SU646911A4 - Способ получени производных пиперидина - Google Patents

Способ получени производных пиперидина

Info

Publication number
SU646911A4
SU646911A4 SU762404895A SU2404895A SU646911A4 SU 646911 A4 SU646911 A4 SU 646911A4 SU 762404895 A SU762404895 A SU 762404895A SU 2404895 A SU2404895 A SU 2404895A SU 646911 A4 SU646911 A4 SU 646911A4
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
piperidine
group
solution
residue
evaporated
Prior art date
Application number
SU762404895A
Other languages
English (en)
Inventor
Шенкер Карль
Бернаскони Раймонд
Original Assignee
Циба-Гейги Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Циба-Гейги Аг (Фирма) filed Critical Циба-Гейги Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU646911A4 publication Critical patent/SU646911A4/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

указанные значени , восстанавливают алюмогидридом пити  (Li АСН, ) в среде о анического растворител  и выдел ют непевой продукт в свободном виде ипи в виде соли.
Процесс провод т -при температуре от 20 до , предпочтительно при температуре кипени  реакционной среды.
В качестве органического раствори- теп  обычно используют диэтиповый эфир, тетрагидрофуран (ТГф) ипи диэтиповый эфир диэтиленгпикол , предпочтительно диэтиловый эфир ипи ТГФ.
Дл  получени  солей целевых соединений можно примен ть например, хлористоводородную , бромистоводородную, серную, фосфорную, метансульфоновую, 2-оксиэтансульфо овую, уксусную, молочную ,  нтарную, фумаровую, малеиновую ,  блочную, винную, лимонную, бензойную , салициловую, фенилуксусную, миндальную и эмбоновую кислоту.
N Новые соединени  можно получать в зависимости от выбора исходных ве- шесть и способа синтеза в виде оптических антиподов или рацематов или, если они содержат по меньшей мере два асимметрических атома углерода, и в авде смесей изомеров (смесей раиематов ). Полученные смеси изомеров (смеси рацематов) можно разделить riSbecTным способом на оба стероизомёрных (диастереомерных) чистых рааёмата,например путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации.
Полученные рацематы можно разделить известными способами, например путем перекристаллизации из оптически активного растворител , с помощью микроорганизмов или путем взаимодей- стви  с оптически активной кислотой, образующей с рацематом соли, и разделени  полученных солей, например, на ;основе их разной растворимости на диастереомёры , из которых можно выделит антиподы йутем обработки подаод шими средствами. Особенно применимы опти ескй активные киспоты, например Х) и L винна , ди-огтолуолвкнн1а , блоч на , миндальна , камфарсуньфонова  или хинна . Преимущественно выдел ют более активный из обоих антиподов.
Пример. К кип щему с обратным холодильником, раствору 1.3,5 г
2ОО мл ТГФ прибавл ю ; по/ капл м раствор 14,5 г 1- диклЬп|ропилкарбонил )-4-(2-бензофуранил)- Гтиперидина в 1ОО мл ТГФ. После кип чени  в
течение 15ч с обратным холодильником охлаждают реакционную смесь и избыток Li АЕН разлагают при -1О С, использу  15 МП воды, 15 мл 10%-ного
раствора едкого натра и 45 мп , Реакционный раствор отсасывают на нутч-фильтре, остаток на фильтре промывают 1 л хлороформа и объединенные фильтраты упаривают в вакууме, Остаток раствор ют в 500 мл 2 н. сопйной кислоты и кислый раствор промывают эфиром. Затем к водной фазе до рН 12 прибавл ют 10-ный раствор едкого нач ра и экстрагируют 1 л хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натри , отсасывают на нутч-фильтре и упаривают, получа  сырой 1-(циклопропипметил)-4-(2-бензофуранип )-пиперидин./После перекрйсталпнзации из гексана свободное
основание плавитс  при . Гидрохлорйд получают при обработке основани  хлор гстым водородом в этилацетате с последующей перекристаллизацией из этипацетата, т.пл. 223-225 0,
Аналогично получают, восстановлением 16,0 г 1-(циклопропилкарбонил)-4-0,6- . - 1йметил-2- ёнзофуранип)Ч1Ш1еридина 1-(циклопропилметил)-4-(5,6-диметил-2-бензофуранил )-пиперидин, т.пл. 80-83 С, и его гидрохлорид, т.пл. 184- .
Примен емый в качестве исходного вещества 1-(циклопропилкарбонил)-4- -( 2-бензофуранип) -пиперидин, можно получать следующим образом.
12,1 г 4-(2-бeнзoфypaнил)-пипepидинa раствор ют в 250 мл диоксана, при- бавл ют 7,35 г циклопропанкарбонил- хлорида и 50 г карбоната йали , перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, отсасывают на цутчфипьтре , остаток на фильтре промывают 1л хлороформа и объединенные фильтраты упаривают в вакууме. Остаток
раствор ют в 250 мл этилацетата, промывают последовательно 2 н, сол ной кислотой, водой, 2 н. гидроокисью аммони  и водой, сущат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Масл нистый
остаток представл ет собой по данным хроматографии однородный 1-(цик110пропилкарбонил )-4-(2-бензофуранил)-пиперИч дин, который можно примен ть дл  воо .становлени .
Аналогично получают, исход  из 13р7 г 4-.(5,6-диметил-2-бензофураиип) пиперидина , 1-;{цикпопроттлкарбонип)-4- (5,6-димeтип-2-бeнзcк|ypaнип -пипepидин .
Исходный 4(2-6енэс4уранил)-пири- дин можно получить спедуюшим образом .
146,4 г салицилового альдегида, 196,8 г 4-(хлорметип1)-пйридингидрохлорида , 750 г карбоната кали  и 2 г йодида кали  нагревают в 3   диметилформамйда (ДМФЛ) с перемешиванием в течение IS ч до 80-90 С, отсасывают на нутч-фипьтре, промывают 1 л хлороформа, объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток раствор ют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 1 п 2 н. едкого натра и затем 1 л воды, сушат сульфатом натри , отсасывают на нутч- ильтре и упаривают. Сырой о- | 4-пт1Ирйдип)-мет окси7-бензапьдегйд перерабатывают дальше без очистки.
29О г о-|; пиридип)-метокси}-бенэапьдегида нагревают в течение 30 мин в ат1 1осфере аэота. После охлаждени  раствор ют остаток в небольшом копйчесгтве метиленхлорида и хроматографируют над 3 кг окиси апюMHHHH vfl ст. акт., нейтральна ). Перва  фракций, эпюированна  4 п метиленхлорида , представл ет собой 4-(2-бензо4уранип )-пиридин. Соединение плавитс  после перекристаллизации из этаноиа при 132-1 .
81,0 г 4-(2-бензо(}уранил)прридина раствор ют в 1,5 л этаноиа и гидрируют в присутствии 1О,О г пап адированного угп  (5%-ный) при и исходном деавпении ВО бар. Через 15 ч поглощаетс  25,8 л водорода. Гидрирование прекращают, кйтапиза тор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток погшергают фрак Iционированной перегонке в высоком ва-кууме . Перегон юща с  при 122-129 0 /0,10 мм pT.cT-, фракци  представл ет . собой 4-(2-бензофурил)-пиперидин. После обработки раствором хлористого водо рода в этипацетате выдел ют гадрохлорид , который перекристаллизовывают из ацетона, т.пл. 228-2 .
Пример 2.К кип шему с обраным ХОЛОДИЛЬНИКОМ раствору 4,0 г ti АСНц в 12О мл ТГФ прибавл ют по капл м раствор 27,6 г 1-(3,4,5-триметоксибейзоип )4-(2-бензофуранил)- -пиперидина в 150 мл ТГФ, кип т т 4 ч с обратным холодильником, охлаждают н EU36biTOK,LiABbL Разлагают при -1О С,
использу  4 м  воды. Реакцио1гаый pacW вор отсасывают на «утч-фипьтре, остаток на фильтре промывают 1 л хлороформа и объединенные . фильтраты упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 5ОО мл 1О%-ной водной, метансульфоновой кислоты , кислый раствор промывают эфиром, | к водной фазе арибавл51ют 30%-ный pacivвор едкого натра до рН 12 и экстра ги0 руйт 1 а хлорофбрма. Экстракт сушат Оульфатом натри , фильтруют и упаривают , получа  ; сырой 1-( 3,4,5-трнмет оксибенэил) -2-( 2;-бенаофуранил}-пиперидин . Гидрохлорид получают при обработ
5 ке основани  хлористым водородом в этилацетате. После перекристапиизации из этилацетата т.пп, 212С.
Аналогично путем восстановлени  21,4 г 1-бевзил-4-(2-бензофуранил)-
0 -пиперидина получают 1-бензип-4-(2-бенэофуранип )-пиперидин, т.пл. 77-7 Q С :(гексан), и его гидрохпорид, т.пл. 217218 С . . -;
Исходный 1-(3,4,5.-триметОксибен ЗОил)-4-(2-бензофураннп)-пиперидин получаютспедующим . образом.
К раствору 72 г 4--(2-бензо4уранил)-пиперидина (см. пример l) и 5О г карбоната натри  в ЮО МП дкоксана при9 бавл ют по капл м при перемешивании и охлаждении раствор 18,4 г з,4,5-триметокснбензоилхпорида , роддержива  nepaiyijy не выше . После этого отсасывают на нутчм|)ипьтре, остаток на фильтре промывают 5ОО мл, хлороформа и объединенные фильтра-пл упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 250 мл этилацетата, промывбйют последовательно 2 н. сол ной кислотой, водой, 2 н. гидроокисыо аммони  и водой, сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Получают ,4,5-триметоксибензоил)-4- (2-бензофуранип)-пиперидин, т.пл.
131-134С (гексан).
5
Аналогично, примен   11,2 г бензбилхлорида , получают 1-бензоил-4-(2-бензофуранип -пиперидин , . .
:Как а примере 2, восстанавливают
8,0 г 1-ацетил-4-(2-бензофуранип)-пиперидина в 100 мл ТГФ, использу  12,0 rl. 15О мл ТГФ и кип т  реакционную смесь в течение 15 ч с обратным холодильником. Полученный сырой 1-этил-4-( 2-бензофурани л)-пнперидин перевод т в гидрохлорид, который после перекристаллизации из этилапета- та плавитс  при . Исходное вещество получают спедующим образом. К раствору 7,0 г 4( 2-бензофуранил) -пиперидина (см. пример 1) а 100 мл пиридина ирибавлйют 15О мп ацетангидрида и перемешивают 15 ч при ком- натйой температуре и 2 ч при 45 С, Посте этого упаривают реакционную смесь в вакууме, остаток раствор ют в этиланетате, промывшот поспедоватеп но двануЦ) 2 н.сол ной кислотой, 2 н, гиJ ooкиcfcю аммони  и водой, сушат судьфатом натрий и упаривают. Остаток сырой 1-айетил--4.(2-бенаофуранил)пипёридин можно непосредственно перера батывать дальше. Проба вещества, переКристалпиэованна  из пентана, плавитс  при 95-97 С. Пример 4. Аналогично примеру 2 в iOO мл ТГФ, использу  12,0 г: 156 мл ТГФ и кипйт  15 ч с обратным холодильником, восстанавливают следующие исходные вещества: 8,0 г 1-4ормип-4-(5- leтиn-2-бeнзo ( i ypaнил)-пиперидина в 1-метил-4-(5- чметшт 2-бевзофуравШ1 Ш1ерйдин,, т.п . 88-9О С, т,пл, гидрох орида 186-189 €; -- ..... вД г 1-4орми11-4-(5-хпор-2-бензофуранип )-пиперидина в 1-метил 4-(5-xnop-2-бензофуранил )-пиперидин, т.пл. 1О7 С, т.пп, гидрохлорида 26О°С; 8,5 г 1«формил-4-(5-мётокси-2-бензофуранил )-пиперидина в 1-метил-4- (5-метокси-2-бензо4у ранил)-пиперидин , т.пн. , т.пл. гидрохпорида 282-284°С} 7,5 г 1-формип-З-(2-бензофуранип)- -пиперидина в 1-метип-3-(2-бензофуранил )-Пиперидин, Т.пл. гидрохлорида 193195°Cj 8,46 г 1-формил-4-(S,6-диметил-2-бензофуранил )-пиперидина в 1-метил-4- ( 5,6-ди метип-2-бензофу ранил) -пиперидин , т.пл. 122 124С, т.пл. гидрохпорида 205-207 С; 8,45 г Х- ормид-4-(5,7-диметил-2- -беазофуранил)-пиперидина в 1-метил- -4-(5,7-димeтин-2-бeнзo4ps paнил)-пи перйдйн, т.пл. гидрохлорида 210-212 С; 1О,1 г 1-формнл-4-(5-бром-2-бензо фуранил)-пиперидина в 1-метил-4-(5- бром-2- ензо4уранил)-пиперидин, т.пл. 116-119 С, т. пл. гидрохлорида 272275% 8,85 г 1-формип-4-(5,6-триметилен -2-6ензофуранил)пиперидина в 1-метнл-4- (5,6-тpимeтилeн-2-бeнзoфypaнил)-пипepидин , т.пл, гидрохлорида 254С; 8.0г 1--формил-4-(6-мeтип-2-бeнзoфypaнил )-пипepидинa в 1-метил-4-(б-метил-2-йензофуранил )-пиперидин, т.пп. гидрохлорида 222 С; 8,5 г 1 формил-4-(б-метокси-2-бензофуранил )-пиперидина в 1-метил-4«- ( 6-метокси-2-бензофуранип)-пиперидин , т.пп, гидрохлорида .205-С; 8.1г 1 формид 4-.( 5-фтор-2-бейэо (-ранйп -пйперидина в 1-метил-4-(5 фтор-2 бв щофуранил )-пиперидин, т.пл. гидрохлорида 227-228 С; 9,15 г 1-формил-4-(5хлор-.6-метип-2-бензофуранил )-пиперидина в 1-мет 1л„4 ( 5 -хлор-6 метип -2-бензофуранип)-пиперидин , т.пл.-гидрохлорида 227 С. Гидрохпориды получают, как в примере 2, из сьтрых о,снований. Исходные 1-формилпроизводные синтезируют следующим образом. Смесь 150 п ацетангидрида и. 80 мл муравьиной кислоты перемешивают в течение 15 мин при 50°С, добавл ют О,1 МО льЗамещенного ДЛЯ ацилировани  4-(2-бензофуранйп)-пиперидина, например 21,5 г 4-(5-метйп 2-бензофуранил)-пиперидина , и перемешивают 40 мин при 50° С, охлаждают и раствор ют в - 18ОО мл воды. Выделившийс  сырой продукт раст. вор ют в ацётилацетате, раствор су- шат сульфатом магни  и выпаривают в вакууме. Полученные 1-формилпровзводные можно использовать непо- србдстве;нно дл  восстановлени . 4-(2-Бензофуранил)-пиперидины получают из соответствующих замещенных салициловых альдегидов. 173,8 г/5-метилсалицилОВого альдегида , 21О г 4-(хлорметил)-пиридингидрохлОрида , 62О г карбоната кали  и 7 г йодида кали  нагревают в ЮООмп ДМФА при перемешивании в течение 20 ч до 8О-90 С, отсасывают на нутчфильтре , фильтрат упарн&ают в вакууме с 5ОО мл ДМФА и остаток раствор ют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 1 л 1н. едкого натра и 1 п воды, сушат сульфатом натри , отсасывают на нугч-фильте и упаривают. Остаюшеес  масло представл ет собой смесь 2(4-пиридил)-метокси2- 5-метил-бензальдегида и 4-(5-меткл-2-5ензофуранил)- -пиридина, его перегон ют в высоком вакууме . Перегон ющуюс  при 170-190°С/ /ОД мм рт.ст. фракцию дл  дальшеЙшей очистки раствор ют в небольшом количестве метиленхпорида и хроматографйруют на 3 кг окиси алюмини  (ft ст. акт нейтральна ). Перва  фракци , эшоир ванна  4 п метипенхпорида, представл е собой 4-(5-метил-2-бензо |уранил)-Н1И Соединение плавитс  после перекристаппизации из пентана при 1вО 162°С. Аналогичным , примен   17 3,8 4--метипсапйЦилОВого альдегида щ)луча ют 4-(б-метип-2-бензо |ура иш) -пириди 20 г 4(5-метип-2-бензофураннп) : -пиридина раствор ют в 350 мл этаноиа и гидрируют в присутствии одноГ-о эквивалента зслорисгюго водорода и 4 г палладироваиного угп  (,5%«.ный) при температуре 7CU8b С и давлении SO бар Через 15 ч поглощаетс  теоретическое количество водорода. Гидрирование прекращают , катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 500 мп 10%-ного во ного раствора метансульфоновой кислоты , кислый раствор экстрагируют эф5&ром , добавл ют к водному растворит 30%-ный раствор едкого Haipa до рН 12 и экстрагируют 1 л хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрн , упй ривают и остаток подвергают фракционированной перегонке в высхжом Перегон юща с  при 12О-125 с/ /С,1 мм рт, ст. фракци  црёдстадпает собой 4-(5-метип-2-бензофура«ип)-Пиперидин , который пос е  ерекристаи й- задии из пентана плавитс а при При обработке основани  раствором х о ристого водорода в этилацетате подучают гидрохпорИд, т. пи. 158-161°С. Аналогично, примен   2О г 4-.(б-метип 2 б8нзофуранип )--нирнднна, попучают 4-(б-метил-2-бензо4зуранип)-пи- ;И его гидрохпорид, т.пл, 22ОС. 21О г 5-хпорсалиципового ашьдегида , 22О г 4(хпорметнл)-пирндингйдрохпорида , 7 5О г карбоната капи  и 3,3 г йодида кали  нагревают в 2   ДМФА с перемешиванием в течение 2О ч до 8О С. Отсасываю раствор на лут ь фильтре, остаток на фильтре промывают 1 и хлороформа, СЗбъединенные фильт раты упаривают в вакууме и остаток раствор ют в 1 п хлороформа. Органическую фа . промывают I 2 X1 л 2н. едкого натра и 1 л воды, сушат сульфатом натри , фильтруют и упаривают, Остающийс  сырой (4 пирид1аи)ме-: 11 „10 . тoкcиJ-5-xлopбeнзaльдeгид перерабатывают дальше без очисузси. 272 г 2-(4-пиридил)-метокси)3-5-хпорбензальДегида нагревают в течение ЗО мин в атмосфере азота ДО ЗООС, После охлаждени  раствор ют остаток в небольшом копичестве метиленхпори- да и хроматографйрзтют на 2 кг окиси алюмини  (Г1 ст.акт., нейтральна ). Перва  фракци , элюированна  5 п метилен. хлорида, представл ет 4-(5-хлор-2 бензофуранил )-пйридин. Соединение плавитс  после перекристаллизации из Этанола при 132-133 С, Использу  рас-Рвор хлористого водорода в этилапетате, из основани  получают гг дрохйорид,т .пп. (этипацетат). Аналогичным образом из 269 г 5-бромсалиципоЁого альдегида. получают сырой 2- (4 пиридил)-метокси -5-брО№салициловый альдегид, из 32О г которого получают 4«(5 бро й-2-бензофурани л)-пиридин, т.пп. 156-158 С, При гидрировании 22,0 г 4«-(5-хлор-2-бенвофуранип )-пиридина получают 4-.( 5-хпор-2 бенаофуранил)-пиперидин, T.nit. 77-78°С (гексан), т,пл. гидрохнорида 252-254с (этипацетат), а при гидрировании 26,3 г 4(5-бром-2- ензофу рани л) -пиридина-4-(-З-бро м-2- -6ензоф5гранил)-пиперидин, т.пп. гидрохлорида 268°С, 65,6 г 5-метоксисалиципового аль дегида, 74 г (хлорметил)-пиридингидрохлорида , 280 г карбоната кали  и 2 г йодида кали  нагревают в 800. мл ДМФА. в течение 2О н до . Отсгюывают раствор Ш нутч-фипьтре и про-. мывают остаток на фильтре 1 л хлорофорк5а . Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток раствор ют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывщот сначала 500 мл 2н.едкого на-рра и потом 1 п водь1, суша сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Остающийс  4(5-метокси-2-бензо4уранил)-пиридин плавитс  после перекристаллизации из этилацетата при 123 С. При обработке основани  раствором хпорис того водорода в этилаиетате получают гидрохлорид, который перекристаллизовываЮт из этипапетата, т.пл. 228 С. 11 г 4-(5-метокси-2-бензофуранил)-пиридина раствор ют в 240 мл метанола .и гидрируют в присутствии 5 г роди  на угле (5%-ный) при температуре 40-5О С и давлении 4 бар. Через 9Оч поглощаетс  3,3 л водорода. Гидрированиё прекращают, катализатор отфипы ровывают и фильтрат упаривают в ваку- ;,. ме. Остаток подвергают фракционированной перегонке в высоком вакууме. Перегон юща с  тфн 12О-128 С/ОДОммрт.ст фракций представл ет собой 4(5 метокои - 2 - бевзофуранип ) - пиперидин. Использу  раствор хпсфистотх) ёодорода в аомпацетате, получают гйдрохпорвд, который Т11ерекрис тал изовь вают из ацетова, т.пл. 22О-222 с.
Аналогичным образом, исход  из 65,6 г 4-метоксисалицилового альдегида , через 4-(б-метокси-2-бензо4уранил)-1 -пиридин получают 4-{ 6-метокси-2- нзо4уранил )-пиперидин, т.пл. гидрохлорида 2О8 C.i
X т -, ---- --- «fe -SK -t --:rrr-- - ---- ,- -3-V 2-Бензофуранил -пиперидин, т.кип 160.,2 мм рт. ст., т.пл. гндрохнорида 216-218 С (этилацетат), получают гидрированием 17,9 г 3-(2-бевза ранй1}1 )-пиридвна,
58,5 Г 4,5-;диметИп1са и«илового1 альдагида, 65,0 г 4-(хлорметил)-пири- динг дррх орида, 24О-г карбоната кали  и 2,О г йодида кали  нагревают в 500мл ДМФА с веремёшЦванИеМ в течение 2О ч до 15О-17О С, отсасывают на 1|утчфильтре и остаток на фильтре промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты уйарй&ай в вакууме, ос таток раствор ют в 15О мл feтилeнx topидa и хроматс графи{ ют на 2ООО г окиси алю-. мини  (П ст. акт., нейтральна ). фракци , епкюровашза  2,8 л iJeiwiejBt-i , представл ет собой ,6-ди- метил-2-(бензофуранип) -пиридин, т.пл. 1б8-170°С (гексанК При обработке растйором хлористого водорода в метилапетатё получают гидрохлорид, т.пл. 278-28о С (этипацетат).
Аналогичным образом получают из 58,5 г 3,5-диметипсйлицилового апь дегида 4-(5,7-диметип-2-бензо1|ура нип)-пиридин, т.пл. 1О7-1О9°С, т. пл. гидрохлорида 285 С, и из 62,8 г 4,5-(триметилен) -еалицйлЬвого аль)с егида (б-окси-5-инданкарбокса1 Еьдегида), ,6-(триметилен)-2-бензофуранил -пиридин , т. пл. 9O;-S2 C.
Подобным образом, исход  из 4-метил-5-хлорсалиципового или 5-фторсалиципового альдегида, получают 4-( 5-«лор-6-метил-2-бензофуранил )-пиридин или 4-(5-фтор-2-бензофу рани л)-пиридин и из последнего соединени  путем гидрировани  получают 4-(5-хлор-6-метил-2-бензофуранил )-пиперидин, т.пл, гидрохлорида 19О С, или 4-(5-фтор-2- ензофуранил )пиперидин, т.пл, гидрохлорида 235°С.
П р и м 8 р 5. Аналогично примеру 2 при восстановлении 10,25 г 1-формип-4- ( 5-циклогексил) -2) бензо4у ранилпиперидина 12,0 rUiACRB 150 мл ТГФпри кип чении реакционной смеси с обратным холодильником в течение 15ч получают 1-метил-4-(5-циклогексил-2- -бензофуранилУ-шшеридйн, т.пл. 899О°С (геКсан), т.пл. гидрохлорида 23&240 С (этилацетат).
Исходное вещества получают путем формилировани  28,3 г 4-(5-циклогек- сил-2-бензоЕ|уранил)-пиперидина аналогично примеру 4.
Дл  синтеза последнего к раствору 56 г 4-(5-бром-2-бензо(|уранил)-пиперидина в 300 мл диэтилового эфира прибавл ют по капл м при -5 С в течение 30 мин 480 мп 1,35 н, раствора н-бутиллити  в абсолютном диэтилоВом эфире, поддержива  температуру (.5) - . Перемешийают раствор 9О м1йн при 5-1ОС, прибавл ют по капл м в течение ЗО мин раствор 85 мл 1| иклогексанона в ЮО мл абсолютного диэтилового эфира, поддержива  температуру 0-5 С, перемешивают 15 ч при Комнатной температуре и выливают на 300 мл льда при пере мещивании. Вод ,ную фазу экстрагируют 3x500 мл этилацетата , объединенные экстракты сушат сульфатом натри , фильтруют и уйаривают . Остаток растворшот в ЗОО мл 2 н.соланой кислоты и кислый раствор промывают эфиром. К водной фазе до рН 12 прибавл ют 10%-ный водный рас вор едкого натра и экстрагируют 100О хлороформа./ЗкСтракт сушат сульфатом Натри , упаривают и получают сырой ( 1-оксициклогексил)-2-ёензофуранил -пиридин .
20 г сырого 4-{5-(1-оксициклогексил )-2-бензофуранил -пиридина кип т т в 60 Mjr лед ной уксусной кистоты и 15 мл сол ной кислоты в течение 48ч с .обpaTHtaw холодильником, охлаждают

Claims (2)

  1. до комнатной тёмпературы и упаривают в вакууме. Остаток суспендируют в 1000 мл хлороформа и промывают 2 н.едким натром. Органическую фазу сушат сульфатом натри  и Выпаривают, получа  сырой (l-циклогексенил)-2 .енарф ртпш}-пиридин, который гидролизуют аналогично примеру 4, и образующийс  4-( 5-циклогексил-2-бензофуранил )-пиперидин перевод т в гидрбхпорид и перекристалпизовывают из этилацетата, т.пп. 223°С. Примере, К кип шему с обра-р ным холодильником раствору 5,3 г LiACHjB 250 мл диэтилового эфира приб л ют по капл м раствор 4,9 г l-aue- тил-4-(2-бензо4уранил)-пиперидина в 15О МП диэтипового эфира. Кип т т 40 ч с обратным холодильником охлаждают и избыток LI АС Н при -10 С раз лагают поспедовательно 6 мл воды, 6 мл 1О-НОГО раствора едкого натра и 50 ми водь1. Водную фазу отдел ют, пр мывают 2х1ОО мл диэтилового эфира, объединенные эфирные растворы вьшари вают, остаток раствор ют в 2ОО мп 2 н.соп ной кислоты и кислый раствор промывают диэтиловым эфиром. Затем добавл ют 10%-ный раствор едкого HBT pa до рН 12 и экстрагируют 40О мп хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натри , фильтруют на нутч-фильтре и упаривают в вакууме, получа  сырой 1-этил-4 { 2-бензофуранил )пиперидин. После обработки хлористым водородом в зтилацетате и перекристаллизации из этилацетата выдел ют гидрохлорнд, т. пл. 198°С. Формула изобретени  Способ получени  производдых гогаеридина обшей формулы где Sv - метил, этил кли циклопропил- метип или фенил-(низший адкил) в бензольном, кольце которого максимум три атома водорода могут быть замеше ны заместител ми, выбранными из груп пы, содержащей хлор, фтор или бром, низший алкил или низшую апкокдигруппу , но не может представл ть собой метил, если А означает этиленовую гру 6 14 пу и В - метиле новую группу и одновременно и 3 водород; R2 и RJ - независимо друг от другаводород , низший апкил или низша  алкоксигруппа , или хпор, фтор или бром, или Б также рше означает циклогексип, или R2 и вместе означают чриме-т тиле новую группу} А - этиленова  группа и одновременно В - метйленова  группа или А - метйленова  группа и одновременно В этиленова  группа, и их солей , отличающийс  тем, что, соединение обшей формулы % dO-RV где означает уменьшенный на метиленовую группу остаток, соответствующий определению дл  R, или, если по 1файней мере один из 2 3 ® дород и/или А - не означает этиленовую группу, и одновременно В означает метиленовую группу, он не может означать низшую алкоксигруппу, и R, RI, А и В имеют вышеуказанные значени , восстанавливают-алюмогидридом лити  в среде органического растворител  и выдел ют целевой продукт в сво боднем виде или в виде соли.
  2. 2. Способ по П.1, отличак щ и и с   тем, что в качестве органического растворител  истюлъауют диэтиповый эфир или тетраридрофуран. 3, Способ по п.1, отличающ и и с   тем, что процессе провод т при температуре ккпени  реакционной среды. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К и Пирсон Д., Органическое синтезы, М., 1973, т. 1, с. 480, :
SU762404895A 1973-03-02 1976-09-28 Способ получени производных пиперидина SU646911A4 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH310373A CH592656A5 (ru) 1973-03-02 1973-03-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU646911A4 true SU646911A4 (ru) 1979-02-05

Family

ID=4248678

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU2000455A SU560531A3 (ru) 1973-03-02 1974-02-28 Способ получени производных пиперидина или их солей
SU762404754A SU612630A3 (ru) 1973-03-02 1976-09-24 Способ получени производных пиперидина или их солей
SU762402851A SU651702A3 (ru) 1973-03-02 1976-09-24 Способ получени производных тетрагидропиридина или их солей
SU762404895A SU646911A4 (ru) 1973-03-02 1976-09-28 Способ получени производных пиперидина
SU762415644A SU649321A3 (ru) 1973-03-02 1976-11-02 Способ получени производных пиперидина
SU772514703A SU651703A3 (ru) 1973-03-02 1977-08-24 Способ получени производных пиперидина или их солей

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU2000455A SU560531A3 (ru) 1973-03-02 1974-02-28 Способ получени производных пиперидина или их солей
SU762404754A SU612630A3 (ru) 1973-03-02 1976-09-24 Способ получени производных пиперидина или их солей
SU762402851A SU651702A3 (ru) 1973-03-02 1976-09-24 Способ получени производных тетрагидропиридина или их солей

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762415644A SU649321A3 (ru) 1973-03-02 1976-11-02 Способ получени производных пиперидина
SU772514703A SU651703A3 (ru) 1973-03-02 1977-08-24 Способ получени производных пиперидина или их солей

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4210655A (ru)
JP (2) JPS599557B2 (ru)
AR (4) AR205619A1 (ru)
AT (1) AT336014B (ru)
BE (1) BE811767A (ru)
CA (1) CA1045139A (ru)
CH (1) CH592656A5 (ru)
CS (5) CS176296B2 (ru)
DD (1) DD113007A5 (ru)
DE (1) DE2408476A1 (ru)
DK (1) DK147318C (ru)
ES (1) ES423711A1 (ru)
FR (1) FR2219781B1 (ru)
GB (1) GB1465581A (ru)
HU (1) HU172464B (ru)
IE (1) IE38907B1 (ru)
IL (1) IL44237A (ru)
LU (1) LU69510A1 (ru)
MX (1) MX3765E (ru)
NL (1) NL179206C (ru)
SE (1) SE410856B (ru)
SU (6) SU560531A3 (ru)
YU (2) YU52374A (ru)
ZA (1) ZA741362B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH609054A5 (en) * 1975-11-26 1979-02-15 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of a novel piperidine derivative
EP0006524A1 (de) * 1978-06-22 1980-01-09 Ciba-Geigy Ag Neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4284638A (en) * 1978-11-21 1981-08-18 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical compositions with central depressant and antipsychotic activity having a butyrophenone derivative which is substituted in the 4-position and a C-(2-benzofuranyl)-piperidine or C-(2-benzofuranyl)-tetrahydro-pyridine
US5045551A (en) * 1989-09-19 1991-09-03 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5455254A (en) * 1991-02-15 1995-10-03 Mondadori; Cesare Substituted benzofuranylpiperidine as a nootropic agent
RU2095339C1 (ru) * 1991-10-17 1997-11-10 Циба-Гейги АГ Производные гидрохинона в свободном виде или в виде соли, способы их получения, производные пиперидина и способы их получения
AU676672B2 (en) * 1992-02-21 1997-03-20 Novartis Ag Brofaromine as an agent for treating post-traumatic stress
US5693807A (en) * 1992-10-14 1997-12-02 Ciba-Geigy Corporation Substituted hydroquinone derivatives
DK0637586T3 (da) * 1993-08-05 1999-12-06 Hoechst Marion Roussel Inc 2-(Piperidin-4-yl, pyridin-4-yl og tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamatderivater, deres fremstilling og anvendelse
GB9605065D0 (en) * 1996-03-11 1996-05-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU5319700A (en) 1999-06-02 2000-12-18 S. Mbua Ngale Efange Nicotine receptor ligands
WO2011162364A1 (ja) * 2010-06-23 2011-12-29 住友化学株式会社 有害節足動物防除組成物および複素環化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1461633A (fr) * 1964-11-11 1966-02-25 Belge Produits Chimiques Sa Nouveaux dérivés benzofuranniques, leurs sels et procédés de préparation de cesdérivés et de leurs sels
GB1041525A (en) * 1964-11-11 1966-09-07 Belge Produits Chimiques Sa Benzofuran derivatives and processes for preparing the same
IE39264B1 (en) * 1973-05-25 1978-08-30 Ciba Geigy Ag New pharmaceutical preparations

Also Published As

Publication number Publication date
IE38907L (en) 1974-09-02
SU560531A3 (ru) 1977-05-30
ZA741362B (en) 1975-01-29
FR2219781A1 (ru) 1974-09-27
US4210655A (en) 1980-07-01
CS176299B2 (ru) 1977-06-30
IL44237A0 (en) 1974-05-16
GB1465581A (en) 1977-02-23
CS176296B2 (ru) 1977-06-30
DE2408476C2 (ru) 1990-12-06
JPS49117474A (ru) 1974-11-09
CH592656A5 (ru) 1977-10-31
SE410856B (sv) 1979-11-12
SU612630A3 (ru) 1978-06-25
AR211860A1 (es) 1978-03-31
SU651703A3 (ru) 1979-03-05
NL179206C (nl) 1986-08-01
YU52374A (en) 1982-06-18
BE811767A (fr) 1974-09-02
JPS6046115B2 (ja) 1985-10-14
SU651702A3 (ru) 1979-03-05
MX3765E (es) 1981-06-25
AT336014B (de) 1977-04-12
DD113007A5 (ru) 1975-05-12
JPS599557B2 (ja) 1984-03-03
LU69510A1 (ru) 1975-12-09
CS176298B2 (ru) 1977-06-30
DE2408476A1 (de) 1974-09-12
AR208554A1 (es) 1977-02-15
IE38907B1 (en) 1978-06-21
AR210858A1 (es) 1977-09-30
DK147318C (da) 1984-12-24
SU649321A3 (ru) 1979-02-25
CA1045139A (en) 1978-12-26
YU37163B (ru) 1984-08-31
CS176297B2 (ru) 1977-06-30
HU172464B (hu) 1978-09-28
AU6619274A (en) 1975-09-04
FR2219781B1 (ru) 1977-07-01
ES423711A1 (es) 1977-01-16
AR205619A1 (es) 1976-05-21
JPS584781A (ja) 1983-01-11
NL7402755A (ru) 1974-09-04
CS176266B2 (ru) 1977-06-30
IL44237A (en) 1977-08-31
YU212380A (en) 1983-04-27
ATA170674A (de) 1976-08-15
DK147318B (da) 1984-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU646911A4 (ru) Способ получени производных пиперидина
US2985657A (en) 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
US4243807A (en) 4-Phenoxymethyl-piperidines
DK169760B1 (da) 4H-1-Benzopyran-4-on-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse i lægemidler
CA1119601A (en) Tetrahydropyridine and piperidine derivatives and their acid addition salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing such compounds
DE69924467T2 (de) Verfahren zur herstellung von donepezilderivaten
US10035787B2 (en) Intermediate and process useful in the preparation of {2-[1-(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-5-pyridin-4-yl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]-pyridin-3-yl}-(2-chlorophenyl)-methanone
JPH04230263A (ja) ピリジンジカルボン酸化合物の製法
JP4607809B2 (ja) ピペラジン化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
US4357337A (en) Indene derivatives, processes for their preparation, and their use as medicaments
CN104557671B (zh) 一种非索非那定及中间体的合成方法
JP3219946B2 (ja) 新規製造中間体及びピリジン誘導体の製造方法
US4068069A (en) Novel piperazine- and homopiperazine- monoalkanol esters and a process of production thereof
Pedrosa et al. Synthesis of enantiopure mono-and disubstituted tetrahydroisoquinolines by 6-exo radical cyclizations
US3386996A (en) Process for producing certain 8-hydroxy or lower-alkoxy-(4-pyridyl lower-alkylidene)-, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalenes; 8-hydroxy or lower-alkoxy-(4-pyridyl lower-alkyl)-3, 4-dihydro-naphthalenes and derivatives thereof
US5856492A (en) Efficient synthesis of a chiral mediator
US3156697A (en) Pyridylcoumarins
SU686613A3 (ru) Способ получени сложных эфиров оксиметилпиридина или их солей
KR100879120B1 (ko) 도네페질 및 그 중간체의 제조방법
US2901488A (en) Xc-nhk
SU267512A1 (ru) Способ получения производных циклогексана
JPH04290883A (ja) キノリニウム塩およびその製造方法
US5104995A (en) 4-(3,3-ethylenedioxo- cyclohexyl) acetophenone and derivatives thereof, processes for preparing them and use of these compounds
SU504478A3 (ru) Способ получени аминофенилэтаноламинов
JPS61246176A (ja) アミノラクトンの調製方法