CZ293311B6 - Trisubstituované fenylové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

Trisubstituované fenylové deriváty obecného vzorce 1, jsou účinné a selektivní inhibitory fosfodiesterázy IV a je možno je užít ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení k léčení chorob, při nichž je nutno dosáhnout selektivní inhibice uvedeného isoenzymu, zvláště při profylaxi a léčení astmatu. Popsány jsou rovněž způsoby výroby uvedených derivátů.ŕ

Description

Trisubstituované fenylové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných fenylových derivátů pro použití jako inhibitorů PDE IV, způsobu výroby těchto látek a také farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.

Dosavadní stav techniky

Rada hormonů a nervových přenášečů mění funkci různých tkání zvýšením nitrobuněčné koncentrace cyklického adenosin-3',5'-monofosfátu, cAMP. Buněčné koncentrace této látky jsou řízeny mechanismy, které řídí syntézu a rozklad uvedené sloučeniny. Syntéza cAMP je řízena enzymem adenylcyklázou, která může být přímo aktivována některými látkami, jako forskolinem nebo nepřímo aktivována vazbou specifických agonistů na receptory na povrchu buněk, přičemž tyto receptory jsou schopné se vázat na adenylcyklázu. Rozklad cAMP je řízen skupinou izoenzymů fosfodiesteráz, PDE, tyto enzymy řídí také rozklad cyklického guanosin-3',5'-monofosfátu, cGMP. Až dosud bylo popsáno sedm izoenzymů této skupiny, PDE I až VII, přičemž distribuce těchto enzymů je v různých tkáních různá. Je pravděpodobné, že by při použití specifických inhibitorů různých izoenzymů PDE bylo možno dosáhnout diferenciálního zvýšení cAMP v různých tkáních, souhrnné údaje o distribuci, struktuře a funkci těchto látek je možno nalézt v publikacích Beavo a Reifsnyder, 1990, TIPS, 11: 150-155 aNicholson a další, 1991, TIPS, 12, 19 až 27.

Je možno prokázat, že zvýšení koncentrace cAMP v leukocytech při zánětech vede k inhibici jejich aktivace. Mimoto zvýšení cAMP v hladkých svalech dýchacích cest má spasmolytický účinek. V těchto tkáních hraje hlavní úlohu při hydrolýze cAPm enzym PDE IV. Je roto možno očekávat, že selektivní inhibitory tohoto izoenzymů by mohly mít léčebný účinek při zánětlivých chorobách, například při astmatu, a to na základě jak protizánětlivého, tak bronchodilatečního účinku.

Konstrukce inhibitorů PDE IV byla prozatím omezeně úspěšná vtom smyslu, že řada potenciálních inhibitorů při biologických zkouškách nebyla účinná a/nebo působila inhibici více než jednoho izoenzymů PDE neselektivním způsobem. Nedostatek selektivního účinku je značný problém, který je důsledkem velkého rozšíření cAMP in vivo, takže je zvláště nutno nalézt účinné, avšak selektivní inhibitory PDE IV, jejichž účinnost by se projevovala pouze proti PDE IV.

Nyní bylo zjištěno, že řada trisubstituovaných fenylových derivátů je účinným inhibitorem PDE TV v koncentraci, při níž tyto látky mají jen nepatrný účinek nebo nemají vůbec žádný účinek na ostatní izoenzymy PDE. Tyto látky způsobují inhibici lidské rekombinantní PDE IV a mimoto také zvyšují koncentraci cAMP v izolovaných leukocytech. Tyto látky je proto možno použít v lékařství, zvláště při profylaxi a léčení astmatu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří trisubstituované fenylové deriváty obecného vzorce 1

kde

X znamená -0-, -S(O)_m- nebo skupinu -NÍR¹’)-,

R znamená Cl-C6alkyl nebo C2-C6alkenyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo Cl-C6alkoxyskupinami nebo C3-C8cykloalkyl nebo C3-C8cykloalkenyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo C1-C6 alkoxyskupinami,

Z znamená skupinu vzorce A nebo B

(A), ne o o

kde

R⁴ znamená atom vodíku nebo skupinu -(CH₂)tAr nebo skupinu -(CH₂)t-Ar-(L¹)n-Ar'

R⁵ znamená skupinu -(CH2)tAr nebo -ýCH2)t-Ar-(L¹)n-Ar' za předpokladu, že v případě, že R⁵ znamená skupinu -(CH2)tAr, pak R⁴ znamená skupinu -(ΟΗ2),-ΑΓ-(Ι?)ηΑΓ',

R⁶ znamená atom vodíku nebo fluoru nebo Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo C1-C6 alkoxyskupinami,

R^b znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo Cl-C6alkoxyskupinami,

R^a znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu,

Ar znamená monocyklickou nebo bicyklickou C1-C12 arylovou skupinu, popřípadě obsahující jeden až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík,

L¹ znamená dvojvaznou spojovací skupinu obecného vzorce -(Alk⁴yX^a)s(Alk⁵)zkde Alk⁴ a Alk⁵ znamenají přímé nebo rozvětvené alky lenové zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenylenové nebo alkinylenové zbytky o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituované 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupiny nebo alkoxyskupiny o 1 až 6, například 1 až 3 atomech uhlíku, jako methoxyskupina nebo ethoxyskupina, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentenyl nebo cyklohexenyl a přerušené jednou, dvěma nebo třemi skupinami, obsahujícími heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo

-2CZ 293311 B6 síra, jde o skupiny -S(O)-, S(O)₂-, -N(R^b)_, -C(O)_, -C(S)-, -C(NR^b)~, -CON(R^b)SO-, -CSN(R^b), -N(R^b)C0-, -N(R^b)CS-, -SON(R^b)-, -SO2N(R^b)-, -N(R^b)SO-, -N(R^b)SO2-, -N(R^b)SO₂N(R^b)-, -N(R^b)S0N(R^b)~, nebo -N(R^b)CON(R^b)-, X^a znamená atom kyslíku nebo síry nebo některou ze skupiny -S(O)-,

-S(O)r- nebo -N(R^b)~, r znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo 1 a s znamená 0 nebo 1 za předpokladu, že v případě, že jeden ze symbolů r, s nebo t znamená 0, musí alespoň jeden ze zbývajících symbolů znamenat celé číslo 1,

Ar' znamená Ar, -COAr, -SO₂Ar, -SO₂NHAr, -SO₂N(Alk')Ar, -SO₂N(Ar)₂, -CONHAr, -CON(Alk')Ar, -CON(Ar)₂, -NAlk^OzAr, -NHSO₂Ar, -N(SO₂Ar)₂. -NHSO₂NHAr, -NAlk^OzNHAr, -NHSOjNÍAlk^Ar, -NAlk^OjNAUťAr, -NMSO₂N(Ar)₂, -NAlk^OjN(Ar)₂, -NHC(O)Ar, -NAlk'C(O)Ar, -N[C(O)Ar]₂, -NHC(O)NHAr, -NAlk'C(O)NHAr, -ΝΗΟ(Θ)Ν(Α!^)Αγ, -NAlk^OjNCAlk^Ar, -NHC(O)OAr, -NAlk^OjOAr, -C(S)NHAr, -(SjNAl^Ar, -C(S)NAlk*Ar, -€(S)N(Ar)₂, -NHC(S)Ar, -NAlk^SjAr, -N[C(S)Ar]₂, -NHC(S)NHAr, -NAlk^SjNHAr, -NHQSjNAl^Ar, -NAlk^SjNAlťAr, -SO₂NHet, -CONHet, -CSNHet, -NHSO₂NHet, NHC(O)NHet, -NHC(S)NHet, -SO₂NH(Heť) -CONH(Heť), -CSNH(Heť), -NHSO₂NH(Heť), -NHC(O)NHHeť nebo -NHC(S)NHHeť,

Alk¹ znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě přerušeným jedním, dvěma nebo třemi atomy kyslíku nebo síry nebo skupinou -S(O)_P- nebo skupinou -(R^b)~,

-NHet je popřípadě substituovaná heterocyklická o 5 až 7 atomech uhlíku v heterocyklickém zbytku, popřípadě obsahující místo jednoho atomu uhlíku jeden atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -N(R\, -C(O) nebo -C(S)-,

Heť je případně substituovaná monocyklická heterocyklická skupina o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo 2 atomy kyslíku nebo síry nebo skupiny -N(R^b)-, m znamená 0,1 nebo 2, n znamená 1 nebo 2, p znamená 1 nebo 2, r znamená 0 nebo 1, s znamená 0 nebo 1, t znamená 0, 1,2 nebo 3, z znamená 0 nebo 1, případnými substituenty na heterocyklické aminoskupině mohou být atomy fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkylaminoskupina, Cl-C6hydroxyalkyl, Cl-C6alkylthioskupina, Cl-C6alkoxyskupina, C5-C7cykloalkoxyskupina, Cl-C6halogenalkyl, Cl-C6alkylaminoskupina, aminoskupina, Cl-C6aminoalkyl, Cl-C6dialkylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, formyl, karboxyskupina, skupina -CO₂Alk³, kde Alk³ má svrchu uvedený význam, Cl-C6alkanoyl, thioskupina, Cl-C6thioalkyl, sulfonyl, Cl-C6alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Cl-C6alkylaminosulfonyl, Cl-C6dialkylaminosulfonyl, karboxamidoskupina, Cl-C6alkylaminokarbonyl, Cl-C6dialkylaminokarbonyl, sulfonylaminoskupina, Cl-C6alkylsulfonylaminoskupina, Cl-C6dialkylsulfonylaminoskupina, aminosulfonylaminoskupina, C 1-C6alkylaminosulfonylaminoskupina, C 1-C6dialkylaminosulfonylaminoskupina, C1-C6

-3CZ 293311 B6 alkanoylaminoskupina, C l-C6alkanoylaminoC 1-C6alkyl, C 1-C6alkoxykarbonylaminoskupina, thiokarboxamidoskupina, Cl-C6alkylaminothiokarbony, C 1-C6dialkyldioaminokarbonyl, aminokarbonylaminoskupina, C 1-C6alkylaminokarbonylaminoskupina, C 1-C6dialkylaminokarbonylaminoskupina, aminothiokarbonylaminoskupina, C 1-C6alkylaminothiokarbonylaminoskupina, Cl-C6dialkylaminothiokarbonylaminoskupina, aminokarbonyl Cl-Cóalkylaminoskupina, aminothiokarbonyl Cl-C6alkylaminoskupina, formylamino Cl-C6alkylsulfonylaminoskupina, thioformylamino Cl-C6alkylsulfonylaminoskupina, Cl-C6acylaminosulfonylaminoskupina, Cl-C6thioacylaminosulfonylaminoskupina, jakož i soli, solváty, hydráty a Noxidy těchto sloučenin.

Je zřejmé, že některé sloučeniny obecného vzorce 1 mohou mít jeden nebo větší počet středů chirality. V případě přítomnosti jednoho nebo většího počtu těchto středů mohou existovat enanciomery nebo diastereomery a vynález zahrnuje všechny enanciomery, diastereomery a jejich směsi včetně racemátů.

R^a znamená například atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem popřípadě substituovaný, například alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, jako methyl, ethyl, n-propyl nebo izopropyl. Případnými substituenty na této skupině mohou být například jeden nebo větší počet atomů halogenu, jako fluoru nebo chloru. Specifickými skupinami R^a jsou například skupiny -CH₂F, -CH₂C1, -CHF₂, -CHC1₂, -CF₃ nebo -CC1₃.

Ve sloučeninách vzorce 1 může X znamenat atom kyslíku nebo síry nebo některou ze skupiny —S(Oý-, -S(O)₂~, -NH- nebo alkylaminoskupinu o 1 až 6, například 1 až 3 atomy uhlíku, jako methylaminoskupinu -N(CH₃)- nebo ethylaminoskupinu -N(C₂Hs)-.

Alkylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce 1 zahrnují případně substituované Cl-C6alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Zvláště jde o Cl-C3alkylové skupiny, například methyl nebo ethyl.

Alkenylové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce 1 zahrnují případně substituované C2-C6alkenylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Zvláště jde o ethenyl, propen-l-yl a 2-methylpropen-l-yl.

V případě, že R ve sloučeninách vzorce 1 znamená cykloalkyl nebo cykloalkenyl, popřípadě substituovaný, může jít například o cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, jako cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl nebo také o cykloalkenyl o 3 až 8 atomech uhlíku, obsahující například jednu nebo dvě dvojné vazby, jako 2-cyklobuten-l-yl, 2-cyklopenten-l-yl, 3-cyklopenten-l-yl, 2,4-cyklopentadien-l-yl, 2-cyklohexen-l-yl, 3-cyklohexen-l-yl, 2,4-cyklohexadien-l-yl nebo 3,5-cyklohexadien-l-yl, přičemž cykloalkylové nebo cykloalkenylové skupiny jsou popřípadě substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl o 1 až 6, například 1 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methyl nebo ethyl, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina o 1 až 6, například 1 až 3 atomech uhlíku, jako methoxyskupina nebo ethoxyskupina.

Skupiny -<CH₂)tAr a -(CH^ArílJjnAr' mohou znamenat skupinu -Ar, -CH₂Ar, -(CH₂)₂Ar, -(CH₂)₃Ar, -Ar-Ar', -Ar-lJ-Ar', -CH₂ArL¹Ar', -<CH2)2ArAr', -(CH2)2ArL¹Ar', -(CH2)₂ArAr', ~(CH₂)₂ArL¹Ar', -CCH₂)₃ArAr' nebo -(CH^ArL^r'.

Monocyklické nebo bicyklické arylové skupiny ve významu Ar nebo Ar' zahrnují například arylové skupiny o 6 až 12 atomech uhlíku, jako fenyl, 1- nebo 2-naftyl, indenyl nebo izoindenyl.

V případě, že monocyklické nebo bicyklické arylové skupiny ve významu Ar nebo Ar' obsahují jeden nebo větší počet heteroatomů, může jít například o heteroarylové skupiny o 1 až 9 atomech uhlíku, obsahující například 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík.

-4CZ 293311 B6

Obecně jsou heteroaiylové skupiny ve významu Ar nebo Ar' například monocyklické nebo bicyklické heteroarylové skupiny. Monocyklické heteroarylové skupiny zahrnují například 5- nebo 6-členné heteroarylové skupiny, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík. Bicyklické heteroarylové skupiny zahrnují například 9- nebo 10-členné heteroarylové skupiny, obsahující 1, 2 nebo větší počet heteroatomů ze skupiny kyslík, síra nebo dusík.

Jako například heteroarylových skupin ve významu Ar nebo Ar' je možno uvést pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, N-methylimidazolyl, N-ethylimidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, benzofuryl, izobenzofuryl, benzothienyl, izobenzothienyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, naftyridinyl, pyrido/3,4—b/pyridyl, pyrido-/3,2-b/pyridyl, pyrido/4,3-b/pyridyl, chinolinyl, izochinolinyl, tetrazolyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl a 5,6,7,8-tetrahydroizochinolinyl. Jak o příklad bicyklických heteroarylových skupin je možno uvést chinolinyl nebo izochinolinyl.

Heteroarylové skupiny ve významu Ar nebo Ar' mohou být připojeny ke zbytku molekuly vzorce 1 atomem uhlíku v kruhu nebo heteroatomem podle potřeby. Například v případě, že skupina Ar nebo Ar' znamená pyridylovou skupinu, může jít o 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl.

V případě, že jde o thienylovou skupinu, může jít o 2-thienyl nebo 3-thienyl a podobně v případě, že běží o furylovou skupinu, může jít o 2-furyl nebo 3-furyl. V případě, že skupina Ar nebo Ať znamená chinolinyl, může jít o 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinyl a v případě, že běží o izochinolinyl může jít o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-nebo 8-izochinolinylovou skupinu.

V případě, že ve sloučeninách vzorce 1 znamená skupina Ar nebo Ar' heterocyklickou skupinu, obsahující dusík, mohou se tvořit kvartémí soli, obsahující například N-alkylové skupiny a vynález tyto soli zahrnuje. Například v případě, že Ar nebo Ar' znamená pyridylovou skupinu, mohou být vytvořeny pyridiniové soli, například N-alkylpyridiniové soli, jako N-methylpyridinium.

Je zřejmé, že skupiny Ar nebo Ar' mohou být připojeny ke zbytku molekuly sloučeniny obecného vzorce 1 atomem uhlíku v kruhu nebo heteroatomem.

Ve sloučeninách obecného vzorce 1, v nichž je v symbolech R⁴ a/nebo R⁵ přítomna skupina -(CHžjtArClJjnAr', může být spojovací skupina L¹ skupina obecného vzorce -(Alk^XX^ÍAlk⁸),-, kde Alk⁴ a Alk⁵ znamenají přímé nebo rozvětvené, popřípadě substituované alkylenové zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenylenové nebo alkinylenové zbytky o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě přerušené alespoň jedním, například jednou, dvěma nebo třemi skupinami, obsahující heteroatomy nebo skupinami s uhlíkovými kruhy, X^a znamená atom kyslíku nebo síry nebo některou ze skupin -S(O), -S(O)r- nebo -N(R^b)-, r znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo las znamená 0 nebo 1 za předpokladu, že v případě, že jeden ze symbolů r, s nebo t znamená O, musí alespoň jeden ze zbývajících symbolů znamenat celé číslo 1.

Heteroatomy, jimiž může být přerušen řetězec Alk⁴ nebo Alk⁵, zahrnují atomy kyslíku nebo síry, skupiny s uhlíkovými kruhy zahrnující například cykloalkyl, jako cyklopentyl nebo cyklohexyl, nebo cykloalkenyl, jako cyklopentenyl nebo cyklohexenyl. Jako specifické skupiny s obsahem heteroatomů, jimiž může být přerušen řetězec Alk⁴ nebo Alk, je možno uvést skupiny, obsahující kyslík, síru nebo dusík, například skupiny -S(O)-, -S(O)2-, -N(R^b)-, -C(O)-, -C(S)-, -SON(R^b)-, -SO2N(R^b)~, -N(R5SO-, -N(R^b)SO2-, -N(R^b)SO₂N(R^b)-, -N(R^b)SON(R^b)- nebo -N(R^b)CON(R^b)-. Je zřejmé, že v případě, že skupiny Alk⁴ nebo Alk⁵ jsou přerušeny dvěma nebo větším počtem heteroatomů nebo skupinami s uhlíkovým kruhem, popřípadě obsahujícím heteroatomy, mohou se takové skupiny vyskytovat v bezprostředním sousedství, takže například může vzniknout skupina -N(R^b)-C(NR^b)-N(R^b)- nebo -Ó-CONH-.

-5CZ 293311 B6

Případné substituenty, které mohou být přítomny ve skupinách Alk⁴ nebo Alk⁵, zahrnují substituenty, které byly popsány svrchu u skupiny R¹ v případě, že tento symbol znamená alkylovou skupinu.

Skupina -(L^Ar' může být spojena se skupinou Ar jakýmkoliv atomem uhlíku nebo heteroatomem, přítomným v obou skupinách. Například v případě, že Ar znamená fenylovou skupinu, může být skupina -(L^nAr' připojena přes atom uhlíku nebo heteroatom této skupiny na uhlíkový atom ve skupině Ar v poloze 2, 3, 4, 5 nebo 6 relativně k atomu uhlíku, jímž je skupina Ar připojena ke zbytku molekuly.

Ve skupině (L')_nAr' je možno uvést jako specifické příklady skupin Alk⁴ nebo Alk⁵ příslušně substituovanou methylenovou, ethylenovou, propylenovou, butylenovou, ethenylenovou, 2-propenylenovou, 2-butenylenovou, 3-butenylenovou, ethinylenovou, 2-propinylenovou, 2-butinylenovou nebo 3-butinylenovou skupinu, popřípadě přerušenou 1, 2 nebo 3 heteroatomy nebo skupinami s uhlíkovým řetězcem nebo heterocyklickým řetězcem jako svrchu.

Jako specifické příklady skupin -(iJjnAr' je možno uvést skupiny -Alk⁴Ar', -XAr', -Alk⁴XAr' a-XAlk⁵Ar', zvláště může jít o specifické skupiny -CH2Ar', -~(CH2)2Ar', -(CH2)3Ar', -CH2OCH2Ar', -CH2SCH2Ar', -CH2N(R^b)CH2Ar', -CH^CHAr', -CH₂CH=CHAr', -OAr', -SAr', -N(R^b)Ar', -CH2OAr', -CH2SAr', -CH2N(R^b)Ar', -CH2OCH₂OAr', -OCH₂Ar', -O(CH₂)₂Ar', -SCH₂Ar', -S(CH₂)₂Ar', -N(R^b)CH2Ar' a-N(R^b)(CH2)2Ar'.

V těchto skupinách může mít Ar' svrchu uvedený význam, zvláště může jít o aryl o 6 až 12 atomech uhlíku nebo heteroaryl o 1 až 9 atomech uhlíku, zvláště fenyl nebo pyridyl nebo o skupinu -COPH (v níž Ph znamená fenylovou skupinu, dále může jít o -SO₂Ph, -SONHPh, -SO₂N(Alk*)Ph, -SO₂N[Ph]₂, -CONHPh, -CON/Alk^Ph, -CON[Ph]₂, -NAhťSOjPh, -NHSO^Alk^Ph, -NAlk¹SO2Alk¹Ph, -NHSO2N[Ph]₂, -ΝΑϋ?8Ο₂Ν[Ρ1ι]₂, -NHC(O)Ph, -NAlk^OPh, -NC(O)N[Ph]₂, -NHC(O)NHPh, -NAlk^OjNHPh, -NHCíOjNÍAlk^Ph, -NAIk’C(O)N(Alk’)Ph, -NHC(O)Ph, -NAlk*C(O)OPh, -C(S)NHPh, -C^NAl^Ph, -N(S)N[Ph]₂, -NHC(S)Ph-, -NAlk’C(S)Ph, -N[C(S)PH₂, -NHC(S)NHPh, -NAlk’C(S)NHPh, -NHCCSjNAlkTH, -NAl^C/SjNAlkTh.,. Specifickým významem pro Alk¹ v těchto skupinách je methyl nebo ethyl.

V případě, že se ve skupinách R⁴ a/nebo R⁵ nachází skupina -NHet, může jít například o pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl nebo thiomorfolinyl.

V případě, že sloučenina obsahuje skupiny R⁴ a/nebo R⁵ a Heť, jde například o pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, thiomorfolinyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.

Ve sloučeninách obecného vzorce 1 v případě přítomnosti esterové skupiny může jít například o skupinu CO₂R⁸ nebo -CO₂Alk³, s výhodou je takovou skupinou metabolicky labilní esterová skupina.

Přítomnost určitých substituentů ve sloučeninách obecného vzorce 1 může umožnit tvorbu solí těchto látek. Vhodné soli jsou zejména farmaceuticky přijatelné soli, například adiční soli s kyselinami, odvozené od anorganických nebo organických kyselin, soli, odvozené od anorganických a organických bází a podobně.

Adiční soli s kyselinami zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, alkylsulfonáty, například methansulfonáty, ethansulfonáty nebo isethionáty, dále aiylsulfonáty, například toluensulfonáty, besyláty nebo napsyláty, fosfáty, sulfáty, hydrogensulfáty, acetáty, trifluoracetáty, propionáty, citráty, maleáty, fumaráty, malonáty, sukcináty, laktáty, oxaláty, tartráty a benzoáty.

-6CZ 293311 B6

Soli, odvozené od anorganických a organických bází zahrnují soli s alkalickými kovy, jako soli sodné nebo draselné, soli s kovy alkalických zemin, například soli hořečnaté nebo vápenaté a soli s organickými aminy, mají morfolinem, piperidinem, dimethylaminem nebo diethylaminem.

Prekurzory sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují látky, například estery, alkoholy nebo aminy, které je možno převést na sloučeniny obecného vzorce 1 in vivo metabolickým způsobem, například hydrolýzou, redukcí, oxidací nebo transesterifikací.

Zvláště vhodné soli sloučenin podle vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné soli a zejména adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.

Ve sloučeninách obecného vzorce 1 znamená skupina s výhodou ethyl a zvláště případně substituovaný methyl. Zvláště vhodnými substituenty, které mohou být vázány na skupiny R^a zahrnují 1, 2 nebo 3 atomy fluoru něco chloru.

Skupina R v těchto sloučeninách s výhodou znamená cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou, zvláště případně substituovanou cyklopentylovou skupinu s zejména cyklopentyl.

Skupiny R⁴ a R⁵ znamenají s výhodou nezávisle skupiny -(CH2)tAr nebo -(CH2)tAr-(L¹)n-Ar', zvláště skupiny CH2Ar nebo -CH₂Ar(R¹)_nAr' a zvláště některou ze skupin -Ar, Ar-Ar' nebo ArL’Ar'. Zvláště vhodnými skupinami R⁴ nebo R⁵ tohoto typu jsou skupiny, v nichž Ar nebo Ar' znamená monocyklickou arylovou skupinu, popřípadě obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny kyslík, síra a zvláště dusík, mimoto jsou tyto skupiny popřípadě substituovány 1, 2, 3 nebo větším počtem substituentů R¹³. V těchto sloučeninách v případě, že skupina Ar nebo Ar' znamená heteroaryl, jde s výhodou o monocyklický heteroaryl, obsahující dusík a zvláště o šestičlennou heteroarylovou skupinu, obsahující dusík. V jednom z výhodným příkladů mohou skupiny R⁴ a R⁵ obsahovat šestičlennou skupinu Ar nebo Ar' ve významu heteroarylové skupiny s obsahem dusíku. V dalším výhodném případu může skupina R⁴ obsahovat monocyklický aryl nebo monocyklický nebo bicyklický heteroaryl Ar nebo Ar', obsahující nejméně jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku a R⁵ může obsahovat šestičlennou heteroarylovou skupinu Ar a Ar', obsahují dusík. V těchto příkladech může být šestičlennou heteroarylovou skupinou s obsahem dusíku případně substituovaný pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl nebo imidazoly. Specifickými příklady mohou být případně substituovaný 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 5-imidazolyl a zvláště 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 2-pyrimidazinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl nebo 3-pyrazinyl. Monocyklické arylové skupiny mohou být fenyl nebo substituovaný fenyl a monocyklický nebo bicyklický heteroaryl, obsahující nejméně jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku může být případně substituovaný 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-thiazolyl, 2-benzo(b)thiofenyl, 2-benzo(b)furyl nebo 4—izochinolinyl.

V dalších výhodných skupinách ve významu R⁴ může Ar' znamenat skupinu -NHC(O)NHPh, kde pH má svrchu uvedený význam, -NHCH3C(O)NHPh, -NHC(o)NCH3Ph, -NCH3C(O)NCH3Ph, -COPh, -NHSO2NHPh, -NCH3SO2NHPh, -N-CH3SO2NCH3Ph, -NHCOPh, -NCH3COPh nebo -NHSO2Ph zvláště v těch případech, v nichž L¹ znamená skupinu -CH2Ve sloučeninách obecného vzorce 1 znamená skupina Z s výhodou skupinu A.

R⁵ s výhodou znamená pyridyl, zvláště 4-pyridyl a R⁴ s výhodou znamená skupinu -(C^jt-Ar-fL^n-Ar', zvláště -Ar-flJjn-Ar'. Zvláštními případy skupin obecného vzorce -Ar-NHC(O)NHAr, -Ar-CH₂NHC(O)NHAr, -Ar-COAr, -Ar-CH₂COAr, -ArNHSO₂NHAr, -Ar-CH₂NHSO₂NHAr, -Ar-NHSO₂Ar, -Ar-CH₂NHSO₂Ar, -ArNCH₃C(O)NHAr, -Ar-CH₂NCH₃C(O)NHAr, -Ar-NCH₃SO₂NHAr, -Ar-CH₂NCH₃SO₂NHAr. V těchto skupinách znamená Ar s výhodou fenylovou skupinu.

-7CZ 293311 B6

Ve svrchu uvedených příkladech v případě, že Ar je fenyl, může být skupina -(iJjnAr nebo jiný případný substituent vázán na jakýkoliv atom uhlíku kromě atomu, kterým je skupina vázána na zbytek sloučeniny vzorce 1.

Zvláště vhodnými sloučeninami jsou tyto látky: (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-/4-(4-trifluonnethylfenyl)fenylethyl/pyridin, (+)-4-72-(4-benzyloxyfenyl)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)ethyl/pyridin, (+)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-^-methoxyfenyl)-2-/4-(4-nitrofenyloxy)fenyl/ethyl/pyridin, izomery E a Z 4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)ethyl/-3-(fenylethyl)pyridinu, (+)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4—methoxyfenyl)ethyl/-3-(fenylethyl)-pyridin, (+)-4-/2-(4-(4-aminofenyloxy)fenyl/-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)ethyl/pyridin, (+)-4-/2-/4-(4-acetamidofenyloxy)fenyl/-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)ethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-/4-(4-N',N'-dimethylaminosulfonylaminofenyl)fenyloxy/ethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-/4—(4-methylsulfonylaminofenyl)fenyloxy/ethyl/pyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4'-methyl-4-bifenyl)ethyl/pyridinem, (±)-N-/3-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)ethyl/fenylmethyl/-N'močovina, jakož i izomery nebo oddělené enanciomeiy, soli, solváty, hydráty, prekurzoiy a N-oxidy těchto látek.

Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními a účinnými inhibitory PDE IV. Schopnost těchto látek vyvolat uvedené biologické účinky je možno snadno prokázat zkouškami, které budou dále uvedeny v příkladové části.

Sloučeniny podle současného vynálezu jsou vhodné k profylaxi a léčení astmatu, především zánětů plic postižených astmatických onemocnění, a cystické fibrózy nebo při léčení zánětů dýchacích cest, chronické bronchitidy, eosifilního granulomu, psoriázy nebo jiných benigních a maligních proliferativních onemocnění kůže, endotoxického šoku, septického šoku, ulcerativní kolitidy, Crohnovy nemoci, při poruše perfuze srdce nebo mozku, artritidy, chronické glomerulonefritidy, atopického ekzemu, kopřivky, respiračního distress syndromu u dospělých, diabetes insipidus, senné rýmy, alergického zánětu spojivek, jarního spojivkového kataru, arteriální restenózy a arterosklerózy.

Sloučeniny podle současného vynálezu zvyšují množství cAMP v buňkách smyslových nervů, a tím potlačují vytvoření neurogenních zánětů. Mají analgetický, antitusický účinek au zánětlivých onemocnění mají antihyperalgetický účinek snižující podráždění a bolest.

Sloučeniny podle současného vynálezu zvyšují množství cAMP v lymfocytech, a výrazně tím snižují nežádoucí aktivitu lymfocytů při onemocněních vyvolaných poruchami imunitního systému, především při revmatické artritidě, ankylosující spondylitě, při odhojování transplantátu a při reakci proti hostiteli.

Pro schopnost snížení sekrece žaludeční kyseliny mohou být sloučeniny podle současného vynálezu použity při léčení žaludeční hypersekrece.

Sloučeniny podle současného vynálezu zabraňují infekcí nebo imunitně aktivovaným zánětlivým buňkám v syntéze cytokinů. Tím jsou vhodné pro léčení onemocnění, ve kterých je klíčovým mediátorem „Tumor necrosis factor“ (TNF). Jde o sepse vyvolané bakteriálním, plísňovým nebo virovým onemocněním a septický šok. Díky účinku na syntézu citokinů jsou sloučeniny podle

-8CZ 293311 B6 současného vynálezu vhodné k potlačení zánětu a pyrexie, při léčení chronické degenerace tkáně zprostředkované cytokiny, která se pozoruje u revmatických onemocnění nebo osteoartritidách. Nadprodukce TNF a jiných cytokinů u bakteriálních, plísňových nebo virových infekcí a nebo při karcinomu vede ke kachexii a ztrátě svalové tkáně. Tím, že sloučeniny podle současného vynálezu výrazně positivně ovlivňují tyto symptomy, významně zlepšují kvalitu života pacientů.

Sloučeniny podle současného vynálezu zvyšují hladinu cAMP v mozkových buňkách a působí tak proti depresi a poruchám paměti.

Sloučeniny podle současného vynálezu omezují proliferaci některých nádorových buněk a mohou zabránit růstu nádoru a jeho proniknutí do zdravé tkáně.

K léčení a profylaxi nemocí se sloučeniny podle současného vynálezu podávají jako farmaceutický prostředek, který podle současného vynálezu obsahuje sloučeninu obecného vzorce (1) a jeden nebo více farmaceuticky vhodných nosičů, pomocných látek a ředicích roztoků.

Vhodnou formou podání farmaceutického přípravku podle současného vynálezu je podání orální, bukální, parenterální, nasální, lokální nebo rektální cestou nebo podání inhalační nebo insuflační.

Pro orální podání jsou vhodné formy farmaceutického přípravku například tabletky, pastilky nebo tobolky připravené podle obecně známých postupů. Mohou se použít pomocné látky jako jsou například pojivá (předem želatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrolidon nebo hydroxypropylmetylcelulóza), plniva (laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo hydrogenfosforečnan vápenatý), kluzné látky (stearát hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý), disintegrační činidla (bramborový škrob nebo glykolát sodný) nebo smáčedla (laurylsulfát sodný). Tablety se odpaří povlakem podle obecně známých postupů.

Kapalné přípravky pro orální použití se mohou připravit ve formě roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo jako bezvodý produkt, který se před použitím rozpustí ve vodě nebo jiném vhodném nosiči. Tyto kapalné přípravky se připraví obecně známými postupy, za použití vhodných pomocných látek jako například suspezních činidel, emulzifilačních činidel, bezvodých nosičů nebo konzervačních prostředků. Přípravek může obsahovat pufřovací soli, sladidla, barviva a látky upravující chuť přípravku.

Vhodné jsou přípravky pro orální použití, které kontrolované uvolňují účinnou látku.

Pro podání cestou bukální jsou vhodné tabletky nebo pastilky, připravené podle užívaných postupů.

Sloučeniny obecného vzorce 1 a 2 se parenterální cestou mohou podat ve formě injekce nebo infusí. Injekční přípravek je vhodné vyrobit po jednotlivých dávkách (skleněné ampulky) nebo ve formě zásobních lékovek obsahujících více dávek (skleněné ampule). Injekčním přípravkem může být suspenze, roztok nebo emulze v olejovém nebo vodném prostředí a může obsahovat pomocné látky jako jsou suspenzní činidla, stabilizační, konzervační a nebo disperzní činidla. Účinná látka se může eventuálně vyrobit jako prášek, které se před podáním uvede do roztoku ve vhodném nosném prostředí (ve sterilní, apyrogenní vodě).

Sloučenina podle současného vynálezu obecného vzorce 1 a 2 se může vyrobit i v depotní formě pro podání cestou implantační nebo intramuskulámí injekcí.

Pro podání cestou nasální nebo pro inhalační aplikaci se sloučenina podle současného vynálezu podává jako aerosolový spray v tlakovém balení nebo rozprašovači, za použití vhodného hnacího prostředku (dichlorfluormetanu, trichlorfluormetanu, dichlortetrafluoretanu, oxidu uhličitého nebo jiného plynu nebo směsi plynů).

-9CZ 293311 B6

Přípravek lze umístit do tlakové nádoby nebo rozprašovacího zařízení, které bude obsahovat jednu nebo více jednotlivých dávek účinné látky. Tento výrobek by měl být doplněn návodem na použití.

Množství sloučeniny podle současného vynálezu požadované k profylaxi nebo léčbě jednotlivých zánětlivých onemocnění závisí na druhu vybrané sloučeniny a na podmínkách léčby pacienta. Denní dávka se pohybuje v rozmezí od 100 ng/kg do 100 mg/kg, tzn. okolo 0,01 mg/kg do 40mg/kg tělesné váhy pro orální nebo bukální aplikaci, přibližně od 10 ng/kg do 50 mg/kg tělesné váhy pro parenterální aplikaci a asi od 0,05 mg do 1000 mg, respektive od 0,5 mg do 1000 mg pro nasální aplikaci, podání inhalací nebo insuflací.

Sloučeniny podle současného vynálezu se připraví podle dále uvedeného postupu. Pokud není uvedeno jinak, pak zkratky W, L, Z, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a Rⁿ, které jsou uvedené u vzorců, označují shora uvedené skupiny vztahující se k obecnému vzorci 1. V dále uvedených reakcích je nutné chránit reaktivní funkční skupiny, například hydroxy-, amino-, thio- nebo karboxyskupiny, které se vyskytují u požadované výsledné sloučeniny, tak, aby nedošlo k jejich nežádoucí precipitaci při reakci. Je možné použít obecně užívané ochranné skupiny (viz například T. W. Green - Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley and Sons, 1981).

Podstatou vynálezu je přípravy sloučeniny obecného vzorce 1, kde L je -CÍR^C^XR²) skupina,

R¹¹ je atom vodíku nebo metyl skupina a

R³ je atom vodíku.

Tato sloučenina se připraví vazebnou reakcí sloučeniny vzorce 3:

C(Ó)Rⁿ (2) kde R¹¹ je atom vodíku nebo metylskupina, s olefínačním činidlem.

Zvláštním příkladem olefinačního činidla jsou fosfoniové sole, jako jsou sloučeniny (R¹) (R²)CHP(D)₃Hal, kde Hal je atom halogenu, například atom bromu,

D je volitelně substituovaný alkyl (metyl- nebo arylskupiny, především fenylskupina), dále fosforany (R¹)(R²)C=P(D)3, fosfonáty (DO)2P(O)CH(R¹)(R²) nebo deriváty silanu, jako například sloučeniny vzorce D3SiC(R’)(R²), tj. trialkylsilany (například (CH₃)₃SiC(R’)(R²)).

V uvedené reakci jsou použitými bázemi organické báze kovů, například organolithné sloučeniny (alkyllithium, tj. n-butyllithium), hydridy (hydrid sodný nebo draselný) nebo alkyloxy (alkyloxid sodný, tj. metoxid sodný).

Reakce se může provádět za přítomnosti vhodného polárního aprotického rozpouštědla, jako například alkylsulfoxidu (metylsulfoxid) nebo amidu (Ν,Ν-dimetylformamidu, triamidu hexametylfosforečného), nepolárního rozpouštědla, jako například eteru (tetrahydrofuran nebo diethyleter) nebo aromatického rozpouštědla (benzen, toluen nebo xylen), nebo polárního protic

-10CZ 293311 B6 kého rozpouštědla, jako například alkoholu (etanol). Reakce se provádí při nízkých teplotách, v rozmezí od -78 °C do přibližně teploty místnosti.

Olefmační činidla v této reakci jsou buď známé sloučeniny, nebo sloučeniny připravené ze známých výchozích sloučenin, při zachování obdobných podmínek a reakčních činidel jako při přípravě známých sloučenin. Fosforan je například možné připravit in šitu reakcí fosfoniové soli svýše uvedeným typem báze. Jiným příklad je příprava fosfonátu reakcí halogenidu (R¹)(R²)CHHal s fosfítem (DO)₃P (Arbuzova reakce). Deriváty silanu se připraví například reakcí halosilanu (D)₃SiHal s bází (diizopropylamid lithný), za přítomnosti rozpouštědla (eter, například cyklický eter - tetrahydrofuran) a při nízké teplotě, přibližně -10 °C.

Součástí vynálezu je příprava sloučeniny obecného vzorce 1, kde L je skupina -C(Rⁿ) = CH(R*) a

R¹ je volitelně substituovaný alkyl, alkenyl nebo alkynylová skupina, reakcí meziproduktu obecného vzorce 3 s organokovovým činidlem s následnou dehydratací odpovídajícího alkoholu.

Příkladem takového organokovového činidla je organolithná sloučenina R*Li nebo organomagnezium R^gHal. Reakce s organokovovým činidlem se provádí za přítomnosti rozpouštědla, jako například eteru (dietyleter) nebo cyklického eteru (tetrahydrofuran) při nízkých teplotách v rozmezí od -10 °C do přibližně teploty místnosti. Dehydrataci je možné provést použitím kyseliny (p-toluensulfonové kyseliny nebo kyseliny trifluroctové) za přítomnosti báze, jako například aminu (triethylaminu).

Meziprodukty obecného vzorce 3, kde R^u je metylová skupina, se připraví reakcí meziproduktu obecného vzorce 3, kde R¹¹ je atom vodíku, s organokovovým činidlem (metyllithium nebo CH₃MgHal), při zachování výše uvedených podmínek. Následuje oxidace výsledného alkoholu, za použití oxidu hořečnatého jako oxidačního činidla.

Meziprodukt obecného vzorce 3, kde R¹¹ je atom vodíku je možné připravit odštěpením ochranných skupin aldehydu obecného vzorce 4: ' (4) kde P je ochranná aldehydová skupina, tj. dioxanylová skupina.

-11 CZ 293311 B6

K odštěpení dojde hydrolýzou v kyselém prostředí. Výchozí sloučeniny se uvede do reakce s kyselinou trifluoroctovou nebo p-toluensulfonovou, za přítomnosti acetonu jako rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel (chloroform a voda).

Meziprodukty obecného vzorce 4, kde Z je skupina A, ve které R³ je hydroxylová skupina, se připraví reakcí ketonu obecného vzorce 5:

s činidle R⁵CHR⁶R⁷. Reakce se provede za přítomnosti organické báze kovu (například organické sloučeniny lithia -n-butyllihia) a rozpouštědla (eteru- tetrahydrofuran), za teploty v rozmezí okolo -70 °C do teploty místnosti.

Meziprodukty obecného vzorce 5 se připraví oxidací alkoholu obecného vzorce 6, za použití oxidu hořečnatého jako oxidačního činidla a za přítomnosti dichlonnethanu jako rozpouštědla při teplotě místnosti.

(6)

Meziprodukty obecného vzorce 6 se připraví reakcí níže popsaného halogenidu obecného vzorce 8 s aldehydem R⁴CHO, za přítomnosti báze n-butyllithia a rozpouštědla tetrahydrofuranu a při teplotě v rozmezí od -70 °C do teploty místnosti.

Meziprodukty obecného vzorce 4, kde Z je skupina A, ve které je R³ je atom vodíku, se připraví hydrogenací meziproduktu obecného vzorce 4, kde Z je skupina B. Při reakci se použijí stejná reakční činidla a zachovají se stejné podmínky, které jsou popsány u postupu hydrogenace sloučeniny obecného vzorce 1, kde L je -CÍR¹¹)^^¹)^²) skupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, kde L je -CH(R^I1}-CH(R^,)(R²) skupina.

Meziprodukty obecného vzorce 4, kde Z je skupina B, je možné připravit dehydratací meziproduktu obecného vzorce 4, kde Z je skupina A a R³ je hydroxylová skupina, za použití trifluroctové kyseliny, za přítomnosti aminu jako báze (triethyíaminu) a rozpouštědla dichlormethanu a při teplotě okolo -10 °C.

Meziprodukty obecného vzorce 4,

-12CZ 293311 B6 kde Z je skupina B, se připraví kondenzační reakcí meziproduktu obecného vzorce 7:

(7) kde -W^a je -C(O)R⁴ skupina, se sloučeninou R⁵CH₂R⁶; nebo

- W^a je -CH₂R⁴ skupina, s aldehydem nebo ketonem R⁵COR⁶ nebo

-W^a je -C(O)R⁴ skupina, s derivátem silanu (Alk^a)₃SiCH(R⁵)(R⁶), kde Alk^a je alkylová skupina. V každém případě probíhá reakce za přítomnosti báze nebo kyseliny ve vhodném rozpouštědle.

Jako báze se v těchto reakcích používají anorganické báze, například báze alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, tzn. například hydroxidy (hydroxid sodný nebo draselný) nebo alkoxidy (etoxid sodný); organické báze (aminy, například piperidin), organické báze lithia (alkyllithium, například n-butyllithium). Vhodnými rozpouštědly jsou alkoholy, jako například etanol nebo etery (tetrahydrofuran). Pokud jsou uvedeny kyseliny, pak jde o organické kyseliny, respektive karboxylové kyseliny (kyselina octová).

Reakce probíhá při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti nebo při teplotě refluxu v závislosti na povaze výchozího materiálu.

V podstatě lze báze, kyseliny rozpouštědla a podmínky reakce zvolit podle povahy výchozích sloučenin, v rozsahu známých možností pro tento typ reakce.

U derivátu silanu vzorce (Alk^a)₃SiCH(R⁵)(R⁶), může být Alk^a Ci_e alkylová skupina, například metylová skupina. Deriváty tohoto typu se připraví například reakcí sloučeniny R⁵-CHr-R⁶ a derivátem silanu (chlortrialkylsilanu - chlortrimetylsilanu), za přítomnosti diizopropylamidu lithného jako báze a tetrahydrofuranu jako rozpouštědla a při nízkých teplotách okolo -10 °C.

Výchozí sloučeniny R⁵COR⁶ a R⁵CH₂R⁶ jsou známé sloučeniny nebo sloučeniny připravené ze známých výchozích sloučenin stejným postupem přípravy jako u známých sloučenin.

Meziprodukty obecného vzorce 7, kde -W^a je -C(O)R⁴ skupina, se připraví reakcí aldehydu obecného vzorce 7, kde -W^a je -CHO skupina, s organokovovým činidlem za přítomnosti rozpouštědla tetrahydrofuranu a při nízké teplotě okolo -10 °C. Následuje oxidace vzniklého alkoholu s oxidem hořečnatým jako oxidačním činidlem za přítomnosti rozpouštědla dichlormethanu.

Meziprodukty obecného vzorce 7, kde-W^a je-CHO, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 8:

-13CZ 293311 B6

(8) kde Hal je atom halogenu (atom bromu), s organokovovým činidlem (n-butyllithium) v rozpouštědle (amid, například dimetylformamid) a při nízké teplotě okolo -60 °C.

Meziprodukty obecného vzorce 8 se připraví vazbou ochranných skupin na aldehyd nebo keton obecného vzorce 9:

(9) kde Hal je atom halogenu (atom bromu), s ochrannou skupinou aldehydu nebo ketonu, například s vhodným diolem (1,3-popendiolem), za přítomnosti kyselého katalyzátoru (kyseliny 4-toluensulfonové), v aromatickém rozpouštědle (toluenu) a při teplotě refluxu.

Tento typ reakce lze použít v přípravě požadovaných meziproduktů, pokud je nutná vazba ochranných skupin.

Meziprodukty obecného vzorce 9 jsou známé sloučeniny nebo sloučeniny připravené ze známých výchozích sloučenin stejným postupem přípravy jako u známých sloučenin.

Další součástí vynálezu je příprava sloučenin obecného vzorce 1, kde Z je skupina B, reakcí sloučeniny obecného vzorce 10:

(io) s fosfonátovým eterem (RO), (OR)P(O)CH(R⁵)(R⁶), kde R' a R mohou být stejné nebo odlišné alkylové nebo aralkylové skupiny.

Reakce probíhá za přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle.

Báze použité v těchto reakcích jsou buď organické báze lithia (n-butyllithium), alkoxidy, například alkoxidy kovů alkalických zemin (etoxid sodný nebo metoxid sodný) a hydridy (hydrid sodný nebo hydrid draselný). Vhodnými rozpouštědly jako alkoholy (etanol nebo metanol), etery (dietyleter) nebo cyklické etery (tetrahydrofuran).

-14CZ 293311 B6

Deriváty fosfonátu jsou buď známé sloučeniny, nebo se mohou připravit reakcí fosfítu P(OR')₂(OR) se sloučeninou R⁵CHR⁶Hal, kde Hal je atom halogenu (například atom bromu), obecně užívanými postupy.

Meziprodukty obecného vzorce 10, kde R⁴ je stejný jako radikál pro obecný vzorec 1, ale nejde o atom vodíku, se připraví reakcí odpovídající sloučeniny, kde R⁴ je atom vodíku, s organokovovým činidlem. Po reakci následuje oxidace, popsaná v přípravě meziproduktu 7, kde W* je skupina -C(O)R⁴.

Meziprodukty obecného vzorce 10, kde R⁴ je atom vodíku, se připraví reakcí halogenidu obecného vzorce 11:

L

kde Hal je atom halogenu (atom bromu nebo chloru), s organokovovým činidlem. Reakce probíhá za stejných podmínek a za použití stejných reakčních činidel tak, jak je uvedeno v přípravě sloučenin obecného vzorce 7, kde W^a je -CHO. Výchozí sloučeninou jsou meziprodukty obecného vzorce 8.

Meziprodukty obecného vzorce 11, kde L je skupina -C(Rⁿ)=C(R¹)(R²), se připraví vaznou reakcí sloučeniny obecného vzorce 9 svýše uvedenou fosfoniovou solí (R¹)(R²)CHP(D)₃Hal (viz příprava sloučenin obecného vzorce 1 z meziproduktu obecného vzorce 3).

Meziprodukty obecného vzorce 11, kde L je skupina -XR, se připraví alky lácí odpovídající sloučeniny, kde L je skupina -XH, za použití sloučeniny RHal, kde Hal je atom halogenu. Reakce probíhá za přítomnosti báze a rozpouštědla dimetylformamidu při teplotě místnosti nebo vyšší v rozmezí od 40 do 50 °C. Meziprodukty obecného vzorce I, kde L je skupina -XH, jsou známé sloučeniny nebo sloučeniny připravené ze známých výchozích sloučenin stejným postupem přípravy jako u známých sloučenin, například oxidací odpovídajícího aldehydu v případě, že Xje-O-.

Další součástí vynálezu je příprava sloučeniny obecného vzorce 1, kde jeden nebo oba radikály R⁴ a R⁵ jsou -(CHÚtArílJjnAr, vaznou reakcí sloučeniny obecného vzorce 12:

kde Z' označuje Z obecného vzorce 1, ale jeden nebo oba radikály R⁴ a R⁵ jsou skupiny ~(CH2)tArE, E označuje kyselinu boritou -B(OH)2 nebo reakční činidlo cínu Sn(R¹⁵)3,

-15CZ 293311 B6

Ris je alkylová skupina, například metylskupina, s reakčním činidlem Ατ(Ι?)_ηΙ? a

L² je odštěpitelná skupina. Reakce probíhá za přítomnosti katalyzátoru na bázi komplexního kovu.

Skupina L² označuje například atom halogenu (bromu, jodu nebo chloru) nebo alkylsulfonát (trifluormethansulfonát). Reakčním činidlem cínu je například sloučenina Sn(R¹⁵)3, kde R¹⁵ je metylová skupina.

Vhodným katalyzátorem je katalyzátor na bázi těžkého kovu, například katalyzátor paladia (tetrakis(trifenylfosfm)paladium). Reakce může probíhat v inertním rozpouštědle, například v aromatickém uhlovodíku (v toluenu nebo benzenu) nebo v eteru (dimetoxyetanu nebo dioxan). Pokud je žádoucí přítomnosti báze, pak jde o uhličitany alkalického kovu (uhličitan sodný). Reakce probíhá při zvýšené teplotě (teplota refluxu). Výběr katalyzátoru a reakčních podmínek závisí na vlastnostech sloučeniny obecného vzorce 12 a sloučeniny Ar(L')_nL², které vyplývají ze znalostí těchto typů reakcí (viz například N. Miyaura a spol., Synth. Comm., 1981, 11, 513; W.J. Thompson aj. Gaudino, J. Org. Chem., 1984, 49, 5237 as M.J.Sharp a spol., Tetrahedron Lett., 1987,28, 5093).

Meziprodukty Ar(L’)_nL² jsou známé sloučeniny nebo sloučeniny připravené ze známých výchozích sloučenin stejným postupem přípravy jako u známých sloučenin. Například sloučeninu Ar(L')_nL², kde L² označuje atom halogenu (atom bromu nebo chloru), je možné, pokud je třeba, připravit diazotací odpovídajícího aminu. Reakce probíhá za použití dusitanu (dusitanu sodného) nebo vodného roztoku kyseliny, při nízké teplotě s následnou reakcí s odpovídajícím halogenidem měďným ve vodném roztoku kyseliny.

Meziprodukty obecného vzorce 12 je možné připravit výměnou mezi halogenem a kovu působením báze (n-butyl nebo t-butyllithium) a následnou reakcí s boritanem (triizopropylboritan) nebo reakčním činidlem cínu (R¹⁵)3SnHal, kde R je shora uvedený a Hal atom halového prvku (atom chlóru). Reakci je možno provádět za nízké teploty okolo -70 °C v rozpouštědle (v tetrahydrofuranu).

Další součástí vynálezu je příprava sloučeniny obecného vzorce 1, kde jeden nebo oba radikály R⁴ a R⁵ jsou -(CHjjtArlJAr, kde L¹ je-X^a(Alk^s)t-, reakcí sloučeniny obecného vzorce 12, kde Z' označuje Z obecného vzorce 1, ale jeden nebo oba radikály R⁴ a R⁵ jsou skupiny -(CH2)tArX^aH, s reakčním činidlem Ar(Alk⁵)_tL², kde L² je odštěpitelná skupina. Reakce probíhá podle shora uvedeného postupu.

Uvedené reakce probíhají za přítomnosti báze (trietylamin nebo terc.-butoxid draselný), v rozpouštědle (dichlormethan nebo tetrahydrofuran) a za vhodné teploty (teplota místnosti).

Součástí podstaty vynálezu je příprava sloučeniny obecného vzorce 1, kde L je skupina -CH^XR²),

R² je skupina -CO2R⁸ nebo -CONR⁹R¹⁰, reakcí sloučeniny obecného vzorce 13:

-16CZ 293311 B6

C(O)Hai

kde Hal je atom halogenu (atom chloru nebo bromu), s diazoalkanem CH(R^!)N₂ s následnou reakcí s R⁸OH nebo R^?R¹⁰NH, za přítomnosti oxidu stříbrného nebo soli stříbra a eventuálně za přítomnosti báze.

Meziprodukty obecného vzorce 13 se připraví oxidací meziproduktu obecného vzorce 3, kde R¹¹ je atom vodíku, za použití oxidačního činidla (hypermanganu nebo kyseliny bromové). Vznikne odpovídající kyselina karboxylová, která vstoupí do reakce sreakčním činidlem halogenu (s thionylchloridem, chloridem fosforečným nebo bromidem fosforečným).

Součástí současného vynálezu je příprava sloučeniny obecného vzorce 1, kde L je skupina-XR, R³ je hydroxylová skupina a R⁷ označuje atom vodíku.

Sloučeninu je možné připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce 10 s organickým činidlem R⁵R⁶CHM, kde M je tom kovu.

Atomem kovu, označovaným jako M, je například atom lithia.

Reakce probíhá v rozpouštědle, například v eteru, respektive v cyklickém eteru (tetrahydrofuran), při nízké teplotě v rozmezí od přibližně -70 °C do teploty místnosti. Tato reakce je zvláště vhodná pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 1, kde R⁵ je skupina s nedostatkem elektronů (například 2- nebo 4-pyridylskupina).

Další součástí současného vynálezu je příprava sloučenin obecného vzorce 1, kde-Wje=N-a

-R⁷ označuje hydroxylovou skupinu.

Sloučenina se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 14:

nebo jeho N-oxidu sreakčním činidlem R⁵C(O)R⁶. Reakce se provede za podmínek uvedených pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 10 ze sloučeniny obecného vzorce 1 jako výchozí sloučeniny.

N-oxidy sloučeniny obecného vzorce 14 se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 14 s peroxidem vodíku nebo peroxykyselinou (s kyselinou peroctovou, peroxymonoftalovou, trifluoroctovou nebo metachlorperbenzoovou) v roztoku karboxylové kyseliny (kyseliny octové), halogenované rozpouštědla (dichlormethanu) nebo eteru (tetrahydrofuranu). Vznikne N-oxid sloučeniny obecného vzorce 1.

- 17CZ 293311 B6

Reakční činidla R⁵C(O)R⁶ jsou známé sloučeniny nebo sloučeniny připravené obdobným způsobem ze známých sloučenin.

Meziprodukty obecného vzorce 14 se připraví reakcí halogenidu obecného vzorce 15:

CHjA⁴ kde Hal je atom halového prvku (bromu, chloru nebo jodu), se sloučeninou RXH, kde X je -0-, -S- nebo -NH-, za přítomnosti báze.

Užívanými bázemi v tomto typu reakcí jsou hydridy (hydrid sodný) nebo organické báze kovů (butyllithium) v rozpouštědle (amid, například dimethylformamid) při teplotě místnosti a vyšší, okolo 80 °C.

Meziprodukty obecného vzorce 15 se připraví reakcí běžně dodávaného aminu obecného vzorce 16:

(16) s kyselinou dusitou (připravenou in šitu reakcí dusitanu sodného s kyselinou buď sírovou, nebo bromovodíkovou). Vznikne diazoniová sůl, kterou je možné uvést do reakce s kyselinou halogenvodíkovou (bromovodíkovou, chlorovodíkovou nebo jodovodíkovou), eventuálně za přítomnosti odpovídajícího halogenidu měďného (bromidu měďného nebo jodidu měďného) nebo halogenu (Br₂, Cl₂ nebo I₂).

Sloučeniny obecného vzorce 1 se vyrobí přeměnou jiné sloučeniny obecného vzorce 1. Například sloučenina obecného vzorce 1, kde L je -C^-CH^XR²) skupina, se připraví hydrogenací sloučeniny obecného vzorce 1, kde L je -CH=C(R¹)(R²) skupina. Hydrogenace se provádí v atmosféře vodíku za přítomnosti vhodného katalyzátoru (platiny nebo paladia), který je eventuálně uložen na inertním nosiči (uhlíku nebo uhličitanu vápenatém; Raney nickel nebo rhodiu). Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako například v alkoholu (metaholu nebo etanolu), eteru tetrahydrofuranu nebo dioxanu) nebo esteru (etylacetátu). Reakce probíhá eventuálně za přítomnosti báze (trietylaminu) a při teplotě místnosti.

Reakci je možné doplnit hydrogenací s přenosem za použití organického donoru vodíku a činidla pro přenos. Vhodným donorem vodíku jsou například kyseliny (kyselina mravenčí), mravenčany (mravenčan amonný), alkoholy (benzylalkohol nebo etylenglykol), hydraziny nebo cykloalkeny (cyklohexen neb cyklohexadien). Příkladem transfer činidla jsou přechodné kovy (paladium nebo platina) eventuálně uložené na inertním nosiči (Raney nickel, tris(trifenylfosfm) rutheniumchlorid nebo měď). Reakce se provádí za teploty místnosti nebo vyšší teplotě a eventuálně za přítomnosti rozpouštědla, a to alkoholu (etanolu) nebo kyseliny (kyseliny octové).

-18CZ 293311 B6

Obdobný postu hydrogenace nebo hydrogenace s přenosem, reakční činidla a podmínky k provedení rekce je vhodné použít pro přípravu:

a) sloučenin obecného vzorce 1, kde L je -XR skupina a Z je skupina A, kde R³ a R⁷ jsou atomy vodíku, ze sloučenin obecného vzorce 1, kde L je -XR a Z je skupina B nebo

b) sloučenin obecného vzorce 1, kde NH₂ skupina je substituentem na místě Ar nebo Ar' skupiny, z výchozích sloučenin obecného vzorce 1, kde na místě Ar nebo Ar' je skupina NO₂.

Dalším příkladem vnitřní přeměny je příprava sloučenin obecného vzorce 1, kde Z je skupina A, ve které R⁷ je OR^C skupina, kde R^c je alkyl- nebo alkenylová skupina. Sloučenina se vyrobí ze sloučeniny obecného vzorce 1, kde Z je skupina A, ve které R⁷ je -OH skupina, sreakčním činidlem R^C-OH. Reakce probíhá za přítomnosti kyseliny (kyseliny sírové).

Vnitřní přeměnou se připraví i sloučeniny obecného vzorce 1, kde Z je skupina A, ve které R⁷ je skupina OR^C, kde R^c je karboxamido- nebo thiokarboxanmidoskupina. Výchozí sloučeninou je sloučenina obecného vzorce 1, kde Z je skupina A, ve které R⁷ je OH skupina. Tato sloučenina se uvede do reakce s izokyanátem R^cN=C=O nebo izothiokyanátem R^cH=C=S za přítomnosti báze (hydrid sodný) a rozpouštědla (tetrahydrofuran). Sloučeniny R°N=C=O a R^cN=C=S jsou známé sloučeniny nebo sloučeniny, které je možné připravit za podmínek a za použití reakčních činidel ze známých sloučenin. Pokud není Η°Ν=0=8 běžně dodávaný, pak sloučenina podle obecného vzorce 1, kde R^c je thionkarboxamido skupina, se připraví přeměnou sloučeniny obecného vzorce 1, kde R^c je karboxamido skupina, působením thiotion činidla (Lawessonova činidla -2,4-bis(4-metoxyfenyl)-l,3,2,4-dithiadifosfetan-2,4-disulfid) za přítomnosti aromatického činidla (xylen nebo toluen).

Dalším příkladem přeměny je příprava sloučeniny obecného vzorce 1, kde Z je skupina A, ve které R³ je atom fluoru. Výchozí sloučeninou je sloučenina obecného vzorce 1, kde Z je skupina A, ve které R³ je hydroxylová skupina. Sloučenina se uvede do reakce s fluoračním činidlem (trifluoridem dietylaminosíry - DAST) za přítomnosti chloročního rozpouštědla (dichlormethanu) při nízkých teplotách (okolo 0 °C).

Sloučenina obecného vzorce 1, kde Z je skupina AS, ve které R³ je alkylová skupina, se připraví alkylací sloučeniny obecného vzorce 1, kde Z je skupina A a R³ je atom vodíku, se sloučeninou Κ’Ε¹ působením báze (n-butyllithia nebo diizopropylamidu lithného). Výhodné je použití takové výchozí sloučeniny, ve které skupiny R⁴ je skupina, která odnímá elektrony.

Sloučenina obecného vzorce 1, kde L je skupina -CH(R’)(R²), se připraví přeměnou sloučeniny obecného vzorce 1, kde L je -CH(R¹)CO2H. Například sloučenina obecného vzorce 1, kde L je skupina -CHfR^CONR^ , se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 1, kde L je skupina -CH(R¹)CO2H (nebo její aktivní derivát, například -CHÍR^CíOjHal skupina), s aminem R⁹R¹⁰NH za standardních podmínek.

Sloučenina obecného vzorce 1, kde L je skupina -CH(R^l)(R²), kde R² je nitrilová skupina, se připraví:

a) dehydrogenací odpovídající sloučeniny obecného vzorce 1, kde L je -CH(R')CH₂NH₂, za přítomnosti peroxidu niklu nebo

b) reakcí odpovídajícího aldehydu (získaného redukcí sloučeniny vzorce 1, kde L je skupina -CH(R¹)CO₂I<) za použití 1) lithia v MeNH₂ nebo NH₃, a následně pyridiniumchlorchromátu nebo

2) boran-Me₂S, a následně pyridiniumchlorchromátu,

-19CZ 293311 B6 s hydroxilaminhydrochloridem, za přítomnosti rozpouštědla (aromatického aminu - pyridin). Následuje působení kyselinou (kyselinou mravenčí nebo chlorovodíkovou).

Sloučenina obecného vzorce 1, kde Z je skupina B, se připraví dehydratací odpovídající sloučeniny obecného vzorce 1, kde Z je skupina A, ve které R³ nebo R⁷ je hydroxylová skupina, cestou eliminace za přítomnosti kyseliny nebo báze jako katalyzátoru.

Vhodnými kyselinami jsou například kyseliny fosforečná nebo sulfonová (4-toluensulfonová kyselina). Reakce probíhá za přítomnosti inertního organického rozpouštědla (uhlovodíku, například toluenu), při zvýšené teplotě (teplota refluxu). Eliminace katalyzovaná bází probíhá působením například anhydridu kyseliny trifluroctové, za nízké teploty v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti a za přítomnosti trietylaminu jako organické báze a dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu jako rozpouštědla.

Sloučenina obecného vzorce 1, kde skupina Ar nebo Ar' je substituovaná amido-, respektive acetamido skupinou nebo alkylaminosulfonylamino-, respektive dimetylaminosulfonylamino skupinou, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 1, kde Ar nebo Ar' je aminoskupina, působením anhydridu (anhydridu kyseliny octové) nebo sulfamoylhalogenidu (dimetylsulfamoylchloridu), v pyridinu jako rozpouštědle a za teploty místnosti.

Sloučenina obecného vzorce 1, kde skupina Ar nebo Ar' je substituovaná alkylsulfonylamino-, respektive metyl- sulfonylamino skupinou, se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 1, kde Ar nebo Ar' je aminoskupina, působením alkylsulfonylhalogenidu (metansulfonylchloridu), v dichlormetanu jako rozpouštědle a za přítomnosti báze (terciálního aminu, tj. trietylaminu nebo N-metylmorfolinu).

N-oxidy sloučenin obecného vzorce 1 se připraví oxidací odpovídající dusíkaté báze za použití peroxidu vodíku jako oxidačního činidla a za přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové. Reakce probíhá za zvýšené teploty v rozmezí od 70 °C do 80 °C. Výsledná sloučenina se připraví i reakcí s perkyselinou (s kyselinou peroctovou) v dichlormetanu jako rozpouštědle a za teploty místnosti.

Soli sloučenin obecného vzorce 1 se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 1 s odpovídající kyselinou nebo zásadou ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Jde například o organická rozpouštědla, jako jsou eteiy (dietyleter) nebo alkohol (etanol).

Určitý enantiomer sloučeniny obecného vzorce 1 lze získat z odpovídající směsi enantiomerů podle užívaných postupů pro získání enantiomerů.

Soli jako diastereomerické deriváty se připraví reakcí směsi enantiomerů sloučeniny obecného vzorce 1 (racemátu) s odpovídající chirální sloučeninou (chirální bází nebo kyselinou). Jako chirální kyselinu lze použít například kyselinu vinnou nebo vinany (dibenzoylvinan nebo ditoluoylvinan), sulfonáty (kafrosulfonát), kyselinu mandlovou nebo její soli a fosfáty (l,l'-binaftalen-2,2'-diylhydrogenfosfát). Diastereomery se pak oddělí běžným postupem, například krystalizací. V případě, že diastereomerem je sůl, pak se požadovaný diastereomer izoluje působením kyseliny nebo zásady.

Racemát sloučeniny obecného vzorce 1 lze také rozdělit pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie.

V příkladech, které popisují současný vynález jsou uvedené tyto zkratky:

DME - etylenglykoldimetyleter,

THF - tetrahydrofuran,

CH2CI2 - dichlormethan,

-20CZ 293311 B6

Et₂O - dietyleter,

EtOH - etanol,

DMF - N,N-dimethylformamid,

EtOAc - etylacetát,

BuLi - butyllithium,

DMPU - l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyridinon.

Příklad provedení vynálezu

Meziprodukt 1

5-Brom-2-metoxyfenol

Výsledná sloučenina se připraví podle mezinárodní patentové přihlášky WO 93/10118.

Meziprodukt 2

4-Brom-2-cyklopentyloxyanisol

Výsledná sloučenina se připraví podle mezinárodní patentové přihlášky WO 94/10118.

Meziprodukt 3 (4-Bromfenyl)-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)keton

Výsledná sloučenina se připraví podle mezinárodní patentové přihlášky WO 94/14742.

Meziprodukt 4

4—[2-(4-Bromfenyl)-2-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-hydroxyetyl]pyridin

Výsledná sloučenina se připraví podle mezinárodní patentové přihlášky WO 94/14742.

Meziprodukt 5 (E) a (Z) izomery 4-[2-(4-bromfenyl)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)etenyl]pyridinu Výsledná sloučenina se připraví podle mezinárodní patentové přihlášky WO 94/14742.

Meziprodukt 6

Acylsultam (1)

-21 CZ 293311 B6

QMe

Výsledná sloučenina se připraví podle mezinárodní patentové přihlášky PCT/GB 94/02799.

Meziprodukt 7 (lR,5S)-N-[(3R)-3-(4-benzyloxyfenyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-(4-pyridyl)propanoyl]-10,10-dimetyl-3-thia-4-azatricylo[5.2.1.0^1,s]dekan-3,3-dioxid

OMe

Roztok 22,3 g (84,9 mmol, 2,2 ekv.) 4-brombenzyloxybenzenu ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá do roztoku 2,44 g (101,9 mmol, 2,6 ekv.). podlin hořčíku v 10 ml tetrahydrofuranu, který obsahuje 2 kapky 1,2-dibrometanu. Vzniklá reakční směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě refluxu. Zchlazený roztok se po kapkách přidá při teplotě —40 °C do roztoku 20,68 g (38,6 mmol) meziproduktu 6 v 600 ml směsi tetrahydrofuranu a dietyleteru v poměru 1:5. Směs se nechá během 4 hodin ohřívat na teplotu -10 °C, a pak se přidá 150 ml 10% roztoku chloridu amonného a 300 ml etylacetátu. Organický podíl se oddělí, sloučí a třikrát se extrahuje 100 ml etylacetátu. Extrakt se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Vnikne žlutý zbytek, který se rekrystalizuje z etylacetátu za vzniku 17,93 g světležluté pevné látky výsledné sloučeniny.

δ_Η (CDClj): 0,69 (s, 3H, MeCMe), 0,87 (,s, 3H, MeCMe), 1,15 - 1,35 (br m, 2H), 1,4 - 1,5 (br m, 1H), 1,5 - 2,0 (br m, 12H), 3,31 (d, 1H, J = 13,8 Hz, CHSO₂), 3,44 (d, 1H, J = 13,8 Hz, CHSO₂), 3,65 - 3,75 (m, 1H, NHC), 4,51 (d, 1H, J = 11,5 Hz, CHCHO), 4,58 (br, m, 1H, OHC), 4,95 - 5,1 (m, 3H, OCH₂ + CHCHCO), 6,55 - 6,65 (m, 3H, C₆H₃), 6,86 (ca d, 2H, J = 8,7 Hz, 2xArH orto kbenzyloxy), 7,25 - 7,45 (m, 9H, C₉H₅ + pyridin H₃, H₅ + 2x ArH meta k benzyloxy), 8,37 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, 1,5 Hz, pyridin H₂,H6).

-22CZ 293311 B6

Meziprodukt 8 (R)-4-[2-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]pyridin

Pod refluxem se 2 hodiny zahřívá směs 9,35 g (19,5 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 3, 25 ml (195 mmol) cyklohexadienu a 1,0 g 10% paladia na aktivním uhlí ve 300 ml etanolu. Reakční směs se filtruje přes celit a filtrát se promývací podíly se zahustí ve vakuu za vzniku 7,6 g bílé pěny výsledné sloučeniny.

δ_Η (CDC1₃): 1,4-1,9 (br m, 1H, (CH₂)₄, 3,2 - 3,35 (m, 2H, CHCH₂), 3,79 (s, 3H, OMe), 4,05 (ca t, 1H, J = ca 7,8 Hz, CHCH₂), 4,65 (br m, 1H, OCH), 6,6 - 6, 8 (m, 5H, C₆H₃ + 2x ArH orto k OH), 6,9 - 7,0 (m, 4H, pyridin H₃, H₅ + 2x ArH meta k OH), 8,36 (ca d, 2H, J = ca 4,5 Hz, pyridin H₂, He).

Meziprodukt 9

4-metyl-3-pyridinkarboxaldehyd

Do míchaného roztoku 0,245 g (2,4 mmol) Ν,Ν,Ν'-trimetyletylendiaminu v tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C po kapkách přidá 1,37 ml (2,2 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů. Po přidání roztoku 0,214 g (2 mmol) 3-pyridinkarboxaldehydu v tetrahydrofuranu se vzniklá směs míchá 15 minut, a pak se přidá dalších 2,5 ml (4 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů. Po 2 hodinách míchání při teplotě -70 °C se přidá jodmetan, smě se 30 minut míchá při teplotě místnosti, a pak se vlije do vodného roztoku chloridu sodného. Roztok se dvakrát extrahuje diethyleterem, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se čistí po absorpci na oxid křemičitý chromatografií při eluci dietyleterem za vzniku oleje výsledné sloučeniny.

Meziprodukt 10 (4-metyl-3-fenyletenyl)pyridin

Směs 4,96 g (99 mmol) benzyltrifenylfosfoniumbromidu s amiden sodným se rozpustí v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs se 30 minut míchá. Vznikne červený roztok, do kterého se přidá roztok 1 g (8,3 mmol) meziproduktu 9 v tetrahydrofuranu, směs se 16 hodin míchá, a pak se vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci dvakrát dichlormethanem, sušení nad síranem hořečnatým, filtraci a zahuštění ve vakuu se vzniklý zbytek čistí po absorpci na oxid křemičitý chromatografií při eluci dietyleterem za vzniku 1,5 g olejovité látky výsledné sloučeniny.

Meziprodukt 11 (4-Metyl-3-fenyletyl)pyridin

Míchaný roztok 1,8 g meziproduktu 10 v etanolu se 16 hodin hydrogenuje v atmosféře vodíku za přítomnosti paladia na aktivním uhlí. Vznikne olej výsledné sloučeniny.

Meziprodukt 12

3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzylaldehyd

-23CZ 293311 B6

Výsledná sloučenina se připraví podle mezinárodní patentové přihlášky WO 94/20455.

Meziprodukt 13

2-Brom-4-metylpyridin

Do 56,55 ml (520,64 mmol), 48% vodného roztoku bromovodíku se při teplotě nižší než -5 °C pomalu přidá 10 g (92 47 mmol) 2-amino-4-metylpyridinu. Po kapkách se při zachování teploty nižší než 0 °C přidá 14 ml (274 mmol) bromu, a následně se opatrně přidá roztok 17,5 g (254 mmol) dusitanu sodného ve 20 ml vody tak, aby teplotě zůstala nižší než 5 °C. Reakční směs se 1 hodinu míchá a při teplotě nižší než 25 °C se přidá se roztok 37 g (940 mmol) hydroxidu sodného v 50 ml vody. Vzniklá směs se třikrát extrahuje 75 ml dietyleteru, sloučené podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařují se dosucha za vzniku surového oleje. Tento zbytek se po absorpci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci směsí dietyleteru a hexanu v poměru 50:50. Vznikne 10,2 g žlutého oleje výsledné sloučeniny.

δ_Η (CDC1₃): 2,45 (s, 3H, ArCH₃), 7,00 (d, 1H, pyridin H₃), 7,25 (s, 1H, pyridin H₅), 8,15 (d, 1H, pyridin He), m/z 172 (M+l), 174 (M+l).

Meziprodukt 14

2-Cyklopentyloxy-4-metylpyridin

Do studené suspenze 2 g (50 mmol) hydridu sodného ve 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu o teplotě 0 °C se po kapkách přidá 4,99 ml (55 mmol) cyklopentanolu a vzniklý roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a 1 hodinu se míchá. Po kapkách se přidá 8,6 g (449,67 mmol) meziproduktu 13 a reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu 80 °C. Po ochlazení se přidá 100 ml vody a směs se extrahuje třikrát 100 ml dietyleteru, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařuje se dosucha za vzniku oranžového oleje. Tento zbytek se absorpci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci směsí dietyleteru a hexanu v poměru 50 : 50. Vznikne 7,5 g oranžového oleje výsledné sloučeniny.

6h (CDC1₃): 1,5 - 2,0 (m, 8H, (CH₂)₄), 2,25 (s, 3H, CH₃), 5,35 (m, 1H, 1H, OCH, 6,45 (s, 1H, pyridin H₂) 6,65 (d, 1H, pyridin H₅), 7,96 (d, 1H, pyridin He), m/z 179 (M + 1).

Příklad 1

a) (E) a (Z) izomery 4-{2-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-[4~(4-trifluormetylfenyl)fenyljetenyl} pyridin

Směs 500 mg (1,1 mmol) meziproduktu 5 a tetrakis (trifenylfosfin)pyladia ve 20 ml Ν,Ν-dimetylformamidu se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se 1,5 ml (3,0 mmol) 2 M roztok uhličitanu sodného a 190 mg (1,0 mol) kyseliny trifluormetylfenylborové a vzniklá reakční směs se 18 hodin míchá pod refluxem. Reakční směs se zchladí, rozdělí se od 10 ml vody a 20 ml etylacetátu, organický podíl se oddělí, sloučí a dvakrát se extrahují 10 ml etylacetátu. Extrakty se promyjí 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu za vzniku hnědého oleje. Tento zbytek se po absorpci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Vznikne 410 mg bezbarvého oleje a výsledné sloučeniny.

-24CZ 293311 B6 δπ (CDClj): 1,5 - 2,0 (br m, 8H, (CH₂)₄), 3,86 a 3,89 (s, 3H, OMe), 4,57 a 4,70 (br m, 1H, OCH), 6,6 - 7,8 (m, 14H, 2x C₆H4 + C₆H₃ + pyridin H₃, H₅ + C=CH), 8,3 - 8,45 (m, 2H, pyridin H₂, He).

b) (E) a (Z) izomery 4-[2-(3-cyklopentyloxy—4-metoxyfenyl)-2-(4'-metyl-4-bifenyl)etenyl]pyridin

Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladu la) za použití 0,40 g (0,89 mmol) meziproduktu 5, 0,051 g (0,045 mmol) tetrakis(trifenylfosfm)palladia ve 20 ml N,N-dimetylformamidu, 1,49 ml (2,7 mmol) 2M roztoku uhličitanu sodného a 0,1151 g (0,846 mmol) 4-metylbenzenborové kyseliny. Zbytek se po absorpci na oxid křemičitý Čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Vznikne 0,311 g výsledné sloučeniny.

δκ (CDC1₃): 1,25 (t, 1H), 1,5 - 1,75 (m, 6H), 1,85 (s, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,4 - 6,9 (m, 5H), 7,2 - 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,55 - 7,6 (m, 3H), 8,4 (m, 2H).

Příklad 2

a) (m)-4-{ 2-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-[4-(4-trifluormetylfenyl)fenyletenyl]} pyridiniummravenčan

Směs 380 mg výsledné sloučeniny příkladu 1 a 50 mg 10% paladia na aktivním uhlí v 5 ml kyseliny mravenčí a 35 ml etanolu se 3 hodiny míchá pod refluxem. Reakční směs se filtruje přes celit, zahustí se ve vakuu za vzniku žlutého oleje, který se po absorpci na oxid křemičitý Čistí chromatografií při eluci směsi etylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Vznikne 190 mg světležluté pevné látky výsledné sloučeniny.

δ_Η (CDC1₃): 1,5 - 1,95 (br m, 8H, (CH₂)₄), 3,57 (d, 2H, J = 7,9 Hz, CHCH₂), 3,80 (s, 3H, OMe), 4,24 (t, 1H, J = 7,9 Hz, CHCH₂), 4,68 (br m, 1H, OCH), 6,65 - 6,75 (m, 2H, 2x ArH meta k OMe), 6,78 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH orgo k OMe), 7,29 (d, 2H, J = 8,2 Hz, 2x ArH orgo meta k CF₃), 7,41 (d, 2H, J = 5,6 Hz, pyridin H₃, H_s), 7,53 (d, 2H, 2x ArH orto k CF₃), 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz, 2x ArH C^CFs), 7,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz, 2x ArH C₆H₄CF₃), 8,62 (d, 2H, J = Ca 5 Hz, pyridin H₂, He), m/z (El) 517 (Μζ 8%) 426 (15), 425 (48), 358 (20), 357 (100), 296 (22) a 69 (28).

Následující sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 2a).

b) (m)-4-[2-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-(4'-metyl-4-bifenyl)etyl]pyridin

Výsledná sloučenina se připraví ze směsi 0,311 g (0,673 mmol) výsledné sloučeniny příkladu lb) v 35 ml 10% roztoku kyseliny mravenčí v etanolu a v 10% roztoku paladia na aktivním uhlí. Po čištění HPLC při eluci 60 až 80% roztokem acetnitrilu ve vodě vznikne 0,23 g výsledné sloučeniny.

δ» (MeOH): 1,5 - 1,75 (m, 9H), 2,3 (s, 3H), 3,3 (dd, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,3 (t, 1H), 6,8 (d, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 8,5 (m, 2H), m/z (ES⁺) 464,2 (M + H⁺).

-25CZ 293311 B6

Příklad 3 (R)-4-[2-(4-benzyloxyfenyl)-2-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)etyl]pyridin

Při teplotě přibližně -10 °C se do roztoku 10,6 ml (14,3 mmol, 5 ekv.) etanthiolu ve 300 ml tetrahydrofuranu po kapkách přidá 27 ml (43,0 mmol, 1,5 ekv.), 1,6M roztoku n-butyllithia. Po 0,5 hodině se po kapkách přidá roztok 20,6 g (28,7 mmol) meziproduktu 7 ve 200 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 12,5 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 10 ml vody a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vznikne pěna, která se rozpustí ve 100 ml etanolu a 200 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se 1 hodinu zahřívá pod refluxem. Směs se zchladí na teplotu okolo 50 °C a přidáním 37 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se pH směsi přivede na pH 5. Směs se 0,75 hodiny refluxuje, organická rozpouštědla se odstraní ve vakuu a vzniklý zbytek se rozdělí do 400 ml l,0M vodného roztoku hydroxidu sodného a 400 ml diethyleteru. Organický podíl se oddělí, sloučené podíly se extrahují třikrát 100 ml dietyleteru a extrakty se dvakrát promyjí 100 ml l,0M vodného roztoku hydroxidu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Po zahuštění ve vakuu vznikne bleděžlutá pryž, která se po absorpci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci směsí sietyleteru v hexanu v poměru 3:7 až 100% dietyleterem. Vznikne 9,35 g bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

Vypočteno pro C32H33NO3: C 79,63; H 7,11; N 3,00%; nalezeno: C 79,76; H 6,98; N 2,62.

δ_Η (CDC1₃): 1,5, 2,1 (Br Μ, 8H, (CH₂)₄), 3,27 (d, 2H, J = 7,8 Hz, CHCH₂), 3,79 (s, 3H, OMe), 4,09 (t, 1H, J = 7,8 Hz, CHCH₂), 4,63 (br m, 1H, OCH), 5,02 (s 2H, OCH₂), 6, 64 (d, 1H, J = 2,0 Hz, ArH orto k cyklopentyloxy), 6,67 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz, ArH para k cyklopentyloxy), 6,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz, ArH orto kOMe), 6,87 (ca d, 2H, J = ca 8,6 Hz, 2x ArH orto kbenzyloxy), 6,91 (ca d, 2H, J = Ca 4,5 Hz, pyridin H₃, H₅), 7,08 (ca d, 2H, J = ca 8,6 Hz, 2x ArH meta k benzyloxy), 7,3 - 7,5 (m, 5H, C₆H₅), 8,38 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, 1,5 Hz, pyridin H₂, He).

Příklad 4 (R)-4-{2-(3-cyklopentyloxy-4~metoxyfenyl)-2-[4-(4-nitrofenyloxy)fenyl]etyl}pyridin

Do roztoku 710 mg (1,83 mmol) meziproduktu 8 ve 25 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a 10 ml DMPU se přidá 258 mg (2,19 mmol) terc.-butoxidu draselného a vzniklá reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 0,5 hodině se přidá 553 mg (2,74 mmol) 4-bromnitrobenzenu a vzniklý roztok se při teplotě místnosti míchá přes noc. Po přidání 100 ml vody a 20 ml 2M vodného roztoku hydroxidu sodného se vzniklá směs třikrát extrahuje 150 ml dietyleteru. Extrakt se dvakrát promyje 30 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného, dvakrát 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Po zahuštění ve vakuu se vzniklý žlutý zbytek po absorpci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci dietyleterem za vzniku 729 mg bleděžluté pevné látky výsledné sloučeniny.

6h (CDCI3): 1,5-1,9 (br m, 8H, (CH₂)₄), 3,32 (d, 2H, J = 7,9 Hz, CHCH₂), 3,81 (s, 3H, OMe), 4,18 (t, 1H, J = 7,9 Hz, CHCH₂), 4,67 (br, m, 1H, OCH), 6,66 (d, 1H, J = 2,0 Hz, ArH orto k cyklopentyloxy), 6,71 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz, ArH para k cyklopentyloxy), 6,77 (d, 1H, J = 8,2 Hz, ArH orto k OMe), 6,9 - 7,05 (m, 6H, CHC^ + pyridin H₃, H_s), 7,2 - 7,3 (m, 2H, ArH meta kNO₂), 8,15 - 8,25 (m, 2H, ArH orto kNO₂), 8,42 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, 1,6 Hz, pyridin, Η,Η,).

-26CZ 293311 B6

Příklad 5 (E) a (Z) izomery 4-[2-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)etenyl]-3-(fenyletyl)pyridin

Do roztoku 1,8 g (4,32 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 10a) ve 150 ml toluenu se přidá katalytické množství kyseliny tosylové a reakční směs se refluxuje 8 hodin v Dean-Starkově přístroji. Reakční směs se zchladí, vlije se do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát se extrahuje dichlormetanem. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se ve vakuu a vzniklý zbytek se čistí chromatografií za vzniku 1,3 g žluté pevné látky výsledné sloučeniny o teplotě tání 78 až 80 °C.

Vypočteno pro C₂₇H₂₉NO₂: C 81,17 H, 7, 32; N 3,51%; nalezeno: C 81,44; H 7,35; N 3,62.

δ_Η (CDC1₃): 1,6 - 2,0 (br m, 8H, (CH₂)₄), 2,9 - 3,1 (m, 4H, Ar (CH₂)₂), 3,81 (s, 3H, OCH₃), 4,85 (s, 1H, OCH), 6,9 - 7,4 (m, 9H, ArH a CH=CH), 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 8,37 (s, 1H, H₂ pyridin), 8,42 (d, 1H, J = 5 Hz, He pyridin).

Příklad 6

4-[2-(3-cyklopentyloxy-4—metoxyfenyl)etyl]-3-(fenyletyl)pyridin

Za stejných podmínek a za použití stejných reakčních činidel při hydrogenaci meziproduktu 10 za vzniku meziproduktu 11 se hydrogenuje 800 mg (2 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 5. Vzniklý produkt se čistí po absorpci na oxid křemičitý chromatografií při eluci dietyleterem za vzniku 605 mg bezbarvé pryže výsledné sloučeniny.

Vypočteno pro C₂₇H₃₂NO₂: C 80,76; H 7,78; N 3,49%;

Nalezeno: C 80,82; H 7,77; N 3,54.

Óh (CDC1₃): 1,5 - 1,9 (m, 8H, (CH₂)₄), 3,27 - 3,29 (m, 8H, alkyl H), 3,81 (s, 3H, OCH₃), 4,67 (m, 1H, OCH), 6,59 (br s, 1H, ArH), 6,65 (d, 1H, J = 7 Hz, ArH), 6,78 (d 1H, J = 7 Hz, ArH), 7,03 (d, 1H, J = 5 Hz, H₅ pyridin), 7,1 - 7,4 (m, 5H, C₆H₅), 8,3 - 8,4 (m, 2H, H₂, H₆ pyridin).

Příklad 7

4-{2-(S)-[4-(4~aminofenyloxy)fenyl]-2-(3-cyklopentyloxy-4—metoxyfenyl)etyl]pyridindihydrochlorid

Míchaný roztok 800 mg (1,46 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 4 ve 100 ml etanolu se hydrogenuje v atmosféře vodíku za přítomnosti 100 mg 10% roztoku paladia na aktivním uhlí a při teplotě místnosti. Reakční směs se filtruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu za vzniku žlutohnědé sklovité látky, která se rozdělí do 1M vodného roztoku hydroxidu sodného aetylacetátu. Sloučený organický podíl se suší nad síranem sodným, zahustí se ve vakuu za vzniku olejovité pevné látky. Vzniklý produkt se čistí po absorpci na oxid křemičitý chromatografií při eluci směsí etylacetátu a dietyleteru v poměru 1:1 za vzniku 384,9 mg téměř bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

5h (CDCIj): 1,50 - 1,90 (br m, 8H), 3,27 (ld, 2H, J = 7,9 Hz), 3,79 (s, 3H), 4,10 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 4,65 (br m, 1H), 6,63 - 6,69 (m, 4H), 6,75 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,80 - 6,85 (m, 4H), 6,93 (dd, 2H, J = 4,5 Hz, 1,5 Hz), 7,09 (dd, 2H, J = 6,5 Hz, 2,0 Hz), 8,38 (dd, 2H, J = 7,4 Hz, 1,5 Hz).

-27CZ 293311 B6

Do 384,9 mg (0,801 mmol) takto vzniklých volných bází v 50 ml dietyleteru za teploty místnosti se přidá 1,76 ml 1,M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dietyleteru. Vzniklá olejovitá sraženina se rozpustí přidáním etanolu a rozpouštědlo ve vakuu. Vzniklý zbytek se uvede do suspenze v dietyleteru a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vznikne světle žlutohnědá pevná látka, která se uvede do krystalizace ze směsi tetrahydrofuranu a etanolu za vzniku světle žlutohnědé vysoce hydroskopické pevné látky.

6h (CD₃OD). 1,5 - 1,9 (m, 8H), 3,72 (m, 2H (překrývá se)), 3,76 (s, 3H), 4,46 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 4,75 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,97 (dd, 2H, J = 6,6 Hz, 2,0 Hz), 7,06 (dd, 2H, J = 6,75 Hz, 2,3 Hz), 7,30 - 7,40 (m, 4H), 7,87 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 8,634 (d, 2H, J = 6,45 Hz), m/z (El*) 480 (NT).

Příklad 8

a) 4-{ 2-(S)-[4-(4-acetamidofenyloxy] fenyl]-2-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)etyl} pyridinhydrochlorid

Roztok 322 mg (0,67 mmol) volných bází výsledné sloučeniny příkladu 7 v 10 ml pyridinu se po přidání 126 μΐ anhydridu kyseliny octové zahřívá a směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se dvakrát azeotropicky destiluje s toluenem, a následně se rozdělí do vodného roztoku hydroxidu sodného o pH 13 a etylacetátu. Vodný podíl se extrahuje etylacetátem, sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu za vzniku špinavě bílé sklovité látky. Tento zbytek se čistí po absorpci na oxid křemičitý chromatografií při eluci etylacetátem za vzniku 303,6 mg špinavě bílé pevné látky výsledné sloučeniny.

Výsledná sloučenina se připraví reakcí 303,6 mg volných bází ve 30 ml směsi etanolu a dietyleteru v poměru 1:2 s 0,62 ml l,0M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dietyleteru podle postupu přípravy sloučeniny obecného vzorce 7. Rekrystalizací ze směsi tetrahydrofuranu a dietyleteru vznikne výsledná sloučenina jako vysoce hydroskopická špinavě bílá amorfní sloučenina.

5h (OD₃OD): 1,50 - 1,90 (br m, 8H), 2,11 (s, 3H), 3,67 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,40 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 4,73 (br m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,85 - 6,95 (m, 4H), 7,28 (d, 1H, (jemné rozštěpení), J = 8,5 Hz), 7,50 (dd, 2H, J = 6,9 Hz, 2,3 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 8,60 (d, 2H, J = 5,9 Hz).

Následující sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladě 8a).

b) 4-{ 2-(S)-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-[4-(4-N' ,Ν'-dimetylaminosulfonylaminofeny l)fenyloxy] etyl} pyridylhydrochlorid

Výsledná sloučenina se připraví z 250 mg (0,52 mmol) výsledné sloučeniny příkladu 7 v 15 ml pyridinu a 112 μΐ (1,04 mmol) dimetylsulfamoylchloridu. Chromatografií na oxidu křemičitém a při eluci směsí etylacetátu a dietyleteru v poměru 1:2 vznikne 188,1 mg volných bází jako špinavě bílé sklovité látky.

δ_Η (CDCIj): 1,50 - 1,90 (br m, 8H), 2,84 (s, 6H), 3,29 (ζ 2H, J = 7,9 Hz), 3,80 (s, 3H), 4,13 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 4,66 (br m, 1H), 6,68 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,80 - 6,95 (m, 6H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 8,40 (d, 2H, J = 6,0 Hz).

-28CZ 293311 B6

Výsledná sloučenina se připraví reakcí 259,1 mg (0,44 mmol) volných bází ve 40 ml směsi etanolu a dietyleteru v poměru 1:1 s 0,5 ml l,0M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dietyleteru. Rekiystalizací ze směsi tetrahydrofuranu a dietyleteru vznikne výsledná sloučenina jako vysoce hydroskopická špinavě bílá pevná látka.

δ_Η (CDjOD): 1,50 - 1,90 (br m, 8H), 2,77 (s, 6H), 3,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,26 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 4,70 (m, 1H), 6,74 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,75 - 6,89 (m, 6H), 7,10 - 7,30 (m, 6H), 8,29 (dd, 2H, J = 6 Hz, 1,5 Hz), πι/ζίΕδ^ΚΓ + Ηδδδ.

Příklad 9

4-{2-(S)-(3-Cyklopentyloxy-4—metoxyfenyl)-2-[4-(4-metylsulfonylaminofenyl)fenyloxy]etyl }pyridinhydrochlorid

Roztok 0,3667 g (0,6 mmol) volných bází výsledné sloučeniny příkladu 7 a 246 μΐ (0,24 mmol) N-metylmorfolinu v 15 ml bezvodého dichlormethanu se zahřívá s 93 μΐ (1,2 mmol) metansulfonylchloridu a směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Surová směs se rozdělí do vody a etylacetátu a vodný podíl se dále extrahuje etylacetátem. Sloučený organický podíl se promyje 0,5M vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Vznikne světle hnědá sklovitá látka, která se po absorpci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci směsí etylacetátu a dietyleteru v poměru 2:1. Vznikne 230 mg volných bází výsledné sloučeniny jako špinavě bílé sklovité pevné látky.

δ_Η (CD₃OD): 1,50 - 1,90 (br m, 8H), 2,98 (s, 3H), 3,29 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 3,80 (s, 3H), 4,14 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 4,68 (m, 1H), 6,65 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,68 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,8 - 7,0 (m, 6H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 8,40 (d,2H, J = 4,5,1,5 Hz).

Sůl této sloučeniny se získá postupem pro přípravu výsledné sloučeniny příkladu 7. Sloučenina se připraví z roztoku 224,8 mg (0,4024 mol) volných bází ve 40 ml směsi dietyleteru a etanolu v poměru 3:1a 0,44 ml l,0M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové v dietyleteru. Vzniklý produkt se po absorpci na oxid křemičitý čistí chromatografií (dichlormetan - 5% roztok metanolu) za vzniku bezbarvé sklovité látky, která se rekrystalizuje ze směsi tetrahydrofuranu a dietyleteru za vzniku výsledné sloučeniny jako velmi hydroskopické špinavě bílé pevné látky.

m/u (ΕΓ) 550 (M*).

Příklad 10

a) (m) 4-[2-(3-Cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-2-hydroxyetyl]-3-fenyletylpyridin

Do roztoku 1,45 g (7,3 mmol) meziproduktu 11 v tetrahydrofuranu se po kapkách přidá 5,02 ml (8,03 mmol) 1,6M roztoku n-butyllithia ve směsi hexanů a vzniklá reakční směs se 30 minut míchá. Po přidání roztoku 1,77 g (8,03 mmol) meziproduktu 12 v tetrahydrofuranu se směs 30 minut míchá při teplotě -78°C, nechá se ohřát na teplotu místnosti, vlije se do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát se extrahuje dichlormethanem, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a zahustí ve vakuu. Vzniklý zbytek se po absorpci na oxid křemičitý čistí chromatografií při eluci etylacetátem za vzniku 2,3 g výsledné sloučeniny jako špinavě bílé pevné látky.

-29CZ 293311 B6

Následující sloučenina se připraví podle postupu přípravy výsledné sloučeniny příkladu 10a).

b) [2-(3-Cyklopentyloxy-pyrid-4-yl)-l-pyrid-4-yl]etanol

Výsledná sloučenina se připraví z roztoku lg (5,61 mmol) meziproduktu 14 v 10 ml tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku, 3,5 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia a 534 μΐ (5,61 mmol) pyridin-4-karboxaldehydu. Vzniklý zbytek se po absorpci na oxid křemičitý čistí chromatografii při eluci dietyleterem za vzniku 550 mg výsledné sloučeniny jako žlutého oleje.

δ_Η (CDC1₃): 1,5 - 2,0 (m, 8H, (CH₂)₄), 2,9 (m, 2H, CH₂-CHOH), 4,93 (t, 1H, CHOH), 5,37 (m, 1H, OCH), 6,51 (s, 1H, pyridin H₃), 8,2 (d, 1H, pyridin H₅), 8,51 (d, 2H, pyridin H₂, Hfi).

Z následujících zkoušek vyplývá úroveň účinnosti a selektivity sloučeniny podle současného vynálezu. Zkratka FMLP označuje peptid N-formyl-met-leu-Phe.

1. Izolovaný enzym

Účinnost a selektivita sloučenin podle současného vynálezu se určila pomocí určitých PDE izoenzymů:

a) PDE I, srdce králíka

b) PDE Π, srdce králíka

c) PDE ΙΠ, srdce králíka, Jurkatovy buňky

d) PDE IV, buňky HL60, mozek králíka, králičí ledviny a lidský rekombinantní izoenzym PDE IV.

e) PDE V, plíce králíka nebo morčete.

Kódový gen pro lidský enzym PDE IV byl klonován z lidských monocytů (Livi a další, 1990, Molecular and Cellular Biology, 10, 2678). Při použití obdobného postupu byly klonovány také geny pro PDE IV člověka z celé řady zdrojů, včetně eosinofilů, neutrofilů, lymfocytů, monocytů a mozkové a nervové tkáně. Tyto geny byly užity při transfekci do kvasinek při použití indukovatelného vektoru a bylo dosaženo exprese různých rekombinantních bílkovin s biochemickou charakteristikou PDE IV (Baevo a Reifsnyder, 1990, TPS, 11, 150). Tyto rekombinantní enzymy, zvláště PDE IV z lidských eosinofilů byly použity jako základní prostředek pro sériové vyšetření účinných a selektivních inhibitorů PDE IV.

Enzymy byly čištěny za účelem získání homogenních izoenzymů při použití standardních chromatografíckých postupů.

Účinnost fosfodiesterázy byly stanovena následujícím způsobem. Reakce byla prováděna ve 150 mikrolitrech standardní směsi, která jako konečnou koncentraci obsahovala 50 mM kyseliny 2-//tris(hydroxymethyl)methyl/amino/-l-ethansulfonové (TES) -NaOH jako pufru o pH 7,5, 10 mM chloridu hořečnatého, 0,1 μΜ ³H-cAMP a nosné prostředí nebo zkoumanou látku v různé koncentraci. Reakce byla zahájena přidáním enzymu a probíhala 5 až 30 minut při teplotě 30 °C. Reakce byla ukončena přidáním 50 mililitrů 2% kyseliny trifluoroctové s obsahem ¹⁴C-5'AMP pro stanovení výtěžku produktu. Část vzorku pak byla nanesena na sloupec neutrálního oxidu hlinitého a ³H-cAMP byl vymýván 10 ml pufru 0,1 TES-NaOH o pH 8. Produkt, ³H-5'-AMP byl vymýván při použití 2 ml 2M NaOH ve scintilační nádobce s obsahem 10 ml scintilační kapaliny. Výtěžek produktu ³H-5'AMP byly stanoven při použití ¹⁴C-5'AMP, všechny zkoušky byly prováděny při lineárním průběhu reakce.

Sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny z jednotlivých příkladů způsobuje v závislosti na koncentraci inhibici rekombinantní PDE IV v koncentračním rozmezí 0,1 až 1000 mM,

-30CZ 293311 B6 přičemž nemají žádnou nebo mají jen malou účinnost proti PDEI, Π, ΙΠ nebo V při koncentraci do 10 mikromol.

2. Zvýšení cAMP v leukocytech

Byl zkoumán účinek sloučenin podle vynálezu na nitrobuněčnou koncentraci cAMP pro použití lidských neutrofilů nebo eosinofilů z morčat. Lidské netrefily byly izolovány z periferního oběhu, byly inkubovány spolu s dihydrocytochalasinem B a zkoumanou látkou 10 minut a pak byla provedena stimulace při použití FMLP. Eosinofily z morčat byly získány promytím peritoneální injekce lidského krevního séra. Z peritoneálního výpotku byly odděleny eosinofily a byly inkubovány s izoprenalinem a zkoumanou látkou. U obou typů buněk pak byly na konci inkubace suspenze buněk odstředěny, usazenina buněk byla znovu uvedena do suspenze v pufru apovařena 10 minut, načež byl měřen obsah cAMP specifickou radioimunologickou zkouškou (DuPont).

Nej účinnější sloučeniny z příkladové části vyvolávaly v závislosti na koncentraci zvýšení obsahu cAMP v neutrofilech a/nebo v eosinofilech v rozmezí koncentrací 0,1 nM až 1 mikromol.

3. Potlačení funkce leukocytů

Sloučeniny podle vynálezu byly zkoumány na svoji účinnost na tvorbu superoxidů, na chemotaxi a na adhesi neutrofilů a eosinofilů. Izolované leukocyty byly inkubovány s dihydrocytochalasinem B pro tvorbu superoxidu a se zkoumanou látkou před stimulací při použití FMLP.

Nejúčinnější sloučeniny z jednotlivých příkladů způsobily v závislost na použití koncentraci inhibici tvorby superoxidů, chemotaxe i adhese při použití v koncentračním rozmezí 0,0 nM až 1 mikromol.

Sloučeniny podle vynálezu jsou schopné způsobit inhibici syntézy lipopolysacharidů, LPS, lidskými monocyty z periferní krve, PBM, po působení faktoru nekrosy nádorů, TNF, v koncentračním rozmezí 0,01 nM až 10 mikromol.

4. Nežádoucí účinky

Obecně nebylo možno při prováděných zkouškách pozorovat žádné toxické účinky v případě, že byly sloučeniny podle vynálezu podávány pokusným zvířatům v dávkách, potřebných k dosažení farmakologického účinku.

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Trisubstituované fenylové deriváty obecného vzorce 1

   -31CZ 293311 B6 kde

   X znamená -Ό-, -S(O)_m- nebo skupinu -N(R^b)~,

   R znamená Cl-C6alkyl nebo C2-C6alkenyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo Cl-C6alkoxyskupinami nebo C3-C8cykloalkyl nebo C3-C8cykloalkenyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo C1-C6 alkoxyskupinami,

   Z znamená skupinu vzorce A nebo B

   L· \

   R⁵ (A), kde

   R⁴ znamená atom vodíku nebo skupinu -(CH2)tAr nebo skupinu -(CH2)t-Ar-(L¹)n-Ar^/

   R⁵ znamená skupinu -(CH₂)jAr nebo -(C^X-Ar-fL^n-Ar' za předpokladu, že v případě, že

   R⁵ znamená skupinu -(CH2)tAr, pak R⁴ znamená skupinu -(CH2)_t-Ar-(L¹)_nAr',

   R⁶ znamená atom vodíku nebo fluoru nebo Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo C1-C6 alkoxyskupinami,

   R^b znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 atomy halogenu, hydroxyskupinami nebo Cl-C6alkoxyskupinami,

   R^a znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu,

   Ar znamená monocyklickou nebo bicyklickou C1-C12 arylovou skupinu, popřípadě obsahující jeden až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík,

   L¹ znamená dvojvaznou spojovací skupinu obecného vzorce -fAlk⁴)r(X^a)s(Alk⁵)z-, kde Alk⁴ a Alk⁵ znamenají přímé nebo rozvětvené alkylenové zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenylenové nebo alkinylenové zbytky o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituované 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, jako fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupiny nebo alkoxyskupiny o 1 až 6, například 1 až 3 atomech uhlíku, jako methoxyskupina nebo ethoxyskupina, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentenyl nebo cyklohexenyl a přerušené jednou, dvěma nebo třemi skupinami, obsahujícími heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo stra, jde o skupiny -S(O)-, S(O)2-, -N(R7-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NR^b)-, -CON(R^b)SO-, -CSN(R^b), -N(R^b)CO-, -N(R^b)CS-, -SON(R^b)-, -SO2N(R^b)-, -N(R^b)SO-, -N(R^b)SOr-, -N(R^b)SO2N(R^b)-, -N(R^b)SON(R^b)-, nebo -N(R^b)CON(R^b)-, X^a znamená atom kyslíku nebo síry nebo některou ze skupiny -S(O)-, -S(O)₂- nebo -N(R^b)-, r znamená 0 nebo 1, t znamená 0 nebo las znamená 0 nebo 1 za předpokladu, že v případě, že jeden ze symbolů r, s nebo t znamená 0, musí alespoň jeden ze zbývajících symbolů znamenat celé číslo 1,

   -32CZ 293311 B6

   Ar' znamená Ar, -COAr, -SO₂Ar, -SO₂NHAr, -SO₂N(Alk‘)Ar, -SO₂N(Ar)₂, -CONHAr, -εθΝ(ΑΠ?)ΑΓ, -CON(Ar)₂, -NAlk’SO₂Ar, -NHSO₂Ar, -N(SO₂Ar)₂. -NHSO₂NHAr, -NAlk^OzNHAr, -NHSO₂N(Alk¹)Ar, -NAlVSOjNAl^Ar, -NMSO2N(Ar)2, -NAlk^OjN(Ar)2, -NHC(O)Ar, -NAlk*C(O)Ar, -N[C(O)Ar]2, -NHC(O)NHAr, -NAlk^OjNHAr, -ΝΗ0(Ο)Ν(Α^’)Αγ, -NAlk^COjNÍAlk^Ar, -NHC(O)OAr, -NAlk'C(O)OAr, -C(S)NHAr, -íS)NAlk’Ar, -CíSJNAlVAr, -C(S)N(Ar)2, -NHC(S)Ar, -NAlk’C(S)Ar, -N[C(S)Ar]2, -NHC(S)NHAr, -NAlk^lC(S)NHAr, -NHC(S)NAlk¹Ar, -NAlk^SJNAl^Ar, -SO2NHet, -CONHet, -CSNHet, -NHSO₂NHet, NHC(O)NHet, -NHC(S)NHet, -SO₂NH(Heť) -CONH(Heť), -CSNH(Heť), -NHSO₂NH(Heť), -NHC(O)NHHeť nebo -NHC(S)NHHeť,

   Alk¹ znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenylovou skupinu nebo alkinylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě přerušeným jedním, dvěma nebo třemi atomy kyslíku nebo síry nebo skupinou -S(O)_P- nebo skupinou -(R^b)-,

   -NHet je popřípadě substituovaná heterocyklická o 5 až 7 atomech uhlíku v heterocyklickém zbytku, popřípadě obsahující místo jednoho atomu uhlíku jeden atom kyslíku nebo síry nebo skupinu -N(R>, -C(O) nebo -C(S)-,

   Heť je případně substituovaná monocyklická heterocyklická skupina o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo 2 atomy kyslíku nebo síry nebo skupiny -N(R^b)-, m znamená 0,1 nebo 2, n znamená 1 nebo 2, p znamená 1 nebo 2, r znamená 0 nebo1, s znamená 0 nebo1, t znamená 0, 1, 2 nebo 3, z znamená 0 nebo1, případnými substituenty na heterocyklická aminoskupině mohou být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkylaminoskupina, Cl-C6hydroxyalkyl, Cl-C6alkylthioskupina, Cl-C6alkoxyskupina„ C5-C7cykloalkoxyskupina, Cl-C6halogenalkyl, Cl-C6alkylaminoskupina, aminoskupina, Cl-C6aminoalkyl, Cl-C6dialkylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, formyl, karboxyskupina, skupina -CO₂Alk³, kde Alk³ má svrchu uvedený význam, Cl-C6alkanoyl, thioskupina, Cl-C6thioalkyl, sulfonyl, Cl-C6alkylsulfonyl, aminosulfonyl, Cl-C6alkylaminosulfonyl, Cl-C6dialkylaminosulfonyl, karboxamidoskupina, C1-C6alkylaminokarbonyl, Cl-C6dialkylaminokarbonyl, sulfonylaminoskupina, Cl-C6alkylsulfonylaminoskupina, Cl-C6dialkylsulfonylaminoskupina, aminosulfonylaminoskupina, Cl-C6alkylaminosulfonylaminoskupina, C 1-C6dialkylaminosulfonylaminoskupina, C l-Cóalkanoylaminoskupina, Cl-C6alkanoylaminoCl-C6alkyl, Cl-C6alkoxykarbonylaminoskupina, thiokarboxamidoskupina, Cl-C6alkylaminothiokarbony, Cl-C6dialkyldioaminokarbonyl, aminokarbonylaminoskupina, Cl-C6alkylaminokarbonylaminoskupina, Cl-C6dialkylaminokarbonylaminoskupina, aminothiokarbonylaminoskupina, Cl-C6alkylaminothiokarbonylaminoskupina, ClCódialkylaminothiokarbonylaminoskupina, aminokarbonyl Cl-C6alkylaminoskupina, aminothiokarbonyl Cl-C6alkylaminoskupina, formylamino Cl-C6alkylsulfonylaminoskupina, thioformylamino Cl-C6alkylsulfonylaminoskupina, Cl-C6acylaminosulfonylaminoskupina, ClCóthioacylaminosulfonylaminoskupina, jakož i soli, solváty, hydráty a N-oxidy těchto sloučenin.

   -33CZ 293311 B6
2. 2. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 1 vzorce I, kde Z znamená skupinu (A), R⁶ znamená atom vodíku, R⁴ znamená skupinu -(CH2)t-Ar-(L¹)n-Ar' a R⁵ znamená skupinu -(CH₂)_tAr.
3. 3. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 2 vzorce I, kde symbol Ar ve skupině R⁴ znamená fenyl a Ar ve skupině R^s znamená pyridyl.
4. 4. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 3, vzorce I, kde R⁴ znamená některou z následujících skupin -Ar-Ar, -Ar-O-Ar, -Ar-CH₂-Ar, -Ar-(CH2)2Ar, -Ar-NHC(O)NHAr, -Ar-CH₂NHC(O)NHAr, -Ar-COAr, -Ar-CH₂COAr, -Ar-NHSO₂NHAr, -Ar-CH₂NHSO₂NHAr, -Ar-NHSOjR, -Ar-CH₂NHSO₂Ar, -Ar-NCH₃C(O)NHAr, -Ar-CH₂NCH₃C(O)NHAr, -Ar-NHCH₃SO₂NHAr nebo -Ar-CHzNCHjSOzNHAr.
5. 5. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 1, vzorce I, kde R⁵ znamená 4-pyridyl.
6. 6. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 1 nebo 2, vzorce I, kde Z znamená skupinu (B), R⁴ a R⁶ znamenají atomy vodíku a R⁵ znamená skupinu -(CH2)t-Ar-(L¹)_n-Ar'.
7. 7. Trisubstituované felynové deriváty podle nároku 6, vzorce I, kde R⁵ znamená skupinu -Ατ-(Ι?)_η-Ατ'.
8. 8. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 1, ze skupiny (±)-4-{2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-/4—(4-trifluormethylfenyl)fenylethyl}pyridin, (±)-4-/2-(4-benzyloxyfenyl)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)ethyl}pyridin, (±)-4-{2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-/4-(4-nitrofenyloxy)fenyl/ethyl/pyridin, izomery E a Z 4-/2-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)ethyl/-3-(fenylethyl)pyridinu, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)ethyl/-3-(fenylethyl)-pyridin, (±)—4—{ 2-/4-(4-aminofenyloxy)fenyl/-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)ethyl} pyridin, (±)-4-{ 2-/4-(4-acetamidofenyloxy)fenyl/-2-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)ethyl} pyridin, (±)-4-{2-(3-cyklopentyloxy-4—methoxyfenyl)-2-/4-(4—Ν',Ν'-dimethylaminosulfonylaminofenyl)fenyloxy/ethyl}pyridin, (±)-4-{2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-/4-(4-methylsulfonylaminofenyl)fenyloxy/ethyljpyridin, (±)-4-/2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4'-methyl-4-bifenyI)ethyl/pyridinem, (±)-N-/3-/l-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-(4—pyridyl)ethyl/fenylmethyl/-N'močovina, jakož i izomery nebo oddělené enanciomery, soli, solváty, hydráty, prekurzory a N-oxidy těchto látek.
9. 9. Trisubstituovaný fenylový derivát podle nároku 1, (±)-4-{2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl}-2-/4-(4-trifluormethylfenyl)fenylethyl/}pyridin.

   -34CZ 293311 B6
10. 10. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 1, (±)-4-/2-(4-benzyloxyfenyl)-2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)ethyI/pyridin, (+)-4-{2-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-2-/4-(4-nitrofenyloxy)fenyl/ethyl}pyridin.
11. 11. Farmaceutický prostředek pro inhibici fosfodiesterázy IV, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje trisubstituovaný fenylový derivát obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 8.