dosificación, en las que por ejemplo, un comprimido, una cápsula o un cachet puede ser una unidad de dosificación Individual, y un envase que comprende una combinación de agentes según la presente invención en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificación.

En realizaciones particulares, la composición que comprende un agonista de PPARr y otro agente terapéutico se administra en una o mas dosis de una formulación de comprimido, normalmente para administración oral. La formliación de comprimido puede ser, por ejemplo, una formulación de liberación inmediata, una formulación de liberaci6n controlada o una formulación de liberación prolongada. En una realización. una formulación de comprimido comprende una cantidad efICaZ de una lt;:omposlción que comprende un agonista de PPARy y otro agente terapéutico. En realizaciones particulares, un cc)mprlmido comprende aproximadamente 1, 5, 10,20,30,50 100,150,200,250 6 300 mg de un agonista de PPAR-/, tal como ploglltazona, y aproximadamente 1, 5, 10,20. JO, 50 100, 150, 200, 250 ó 300 mg de otro agente terapéultlco.

La presente invención inciuye además formas faml8Céuticas unitarias de composiciones farmacéuticas QUe comprenden un agonista de PPARr y otro agente terapéutico. Cada forma farmacéutica unitaria comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composici6n farmacéutica de la presente invención, cuando se usa en la cantidad recomendada. Por ejemplo, una forma farmacéutica unitaria puede Indulr una cantidad terapéutica mente eficaz en un unico comprimido, o una forma farmacéuti('..8 unitaria puede induir una cantidad terapéutica mente eficaz en dos o más comprimidos, de manera que la cantidad prescrita comprende una cantidad terapéutica mente eficaz.

Varios agonistas de PPARr y otros agentes terapéuticcls desaitos en el presente documento están aJ)(obados para su uso en seres humanos a dosificaciones particulares. La presente invención contempla el uso de estos agentes a sus dosificadones aprobadas o a otras dosificaciones eficaces. Puesto que se ha demostrado que ta combinación de un agonista de PPARr y otro agente terapéutico tiene eficacia slnérgica, se entiende que las cantidades eficaces de uno o ambos agentes pueden reducirse cuando se proporctonan juntos. en comparadOn con la canUdad eficaz de cada uno cuando se proporcionan solos. En realizaciones particulares, se proporciona un agonista de PPARr a un sujeto en una cantidad en el Intervalo de 0,1-1000 mg/dla, 1-1000 mgldla. 10-100 mgldla o 2gt;50 mgldla. En una realización, se proporciona pioglitazona a un paciente a aproximadamente 30 mg/dla.

La tabla 1 enumera agentes representativos usados en la presente Invención y proporciona las dosificaciones diarias a las que estos agentes se administran de manera conveniente a adultos para otras Indicaciones, dosificaciones que se aee que son útiles para la administración segun los métodos de la presente invención en el tratamiento o la prevenci6n de la adlo:;ión y retalda en el uso o práctial. Las dosificaciones enumeradas son orales a menos que se indique lo contrario. Se cree que las dosificaciones dE! estos agentes pueden reducirse cuando se administran en combinaciones de un agonista de PPARr y un agente terapéutico adicional según la presente invención para el tratamiento o la prevención de la adicción o para el tratamiento o la prevención de la recalda en el uso. Estas reducciones pueden ser de hasta el 10% de las dosificaciones convencionales, o de hasta el 20% de las dosificaciones convencionales. O de hasta un tercio de las dosificaciones convencionales. de hasta la mitad de las dosificaciones convencionales o de hasta dos tercios de las dosificaciones convencionales. Por ejemplo, la pioglitazona se dosifica lo más comúnmente a 30 mg al dia para el tratamiento de diabetes, dosificación que se

encontró que era eficaz para el tratamiento de alcoholismo (ejemplo 22). Cuando se combina con nattrexona 50 mgldla, se cree que puede observarse efecto terapéutico a 10-15 mg al dla de ploglitazona.

Tabla 1

Determinadas combinaciones de agonistas de PPARy y otros agentes terapéuticos pueden no ser filidlmente adaptables para la formulación conjunta. Por ejemplo, uno de los agentes puede ser más adecuado para administración intravenosa, mientras que otro de los &glentes puede ser más adecuado para administración oral. O, la semivida en suero de los dos agentes puede ser tal que uno debe administrarse más fTeruentemente que el otro. Por consiguiente, la presente Invención contempla kits que comprenden una o más formas farmacéuticas unitarias de un agonista de PPARy y una o más formas farmacéuticas unitarias de otro agente terapéutico, de manera que las dos formas farmacéuticas unitarias puedan proporcionarse a un sujeto de manera terapéutica mente efICaZ.

En una realización, la presente Invención incluye un kit que comprende formas farmacéuticas unitarias de LX1 agonista de PPARy y formas farmacéuticas unitarias de nicotina. En una realización, las formas farmacéuticas unitarias de nicotina comprenden una pluralidad de diferentes formas farmacéuticas unitarias de nicotina, representando las diferentes formas farmacéuticas de nicotina cantidades decrecientes que pueden tomarse una después de la otra a lo largo de un periodo de tiempo, de modo que se supere la adicción y se efectúe el abandono de la nicotina. las formas fannacéuticas unitarias de nquot;lCOtina pueden estar presentes, por ejemplo, en forma de un parche cutáneo, una goma o LX1a pastilla para chupar.

Ejemplos

los siguientes ejemplos describen varios estudios reulizados para demostrar el efecto de diversos agonistas de PPARy para tratar la adIcción y prevenir la recalda pan!! una variedad de agentes adictivos. Determinados ejemplos describen estudios que demuestran el efecto de agonistas de PPARy usados en combinación con otros agentes terapéuticos para tratar la adicción al alcohol. Se realizaron estos estudios usando modelos de animales de laboratorio bien validados para alcoholismo y abuso de cocalna.

la mayorfa de los estudios descritos en los ejemplos 1-21 se realizaron usando ratas que prefieren alcohol seleccionadas genéticamente, macho, denominadas ratas con preferencia por el aloohol marquesanas sardas (msP). Se criaron estos animales en el Departamento de Ciencias Farmacológicas y Medidna Experimental de la Universidad de Camerino (Marche, Italia) durante 60 'Ieneraciones a partir de ralas con preferencia por el alcohol sardas de la 131 generación, proporcionadas por el Dopartamento de Neurociencias de la Universidad de Cagllarl, Italia. En el momento de 108 experimentos, su peso corporal oscilaba entre 300 y 350 g. Se alojaron en una sala con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas inverso (las luces se encienden a las 9:00 a.m.), una temperatura de 20-22'(; Y una hOOledad del 45-55%. Se les ofreció a las ratas libre acceso a agua corriente y gránulos de alimento (4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Italia). En los experimentos de autoadministración operantes, se usaron ratas W/Star heterogéneas macho (Charles River, Alemania).

Se realizaron los experimentos a las 9:30 a.m., que es el comienzo de la fase de oscuridad del ciclo de luzJOSCIJridad. Se usaron grupos separados de animales en cada experimento. Se realizaron todos los procedimientos en observancia de la Directiva del Consejo de la Comunidad Europea para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (quot;European Community Council Dlrective far Care and Use of Laborstory Animalsquot;) y la Gula para el Cuidado y Uso de Animales de laboratorhl de los Institutos Nacionales de Salud (quot;Nationallnstitutes of Hoquot;fth Guide far the Caro and U$O of LeboratOl)' Animal$quot;).

Se adquirieron pioglitazona, rosiglitazona, fluoxetil1i8, mirtazapina, topiramato, gabapentina, ondansetrón y levetiracetam de fuentes comerciales. Se adquirieron yohimblna y ciglitazona SIGMA SRL (Mi, Italia). Se obtuvieron nattrexona y GW9662 de TOCRIS (R.U.).

Antes de la administración, se suspendió la pioglitazona en agua destilada, y se mantuvo la suspensión resultante bajo agitación constante hasta su administración. Se administró el fánnaco por vla oral (v.o.) mediante un procedimiento de sonda nasogástrica en un volumen de 1,0 ml/kg. Se disolvió la yohimbina en agua destilada y se administró por vla intraperitoneal (i.p.) en un volumen de 1,0 mVkg. Se disolvió el dorhidrato de nattrexona en agua destilada y se administró por vla j.p. en un volumen de 1,0 mllkg. Se suspendieron rosiglitazona. fluoxetina, mirtazapina, topiramato, gabapentina y levetiracetarn en agua destnada, y se mantuvieron las suspensiones resultantes bajo agitación constante hasta su administración. Se administraron estos fármacos por vla oral (v.o.) mediante un procedimiento de sonda nasogástrica en un volumen de 1,0 ml/kg. Se disolvió la yohimbina en agua destilada y se administró por vla intraperitoneal (IP) en un volumen de 1,0 mllkg. Se preparó GW9662 en DMSO al 5% y MIN 80 al 5% y se administró o bien por vlia Lp. (1 mllkg) o bien por vla intacerebrovenb1cular (Lc.v.,

1 ¡.!I/rata). Se preparó la antalarmina en MIN 80 al 10010 Y se administro por vla i.p. (1 mllkg). Se preparó el ondansetrón en disoluci6n acuosa y se administró por vla Lp. (1 mllkg).

Al comienzo de los experimentos, se les permiti6 a las ralas msP elecci6n libre entre agua y alcohol al 10% (vlv) 24 h1dla durante al menos 15 dlas. Se ofrecieron los fluidos en tubos de bebida graduados equipados con surtidores de bebida metálicos. Se cambi6 diariamente la posición (a la izquierda o la deredla) de los tubos de bebida de alcohol y agua para evitar el desarrollo de preferencia de lado. E I agua y el alimento estaban disponibles a voluntad, mientras que el acceso al alcohol se restringió a 2 horas/dia (ejElmplos 1 y 2) o estaba disponible 24 horas/dla (ejemplos 3 y 4). Se midieron las ingestas de alcohol, agua y alimento.

Se realizaron el entrenamiento y las pruebas en cámalras operantes convencionales (Med Associate) ubicadas en cublculos con ambiente ventilado, con atenuaci6n de :sonidos. Cada cámara estaba equipada con un depósito de bebida (capacidad en volumen: 0,30 mI) colocado 4 cm por encima del suelo de rejilla en el centro del panel frontal de la cámara, y dos palancas retráctiles ubicadas 3 cm a la derecha o a la izquierda del receptáculo de bebida. Se presentaron estímulos auditivos y visuales mediante un altavoz y una luz ubicados en el panel frontal. Un microordenador controlaba el suministro de fluidos, la p'resentación de estimulos auditivos y visuales y el registro de los datos de comportamiento.

Se entrenaron a las ratas para que se autoadministraS4~n alcohol al 10% (vlv) en sesiones diarias de 30 mino en un programa de raz6n fijada 1 de refuerzo, en el que cad;a respuesta daba como resuhado el suministro de 0,1 mi de fluido tal como se describió anteriormente (Economidou el al. 2006). Durante los primeros 3 dias, se permitió a las ratas que presionaran la palanca para obtener una disoluci6n de sacarina al 0,2% (pIv), Y entonces se entrenaron para que se autoadministrasen alcohol al 10% reduciendo poco a poco la sacarina (Weiss el al. 1993). Durante los primeros 6 dias de entrenamiento, se permiti6 a las raUlS que presionaran la palanca para obtener una disolución de alcohol al 5,0% (vlv) que contenla sacarina al 0,2% (plv). Empezando en el dla 7, se aumentó gradualmente la concentraci6n de alcohol desde el 5,()O~ hasta el fl,CO/O y finalmente hasta el 10,0% (plv), mientras que la concentraci6n de sacarina se disminuy6 conespondient,emente hasta el 0%.

Los procedimienlos experimentales de restablecimiento inducido por sel'iales de aviso del comportamiento de busqueda de alcohol consistia en tres fases: (1) faSE~ de condicionamiento; (2) fase de extinción; y (3) fase de restablecimiento, tal como se desaire a continuación.

Para la fase de condicionamiento, al final del procodimiento de reducci6n gradual (véase anteriormente), en sesiones diarias de 30 min., se entrenaron los animales para que diferenciasen entre alcohol al 10% yagua. Comenzando con el entrenamiento de auloadminisll'8(~6n a la concentraci6n de alcohol del 1COk, se presentaron estimulos diferenciadores (SO) predictivos de disponibilidad de alcohol frente a agua durante las sesiones de autoadmlnistraci6n de alcohol yagua, respectIvamente. El estimulo diferenciador para el alcohol consistia en el olor de un extracto de naranja (S) mientras que la d¡sponibilidad de agua (es decir, sin recompensa) se sel'ializ6 mediante un extracto de anis (Sl. Se generaron los estimulos olfativos depositando de seis a ocho gotas del extracto respectivo en elledlo de la cámara operante. }),demás, se emparejó cada pulsaci6n de la palanca que daba como resultado el suministro de alcohol con la ilumin~lci6n del foco de la cámara durante 5 s (Csj. la sel\al de aviso correspondiente durante las sesiones de agua em un tono de 5 segundos (70 dB) (CS1. Simultáneamente con la presentaCión de estos eSllmulos, estaba vigente un periodo de tiempo de descanso de 5 s, durante el que se registraron las respuestas pero no se reforzaron. Se introdujeron los esllmulos olfativos que servian como Squot; o S' para la disponibilidad de alcohol un minuto antes de 11:1 extensión de las palancas y pennanecieron presentes a lo largo de las sesiones de 30 mino Se cambi6 el ledlel de la cámara y se limpiaron las bandejas de ledlo entre sesiones. Durante los primeros tres dlas de la fase de condicionamiento, se les administraron a las ralas sesiones de alcohol s610. Posterionnente, se realizaron sesiones de alcohol yagua en orden alealorio a lo largo de los dlas de entrenamiento, con la reslricci6n de que todas las ratas recibieran un total de 10 sesiones de alcohol y 10 de agua.

Para la fase de extinción, después del ultimo dla de condicionamiento, se sometieron las ratas a sesiones de extinción de 30 mino durante 15 dlas consecutivos. Durunte esta fase, las sesiones comenzaban con la extensión de las palancas Sin presentación de los SO. las respuestlls en la palanca activaban el mecanismo de suministro pero no daban como resultado el suministro de liquidos o la presentación de las sei'iales de aviso supeditadas a respuestas (foco o tono).

La fase de prueba de restablecimiento comenzó el dia después de la ultima sesi6n de extinción. Esta prueba duró 30

mino en condiciones idénticas a aquéllas durante la fase de condicionamiento. excepto que no eslaban disponibles alcohol ni agua. Se iniciaron las sesiones con la extensión de ambas palancas y la presentaciÓn de los estimulas apareados de o bien alcohol S· o bien agua S', Los respectivos SO pennanecieron presentes durante toda la sesiOn y se siguieron las respuestas en la palanca previamente activa mediante la activadÓn del mecanismo de suministro y una presentaci6n de 5 s de CS· en la condición S· o el CS' (tono) en la condición S', Se sometieron a prueba las ratas en la condición S'/CS' en el día 1 yen la condici6rl S+/CS· en el dla 2.

El restablecimiento induddo por estrés de procedimientos experimentales de búsqueda de alcohol consistia en tres fases: (1) fase de entrenamiento; (2) fase de extinción; y (3) fase de restablecimiento. tal como se describe a continuación.

Para la fase de entrenamiento, tras la finalizaciÓn del procedimiento de reducci6n gradual, se entrenaron ratas msP para que se autoadministrasen alcohol al 10% (vlv) dumnte 15 dlas en sesiones diarias de 30 minobajo un programa FR1 de refuerzo. Durante la infusiOn, se encendi6 un 'foco de esllmulo durante 5 s (tiempo de descanso; TO). Se contaron las pulsaciones de la palanca durante el periodo de TO, pero no condujeron a infusiones adicionales.

Para la fase de extinción, después de la última sesiOn de autoadministraci6n de alcohol, se sometieron los animales a sesiones de extinción de 30 mino durante 15 dlas consecutivos. Las respuestas en la palanca activaban el mecanismo de suministro pero no daban como resultado el suministro de alcohol.

Para la fase de restablecimiento, el dla después de ~a sesión de extinción, se les Inyectó a las ratas yohimbina (1,25 mgIkg) Y tras 30 minutos se colocaron en la cámara operante y se monitorizaron las pulsaciones de la palanca durante 30 minoSe sabe que la administración del antagonista del receptor adrenérgico (1.-2 yohimbina. que aumenta la liberaciOn e intercambio celular de noradrenalina en el cerebro, adúa como estresante fannacol6gico y facilita la recalda en la búsqueda de alcohol (Le el si. 2005).

Se usaron datos de análisis de la varianza (ANOVA) pura evaluar los resultados. Cuando era apropiado, al ANOVA le sigUieron pruebas a posteriori. En particular, se evaluó el efecto de la administraciOn aguda de pioglitazona, naltrexona o su combinaciÓn sobre la ingesta de alcoh4ll (ejemplos 1 y 2) por medio de un ANOVA de dos viss con dos fadores dentro de los sujetos (tiempo y tratamil~nto) . Se evaluO el efecto de la administraci6n cr6nica de pioglitazona, naltrexona o su combinación sObre la ingl!Sta de alcohol (ejemplos 3 y 4) por medio de un ANOVA de tres vlas con un factor entre los sujetos (tratamiento) y dos fadores entre los sujetos (dlas y horas). Se evaluó el efecto de la poglitazona sobre el restablecimiento de la búsqueda de alcohol (ejemplos 5 y 6) por medio de un ANOVA de una vla con medidas repetidas usando la dosis de fánnaco como fador dentro de los sujetos. Se estudiO la autoadministraciOn de alcohol (ejemplO 7) en ratas Wrstar mediante ANOVA de una vla con un fador dentro de los sujetos (dosis). Se llevó a cabo el análisis a posteriOfi usando la prueba de Newman-Keuls.

EJEMPLO 1 (referencia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACiÓN AGUDA DE PIOGUTAZONA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL

Se demostró el efecto de la administraciOn aguda de pioglitazona sobre la ¡ngesta voluntaria de etatlOl entrenando en primer lugar a las ratas para que bebiesen alcohala.I100/0 (pIv) durante 24 horas al dla (libre elecci6n entre agua y etatlOl). Tras la adquiSición de un nivel inicial estable de ingesta de etanol (6-8 gIkg de peso corporal; diariamente), se restringió el acceso al alCohol a 2 horas al dla al comienzo de la fase de oscuridad. Estaban libremente disponibles agua y alimento.

Una vez que se alcanzó un nivel Inicial estable de Ingenta de etanol (también en condiciones de acceso limitado), se sometieron a prueba las ratas (n=7) para determinar el efecto de la ploglitazona (0.0, 10,0, 30,0 mglkg) usando un diseno de cuadrados latinos compensado dentro de 1(gt;Si sujetos en el que cada animal recibió todas las dosis de fánnaco. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para procedimientos de administraci6n mediante sonda nasogástrica durante tres dlas, durante los cuales recibieron vehlculo (agua destilada).

Se llevaron a cabo los tratamientos a intervalos de al menos tres dias. Antes de cada experimento de ¡ngesta de etanol, las ratas msP recibieron dos dosis de ploglitazona o vehlculo a las 12 horas y a 1 hora antes del acceso al etanol. Se realizaron Jos experimentos de ingesta justo al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitOfiz.on las Ingestas de alcohol, agua y alimento a los 30, 60, 90 Y 120 minutos después de que estuviese disponible el etanol.

El análisis de la varianza revel6 la ausenda de un efecto significativo del tratamiento sobre la ingesta de etanol F(2,6)= 1,22 NS]. Sin embargo. se detectO una intelllcc:iOn del tiempo de tratamiento significativa [F(6,18)= 6,87 plt;O,01). Tal como se muestra en la figura 1, las pruebas a posteriori revelaron que el tratamiento agudo con 30 mglkg de pioglitazona redujo significativamente el consumo de etanol a las 2 horas pero no a los 30, 60 ó 90 mil'KJtos. Se demostró el efecto de selectividad por la fana de efectos significativos sobre el consumo de agua y alimento (datos no mostrados).

EJEMPLO 2 (referencia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACiÓN AGUDA DE PIOGUTAZONA MAs NAlTREXONA SOBRE LA INGESTA

VOLUNTARIA DE ETANOL

En este experimento, se examinó el efecto de la administración conjunta de píoglitazona y naltrexona sobre el consumo de alcohol para demostrar que los agonistas de PPARy podían potenciar la acción inhibidora de antagonistas de opíoides sobre la ingesta de etanol. Se mostró previamente que la dosis de naltrexona usada en estos estudios (0,25 mglkg) era ligeramente eficaz en la reducción de la ingesta de etanol en ratas msP en las mismas condiciones experimentales (Ciccocioppo el al. 2007).

Se prepararon las ratas msP (n=8) para el estudio tall:omo se describe en el ejemplo 1. Tras la adquisición de un nivel inicial estable de ingesta de etanol, se restringió el acceso al alcohol a 2 horas al dla al comienzo de la fase de oscuridad. Estaban libremente disponibles agua y alimE~nto. Se sometieron a prueba los animales para determinar el efecto de la combinación entre pioglitazona (0,0, 10,0, :30,0 mglkg) administrada a las 12 horas y a 1 hora antes del acceso a etanol y naltrexona (0,0 y 0,25 mglkg) inyectada 2 minutos después de la segunda administración de pioglitazona. Se realizó el experimento usando un disel'io de cuadrados latinos compensado dentro de los sujetos en el que cada animal recibió todas las dosis de fármaco.

Se realizaron estos experimentos al comienzo del cid,o de oscuridad y se monitorizaron las ingestas de alcohol y agua y alimento a los 30, SO, 90 Y 120 minutos después de que estuviese disponible el etanol. Las ingestas de agua y alimento no se modificaron significativamente por los diversos tratamientos.

El análisis de la varianza reveló un efecto global significativo del tratamiento (F(3,7)= 5,95 plt;O,Ol] sobre la lngesta de alcohol. Tal como se muestra en la figura 2, las prUE~bas a posteriori demostraron que tanto naltrexona sola como nahrexona + pioglitazona redujeron significativamenle la ingesta de etanol a los 30, 60 Y 90 minutos. A los 120 minutos, los tratamientos con nahrexona sola y naltrexona + pioglitazona (10 mglkg) no mostraron efectos significativos. En cambio, en comparación con los controles, la administración conjunta de naltrexona + pioglitazona (30 mg/kg) mostró un efecto significativo también El los 120 minutos (plt;O,05). Estos datos sugieren que la administración conjunta de los dos fármacos da como resultado una potenciación de sus efectos, o pudo dar como resultado un aumento de la duración del efecto de la naltrexona.

EJEMPLO 3 (referencia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACiÓN SUBCRÓNICA DE PIOGLlTAZONA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL

Se demostró el efecto de la administración subcrónica de pioglitazona usando ratas entrenadas para beber alcohol al 10% (vlv) oorante 24 horas al dla Oibre elección entr·e agua y etanol) hasta que se alcanzó un nivel inicial estable de ingesta de etanol. En ese momento, se sometieron ¡i prueba ratas msP (N=9/grupo) para determinar el efecto de pioglitazona (0,0; 10,0 o 30,0 mglkg) sobre la ingesta de etanol usando un diseno entre sujetos, en el que cada grupo de animales recibió una dosis de fármaco diferente. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para procedimientos de administración mediante sonda nasogástrica durante tres dias, durante los cuales recibieron vehlculo (agua destilada).

Se continuó el tratamiento con pioglilazona durante si·ete dias consecutivos, y se administró fármaco (o vehlculo) dos veces al dla a las 12 horas y a 1 hora antes del comienzo del periodo de oscuridad del ciclo de luz/oscuridad. Se monitorizaron las ¡ngestas de alcohol, agua y alimento alas 2, 8 Y 24 horas. Se monitorizaron las ingestas de fluidos y alimento durante tres dlas adicionales tras el final del periodo de tratamiento con fármaco.

La administración subcrónlca (7 dlas) de plogUtazona redujO signIficativamente la ¡ngesta voluntaria de etanol en ratas msP. El análiSis de la varianza reveló un efecto gk)bal significativo del tratamiento {F (2,33) = 9,51; plt;O,Ol]. Tal como se muestra mediante pruebas a posteriori, el efecto aparecla desde el primer dla de tratamiento a la dosis de fármaco más alta (figuras 3A, 3B Y 3C). El efecto al.Jnentó progresivamente durante el tratamiento, y empezando desde el 4° dla de tratamiento, ambas dosis de fármac:o (10 y 30 mglkg) redujeron significativamente la lngesta de etanol.

Durante el tratamiento, el consumo de agua era ba:~tante bajo y no se vio afectado significativamente por el tratamiento con fármaco. A la inversa, aumentó siglificativamenle la ingesta de alimenlo (figura 30) mediante la pioglitazona (F (2,33) = 7,34 P lt; 0,01). El efecto era superior tras la administración de la dosis más baja (10 mglkg) de fármaco. Al final del tratamiento, las ratas se recuperaron gradualmente del efecto del fármaco y la ¡ngesta de etanol y regresaron progresivamente 8 los niveles 8l1tes del tratamiento (datos no mostrados).

EJEMPLO 4 (referencia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACiÓN SUBCRÓNICA DE PIOGLlTAZONA MAs NALTREXONA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL

Se estudió el efecto de la administración conjunta crónica de pioglitazona y naltrexona sobre el consumo de alcohol para evaluar si los agonistas de PPARy podlan potenciar también la acción inhibidora de antagonistas de opioides sobre la ingesta de etanol tras tratamientos repetidos. Como en los estudios descritos en el ejemplo 2, se usó una

dosis de nalttexona (0,25 mglltg) que se mostrO previamente que era ligeramente eficaz en la reducciOn de la ¡ngesta de etanol en ratas msP (Ciccocioppo el 81. 21007). Segun un diseno entre suJelos, se prepararon cuatro grupos de ratas msP (N=9/grupo) tal como se describe en el ejemplo 3. EspecJflcamente, una vez Que se alcanzO un nivel inicial estable de consumo de etanol diario, se sometieron a prueba diferentes grupos de ratas msP para determinar el efecto de pioglltazona en combinación c:;on naltrexona. Durante siete dles consecutivos. ratas msP recibieron tratamientos con pioglitazona (0,0, 10,0 O 30,0 rng/kg) a las 12 horas y a 1 hora antes del comienzo de la oscuridad del ciclo de luzlosaJridad, mientras que se inyectó naltrexona (0,0 y 0,25 mgJkg) 2 minutos después de la segunda administración de ploglitazona. Se monitorizaron las ¡ngestas de alcohol. agua y alimento a las 2, 8 Y24 horas. Se monitorizaron las ¡ngestas de fluidos y alimElnto durante tres dlas adicionales tras el final del periodo de tratamiento con fármaco.

La administración subcr6nica (J dlas) de naltrexona o l'Ialtrexona + pioglitazona redujo significativamente la ingesta voluntaria de etanol en ratas msP. El análisis de la varianza reveló un efecto global significativo del tratamiento [F (3,32) =9,59 plt;0,01) . Tal como se muestra mediante pruebas a posteriori (figuras 4A, 48 Y4C), la naltrexona redujo signifICativamente la ¡ngesta de etanol a las 2 horas (p·lt;O,05) pero no a las 8 y 24 horas. Además, el efecto decayó progresivamente durante los dlas de tratamiento. Los, anImales tratados con pioglitazona más naquot;rexona, en su lugar, redujeron significativamente su ingesta a todos los puntos de tiempo sometIdos a prueba (2, 8 Y 24 horas). Este efecto siguió siendo significativo durante todo el periodo de tratamiento. Estos resultados indican que la administración conjunta de piogJitazona y naquot;rexona puede dar como resultado efectos aditivos o sinérgicos.

Durante el tratamiento, el consumo de agua era bastante bajo y no se vio afectado signiflC8tivamente por el tratamiento con fármaco. A la inversa, la ingesta de alimento aumentó significativamente mediante la pioglitazona [F(3,32)-5,34 P lt; 0,05] (Figura 40). El efecto era superior tras la administración de la dosis más baja (10 mgJkg) de fármaco. Al final del tratamiento, las ratas se recuperaron gradualmente del efecto del fármaco y la ingesta de etanol regresó progresivamente a los niveles antes del trataml,ento.

EJEMPLO 5 (referencla)

EFECTO DE lA ADMINISTRACiÓN AGUDA DE PIOGLlTAZONA SOBRE EL RESTABLECIMIENTO INDUCIDO POR YOHIMBINA DE LA BÚSQUEDA DE ALCOHOL

Para demostrar el efecto de 120 sobre la recaida indudda por estrés en la búsqueda de alcohol, tras la adquisición de un niva inicial estable de etanol al 10%, se sometIeron ratas msP que responden (n=10) a un periodo de extinción (14 dlas) durante el que disminuyó progresivamente la respuesta al etanol. El dla deSpués de la última sesión de extinción, se sometieron las ratas a la prueba de restablecimiento. Se trataron los animales por vla oral con pioglitazona (0,0, 10,0 o 30,0 mgJkg) a las 12 horas y 1 hora antes de la prueba de restablecimiento. Se administró yohimbina (1,25 mglkg, i.p.) 30 mino despuén de la última administración de pioglitazona.

Los animales recibieron todos los tratamientos con fáml8cos según un diseño de cuadrados latinos compensado. Se dejó un intervalo de 3 dlas entre las pruebas con fármacos, durante el cual los animales se sometieron a sesIones de extinción. En la prueba de restablecimiento, se registraron las respuestas de palanca activa e inactiva.

Se estableció un nivel Inicial estable de respuesta para aloohol al 1()O.4 (vlv) en 15 dlas. Tras esta fase de autoadministración de alcohol, comenzó el entrenamiento de extinción. Durante la fase de extinción, la respuesta disminuyó progresivamente, y los valores del último dla de extinci!!:n eran de 16,1%3,9. la administración intraperitoneal del antagonista de receptores adrenéllllcos atfa-2 yohimbina a la dosis de 1,25 mgIkg restableció signiflC8tivamente la respuesta operante para alcohol F (1,18) = 22,78 plt;0,01]. Tat como se muestra mediante el análisis de la varianza, el tratamiento previo con pioglitazona redujo significativamente el efecto de yohimbina [F (2,9) =12,21, plt;O,01] (figura 5). el análisis a posteriori demostró una inhibición significativa del restablecimiento tras la administración de 30 mglkg de pioglitazona (plt;Q,01).

A la dosis más baja (10 mglkg), la pioglitazona mostró una clara tendencia (p=o,on a una Inhibición del efecto de la yohimbina. El análisis de las respuestas de palanca Inactiva reveló una ausencia de efectos del tratamiento en esta palanca. Esto indicó la selectividad del efecto de yohimbina para provocar el restablecimiento de la búsqueda de alcohol.

EJEMpLO 6 (referencia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE PIOGLlTAZONA SOBRE EL RESTABLECIMIENTO INDUCIDO POR SE~ALES DE AV1S0 DE LA BÚSQUEDA DE ALCOHOL

En este experimento para demostrar el efecto de TZD sobre la recalda inducida por senales de aviso en el uso de alcohol, se entrenaron ralas msP (n=14) para que se uutoadministrasen de manera operante etanol al 1()O.4 o agua en una sesión diaria de 30 mln. en un programa FR-1 de refUerzo, en el que cada respuesta daba como resultado el suministro de 0,1 mI de fluido. La disponibilidad de etan.ol se senalizó mediante el olor de un extracto de naraquot;'a, que servla como estimulo diferenciador. Además, se emparejó cada pulsación de la palanca que daba como resuquot;ado el suministro de etanol con la iluminación del foco durante 5 s (S· JCS). Para el agua, se emplearon olor a anis y un ruido blanco de 5 s como senales de aviso diferenciadora y contigua (S-JCS1 , respectivamente. Entonces se

expusieron las ratas a sesiones de extinción diarias, durante las cuales las pulsaciones de la palanca disminuyeron progresivamente.

Se realizó la prueba de restablecimiento volviéndola~5 a exponer a los estimules condicionados predidlvos de disponibilidad de etanol o agua pero en ausencia de 108 fluidos. Se administró ploglitazona (0,0, 10,0,30,0 mglkg) 12 horas y 1 hora antes de la prueba de restablecimiento. Se realizaron los experlmertos al comienzo de la fase de oscuridad del ddo de luzJoscuridad. Los animales recibieron todos los tratamientos con fármaco segun un diseno de cuadrados latinos compensado, y se dejó un intervalo ~3 días entre sesiones de restablecimiento. En la prueba de restablecimiento. se regíslraron las respuestas de palanca activa e inactiva.

A lo largo de toda la fase de condicionamiento. en la que los animales diferenciaban entre disponibilidad de alcohol o agua, las ratas respondieron a un nivel superior para el alcohol. El ANOVA mostró un efecto global signifICativo del condicionamiento [F(1,28)= 41,89, plt;0,01]. En el uHmlO dla del periodo de diferenciación, los animales alcanzaron una respuesta de pulsación de la palanca de aproxirmldamente 120 en 30 min., mientras que la respuesta para el agua era de 20. Durante la extlnci6n, la pulsación de la palanca disminuy6 progresivamente hasta 5,87%1,07 del ultimo dla de extinción. En la prueba de restablecimlnnto, el ANOVA mostró que las senales de aviso tenian un efecto global significativo sobre la bÜ5queda de alcohol [F(1,28)= 30,4, plt;O,01]. Un análisis más detallado mostró un restablecimiento robusto de la respuesta bajo el S·/CS· (plt;0,01) pero no bajo el So/CS' en comparación con el ultimo dla de extinción. Tal como se muestra en la figura 6, el restablecimiento condicionado de la búsqueda de alcohol no se modificó significativamente por el tratamiento previo con pioglitazona. Las respuestas en la palanca inactiva no se vieron influidas por el tratamiento (datos no mostrados).

EJEMPLO 7 (referel'lcia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACiÓN DE CIGlITAZONA SOBRE LA AUTOADMINISTRACIÓN DE ETANOL EN RATAS WISTAR

Se realiz6 este estudio para demostrar que el efecto de la pioglitazona sobre la ingesta de etanol también se extiende a otros agonistas de PPARy. Se determinó el efecto de la ciglitazona, una TDZ estructuralmente diferente, sobre la autoadminlstración de etanol. Además, p8ru veñflcar que el efecto observado con la pioglitazona se extiende a otros modelos de ingesta de alcohol experimentales, se realizaron estos estudios en ratas WlStar heterogéneas en condiciones de autoadministración operantes.

Se entrenaron ratas WlStar (n=n para que se autoadministrasen etanol 30 mini dla bajo un programa FR1 de refuerzo. Una vez que se alcanz6 un nivel estable de respuesta, en un orden de compensaCión dentro de los sujetos (dise~ de cuadrados latinos), se trataron las ratas con ciglitazona (0,0, 5,0 6 20,0 mg/l(g) administrada por vla I.p. 30 minutos antes del comienzo de la sesión de auto,administración. Se registró el numero de respuestas en las palancas activa e inactiva. Se dejó un intervalo de 3 dlas entre sesiones de autoadmlnistrad6n.

Durante la autoadministracl6n de etanol, las ratas Wistar adquirieron una respuesta al alcohol operante robusta. Al final de esta fase, las ratas pulsaban la palanca de alcohol un promedio de 3~35 veces en 30 mino En este momento, se trataron los animales con dglitazona por vla i.p. los resultados mostraron que el tratamiento con ciglitazona redujo significativamente la autoadminislr8ici6n de elanol [F (2,6) =5,87 plt;O,05J. La respuesta en la palanca inactiva era muy baja y no se vio influida por ot tratamiento con fármaco (F (2,6) =1,52 NS). Las pruebas a pasteriori mostraron que la autoadministrad6n de etanol se redujo significativamente tras la administración de la dosis más alta de fármaco (figura n.

EJEMPLO 8 (referencia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACiÓN AGUDA DE ROSIGLlTAZONA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL

Se demostró la capacidad de otra TZD, roSiglitazona, para reducir la ingesta de etanol. En primer lugar se entrenaron ratas msP para que bebiesen alcohol aI1()% (pIv) durante 24 horas al dla (libre elección entre agua y etanol). Una vez que se alcanz6 un nivel inicial de ingesti6n de etanol estable (6-8 glkgldla), se sometieron a prueba las ratas (n= 28) para determinar el efecto de la roslglitazona (0,0, 7,5 Y 15 mglkg) usando un dise~ entre sujetos. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las rutas para procedimientos de administración mediante sonda nasogtatrica durante tres dlaa, durante los cuales relt;:ibieron vehlOJto (agua destilada). Se administro rosiglilazona dos veces, a las 12 horas Y 1 hora antes del acceso a etanol. Los experimentos de ingestión empezaron al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 Y 24 horas después de que estuviese disponible el etanol.

El análisis de la varianza revel6 un efecto significativo del tratamiento sobre la ingesta de etanol (F(2,18)= 0,4 plt;0,05]. Tal como se muestra en la figura 8, las pruebtils de Newman-Keuls a postenorl revelaron que el tratamiento agudo con 15 mg/kg de rosiglitazona redujo signiflC8ltivamente el consumo de etanol a las 2 horas (plt;O,05). La inhibición de la ingesta de etanol era altamente signUicativa a las 24 horas (plt;0,01). Se demostr6 el efecto de selectividad por la falta de efectos significativos sobre el consumo de agua y alimento (datos no mostrados).

EJEMPLO 9 (ref8f'encia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACiÓN I.P. DEL ANTAGONISTA DE PPAR, GW9662 SOBRE LA REDUCCiÓN INDUCIDA POR PIOGlITAZONA DE LA INGESTA DE ETANOL

Este experimento demostró que el efecto de la pioglitazona sobre la ingesta de etanol estaba mediado por la activación de receptores de PPARy. Tras la adquisi'ción de un nivel inicial estable de ingesta de etanol, se sometieron a prueba ratas msP (n=22) para determinar el efecto de GW9662 sobre la reducción inducida por pioglitazona de la ingesta de etanol. Se trataron las ratas con 30 mglkg de pioglitazona administrada por vla oral 1 hora antes del acceso al etanol. Se administró G\N9662 por via i.p. 30 mino tras la administración de piogUtazona. y se esperaron 30 mino adicionales antes de proporcionar acceso a etanol a las ratas. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para procedimientos de administración por vla i.p. y mediante sonda nasogástrica durante tres dJas. Se realizó el experimel'lto en un disefio entre sujetos (n • 22). Otro grupo de ratas msP (n=22) recibió GW9662 solo para demostrar el efl!Qo del bloqueo de PPARy sobre el consumo de etanol. los experimentos de ingesta empezaron at comienzo det (~clo de oscuridad. Se monitorizaron las ¡ngestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 Y24 horas despuéS de que e:stuviese disponible el etanol.

Tal como se muestra en la figura 9A, el análisis de la v,mianza reveló que el bloqueo de los receptores de PPARy por G'N9662 no modificó la ingesta de etanol en ratas msP (F{2,18)quot; 0,40 NS]. Sin embargo, el análisis de la varianza reveló un efecto significativo del tratamiento sobre la Ingesta de etanol F(3,24) = 18,64 plt;O,OI] tras la administración de pioglitazona (figura 9B). las pruebas de Newman-Keuls revelaron que el tratamiento con 30 rngIkg de pioglitazona redujo significativamente el consumo de etanol a las 8 y 24 horas (plt;O,OI). El tratamiento previo con GW9662 bloqueó el efecto de plogntazona de una manera relacionada con la dosis. El consumo de agua y alimento no se vio afectado por los tratamientos con fármaco (datos no mostrados).

EJEMPLO 10 (ref8f'encia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACiÓN I.C.V DEL ANTl\GONISTA DE PPARy GW9662 SOBRE LA REDUCCiÓN INDUCIDA POR PIOGlITAZONA DE LA INGESTA DE ETANOL

Este experimento demostró que el efecto de la ploglitazona sobre la ingesta de etanol estaba mediado por la activación de receptores de PPARy cerebrales. Para este fin, se trataron ratas msP (n=6) con GW9662 (5 ~g1rata) por vla Lc.v. para bloquear selectivamente receptores de PPARy cerebrales, mientras que se administró pioglitazona (30 rngIkg) por vla oral. Se realizó el experimento usando un diset'io de cuadrados latinos compensado dentro de los sujetos, en el que cada animal recibió todas las dosis de ftJrmaco.

Se realizaron los experimentos de ingesta al comienzo del ciclo de oscuridad, y se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 Y 24 horas después de que estuviese disponible el etanol.

El análisis de la varianza reveló un efecto signiflC8tivo del tratamIento sobre la ¡ngesta de etanol F(3,5) = 12,93 plt;O,OOl]. Tal como se muestra en la figura 10. las pruebas de Newman·Keuls a posterior! revelaron que el tratamiento con 30 mglkg de pioglitazona redujo significativamente el consumo de etanol a las 2 horas (plt;0,05), 8 horas (plt;O,Q5) y a las 24 horas (plt;O,01). La administmción por vla i.c.v. de GW9662 no afectó significativOO'lente a la ingesta de etanol per.se. Sin embargo, previno completamente el efecto de la pioglitazona. El consumo de agua y alimento no se vio afectado por los tratamientos con fármaco (datos no mostrados).

EJEMpLO 11 (ref8f'enda)

EFECTO DE LA ADMINISTRACiÓN AGUDA DE NAL TREXONA SOBRE EL RESTABLECIMIENTO INDUCIDO POR YOHIMBINA DE LA BÚSQUEDA DE AlCOHOL

Se demostró la incapaddad de la naltrexona para r8ljucir el restablecimiento inducido por yohimbina del uso de alcohol. Tras la adqUisición de un nivel inicial estable de etanol al 10%, se sometieron ratas msP (n=10) que responden a un peliado de extinción (14 dlas) durante el que disminuyó progresivamente la respuesta al etanol. El día despuéS de la última sesión de extinción, se sometieron las ratas a la prueba de restablecimiento.

Para determinar si la naltrexona podía prevenir el efecto del estresante farmacológico yol'1imbina, se trataron los animales (n=7) por vla Lp. oon el antagonista de opioides (0,0, 0,25 Y 1,0 mgl!lt;.g) 1 hora entes de la prueba de restablecimiento. Se administró yohimbina (1·25 mgIkg, i.p.) 30 mino tras la administración de naltrexona. Los animales recibieron todos los tratamientos con fármaco segun un diset'lo de cuadrados latinos compensado. Se dejó un intervalo de 3 dlas entre las pruebas con fármaCOlgt;, durante el cual los animales se sometieron a sesiones de extinción. En la prueba de restablecimiento, se registraron las respuestas de palanca activa e inactiva.

Se estableció un nivel inicial estable de respuesta para alcohol al 10% (vlv) en 15 dlas. Tras esta fase de autoadministradón de alcohol, comenzó el entrenamlonto de extinción. Durante la fase de extinción, la respuesta disminuyó progresivamente. La administración lntraplmoneal del antagonista de receptores adrenérgicos alfa·2 yohimbina a la dosis de 1,25 mg/k.g restableció significativamente la respuesta operante para alcohol F (1,8) = 19.99 plt;O,OI]. Tal como se muestra mediante el análisis da la varianza, el tratamiento previo con naltrexona no redujo significativamente el efecto de yohimbina IF (2,8) =0,46, NS) (figura 11). El análisis de la respuesta en la palanca inactiva reveló una ausencia de efectos del tratamiento en esta palanca (datos no mostrados). Esto indica la selectividad del efecto de yohimbina para provocar el restablecimiento de la búsqueda de alcohOl.

EJEMPLO 12 (referencia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACiÓN AGUDA DE NAL TREXONA. SOBRE EL RESTABLECIMIENTO INDUCIDO POR SE~ALES DE AVISO DE LA BÚSQUEDA DE ALCOHOL

Se demostró la capacidad de la naltrexona para redu.cir el restablecimiento inducido por senales de aviso de la búsqueda de alcohol. En este experimento, se entrenaron ratas msP (0=9) para que se autoadministrasen de manera operante etanol al 10% o agua en una sesión dliaria de 30 minoen un programa FR·1 de refuerzo, en el que cada respuesta daba como resultado el suministro dI! 0,1 mi de fluido. La disponibilidad de elanOl se senalizó mediante el olor de un extracto de naranja, que servla como estimulo diferenciador. Además, se emparejó cada pulsación de la palanca que daba como resultado el suministro de etanol con la iluminación del foco durante 5 s (S+/CS). Para el agua, se emplearon olor a anls y un ruido blanco de 5 s como setiales de aviso diferenciadora y contigua (S'/CS1, respectivamente. Entonces se sometieron las ratas a sesiones de extinción diarias, durante las cuales las pulsaciones de la palanca disminuyeron progresivamente.

Se realizaron pruebas de restablecimiento volviéndolns a exponer a los estímulos condicionados predictivos de disponibilidad de etanol o agua, pero en ausencia de los fluidos. Se administró nanrexona (0,0, 0,25 Y 1,0 mg/I(g) una hora antes de la prueba de restablecimiento. Se realizaron los experimentos al comienzo de la fase de oscuridad del ciclo de luz/oscuridad. Los animales recibieron todos los tratamientos con fánnaco según un disetio de cuadrados latinos compensado, y se dejÓ un intervalo de 3 dias entre sesiones de restablecimiento. En la prueba de restablecimiento, se registraron las respuestas de palanca activa e inactiva.

A lo largo de toda la fase de condicionamiento, en la qU1e los animales diferenciaban entre disponibilidad de alcohol o agua, las ratas respondieron a un nivel superior para el alcohol. Durante la extinción, la pulsación de la palanca disminuyó progresivamente. En la prueba de restablecimiento, el ANOVA mostró que las sel'lales de aviso tenian un efecto global significativo sobre la búsqueda de alcohol [F(1,B) = 36,31, plt;0,01]. Un anáNsis más detallado mostr6 un restablecimiento robusto de la respuesta bajo el S+ICS· (plt;0,01) pero no bajo el Squot;/CS· en comparación con el último dla de extinción. Tal como se muestra en la figura 12, el restablecimiento condicionado de la búsqueda de alcohol no se modifiCÓ significativamente por la naHrexona [F(2,8) 'quot; 15,90, plt;0,01] .. El análisis a posteriori reveló que ambas dosis (0,25 y 1,0 mglkg) del antagonista de opil:lides sometido a prueba reduclan significativamente el restablecimiento de la búsqueda de etanol (plt;0,01). la:s respuestas en la palanca inactiva no se vieron influidas por el tratamiento (datos no mostrados).

EJEMPLO 13 (referencia)

EFECTO DE LA ADMINtSTRACIÓN CONJUNTA DE PIOGUTAZONA y NAlTREXONA SOBRE EL RESTABLECIMIENTO INDUCIDO POR SE~ALES DE ,WISO y YOHIMBINA DE LA BÚSQUEDA DE ALCOHOL

Se detennin6 el efecto combinado de un agonista de PPARy, pioglitazona, y un antagonista de opioides, naHrexona, sobre diversos inductores de ta búsqueda de alcohol re~;tablecida.

Para el restablecimiento inducido por yohimbina de la búsqueda de etanol, tras la adquisición de un nivel in·lclal estable de respuesta a elanol aI1()quot;Io, se sometieron ratas msP (n=9) a un periodo de extinción (14 dlas) durante el que la respuesta al etanol disminuy6 progresivamente. El dia después de la última sesión de extinción, se sometieron las ratas a la prueba de restablecimiento.

Para evaluar si la combinación de naHrexona más pioglitazona podla prevenir el efecto del estresante farmacológico yohimbina, se trataron los animales por vla Lp. con el alntagonista de opioides (1,0 mglkg) y por vla oral con la TDZ (30 mglkg) 1 hora antes de la prueba de restablecimiefllto. Se administró yohimbina (1,25 mglk.g, i.p.) 30 mino tras la administración de naltrexona/piog~tazona. los animak!s recibieron todos los tratamientos con fármaco según un disel'lo de cuadrados latinos compensado. Se dejó un intervalo de 3 dlas entre pruebas con fármaco, durante el que los animales se sometieron a sesiones de extinción. En la prueba de restablecimiento, se registraron las respuestas de palanca activa e inactiva.

Para el restablecimiento inducido por seftales de avisegt; de la búsqueda de alcohol, se entrenó otro grupo de ratas msP (n=10) para que se auloadministrasen de maneral operante etanol al 10% o agua en una sesión diaria de 30 mino en un programa FR-1 de refuerzo, en el que cadu respuesta daba COmo resultado el suministro de 0,1 mi de fluido. La disponibilidad de etanol se setializó mediante el olor de un extracto de nara~a, que servla como estimulo diferenciador. Además, se emparejó cada pulsación de la palanca Que daba como resultado el suministro de etanol con la iluminación del foco durante 5 s (S ICS·). Para el agua, se emplearon olor a anls y un ruido blanco de 5 s como setiales de aviso diferenciadora y contigua (Squot;/CS1, respectivamente. Entonces se sometieron las ratas a sesiones de extinción diarias, durante las cuales las pul~;aciones de la palanca disminuyeron progresivamente.

Se realizó una prueba de restablecimiento volviéndolas a exponer a los estimulos condicionados predictivos de

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disponibilidad de etanol o agua, pero en ausencia de los fluidos. Se administraron conjuntamente naltrexona (1,0 mglkg) y pioglilazona 1 hora antes de la prueba de restablecimiento. Se realizaron los experimentos al comienzo de la fase de oswridad del ciclo de luz/oscuridad. Los animales recibieron todos los tratamientos con fánnaco según un diser\o de cuadrados latinos compunsado, y se dejó un intervalo de 3 dlas entre sesiones de restablecimiento. En la prueba de restablecimiento, se r'egistraron las respuestas de palanca activa e inactiva.

Para el restablecimiento inducido por yohimbina de leil búsqueda de alcohol, las ratas alcanzaron un nivel inicial estable de respuesta para alcohol al 10% (vlv) en 15 dles. Tras este periodo de tiempo, comenzó la fase de autoadministraci6n de alcohol, entrenamiento de extinción. Durante la fase de extinción. la respuesta disminuyó progresivamente. La administración intraperttoneal del.lntagonista de receptores adrenérgicos alfa-2 yohimbina a la dosis de 1,25 mglkg restableció significativamente la respuesta operante para alcohol F(1,8) =12,86 plt;O,01]. Tal como se muestra mediante el análisis de la varianza, ~~I tratamiento previo con naltrexona más pioglitazona redujo significativamente el efecto de la yohimbina [F(2,8) =!5,71, plt;O,01) (Figura 13A). El análisis de la respuesta en la palanca inactiva revelo una ausencia de efectos del trati:lmiento en esta palanca

Para el restablecimiento inducido por senales de aviso de la búsqueda de alcohol, las ratas msP aprendieron rápidamente a diferenciar entre disponibilidad de alcohol o agua; las ratas respondlan a un nivel superior para el alcohol. Durante la extinción, las pulsaciones de la palanca disminuyeron progresivamente. En la prueba de restablecimiento, el ANOVA mostró que las senales de aviso tenian un efecto global significativo sobre la búsqueda de alcohol [F\1,9} =31,83, plt;O,01]. Un análisis más detallado mostró un restablecimiento robusto de la respuesta bajo el S·,CS (plt;0,01) pero no bajo el S'!CS' en comparación con el último dla de extinción. Tal como se muestra en la figura 13B, se redujo significativamente el restablecimiento condicionado de la búsqueda de alcohol mediante la administración conjunta de naltrexona y piog1itazolla [F(2,9) • 16,58; plt;0,01]. Las respuestas en la palanca inactiva no se vieron influidas por el tratamiento (datos no mostrados).

EJEMPLQ 14 (referencia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACiÓN AGUDA DE PIOGLlTAZONA MAs FLUOXETINA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL

En este experimento, se estudió el efecto de la administración conjunta de pioglitazona y fluoxetina sobre el consumo de alcohol para demostrar que el tratamiento conjunto con agonistas de PPARy, por ejemplo, TZD, y antidepresivos, por ejemplo, inhibidores selectivos de I¡;I recaptación de serotonina, tiene efectos sinérgicos sobre la inhibición de la ingesta de etanol. Para este fin, se usó una dosis baja de fluoxetina (3,0 mglkg, por via oral) que no reducia la ingesta de etanol en ratas msP en un estudio piloto. Además, se eligió una dosis de piogtitazona (10 mglkg, por vla ora~ que no afecta significativamentel a la ingesta de alcohol per se.

En primer lugar se entrenaron ratas msP para que bebiesen alcohol al 10'% (ptv) durante 24 horas al dla Qibre elección entre agua y etanol). Una vez que se alcanzó un nivel Inicial de ingesta de etanol estable (6-8 gIkgIdla), en un diseno entre sujetos, se sometieron a prueba las ratas msP (n=34) para detenninar el efecto de pioglitazona, fluoxetina o su combinación. Ratas tratadas con vehlculos de fánnaco sirvieron como control. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para administración mediante sonda nasogástrica durante tres dias, durante los cuales recibieron vehlrulo de fánnacos (agua destilada). Se administraron pioglitazona y fluoxetina dos veces, a las 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol. Los expem,entos de ingesta empezaron al comienzo del cido de oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohot, aglJa y alimento a las 2, 8 Y 24 horas después de que estuviese disponible el etanol.

El análisis de la varianza reveló un efecto global significativo del tratamiento [F (3,30) =5,37 plt;O,01] sobre la ingesta de alcohol. Tal como se muestra en la figura 14, la!gt; pruebas a posteriori demostraron que una dosis baja de pioglitazona sota o fluoxetina sola no modificaba signific::ativamente la ingesta de elanot en ratas msP. Sin embargo, la administración conjunta de los dos agentes dio como resultado una marcada inhibición del consumo de elanol a las 2 y 8 horas (plt;O,01), asf como a las 24 horas (p..:O,05). Estos datos sugieren que la administración conjunta de los dos fánnacos ejerce acciones inhibidoras sinérgicas sobre la ¡ngesta de etanol.

Se observó una tendencia modesta, no significativa hacia un aumento de la ¡ngesta de alimento tras el tratamiento con fánnaco (datos no mostrados). El consumo de agua era muy bajo y no se modificó por la administración de fánnaco (datos no mostrados).

EJEMpLO 15 (referencia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE PIOGLlTAZONA MAs MIRTAZAPINA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL

Se estudió el efecto de la administración conjunta de ploglitazona y mirtazapina sobre el consumo de alcohol para demostrar que el tratamiento conjunto con agonistas de PPARy y este antidepresivo tenia efectos sinérgicos sobre la inhibición de la ¡ngesta de etanol. Para este fin, se usó· una dosis baja de mirtazapina (5,0 mglkg, PO( vla oral) que no reducla la ingesta de etanol en ratas msP en un estudio piloto. Además, se eligió una dosis de pioglitazona (10 mglkg, por vla oral) de manera que no afectaba significativamente a la ingesta de alcohol per 88.

En primer lugar se entrenaron ratas msP para que bebiesen alcohol at 1()OÁI (plv) durante 24 horas al dla (libre elección entre agua y etanol). Una vez que se alcanzó un nivel inicial de ingestión de etanol estable (6-8 g1kg/dla), en un diseno entre sujetos, se sometieron a prueba las ratas msP (n = 34) para detenninar el efecto de pioglitazona, mirtazapina o su combinación. Ratas tratadas con vehk:ulos de fánnaco sirvieron como control. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para administración mediante sonda nasogástrica durante tres días, durante los cuales recibieron vehlculo de fánnacos (agua destiladu). Se administraron pioglitazona y mirtazapina dos veces, a las 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol. los Etxperimenlos de ingesta empezaron al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 Y 24 horas después de que estuviese disponible el etanol.

El análisis de la varianza reveló un efecto global significativo del tratamiento (F(3,3O) = 12,50 plt;O,01] sobre la ingesta de alcohol. Tal como se muestra en la figura 15, las pruebas a posteriori demostraron que una dosis baja de pioglitazona sola o mirtazapina sola no modificaba :significativamente la ingesta de etanol en ratas msP. Sin embargo, la administración conjunta de los dos agentes dio como resultado una marcada inhibición del consumo de etanol a las 2 y 8 horas (plt;O,05); también se notificó urua reducción significativa de la ¡ngesta de etanol a las 2 horas para pioglitazona sola (plt;O,05). Estos datos sugieren que la administración conjunta de los dos fánnacos ejerce acciones inhibidoras sinérgicas sobre la ingesta de etanol.

Se observó una tendencia no significativa hacia un aumento de la ingesta de alimento tras los tratamientos con fármaco (datos no mostrados). El consumo de agua em muy bajo y no se modificó por la administración de fánnaco (datos no mostrados).

EJEMpLO 16 (referencia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACiÓN AGUDA DE PIOGLlTAZONA MAS TOPIRAMATO SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL

En este experimento, se estudió el efecto de la administración conjunta de pioglitazona y topiramato sobre el consumo de alcohol para demostrar que el tratamiento conjunto con agonistas de PPARy y este antiepiléptico tiene efectos sinérglcos sobre la inhibición de la ingesta de etanol. Para este fin, se usó una dosis baja de topiramato (30,0 mglkg, por vla oraQ que no reducla la ingesta de etanol en ratas msP en un estudio piloto. Además, se eligió una dosis de pioglitazona (10 mglkg, por vla oral) de manera que no afectaba significativamente a la Ingesta de alcohol per se.

En primer lugar se entrenaron ratas msP para que bebiesen alcohol al 10% (p/V) durante 24 horas al dla (libre elección entre agua y etanol). Una vez que se alcanzó un nivel inicial de ingesti6n de etanol estable (6-8 g1kgldla), en un diseno entre sujetos, se sometieron a prueba las: ratas msP (n=34) para detenninar el efecto de pioglitazona, topiramato o su combinación. Ratas tratadas con vehlculos de fármaco sirvieron como control. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para alt;iTlinistración mediante sonda nasogáslrica durante tres dlas, durante los cuales recibieron vehiculo de fármacos (agua destilada). Se administraron pioglitazona y topiramato dos veces, a las 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol. Los ex:perinentos de ingesta empezaron al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 Y 24 horas después de que estuviese disponible el etanol.

El análisis de la varianza reveló un efecto global significativo del tratamiento [F (3,30) = 4,35 plt;O,01] sobre la ingesta de alcohol. Tal como se muestra en la figura 16, laH pruebas a posteriori demostraron que una dosis baja de ploglitazona sola o topiramato solo no modificaba signifiicativamente la ingesta de etanol en ratas msP. Sin embargo, la administración conjunta de los dos agentes dio com:) resultado una inhibición marcada del consumo de etanol a las 2, 8 Y 24 horas (plt;0,05); también se notificó una reo1ucción significativa de la ingesta de etanol a las 2 horas para topiramato solo (Plt;0,05). Estos datos sugieren que la 'idministración conjunta de los dos fármacos ejerce acciones inhibidoras sinérgicas sobre la ¡ngesta de etanol.

Se observó una tendencia no significativa hacia un aumento de la ingesta de alimento tras los tratamientos con fármaco (datos no mostrados). El consumo de agua elCl muy bajo y no se modificó por la administraci6n de fármaco (datos no mostrados).

EJEMPLO 17 (referencia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE PIOGLlTAZONA MAS LEVETIRACETAM SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL

Se estudió el efecto de la administración conjunta de pioglitazona y levetlracetam sobre el consumo de alcohol para demostrar que el tratamiento conjunto con agonistas de· PPARy y este anliepiléptico tiene efectos sinérgicos sobre la inhlbici6n de la ingesta de etanol. Para este fin, se usó una dosis baja de levetiracetam (100,0 mglkg, por vla oral) que no reducla la ingesta de etanol en ratas msP en un estudio piloto. Además, se eligió una dosis de pioglitazona (10 mglkg, por via oral), de manera que no afectaba significativamente ala ¡ngesta de alcohol per se.

En primer lugar se entrenaron ratas msP para que bebiesen alcohol al 10% (pIv) durante 24 horas al dla (Ubre elección entre agua y etanol). Una vez que se alcanzó un nivel inicial de Ingestión de etanol estable (6-8 g¡kgldia), en un disei'io entre sujetos, se sometieron a prueba las, ratas msP (n=33) para determinar el efecto de pioglitazona, leveliracetam o su combinación. Ralas tratadas con vehiculos de fármaco sirvieron como control. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para adminislrac::ión mediante sonda nasogástrica durante tres dias, durante los cuales recibieron vehiculo de fármacos (agua destilada). Se administraron pioglitazona y levetiracetam dos veces, a las 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol. Los experimentos de ingesta empezaron al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 Y 24 horas después de que estuviese disponible el etanol.

El análisis de la varianza reveló un efecto global significativo del tratamiento (F (3.29) = 3.76 plt;O,051 sobre la ingesta de alcohol. Tal como se muestra en la figura 17, las pruebas a posteriori demostraron que una dosis baja de pioglilazona sola o leveliracetam solo no modificaba significativamente la ¡ngesta de etanol en ratas msP. A la inversa. la administración conjunta de los dos agentes dio como resultado una inhibición marcada del consumo de etanol a las 2 horas (plt;0,01), asl como a las 8 y 24 horas (plt;0.05). Estos datos sugieren que la administración conjunta de los dos fánnacos ejerce acciones inhibidora.s sinérgicas sobre la ingesta de etanol.

El consumo de alimento yagua no se modificó por la ad'ministración de fánnaco (datos no mostrados).

EJEMPLO 18 (referencia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACiÓN AGUDA DE PIOGLlTAZONA MAS GABAPENTlNA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL

Se estudió el efecto de la administración conjunta de pioglitazona y gabapentina sobre el consumo de alcohol para demostrar que el tratamiento conjunto con agonistas de PPARl' y este antiepiléptico tiene efectos sinérgicos sobre la inhibición de la ingesta de etanol. Para este fin, se usó una dosis baja de gabapentina (60,0 mgJkg, por vla oral) que no reducfa la ingesta de etanol en ratas msP en un ,estudio piloto. Además, se eligió una dosis de pioglitazona (10 mglkg. por via oral), de manera que no afectaba significativamente a la ingesta de alcohol per se.

En primer lugar se entrenaron ratas msP para que bebiesen alcohol al 10% (pIv) durante 24 horas al dia (libre elección entre agua y etanol). Una vez que se alcanzó un nivel Inicial de ingestión de etanol estable (6-8 glkg/dia), en un disel'\o entre sujetos, se sometieron a prueba las-ratas msP (n=36) para detenninar el efecto de pioglitazona, gabapentina o su combinación. Ratas tratadas con vehlculos de fánnaco siNieron como control. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron tas ratas para administrac:ión mediante sonda nasogástrica durante tres dlas, durante los cuales recibieron vehlculo de fánnacos (agua deStilelda). Se administraron pioglitazona y topiramato dos veces, a las 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol. Los Efxperimentos de ¡ngesta empezaron al comienzo del ddo de oscuridad. Se monitorizaron las iquot;gestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 Y 24 horas después de que estuviese disponible el etanol.

El análisis de la varianza reveló un efecto global significativo del tratamiento (F(3,7) = 3,31 plt;O,051 sobre la [ngesta de alcohol. Tal como se muestra en la figura 18, lau pruebas a posteriori demostraron que una dosis baja de pioglilazona sola o gabapentina sola no modificaba nlgnificativamente la ingesta de etanol en ratas msP. A la inversa, la administración conjunta de los dos agentes dio como resultado una inhibición marcada del consumo de etanol a las 2 y 8 horas (plt;0,05). Estos datos sugieren que la administración conjunta de los dos fánnacos ejerce acciones inhibidoras sinérgicas sobre la ingesta de etanol.

Se obseNÓ una tendencia no significativa hacia un aumento de la ingesta de alimento tras los tratamientos con fármaco (datos no mostrados). El consumo de agua erel muy bajo y no se modificó por la adminIstración de t'ánnaco (datos no mostrados).

EJEMPLO 19 (referencia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACION AGUDA DE PIOGlITAZONA MÁS ONDANSETRON SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL

Se estudió el efecto de la administración conjunta de pioglitazona y ondanseltón sobre el consumo de alcohol para

demostrar que el tratamiento conjunto con agonistaB de PPARl' y este antagonista selectivo del receptor de serotonina·3 (5-HT3) tiene efectos sinérgicos sobre la inhibid6n de la ¡ngesta de etanol. Para este fin. se usó una dosis baja de ondansetrOn (1,0 mglkg, por via i.p.) que no reducfa la ingesta de etanol en ratas msP en un estudo piloto. Además, se eligió una dosis de pioglitazonal (10 mglkg, por via oral), de manera que no afectaba significativamente a la ingesta de alcohol per se.

En primer lugar se entrenaron ratas msP para que blgbiesen alcohol al 10% (Plv) durante 24 horas al dla Qibre elección entre agua y etanol). Una vez que se alcanzO un nivel Inldal de Ingestión de etanol estable (6-6 glkgldla), en un dlsel'\o entre sujetos, se sometieron a prueba las ratas msP (n=36) para delenninar el efecto de pioglitazona, ondansetfón o su combinadÓn. Ratas tratadas con vehiculos de fánnaco siNieron como control. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para administrac::ión mediante sonda nasogástrica durante tres dias, durante los cuales recibieron vehiculo de fármacos (agua destilelda). Se administraron pioglitazona y ondansetrón dos veces,

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a las 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol. Los experimentos de ingesta empezaron al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitorizaron las ¡ngestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 Y 24 horas después de que estuviese disponible el etanol.

El análisis de la varianza reveló un efecto global no s,igniflcativo del tratamiento [F(3,32) =2,73 plt;O,05], pero se obseIV6 una Interacción del tiempo de tratamiento significativa sobre la ¡ngesta de aloohol(F(6,64) =2,29 plt;O,05]. Tal como se muestra en la figura 19, las pruebas a pos1eriorl demostraron que una dosis baja de ploglitazona sola u andansetron solo no modificaba significativamente la ¡noesta de etanol en ratas msP. Sin embargo, la administración conjunta de los dos agentes dio como resuHado una inhIbición marcada del consumo de etanol a las 24 horas (plt;O,OS). El consumo de agua y alimento era muy bajo y no se modificó por la administración de fArmaoo (datos no mostrados). Estos datos sugieren que la administración conjunta de los dos fármacos ejerce acciones inhibidoras sinérgicas sobre la ingesta de etanol.

EJEMPLO 20 (referencia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACIÓN AGUDA DE PIOGlITAZONA MAS ANTALARMINA SOBRE LA INGESTA VOLUNTARIA DE ETANOL

Se estudió el efecto de la administración oonJunta de pioglitazona y antalarmina sobre el consumo de aloohol para demostrar que el tratamiento conjunto con agonistas dI!! PPARy Y este antagonista selectivo del receptor CRF1 del factor de liberación de corticotropina tiene efectos sinéruicos sobre la Inhibición de la ingesta de etanol. Para este fin, se usó una dosis baja de antalarmina (15,0 mglkg, por vla i.p.) que reducla modestamente la ingesta de etanol en

ratas msP en un estudio piloto. Además, se e~gi6 una closis de ploglitazona (10 mglkg, por vla oral), de manera que no afectaba significativamente a la ¡ngesta de alcohol por S9.

En primer lugar se entrenaron ratas msP para que bl3biesen alcohol al 10% (Plv) durante 24 horas al dia Qibre elección entre agua y etanol). Una vez que se alcanzó un nivel inicial de ingestión de elanol estable (6-8 gIkgIdla), en un diseno entre sujetos, se sometieron a prueba las ratas msP (n=32) para determinar el efecto de pioglitazona, antalarmina o su oombinación. Ratas tratadas con vehlc:ulos de fArmBCO silVieron como control. Antes de empezar el tratamiento, se entrenaron las ratas para administración mediante sonda nasogAstrica durante tres dlas dJrante los cuales recibieron vehlculo de fármacos (agua destiladEI). Se administraron pioglitazona y antalarmina dos veces, a las 12 horas y 1 hora antes del acceso al etanol. Los elxperimentos de ingesta empezaron al comienzo del ciclo de oscuridad. Se monitorizaron las ingestas de alcohol, agua y alimento a las 2, 8 Y 24 horas después de que estuviese disponible el etanol.

El anélisis de la varianza reveló un efecto global significativo del tratamiento [F(3,28) = 3,29 plt;O,05] sobre la ingesta de aloohol. Tal como se muestra en la figura 20, ISSi pruebas a posteriori demostraron que una dosis baja de pioglitazona sola o antalarmina sola no modificaba !~ignificativamente la ingesta de etanol en ratas msP. Sin embargo, la administración conjunta de los dos agente~i dio como resultado una inhibición marcada del consumo de etanol a las 8 (plt;0,01) y las 24 horas (plt;O,05); también se notificó una reducción significativa de la ingesta de etanol a las 8 horas para antalarmina sola (plt;O,05). Estos datos sugieren que la administraci6n conjunta de los dos fármaoos ejerce acciones inhibidoras sinérgicas sobre lel ingesta de etanol.

El consumo de agua y alimento no se modificó por la administraci6n de fármaoo (datos no mostrados).

EJEMPLO 21 (referencia)

EFECTO DE LA ADMINISTRACiÓN DE PIOGLlTAZONA SOBRE LA ABSTINENCIA DE ALCOHOL

Se determinó el efecto de la administración de pioglitazona sobre la abstinencia de alcohol en ratas. Se sometieron ratas Wistar macho a una intoxicación con alcohol intermitente de seis dlas. Durante la fase de oscuridad, las recibieron 4 administraciones orales de 2,5-3,0 glkg dEl etanol al 20%. Se administró la primera dosis de etanol al oomienzo de la fase de oscuridad. Las otras 3 dosis diatrias se administraron a intelValos de 3 horas. Las ratas no se sometieron a inyección durante la fase de luz del ciclo de luz/oscuridad. Los niveles de alcohol en sangre objetivo eran de 250-300 mgldl. Tras 6 dias de este tratamie:nto, las ratas experimentaron abstinencia espontánea, que generalmente aparece entre 8 y 14 horas tras la últim;a inyección de etanol. Se administró pioglitazona (0,0, 10 Y 30 mg/1(g) dos veces, a las 12 horas y 1 hora antes de la clasificación de los slndromes de abstinencia. Los signos de comportamiento de abstinencia incrulan: (1) prElsencia de respuasta de flexión distal ventromed1al; (2) agarrotamiento/rigidez de la cola; y (3) temblores (SchUllteis et sI. 1995). Se clasificó cada signo durante un periodo de observación de 3-5 mino en una escala de 0-2 (M8C4~ el 81., 1996; Schulteis, el 81., 1995). Se acumularon todos los signos para producir una puntUación de gravedad del abstinencia global.

Doce horas tras la última administración de etanol, los animales tratados oon vehiculo de pioglitazona mostraban sintomas de abstinencia marcados. El análisis de la varianza mostr6 un efecto global del tratamiento con pioglitazona que redujo la rigidez de la cola [F (4,25) e 11,98 plt;0,001] (figura 21). Las pruebas a posteriori revelaron que los signos de abstinencia de alcohol se redujeron significativamente tras la administración tanto de 10 mglkg como de 30 mg/1(g de pioglitazona, con un efecto altamente significativo de la rigidez de la Olla (plt;0,01), lOS temblores (plt;0,01) y la retracción ventromadial de las extremidades (plt;0,01). De manera interesante, mientras se

media la puntuación de abstinencia, dos de los 7 animales de los grupos tratados con vehlculo mostraron convulsiones. A la inversa, ninguna de las 12 ratas tl'atadaS con pioglilazona mostraron crisis epilépticas. Estos datos sugieren que la pioglitazona no sOlo ayuda a reducir la ¡ngesta de etanol (véanse los experimentos anteriores), sino que también presenta la capacidad para reducir o controlar el slndrome de abstinencia de alcohol y slntomas relacionados, incluyendo crisis epilépticas.

EJEMPLO 22 (referencia)

EFECTO DE LA PIOGUTAZONA SOBRE El ALCOHOLISMO EN SERES HUMANOS

Se realizó un estudio de observación de pacientes humanos usando pioglitazona (Actos®) para el tratamiento de la diabetes para demostrar que los agonistas de PPARy, solos o en combinación con antagonistas de opioides, son eficaces en la reducción del abuso de etanol.

Se incluyeron un total de 12 pacientes en el estudio. 4 pacientes (2 hombres '1 2 mujeres) recibieron sólo psicoterapia (control; CRT); 4 pacientes (hombreS) rledbleron naltrexona 50 rng/dla (NTX.) + psicoterapia; '1 4 pacientes (3 hombres '11 mujer) recibieron piogtitazonal 30 rng/dla (ActOS®; ACT) + psicoterapia. Las edades de los pacientes oscilaban entre 25 '1 45 atlos. Todos los pacientes tenlan experiencias previas no satisfactorias de desintoxicación de alcohol. No se Identificaron comorbilidades psiquiátricas importantes. A todos los pacientes tratados con Actos® se les diagnosticó diabetes.

Se puntuaron los pacientes en el punto de tiempo O (inmediatamente antes del comienzo del tratamiento) para diversos indicadores psicológicos. Se determinó la ansiedad usando el cuestionario S.T Al. Y-1; se determinó la obsesión por el alcohol usando el cuestionario de escala otlsesivlt;HXlmpulsiva de la bebida rObsessive Compulsive Drinking Sea/equot;'; '1 se determln6la depresión usando el cuestionario de 10 puntos M.A.D.R.S. También se puntuó el consumo de etanol diaria '1 semanalmente. También se sometieron a prueba los pacientes una vez a la semana para determinar la ansiedad. la depresión '1 la obsesión por beber.

Además, se tomaron muestras de sangre de los pacie'ntes al punto de tiempo O '1 tras cuatro semanas (T1) '1 12 semanas (T2) de tratamiento. los parámetros hematoh~icos medidos incluian: volumen corpuscular medio (MCV); gamma-GT; aspartato aminotransferasa (AST); alanlna aminotransferasa (AlT); '1 transferencia deficiente de hidratos de carbono (COT). MCV '1 COT son biomarcudores para el consumo de etanol, '1 GGT, AlT '1 AST son biomarcadores para la funcionalidad hepática.

Se analizaron los datos mediante análisis de la varianza seguido por pruebas a posteriori de Newman-Keuls cuando sea apropiado.

los resultados demostraron una normalización rápida de todos los parámetros sangulneos en pacientes tratados con pioglitazona (ACT), tal como se muestra en la tabla 2.

Tabla 2: Valor medio de las pruebas sangulneas

T1 z 4 semanas

TO

T2 =8 semanas

ACT

NTX

CTR

ACT

NTX

CTR

ACT

NTX

CTR

104,87

MCV 10226

102.78

103,26

192 21

GGT

24,9

ALT

AST

3,1

COT

3,8

2,5

la disminución de MCV y COT indicó Que la ingestión de etanol por los pacientes dismlnu'ló progresivamente a lo largo de los dos meses de tratamiento con fármaco. lal dISminución en GGT. AlT '1 AST reflejó la normalización de la función hepática. En pacientes tratados con naltrexona (NTX), también se observó una disminución en MCV '1 CDT, pero en un menor grado en comparación con el grupo de ploglitazona. los parámetros hepáticos también se mejoraron por la nattrexona, pero de nuevo el efecto de la pioglitazona era más pronunciado. El grupo control que recibió sólo psicoterapia no mostró ninguna mejora durante el tratamiento de 2 meses.

El análisis estadistico reveló un efecto global del tratamiento para todos los parámetros sanguineos medidos (MCV. (F(2,9) • 89,7 Plt;O,0(01); GGT; (F(2,9) =5328 Plt;O,00011; ALT (F(2,9) = 52,57 Plt;O,00011; AST lf(2,9) =771 Plt;O,OOO1J; COT (F(2,9) =26,54 Plt;0,OOO1]). las pruebas a posteriori revelaron que para los cinco biomarcadores, existe una diferencia estadlstica (Plt;O,OO1) entre los controles (psicoterapia sola) '1 los pacientes tratados con naltrexona (Plt;O.OO1) o con ploglitazona (Plt;O.OO1). la ¡pioglitazona era más eficaz Que la naltrexona en la reducción de los valores de MCV (Plt;O,OO1), GGT (Plt;0,OO1) '1 AlT (plt;0,OO1). No se detectaron diferencias sIgnificativas entre nattrexona '1 pioglitazona para COT '1 AST.

los resultados también mostraron una disminución progresiva en la puntuación de ansiedad durante el tratamiento. la pioglitazona mostró el efecto más alto, tal como se muestra en la tabla 3. En pacientes control (psicoterapia sO/a),

la ansiedad no disminuyó durante el tratamiento. Tabla 3: Puntuación de ansiedad obtenida usando la escala STAY-Y1 (valores de puntuación media)

ACT

NTX

CTR

T=O

T-1.1

T-1.2

T=1 .3

T=1.4

ACT

NTX

CTR

T=2.1

T 2.2

T 2.3

T-2.4

T=O corresponde al comienzo del tratamiento; T=1.1 corresponde al mes 1, semana 1, T=1.2 corresponde al mes 1, semana 2, etc.

5 El análisis de la varianza reveló un efecto global del tratamiento (lF(2,9)= 142,86 Plt;0,OOO1]). Las pruebas a posteriori revelaron diferencias estadlstica mente significativas entre los controles y los pacientes tratados con nallrexona (Plt;O,001) o con pioglitazona (Plt;O,OO1). La pioglitazona era más eficaz que la naltrexona, y también se observó una diferencia significativa entre la pioglitazona. y la naltrexona (plt;O,001).

Los resultados también mostraron una disminución prO{lresiva en la puntuación obsesiva-compulsiva para el alcohol.

10 El efecto era extremadamente robusto para la pioglitazona. Tal como se muestra en la tabla 4. En pacientes control, la oeOs permaneció al nivel antes del tratamiento.

Tabla 4: Escala obsesivo-compulsiva de la bebida (OCDS) (valores de puntuación media)

ACT

NTX CTR

T=O

50 4. 52

T=1 .1

45 47 49

T-1 .2

37 45 48

T 1.3

36 41 49

T 1.4

34 40 47

ACT

NTX CTR

T-2.1

31 41 47

T=2.2

29 43 49

T 2.3

28 42 50

T=2.4

28 44 51

T=O corresponde al comienzo del tratamiento; T=1.1 corresponde al mes 1, semana 1, T=1.2 corresponde al mes 1, semana 2, etc.

15 El análisis de la varianza reveló un efecto glObal del tratamiento (lF(2,9) = 329,27 Plt;O.OOO1)). Las pruebas a posteriori revelaron diferencias estadísticamente significativas enlre los conlroles y los pacientes tratados con nallrexona (Plt;O,OO1) o con ploglltazona (Plt;O,OO1). La pioglitazona era más eficaz que la nallrexona, y también se observó una diferenda significativa entre la píogtitazona y la naltrexona (plt;O,001).

La puntuación inicial en la escala MADRS indicó que esta población de pacientes no tenia depresión com6rbida

20 grave. Durante el tratamiento con pioglitazona, la puntuación de depresión disminuyó empezando a partir de la segunda semana de tratamiento, tal como se muestra en la tabla 5. A la semana 3, alcanzó la meseta. Sin embargo, un efecto suelo pOdria haber contribuido a la meseta rápida.

Tabla 6: Escala de depresión MAD.R.S. (valores de puntuación media)

ACT

NTX CTR

T=O

21 19 20

T-1.1

15 16 18

T 1.2

13 18 19

T-1.3

10 16 17

T

1.4 11 17 19

ACT

NTX CTR

T 2.1

12 17 21

28

T=2.2 T 2.3 T=2.4

13 10 12

T=O corresponde al comienzo del tratamiento; T=1.1 cc¡¡-responde al mes 1, semana 1, T=1.2 corresponde al mes 1, semana 2, etc.

El análisis de la varianza reveló un efecto global del tratamiento ([F(2,9) =42,12 Plt;O,OOO1 J). Las pruebas a posteriOfi revelaron diferencias estadlstica mente significativas entre lOs controles y los pacientes tratados con pioglitazona (Plt;0,OO1) pero no naltrexona. La pioglitazona también I!ra significativamente diferente de la naltrexona (plt;0,001)

En resumen, los parámetros sanguineos determinsldos durante el transcurso de este estudio indICaron la normalización de los diferentes marcadores relacionados con la ¡ngesta de alcohol en pacientes tratados con pioglilazona o naltrexona. El efecto era más robusto oon pioglitazona. Pacientes que se sometieron a psicoterapia solo no mostraron mejoras durante el tratamiento. Estl:gt; indica que la diferencia entre los controles y los pacientes tratados con fármaco dependen de la intervención fannCicológica.

Existe una alta comorbilidad entre el alcoholismo, la ansiedad y la depresión. Los slnlomas de estos trastornos relacionados con el estado de ánimo tienden a agravarse durante la fase de desintoxicación temprana del alcohol, contribuyendo asl al reducido cumplimiento de lOs pacientes. En esle sentido, es altamente relevante que la pioglitazona reduce la ansiedad y los sintomas depresivos en pacientes alcohólicos. Esto podria explicar también por qué tras dos meses de administración del fármao:gt;, los 4 pacientes con tratamiento con pioglitazona estaban todavla en tratamiento, mientras que 2 pacientes del grupo control y 1 del grupo de naltrexona abandonaron. También es altamente relevante que la pioglitazona redujo de manera constante la puntuación de OCOS. La obsesión por el alcohol y el deseo de beber (que se miden mediante la escala OCOS) son lOs factores de pronóstico principales de la recalda. Eslos datos indican, por tanto, que la pioglitazona tiene propiedades anti·recalda.

La ausencia de un tratamiento placebo en el grupo c:ontrol (psicoterapia sola) puede haber contribuido a la alta eficacia de los tratamientos con fármaco, puesto c¡ue e! efecto de la naltrexona era superior al notificado nonnalmente en ensayos dlnicos aleatorizados controlados. Sin embargo, el efecto placebo no puede explicar la diferencia entre la eficacia de la pioglitazona y la de la naltrexona. De hecho, en este caso, ambos grupos de pacientes recibieron medicamentos farmacológicos en asociación con psicoterapia. Baséndose en esta consideración, aunque no puede descartarse que el 'efecto de la pioglitazona pueda haberse sobreestimado en algun grado en estos estudios, es evidente que estl~ fánnaco tiene una eficacia significativa en el control de! alcoholismo, y su efecto puede ser superior al de la naltrexona.

EJEMPLO 23 (referencia)

EFECTO DE LA PIOGLlTAZONA SOBRE LA AUTOAOIMINISTRACION DE COCAINA

Se demostró la capacidad de la pioglitazona para reducir el uso de cocalna en un modelo de rata de adicción a la cocalna. Se disolvió dorhidralo de cocaina (Obtenido dE!1 Nationallnstitute on Orug Abuse, Betesda, MO) en solución salina fisiológica estéril a una concentración de 0,25 mg/O,1 mi. Se infundió disolución de vehlculo o fármaco a un volumen de 0,1 mi a lo largo de 4 s. Se suspendió piog1ilazona obtenida de una fuente comercial en agua destilada, y se mantuvo la suspensión resultante bajo agitac.ión constante hasta su administración. Se administró la pioglitazona por vla oral (v.o.) mediante un procedimiento de sonda nasogáslrica 12 horas y 1 hora antes del comienzo de la autOadministrac;ión de cocaína.

Se usaron ratas Wlstar macro que pesaban entre 1 a,o Y 200 9 en el momento de su llegada al laooratorio. Se alojaron las ratas en grupos de tres en un vivero con humedad y temperatura controladas (22quot;C) en un cido de luz/oscuridad inverso de 12 h:12 h (luces encendidal;, 17:00; luces apagadas, 05:00) con acceso a voluntad a alimento yagua. Una semana después de su llegada, se sometieron las ratas a cirugla, y se implantó un catéter siléstico en la vena yugular derecha.

Se entrenaron las ratas (n=6) para que se autoadministrasen cocaina en sesiones diarias de 2 h en un programa de razón fijada 5 de refuerzo, en el que cada respuestal daba como resultado el suministro de 0,25 mg/0,1 mi de disolución de cocaina fluida. El entrenamiento de autolidminislración de cocalna continuó hasta que se alcanzó un nivel inicial estable de respuesta (varlacion Inferior al 10% durante 3 dlas consecutivos calculada para cada rata individual). En este momento, comenzaron las pruebas con fármaco.

En un orden compensado dentro de los sujetos (diseno, de cuadrados latinos), se trataron las ratas con pioglitazona (0,0, 10,0 ó 30,0 mglkg) alt;ininistrada por vla oral 12 horas y 1 hora antes del comienzo de la sesión de autoadministrad6n. Se registró el numero de respuestas en las palancas activa e inactiva. Se dejÓ un intervalo de 3 dias entre las pruebas con fármaco. Durante estos inteirvalos, la autoadministración de cocalna continuó hasta que se restablecieron las respuestas de palanca iniciales.

Se evaluó e! efecto de la administración de pioglitazona sobre la autoadministracl6n de cocalna por medio de un ANOVA de una vla con factores dentro de los sujetos SE~uido por una prueba a posteriori de Newman-Keuls.

29

El tratamiento con pioglitazona redujo significativamente la autoadminislraeión de cocalna [F(2,5) =13,189 plt;0,01]. Las pruebas a posterlori revelaron una reducción signi'ficativa (plt;0,01) de la autoadminístración de cocaína tanto a 10,0 como a 30,0 mg/k.g de pioglitazona (figura 22A). UIS respuestas en la palanca inactiva izquierda eran muy bajas y no se modificaron por el tratamiento con pioglitazona (figura 22B).

EJEMPLO 24

EFECTO DE LA PIOGLIT AZONA SOBRE EL USO DE NICOTINA

Se demostró la capacidad de los agonistas de PPARy y antidepresivo para reducir el uso de nicotina en un modelo animal de adicción a la nicotina.

Se disolvió dorhidrato de bupropión (Sigma, Milán, Italia) en solución salina. Se disolvió tartrato de nicotina (Sigma, Milán, Italia) en solución salina isotónica a una concentración de 0,03 mg/O,1 mi de base libre. Se ajustó el pH de la disolución nicotina a 7 con NaOH diluido. Se infundió disolución de vehlculo o fánnaco a un volumen de 0,1 mi a lo largo de 4 s. Se obtuvo ploglitazona de una fuente comercial; se suspendió en agua destilada, y se mantuvo la suspensión resultante bajo agitación constante hasta su administración. Se administró pioglitazona por vla oral (v.o.) mediante un procedimiento de sonda nasogástrica a las 12 horas y 1 hora antes del comienzo de la autoadministración de nicotina.

Se usaron ratas Wistar macho que pesaban entre 180 y 200 g en el momento de su llegada al laboratorio. Se alojaron las ratas en grupos de tres en un vivero con humedad y temperatura controladas (220C) en un ciclo de luz/oscuridad inverso de 12 h:12 h (luces encendidas, 17:00; luces apagadas, 05:00) con acceso a voluntad a alimento yagua. Una semana después de su llegada, se sometieron las ratas a cirugia, y se implantó un catéter sHástico en la vena yugular derecha.

Se entrenaron las ratas (n=9) para que se autoadministrasen cocaina en sesiones diarias de 2 h en un programa de razón fijada 5 de refuerzo, en el que cada respuestal daba como resultado el suministro de 0,25 mg/U,1 mi de disolución de cocalna fluida. Tras la finalización satlsfac:toria del entrenamiento de cocaina, se permitió que las ralas se autoadministrasen nicotina a la dosis de 0,03 mg!kgl infusión cambiando el suministro de cocaina por el suministro de una infusión de nicotina. El entrenamiento de autoadministración de nicolina continuó hasta que se estableció un nivel inicial estable de respuesta (variación inferior al 20% durante 3 dlas consecutivos calculada para cada rata individual). En este momento, comenzaron las pruebas con fármaco.

En un orden compensado dentro de los sujetos (dise~, de cuadrados latinos), se trataron las ratas con pioglitazona (0,0, y 30,0 mg!kg) administrada por vla oral 12 horas y 1 hora antes del comienzo de la sesión de autoadministraci6n. Se registró el número de respuestas en las palancas activa e inactiva. Se dejó un intervalo de 3 dlas entre las pruebas con fánnaco. Durante estos intervalos, la autoadministraeión de cocalna continuó hasta que se restablecieron las respuestas de palanca inieiales.

Se evaluó el efecto de la administración de pioglilazorua sobre la autoadministración de nicotina por medio de una prueba de la t apareada. Se fijó la significación estadistica a Plt;0,05

Tras unos ruantos dlas de entrenamiento, las ratas Wistar adquirieron una respuesta operante robusta para la nicotina. Tal como se muestra en la figura 23A, el tratamiento con pioglitazona 30 mg!kg redujo significativamente la autoadministración de nicotina (ÍdrB =-2, 70 plt;O,05). La!¡ respuestas en la palanca inactiva izquierda eran muy bajas y no se modificaron por el tratamiento con pioglitazona (figura 23B). Estos resultados demuestran que los agonistas de PPARy son eficaces en la reducción del uso de nicolmna.

EJEMPLO 25

EFECTO DE LA PIOGUTAZONA y AGENTES TE:RAP~UTICOS SELECCIONADOS SOBRE EL USO DE NICOTINA

Se determina la capacidad de agonistas de PPARy e,n combinación con otros agentes terapéuticos, tales como bupropión, fonnulaciones de reemplazo de la nicotina, naltrexona, varenicidina y antagonistas/agonistas inversos del receptor CB1 , por ejemplo, rimonabant, rosonabant, lar:anabant y CP-945598, para reducir sinérgicamente el uso de nicotina en un modelo de rata de adicción a la nicotina.

Se realizan experimentos usando paradigmas de aulOildministraci6n operante, esencialmente tal como se describe en el ejemplo 23 (véase también Bruijnzeel y MarXou, 2003; Rauhut el af 2003). En resumen, se les implanta a ratas Wistar macho un catéter silástico pennanente en la v·ena yugular derecha para la autoadministración de nicotina intravenosa (0,03 mglinfusión). Usando cámaras de autoadministración operante, se entrenan las ratas para que se auloinfundan nicolina bajo un programa de razón fijada 5 de refuerzo (cinco pulsaciones de la palanca para obtener una infusión de nicollna). Se continúa el entrenamiento de autoadministración de nicotina hasta que se establece un nivel inicial estable de respuesta. En este momento, cornenzaron las pruebas con fámaco.

En un orden compensado dentro de los sujetos (diseri,o de cuadrados latinos), se tratan las ratas con pioglitazona (intervalo de dosis pronosticado 5-30,0 mglkg) o con otros agonistas de PPRy en combinación con bupropión,

nicotina (fonnulaciones de reemplazo; es deCir. parctu~ de nicotina), naltrexona, varenicidina o rimonabant. Para evaluar la sinergia entre agonistas de PPRAy y estos últimos fánnacos, se somete a prueba la dosis eficaz más baja para cada uno de los compuestos en asociación con el agonista de PPARy. Un intervalo de dosis para bupropión es 10-100 mg/administrados por vla oral; un intervalo de dosis para naltrexona es 0,25-2,5 mglkg administrados por via Lp.; un intervalo de dosis para varenidina es 0,25-2.5 rnglkg administrados por vla ¡.p.; y un intervalo de dosis para rimanaban! es (0,1-3.0 mglkg administrados por vla ¡.p.) (Bruijnzeel y Mar1lt;.ou. 2003; Rauhut el al. 2003; Steensland P el al. 2007; eohen el al. 2005). Se registra el número de respuestas en las palancas activa e inactiva. Se pennite un intervalo de 3 dlas entre las pruebas con fármaco. Durante estos intervalos, se continUa la autoadminislración de nicotina para restablecer el nivel inicial de respuestas en las palancas.

Se analizan los dalos mediante análisis de la varianza seguido por pruebas a posteriori (Newman-Keuls o Dunnets) cuando sea apropiado. Se fija la significación esladlstica a P lt; 0,05. Se espera que estos experimentos demuestren que la combinaci6n de un agonista de PPARy y cualquiera de los fánnacos enumerados actuará de manera sinérgica en la reducción de la autoadministración de nicotina, demostrando de ese modo la eficacia del uso de PPARy y cualqUiera de estos fármacos para tratar la adicción.

EJEMPLO 26 (referencia)

EFECTO DE LA PIOGlITAZONA y ANTIDEPHESIVOS O AGONISTAS/ANTAGONISTAS/AGONISTAS PARCIALES DE OPOIOIDES SOBRE El USO DE COCAINA

Se detennina la capacidad de agonistas de PPARy en combinación con antidepresivos, bupropi6n, fluoxetina o et agonista parciaVagonistalantagonista buprenorfina, par.a reducir sinérgicamente el uso de cocalna en un modelo de rata de adicción a la cocalna.

Se realizaron experimentos usando paradigmas de autoadministraciÓfl operante tal como se describe en el ejemplo 23 (véase también Glatz el al. 2002; Peltier el al. 1993). En resumen, se les implanta a ralas Wistar macho un catéter silástico pennanente en la vena yugular de:recha para la autoadministraciÓfl de cocalna inlravenosa (0,25 mglinfusi6n). Usando cámaras de autoadministra(~6n operante, se entrenan las ratas para que se autoinfundan cocalna bajo un programa de razón fijada 5 de refuerzl:gt; (cinco pulsaciones de la palanca para obtener una infusión de cocalna). Se continua el entrenamiento de autoadministraci6n de nicotina hasta que se establece un nivel inicial estable de respuesta. En este momento, comenzaron las pruebas con fánnaco.

En un orden compensado dentro de los sujetos (diseno de cuadrados latinos), se tratan las ratas con piogMtazona (intervalo de dosis pronosticado 5-30,0 mglkg) o con otros agonistas de PPRy en combinación con bupropiÓfl, fluoxetina o buprenorfina. Para evaluar la sinergia entrEl agonistas de PPRAy y estos ultimos fánnacos, se somete a prueba la dosis eficaz más baja para cada uno de los compuestos en asociaCión. Un intervalo de dosis para

bupropión es 10,()quot;1oo,0 mglkg administrados por vla oral; un intervalo de dosis para fluoxetina es 3,()..15,0 mglkg administrados por vla oral; y un intervalo de dosis para buprenorfina es 0,1-5,0 mglkg administrados por vía oral (Glatz el al. 2002; Peltier el a1. 1993; Sorge el al. 2005). Se registra el número de respuestas en las palancas activa e inactiva. Se pennite un intervalo de 3 dlas entre las pruebas con fánnaco. Durante estos intervalos, se continúa la autoadministraciÓfl de nicotina para restablecer el nivel inicial de respuestas en las palancas.

Se analizan los datos mediante análisis de la varianza seguido por pruebas a posteriori (Newman-Keuls o Dunnets) cuando sea apropiado. Se fija la significación estadlstica a P lt; 0.05. Se espera que estos experimentos demuestren que la combinación de un agonista de PPARy y cualqUiera de los fánnacos enumerados actuará de manera sinérgica en la reducci6n de la autoadministradón de nicotina, demostrando de ese modo la eficacia del uso de

PPARy y cualquiera de estos fármacos para tratar la adicción.

EJEMpLO 27 (referencia)

EFECTO DE LA PIOGLlTAZONA SOBRE EL DESARROLLO DE LA ADICCiÓN DE OPIACEOS

Se determina la capacidad de agonistas de PPARy pam reducir el uso de opiáceos y prevenir la adicción a opiáceos en un modelo de rata de adicción a opiáceos.

Se realizaron experimentos usando un aparato de preferencia de lugar condiCionada y un procedimiento bien estableCido para estudiar la preferencia de lugar condicionada inducida por morfina (Ciccocioppo el al. 2000). En resumen, usando un aparato de condicionamiento de lugar de dos cámaras, se entrenaron ratas Wistar macho para que asociaran los efectos de la morfina con un lado de la caja y solución salina con el otro lado. Se usaron múniples grupos de ratas, y se realiz6 el experimento en un dislet'lo entre sujetos. Se trataron previamente los animales con vehlculo de pioglitazona antes de la inyección de vehlclJlo de morfina. El grupo control rooibe vehlculos de morfina y pioglitazona en ambos compartimentos.

Se condiCionan las ratas durante una fase de condicioo;;¡miento de seis dlas. Cada dos dlas, por tres veces, las ratas reciben inyecciones subcutáneas de 3 mglkg de morfirt;¡ o su vehlculo. Se inyecta pioglitazona (5.()quot;30,0 mglkg) una

hora antes de la morfina. Durante el condicionamiento, la puerta de guillotina permanece cerrada, y las ratas se confinan durante 1 h en un compartimento de la caja. El dia después de la úHima sesión de condicionamiento, se permite que las ratas exploren toda la caja durante 15 rnln., y se mide el tiempo que pasan en cada compartimento.

Se obtiene la puntuación de preferencia de lugar (denominado 6 tiempo) para cada rata restando el tiempo pasado en el compartimento asociado con vehlculo de morfina con el tiempo pasado en el compartimento asociado a las inyecciones de morfina. Se someten los valores de !J. tiempo a análisis estadístico. Se analizan los datos mediante análisis de la varianza seguido por pruebas a posterior; (Newman-Keuls o Dunnets) cuando sea apropiado. Se fija la signifteación estadlstica a P lt; 0,05.

Se pronostica que la morfina provocará una preferencia de lugar condicionada marcada, y el tratamiento con

pioglitazona reducirá la adquisici6n de condicionamh,mto de lugar inducido por morfina (véase para revisi6n; Sanchis-Segura y Spanagel 2006). Estos resultados demostrarán la capacidad de agonistas de PPARy para prevenir el desarrollo de adicci6n a opioides y más específicamente a mortina.

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L

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   Agonista de un receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (agonista de PPARy) para su uso en el tratamiento de la adicción a la nicotina.

2. 2.

   Agonista para su uso según la reivindicación 1, usándose el agonista en combinación con nicotina, un antidepresivo, un antagonista de opioides. un antagonista/agonista inverso del receptor CB1 o varenicic/ina.

3. 3.

   Agonista para su uso según la reivinticad6n 2, usándOse el agonista en combinación con nicotina.

4. 4.

   Uso de un agonista de un receptor gamma activado por proIiferador de peroxisomas (agonista de PPARy) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la adicción a la nicotina.

5. 5.

   Uso según la reivindicación 4, en el que el agonista se usa en combinación con nicotina, un antidepresivo, un antagonista de opioides, un antagonista/agonista inverso del receptor CB1 o varenlcidina.

6. 6.

   Uso segun la relvindcación 5, en el que el agonista se usa en combinación con nicotina.

7. 7.

   Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la adicci6n a la nicolina, que comprende un agonista de receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy).

8. 8.

   Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 7, que comprende un agonista de receptor gamma activado por proliferadOr de peroxisomas (PPARy) en combinación con nicotina, un antidepresivo, un antagonista de opioides, un antagonista/agonista inverso del receptor CBl o varenlcldina.

9. 9.

   Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, que comprende una combinaci6n de agonista de receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy) y nicolina.

10. 10.

    Forma farmacéutica unitaria de una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la adicción a la nicotina, comprendiendo dicha forma farm¡;lcéutica unitaria un agonista de receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARy) y un agente terapéutico adicional, comprencf.endo dicha forma

    farmacéutica unitaria el agonista de PPARy Y el agente terapéutico adicional en una cantidad combinada eficaz en el tratamiento de la adicción a la nicolina, y en la que cada uno del agonista de PPARy Y del agente terapéutico adicional contribuyen al tratamiento eficaz de la adicción a la nicotina, yen la que dicho agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en nicotina, un antidepreslvo, un antagonista de opioides, un antagonista/agonista inverso del receptor CB1 o varenicldina.

11. 11.

    Kit que comprende una o más formas farmacé1.Jtlcas unitarias de un agonista de PPARy Y una o más formas farmacéuticas unitarias de nicotina, un antldepreslvo, un antagonista de oploides, un antagonista/agonista inverso del receptor CB1 o vareniciclina para su uso en el tratamiento de la adlcci6n a la nicotina.

12. 12.

    Compuesto para su uso, uso, composición farmacéutica para su uso, forma farmacéutica unitaria para su uso o kit para su uso segun una aJalqulera de las reivindicaciones 1 a 11 , siendo el agonista de PPARy una tiazolidndiona (TZO).

13. 13.

    Compuesto para su uso, uso, composición farmacéutica para su uso, forma farmacéutica unitaria para su uso o kit para su uso segun 12, selecclonéndo$C le TZD del grupo que consista an: pioglitazona, rosiglitazona, ciglitazona, troglitazona, englitazcgt;na, rlvoglitazona y darglldazona.

14. 14.

    Compuesto para su uso, uso, composición farmacéutica para su uso, forma farmacéutica unitaria para su uso o kit para su uso según 12, siendo la TZO pioglilazona.

15. 15.

    Compuesto para su uso, uso, composición farmacéutica para su uso, forma farmacéutica unitaria para 8U uso O kit para 8U uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 2, 5, 8, 10 u 11, seleccionándose el antidepresivo del grupo que consiste en fluoxetina, mirtazapina y bupropión.