JPS599557B2 - ピペリジン誘導体の製法 - Google Patents
ピペリジン誘導体の製法Info
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- JPS599557B2 JPS599557B2 JP49024715A JP2471574A JPS599557B2 JP S599557 B2 JPS599557 B2 JP S599557B2 JP 49024715 A JP49024715 A JP 49024715A JP 2471574 A JP2471574 A JP 2471574A JP S599557 B2 JPS599557 B2 JP S599557B2
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- piperidine
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬理的に価値のある新規ピペリジン誘導体の製
法に関する。
法に関する。
本発明により製造される新規ピペリジン誘導は一般式(
式中、Rはその環炭素原子の1つにより式中のベンゾフ
ラニル部分に結合しているピペリジニル基であり、R3
は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子または炭素原子5〜8個をもつシクロアルキル
基であり、R4は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基またはハロゲン原子であるか、またはR3とR
4とは一緒になつて縮合ベンゼン環に相当する1・3ブ
タジエニル基を形成していることもできる)で表わされ
る化合物およびその無機または有機酸との付加塩に相当
する。
式中、Rはその環炭素原子の1つにより式中のベンゾフ
ラニル部分に結合しているピペリジニル基であり、R3
は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子または炭素原子5〜8個をもつシクロアルキル
基であり、R4は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基またはハロゲン原子であるか、またはR3とR
4とは一緒になつて縮合ベンゼン環に相当する1・3ブ
タジエニル基を形成していることもできる)で表わされ
る化合物およびその無機または有機酸との付加塩に相当
する。
本発明は同様に一般式(1)で表わされる化合物の無機
酸および有機酸との付加塩特に薬学的に採用できる付加
塩の製法にも関する。
酸および有機酸との付加塩特に薬学的に採用できる付加
塩の製法にも関する。
置換基R3はハロゲン原子としてはふつ素原子、臭素原
子および特に塩素原子でありそして低級アルキル基およ
び低級アルコキシ基としては炭素原子1〜7個好ましく
は1〜4個をもつもので、例えばエチル基、イソプロピ
ル基、t−ブチル基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ブトキシ基またはイソブトキシ基、しか
し特にメチル基またはメトキシ基である。
子および特に塩素原子でありそして低級アルキル基およ
び低級アルコキシ基としては炭素原子1〜7個好ましく
は1〜4個をもつもので、例えばエチル基、イソプロピ
ル基、t−ブチル基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ブトキシ基またはイソブトキシ基、しか
し特にメチル基またはメトキシ基である。
炭素原子5〜8個をもつシクロアルキル基としてのR3
は例えばシクロヘプチル基またはシクロオクチル基、し
かし好ましくはシクロペンチル基および特にシクロヘキ
シル基である。ハロゲジ原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基としてのR4は例えば先にR3に挙げた
相当する基である。
は例えばシクロヘプチル基またはシクロオクチル基、し
かし好ましくはシクロペンチル基および特にシクロヘキ
シル基である。ハロゲジ原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基としてのR4は例えば先にR3に挙げた
相当する基である。
R3とR4とが形成する縮合ベンゼン核は5.6−また
は6・7ー位置、しかし特に4・5一位置にあることが
できる。
は6・7ー位置、しかし特に4・5一位置にあることが
できる。
一般式(1)で表わされる化合物およびそれらの無機ま
たは有機酸との付加塩は薬理的に価値ある性質をもつて
いる。
たは有機酸との付加塩は薬理的に価値ある性質をもつて
いる。
それらは2〜100〜/Kgの投与量範囲内で経口およ
び皮下投与した後にラツトおよび他の種類の実験動物に
おいて、酵素活性の同位体決定の結果から示されるよう
に、モノアミノオキシダーゼ、殊に選択的にそのA一型
を抑制する。同時に、それらはラツトに2〜100η/
Kgの経口および皮下投与した場合に心臓へのノルアド
レナリンの吸収を抑制しそしてまたラットの中脳神経連
接部(SymaptOsOmes)へのセロトニンの吸
収をも抑制する。さらに、それらはその濃度によつて程
度に違いがあるが試験管内で人間の血小板へのセロトニ
ンの吸収を抑制する。さらに、それらは2〜40ワ/K
gの腹腔内投与の場合にラツトにおけるテトラベナジン
の作用に拮抗する。上記の性質は好ましい治療指数と共
に一般式(1)で表わされる化合物およびそれらの無機
または有機酸との医薬的に採用できる塩を、例えば精神
的抑豪の処置に経口的または非経腸的に投与することの
できる抗抑圧剤として特徴づけるものである。特に重要
な化合物は例えば4−(2−ベンゾフラニノ(ハ)−ピ
ペリジン、4−(5・6−ジメチル−2−ベンゾフラニ
ル)−ピペリジンおよび3一(2−ベンゾフラニル)−
ピペリジンならびにそれらの医薬的に採用できる酸付加
塩例えば塩酸塩である。
び皮下投与した後にラツトおよび他の種類の実験動物に
おいて、酵素活性の同位体決定の結果から示されるよう
に、モノアミノオキシダーゼ、殊に選択的にそのA一型
を抑制する。同時に、それらはラツトに2〜100η/
Kgの経口および皮下投与した場合に心臓へのノルアド
レナリンの吸収を抑制しそしてまたラットの中脳神経連
接部(SymaptOsOmes)へのセロトニンの吸
収をも抑制する。さらに、それらはその濃度によつて程
度に違いがあるが試験管内で人間の血小板へのセロトニ
ンの吸収を抑制する。さらに、それらは2〜40ワ/K
gの腹腔内投与の場合にラツトにおけるテトラベナジン
の作用に拮抗する。上記の性質は好ましい治療指数と共
に一般式(1)で表わされる化合物およびそれらの無機
または有機酸との医薬的に採用できる塩を、例えば精神
的抑豪の処置に経口的または非経腸的に投与することの
できる抗抑圧剤として特徴づけるものである。特に重要
な化合物は例えば4−(2−ベンゾフラニノ(ハ)−ピ
ペリジン、4−(5・6−ジメチル−2−ベンゾフラニ
ル)−ピペリジンおよび3一(2−ベンゾフラニル)−
ピペリジンならびにそれらの医薬的に採用できる酸付加
塩例えば塩酸塩である。
一般式(1)で表わされる新規ピペリジン誘導体および
その酸付加塩は、本発明によればそれ自体公知の方法に
よつて、(a) 一般式 (式中、R1はその環炭素原子の1つにより式中のベン
ゾフラニル部分に結合しているピペリジニル基であつて
、その窒素原子は低級アルコキシカルボニル基、低級ア
ルカノイル基またはシアノ基により保護されており、そ
してR3およびR4は前記の意味である)で表わされる
化合物において、前記低級アルコキシカルボニル基、低
級アルカノイル基またはシアノ基を加水分解により分裂
して水素原子に変えるか、または(b) 一般式 (式中、R2はピリジル基、1・2・3・6ーテトラヒ
ドロピリジン−4−イル基または1ーベンジル−1・2
・3・6−テトラヒドロピリジン−4−イル基であり、
そしてR3およびR4は前記の意味である)で表わされ
る化合物を接触的に水素添加して基R2を基R(ここで
Rは前記の意味である)に変え、そして所望により得ら
れた化合物を無機または有機酸との付加塩に変えること
によつて製造される。
その酸付加塩は、本発明によればそれ自体公知の方法に
よつて、(a) 一般式 (式中、R1はその環炭素原子の1つにより式中のベン
ゾフラニル部分に結合しているピペリジニル基であつて
、その窒素原子は低級アルコキシカルボニル基、低級ア
ルカノイル基またはシアノ基により保護されており、そ
してR3およびR4は前記の意味である)で表わされる
化合物において、前記低級アルコキシカルボニル基、低
級アルカノイル基またはシアノ基を加水分解により分裂
して水素原子に変えるか、または(b) 一般式 (式中、R2はピリジル基、1・2・3・6ーテトラヒ
ドロピリジン−4−イル基または1ーベンジル−1・2
・3・6−テトラヒドロピリジン−4−イル基であり、
そしてR3およびR4は前記の意味である)で表わされ
る化合物を接触的に水素添加して基R2を基R(ここで
Rは前記の意味である)に変え、そして所望により得ら
れた化合物を無機または有機酸との付加塩に変えること
によつて製造される。
製造(4)による一般式()で表わされる化合物の加水
分解はアルカリ性または酸性媒質中で行うことができる
。
分解はアルカリ性または酸性媒質中で行うことができる
。
例えば、ヒドロキシ化合物の中で少量の水の存在下でア
ルカリ金属水酸化物特に水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムと一緒に約80〜200℃で長時間加熱するこ
とによつて行われる。適する反応媒質はエチレングリコ
ールまたはそのモノ低級アルキルエーテルおよび密封容
器内で加水分解する必要があるがメタノール、エタノー
ルまたはブタノールのような低級アルカノールである。
さらに、一般式()で表わされる化合物、特にR1がシ
アノ基である化合物はこれを無機酸といつしよに有機水
性媒質または水性媒質中で、例えば85%りん酸とぎ酸
との混合物中で数時間煮沸するかまたは48%の臭化水
素酸中でまたは臭化水素酸と酢酸との混合物中で約60
〜100℃好ましくは60〜70℃で数時間加熱するこ
とによつても加水分解することができる。製法(5)に
よる一般式()で表わされる化合物の接触水素添加は普
通の水素添加触媒を使つて、例えばパラジウム炭や酸化
白金のような貴金属触媒、ロジウム炭やロジウム・酸化
アルミニウムのようなロジウム触媒またはラネ一・ニツ
ケルのような合金触媒を使つて、メタノール、エタノー
ルまたはジオキサンのような不活性有機溶媒中で室温そ
して常圧でまたは約100℃までの中程度に高めた温度
そして約100バールまでの高めた圧力の下で行うこと
ができる。一般式()で表わされるテトラヒドロピリジ
ン誘導体の水素添加は一般に他の一般式()で表わされ
る化合物の水素添加の場合よりも穏和な条件の下で進行
する。この化合物の水素添加には殊にロジウム・酸化ア
ルミニウム触媒が適する。前記の製法で使う原料は一般
式 (式中、R3およびR4は前記の意味である)で表わさ
れる化合物から一段階またはそれ以上の段階を経て製造
される。
ルカリ金属水酸化物特に水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムと一緒に約80〜200℃で長時間加熱するこ
とによつて行われる。適する反応媒質はエチレングリコ
ールまたはそのモノ低級アルキルエーテルおよび密封容
器内で加水分解する必要があるがメタノール、エタノー
ルまたはブタノールのような低級アルカノールである。
さらに、一般式()で表わされる化合物、特にR1がシ
アノ基である化合物はこれを無機酸といつしよに有機水
性媒質または水性媒質中で、例えば85%りん酸とぎ酸
との混合物中で数時間煮沸するかまたは48%の臭化水
素酸中でまたは臭化水素酸と酢酸との混合物中で約60
〜100℃好ましくは60〜70℃で数時間加熱するこ
とによつても加水分解することができる。製法(5)に
よる一般式()で表わされる化合物の接触水素添加は普
通の水素添加触媒を使つて、例えばパラジウム炭や酸化
白金のような貴金属触媒、ロジウム炭やロジウム・酸化
アルミニウムのようなロジウム触媒またはラネ一・ニツ
ケルのような合金触媒を使つて、メタノール、エタノー
ルまたはジオキサンのような不活性有機溶媒中で室温そ
して常圧でまたは約100℃までの中程度に高めた温度
そして約100バールまでの高めた圧力の下で行うこと
ができる。一般式()で表わされるテトラヒドロピリジ
ン誘導体の水素添加は一般に他の一般式()で表わされ
る化合物の水素添加の場合よりも穏和な条件の下で進行
する。この化合物の水素添加には殊にロジウム・酸化ア
ルミニウム触媒が適する。前記の製法で使う原料は一般
式 (式中、R3およびR4は前記の意味である)で表わさ
れる化合物から一段階またはそれ以上の段階を経て製造
される。
前記の化合物の中で、置換されていない4−(2−ベン
ゾフラニル)−ピリジン、ならびに2−(2−ベンゾフ
ラニル)−6−メチルピリジン、およびそのピリジン環
においてメチル置換されているかまたはベンゼン環にお
いて塩素またはメチル置換されている類似化合物、およ
びそれらの塩酸塩はスイス特許第451963号明細書
(フランス特許第5337Mおよび米国特許第3470
192号明細書も参照され度い)に記載されている。
ゾフラニル)−ピリジン、ならびに2−(2−ベンゾフ
ラニル)−6−メチルピリジン、およびそのピリジン環
においてメチル置換されているかまたはベンゼン環にお
いて塩素またはメチル置換されている類似化合物、およ
びそれらの塩酸塩はスイス特許第451963号明細書
(フランス特許第5337Mおよび米国特許第3470
192号明細書も参照され度い)に記載されている。
このスイス特許明 1細書に記載の製法によれば、原料
として置換されている場合のあるサリチルアルデヒドを
使う。すなわち、先ずこれを既知の方法〔J.Org.
Chem.、第21巻、第1039〜1041頁(19
56年)〕によつて無水酢酸中で4−ピコリン、2−ピ
コリ lンまたは適当なジメチルピリジンと反応させて
、相応に置換されている場合のあるo−〔2−(4−ま
たは2−ピリジル)−ビニル〕−フエノールの酢酸エス
テルにする。これに臭素を付加して、相当する。−〔1
・2−ジブロム−2−(4−ま 2たは2−ピリジル)
一エチル〕一化合物を得る。これを一挙にアルコール溶
液中でアルカリ金属の水酸化物またはアルコラードによ
つて環化して一般式()で表わされる相当する化合物と
なすかまたは先ず酢酸中で酢酸ナトリウムで処理して相
2当する。−〔2−ブロム−2−(4−または2ピリ
ジル)−ビニル〕化合物に変えてから全く同様に環化し
て一般式()で表わされる化合物にするのである。スイ
ス特許第501610号明細書に記載され 5ている第
2の反応順序によれば、置換されている場合のあるサリ
チルアルデヒドを先ずそのメチルエーテルに変える。
として置換されている場合のあるサリチルアルデヒドを
使う。すなわち、先ずこれを既知の方法〔J.Org.
Chem.、第21巻、第1039〜1041頁(19
56年)〕によつて無水酢酸中で4−ピコリン、2−ピ
コリ lンまたは適当なジメチルピリジンと反応させて
、相応に置換されている場合のあるo−〔2−(4−ま
たは2−ピリジル)−ビニル〕−フエノールの酢酸エス
テルにする。これに臭素を付加して、相当する。−〔1
・2−ジブロム−2−(4−ま 2たは2−ピリジル)
一エチル〕一化合物を得る。これを一挙にアルコール溶
液中でアルカリ金属の水酸化物またはアルコラードによ
つて環化して一般式()で表わされる相当する化合物と
なすかまたは先ず酢酸中で酢酸ナトリウムで処理して相
2当する。−〔2−ブロム−2−(4−または2ピリ
ジル)−ビニル〕化合物に変えてから全く同様に環化し
て一般式()で表わされる化合物にするのである。スイ
ス特許第501610号明細書に記載され 5ている第
2の反応順序によれば、置換されている場合のあるサリ
チルアルデヒドを先ずそのメチルエーテルに変える。
これを還元して相当するアルコールとなし、このアルコ
ールを塩化物に変えた後に置換されている場合のある(
0−メトキシフ 5エニル)−アセトニトリルに変え、
次にこれをイソニコチン酸またはピコリン酸のメチル置
換されている場合のあるエチルエステルと縮合させて相
当するC−アシル化された(0−メトキシフエニル)−
アセトニトリルとなしそしてさらにこの二 4トリルの
アルカリ金属化合物を濃い臭化水素酸の作用によつて環
化させることにより、所望の置換されている場合のある
4−または2−(2−ベンゾフラニル)−ピリジンとな
すのである。この反応順序において、低級アルキル基で
置換されたイソニコチン酸またはピコリン酸の他の低級
アルキルエステル、ならびに低級アルキル基で置換され
ている場合のあるニコチン酸の低級アルキルエステルを
使うことができる。本発明者は、一般式()において2
−ベンゾフラニル基がピリジン環の4−または2一位置
で結合している原料を得る別の反応順序を見出した。
ールを塩化物に変えた後に置換されている場合のある(
0−メトキシフ 5エニル)−アセトニトリルに変え、
次にこれをイソニコチン酸またはピコリン酸のメチル置
換されている場合のあるエチルエステルと縮合させて相
当するC−アシル化された(0−メトキシフエニル)−
アセトニトリルとなしそしてさらにこの二 4トリルの
アルカリ金属化合物を濃い臭化水素酸の作用によつて環
化させることにより、所望の置換されている場合のある
4−または2−(2−ベンゾフラニル)−ピリジンとな
すのである。この反応順序において、低級アルキル基で
置換されたイソニコチン酸またはピコリン酸の他の低級
アルキルエステル、ならびに低級アルキル基で置換され
ている場合のあるニコチン酸の低級アルキルエステルを
使うことができる。本発明者は、一般式()において2
−ベンゾフラニル基がピリジン環の4−または2一位置
で結合している原料を得る別の反応順序を見出した。
この方法は最も重要な場合において原料として置換され
ている場合のあるサリチルアルデヒドを使うが、従来の
前記反応順序よりも実施し易く、かつ工程が短かい。こ
の新方法によれば、一般式〔式中、R3およびR4は式
(1)で与えた意味をもつ]で表わされる化合物を酸結
合剤の存在の下で4(ハロメチル)−または2−(ハロ
メチル)−ピリジン特に4−または2−(クロルメチル
)−ピリジンまたは4−または2−(ブロムメチル)−
ピリジンと反応させることにより一般式〔式中、R3お
よびR4は式()で与えた意味をもつ〕で表わされるエ
ーテルを作りそしてこのエーテルを縮合剤の存在または
不在の下で環化させるのである。
ている場合のあるサリチルアルデヒドを使うが、従来の
前記反応順序よりも実施し易く、かつ工程が短かい。こ
の新方法によれば、一般式〔式中、R3およびR4は式
(1)で与えた意味をもつ]で表わされる化合物を酸結
合剤の存在の下で4(ハロメチル)−または2−(ハロ
メチル)−ピリジン特に4−または2−(クロルメチル
)−ピリジンまたは4−または2−(ブロムメチル)−
ピリジンと反応させることにより一般式〔式中、R3お
よびR4は式()で与えた意味をもつ〕で表わされるエ
ーテルを作りそしてこのエーテルを縮合剤の存在または
不在の下で環化させるのである。
こうして得た一般式()で表わされる化合物のうちで前
記スイス特許明細書に記載の化合物以外のものは新物質
である。一般式(a)で表わされる化合物を4−または
2−(クロルメチル)−ピリジンまたは4−または2−
(ブロムメチル)−ピリジンと反応させる5には、例え
ばジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中で炭
酸カリウムや炭酸ナトリウムのような酸結合剤の存在の
下で約50〜150℃好ましくは約70〜100℃で行
うが、場合によつては少量のよう化カリウムまたはよう
化ナトリウムを加えて反応を促進させる。
記スイス特許明細書に記載の化合物以外のものは新物質
である。一般式(a)で表わされる化合物を4−または
2−(クロルメチル)−ピリジンまたは4−または2−
(ブロムメチル)−ピリジンと反応させる5には、例え
ばジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中で炭
酸カリウムや炭酸ナトリウムのような酸結合剤の存在の
下で約50〜150℃好ましくは約70〜100℃で行
うが、場合によつては少量のよう化カリウムまたはよう
化ナトリウムを加えて反応を促進させる。
引続いて行う環化反応は例えば単離した一般式(b)で
表わされる化合物(必らずしも精製しなくともよい)を
約240〜320℃に加熱して行う。しかし、場合によ
つては、上記エーテル生成と同じ操作において、そして
いかなる場合にもこの工程に必要な反応条件の下でまた
は必要ならば一層長い時間そして(または)上記範囲内
での一層高い温度で加熱して環化させることもできる。
この場合には過剰量の酸結合剤は縮合剤として作用する
ことができる。相当する4級化ピリジニウムハライドは
一般式()で表わされる化合物をヒドロキシ化合物のハ
ライド例えばメチルハライド、アリルハライドまたはベ
ンジルハライドで第4級化すること′こより得られる。
表わされる化合物(必らずしも精製しなくともよい)を
約240〜320℃に加熱して行う。しかし、場合によ
つては、上記エーテル生成と同じ操作において、そして
いかなる場合にもこの工程に必要な反応条件の下でまた
は必要ならば一層長い時間そして(または)上記範囲内
での一層高い温度で加熱して環化させることもできる。
この場合には過剰量の酸結合剤は縮合剤として作用する
ことができる。相当する4級化ピリジニウムハライドは
一般式()で表わされる化合物をヒドロキシ化合物のハ
ライド例えばメチルハライド、アリルハライドまたはベ
ンジルハライドで第4級化すること′こより得られる。
この第4級化を常法によつて不活性有機溶媒例えば上記
反応性エステルの構成成分と同じ低級アルカノールの中
で、または例えば酢酸エチル、テトラヒドロフランまた
はジオキサンの中で室温または約100℃までの中程度
に高めた温度で行うことができる。前記のピリジニウム
ハライドの部分還元により、相当する1・2・3・6−
テトラヒドロピリジン誘導体が得られる。
反応性エステルの構成成分と同じ低級アルカノールの中
で、または例えば酢酸エチル、テトラヒドロフランまた
はジオキサンの中で室温または約100℃までの中程度
に高めた温度で行うことができる。前記のピリジニウム
ハライドの部分還元により、相当する1・2・3・6−
テトラヒドロピリジン誘導体が得られる。
還元は、有機水性媒質中で水素化ほう素ナトリウムまた
は水素化ほう素カリウムを使つて行われるのが好ましい
。例えば、水に混和性の有機溶媒例えばメタノールやエ
タノールのような低級アルカノールまたはそれらの水と
の混合物に溶かしたピリジニウムハライドの溶液に水素
化ほう素ナトリウムの水溶液をゆつくり加え、そして反
応混合物を約5〜60℃好ましくは室温ないし35℃で
暫時反応させるのである。製識b)と同様の接触水素添
加により、テトラヒドロピリジン誘導体は相当するピペ
リジン誘導体に変えられる。一般式()において、基R
1の保護基が低級アルコキシカルボニル基またはシアノ
基である原料は、例えば前記のテトラヒドロピリジンま
たはピペリジン化合物で、そのN一原子がアリル基また
はベンジル基のような分裂し易い基そして殊にメチル基
をもつ相当する化合物をクロルぎ酸エステル特にクロル
ぎ酸エチルエステル、クロルぎ酸t−ブチルエステル、
クロルぎ酸ベンジルエステル、クロルぎ酸フエニルエス
テル、臭化シアンまたはホスゲンと高めた温度で、例え
ばトルエン中その沸点で反応させることにより作られる
。
は水素化ほう素カリウムを使つて行われるのが好ましい
。例えば、水に混和性の有機溶媒例えばメタノールやエ
タノールのような低級アルカノールまたはそれらの水と
の混合物に溶かしたピリジニウムハライドの溶液に水素
化ほう素ナトリウムの水溶液をゆつくり加え、そして反
応混合物を約5〜60℃好ましくは室温ないし35℃で
暫時反応させるのである。製識b)と同様の接触水素添
加により、テトラヒドロピリジン誘導体は相当するピペ
リジン誘導体に変えられる。一般式()において、基R
1の保護基が低級アルコキシカルボニル基またはシアノ
基である原料は、例えば前記のテトラヒドロピリジンま
たはピペリジン化合物で、そのN一原子がアリル基また
はベンジル基のような分裂し易い基そして殊にメチル基
をもつ相当する化合物をクロルぎ酸エステル特にクロル
ぎ酸エチルエステル、クロルぎ酸t−ブチルエステル、
クロルぎ酸ベンジルエステル、クロルぎ酸フエニルエス
テル、臭化シアンまたはホスゲンと高めた温度で、例え
ばトルエン中その沸点で反応させることにより作られる
。
適当なテトラヒドロピリジンまたはピペリジン誘導体は
例えば1−メチル−4−(2−ベンゾフラニル)−1・
2・3・6−テトラヒドロピリジンまたは1−メチル−
4−(2−ベンゾフラニル)−ピペリジンである。また
、前記の炭酸誘導体の代りに例えば低級アルカノイルハ
ライド例えば臭化アセチルを使うこともできるが、N一
原子上の基の分裂に要する相当する反応は大抵の場合に
一層激しい条件を要しそして例えばクロルぎ酸エチルエ
ステルおよび特に臭化シアンを使つた場合に起る反応よ
りも不完全である。適当な1・2・3・6テトラヒドロ
ピリジン化合物をクロルぎ酸エステル、臭化シアンその
他と反応させる工程と引続いて行う製法(5)による加
水分解とから成る反応順序はベンジルハライドが前記の
4級化に使われる場合は製決b)の原料として使われる
一般式()で表わされる化合物を形成し、一般式()で
表わされる原料は引続いての部分的還元により得ること
ができる。さらに、本発明屯工程を任意段階で中間体と
して生成する化合物を原料として使いそして残りの段階
を行うかまたは原料をその反応条件の下で生成させまた
は場合によつては塩の形で使うような前記製決a)およ
び(b)の変形およびそれらの前段階にも係わるもので
ある。
例えば1−メチル−4−(2−ベンゾフラニル)−1・
2・3・6−テトラヒドロピリジンまたは1−メチル−
4−(2−ベンゾフラニル)−ピペリジンである。また
、前記の炭酸誘導体の代りに例えば低級アルカノイルハ
ライド例えば臭化アセチルを使うこともできるが、N一
原子上の基の分裂に要する相当する反応は大抵の場合に
一層激しい条件を要しそして例えばクロルぎ酸エチルエ
ステルおよび特に臭化シアンを使つた場合に起る反応よ
りも不完全である。適当な1・2・3・6テトラヒドロ
ピリジン化合物をクロルぎ酸エステル、臭化シアンその
他と反応させる工程と引続いて行う製法(5)による加
水分解とから成る反応順序はベンジルハライドが前記の
4級化に使われる場合は製決b)の原料として使われる
一般式()で表わされる化合物を形成し、一般式()で
表わされる原料は引続いての部分的還元により得ること
ができる。さらに、本発明屯工程を任意段階で中間体と
して生成する化合物を原料として使いそして残りの段階
を行うかまたは原料をその反応条件の下で生成させまた
は場合によつては塩の形で使うような前記製決a)およ
び(b)の変形およびそれらの前段階にも係わるもので
ある。
所要の原料が光学活性である場合にはそれらのラセミ体
および分割された対掌体を使うことができるし、または
ジアステレオマ一化合物の場合にはラセミ体の混合物ま
たは特殊なラセミ体または同様に分割された対掌体を使
うことができる。このような原料も場合によつては塩の
形で使うことができる。本発明による反応に使う原料と
しては、頭初に特に挙げた最終物質の群に導くような化
合物を使うのが好ましい。反応操作の条件および原料に
よつては最終生成物は遊離の形または同じく本発明に包
含されるそれらの酸付加塩の形、または場合によつては
後者の水和物としても得られる。一般式(1)の新化合
物の酸付加塩はこれを公知の方法によつて、例えばアル
カリやイオン交換体のような塩基性剤を使つて、遊離塩
基に変えることができる。また、本発明方法によつて得
た一般式(1)の化合物を所望によつてはそれらの無機
または有機酸との付加塩に常法によつて変えることがで
きる。例えば、一般式(1)の化合物を有機溶媒に溶か
して、これに塩成分として望む酸を加えるのである。こ
の反応に使う溶媒としては、生成する塩が難溶性であつ
て、この塩をろ別できるようなものが好ましい。このよ
うな溶媒は例えば酢酸エチル、メタノール、エーテル、
アセトン、メチルエチルケトン、アセトン・エーテル混
合物、アセトン・エタノール混合物、メタノール・エー
テル混合物およびエタノール・エーテル混合物である。
薬理活性な物質としては遊離塩基の代りに医薬的に採用
できる酸付加塩すなわち当該投与量においてその陰イオ
ンが毒性でないよう,な酸との塩を使うことができる。
および分割された対掌体を使うことができるし、または
ジアステレオマ一化合物の場合にはラセミ体の混合物ま
たは特殊なラセミ体または同様に分割された対掌体を使
うことができる。このような原料も場合によつては塩の
形で使うことができる。本発明による反応に使う原料と
しては、頭初に特に挙げた最終物質の群に導くような化
合物を使うのが好ましい。反応操作の条件および原料に
よつては最終生成物は遊離の形または同じく本発明に包
含されるそれらの酸付加塩の形、または場合によつては
後者の水和物としても得られる。一般式(1)の新化合
物の酸付加塩はこれを公知の方法によつて、例えばアル
カリやイオン交換体のような塩基性剤を使つて、遊離塩
基に変えることができる。また、本発明方法によつて得
た一般式(1)の化合物を所望によつてはそれらの無機
または有機酸との付加塩に常法によつて変えることがで
きる。例えば、一般式(1)の化合物を有機溶媒に溶か
して、これに塩成分として望む酸を加えるのである。こ
の反応に使う溶媒としては、生成する塩が難溶性であつ
て、この塩をろ別できるようなものが好ましい。このよ
うな溶媒は例えば酢酸エチル、メタノール、エーテル、
アセトン、メチルエチルケトン、アセトン・エーテル混
合物、アセトン・エタノール混合物、メタノール・エー
テル混合物およびエタノール・エーテル混合物である。
薬理活性な物質としては遊離塩基の代りに医薬的に採用
できる酸付加塩すなわち当該投与量においてその陰イオ
ンが毒性でないよう,な酸との塩を使うことができる。
さらに、薬理活性物質として使う塩は結晶化し易くそし
て全く吸湿性でないかまたは僅かに吸湿性であるのが有
利である。一般式(1)の化合物との塩の生成には例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸
、酢酸、乳酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りん
ご酸、酒石酸、くえん酸、安息香酸、サリチル酸、フエ
ニル酢酸、マンデル酸およびエムボン酸を使うことがで
きる。前記の新化合物は原料および反応条件を選ぶこと
によつて光学対掌体またはラセミ体としてまたは不整炭
素原子を少くとも2個もつ場合には異性体混合物(ラセ
ミ体混合物)としても存在することができる。
て全く吸湿性でないかまたは僅かに吸湿性であるのが有
利である。一般式(1)の化合物との塩の生成には例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸
、酢酸、乳酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りん
ご酸、酒石酸、くえん酸、安息香酸、サリチル酸、フエ
ニル酢酸、マンデル酸およびエムボン酸を使うことがで
きる。前記の新化合物は原料および反応条件を選ぶこと
によつて光学対掌体またはラセミ体としてまたは不整炭
素原子を少くとも2個もつ場合には異性体混合物(ラセ
ミ体混合物)としても存在することができる。
得られた異性体混合物(ラセミ体混合物)を成分の物理
的化学的性質の相異に基ずいてそれ自体公知の方法によ
つて、例えばクロマトグラフイおよび(または)分別結
晶化によつて2種類の立体異性体(ジアステレオマ一)
の純粋なラセミ体に分けることができる。
的化学的性質の相異に基ずいてそれ自体公知の方法によ
つて、例えばクロマトグラフイおよび(または)分別結
晶化によつて2種類の立体異性体(ジアステレオマ一)
の純粋なラセミ体に分けることができる。
得られたラセミ体をそれ自体公知の方法によつて、例え
ば光学活性の溶媒からの再結晶によつて、または微生物
を使つて、またはそのラセミ化合物と塩を形成する光学
活性な酸と反応させそしてこうして生成した塩を例えば
溶解性の違いに基ずいてジアステレオマ一に分離(そし
てこれに適当な遊離剤を作用させて対掌体を遊離させる
ことができる)する方法によつて分割することができる
。
ば光学活性の溶媒からの再結晶によつて、または微生物
を使つて、またはそのラセミ化合物と塩を形成する光学
活性な酸と反応させそしてこうして生成した塩を例えば
溶解性の違いに基ずいてジアステレオマ一に分離(そし
てこれに適当な遊離剤を作用させて対掌体を遊離させる
ことができる)する方法によつて分割することができる
。
特に有用な光学活性な酸は例えば酒石酸、ジ一0−トル
イル酒石酸、りんご酸、マンデル酸、ガンファスルホン
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸またはキナ酸のD−
およびL型である。なお、それら2つの対掌体のうちで
一層有効な方を単離するのが有利である。それら新化合
物を経口的、経腸的または非経腸的に投与する。
イル酒石酸、りんご酸、マンデル酸、ガンファスルホン
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸またはキナ酸のD−
およびL型である。なお、それら2つの対掌体のうちで
一層有効な方を単離するのが有利である。それら新化合
物を経口的、経腸的または非経腸的に投与する。
投与量は投与方法、患者、年令および個個の症状による
。それら遊離塩基またはそれら遊離塩基の医薬的に採用
できる塩の1日当りの投与量は温血動物では0.1〜1
0η/Kgである。糖衣錠、錠剤、座薬またはアンプル
のような適する投薬単位としては本発明による有効物質
5〜100719を含むのが好ましい。経口投与の投薬
単位は有効物質として一般式(1)の化合物またはその
医薬的に採用できる塩5〜90%を含むものである。
。それら遊離塩基またはそれら遊離塩基の医薬的に採用
できる塩の1日当りの投与量は温血動物では0.1〜1
0η/Kgである。糖衣錠、錠剤、座薬またはアンプル
のような適する投薬単位としては本発明による有効物質
5〜100719を含むのが好ましい。経口投与の投薬
単位は有効物質として一般式(1)の化合物またはその
医薬的に採用できる塩5〜90%を含むものである。
これら投薬単位を作るには、有効物質を例えば乳糖、し
よ糖、ゾルピットまたはマンニツトのような固体粉末担
体、じやがいもでんぷん、小麦でんぷんまたはアミロペ
クチンのようなでんぷん、さらにラミナリア粉またはか
んきつ類のパルプ粉、セルロース誘導体またはゼラチン
と、場合によつてはステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールのよう
な潤滑剤を加えて配合することにより錠剤または糖衣錠
の中昧を形成する。糖衣錠の中昧は例えばアラビアゴム
、タルクおよび(または)2酸化チタンを含むこともで
きる濃厚糖溶液でまたは揮発し易い有機溶媒または溶媒
混合物に溶かしたラツカ一で被覆する。これら被覆に、
例えば投与量の違いを区別するために、染料を加えるこ
とができる。他の適する経口投薬単位は硬質ゼラチンカ
プセルならびにゼラチンとグリセリンのような軟化剤と
から作られた軟質密封カプセルである。
よ糖、ゾルピットまたはマンニツトのような固体粉末担
体、じやがいもでんぷん、小麦でんぷんまたはアミロペ
クチンのようなでんぷん、さらにラミナリア粉またはか
んきつ類のパルプ粉、セルロース誘導体またはゼラチン
と、場合によつてはステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールのよう
な潤滑剤を加えて配合することにより錠剤または糖衣錠
の中昧を形成する。糖衣錠の中昧は例えばアラビアゴム
、タルクおよび(または)2酸化チタンを含むこともで
きる濃厚糖溶液でまたは揮発し易い有機溶媒または溶媒
混合物に溶かしたラツカ一で被覆する。これら被覆に、
例えば投与量の違いを区別するために、染料を加えるこ
とができる。他の適する経口投薬単位は硬質ゼラチンカ
プセルならびにゼラチンとグリセリンのような軟化剤と
から作られた軟質密封カプセルである。
硬質ゼラチンカプセルは有効物質を好ましくは顆粒とし
て、例えばとうもろこしでんぷんのような充てん剤およ
び(または)タルクやステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤および場合によつてはピロ亜硫酸ナトリウム(
Na2S,O.)やアスコルビン酸のような安定剤と配
合して含むものである。軟質カプセルにおいては有効物
質をポリエチレングリコールのような適当な液体中に溶
解または懸濁するのが好ましく、これに安定剤を加える
こともできる。経腸投与に適する投薬単位は例えば有効
物質と座薬基剤との組合わせから成る座薬である。
て、例えばとうもろこしでんぷんのような充てん剤およ
び(または)タルクやステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤および場合によつてはピロ亜硫酸ナトリウム(
Na2S,O.)やアスコルビン酸のような安定剤と配
合して含むものである。軟質カプセルにおいては有効物
質をポリエチレングリコールのような適当な液体中に溶
解または懸濁するのが好ましく、これに安定剤を加える
こともできる。経腸投与に適する投薬単位は例えば有効
物質と座薬基剤との組合わせから成る座薬である。
使用できる座薬基剤は例えば天然または合成のトリグリ
セリド、パラフイン炭化水素、ポリエチレングリコール
または高級アルカノールである。また、有効物質と基剤
との組合わせから成るゼラチン腸カプセルも適する。適
する基剤は例えば液状のトリグリセリド、ポリエチレン
グリコールまたはパラフイン炭化水素である。非経腸投
与特に筋肉内投与のアンプルとしては、有効物質の水溶
性塩を好ましくは0.5〜5%の濃度で、場合によつて
は適当な安定剤および緩衝物質と共に含む水溶液が好ま
しい。
セリド、パラフイン炭化水素、ポリエチレングリコール
または高級アルカノールである。また、有効物質と基剤
との組合わせから成るゼラチン腸カプセルも適する。適
する基剤は例えば液状のトリグリセリド、ポリエチレン
グリコールまたはパラフイン炭化水素である。非経腸投
与特に筋肉内投与のアンプルとしては、有効物質の水溶
性塩を好ましくは0.5〜5%の濃度で、場合によつて
は適当な安定剤および緩衝物質と共に含む水溶液が好ま
しい。
次に実施例によつて錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬およ
びアンプルの製造をさらに具体的に説明する。
びアンプルの製造をさらに具体的に説明する。
(a) 4−(2−ベンゾフラニル)−ピペリジン塩酸
塩2501を乳糖175.807およびじやがいもでん
ぷん169.707と混合し、この混合物をステアリン
酸10tのアルコール溶液で湿らせてから、ふるいに通
して顆粒化する。
塩2501を乳糖175.807およびじやがいもでん
ぷん169.707と混合し、この混合物をステアリン
酸10tのアルコール溶液で湿らせてから、ふるいに通
して顆粒化する。
この顆粒を乾かした後に、じやがいもでんぷん160f
1タルク2007、ステアリン酸マグネシウム2.50
fおよびコロイド状2酸化けい素32fを加えて混合し
、この混合物を圧縮して、各重量が100ηそして有効
物質25ηを含む錠剤10000個を形成する。
1タルク2007、ステアリン酸マグネシウム2.50
fおよびコロイド状2酸化けい素32fを加えて混合し
、この混合物を圧縮して、各重量が100ηそして有効
物質25ηを含む錠剤10000個を形成する。
場合によつては、投与量をより正確に調整するためにこ
れら錠剤に溝を付けることができる。(b) 4−(5
・6−ジメチル−2−ベンゾフラニル)−ピペリジン塩
酸塩2507と乳糖175.90tとステアリン酸のア
ルコール溶液とから顆粒を作る。
れら錠剤に溝を付けることができる。(b) 4−(5
・6−ジメチル−2−ベンゾフラニル)−ピペリジン塩
酸塩2507と乳糖175.90tとステアリン酸のア
ルコール溶液とから顆粒を作る。
乾かした後にこの顆粒をコロイド状2酸化けい素56.
60t1タルク165f7、じやがいもでんぷん20t
およびステアリン酸マグネシウム2.50tと混合して
から圧縮して糖衣錠の中味10000個を形成する。こ
れらを結晶しよ糖502.287とシエラック6yとア
ラビアゴム10yと2酸化チタン1.57とから作つた
濃厚シロツプで被覆してから乾かす。こうして得た糖衣
錠は各各120ηであつて、有効物質25ηを含む。(
c)有効物質10ηを含むカプセル1000個を作るた
めに4−(5−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−ピペ
リジン塩酸塩107を乳糖248yと混合する。
60t1タルク165f7、じやがいもでんぷん20t
およびステアリン酸マグネシウム2.50tと混合して
から圧縮して糖衣錠の中味10000個を形成する。こ
れらを結晶しよ糖502.287とシエラック6yとア
ラビアゴム10yと2酸化チタン1.57とから作つた
濃厚シロツプで被覆してから乾かす。こうして得た糖衣
錠は各各120ηであつて、有効物質25ηを含む。(
c)有効物質10ηを含むカプセル1000個を作るた
めに4−(5−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−ピペ
リジン塩酸塩107を乳糖248yと混合する。
この混合物をゼラチン27の水溶液で均一に湿らせてか
ら、適当なふるい(例えばPh.Helv.によるふる
い)で顆粒化する。この顆粒を乾いたとうもろこしでん
ぷん10.07およびタルク15.0yと混合しそして
この混合物を1000個の硬質ゼラチンカプセル(サイ
ズ1)に充てんする。(d) 4−(5・6−ジメチル
−2−ベンゾフラニル)−ピペリジン塩酸塩2.57と
固形脂肪167.57とから座薬混合物を作り、この混
合物を使つて有効物質25ηを含む座薬100個を作る
。
ら、適当なふるい(例えばPh.Helv.によるふる
い)で顆粒化する。この顆粒を乾いたとうもろこしでん
ぷん10.07およびタルク15.0yと混合しそして
この混合物を1000個の硬質ゼラチンカプセル(サイ
ズ1)に充てんする。(d) 4−(5・6−ジメチル
−2−ベンゾフラニル)−ピペリジン塩酸塩2.57と
固形脂肪167.57とから座薬混合物を作り、この混
合物を使つて有効物質25ηを含む座薬100個を作る
。
(e)水11に溶かした3−(2−ベンゾフラニル)−
ピペリジン塩酸塩10.07の溶液をアンプル1000
本に充てんしそして殺菌する。
ピペリジン塩酸塩10.07の溶液をアンプル1000
本に充てんしそして殺菌する。
各アンプルは有効物質10W9の1%溶液を含む。次に
実施例によつて一般式(1)の新化合物および今迄に未
記載の中間体の製造をさらに具体的に説明する。しかし
これらの例は本発明を限定するものではない。例1 4−(2−ベンゾフラニル)−ピリジン81.07をエ
タノール1.51?に溶かし、この溶液を5%パラジウ
ム炭10.07の存在の下で70〜80℃で80バール
の初気圧の下で水素添加する。
実施例によつて一般式(1)の新化合物および今迄に未
記載の中間体の製造をさらに具体的に説明する。しかし
これらの例は本発明を限定するものではない。例1 4−(2−ベンゾフラニル)−ピリジン81.07をエ
タノール1.51?に溶かし、この溶液を5%パラジウ
ム炭10.07の存在の下で70〜80℃で80バール
の初気圧の下で水素添加する。
15時間の後に水素25.81?が吸収された。
そこで水素添加を止めて触媒をろ去しそしてろ液を真空
中で濃縮する。その残分を高真空中で分別蒸留する。1
22〜129℃そして0.10T0rrで留出する区劃
は4−(2−ベンゾフラニル)−ピペリジンである。
中で濃縮する。その残分を高真空中で分別蒸留する。1
22〜129℃そして0.10T0rrで留出する区劃
は4−(2−ベンゾフラニル)−ピペリジンである。
これから塩化水素の酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸
塩はアセトンから再結晶の後に228〜230℃で融解
する。原料として使つた4−(2−ベンゾフラニル)−
ピリジンは次のようにして作られる。
塩はアセトンから再結晶の後に228〜230℃で融解
する。原料として使つた4−(2−ベンゾフラニル)−
ピリジンは次のようにして作られる。
(a)サリチルアルデヒド146.4yと4−(クロル
メチル)−ピリジン塩酸塩196.87と炭酸カリウム
750Vとよう化カリウム27とをジメチルホルムアミ
ド31の中でかきまぜながら80〜90℃で15時間加
熱する。
メチル)−ピリジン塩酸塩196.87と炭酸カリウム
750Vとよう化カリウム27とをジメチルホルムアミ
ド31の中でかきまぜながら80〜90℃で15時間加
熱する。
この溶液を吸引ろ過し、フイルタ一残分をクロロホルム
11で洗う。ろ液を合わせて真空中で濃縮し、その残分
をクロロホルム11に溶かす。有機相を先ず2Nの水酸
化ナトリウム溶液11で洗つてから水11で洗う。これ
を硫酸ナトリウムで乾かし、吸引ろ過してから蒸発する
。こうして残つた粗製のo−〔(4−ピリジル)−メト
キシ〕−ベンズアルデヒドを精製せずにさらに使う。(
b) o−〔(4−ピリジル)−メトキシ〕−ベンズア
ルデヒド290tを窒素ガス中で300℃に3時間加熱
する。冷却した後にその残分を少量の塩化メチレンに溶
かし、この溶液を酸化アルミニウム(活性度、中性)3
k9上でクロマトグラフ処理する。一塩化メチレン41
で溶離した初めの区劃は4−(2−ベンゾフラニル)ピ
リジンである。この化合物はエタノールから再結の後に
132〜133℃で融解する。例2 4−(5−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−ピリジン
11yをメタノール240m1に溶かし、この溶液を5
%ロジウム炭触媒57の存在の下で40〜50℃で4バ
ールの初気圧の下で水素添加する。
11で洗う。ろ液を合わせて真空中で濃縮し、その残分
をクロロホルム11に溶かす。有機相を先ず2Nの水酸
化ナトリウム溶液11で洗つてから水11で洗う。これ
を硫酸ナトリウムで乾かし、吸引ろ過してから蒸発する
。こうして残つた粗製のo−〔(4−ピリジル)−メト
キシ〕−ベンズアルデヒドを精製せずにさらに使う。(
b) o−〔(4−ピリジル)−メトキシ〕−ベンズア
ルデヒド290tを窒素ガス中で300℃に3時間加熱
する。冷却した後にその残分を少量の塩化メチレンに溶
かし、この溶液を酸化アルミニウム(活性度、中性)3
k9上でクロマトグラフ処理する。一塩化メチレン41
で溶離した初めの区劃は4−(2−ベンゾフラニル)ピ
リジンである。この化合物はエタノールから再結の後に
132〜133℃で融解する。例2 4−(5−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−ピリジン
11yをメタノール240m1に溶かし、この溶液を5
%ロジウム炭触媒57の存在の下で40〜50℃で4バ
ールの初気圧の下で水素添加する。
90時間の後に水素3.31が吸収された。
そこで水素添加を止めて触媒をろ去しそしてろ液を真空
中で濃縮する。その残分を高真空中で分別蒸留する。1
20〜128゜Cそして0.10T0rrで留出する区
劃は4−(5−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−ピペ
リジンである。
中で濃縮する。その残分を高真空中で分別蒸留する。1
20〜128゜Cそして0.10T0rrで留出する区
劃は4−(5−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−ピペ
リジンである。
これから塩化水素の酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸
塩はアセトンから再結晶の後に220〜222℃で融解
する。原料として使つた4−(5−メトキシ−2−ベン
ゾフラニル)−ピリジンは次のようにして作られる。
塩はアセトンから再結晶の後に220〜222℃で融解
する。原料として使つた4−(5−メトキシ−2−ベン
ゾフラニル)−ピリジンは次のようにして作られる。
(a) 5−メトキシサリチルアルデヒド65.67と
4−(クロルメチル)−ピリジン塩酸塩74yと炭酸カ
リウム2807とよう化カリウム27とをジメチルホル
ムアミド800m1の中でかきまぜながら100℃で2
0時間加熱する。
4−(クロルメチル)−ピリジン塩酸塩74yと炭酸カ
リウム2807とよう化カリウム27とをジメチルホル
ムアミド800m1の中でかきまぜながら100℃で2
0時間加熱する。
この溶液を吸引ろ過し、フイルタ一残分をクロロホルム
11で洗う。ろ液を合わせて真空中で濃縮し、その残分
をクロロホルム11に溶かす。有機相を先ず2Nの水酸
化ナトリウム溶液500m1で洗つてから水11で洗う
。
11で洗う。ろ液を合わせて真空中で濃縮し、その残分
をクロロホルム11に溶かす。有機相を先ず2Nの水酸
化ナトリウム溶液500m1で洗つてから水11で洗う
。
これを硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発によ
り濃縮する。こうして残つた4−(5−メトキシ−2−
ベンゾフラニル)−ピリジンは酢酸エチルから再結晶の
後に123℃で融解する。また、塩化水素の酢酸エチル
溶液を使つて作つたその塩酸塩は酢酸エチルから再結晶
した後に228℃で融解する。例3 4−(7ーメトキシ一2−ベンゾフラニル)ービリジン
11f7を例2と全く同様にして水素添加すれば4−(
7ーメトキシ一2−ベンゾフラニル)−ピペリジンが得
られる。
り濃縮する。こうして残つた4−(5−メトキシ−2−
ベンゾフラニル)−ピリジンは酢酸エチルから再結晶の
後に123℃で融解する。また、塩化水素の酢酸エチル
溶液を使つて作つたその塩酸塩は酢酸エチルから再結晶
した後に228℃で融解する。例3 4−(7ーメトキシ一2−ベンゾフラニル)ービリジン
11f7を例2と全く同様にして水素添加すれば4−(
7ーメトキシ一2−ベンゾフラニル)−ピペリジンが得
られる。
これを例2の方法に従つてその塩酸塩(融点174℃)
に変える。例2の方法と同様にして、4−(5・6−ジ
メトキシ−2−ベンゾフラニル)−ピリジン12.57
の水素添加によつて、融点95〜98℃の4一(5・6
−ジメトキシ−2−ベンゾフラニル)−ビペリジンおよ
び融点227〜229℃のその塩酸塩が得られる。原料
として使つた4−(7ーメトキシ一2−ベンゾフラニル
)−ピリジンは次のようにして作られる。
に変える。例2の方法と同様にして、4−(5・6−ジ
メトキシ−2−ベンゾフラニル)−ピリジン12.57
の水素添加によつて、融点95〜98℃の4一(5・6
−ジメトキシ−2−ベンゾフラニル)−ビペリジンおよ
び融点227〜229℃のその塩酸塩が得られる。原料
として使つた4−(7ーメトキシ一2−ベンゾフラニル
)−ピリジンは次のようにして作られる。
(a) o−バニリン106.57と4−(クロルメチ
ル)−ピリジン塩酸塩1167と炭酸ナトリウム420
yとよう化ナトリウム2fとをジメチルホルムアミド1
000m1の中でかきまぜながら90〜95゜Cで15
時間加熱する。
ル)−ピリジン塩酸塩1167と炭酸ナトリウム420
yとよう化ナトリウム2fとをジメチルホルムアミド1
000m1の中でかきまぜながら90〜95゜Cで15
時間加熱する。
この溶液をろ過し、フイルタ一残分をクロロホルム11
で洗う。ろ液を合わせて真空中で濃縮し、その残分をク
ロロホルム1′に溶かす。有機相を先ず2Nの水酸化ナ
トリウム溶液500m1で洗つてから水11で洗う。こ
れを硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発により
濃縮する。濃縮の後に残つた残分は4−(7ーメトキシ
一2−ベンゾフラニル)−ピリジンと2−〔(4−ピリ
ジル)−メトキシ〕−3−メトキシベンズアルデヒドと
の混合物であつて、これを精製せずにさらに処理する。
(b)前項(a)によつて得た混合物140yを窒素ガ
ス中で250℃で4分間加熱する。
で洗う。ろ液を合わせて真空中で濃縮し、その残分をク
ロロホルム1′に溶かす。有機相を先ず2Nの水酸化ナ
トリウム溶液500m1で洗つてから水11で洗う。こ
れを硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発により
濃縮する。濃縮の後に残つた残分は4−(7ーメトキシ
一2−ベンゾフラニル)−ピリジンと2−〔(4−ピリ
ジル)−メトキシ〕−3−メトキシベンズアルデヒドと
の混合物であつて、これを精製せずにさらに処理する。
(b)前項(a)によつて得た混合物140yを窒素ガ
ス中で250℃で4分間加熱する。
冷却した後の残分を少量の塩化メチレンに溶かして、酸
化アルミニウム(活性度、中性)2000yでクロマト
グラフ処理する。塩化メチレン41で溶離した初めの区
劃は4−(7ーメトキシ一2ベンゾフラニル)−ピリジ
ンである。この化合物はエーテルから再結晶の後に13
8〜141℃で融解する。
化アルミニウム(活性度、中性)2000yでクロマト
グラフ処理する。塩化メチレン41で溶離した初めの区
劃は4−(7ーメトキシ一2ベンゾフラニル)−ピリジ
ンである。この化合物はエーテルから再結晶の後に13
8〜141℃で融解する。
塩化水素の酢酸エチル溶液を使つて作つたその塩酸塩は
240〜242℃で融解する。前項(a)の方法に従つ
て、4・5−ジメトキシサリチルアルデヒド127.5
7から2−〔(4ピリジル)−メトキシ〕−4・5−ジ
メトキシベンズアルデヒドの粗製混合物およびその環化
生成物が得られる。
240〜242℃で融解する。前項(a)の方法に従つ
て、4・5−ジメトキシサリチルアルデヒド127.5
7から2−〔(4ピリジル)−メトキシ〕−4・5−ジ
メトキシベンズアルデヒドの粗製混合物およびその環化
生成物が得られる。
この混合物は(b)項の方法に従つて融点129〜13
3℃の4−(5・6−ジメトキシ−2−ベンゾフラニル
)〜ピリジンに完全に変えられる。
3℃の4−(5・6−ジメトキシ−2−ベンゾフラニル
)〜ピリジンに完全に変えられる。
塩酸塩の融点は241〜242℃である。例44−(5
−メチル−2−ベンゾフラニル)−ピリジン20fをエ
タノール350m1に溶かしそして1当量の塩化水素お
よびパラジウム炭(5%)47の存在の下で70〜80
℃そして80バールの初気圧の下で水素添加する。
−メチル−2−ベンゾフラニル)−ピリジン20fをエ
タノール350m1に溶かしそして1当量の塩化水素お
よびパラジウム炭(5%)47の存在の下で70〜80
℃そして80バールの初気圧の下で水素添加する。
15時間の後に理論量の水素が吸収された。
そこで水素添加を止めて触媒をろ去しそしてろ液を真空
中で濃縮する。その残分を10%のメタンスルホン酸水
溶液500m1に溶かして、この酸性溶液をエーテルで
抽出する。水溶液を30%水酸化ナトリウム溶液でPH
l2になるように調整しそしてクロロホルム11で抽出
する。このクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾かし
、ろ過しそして蒸発する。その残分を高真空中で分別蒸
留する。120〜125℃そして0,1T0rrで留出
する区劃は4一(5−メチル−2−ベンゾフラニル)−
ピペリジンである。
中で濃縮する。その残分を10%のメタンスルホン酸水
溶液500m1に溶かして、この酸性溶液をエーテルで
抽出する。水溶液を30%水酸化ナトリウム溶液でPH
l2になるように調整しそしてクロロホルム11で抽出
する。このクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾かし
、ろ過しそして蒸発する。その残分を高真空中で分別蒸
留する。120〜125℃そして0,1T0rrで留出
する区劃は4一(5−メチル−2−ベンゾフラニル)−
ピペリジンである。
これはペンタンから再結晶の後に51〜53℃で融解す
る。これから塩化水素の酢酸エチルを使つて作つた塩酸
塩は158〜161℃で融解する。原料として使つた4
−(5−メチル−2−ベンゾフラニル)−ピリジンは次
のようにして作られる。
る。これから塩化水素の酢酸エチルを使つて作つた塩酸
塩は158〜161℃で融解する。原料として使つた4
−(5−メチル−2−ベンゾフラニル)−ピリジンは次
のようにして作られる。
a) 5−メチルサリチルアルデヒド173.87と4
−(クロルメチル)−ピリジン塩酸塩210yと炭酸カ
リウム6207とよう化カリウムJ■■かきまぜながら
80〜90℃で20時間加熱する。
−(クロルメチル)−ピリジン塩酸塩210yと炭酸カ
リウム6207とよう化カリウムJ■■かきまぜながら
80〜90℃で20時間加熱する。
この溶液を吸引ろ過し、フイルタ一残分をジメチルホル
ムアミド500m1で洗う。ろ液を合わせて真空中で濃
縮し、その残分をクロロホルム1f!に溶かす。有機相
を先ず1Nの水酸化ナトリウム溶液11で洗つてから水
11で洗う。これを硫酸ナトリウムで乾かし、吸引ろ過
してから蒸発する。その油状残分は2−〔(4−ピリジ
ル)−メトキシ〕−5−メチルベンズアルデヒドと4−
(5−メチル−2−ベンゾフラニル)−ピリジンとの混
合物であつて、これを高真空中で蒸留する。170〜1
90℃そして0.1T0rrで留出する区劃をさらに精
製するために少量の塩化メチレンに溶かしそして酸化ア
ルミニウム(活性度、中性)3kgでクロマトグラフ処
理する。
ムアミド500m1で洗う。ろ液を合わせて真空中で濃
縮し、その残分をクロロホルム1f!に溶かす。有機相
を先ず1Nの水酸化ナトリウム溶液11で洗つてから水
11で洗う。これを硫酸ナトリウムで乾かし、吸引ろ過
してから蒸発する。その油状残分は2−〔(4−ピリジ
ル)−メトキシ〕−5−メチルベンズアルデヒドと4−
(5−メチル−2−ベンゾフラニル)−ピリジンとの混
合物であつて、これを高真空中で蒸留する。170〜1
90℃そして0.1T0rrで留出する区劃をさらに精
製するために少量の塩化メチレンに溶かしそして酸化ア
ルミニウム(活性度、中性)3kgでクロマトグラフ処
理する。
塩化メチレン41で溶離した初めの区劃は4−(5−メ
チル−2−ベンゾフラニル)−ピリジンである。この化
合物はペンタンから再結晶の後に160〜162℃で融
解する。例5 1−メチル−4−(5−クロル−2−ベンゾフラニル)
−ピペリジン15.07をトルエン150m1に溶かし
そしてこの溶液にクロルぎ酸エチル40.07を加える
。
チル−2−ベンゾフラニル)−ピリジンである。この化
合物はペンタンから再結晶の後に160〜162℃で融
解する。例5 1−メチル−4−(5−クロル−2−ベンゾフラニル)
−ピペリジン15.07をトルエン150m1に溶かし
そしてこの溶液にクロルぎ酸エチル40.07を加える
。
この溶液をかきまぜながら15時間還流する。この場合
、初めの1時間は遊離した塩化メチルをより早く除去す
るように少量のトルエンを留去し、その後トルエンを完
全に還流させる。この溶液を20℃に冷却し、吸引ろ過
しそしてフイルタ一残分をトルエン800m1で洗う。
ろ液を合わせて水500m1110%のメタンスルホン
酸水溶液11、水1.e、2Nの水酸化ナトリウム水溶
液500m1そして水500m1で順次に洗う。これを
硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こう
して得た粗製の4−(5クロル−2−ベンゾフラニル)
−1−ピペリジンカルボン酸エチルを精製しないでさら
に処理する。4−(5−クロル−2−ベンゾフラニル)
−1一ピペリジンカルボン酸エチル11.5yをエチレ
ングリコール75m1に溶かす。
、初めの1時間は遊離した塩化メチルをより早く除去す
るように少量のトルエンを留去し、その後トルエンを完
全に還流させる。この溶液を20℃に冷却し、吸引ろ過
しそしてフイルタ一残分をトルエン800m1で洗う。
ろ液を合わせて水500m1110%のメタンスルホン
酸水溶液11、水1.e、2Nの水酸化ナトリウム水溶
液500m1そして水500m1で順次に洗う。これを
硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こう
して得た粗製の4−(5クロル−2−ベンゾフラニル)
−1−ピペリジンカルボン酸エチルを精製しないでさら
に処理する。4−(5−クロル−2−ベンゾフラニル)
−1一ピペリジンカルボン酸エチル11.5yをエチレ
ングリコール75m1に溶かす。
50%の水酸化力υウム水溶液50m1を加えた後に、
こうして生成した濁つた溶液を激しくかきまぜながら1
60℃で15時間加熱する。
こうして生成した濁つた溶液を激しくかきまぜながら1
60℃で15時間加熱する。
反応溶液を20℃に冷却しそして酢酸エチル500m1
ずつで2回抽出する。その有機相を水11ずつで5回洗
い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。
その残分を10%のメタンスルホン酸水溶液300dに
溶かしそしてこの酸性溶液をエーテルで抽出する。この
水溶液を10%の水酸化ナトリウム溶液でPH値12に
調整しそしてクロロホルム11で抽出する。クロロホル
ム溶液を硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発す
れば粗製の4−(5ークロル−2−ベンゾフラニル)−
ピペリジンが得られる。この遊離塩基はへキサンから再
結晶の後に77〜78℃で融解する。塩化水素の酢酸エ
チル溶液を使つたその塩酸塩は酢酸エチルから再結晶の
後に252〜254℃で融解する。上記の原料は次のよ
うにして作られる。
ずつで2回抽出する。その有機相を水11ずつで5回洗
い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。
その残分を10%のメタンスルホン酸水溶液300dに
溶かしそしてこの酸性溶液をエーテルで抽出する。この
水溶液を10%の水酸化ナトリウム溶液でPH値12に
調整しそしてクロロホルム11で抽出する。クロロホル
ム溶液を硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発す
れば粗製の4−(5ークロル−2−ベンゾフラニル)−
ピペリジンが得られる。この遊離塩基はへキサンから再
結晶の後に77〜78℃で融解する。塩化水素の酢酸エ
チル溶液を使つたその塩酸塩は酢酸エチルから再結晶の
後に252〜254℃で融解する。上記の原料は次のよ
うにして作られる。
(a) 5−クロルサリチルアルデヒド210tと4−
(クロルメチル)−ピリジン塩酸塩220fと炭酸カリ
ウム7501とよう化カリウム3.3yとをジメチルホ
ルムアミド2eの中でかきまぜながら80℃で20時間
加熱する。
(クロルメチル)−ピリジン塩酸塩220fと炭酸カリ
ウム7501とよう化カリウム3.3yとをジメチルホ
ルムアミド2eの中でかきまぜながら80℃で20時間
加熱する。
この溶液.を吸引ろ過し、フイルタ一残分をクロロホル
ム11で洗う。ろ液を合わせて真空中で濃縮し、その残
分をクロロホルム11に溶かす。有機相を先ず2Nの水
酸化ナトリウム溶液11ずつで2回洗つてから水11で
洗う。これを硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸
発する。こうして得た粗製の2−〔(4−ピリジル)−
メトキシ〕−5−クロルベンズアルデヒドを精製しない
でさらに処理することができる。(b) 2−〔(4−
ピリジル)−メトキシ〕−5−クロルベンズアルデヒド
2727を窒素ガス中で300℃に30分間加熱する。
ム11で洗う。ろ液を合わせて真空中で濃縮し、その残
分をクロロホルム11に溶かす。有機相を先ず2Nの水
酸化ナトリウム溶液11ずつで2回洗つてから水11で
洗う。これを硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸
発する。こうして得た粗製の2−〔(4−ピリジル)−
メトキシ〕−5−クロルベンズアルデヒドを精製しない
でさらに処理することができる。(b) 2−〔(4−
ピリジル)−メトキシ〕−5−クロルベンズアルデヒド
2727を窒素ガス中で300℃に30分間加熱する。
冷却した後にその残分を少量の塩化メチレンに溶かし、
この溶液を酸化アルミニウム(活性度、中性)2kg上
でクロマトグラフ処理する。塩化メチレン51で溶離し
た初めの区劃は4−(5−クロル−2−ベンゾフラニル
)−ピリジンである。エタノールから再結晶の,後にこ
の化合物は132〜133℃で融解する。塩化水素の酢
酸エチル溶液を使つて作つたその塩酸塩は酢酸エチルか
ら再結晶の後に265℃で融解する。(c) 4−(5
−クロル−2−ベンゾフラニル)−ピリジン142rを
メタノール450m1に溶かし、この溶液をよう化メチ
ル300mjといつしよに40〜45℃で15時間かき
まぜる。
この溶液を酸化アルミニウム(活性度、中性)2kg上
でクロマトグラフ処理する。塩化メチレン51で溶離し
た初めの区劃は4−(5−クロル−2−ベンゾフラニル
)−ピリジンである。エタノールから再結晶の,後にこ
の化合物は132〜133℃で融解する。塩化水素の酢
酸エチル溶液を使つて作つたその塩酸塩は酢酸エチルか
ら再結晶の後に265℃で融解する。(c) 4−(5
−クロル−2−ベンゾフラニル)−ピリジン142rを
メタノール450m1に溶かし、この溶液をよう化メチ
ル300mjといつしよに40〜45℃で15時間かき
まぜる。
この溶液を0℃に冷却し、析出した塩を吸引ろ別する。
このフイルタ一残分をイソプロパノール500m1で洗
う。イソプロパノールから再結晶した後に1−メチル−
4−(5−クロル−2ーベンゾフラニル)−ピリジニウ
ムアイオダイドは258〜260℃で融解する。(a)
項と同様の方法によつて、5−ブロムサリチルアルデヒ
ド269tを使つて粗製の2−〔(4−ピリジル)−メ
トキシ〕−5−ブロムサリチルアルデヒドが得られそし
てこの粗生成物320fを使つて(b)項の方法によつ
て融点156〜158℃の4−(5−ブロム−2−ベン
ゾフラニル)−ピリジンが得られる。
このフイルタ一残分をイソプロパノール500m1で洗
う。イソプロパノールから再結晶した後に1−メチル−
4−(5−クロル−2ーベンゾフラニル)−ピリジニウ
ムアイオダイドは258〜260℃で融解する。(a)
項と同様の方法によつて、5−ブロムサリチルアルデヒ
ド269tを使つて粗製の2−〔(4−ピリジル)−メ
トキシ〕−5−ブロムサリチルアルデヒドが得られそし
てこの粗生成物320fを使つて(b)項の方法によつ
て融点156〜158℃の4−(5−ブロム−2−ベン
ゾフラニル)−ピリジンが得られる。
最後に(c)項によつて、4−(5−ブロム−2−ベン
ゾフラニル)−ピリジン168tから融点266〜27
0℃の1−メチル−4−(5−ブロム−2−ベンゾフラ
ニル)−ピリジニウムアイオダイドが得られる。d)水
150dに溶かした水素化ほう素ナトリウム70Vの溶
液をメタノール500mtに溶かした1−メチル−4−
(5−クロル−2−ベンゾフラニル)−ピリジニウム・
アイオダイド70rの溶液にかきまぜながらそして外部
冷却しながら、反応温度が35℃を超えないように滴加
する。
ゾフラニル)−ピリジン168tから融点266〜27
0℃の1−メチル−4−(5−ブロム−2−ベンゾフラ
ニル)−ピリジニウムアイオダイドが得られる。d)水
150dに溶かした水素化ほう素ナトリウム70Vの溶
液をメタノール500mtに溶かした1−メチル−4−
(5−クロル−2−ベンゾフラニル)−ピリジニウム・
アイオダイド70rの溶液にかきまぜながらそして外部
冷却しながら、反応温度が35℃を超えないように滴加
する。
この溶液を室温で20時間かきまぜる。次にメタノール
を真空中で蒸発し、残つた水相をクロロホルム500m
1ずつで2回抽出し、このクロロホルム溶液を硫酸ナト
リウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こうして得た
1−メチル−4−(5−クロル−2−ベンゾフラニル)
−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンをヘキサンか
ら再結晶すれば108〜118℃で融解する。これから
塩化水素の酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸塩は酢酸
エチルから再結晶の後に266℃で融解する。同様にし
て、1−メチル−4−(5−ブロム−2−ベンゾフラニ
ル)−ピリジニウム・アイオダイド78.2Vを使つて
、融点129℃の1−メチル−4−(5−ブロム−2−
ベンゾフラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリ
ジンが得られる。
を真空中で蒸発し、残つた水相をクロロホルム500m
1ずつで2回抽出し、このクロロホルム溶液を硫酸ナト
リウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こうして得た
1−メチル−4−(5−クロル−2−ベンゾフラニル)
−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンをヘキサンか
ら再結晶すれば108〜118℃で融解する。これから
塩化水素の酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸塩は酢酸
エチルから再結晶の後に266℃で融解する。同様にし
て、1−メチル−4−(5−ブロム−2−ベンゾフラニ
ル)−ピリジニウム・アイオダイド78.2Vを使つて
、融点129℃の1−メチル−4−(5−ブロム−2−
ベンゾフラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリ
ジンが得られる。
(e) 1−メチル−4−(5−クロル−2−ベンゾフ
ラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンの1
12yをメタノール2.31に溶かしそしてこの溶液を
酸化白金117の存在の下で20〜30℃そして常圧の
下で水素添加する。
ラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンの1
12yをメタノール2.31に溶かしそしてこの溶液を
酸化白金117の存在の下で20〜30℃そして常圧の
下で水素添加する。
9時間の後に水素9.871が吸収されたが、この量は
吸収される理論量に全く一致する。
吸収される理論量に全く一致する。
そこで水素添加を止めて触媒をろ去し、ろ液を真空中で
蒸発する。その残分を少量のクロロホルムに溶かし、こ
の溶液を酸化アルミニウム(活性度、中性)の600y
でクロマトグラフ処理する。クロロホルム2f!で溶離
した初めの区劃は1−メチル−4−(5−クロル−2−
ベンゾフラニル)−ピペリジンである。これはヘキサン
から再結晶の後に107℃で融解する。この塩基の溶液
から塩化水素の酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸塩は
260℃で融解する。同様にして、1−メチル−4−(
5−ブロム−2−ベンゾフラニル)−1・2・3・6−
テトラヒドロピリジン1327から融点116〜119
℃の1−メチル−4−(5−ブロム−2−ベンゾフラニ
ルーピペリジンおよび融点、272〜275℃の塩酸塩
が得られる。
蒸発する。その残分を少量のクロロホルムに溶かし、こ
の溶液を酸化アルミニウム(活性度、中性)の600y
でクロマトグラフ処理する。クロロホルム2f!で溶離
した初めの区劃は1−メチル−4−(5−クロル−2−
ベンゾフラニル)−ピペリジンである。これはヘキサン
から再結晶の後に107℃で融解する。この塩基の溶液
から塩化水素の酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸塩は
260℃で融解する。同様にして、1−メチル−4−(
5−ブロム−2−ベンゾフラニル)−1・2・3・6−
テトラヒドロピリジン1327から融点116〜119
℃の1−メチル−4−(5−ブロム−2−ベンゾフラニ
ルーピペリジンおよび融点、272〜275℃の塩酸塩
が得られる。
例6
例5の方法に従つて、1−メチル−4−(5−メチル−
2−ベンゾフラニル)−1・2・3・6一テトラヒドロ
ピリジン〔(a)および(5)参照〕14.4yから粗
製の4−(5−メチル−2−ベンゾフラニル)−3・6
−ジヒトロー1(2H)−ピリジンカルボン酸エチルが
得られる。
2−ベンゾフラニル)−1・2・3・6一テトラヒドロ
ピリジン〔(a)および(5)参照〕14.4yから粗
製の4−(5−メチル−2−ベンゾフラニル)−3・6
−ジヒトロー1(2H)−ピリジンカルボン酸エチルが
得られる。
これをそのまま加水分解に使うことができる。ペンタン
から再結晶した試料は85゜Cで融解する。上記のエス
テルを例5の方法によつて加水分解すれば、4−(5−
メチル−2−ベンゾフラニル)一1・2・3・6−テト
ラヒドロピリジンが得られる。
から再結晶した試料は85゜Cで融解する。上記のエス
テルを例5の方法によつて加水分解すれば、4−(5−
メチル−2−ベンゾフラニル)一1・2・3・6−テト
ラヒドロピリジンが得られる。
これを例5の方法に従つてその塩酸塩に変える。例5の
方法に従つて次のものが得られる。
方法に従つて次のものが得られる。
1−メチル−4−(5−クロル−2−ベンゾフラニル)
−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン14.97か
ら、粗製の4−(5−クロル−2ベンゾフラニル)−3
・6−ジヒトロー1(2H)一ピリジンカルボン酸エチ
ルおよびこれから4一(5−クロル−2−ベンゾフラニ
ル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンおよびそ
の塩酸塩。
−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン14.97か
ら、粗製の4−(5−クロル−2ベンゾフラニル)−3
・6−ジヒトロー1(2H)一ピリジンカルボン酸エチ
ルおよびこれから4一(5−クロル−2−ベンゾフラニ
ル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンおよびそ
の塩酸塩。
1−メチル−4−(2−ベンゾフラニル)−1・2・3
・6−テトラヒドロピリジン12.37から、組製の4
−(2−ベンゾフラニル)−3・6−ジヒトロー1(2
H)−ピリジンカルボン酸エチルおよびこれから4−(
2−ベンゾフラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロ
ピリジンおよびその塩酸塩。
・6−テトラヒドロピリジン12.37から、組製の4
−(2−ベンゾフラニル)−3・6−ジヒトロー1(2
H)−ピリジンカルボン酸エチルおよびこれから4−(
2−ベンゾフラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロ
ピリジンおよびその塩酸塩。
1−メチル−4−(5−メトキシ−2−ベンゾフラニル
)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン14.6y
から、粗製の4−(5−メトキシ2−ベンゾフラニル)
−3・6−ジヒドロ1(2H)−ピリジンカルボン酸エ
チルおよびこれから4−(5−メトキシ−2−ベンゾJ
ャ宴jル)1・2・3・6−テトラヒドロピリジンおよ
びその塩酸塩。
)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン14.6y
から、粗製の4−(5−メトキシ2−ベンゾフラニル)
−3・6−ジヒドロ1(2H)−ピリジンカルボン酸エ
チルおよびこれから4−(5−メトキシ−2−ベンゾJ
ャ宴jル)1・2・3・6−テトラヒドロピリジンおよ
びその塩酸塩。
1−メチル−4−(7ーメトキシ一2−ベンゾフラニル
)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン14.6f
から、粗製の4−(7ーメトキシ2−ベンゾフラニル)
−3・6−ジヒドロ1(2H)−ピリジンカルボン酸エ
チルおよびこれから4−(7ーメトキシ一2−ベンゾフ
ラニル)1・2・3・6−テトラヒドロピリジンおよび
その塩酸塩。
)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン14.6f
から、粗製の4−(7ーメトキシ2−ベンゾフラニル)
−3・6−ジヒドロ1(2H)−ピリジンカルボン酸エ
チルおよびこれから4−(7ーメトキシ一2−ベンゾフ
ラニル)1・2・3・6−テトラヒドロピリジンおよび
その塩酸塩。
1−メチル−4−(3−メチル−2−ベンゾフラニル)
−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン14.47か
ら、粗製の4−(3−メチル−2ーベンゾフラニル)−
3・6−ジヒトロー1(2H)−ピリジンカルボン酸エ
チルおよびこれから4(3−メチル−2−ベンゾフラニ
ル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンおよびそ
の塩酸塩。
−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン14.47か
ら、粗製の4−(3−メチル−2ーベンゾフラニル)−
3・6−ジヒトロー1(2H)−ピリジンカルボン酸エ
チルおよびこれから4(3−メチル−2−ベンゾフラニ
ル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンおよびそ
の塩酸塩。
1−メチル−4−(3−メチル−2−ベンゾフラニル)
−ピペリジン14.57から、粗製の4(3−メチル−
2−ベンゾフラニル)−1−ピペリジンカルボン酸エチ
ルおよびこれから4−(3メチル−2−ベンゾフラニル
)−ピペリジンおよびその塩酸塩。
−ピペリジン14.57から、粗製の4(3−メチル−
2−ベンゾフラニル)−1−ピペリジンカルボン酸エチ
ルおよびこれから4−(3メチル−2−ベンゾフラニル
)−ピペリジンおよびその塩酸塩。
第1番目の原料は以下のように例4(a)の化合物から
作ることができる。
作ることができる。
(a) 4−(5−メチル−2−ベンゾフラニル)−ピ
リジン80yをメタノール150m1に溶かし、この溶
液をよう化メチル150m1といつしよに40〜45℃
で15時間かきまぜる。
リジン80yをメタノール150m1に溶かし、この溶
液をよう化メチル150m1といつしよに40〜45℃
で15時間かきまぜる。
この溶液を0℃に冷却し、析出した塩を吸引ろ別する。
このフイルタ一残分をエタノール500m1で洗う。メ
タノールから再結晶した後に1−メチル−4−(5−メ
チル−2−ベンゾフラニル)−ピリジニウムアイオダイ
ドは198〜200℃で融解する。(b)水150m1
に溶かした水素化ほう素ナトリウム607の溶液をメタ
ノール750m2に溶かした1−メチル−4−(5−メ
チル−2−ペンゾフラニル)−ピリジニウム・アイオダ
イド125yの溶液にかきまぜながらそして外部冷却し
ながら、反応温度が35℃を超えないように滴加する。
このフイルタ一残分をエタノール500m1で洗う。メ
タノールから再結晶した後に1−メチル−4−(5−メ
チル−2−ベンゾフラニル)−ピリジニウムアイオダイ
ドは198〜200℃で融解する。(b)水150m1
に溶かした水素化ほう素ナトリウム607の溶液をメタ
ノール750m2に溶かした1−メチル−4−(5−メ
チル−2−ペンゾフラニル)−ピリジニウム・アイオダ
イド125yの溶液にかきまぜながらそして外部冷却し
ながら、反応温度が35℃を超えないように滴加する。
この溶液を室温で20時間かきまぜる。次にメタノール
を真空中で蒸発し、残つた水相をクロロホルムラ00m
1ずつで2回抽出し、このクロロホルム溶液を硫酸ナト
リウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こうして得た
1−メチル−4−(5−メチル−2−ベンゾフラニル)
−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンをジイソプロ
ピルエーテルから再結晶すれば102℃で融解する。こ
れから塩化水素の酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸塩
は酢酸エチルから再結晶の後に243℃で融解する。第
3番目および第4番目の原料は次のようにして作られる
。
を真空中で蒸発し、残つた水相をクロロホルムラ00m
1ずつで2回抽出し、このクロロホルム溶液を硫酸ナト
リウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こうして得た
1−メチル−4−(5−メチル−2−ベンゾフラニル)
−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンをジイソプロ
ピルエーテルから再結晶すれば102℃で融解する。こ
れから塩化水素の酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸塩
は酢酸エチルから再結晶の後に243℃で融解する。第
3番目および第4番目の原料は次のようにして作られる
。
(c) o−ヒドロキシアセトフエノン64.07と4
−(クロルメチル)−ピリジン塩酸塩64.67と炭酸
ナトリウム250tとよう化カリウム37とをジメチル
ホルムアミド11の中でかきまぜながら120℃で20
時間加熱する。
−(クロルメチル)−ピリジン塩酸塩64.67と炭酸
ナトリウム250tとよう化カリウム37とをジメチル
ホルムアミド11の中でかきまぜながら120℃で20
時間加熱する。
この溶液を吸引ろ過し、フイルタ一残分をジメチルホル
ムアミド500m1で洗う。ろ液を合わせて真空中で濃
縮し、その残分をクロロホルム11に溶かす。有機相を
先ず2Nの水酸化ナトリウム溶液11ずつで2回洗つて
から水11で1回洗う。これを硫酸ナトリウムで乾かし
、ろ過しそして蒸発により濃縮する。こうして残つた粗
製の2−〔(4−ピリジル)−メトキシ〕−アセトフエ
ノンを精製せずにさらに使う。(d) 2−〔(4−ピ
リジル)−メトキシ〕−アセトフエノン807を窒素ガ
ス中で300℃に40分間加熱する。
ムアミド500m1で洗う。ろ液を合わせて真空中で濃
縮し、その残分をクロロホルム11に溶かす。有機相を
先ず2Nの水酸化ナトリウム溶液11ずつで2回洗つて
から水11で1回洗う。これを硫酸ナトリウムで乾かし
、ろ過しそして蒸発により濃縮する。こうして残つた粗
製の2−〔(4−ピリジル)−メトキシ〕−アセトフエ
ノンを精製せずにさらに使う。(d) 2−〔(4−ピ
リジル)−メトキシ〕−アセトフエノン807を窒素ガ
ス中で300℃に40分間加熱する。
冷却した後にその残分を少量の塩化メチレンに溶かし、
この溶液を酸化アルミニウム(活性度、中性)1000
7上でクロマトグラフ処理する。塩化メチレン1.51
で溶離した初めの区劃は4−(3−メチル−2−ベンゾ
フラニル)−ピリジンである。この化合物はヘキサンか
ら再結晶の後に55〜57℃で融解する。この化合物か
ら塩化水素の酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸塩は酢
酸エチルから再結晶の後に280℃で融解する。e)
4−(3−メチル−2−ベンゾフラニル)−ピリジン5
6.07をメタノール350m1に溶かし、この溶液を
塩化メチル75m1といつしよに40〜45℃で20時
間かきまぜる。
この溶液を酸化アルミニウム(活性度、中性)1000
7上でクロマトグラフ処理する。塩化メチレン1.51
で溶離した初めの区劃は4−(3−メチル−2−ベンゾ
フラニル)−ピリジンである。この化合物はヘキサンか
ら再結晶の後に55〜57℃で融解する。この化合物か
ら塩化水素の酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸塩は酢
酸エチルから再結晶の後に280℃で融解する。e)
4−(3−メチル−2−ベンゾフラニル)−ピリジン5
6.07をメタノール350m1に溶かし、この溶液を
塩化メチル75m1といつしよに40〜45℃で20時
間かきまぜる。
この溶液をO℃に冷却し、析出した塩を吸引ろ別する。
このフイルタ一残分をエタノールで洗う。メタノールか
ら再結晶した後に1−メチル−4一(3−メチル−2−
ベンゾフラニル)−ピリジニウムアイオダイドは236
〜238℃で融解する。r)水150m1に溶かした水
素化ほう素ナトリウム70.07の溶液をメタノール5
00m1に溶かした1−メチル−4−(3−メチル−2
−ベンゾフラニル)−ピリジニウム・アイオダイド10
0.07の溶液にかきまぜながらそして外部冷却しなが
ら、反応温度が35℃を超えないように滴加する。
このフイルタ一残分をエタノールで洗う。メタノールか
ら再結晶した後に1−メチル−4一(3−メチル−2−
ベンゾフラニル)−ピリジニウムアイオダイドは236
〜238℃で融解する。r)水150m1に溶かした水
素化ほう素ナトリウム70.07の溶液をメタノール5
00m1に溶かした1−メチル−4−(3−メチル−2
−ベンゾフラニル)−ピリジニウム・アイオダイド10
0.07の溶液にかきまぜながらそして外部冷却しなが
ら、反応温度が35℃を超えないように滴加する。
この溶液を室温で20時間かきまぜる。次にメタノール
を真空中で蒸発し、残つた水相をクロロホル500m1
ずつで2回抽出し、このクロロホルム溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こうして得た残
分を少量の塩化メチレンに溶かしそして酸化アルミニウ
ム(活性度、中性)の1000f7でクロマトグラフ処
理する。塩化メチレン11で溶離した初めの区劃は1−
メチル−4−(3ーメチル−2−ベンゾフラニル)−1
・2・3・6−テトラヒドロピリジンである。この化合
物はペンタンから再結晶の後に56〜58℃で融解する
。これから塩化水素の酢酸メチル溶液を使つて作つた塩
酸塩は酢酸エチルから再結晶の後に284〜286℃で
融解する。01−メチル−4−(3−メチル−2−ベン
ゾフラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン
の50657をメタノール500m1に溶かしそしてこ
の溶液を酸化白金1f7の存在の下で20〜30℃そし
て常圧の下で水素添加する。
を真空中で蒸発し、残つた水相をクロロホル500m1
ずつで2回抽出し、このクロロホルム溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こうして得た残
分を少量の塩化メチレンに溶かしそして酸化アルミニウ
ム(活性度、中性)の1000f7でクロマトグラフ処
理する。塩化メチレン11で溶離した初めの区劃は1−
メチル−4−(3ーメチル−2−ベンゾフラニル)−1
・2・3・6−テトラヒドロピリジンである。この化合
物はペンタンから再結晶の後に56〜58℃で融解する
。これから塩化水素の酢酸メチル溶液を使つて作つた塩
酸塩は酢酸エチルから再結晶の後に284〜286℃で
融解する。01−メチル−4−(3−メチル−2−ベン
ゾフラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン
の50657をメタノール500m1に溶かしそしてこ
の溶液を酸化白金1f7の存在の下で20〜30℃そし
て常圧の下で水素添加する。
31時間の後に水素4.981?.が吸収されたが、こ
の量は吸収される理論量に全く一致する。
の量は吸収される理論量に全く一致する。
そこで水素添加を止めて触媒をろ去し、ろ液を真空中で
蒸発する。その残分を塩化メチレンに溶かし、この溶液
を酸化アルミニウム(活性度、中性)の800f7でク
ロマトグラフ処理する。塩化メチレン31で溶離した初
めの区劃は1−メチル−4−(3−メチル−2−ベンゾ
フラニル)−ピペリジンである。この塩基の溶液から塩
化水素の酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸塩は228
〜230℃で融解する。例7 1−メチル−4−(ナフト〔2・1−b〕フラン−2−
イル)−ピペリジン〔(e)参照〕12.07をトルエ
ン150m1に溶かしそして遊離する塩化メチレンをよ
り早く除くように強い窒素気流を通 1しながらクロル
ぎ酸エチル40.07をゆつくり滴加する。
蒸発する。その残分を塩化メチレンに溶かし、この溶液
を酸化アルミニウム(活性度、中性)の800f7でク
ロマトグラフ処理する。塩化メチレン31で溶離した初
めの区劃は1−メチル−4−(3−メチル−2−ベンゾ
フラニル)−ピペリジンである。この塩基の溶液から塩
化水素の酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸塩は228
〜230℃で融解する。例7 1−メチル−4−(ナフト〔2・1−b〕フラン−2−
イル)−ピペリジン〔(e)参照〕12.07をトルエ
ン150m1に溶かしそして遊離する塩化メチレンをよ
り早く除くように強い窒素気流を通 1しながらクロル
ぎ酸エチル40.07をゆつくり滴加する。
この溶液を20時間還流し、冷却し、吸引ろ過しそして
フイルタ一残分をトルエン500m1で洗う。ろ液を合
わせて水500m1、10%のメタンスルホン酸水溶液
111水500m112N二の水酸化ナトリウム水溶液
500m1そして水500m1′(′順次に洗う。これ
を硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こ
うして得た粗製の4−(ナフト〔2・1−b〕フラン−
2−イル)−1−ピペリジンカルボン酸エチルはペンタ
ンから再結晶の後に89〜92℃で融解する。4−(ナ
フト〔2・1−b〕フラン−2−イノの−1−ピペリジ
ンカルボン酸エチル7.87をエチレングリコール60
m1に溶かす。
フイルタ一残分をトルエン500m1で洗う。ろ液を合
わせて水500m1、10%のメタンスルホン酸水溶液
111水500m112N二の水酸化ナトリウム水溶液
500m1そして水500m1′(′順次に洗う。これ
を硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こ
うして得た粗製の4−(ナフト〔2・1−b〕フラン−
2−イル)−1−ピペリジンカルボン酸エチルはペンタ
ンから再結晶の後に89〜92℃で融解する。4−(ナ
フト〔2・1−b〕フラン−2−イノの−1−ピペリジ
ンカルボン酸エチル7.87をエチレングリコール60
m1に溶かす。
50%の水酸化カリウム水溶液40m1を加えた後に、
こうして生成した濁つた溶液を激しくかきまぜながら1
60℃で15時間加熱する。
こうして生成した濁つた溶液を激しくかきまぜながら1
60℃で15時間加熱する。
反応溶液を20℃に冷却しそして酢酸エチル500m1
ずつで2回抽出する。その有機相を水11ずつで5回洗
い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。
その残分を2Nの塩酸400m1の中に溶かしそしてこ
の酸性溶液をトルエンで抽出する。この水溶液を10%
の水酸化ナトリウム溶液でPH値12に調整しそしてク
ロロホルム11で抽出する。クロロホルム溶液を硫酸ナ
トリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発すれば粗製の4−
(ナフト〔2・1−b〕フラン−2−イル)ピペリジン
を得る。塩化水素の酢酸エチル溶液を使つたその塩酸塩
は酢酸エチルから再結晶の後に225℃で融解する。同
様にして次のものが得られる。
ずつで2回抽出する。その有機相を水11ずつで5回洗
い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。
その残分を2Nの塩酸400m1の中に溶かしそしてこ
の酸性溶液をトルエンで抽出する。この水溶液を10%
の水酸化ナトリウム溶液でPH値12に調整しそしてク
ロロホルム11で抽出する。クロロホルム溶液を硫酸ナ
トリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発すれば粗製の4−
(ナフト〔2・1−b〕フラン−2−イル)ピペリジン
を得る。塩化水素の酢酸エチル溶液を使つたその塩酸塩
は酢酸エチルから再結晶の後に225℃で融解する。同
様にして次のものが得られる。
1−メチル−4−(ナフト〔2・1−b〕フラン−2−
イル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン((a
)〜(d)を参照され度い)15.8tから粗製の4−
(ナフト〔2・1−b〕フラン−2一イル)−3・6−
ジヒトロー1(2H)−ピリジンカルボン酸エチルおよ
びこれから4−(ナフト〔2・1−b〕フラン−2−イ
ル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン。
イル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン((a
)〜(d)を参照され度い)15.8tから粗製の4−
(ナフト〔2・1−b〕フラン−2一イル)−3・6−
ジヒトロー1(2H)−ピリジンカルボン酸エチルおよ
びこれから4−(ナフト〔2・1−b〕フラン−2−イ
ル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン。
上記の原料は次のようにして作られる。
(a) 2−ヒドロキシナフトアルデヒド83.4yと
4−(クロルメチル)−ピリジン塩酸塩79.37と炭
酸カリウム3007とよう化カリウム2.57とをジメ
チルホルムアミド800m1の中でかきまぜながら10
0℃で20時間加熱する。
4−(クロルメチル)−ピリジン塩酸塩79.37と炭
酸カリウム3007とよう化カリウム2.57とをジメ
チルホルムアミド800m1の中でかきまぜながら10
0℃で20時間加熱する。
この耐液を吸引ろ過し、フイルタ一残分をクロロホルム
1′で洗う。ろ液を合わせて真空中で濃縮し、その残分
をクロロホルム11に溶かす。有機相を先ず2Nの水酸
化ナトリウム溶液11ずつで2回洗つてから水11で1
回洗う。これを硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして
蒸発により濃縮する。こうし,て残つた粗製の2〔(4
−ピリジル)−メトキシ〕−1−ナフトナルデヒドを精
製せずにさらに使う。(b) 2−〔(4−ピリジル)
−メトキシ〕−1ナフトアルデヒド93.07を窒素ガ
ス中で300′Cに30分間加熱する。
1′で洗う。ろ液を合わせて真空中で濃縮し、その残分
をクロロホルム11に溶かす。有機相を先ず2Nの水酸
化ナトリウム溶液11ずつで2回洗つてから水11で1
回洗う。これを硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして
蒸発により濃縮する。こうし,て残つた粗製の2〔(4
−ピリジル)−メトキシ〕−1−ナフトナルデヒドを精
製せずにさらに使う。(b) 2−〔(4−ピリジル)
−メトキシ〕−1ナフトアルデヒド93.07を窒素ガ
ス中で300′Cに30分間加熱する。
冷却した後にその残分を少量の塩化メチレンに溶かし、
この溶液を酸化アルミニウム(活性度、中性)2kg上
でクロマトグラフ処理する。塩化メチレン31で溶離し
た最初の区劃は4−(ナフト〔2・1−b]フラン−2
−イル)−ピリジンである。酢酸エチルから再結の後に
この化合物は137〜139℃で融解する。塩化水素の
酢酸エチル溶液を使つて作つたその塩酸塩は酢酸エチル
から再結晶の後に295〜300℃で融解する。(c)
4−(ナフト〔2・1−b〕フラン−2−イル)−ピ
リジン51.07をメタノール750m1に溶かし、こ
の溶液をよう化メチル100m1といつしよに40〜4
5℃で20時間かきまぜる。この溶液をO℃に冷却し、
析出した塩を吸引ろ別する。このフイルタ一残分をイソ
プロパノール150m1で洗う。イソプロパノールから
再結晶した後に1−メチル−4−(ナフト〔2・1−b
〕フラン−2−イル)−ピリジニウムアイオダイドは3
10〜315℃で溶解する(分解を伴う)。(d)水1
10m1に溶かした水素化ほう素ナトリウム27.0f
の溶液をメタノール900m1に溶かした1−メチル−
4−(ナフト〔2・1−b〕フラン−2−イル)−ビリ
ジニウム・アイオダイド65.57の溶液にかきまぜな
がらそして外部冷却しながら、反応温度が30℃を超え
ないように滴加する。
この溶液を酸化アルミニウム(活性度、中性)2kg上
でクロマトグラフ処理する。塩化メチレン31で溶離し
た最初の区劃は4−(ナフト〔2・1−b]フラン−2
−イル)−ピリジンである。酢酸エチルから再結の後に
この化合物は137〜139℃で融解する。塩化水素の
酢酸エチル溶液を使つて作つたその塩酸塩は酢酸エチル
から再結晶の後に295〜300℃で融解する。(c)
4−(ナフト〔2・1−b〕フラン−2−イル)−ピ
リジン51.07をメタノール750m1に溶かし、こ
の溶液をよう化メチル100m1といつしよに40〜4
5℃で20時間かきまぜる。この溶液をO℃に冷却し、
析出した塩を吸引ろ別する。このフイルタ一残分をイソ
プロパノール150m1で洗う。イソプロパノールから
再結晶した後に1−メチル−4−(ナフト〔2・1−b
〕フラン−2−イル)−ピリジニウムアイオダイドは3
10〜315℃で溶解する(分解を伴う)。(d)水1
10m1に溶かした水素化ほう素ナトリウム27.0f
の溶液をメタノール900m1に溶かした1−メチル−
4−(ナフト〔2・1−b〕フラン−2−イル)−ビリ
ジニウム・アイオダイド65.57の溶液にかきまぜな
がらそして外部冷却しながら、反応温度が30℃を超え
ないように滴加する。
この溶液を室温で15時間かきまぜる。次にメタノール
を真空中で蒸発し、残つた水相をクロロホルム500m
1ずつで2回抽出し、このクロロホルム溶液を硫酸ナト
リウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こうして得た
油を塩化メチレン150m1に溶かし、酸化アルミニウ
ム(活性度、中性)の1kgでクロマトグラフ処理する
。塩化メチレン21で溶離した初めの区劃は1−メチル
−4−(ナフト〔2・1−b〕フラン−2−イル)−1
・2・3・6−テトラヒドロピリジンを含む。この遊離
塩基をヘキサンから再結晶すれば、これは120〜12
2℃で融解する。これから塩化水素の酢酸エチル溶液を
使つて作つた塩酸塩は酢酸エチルから再結晶の後に27
,7℃で融解する。(e) 1−メチル−4−(ナフト
〔2・1−b]フラン−2−イル)−1・2・3・6−
テトラヒドロピリジン26,0yをメタノール300m
1に溶かしそしてパラジウム炭触媒(5%Pd)の37
の存在の下で40〜50℃そして常圧の下で水素添加す
る。2時間の後に水素2.271が吸収されたが、これ
は理論水素吸収量に全く一致する。
を真空中で蒸発し、残つた水相をクロロホルム500m
1ずつで2回抽出し、このクロロホルム溶液を硫酸ナト
リウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こうして得た
油を塩化メチレン150m1に溶かし、酸化アルミニウ
ム(活性度、中性)の1kgでクロマトグラフ処理する
。塩化メチレン21で溶離した初めの区劃は1−メチル
−4−(ナフト〔2・1−b〕フラン−2−イル)−1
・2・3・6−テトラヒドロピリジンを含む。この遊離
塩基をヘキサンから再結晶すれば、これは120〜12
2℃で融解する。これから塩化水素の酢酸エチル溶液を
使つて作つた塩酸塩は酢酸エチルから再結晶の後に27
,7℃で融解する。(e) 1−メチル−4−(ナフト
〔2・1−b]フラン−2−イル)−1・2・3・6−
テトラヒドロピリジン26,0yをメタノール300m
1に溶かしそしてパラジウム炭触媒(5%Pd)の37
の存在の下で40〜50℃そして常圧の下で水素添加す
る。2時間の後に水素2.271が吸収されたが、これ
は理論水素吸収量に全く一致する。
水素添加を止めて触媒をろ去しそしてろ液を真空中で濃
縮する。その残分は1−メチル−4−(ナフト〔2・1
−b〕フラン−2−イル)−ピペリジンである。これは
ペンタンから再結晶の後に83〜85℃で融解する。こ
の塩基の溶液から塩化水素の酢酸エチル溶液を使つて作
つた塩酸塩は243℃で融解する。例8 1−ベンジル−4−(2−ベンゾフラニル)−1・2・
3・6−テトラヒドロピリジン88.8fをメタノール
900m1に溶かして、パラジウム炭(5%Pd)9.
07の存在下で30〜40℃でそして常圧下で水素添加
する。
縮する。その残分は1−メチル−4−(ナフト〔2・1
−b〕フラン−2−イル)−ピペリジンである。これは
ペンタンから再結晶の後に83〜85℃で融解する。こ
の塩基の溶液から塩化水素の酢酸エチル溶液を使つて作
つた塩酸塩は243℃で融解する。例8 1−ベンジル−4−(2−ベンゾフラニル)−1・2・
3・6−テトラヒドロピリジン88.8fをメタノール
900m1に溶かして、パラジウム炭(5%Pd)9.
07の存在下で30〜40℃でそして常圧下で水素添加
する。
22時間後に水素12.21?が吸収されたが、これは
2当量の理論水素吸収量に全く一致する。
2当量の理論水素吸収量に全く一致する。
水素添加を止めて触媒をろ去しそしてろ液を真空中で蒸
発する。その残散を高真空中で分別蒸留する。108〜
110℃そして0.06T0rrで留出する区劃は4−
(2−ベンゾフラニル)−ピペリジンである。
発する。その残散を高真空中で分別蒸留する。108〜
110℃そして0.06T0rrで留出する区劃は4−
(2−ベンゾフラニル)−ピペリジンである。
これは例1に記載の化合物と同じである。上記の原料は
次のようにして作られる。
次のようにして作られる。
(a) 4−(2−ベンゾフラニル)−ピリジン〔例1
の(b)項を参照され度い〕99Vをメタノール160
0m1に溶かしそして臭化ベンジル1207を加えて1
5時間還流する。
の(b)項を参照され度い〕99Vをメタノール160
0m1に溶かしそして臭化ベンジル1207を加えて1
5時間還流する。
この溶液を20℃に冷却し、活性炭50fを加えて10
分間かきまぜそして精製けいそう土でろ過する。ろ液を
真空中で濃縮し、残分をアセトンから再結晶する。こう
して得た1−ベンジル−4−(2ーベンゾフラニル)−
ピリジニウムブロマイドは213〜215℃で融解する
。(b)水150m1に溶かした水素化ほう素ナトリウ
ム757の溶液をメタノール500m1に溶かした1−
ベンジル−4−(2−ベンゾフラニル)ピリジニウムブ
ロマイド75Vの溶液にかきまぜながらそして外部冷却
しながら、反応温度が35℃を超えないように滴加する
。
分間かきまぜそして精製けいそう土でろ過する。ろ液を
真空中で濃縮し、残分をアセトンから再結晶する。こう
して得た1−ベンジル−4−(2ーベンゾフラニル)−
ピリジニウムブロマイドは213〜215℃で融解する
。(b)水150m1に溶かした水素化ほう素ナトリウ
ム757の溶液をメタノール500m1に溶かした1−
ベンジル−4−(2−ベンゾフラニル)ピリジニウムブ
ロマイド75Vの溶液にかきまぜながらそして外部冷却
しながら、反応温度が35℃を超えないように滴加する
。
この溶液を室温で20時間かきまぜる。次にメタノール
を真空中で蒸発し、残つた水相をクロロホルム500m
1ずつで2回抽出し、このクロロホルム溶液を硫酸ナト
リウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こうして得た
1−ベンジル−4−(2−ベンゾフラニル)−1・2・
3・6−テトラヒドロピリジンをジエチルエーテルから
再結晶すれば138℃で融解する。これから塩化水素の
酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸塩はアセトンとイソ
プロパノールとの混合物から再結晶の後に237〜23
8℃で融解する。例9 1−メチル−4−(5・6−ジメチル−2−ベンゾフラ
ニル)−ピペリジン43yをトルエン800m1に溶か
しそしてこの溶液にクロルぎ酸エチル80yを加える。
を真空中で蒸発し、残つた水相をクロロホルム500m
1ずつで2回抽出し、このクロロホルム溶液を硫酸ナト
リウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こうして得た
1−ベンジル−4−(2−ベンゾフラニル)−1・2・
3・6−テトラヒドロピリジンをジエチルエーテルから
再結晶すれば138℃で融解する。これから塩化水素の
酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸塩はアセトンとイソ
プロパノールとの混合物から再結晶の後に237〜23
8℃で融解する。例9 1−メチル−4−(5・6−ジメチル−2−ベンゾフラ
ニル)−ピペリジン43yをトルエン800m1に溶か
しそしてこの溶液にクロルぎ酸エチル80yを加える。
この溶液をかきまぜながら15時間還流する。この場合
、初めの1時間は遊離した塩化メチルをより早く除去す
るように少量のトルエンを留去し、その後トルエンを完
全に還流させる。この溶液を20℃に冷却し、吸引ろ過
Zソしそしてフイルタ一残分をトルエン100m1で洗
う。
、初めの1時間は遊離した塩化メチルをより早く除去す
るように少量のトルエンを留去し、その後トルエンを完
全に還流させる。この溶液を20℃に冷却し、吸引ろ過
Zソしそしてフイルタ一残分をトルエン100m1で洗
う。
ろ液を合わせて水500m1110%のメタンスルホン
酸水溶液11、水11、2Nの水酸化ナトリウム水溶液
500m1そして水500m1で順次に洗う。これを硫
酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こうし
て得た粗製の4−(5・6−ジメチル−2−ベンゾフラ
ニル)1−ピペリジンカルボン酸エチルはペンタンから
再結晶の後に96〜97℃で融解する。4−(5゜6−
ジメチル−2−ベンゾフラニル)−1−ピペリジンカル
ボン酸エチル36.5fをエチレングリコール150m
1に溶かす。
酸水溶液11、水11、2Nの水酸化ナトリウム水溶液
500m1そして水500m1で順次に洗う。これを硫
酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こうし
て得た粗製の4−(5・6−ジメチル−2−ベンゾフラ
ニル)1−ピペリジンカルボン酸エチルはペンタンから
再結晶の後に96〜97℃で融解する。4−(5゜6−
ジメチル−2−ベンゾフラニル)−1−ピペリジンカル
ボン酸エチル36.5fをエチレングリコール150m
1に溶かす。
固体の水酸化ナトリウム707を加えた後に、こうして
生成した濁つた溶液を激しくかきまぜながら160℃で
15時間加熱する。反応溶液を20℃に冷却しそして酢
酸エチル500m1ずつで2回抽出する。その有機相を
水11ずつで5回洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過
しそして蒸発する。その残分を10%のメタンスルホン
酸水溶液300m1に溶かしそしてこの酸性溶液をエー
テルで抽出する。この水溶液を10%の水酸化ナトリウ
ム溶液でPH値12に調整しそしてクロロホルム11で
抽出する。クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾かし
、ろ過しそして蒸発すれば粗製の4−(5・6−ジメチ
ル−2−ベンゾフラニル)−ピペリジンが得られる。こ
の遊離塩基はヘキサンから再結晶の後に77〜78℃で
融解する。酢酸エチル中の塩化水素により作つたその塩
酸塩はメタノールと酢酸エチルとの混合物から再結晶す
れば230〜233℃で融解する水和物の形で得られる
。同様にして次の化合物が得られる。1−メチル−4−
(4・7ージメチル一2−ベンゾフラニル)−ピペリジ
ン437から粗製の4−(4・7ージメチル一2−ベン
ゾフラニル)1−ピペリジンカルボン酸エチル、および
これから4−(4・7ージメチル一2−ベンゾフラニル
)−ピペリジンおよび融点266℃のその塩酸塩。
生成した濁つた溶液を激しくかきまぜながら160℃で
15時間加熱する。反応溶液を20℃に冷却しそして酢
酸エチル500m1ずつで2回抽出する。その有機相を
水11ずつで5回洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過
しそして蒸発する。その残分を10%のメタンスルホン
酸水溶液300m1に溶かしそしてこの酸性溶液をエー
テルで抽出する。この水溶液を10%の水酸化ナトリウ
ム溶液でPH値12に調整しそしてクロロホルム11で
抽出する。クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾かし
、ろ過しそして蒸発すれば粗製の4−(5・6−ジメチ
ル−2−ベンゾフラニル)−ピペリジンが得られる。こ
の遊離塩基はヘキサンから再結晶の後に77〜78℃で
融解する。酢酸エチル中の塩化水素により作つたその塩
酸塩はメタノールと酢酸エチルとの混合物から再結晶す
れば230〜233℃で融解する水和物の形で得られる
。同様にして次の化合物が得られる。1−メチル−4−
(4・7ージメチル一2−ベンゾフラニル)−ピペリジ
ン437から粗製の4−(4・7ージメチル一2−ベン
ゾフラニル)1−ピペリジンカルボン酸エチル、および
これから4−(4・7ージメチル一2−ベンゾフラニル
)−ピペリジンおよび融点266℃のその塩酸塩。
1−メチル−4−(5・7ージメチル一2−ベンゾフラ
ニル)−ピペリジン437から粗製の4(5・7ージメ
チル一2−ベンゾフラニル)1−ピペリジンカルボン酸
エチル、およびこれから4−(5・7ージメチル一2−
ベンゾフラニル)−ピペリジンおよび融点215〜21
8℃のその塩酸塩。
ニル)−ピペリジン437から粗製の4(5・7ージメ
チル一2−ベンゾフラニル)1−ピペリジンカルボン酸
エチル、およびこれから4−(5・7ージメチル一2−
ベンゾフラニル)−ピペリジンおよび融点215〜21
8℃のその塩酸塩。
1−メチル−4−〔5−(トリフルオルメチル)−2−
ベンゾフラニル〕−ピペリジン50tから粗製の4−〔
5−(トリフルオルメチル)2−ベンゾフラニル〕−1
−ピペリジンカルボン酸エチル、およびこれから4−〔
5−(トリフルオロメチル)−2−ベンゾフラニル〕−
1−ピペリジンおよびその塩酸塩。
ベンゾフラニル〕−ピペリジン50tから粗製の4−〔
5−(トリフルオルメチル)2−ベンゾフラニル〕−1
−ピペリジンカルボン酸エチル、およびこれから4−〔
5−(トリフルオロメチル)−2−ベンゾフラニル〕−
1−ピペリジンおよびその塩酸塩。
1−メチル−4−〔5・6−(トリメチレン)−2−ベ
ンゾフラニル〕−ピペリジン45fから粗製の4−〔5
・6−(トリメチレン)−2−ベンゾフラニル〕−1−
ピペリジンカルボン酸エチル、およびこれから4−〔5
・6−(トリメチレン)−2−ベンゾフラニル〕−ピペ
リジンおよびその塩酸塩。
ンゾフラニル〕−ピペリジン45fから粗製の4−〔5
・6−(トリメチレン)−2−ベンゾフラニル〕−1−
ピペリジンカルボン酸エチル、およびこれから4−〔5
・6−(トリメチレン)−2−ベンゾフラニル〕−ピペ
リジンおよびその塩酸塩。
上記の原料は次のようにして作られる。
(a) 4・5−ジメチルサリチルアルデヒド58.5
yと4−(クロルメチル)−ピリジン塩酸塩64.07
と炭酸カリウム240yとよう化カリウム2.0yとを
ジメチルホルムアミド500m1の中でかきまぜながら
150〜170℃で20時間加熱する。
yと4−(クロルメチル)−ピリジン塩酸塩64.07
と炭酸カリウム240yとよう化カリウム2.0yとを
ジメチルホルムアミド500m1の中でかきまぜながら
150〜170℃で20時間加熱する。
この溶液を吸引ろ過し、フイルタ一残分をクロロホルム
11で洗う。ろ液を合わせて真空中で濃縮しそして残分
を塩化メチレン150m1に溶かしそして酸化アルミニ
ウム2000y(活性度、中性)でクロマトグラフ処理
する。塩化メチレン2.81で溶離した初めの区劃は4
−(4・5−ジメチル−2−ベンゾフラニル)−ピリジ
ンである。この化合物をヘキサンから再結晶すれば、こ
れは168〜170℃で融解する。塩化水素の酢酸エチ
ル溶液を使つて作つたその塩酸塩は酢酸エチルから再結
晶すると278〜280℃で融解する。同様の方法によ
つて次のものが得られる。3・6−ジメチルサリチルア
ルデヒド58.5yから融点78〜80℃の4−(4・
7ージメチル一2−ベンゾフラニル)−ピリジンおよび
融点266〜269℃の塩酸塩・水和物。
11で洗う。ろ液を合わせて真空中で濃縮しそして残分
を塩化メチレン150m1に溶かしそして酸化アルミニ
ウム2000y(活性度、中性)でクロマトグラフ処理
する。塩化メチレン2.81で溶離した初めの区劃は4
−(4・5−ジメチル−2−ベンゾフラニル)−ピリジ
ンである。この化合物をヘキサンから再結晶すれば、こ
れは168〜170℃で融解する。塩化水素の酢酸エチ
ル溶液を使つて作つたその塩酸塩は酢酸エチルから再結
晶すると278〜280℃で融解する。同様の方法によ
つて次のものが得られる。3・6−ジメチルサリチルア
ルデヒド58.5yから融点78〜80℃の4−(4・
7ージメチル一2−ベンゾフラニル)−ピリジンおよび
融点266〜269℃の塩酸塩・水和物。
3・5−ジメチルサリチルアルデヒド58,57から融
点107〜109℃の4−(5・7ージメチル一2−ベ
ンゾフラニル)−ピリジンおよび融点285℃の塩酸塩
。
点107〜109℃の4−(5・7ージメチル一2−ベ
ンゾフラニル)−ピリジンおよび融点285℃の塩酸塩
。
5−(トリフルオルメチル)−サリチルアルデヒド(す
なわちα・α・α一トリフルオル2・5−クレゾールア
ルデヒド)74.27から4−〔5−(トリフルオルメ
チル)−2−ベンゾフラニル〕−ピリジン。
なわちα・α・α一トリフルオル2・5−クレゾールア
ルデヒド)74.27から4−〔5−(トリフルオルメ
チル)−2−ベンゾフラニル〕−ピリジン。
4・5−(トリメチレン)−サリチルアルデヒド(すな
わち6−ヒドロキシ−5−インダンカルボキシアルデヒ
ド、J.Amer.Chem.SOc.、第77巻、第
2466〜2475頁を参照され度い)62.87から
融点90〜92℃の4−〔5・6−(トリメチレン)−
2−ベンゾフラニル〕−ピリジン。
わち6−ヒドロキシ−5−インダンカルボキシアルデヒ
ド、J.Amer.Chem.SOc.、第77巻、第
2466〜2475頁を参照され度い)62.87から
融点90〜92℃の4−〔5・6−(トリメチレン)−
2−ベンゾフラニル〕−ピリジン。
(b) 4−(5・6−ジメチル−2−ベンゾフラニル
)−ピリジン79.07をメタノール750m1に溶か
し、この溶液をよう化メチル100m1といつしよに4
0〜45℃で20時間かきまぜる。
)−ピリジン79.07をメタノール750m1に溶か
し、この溶液をよう化メチル100m1といつしよに4
0〜45℃で20時間かきまぜる。
この溶液を−20℃に冷却し、析出した塩を吸引ろ別し
てからイソプロパノール150m1で洗う。イソプロパ
ノールから再結晶した後に1メチル−4−(5・6−ジ
メチル−2−ベンゾフラニル)−ピリジニウムアイオダ
イドは219〜221℃で融解する。
てからイソプロパノール150m1で洗う。イソプロパ
ノールから再結晶した後に1メチル−4−(5・6−ジ
メチル−2−ベンゾフラニル)−ピリジニウムアイオダ
イドは219〜221℃で融解する。
同様にして次の化合物が得られる。
4−(4・7ージメチル一2−ベンゾフラニル)−ピリ
ジン79.へ07から融点316〜320℃の1−メチ
ル−4−(4・7ージメチル一2−ベンゾフラニル)−
ピリジニウムアイオダイド。
ジン79.へ07から融点316〜320℃の1−メチ
ル−4−(4・7ージメチル一2−ベンゾフラニル)−
ピリジニウムアイオダイド。
4−(5・7ージメチル一2−ベンゾフラニル)−ピリ
ジン79.0yから融点268〜270℃の1−メチル
−4−(5・7ージメチル一2−ベンゾフラニル)−ピ
リジニウムアイオダイド。
ジン79.0yから融点268〜270℃の1−メチル
−4−(5・7ージメチル一2−ベンゾフラニル)−ピ
リジニウムアイオダイド。
4−〔5−(トリフルオルメチル)−2−ベンゾフラニ
ル〕−ピリジン93.2yから1−メチル−4−〔5−
(トリフルオルメチル)−2一ベンゾフラニル〕−ピリ
ジニウムアイオダイド。
ル〕−ピリジン93.2yから1−メチル−4−〔5−
(トリフルオルメチル)−2一ベンゾフラニル〕−ピリ
ジニウムアイオダイド。
4−〔5・6−(トリメチレン)−2−ベンゾフラニル
〕−ピリジン83.47から融点194〜197℃の1
−メチル−4−〔5・6一(トリメチレン)−2−ベン
ゾフラニル〕−ピリジニウムアイオダイド。
〕−ピリジン83.47から融点194〜197℃の1
−メチル−4−〔5・6一(トリメチレン)−2−ベン
ゾフラニル〕−ピリジニウムアイオダイド。
(c)水190m1に溶かした水素化ほう素ナトリウム
457の溶液をメタノール1500m1に溶かした1−
メチル−4−(5・6−ジメチル−2−ベンゾフラニル
)−ピリジニウム・アイォダィド99yの溶液にかきま
ぜながらそして外部冷却しながら、反応温度が35℃を
超えないように滴加する。
457の溶液をメタノール1500m1に溶かした1−
メチル−4−(5・6−ジメチル−2−ベンゾフラニル
)−ピリジニウム・アイォダィド99yの溶液にかきま
ぜながらそして外部冷却しながら、反応温度が35℃を
超えないように滴加する。
この溶液を室温で15時間かきまぜる。次にメタノール
を真空中で蒸発し、残つた水相をクロロホルム750m
1ずつで2回抽出し、このクロロホルム溶液を硫酸ナト
リウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。その油状残分
をシクロヘキサンから再結晶すれば融点124〜126
℃の1−メチル−4−(5・6ジメチル−2−ベンゾフ
ラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンが得
られる。
を真空中で蒸発し、残つた水相をクロロホルム750m
1ずつで2回抽出し、このクロロホルム溶液を硫酸ナト
リウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。その油状残分
をシクロヘキサンから再結晶すれば融点124〜126
℃の1−メチル−4−(5・6ジメチル−2−ベンゾフ
ラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンが得
られる。
これから塩化水素の酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸
塩は酢酸エチルから再結晶の後に231〜233℃で融
解する。同様の方法によつて次のものが得られる。
塩は酢酸エチルから再結晶の後に231〜233℃で融
解する。同様の方法によつて次のものが得られる。
1−メチル−4−(4・7ージメチル一2ベンゾフラニ
ル)−ピリジニウムアイオダイド997から融点69〜
71℃の1−メチル−4一(4・7ージメチル一2−ベ
ンゾフラニル)一1・2・3・6−テトラヒドロピリジ
ンおよび融点281〜283℃のその塩酸塩。
ル)−ピリジニウムアイオダイド997から融点69〜
71℃の1−メチル−4一(4・7ージメチル一2−ベ
ンゾフラニル)一1・2・3・6−テトラヒドロピリジ
ンおよび融点281〜283℃のその塩酸塩。
1−メチル−4−(5・7ージメチル一2−ベンゾフラ
ニル)−ピリジニウムアイオダイド99tから融点99
〜102℃の1−メチル−4−(5・7ージメチル一2
−ベンゾフラニル)1・2・3・6−テトラヒドロピリ
ジンおよび融点250〜252℃のその塩酸塩。
ニル)−ピリジニウムアイオダイド99tから融点99
〜102℃の1−メチル−4−(5・7ージメチル一2
−ベンゾフラニル)1・2・3・6−テトラヒドロピリ
ジンおよび融点250〜252℃のその塩酸塩。
1−メチル−4−〔5−(トリフルオルメチル)2−ベ
ンゾフラニル〕−ピリジニウムアイオダイド1107か
ら1−メチル−4−〔5一(トリフルオルメチル)−2
−ベンゾフラニル〕一1・2・3・6−テトラヒドロピ
リジンおよびその塩酸塩。
ンゾフラニル〕−ピリジニウムアイオダイド1107か
ら1−メチル−4−〔5一(トリフルオルメチル)−2
−ベンゾフラニル〕一1・2・3・6−テトラヒドロピ
リジンおよびその塩酸塩。
1−メチル−4−〔5・6−(トリメチレン)2−ベン
ゾフラニル〕−ピリジニウムアイオダイド1027から
1−メチル−4−〔5・6一(トリメチレン)−2−ベ
ンゾフラニル〕一ト2゜3・6−テトラヒドロピリジン
およびその塩酸塩。
ゾフラニル〕−ピリジニウムアイオダイド1027から
1−メチル−4−〔5・6一(トリメチレン)−2−ベ
ンゾフラニル〕一ト2゜3・6−テトラヒドロピリジン
およびその塩酸塩。
1) 1−メチル−4−(5・6−ジメチル−2一ベン
ゾフラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン
の1397をメタノール1500m1に溶かしそしてこ
の溶液をパラジウム炭触媒(5%Pd)14yの存在の
下で20〜25℃そして常圧の下で水素添加する。
ゾフラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン
の1397をメタノール1500m1に溶かしそしてこ
の溶液をパラジウム炭触媒(5%Pd)14yの存在の
下で20〜25℃そして常圧の下で水素添加する。
8時間の後に理論量の水素131が吸収された。
そこで水素添加を止めて触媒をろ去しそしてろ液を真空
中で濃縮する。こうして得た1−メチル−4−(5・6
−ジメチル−2−ベンゾフラニル)ピペリジンをシクロ
ヘキサンから再結晶すれば122〜124℃で融解する
。この塩基の溶液から塩化水素の酢酸エチル溶液を使つ
て作つた塩酸塩は205〜207℃で融解する。同様に
して、同量の原料から次のものが得られる。
中で濃縮する。こうして得た1−メチル−4−(5・6
−ジメチル−2−ベンゾフラニル)ピペリジンをシクロ
ヘキサンから再結晶すれば122〜124℃で融解する
。この塩基の溶液から塩化水素の酢酸エチル溶液を使つ
て作つた塩酸塩は205〜207℃で融解する。同様に
して、同量の原料から次のものが得られる。
1−メチル−4−(4・7ージメチル一2ーベンゾフラ
ニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンから1
−メチル−4−(4・7ジメチル一2−ベンゾフラニル
)−ピペリジンおよび融点242℃のその塩酸塩。
ニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンから1
−メチル−4−(4・7ジメチル一2−ベンゾフラニル
)−ピペリジンおよび融点242℃のその塩酸塩。
1−メチル−4−(5・7ージメチル一2ベンゾフラニ
ル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンから、1
−メチル−4−(5・7ジメチル一2−ベンゾフラニル
)−ピペリジンおよび融点210〜212℃のその塩酸
塩。
ル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンから、1
−メチル−4−(5・7ジメチル一2−ベンゾフラニル
)−ピペリジンおよび融点210〜212℃のその塩酸
塩。
また、前記触媒87の存在の下でメタノール800m1
中で水素51が吸収されるまで水素添加する以外は同じ
方法によつて次の化合物が得られる。1−メチル−4−
〔5−(トリフルオルメチル)−2−ベンゾフラニル〕
−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン62.2yか
ら、1−メチル−4−〔5−(トリフルオルメチル)−
2ベンゾフラニル〕−ピペリジンおよびその塩酸塩、そ
して1−メチル−4−〔5・6−(トリメチレン)2−
ベンゾフラニル〕−1・2・3・6−テトラヒドロピリ
ジン56.07から、1−メチル4−〔5・6−(トリ
メチレン)−2−ベンゾフラニル〕−ピペリジンおよび
その塩酸塩。
中で水素51が吸収されるまで水素添加する以外は同じ
方法によつて次の化合物が得られる。1−メチル−4−
〔5−(トリフルオルメチル)−2−ベンゾフラニル〕
−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン62.2yか
ら、1−メチル−4−〔5−(トリフルオルメチル)−
2ベンゾフラニル〕−ピペリジンおよびその塩酸塩、そ
して1−メチル−4−〔5・6−(トリメチレン)2−
ベンゾフラニル〕−1・2・3・6−テトラヒドロピリ
ジン56.07から、1−メチル4−〔5・6−(トリ
メチレン)−2−ベンゾフラニル〕−ピペリジンおよび
その塩酸塩。
例10例5と同様の方法により、1−メチル−4(5−
シクロヘキシル−2−ベンゾフラニル)ピペリジン17
.87から4−(5−シクロヘキシル−2−ベンゾフラ
ニル)−ピペリジンおよびこれから融点223℃のその
塩酸塩を得る。
シクロヘキシル−2−ベンゾフラニル)ピペリジン17
.87から4−(5−シクロヘキシル−2−ベンゾフラ
ニル)−ピペリジンおよびこれから融点223℃のその
塩酸塩を得る。
上記の原料は次のようにして作ることができる。
(a) n−ブチルリチウムの1.35Nの無水ジエチ
ルエーテル溶液480m2を、ジエチルエーテル300
m1に溶かした1−メチル−4−(5−ブロム−2−ベ
ンゾフラニル)−ピペリジン〔例5(e)を参照され度
い)607の溶液に−5℃で30分間で滴加する。この
滴加中の反応温度を外部冷却によつて−5〜0℃に保つ
。次にこの溶液を5〜10℃でさらに90分間かきまぜ
る。これに無水ジエチルエーテル100m1に溶かした
シクロヘキサノン85m1の溶液を30分間で滴加し、
その反応温度を外部冷却によつてo〜5℃に保つておく
。反応溶液をさらに室温で15時間かきまぜてから、氷
300y土にかきまぜながら注ぎ入れそしてこの水相を
酢酸エチル500Tf11ずつで3回抽出する。
ルエーテル溶液480m2を、ジエチルエーテル300
m1に溶かした1−メチル−4−(5−ブロム−2−ベ
ンゾフラニル)−ピペリジン〔例5(e)を参照され度
い)607の溶液に−5℃で30分間で滴加する。この
滴加中の反応温度を外部冷却によつて−5〜0℃に保つ
。次にこの溶液を5〜10℃でさらに90分間かきまぜ
る。これに無水ジエチルエーテル100m1に溶かした
シクロヘキサノン85m1の溶液を30分間で滴加し、
その反応温度を外部冷却によつてo〜5℃に保つておく
。反応溶液をさらに室温で15時間かきまぜてから、氷
300y土にかきまぜながら注ぎ入れそしてこの水相を
酢酸エチル500Tf11ずつで3回抽出する。
有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウム5で乾かし、ろ過
しそして蒸発する。その残分を2Nの塩酸300m1に
溶かし、この酸性溶液をエーテルで抽出する。その水溶
液を10%の水酸化ナトリウム溶液を加えてPHl2と
なしそしてクロロホルム1000m1で抽出する。この
クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそ
して蒸発すれば、粗製の1−メチル−4−〔5−(1−
ヒドロキシシクロヘキシル)−2−ベンゾフラニル〕−
ピペリジンを得る。この遊離塩基はシクロヘキサンから
再結晶の後に155〜157℃で融解する。塩化水素の
酢酸エチル溶液を使つてその塩酸塩を作りそしてアセト
ンから再結晶すれば、これは226〜229℃で融解す
る。b) 1−メチル−4−〔5−(1−ヒドロキシシ
クロヘキシル)−2−ベンゾフラニル〕−ピペリジン2
07を氷酢酸60m1と塩酸15m1との混合物中で4
8時間還流する。
しそして蒸発する。その残分を2Nの塩酸300m1に
溶かし、この酸性溶液をエーテルで抽出する。その水溶
液を10%の水酸化ナトリウム溶液を加えてPHl2と
なしそしてクロロホルム1000m1で抽出する。この
クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそ
して蒸発すれば、粗製の1−メチル−4−〔5−(1−
ヒドロキシシクロヘキシル)−2−ベンゾフラニル〕−
ピペリジンを得る。この遊離塩基はシクロヘキサンから
再結晶の後に155〜157℃で融解する。塩化水素の
酢酸エチル溶液を使つてその塩酸塩を作りそしてアセト
ンから再結晶すれば、これは226〜229℃で融解す
る。b) 1−メチル−4−〔5−(1−ヒドロキシシ
クロヘキシル)−2−ベンゾフラニル〕−ピペリジン2
07を氷酢酸60m1と塩酸15m1との混合物中で4
8時間還流する。
反応溶液を室温に冷却してから真空中で濃縮する。その
残分をクロロホルム1000m1中に懸濁して2Nの水
酸化ナトリウム溶液で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで
乾かし、ろ過しそして酸化アルミニウム(活性度、中性
)7007でクロマトグラフ処理する。クロロホルム3
000m1で溶離した初めの区劃を蒸発すれば粗製の1
−メチル−4−〔5−(1−シクロヘキセニル)−2−
ベンゾフラニル〕−ピペリジンを生成する。この化合物
はヘキサンから再結晶の後に81〜85℃で融解する。
塩化水素の酢酸エチル溶液を使つたその塩酸塩は酢酸エ
チルから再結晶の後に227〜229℃で融解する。(
c) 1−メチル−4−〔5−(1−シクロヘキセニル
)−2−ベンゾフラニル〕−ピペリジン2.0yをメタ
ノール30m1に溶かして、パラジウム炭触媒(5%P
d)0.2fの存在の下で20〜25℃そして常圧で水
素添加する。
残分をクロロホルム1000m1中に懸濁して2Nの水
酸化ナトリウム溶液で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで
乾かし、ろ過しそして酸化アルミニウム(活性度、中性
)7007でクロマトグラフ処理する。クロロホルム3
000m1で溶離した初めの区劃を蒸発すれば粗製の1
−メチル−4−〔5−(1−シクロヘキセニル)−2−
ベンゾフラニル〕−ピペリジンを生成する。この化合物
はヘキサンから再結晶の後に81〜85℃で融解する。
塩化水素の酢酸エチル溶液を使つたその塩酸塩は酢酸エ
チルから再結晶の後に227〜229℃で融解する。(
c) 1−メチル−4−〔5−(1−シクロヘキセニル
)−2−ベンゾフラニル〕−ピペリジン2.0yをメタ
ノール30m1に溶かして、パラジウム炭触媒(5%P
d)0.2fの存在の下で20〜25℃そして常圧で水
素添加する。
3時間後に100%の水素吸収があつて、水素添加を止
め、触媒をろ去し、ろ液を真空中で濃縮する。
め、触媒をろ去し、ろ液を真空中で濃縮する。
こうして得た1−メチル−4−(5−シクロヘキシル−
2−ベンゾフラニル)−ピペリジンはヘキサンから再結
晶の後に89〜90℃で融解する。塩化水素の酢酸エチ
ル溶液を使つて作つたその塩酸塩は酢酸エチルから再結
晶の後に238〜240℃で融解する。例11 1−メチル−3−(2−ベンゾフラニル)−ピペリジン
11.2yをトルエン100m1に溶かしそしてこの溶
液にクロルぎ酸エチル22.5Vを加える。
2−ベンゾフラニル)−ピペリジンはヘキサンから再結
晶の後に89〜90℃で融解する。塩化水素の酢酸エチ
ル溶液を使つて作つたその塩酸塩は酢酸エチルから再結
晶の後に238〜240℃で融解する。例11 1−メチル−3−(2−ベンゾフラニル)−ピペリジン
11.2yをトルエン100m1に溶かしそしてこの溶
液にクロルぎ酸エチル22.5Vを加える。
この溶液をかきまぜながら15時間還流する。この場合
、初めの1時間は遊離した塩化メチルをより早く除去す
るように少量のトルエンを留去し、その後トルエンを完
全に還流させる。この溶液を70℃に冷却し、吸引ろ過
しそしてフイルタ一残分をトルエン500m1で洗う。
ろ液を合わせて水500m1110%のメタンスルホン
酸水溶液1f!、水1112Nの水酸化ナトリウム水溶
液500m1そして水500miで順次に洗う。これを
硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こう
して得た粗製の3−(2−ベンゾフラニル)−1ピペリ
ジンカルボン酸エチルを精製しないでさらに処理する〇
3−(2−ベンゾフラニル)−1−ピペリジンカルボン
酸エチル12.2yをエチレングリコール150m1に
溶かす。
、初めの1時間は遊離した塩化メチルをより早く除去す
るように少量のトルエンを留去し、その後トルエンを完
全に還流させる。この溶液を70℃に冷却し、吸引ろ過
しそしてフイルタ一残分をトルエン500m1で洗う。
ろ液を合わせて水500m1110%のメタンスルホン
酸水溶液1f!、水1112Nの水酸化ナトリウム水溶
液500m1そして水500miで順次に洗う。これを
硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こう
して得た粗製の3−(2−ベンゾフラニル)−1ピペリ
ジンカルボン酸エチルを精製しないでさらに処理する〇
3−(2−ベンゾフラニル)−1−ピペリジンカルボン
酸エチル12.2yをエチレングリコール150m1に
溶かす。
固体の水酸化ナトリウム50yを加えた後に、こうして
生成した濁つた溶液を激しくかきまぜながら160℃で
15時間加熱する。反応溶液を20℃に冷却しそしてト
ルエン500m1ずつで2回抽出する。その有機相を水
11ずつで5回洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過し
そして蒸発する。その残分を10%のメタンスルホン酸
水溶液300m1に溶かしそしてこの酸性溶液をエーテ
ルで抽出する。この水溶液を10%の水酸化ナトリウム
溶液でPH値12に調整しそしてクロロホルム1f!で
抽出する。クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾かし
、ろ過しそして蒸発する。その残分を高真空中で蒸留(
シヨート・ウエイ蒸留)すれば、3−(2−ベンゾフラ
ニル)一ピペリジンは160〜166℃/0.2T0r
rで留出する。この塩基から塩化水素の酢酸エチル溶液
を使つて作つた塩酸塩は酢酸エチルから再結晶すれば2
16〜218℃で融解する。上記の原料は次のようにし
て作ることができる。
生成した濁つた溶液を激しくかきまぜながら160℃で
15時間加熱する。反応溶液を20℃に冷却しそしてト
ルエン500m1ずつで2回抽出する。その有機相を水
11ずつで5回洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過し
そして蒸発する。その残分を10%のメタンスルホン酸
水溶液300m1に溶かしそしてこの酸性溶液をエーテ
ルで抽出する。この水溶液を10%の水酸化ナトリウム
溶液でPH値12に調整しそしてクロロホルム1f!で
抽出する。クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾かし
、ろ過しそして蒸発する。その残分を高真空中で蒸留(
シヨート・ウエイ蒸留)すれば、3−(2−ベンゾフラ
ニル)一ピペリジンは160〜166℃/0.2T0r
rで留出する。この塩基から塩化水素の酢酸エチル溶液
を使つて作つた塩酸塩は酢酸エチルから再結晶すれば2
16〜218℃で融解する。上記の原料は次のようにし
て作ることができる。
(a) 3−(2−ベンゾフラニル)−ピリジン〔Ch
im.Ther.、第6巻、第159〜166頁(19
71年)を参照され度い〕の40fをメタノール300
m1に溶かし、この溶液をよう化メチル100m1とい
つしよに40〜45℃で15時間かきまぜる。この溶液
を0〜−5℃に冷却し、析出した塩を吸引ろ別する。こ
のフイルタ一残分をイソプロパノール300m1で洗う
。イソプロパノールから再結晶した後に1−メチル−3
−(2−ベンゾフラニル)−ピリジニウムアイオダイド
は222℃で融解する。(b)水100m1に溶かした
水素化ほう素ナトリウム507の溶液をメタノール60
0m1に溶かした1−メチル−3−(2−ベンゾフラニ
ル)−ピリジニウム・アイオダイド56.0fの溶液に
かきまぜながらそして外部冷却しながら、反応温度が3
5℃を超えないように滴加する。
im.Ther.、第6巻、第159〜166頁(19
71年)を参照され度い〕の40fをメタノール300
m1に溶かし、この溶液をよう化メチル100m1とい
つしよに40〜45℃で15時間かきまぜる。この溶液
を0〜−5℃に冷却し、析出した塩を吸引ろ別する。こ
のフイルタ一残分をイソプロパノール300m1で洗う
。イソプロパノールから再結晶した後に1−メチル−3
−(2−ベンゾフラニル)−ピリジニウムアイオダイド
は222℃で融解する。(b)水100m1に溶かした
水素化ほう素ナトリウム507の溶液をメタノール60
0m1に溶かした1−メチル−3−(2−ベンゾフラニ
ル)−ピリジニウム・アイオダイド56.0fの溶液に
かきまぜながらそして外部冷却しながら、反応温度が3
5℃を超えないように滴加する。
この溶液を室温で15時間かきまぜそして再び水100
m1に溶かした水素化ほう素ナトリウム507の溶液を
35℃を超えない温度で滴加する。次にそのメタノール
を真空中で蒸発し、残つた水相をクロロホルム300m
1ずつで2回抽出し、このクロロホルム溶液を硫酸ナト
リウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こうして得た
1−メチル−3−(2−ベンゾフラニル)1・2・5・
6−テトラヒドロピリジンはジイソプロピルエーテルか
ら再結晶すると63℃で融解する。これから塩化水素の
酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸塩は酢酸エチルから
再結晶の後に244〜246℃で融解する。(c) 1
−メチル−3−(2−ベンゾフラニル)一1・2・5・
6−テトラヒドロピリジン20.2rをメタノール30
0m1に溶かし、この溶液をパラジウム炭触媒(5%P
d)6fの存在下で40〜50℃そして常圧の下で水素
添加する。
m1に溶かした水素化ほう素ナトリウム507の溶液を
35℃を超えない温度で滴加する。次にそのメタノール
を真空中で蒸発し、残つた水相をクロロホルム300m
1ずつで2回抽出し、このクロロホルム溶液を硫酸ナト
リウムで乾かし、ろ過しそして蒸発する。こうして得た
1−メチル−3−(2−ベンゾフラニル)1・2・5・
6−テトラヒドロピリジンはジイソプロピルエーテルか
ら再結晶すると63℃で融解する。これから塩化水素の
酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸塩は酢酸エチルから
再結晶の後に244〜246℃で融解する。(c) 1
−メチル−3−(2−ベンゾフラニル)一1・2・5・
6−テトラヒドロピリジン20.2rをメタノール30
0m1に溶かし、この溶液をパラジウム炭触媒(5%P
d)6fの存在下で40〜50℃そして常圧の下で水素
添加する。
44時間後に理論量に全く相当する水素2.11が吸収
された。
された。
そこで水素添加を止めて触媒をろ去しそしてろ液を真空
中で濃縮する。その残分を高真空中で分別蒸留する。1
08〜110℃そして0.09T0rrで留出する区劃
は1−メチル3−(2−ベンゾフラニル)−ピペリジン
である。
中で濃縮する。その残分を高真空中で分別蒸留する。1
08〜110℃そして0.09T0rrで留出する区劃
は1−メチル3−(2−ベンゾフラニル)−ピペリジン
である。
この塩基の溶液から塩化水素の酢酸エチル溶液を使つて
作つた塩酸塩はアセトンから再結晶の後に193〜19
5℃で融解する。例122−(2−ベンゾフラニル)−
ピリジン17.47をメタノール180m1に溶かし、
この溶液を5%パラジウム炭1.8yの存在の下で40
〜50℃で3バールの初気圧の下で水素添加する(バー
ル装置)。
作つた塩酸塩はアセトンから再結晶の後に193〜19
5℃で融解する。例122−(2−ベンゾフラニル)−
ピリジン17.47をメタノール180m1に溶かし、
この溶液を5%パラジウム炭1.8yの存在の下で40
〜50℃で3バールの初気圧の下で水素添加する(バー
ル装置)。
26時間の後に水素5.061が吸収された。
そこで水素添加を止めて触媒をろ去しそしてろ液を真空
中で濃縮する。その残分を2Nの塩酸400m1に溶か
しそしてこの酸性溶液をクロロホルム11で抽出する。
このクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過
しそして蒸発する。その残分を高真空中で分別蒸留する
。112〜116℃そして0.15T0rrで留出する
区劃は2一(2−ベンゾフラニル)−ピペリジンである
。
中で濃縮する。その残分を2Nの塩酸400m1に溶か
しそしてこの酸性溶液をクロロホルム11で抽出する。
このクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾かし、ろ過
しそして蒸発する。その残分を高真空中で分別蒸留する
。112〜116℃そして0.15T0rrで留出する
区劃は2一(2−ベンゾフラニル)−ピペリジンである
。
これから塩化水素の酢酸エチル溶液を使つて作つた塩酸
塩はアセトンから再結晶の後に222〜225℃で融解
する。上記の原料は次のようにして作られる。
塩はアセトンから再結晶の後に222〜225℃で融解
する。上記の原料は次のようにして作られる。
(a)サリチルアルデヒド12.2yと2−(クロルメ
チル)−ピリジン塩酸塩16.47とを、これに炭酸カ
リウム55.2fとよう化カリウム0.27とを加えた
後にイソプロパノール200m1中で十分にかきまぜな
がら12時間還流する。
チル)−ピリジン塩酸塩16.47とを、これに炭酸カ
リウム55.2fとよう化カリウム0.27とを加えた
後にイソプロパノール200m1中で十分にかきまぜな
がら12時間還流する。
この熱い反応混合物をろ過゜しそして真空中で濃縮する
。その残分をクロロホルム100m1に溶かしそして2
Nの水酸化ナトリウム溶液で抽出してから水で洗う。ク
ロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾かしそして真空中
で濃縮する。その油状残分をベンゼンに溶かしそして酸
化アルミニウム(2%水)2007でろ過する。ろ液を
蒸発しそして残分を高真空中で蒸留すれば、2一(2−
ピリジルメトキシ)−ベンズアルデヒドが沸点135〜
164℃/0.04T0rrの無色粘稠な油として得ら
れる。これは固化した後に69〜71℃で融解する。こ
の物質を窒素ガス中で300℃で30分間加熱し、冷却
し、塩化メチレンに溶かしそして酸化アルミニウム(2
%水)でろ過する。そのろ液から、2−(2−ベンゾフ
ラニル)−ピリジンが融点86〜87℃(イソプロパノ
ールから)の黄色結晶の形で得られる。例13 1−メチル−4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラニル
)−ピペリジン9.357(0.04モル)をトルエン
170m1中に溶解する。
。その残分をクロロホルム100m1に溶かしそして2
Nの水酸化ナトリウム溶液で抽出してから水で洗う。ク
ロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾かしそして真空中
で濃縮する。その油状残分をベンゼンに溶かしそして酸
化アルミニウム(2%水)2007でろ過する。ろ液を
蒸発しそして残分を高真空中で蒸留すれば、2一(2−
ピリジルメトキシ)−ベンズアルデヒドが沸点135〜
164℃/0.04T0rrの無色粘稠な油として得ら
れる。これは固化した後に69〜71℃で融解する。こ
の物質を窒素ガス中で300℃で30分間加熱し、冷却
し、塩化メチレンに溶かしそして酸化アルミニウム(2
%水)でろ過する。そのろ液から、2−(2−ベンゾフ
ラニル)−ピリジンが融点86〜87℃(イソプロパノ
ールから)の黄色結晶の形で得られる。例13 1−メチル−4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラニル
)−ピペリジン9.357(0.04モル)をトルエン
170m1中に溶解する。
クロルぎ酸エチルエステル20.7fを徐徐に滴下し、
この間遊離した塩化メチルをより急速に除去するために
激しく窒素を流しつづける。次に溶液を60℃で20時
間かきまぜてから冷却し、吸引ろ過しそしてろ過残さを
トルエン241m1で洗う。合わせたろ液を水250m
1、水中のメタンスルホン酸の油状溶液250m11水
251m112N水酸化ナトリウム溶液251m1およ
び水500m1で連続的に洗い、次にこれを硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、ろ過しそして蒸発により濃縮する。油
状物として残る4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラニ
ル)−1−ピペリジンカルボン酸エチルエステルは薄層
クロマトグラフ分析によれば純粋であり、そしてさらに
精製することなく処理できる。4−(5−フルオロ−2
−ベンゾフラニル)−1−ピペリジンカルボン酸エチル
エステル5.9y(約0.02モル)をエチレングリコ
ール65m1中に溶解する。
この間遊離した塩化メチルをより急速に除去するために
激しく窒素を流しつづける。次に溶液を60℃で20時
間かきまぜてから冷却し、吸引ろ過しそしてろ過残さを
トルエン241m1で洗う。合わせたろ液を水250m
1、水中のメタンスルホン酸の油状溶液250m11水
251m112N水酸化ナトリウム溶液251m1およ
び水500m1で連続的に洗い、次にこれを硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、ろ過しそして蒸発により濃縮する。油
状物として残る4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラニ
ル)−1−ピペリジンカルボン酸エチルエステルは薄層
クロマトグラフ分析によれば純粋であり、そしてさらに
精製することなく処理できる。4−(5−フルオロ−2
−ベンゾフラニル)−1−ピペリジンカルボン酸エチル
エステル5.9y(約0.02モル)をエチレングリコ
ール65m1中に溶解する。
86%水酸化カリウム19.4f7を添加したのち生成
した濁つた溶液を激しくかきまぜながら160℃で18
時間加熱する。
した濁つた溶液を激しくかきまぜながら160℃で18
時間加熱する。
次に反応溶液を100℃に冷却し、トルエン65m1で
希釈しそして次に20℃に冷却する。有機相を第1に各
各11ずつの水で2回抽出し、次に水中の10%メタン
スルホン酸溶液200m1で4回抽出する。次にメタン
スルホン酸溶液を30%水酸化ナトリウムの添加により
PH値12にし、そして次にクロロホルム11で抽出す
る。クロロホルム溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ
過し、そして蒸発により濃縮する。こうして粗製の4−
(5−フルオロ−2−ベンゾフラニル)ピペリジンを得
る。この塩基を高真空中、分子蒸留により蒸留する。1
90〜200℃および0.05T0rrで蒸留される画
分は4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラニル)−ピペ
リジンである。
希釈しそして次に20℃に冷却する。有機相を第1に各
各11ずつの水で2回抽出し、次に水中の10%メタン
スルホン酸溶液200m1で4回抽出する。次にメタン
スルホン酸溶液を30%水酸化ナトリウムの添加により
PH値12にし、そして次にクロロホルム11で抽出す
る。クロロホルム溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ
過し、そして蒸発により濃縮する。こうして粗製の4−
(5−フルオロ−2−ベンゾフラニル)ピペリジンを得
る。この塩基を高真空中、分子蒸留により蒸留する。1
90〜200℃および0.05T0rrで蒸留される画
分は4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラニル)−ピペ
リジンである。
この塩酸塩は酢酸エチル中の塩酸により製造でき、そし
て酢酸エチルから再結晶したのち、このものは235〜
237℃で融解する。同様にして次のものが得られる。
て酢酸エチルから再結晶したのち、このものは235〜
237℃で融解する。同様にして次のものが得られる。
1−メチル−4−(6−クロル−2−ベンゾフラニル)
−ピペリジン10.0tから出発して、4−(6−クロ
ル−2−ベンゾフラニル)−ピペリジンおよびその塩酸
塩、融点237℃o1−メチル−4−(6−メチル−2
−ベンゾフラニル)−ピペリジン9.2f7から出発し
て、4一(6−メチル−2−ベンゾフラニル)−ピペリ
ジンおよびその塩酸塩、融点220℃o1−メチル−4
−(6−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−ピペリジン
9.8Vから出発して、4−(6−メトキシ−2−ベン
ゾフラニル)−ピペリジンおよびその塩酸塩、融点20
8℃o1−メチル−4−(5・7ージクロル一2−ベン
ゾフラニル)−ピペリジン11.47から出発して、4
−(5・7ージクロル一2−ベンゾフラニル)−ピベリ
ジンおよびその塩酸塩。
−ピペリジン10.0tから出発して、4−(6−クロ
ル−2−ベンゾフラニル)−ピペリジンおよびその塩酸
塩、融点237℃o1−メチル−4−(6−メチル−2
−ベンゾフラニル)−ピペリジン9.2f7から出発し
て、4一(6−メチル−2−ベンゾフラニル)−ピペリ
ジンおよびその塩酸塩、融点220℃o1−メチル−4
−(6−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−ピペリジン
9.8Vから出発して、4−(6−メトキシ−2−ベン
ゾフラニル)−ピペリジンおよびその塩酸塩、融点20
8℃o1−メチル−4−(5・7ージクロル一2−ベン
ゾフラニル)−ピペリジン11.47から出発して、4
−(5・7ージクロル一2−ベンゾフラニル)−ピベリ
ジンおよびその塩酸塩。
1−メチル−4−(5−クロル−6−メチル− 二2−
ベンゾフラニル)−ピペリジン10.6fから出発して
、4−(5−クロル−6−メチル−2ーベンゾフラニル
)−ピペリジンおよびその塩酸塩、融点190℃。
ベンゾフラニル)−ピペリジン10.6fから出発して
、4−(5−クロル−6−メチル−2ーベンゾフラニル
)−ピペリジンおよびその塩酸塩、融点190℃。
1−メチル−4−(5−ブロム−2−ベンゾフ ニラニ
ル)−ピペリジン11.75tから出発して、4−(5
−ブロム−2−ベンゾフラニル)−ピペリジンおよびそ
の塩酸塩、融点268℃。
ル)−ピペリジン11.75tから出発して、4−(5
−ブロム−2−ベンゾフラニル)−ピペリジンおよびそ
の塩酸塩、融点268℃。
1−メチル−4−(5−シクロヘキシル−2−ベンゾフ
ラニル)−ピペリジン11.9tから出発 .′して、
4−(5−シクロヘキシル−2−ベンゾフラニル)−ピ
ペリジンおよびその塩酸塩、融点223℃。
ラニル)−ピペリジン11.9tから出発 .′して、
4−(5−シクロヘキシル−2−ベンゾフラニル)−ピ
ペリジンおよびその塩酸塩、融点223℃。
出発物質は以下のようにして製造できる。
(a) 5−フルオロサリチルアルデヒド16.8f7
(0.12モル)、4−(クロルメチル)−ピリジン塩
酸塩27.8r(0.17モル)、炭酸カリウム105
yおよびヨウ化カリウム3.0fをジメチルホルムアミ
ド160m1中でかきまぜながら窒素下150℃で20
時間加熱する。
(0.12モル)、4−(クロルメチル)−ピリジン塩
酸塩27.8r(0.17モル)、炭酸カリウム105
yおよびヨウ化カリウム3.0fをジメチルホルムアミ
ド160m1中でかきまぜながら窒素下150℃で20
時間加熱する。
次に反 ・応混合物を120℃に冷却し、この温度で吸
引ろ過する。ろ過残さをジメチルホルムアミド200d
といつしよに100℃に加熱し、次にジメチルホルムア
ミドで洗う。合わせたろ液を真空中で濃縮し、次に高真
空中80℃で2時間加熱することにより揮発性成分を除
去する。残さを少量の塩化メチレンに溶解し、そして酸
化アルミニウム(活性度、中性)800f上でクロマト
グラフ処理する。塩化メチレン21で溶離した第1の画
分は4−(5−フルオロ−2ーベンゾフラニル)−ピリ
ジンであり、このものはイソプロパノールから再結晶し
た後、100〜102℃で融解する。
引ろ過する。ろ過残さをジメチルホルムアミド200d
といつしよに100℃に加熱し、次にジメチルホルムア
ミドで洗う。合わせたろ液を真空中で濃縮し、次に高真
空中80℃で2時間加熱することにより揮発性成分を除
去する。残さを少量の塩化メチレンに溶解し、そして酸
化アルミニウム(活性度、中性)800f上でクロマト
グラフ処理する。塩化メチレン21で溶離した第1の画
分は4−(5−フルオロ−2ーベンゾフラニル)−ピリ
ジンであり、このものはイソプロパノールから再結晶し
た後、100〜102℃で融解する。
同様の方法により次のものが得られる。
4−クロルサリチルアルデヒド18.9tの使用により
4−(6−クロル−2−ベンゾフラニル)−ピリジン。
4−(6−クロル−2−ベンゾフラニル)−ピリジン。
このものの塩酸塩は225〜230℃で融解する。4−
メチル−サリチルアルデヒド16.37の使用により、
4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル)−ピリジン、
融点143〜144℃(シクロヘキサンから)。
メチル−サリチルアルデヒド16.37の使用により、
4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル)−ピリジン、
融点143〜144℃(シクロヘキサンから)。
4−メトキシサリチルアルデヒド18.2Vの使用によ
り、4−(6−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−ピリ
ジン。
り、4−(6−メトキシ−2−ベンゾフラニル)−ピリ
ジン。
このものの塩酸塩は240℃で融解する。3・5−ジク
ロルサリチルアルデヒド22.97の使用により、4−
(5・7ージクロル一2ベンゾフラニル)−ピリジン。
ロルサリチルアルデヒド22.97の使用により、4−
(5・7ージクロル一2ベンゾフラニル)−ピリジン。
このものの塩酸塩は255℃で融解する。4−メチル−
5−クロルサリチルアルデヒド20.5fの使用により
、4−(5−クロル−6メチル−2−ベンゾフラニル)
−ピリジン(粗生成物)。
5−クロルサリチルアルデヒド20.5fの使用により
、4−(5−クロル−6メチル−2−ベンゾフラニル)
−ピリジン(粗生成物)。
1) 4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラニル)−ピ
リジン18.5t(0.087モル)をメタノール17
0m1中に溶解し、そしてこの溶液をヨウ化メチル57
m1とともに40〜45℃で15時間かきまぜる。
リジン18.5t(0.087モル)をメタノール17
0m1中に溶解し、そしてこの溶液をヨウ化メチル57
m1とともに40〜45℃で15時間かきまぜる。
次に溶液を−10℃に冷却し、そして沈殿した塩を吸引
ろ過する。次にろ過残さを冷イソプロパノール100m
1で洗う。こうして得られた1−メチル−4−(5−フ
ルオロ−2−ベンゾフラニル)−ピリジニウムヨーダイ
ドは直接さらに処理することができる。同様の方法によ
り次のものが得られる。
ろ過する。次にろ過残さを冷イソプロパノール100m
1で洗う。こうして得られた1−メチル−4−(5−フ
ルオロ−2−ベンゾフラニル)−ピリジニウムヨーダイ
ドは直接さらに処理することができる。同様の方法によ
り次のものが得られる。
4−(6−クロル−2−ベンゾフラニル)−ピリジン2
0.0rから1−メチル−4−(6ークロル−2−ベン
ゾフラニル)−ピリジニウムヨーダイド。
0.0rから1−メチル−4−(6ークロル−2−ベン
ゾフラニル)−ピリジニウムヨーダイド。
4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル)ピリジン18
.2fから1−メチル−4−(6−メチル−2−ベンゾ
フラニル)−ピリジニウムヨーダイ ド。
.2fから1−メチル−4−(6−メチル−2−ベンゾ
フラニル)−ピリジニウムヨーダイ ド。
4−(6−メトキシ−2−ベンゾフラニル)一ピリジン
19.6yから1−メチル−4−(6ーメトキシ−2−
ベンゾフラニル)−ピリジニウムヨーダイド。
19.6yから1−メチル−4−(6ーメトキシ−2−
ベンゾフラニル)−ピリジニウムヨーダイド。
4−(5・7ージクロル〜2−ベンゾフラニ 1ル)−
ピリジン23.0f7から1−メチル−4一(5・7〜
ジクロル−2−ベンゾフラニル)−ピリジニウムヨーダ
イド。
ピリジン23.0f7から1−メチル−4一(5・7〜
ジクロル−2−ベンゾフラニル)−ピリジニウムヨーダ
イド。
4−(5−クロル−6−メチル−2−ベンゾフラニル)
−・ピリジン21.37から1−メチル l一4−(5
−クロル−6−メチル−2−ベンゾフラニル)−ピリジ
ニウムヨーダイド。
−・ピリジン21.37から1−メチル l一4−(5
−クロル−6−メチル−2−ベンゾフラニル)−ピリジ
ニウムヨーダイド。
(c)メタノール200m1中の1−メチル−4−(5
−フルオロ−2−ベンゾフラニル)−ピリジニウムヨー
ダイド24.87(0.07モル)の 2溶液に、反応
物の温度が35℃を越えないように、かきまぜつつ外か
ら冷やしながら、水60m1中の水素化ホウ素ナトリウ
ム23.2fの溶液を滴下する。
−フルオロ−2−ベンゾフラニル)−ピリジニウムヨー
ダイド24.87(0.07モル)の 2溶液に、反応
物の温度が35℃を越えないように、かきまぜつつ外か
ら冷やしながら、水60m1中の水素化ホウ素ナトリウ
ム23.2fの溶液を滴下する。
次にその溶液を室温で20時間かきまぜ゛る。真空中で
メタノールを留去してから、〉残つた水性相を各々50
0m1ずつのクロロホルムで2回抽出し、クロロホルム
溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして次に
蒸発により濃縮する。残さを高真空中蒸留する(分子蒸
留)。170℃および0.1T0rrで留出する 、画
分は1−メチル−4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラ
ニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンであり
、このものはヘキサンから再結晶した後117〜119
℃で融解する。
メタノールを留去してから、〉残つた水性相を各々50
0m1ずつのクロロホルムで2回抽出し、クロロホルム
溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして次に
蒸発により濃縮する。残さを高真空中蒸留する(分子蒸
留)。170℃および0.1T0rrで留出する 、画
分は1−メチル−4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラ
ニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンであり
、このものはヘキサンから再結晶した後117〜119
℃で融解する。
酢酸エチル中の塩酸溶液を使つてそれから製造した塩酸
塩はメチルエチルケトンから再結晶した後252℃で融
解する。同様の方法により次のものが得られる。
塩はメチルエチルケトンから再結晶した後252℃で融
解する。同様の方法により次のものが得られる。
1−メチル−4−(6−クロル−2−ベンゾフラニル)
−ピリジニウムヨーダイド26.07から1−メチル−
4−(6−クロル−2−ベンゾフラニル)−1・2・3
・6−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩、融点2
81℃。
−ピリジニウムヨーダイド26.07から1−メチル−
4−(6−クロル−2−ベンゾフラニル)−1・2・3
・6−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩、融点2
81℃。
1−メチル−4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル)
−ピリジニウムヨーダイド24.6yから1−メチル−
4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル)−1・2・3
・6−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩、融点2
64℃01−メチル−4−(6−メトキシ−2−ベンゾ
フラニル)−ピリジニウムヨーダイド25.7yから1
−メチル−4−(6−メトキシ−2ーベンゾフラニル)
−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンおよびその塩
酸塩、融点279℃o1−メチル−4−(5・7ージク
ロルーベンゾフラニル)−ピリジニウムヨーダイド28
.4yから1−メチル−4−(5・7ージクロロ2−ベ
ンゾフラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジ
ンおよびその塩酸塩、融点286℃。
−ピリジニウムヨーダイド24.6yから1−メチル−
4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル)−1・2・3
・6−テトラヒドロピリジンおよびその塩酸塩、融点2
64℃01−メチル−4−(6−メトキシ−2−ベンゾ
フラニル)−ピリジニウムヨーダイド25.7yから1
−メチル−4−(6−メトキシ−2ーベンゾフラニル)
−1・2・3・6−テトラヒドロピリジンおよびその塩
酸塩、融点279℃o1−メチル−4−(5・7ージク
ロルーベンゾフラニル)−ピリジニウムヨーダイド28
.4yから1−メチル−4−(5・7ージクロロ2−ベ
ンゾフラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジ
ンおよびその塩酸塩、融点286℃。
1−メチル−4−(5−クロル−6−メチル−2−ベン
ゾフラニル)−ピリジニウムヨーダイド27.0tから
1−メチル−4−(5−クロル−6−メチル−2−ベン
ゾフラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン
およびその塩酸塩、融点262〜263℃。
ゾフラニル)−ピリジニウムヨーダイド27.0tから
1−メチル−4−(5−クロル−6−メチル−2−ベン
ゾフラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン
およびその塩酸塩、融点262〜263℃。
01−メチル−4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラニ
ル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン13,9
y(0.06モル)をメタノール250m1中に溶解し
、そしてこの溶液をパラジウム炭触媒(5%Pd)0.
7fの存在下、15〜20℃の温度および常圧下で水素
添加する。
ル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン13,9
y(0.06モル)をメタノール250m1中に溶解し
、そしてこの溶液をパラジウム炭触媒(5%Pd)0.
7fの存在下、15〜20℃の温度および常圧下で水素
添加する。
17時間後、理論的な水素消費量に正確に相当する水素
1.3761が吸収される。
1.3761が吸収される。
水素添加を中止し、触媒をろ別しそしてろ液を真空中で
濃縮する。残さを高真空中で蒸留する(分子蒸留)。1
50℃および0.1T0rrで留出する画分は1ーメチ
ル−4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラニル)−ピベ
リジンであり、このものはペンタンから再結晶した後7
5〜76℃で融解する。
濃縮する。残さを高真空中で蒸留する(分子蒸留)。1
50℃および0.1T0rrで留出する画分は1ーメチ
ル−4−(5−フルオロ−2−ベンゾフラニル)−ピベ
リジンであり、このものはペンタンから再結晶した後7
5〜76℃で融解する。
この塩基の溶液から、酢酸エチル中の塩酸溶液により製
造した塩酸塩は、エチルメチルケトンから再結晶した後
228℃で融解する。同様の方法により次のものが得ら
れる。
造した塩酸塩は、エチルメチルケトンから再結晶した後
228℃で融解する。同様の方法により次のものが得ら
れる。
1−メチル−4−(6−クロル−2−ベンゾフラニル)
1・2・3・6−テトラヒドロピリジン14.9fから
1−メチル−4−(6−クロル−2−ベンゾフラニル)
−ピペリジンおよびその塩酸塩、融点295℃。
1・2・3・6−テトラヒドロピリジン14.9fから
1−メチル−4−(6−クロル−2−ベンゾフラニル)
−ピペリジンおよびその塩酸塩、融点295℃。
1−メチル−4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル)
−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン13.6tか
ら1−メチル−4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル
)−ピペリジンおよびその塩酸塩、融点222℃。
−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン13.6tか
ら1−メチル−4−(6−メチル−2−ベンゾフラニル
)−ピペリジンおよびその塩酸塩、融点222℃。
1−メチル−4−(6−メトキシ−2−ベンゾフラニル
)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン14.6f
7から1−メチル−4−(6−メトキシ−2−ベンゾフ
ラニル)−ピペリジンおよびその塩酸塩、融点205℃
o1−メチル−4−(5・7ージクロル一2一ベンゾフ
ラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン16
,9tから1−メチル−4−(5・7ージクロル一2−
ベンゾフラニル)−ピペリジンおよびその塩酸塩、融点
258〜260℃。
)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン14.6f
7から1−メチル−4−(6−メトキシ−2−ベンゾフ
ラニル)−ピペリジンおよびその塩酸塩、融点205℃
o1−メチル−4−(5・7ージクロル一2一ベンゾフ
ラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン16
,9tから1−メチル−4−(5・7ージクロル一2−
ベンゾフラニル)−ピペリジンおよびその塩酸塩、融点
258〜260℃。
1−メチル−4−(5−クロル−6−メチル−2−ベン
ゾフラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン
15.77から1−メチル−4−(5−クロル−6−メ
チル−2−ベンゾフラニル)−ピペリジンおよびその堪
酸塩、融点224℃。
ゾフラニル)−1・2・3・6−テトラヒドロピリジン
15.77から1−メチル−4−(5−クロル−6−メ
チル−2−ベンゾフラニル)−ピペリジンおよびその堪
酸塩、融点224℃。
例14
4−(2−ベンゾフラニル)−1−ピペリジンカルボニ
トリル22.6f7(0,20モル)を0.5N二塩酸
400m1中で5時間還流する。
トリル22.6f7(0,20モル)を0.5N二塩酸
400m1中で5時間還流する。
澄明な反応溶液を濃アンモニア水溶液でアルカリ性にし
、そしてエーテルで抽出する。合わせたエーテル抽出物
を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして水流ポ
ンプ真空中で濃縮する。こうして得られた こ油状の4
−(2−ベンゾフラニル)−ピペリジンを例1に記載の
ように高真空中で蒸留する。例1のようにして遊離塩基
から製造した塩酸塩は228〜230℃で融解する。出
発物質は以下のようにして製造できる。
、そしてエーテルで抽出する。合わせたエーテル抽出物
を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして水流ポ
ンプ真空中で濃縮する。こうして得られた こ油状の4
−(2−ベンゾフラニル)−ピペリジンを例1に記載の
ように高真空中で蒸留する。例1のようにして遊離塩基
から製造した塩酸塩は228〜230℃で融解する。出
発物質は以下のようにして製造できる。
(a)ベンゼン1000m1中の4−(2−ベンゾフラ
ニル)−1−メチルピペリジン61.5f(0.272
モル)の溶液にベンゼン500m1中の臭化シアン31
.67(0.299モル)の溶液を15分間のうちに室
温で滴下する。
ニル)−1−メチルピペリジン61.5f(0.272
モル)の溶液にベンゼン500m1中の臭化シアン31
.67(0.299モル)の溶液を15分間のうちに室
温で滴下する。
次に反応混合物を1時間還流する。反応混合物を水で十
分に洗つてから氷冷した2N塩酸で抽出する。合わせた
ベンゼン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして水
流ポンプ真空中で完全に濃縮する。得られた4−(2−
ベンゾフラニル)一1−ピペリジンカルボニトリルはそ
れ以上精製することなく出発物質として使用できる。例
15 1−メチル−4−(2−ベンゾフラニル)−ピペリジン
10.87および臭化アセチル20.0WLIを密閉容
器中、120℃で3時間加熱し、この際遊離した臭化メ
チルを1時間毎に放出する。
分に洗つてから氷冷した2N塩酸で抽出する。合わせた
ベンゼン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして水
流ポンプ真空中で完全に濃縮する。得られた4−(2−
ベンゾフラニル)一1−ピペリジンカルボニトリルはそ
れ以上精製することなく出発物質として使用できる。例
15 1−メチル−4−(2−ベンゾフラニル)−ピペリジン
10.87および臭化アセチル20.0WLIを密閉容
器中、120℃で3時間加熱し、この際遊離した臭化メ
チルを1時間毎に放出する。
この後で過剰の臭化アセチルを留去する。残さを酢酸エ
チルに溶解し、2N塩酸で3回そして次に水で洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。得られ
た粗製の1−アセチル−4−(2−ベンゾフラニル)−
ピペリジンをエチレングリコール60m1中に溶解する
。
チルに溶解し、2N塩酸で3回そして次に水で洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。得られ
た粗製の1−アセチル−4−(2−ベンゾフラニル)−
ピペリジンをエチレングリコール60m1中に溶解する
。
固体水酸化ナトリウム207を添加し、混合物を強くか
きまぜながら160℃で15時間加熱する。反応混合物
を室温に冷却し、そして酢酸エチル200m1ずつで2
回抽出する。有機相を水500m/!ずつで4回洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして蒸発により濃
縮する。残さを高真空中で分別蒸留する。122〜12
9℃および0.1T0rrで蒸留される画分から、酢酸
エチル中の塩酸の溶液により4−(2−ベンゾフラニル
)−ピペリジンの塩酸塩を製造する。
きまぜながら160℃で15時間加熱する。反応混合物
を室温に冷却し、そして酢酸エチル200m1ずつで2
回抽出する。有機相を水500m/!ずつで4回洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして蒸発により濃
縮する。残さを高真空中で分別蒸留する。122〜12
9℃および0.1T0rrで蒸留される画分から、酢酸
エチル中の塩酸の溶液により4−(2−ベンゾフラニル
)−ピペリジンの塩酸塩を製造する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II)(式中、R_
1はその環炭素原子の1つにより式中のベンゾフラニル
部分に結合しているピペリジニル基であつて、その窒素
原子は低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル
基またはシアノ基により保護されており、そしてR_3
は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
ゲン原子または炭素原子5〜8個をもつシクロアルキル
基であり、R_4は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基またはハロゲン原子であるかまたはR_3と
R_4とは一緒になつて縮合ベンゼン環に相当する1・
3−ブタジエニル基を形成していることもできる)で表
わされる化合物において、前記低級アルコキシカルボニ
ル基、低級アルカノイル基またはシアノ基を加水分解に
より分裂して水素原子に変え、そして所望により得られ
た化合物を無機または有機酸との付加塩に変えることか
ら成る、一般式▲数式、化学式、表等があります▼(
I )(式中、Rはその環炭素原子の1つにより式中のベ
ンゾフラニル部分に結合しているピペリジニル基であり
、そしてR_3およびR_4は前記の意味である)で表
わされる新規化合物およびそれらの無機または有機酸と
の付加塩の製法。 2 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(III)(式中、R
_2はピリジル基、1・2・3・6−テトラヒドロピリ
ジン−4−イル基または1−ベンジル−1・2・3・6
−テトラヒドロピリジン−4−イル基であり、R_3は
水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子または炭素原子5〜8個をもつシクロアルキル基
であり、R_4は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基またはハロゲン原子であるか、またはR_3と
R_4とは一緒になつて縮合ベンゼン環に相当する1・
3−ブタジエニル基を形成していることもできる)で表
わされる化合物を接触的に水素添加して基R_2を基R
(ここで、Rはその環炭素原子の1つにより式中のベン
ゾフラニル部分に結合しているピペリジニル基である)
に変え、そして所望により得られた化合物を無機または
有機酸との付加塩に変えることから成る、一般式▲数式
、化学式、表等があります▼( I )(式中、R、R_
3およびR_4は前記の意味である)で表わされる新規
化合物およびそれらの無機または有機酸との付加塩の製
法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH310373A CH592656A5 (ja) | 1973-03-02 | 1973-03-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS49117474A JPS49117474A (ja) | 1974-11-09 |
JPS599557B2 true JPS599557B2 (ja) | 1984-03-03 |
Family
ID=4248678
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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JP57102323A Expired JPS6046115B2 (ja) | 1973-03-02 | 1982-06-16 | テトラヒドロピリジン及びピペリジン誘導体の製法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57102323A Expired JPS6046115B2 (ja) | 1973-03-02 | 1982-06-16 | テトラヒドロピリジン及びピペリジン誘導体の製法 |
Country Status (24)
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---|---|
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JP (2) | JPS599557B2 (ja) |
AR (4) | AR205619A1 (ja) |
AT (1) | AT336014B (ja) |
BE (1) | BE811767A (ja) |
CA (1) | CA1045139A (ja) |
CH (1) | CH592656A5 (ja) |
CS (5) | CS176266B2 (ja) |
DD (1) | DD113007A5 (ja) |
DE (1) | DE2408476A1 (ja) |
DK (1) | DK147318C (ja) |
ES (1) | ES423711A1 (ja) |
FR (1) | FR2219781B1 (ja) |
GB (1) | GB1465581A (ja) |
HU (1) | HU172464B (ja) |
IE (1) | IE38907B1 (ja) |
IL (1) | IL44237A (ja) |
LU (1) | LU69510A1 (ja) |
MX (1) | MX3765E (ja) |
NL (1) | NL179206C (ja) |
SE (1) | SE410856B (ja) |
SU (6) | SU560531A3 (ja) |
YU (2) | YU52374A (ja) |
ZA (1) | ZA741362B (ja) |
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EP0006524A1 (de) * | 1978-06-22 | 1980-01-09 | Ciba-Geigy Ag | Neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und solche enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US4284638A (en) * | 1978-11-21 | 1981-08-18 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical compositions with central depressant and antipsychotic activity having a butyrophenone derivative which is substituted in the 4-position and a C-(2-benzofuranyl)-piperidine or C-(2-benzofuranyl)-tetrahydro-pyridine |
US5045551A (en) * | 1989-09-19 | 1991-09-03 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5455254A (en) * | 1991-02-15 | 1995-10-03 | Mondadori; Cesare | Substituted benzofuranylpiperidine as a nootropic agent |
RU2095339C1 (ru) * | 1991-10-17 | 1997-11-10 | Циба-Гейги АГ | Производные гидрохинона в свободном виде или в виде соли, способы их получения, производные пиперидина и способы их получения |
WO1993016695A1 (en) * | 1992-02-21 | 1993-09-02 | Ciba-Geigy Ag | Brofaromine as an agent for treating post-traumatic stress |
US5693807A (en) * | 1992-10-14 | 1997-12-02 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted hydroquinone derivatives |
ATE180780T1 (de) * | 1993-08-05 | 1999-06-15 | Hoechst Marion Roussel Inc | 2-(piperidin-4-yl, pyridin-4-yl und tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat derivate, ihre herstellung und verwendung als acetylcholinesterase inhibitoren |
GB9605065D0 (en) * | 1996-03-11 | 1996-05-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
AU5319700A (en) | 1999-06-02 | 2000-12-18 | S. Mbua Ngale Efange | Nicotine receptor ligands |
US8796306B2 (en) * | 2010-06-23 | 2014-08-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Noxious arthropod controlling composition and heterocyclic compound |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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FR1461633A (fr) * | 1964-11-11 | 1966-02-25 | Belge Produits Chimiques Sa | Nouveaux dérivés benzofuranniques, leurs sels et procédés de préparation de cesdérivés et de leurs sels |
IE39264B1 (en) * | 1973-05-25 | 1978-08-30 | Ciba Geigy Ag | New pharmaceutical preparations |
-
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- 1973-03-02 CH CH310373A patent/CH592656A5/xx not_active IP Right Cessation
-
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- 1974-02-19 IL IL44237A patent/IL44237A/en unknown
- 1974-02-20 IE IE00340/74A patent/IE38907B1/xx unknown
- 1974-02-21 SE SE7402294A patent/SE410856B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 DE DE19742408476 patent/DE2408476A1/de active Granted
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- 1974-02-28 NL NLAANVRAGE7402755,A patent/NL179206C/xx not_active IP Right Cessation
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