HUT76803A - Tri-substituted pyridil-derivates useful as pde iv inhibitors, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
Tri-substituted pyridil-derivates useful as pde iv inhibitors, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76803A HUT76803A HU9603578A HU9603578A HUT76803A HU T76803 A HUT76803 A HU T76803A HU 9603578 A HU9603578 A HU 9603578A HU 9603578 A HU9603578 A HU 9603578A HU T76803 A HUT76803 A HU T76803A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- optionally substituted
- group
- nhc
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Lock And Its Accessories (AREA)
Description
PDE IV inhibitorként hasznos háromszorosan helyettesített fenilszármazékok, eljárás e vegyületek előállítására, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
Celltech Terapeutics Ltd., Slough, Berkshire, GB
KIVONAT
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében =W- jelentése =C(Y)- általános képletű csoport, ahol Y jelentése halogénatom vagy heteroatom(oka)t tartalmazó szerves csoport, vagy =N- képletű csoport;
L jelentése -XR általános képletű csoport, ahol R jelentése szerves csoport, és
X jelentése -0-, -S(O)m- általános képletű csoport, amely képletben m értéke 0, 1 vagy 2, és
Z jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncso-
A találmány tárgyköréhez tartoznak továbbá a fenti vegyületeket tartalmazó, foszfodieszteráz (PDE) IV enzimet gátló hatású gyógyászati készítmények, valamint eljárás e vegyületek előállítására.
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · · • · · · · • ······
Képviselő:
Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft. Budapest
PDE IV inhibitorként hasznos háromszorosan helyettesített ferrftsxárfn»zé4cQX, eljárás e vegyületek előállítására, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
Ceiltech Terapeutics Ltd., | , Slough, Berkshire, GB |
Feltalálók: | |
WARRELOW Graham J. | Northwood, Middlesex, GB |
ALEXANDER Rikki P. | High Wycombe, Bucks, GB |
A bejelentés napja: | 1995. 06. 21. |
Elsőbbségei: | 1994. 06. 21. (9412385.8, GB) 1994. 06. 22. (9412492.2, GB) |
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB95/01459
A nemzetközi közrebocsátás száma: WO 95/35281
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 ·· ···· · · I · · · ··· ··· ···
A találmány háromszorosan helyettesített új fenilszármazékora, e vegyületek előállítására, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Számos hormon és neurotranszmitter azáltal módosít szövetfunkciót, hogy a sejten belül megnöveli az adenozin-3’,5’-(ciklusos)monofoszfát (cAMP) koncentrációját. A sejt cAMP-koncentrációját olyan mechanizmus szabályozza, amely a szintézist és bomlást befolyásolja. cAMP szintézisét adenil-cikláz szabályozza, amelyet bizonyos szerek, így forszkolin közvetlenül aktiválhatnak vagy az aktiválható közvetett módon is azáltal, hogy az adenil-ciklázhoz kötődő receptorok sejtfelületéhez specifikus agonisták kötődnek. cAMP bomlását foszfodieszteráz (PDE) izoenzimek családja szabályozza, amely guanozin-3’,5’-(ciklusos)monofoszfát (cGMP) bomlásáért is felelős. Ezen izoenzimcsaládnak eddig 7 tagját (PDE l-VII) ismertették, amelyeknek eloszlása szövetről szövetre változik. Ennek alapján arra lehet következtetni, hogy PDE izoenzimek specifikus gátló anyagai révén különböző szövetekben elérhető cAMP eltérő növelése. PDE eloszlását, szerkezetét, funkcióját és szabályozását a szakirodalom tárgyalja [Beavo és Reifsnyder: TIPS, 11, 150-155 (1990); Nicholson és munkatársai: TIPS 12, 19-27, (1991)].
Egyértelmű bizonyítékok vannak arra, hogy cAMP mennyiségének növelése gyulladásos fehérvérsejtekben gátolja azok aktivitását. cAMP mennyiségének növelése légúti simaizmokban ezenkívül görcsoldó hatású. Ezekben a szövetekben PDE IV játszik fő szerepet cAMP hidrolízisében. Ennek alapján várható, hogy PDE IV-et szelektív módon gátló anyagok terápiás
84791 -215/VO/LZs
P 96 03578 hatást gyakorolnak gyulladásos betegségek, így asztma esetén azáltal, hogy mind gyulladásgátló, mind hörgőtágító hatást kifejtenek.
PDE IV-et gátló anyagok kidolgozása eddig korlátozott eredményekkel járt, minthogy az eddig szintetizált lehetséges hatóanyagok nagy része csekély hatásosságot mutatott és/vagy nem szelektív módon a PDE izoenzim több típusát gátolta. A szelektív hatás hiánya különösen nehézségeket okozott cAMP különféle in vivő hatása alapján. A fentiek alapján igény mutatkozik PDE IV-et szelektív módon hatásosan gátló anyagok iránt, amelyek amellett, hogy PDE IV-et gátló anyagok, egyéb PDE izoenzimekre nem gyakorolnak hatást, vagy ez a hatás legfeljebb csekély.
Háromszorosan helyettesített fenilszármazékok új sorozatát szintetizáltuk, amelyek PDE IV-et hatásosan gátolják olyan koncentrációknál, amelyeknél egyéb PDE izoenzimeket nem gátolnak, vagy ez a gátlás legfeljebb csekély mértékű. Ezek a vegyületek gátolják a humán rekombináns PDE IV enzimet, és izolált fehérvérsejtekben cAMP mennyiségét is növelik. A találmány szerinti vegyületek ezért hasznosak a gyógyászat számára, különösen asztma megelőzésében és kezelésében.
A fentiek alapján a találmány (I) általános képletű vegyületeket biztosít, amely képletben —W- jelentése (1) =C(Y)- általános képletű csoport, ahol Y jelentése halogénatom vagy alkilcsoport vagy -XRa általános képletű csoport, amely képletben X jelentése -O-, -S(O)máltalános képletű csoport (amely képletben m értéke 0, 1 vagy 2), vagy -N(Rb)- általános képletű csoport (ahol Rb
84791-21 5/VO/LZs
P 96 03578 »·· · ·· ·4· ··· ·*· jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport), és Ra jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport, vagy (2) =N- képletű csoport;
L jelentése -XR általános képletű csoport (amely képletben
R jelentése adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport), -C(R11)=C(R1)(R2) vagy (-CH(R11)]nCH(R1)(R2) általános képletű csoport, ahol R11 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metilcsoport, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, -CO2R8 általános képletű csoport (ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil-, aralkii- vagy arilcsoport), -CONR9R10 általános képletű csoport (ahol R9 és R10 jelentése egymástól független és megegyezik az R8 jelentésére felsoroltakkal, -CSNR9R10 általános képletű csoport vagy -CN vagy NO2 képletű csoport, vagy R1 és R2 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoportot alkotnak, és n értéke 0 vagy 1;
Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amely képletekben
R3 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy hidroxilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy -(CH2),Ar általános képletű csoport (ahol t értéke 0, 1, 2 vagy 3, és Ar jelen84791 -215/VO/LZs
P 96 03578 tése mono- vagy biciklusos arilcsoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül választott egy vagy több heteroatomot tartalmaz) vagy -(CH2)t-ΑΓ-(1?)η-ΑΓ’ általános képletű csoport [amely képletben L1 jelentése két vegyértékű kapcsolócsoport, és Ar’ jelentése Ar, -COAr, -SO2Ar, -SO2NHAr, vagy SO2N(Alk1)Ar általános képletű csoport, amely képletben Alk1 jelentése egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilénlánc, amelyet adott esetben egy, két vagy három -O- vagy -S- atom vagy -S(O)P- általános képletű csoport szakít meg (ahol p értéke 1 vagy 2), vagy -N(Rb)- általános képletű csoport, -SO2N[Ar]2, -CONHAr,
-CON(Alk1)Ar, -CON[Ar]2, -NAIk1SO2Ar, -NHSO2Ar,
-N[SO2Ar]2, -NHSO2NHAr, -NAIk1SO2NHAr,
-NHSO2N(Alk1)Ar, -NAIk1SO2NAIk1Ar, -NHSO2N[Ar]2, -NAIk1SO2N[Ar]2, -NHC(O)Ar, -NAIk1C(O)Ar, -N[C(O)Ar]2, -NHC(O)NHAr, -NAIk1C(O)NHAr, -NHC(O)N(Alk1)Ar, -NAIk1C(O)N(Alk1)Ar, -NHC(O)OAr, -NAIk1C(O)OAr, -C(S)NHAr, -C(S)NAIk1Ar, -CÍSjNAIk’Ar, -C(S)N[Ar]2, -NHC(S)Ar, -NAIk1C(S)Ar, -N[C(S)Ar]2, -NHC(S)NHAr, -NAIk1C(S)NHAr, -NHC(S)NAIk1Ar, -NAIk1C(S)Nalk1Ar,
-SO2NHet [ahol -NHet jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos heterociklusos aminocsoport, amely adott esetben egy vagy több egyéb -O- vagy -Satomot vagy -N(Rb)- általános képletű vagy -C(O)- vagy -C(S)- képletű csoportot tartalmaz], -CONHet, -CSNHet, -NHSO2NHet, -NHC(O)NHet, -NHC(S)NHet,
84791-21 5/VO/LZs
P 96 03578 • · · · · · ······ · · · · · • · · · · · ·· · · ♦ · ··
-SO2NH(Het') [ahol Hét' jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos mono-karbociklusos csoport, amely egy vagy több -O- vagy -S- atomot vagy -N(Rb)általános képletű csoportot tartalmaz], -CONH(Het'), -CSNH(Het'), -NHSO2NH(Het’), -NHC(O)NHHet' vagy -NHC(S)NHHet'];
R5 jelentése -(CH2)t-Ar vagy -(CH2),-Ar-(L1)n-Ar’ általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R5 jelentése -(CH2),-Ar általános képletű csoport, a =W- jelentése =C(Y)- általános képletű csoport, és L jelentése XR általános képletű csoport, akkor R4 jelentése (CH2),-Ar-(L1)n-Ar’ általános képletű csoport;
R6 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport; és
R7 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy ORC általános képletű csoport, amely képletben Rc jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy alkenilcsoport, alkoxi-alkil-, alkanoil-, formil-, karboxiamido- vagy tiokarboxamidocsoport;
továbbá a fenti vegyületek sóit, szolvátjait, hidrátjait, elővegyületeit és N-oxidjait.
Az L, R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 csoportok jellegétől függően bizonyos (I) általános képletű vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak. Ha egy vagy több királis centrum van jelen, ez enantiomereket vagy diasztereomereket eredményez. Az ilyen enantiomerek, diasztereomerek és azok
84791-21 5/VO/LZs
P 96 03578 • · · · elegyei, beleértve a racemát elegyeket is, a találmány oltalmi köréhez tartoznak.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése -C(R11)=C(R1)(R2) általános képletű csoport és/vagy Z jelentése (b) általános képletű csoport, az R1, R2, R4, R5, R6 és R11 csoportok jellegétől függően a vegyületek geometriai izomerek alakjában lehetnek. Az ilyen izomerek és azok elegyei is a találmány oltalmi köréhez tartoznak.
Ha az (I) általános képletű vegyületekben =W- jelentése =C(Y)- általános képletű csoport, és Y halogénatomot jelent, akkor Y helyén többek között állhat fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Ha az (I) általános képletű vegyületekben W jelentése =C(Y)- általános képletű csoport, és Y jelentése -XRa általános képletű csoport, Ra jelentése többek között lehet hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, így 1-6 szénatomos alkilcsoport, többek között metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport. Az Ra csoportot adott esetben helyettesítheti egy vagy több halogénatom, így fluor- vagy klóratom. Jellegzetes Ra csoportok a -CH2F, -CH2CI, -CHF2i -CHCI2, -CF3 vagy -CCI3 képletű csoportok.
Ha az (I) általános képletű vegyületekben =W- jelentése =C(Y)- általános képletű csoport, ahol -Y jelentése -N(Rb) általános képletű csoport, akkor =W- jelenthet =C(NH2)-, =C(NHCH3)- vagy =C(NHC2H5)- képletű csoportot.
Az (I) általános képletű vegyületekben X jelentése lehet oxigén- vagy kénatom vagy -S(O)-, -S(O)2-, vagy -NH- képletű csoport, vagy 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, így 1-3
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · · · szénatomos alkil-amino-csoport, többek között metil-amino-csoport [-N(CH3)-] vagy etil-amino-csoport [-N(C2H5)-].
Az (I) általános képletű vegyületekben az Y, R, R1, R2 vagy Rb jelentésében szereplő alkilcsoportok lehetnek adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok, amelyekben a szénláncot adott esetben egy vagy több X atom vagy csoport megszakíthatja. Ezekre a helyettesítőkre sajátos példák az 1-3 szénatomos alkilcsoportok, így a metil- vagy etilcsoport. E csoportok adott esetben 1-3 helyettesítőt tartalmazhatnak, amelyek halogénatomok, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, így 1-3 szénatomos alkoxicsoport, többek között metoxi- vagy etoxicsoport, valamint -CO2R8, -CONR9R1°, -CSNR9R10 általános képletű csoportok vagy -CN képletű csoport közül választhatók.
Az (I) általános képletű vegyületekben az R’, R1 vagy R2 jelentésében szereplő alkenilcsoportok adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkenilcsoportokat foglalhatnak magukban, amelyekben a szénláncot adott esetben egy vagy több X atom vagy csoport megszakíthatja. E csoportokra sajátos példák az etenil-, propen-1-il- és 2-metil-propen-1-il-csoport. Ezek a csoportok adott esetben helyettesítőket tartalmazhatnak, amelyek megegyeznek a fentiekben R1 és R2 jelentésében ismertetett alkilcsoportokkal.
Az (I) általános képletű vegyületekben az R1 vagy R2 jelentésében szereplő alkinilcsoportok adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkinilcsoportokat tartalmazhatnak, amelyekben a szénláncot adott esetben egy
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · vagy több X atom vagy csoport megszakíthatja. E csoportokra sajátos példák az etinil- és propin-1-il-csoport. Ezek a csoportok adott esetben helyettesítőket tartalmazhatnak, amelyek megegyeznek a fentiekben R1 és R2 jelentésében ismertetett alkilcsoportokkal.
Ha az (I) általános képletű vegyületekben R1 vagy R2 jelentése alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, az többek között lehet adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, amelyben a szénláncot adott esetben egy vagy több X atom vagy csoport megszakíthatja. E helyettesítők sajátos példái között említhetők az 1-3 szénatomos alkoxicsoport, így a metoxivagy etoxicsoport vagy 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, így a metil-tio- vagy etil-tio-csoport. E csoportok helyettesítői adott esetben lehetnek az R1 vagy R2 jelentésében a fentiekben ismertetett alkilcsoportok.
Ha R1 és R2 azzal a szénatommal együtt, amelyhez az (I) általános képletű vegyületekben kapcsolódnak, cilkoalkil- vagy cikloalkenilcsoportot alkotnak, az többek között lehet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, amely egy vagy két kettős kötést tartalmaz, így 2-ciklobuten-1-il-, 2-ciklopenten-1-il-, 3-ciklopenten-1-il-, 2,4-ciklopentadien-1-11-, 2-ciklohexen-1-il-, 3-ciklohexen-1-il-, 2,4-ciklohexadien-1-il- vagy 3,5-ciklohexadien-1-il-csoport, ahol a cikloalkilvagy cikloalkenilcsoport adott esetben 1-3-szorosan helyettesített lehet, és a helyettesítő(k) halogénatomok, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénato84791-21 5/VO/LZs
P 96 03578 • · • ·· mos alkilcsoport, így 1-3 szénatomos alkilcsoport, többek között metil- vagy etilcsoport, továbbá hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, így 1-3 szénatomos alkoxicsoport, többek között metoxi- vagy etoxicsoport közül választható(k).
Ha az (I) általános képletű vegyületekben R jelentése adott esetben helyettesített cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, az többek között lehet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, amely egy vagy két kettős kötést tartalmaz, így 2-ciklobuten-1-il-, 2-ciklopenten-1-il-, 3-ciklopenten-1-il-, 2,4-ciklopentadien-1-il-, 2-ciklohexen-1-il-, 3-ciklohexen-1-il-, 2,4-ciklohexadien-1-il- vagy 3,5-ciklohexadien-1-il-csoport, ahol a cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport adott esetben 1-3-szorosan helyettesített lehet, és a helyettesítő(k) halogénatomok, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, így 1-3 szénatomos alkilcsoport, többek között metil- vagy etilcsoport, továbbá hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, így 1-3 szénatomos alkoxicsoport, többek között metoxi- vagy etoxicsoport közül választható(k).
Ha az (I) általános képletű vegyületekben R7 jelentése ORC általános képletű csoport, az többek között lehet hidroxilcsoport vagy -ORC általános képletű csoport, ahol Rc jelentése adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, így 1-3 szénatomos alkilcsoport, többek között metil- vagy etilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, így etenil- vagy 2-propen-1-il-csoport, 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, így metoxi-metil-, etoxi84791 -215/VO/LZs
P 96 03578
-metil- vagy etoxi-etil-csoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, Igy 1-3 szénatomos alkanoilcsoport, többek között acetilcsoport vagy formilcsoport [HC(O)-], karboxamidocsoport (CONR12R12a) vagy tiokarboxamidocsoport (CSNR12R12a), ahol R12 és R12a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, így 1-3 szénatomos alkilcsoport, többek között metil- vagy etilcsoport. Az Rc, R12 vagy R12a helyén álló csoportok helyettesítői adott esetben az alábbiakban az R6 vagy R7 alkilcsoportokra vonatkozóan ismertetendők lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületekben az R3, R6 vagy R7 helyén álló alkilcsoportok adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok, így 1-3 szénatomos alkilcsoportok, többek között a metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport. E csoportok helyettesítői adott esetben egy vagy több halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, így 1-3 szénatomos alkoxicsoport, többek között a metoxivagy etoxicsoport lehetnek.
Ha R6 jelentése az (I) általános képletű vegyületekben halogénatom, az többek között lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Ha R1 vagy R2 jelentése -CO2R8, -CONR9R10 vagy CSNR9R10 általános képletű csoport, az lehet -CO2H, -CONH2 vagy -CSNH2 képletű csoport vagy -CO2R8, -CONR9R10, -CSNR9R10, -CONHR10 vagy -CSNHR10 általános képletű csoport, amely képletekben jelen lévő R8, R9 és R10 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport, 6-12
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 * · · szénatomos arilcsoport, így adott esetben helyettesített fenilvagy 1- vagy 2-naftiicsoport vagy 6-12 szénatomos aril-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, így adott esetben helyettesített benzil- vagy fenetilcsoport. Ezen arilcsoportok adott esetben jelen lévő helyettesítői lehetnek az Ar csoporttal kapcsolatban alább ismertetett R13 helyettesítők jelentései.
Ha az (I) általános képletű vegyületekben -(CH2)tAr, -(CH2),Ar(L1)nAr' általános képletű csoportok vannak, azok lehetnek -Ar, -CH2Ar, -(CH2)2Ar, -(CH2)3Ar-, -Ar-Ar', -Ar-L1-Ar', -CH2ArAr’, -CH^rl/Ar', -(CH2)2ArAr’, -(CH^Arl/Ar', -(CH2)3ArAr' vagy -(CH2)3Arl?Ar’ általános képletű csoportok.
Az (I) általános képletű vegyületekben az Ar vagy Ar’ jelentésében szereplő monociklusos vagy biciklusos árucsoportok többek között 6-12 szénatomos, adott esetben helyettesített arilcsoportok, így adott esetben helyettesített fenilcsoport, 1- vagy 2-naftil-, indenil- vagy izoindenilcsoport.
Ha az Ar vagy Ar’ jelentésében szereplő monociklusos vagy biciklusos arilcsoportok egy vagy több heteroatomot tartalmaznak, Ar vagy Ar’ jelentése többek között lehet 1-9 szénatomos, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, amely oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazhat. Az Ar vagy Ar’ heteroarilcsoportok általában lehetnek monociklusos vagy biciklusos heteroarilcsoportok. Monociklusos heteroarilcsoportok többek között 5- vagy 6-tagú heteroarilcsoportok, amelyek oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül választott 1-4 heteroatomot tartalmaznak. Biciklusos heteroarilcsoportok többek között lehetnek 9- vagy 10-tagú
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 ·· ···· ·· ·· • · · · · « • · · ··· ··· ·· • · · · · · heteroarilcsoportok, amelyek oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közűi választott 1, 2 vagy több heteroatomot tartalmaznak.
Az Ar vagy Ar’ jelentésében szereplő heteroarilcsoportok többek között lehetnek pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, N-metil-imidazolil-, N-etil-imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil·, izotiazolil-, pirazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,2,5-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, 1,3,5-triazinil-, 1,2,4-triazinil-, 1,2,3-triazinil-, benzofuril-, izobenzofuril-, benzotienil-, izobenzotienil-, indolil-, izoindolil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-, benzoxazolil-, kinazolinil-, naftiridinil-, pirido[3,4-b]piridil-, pirido[3,2-b]piridil-, pirido[4,3-b]piridil-, kinolinii-, izokinol in il-, tetrazolil-, 5,6,7,8-tetrahidrokinolinil- és 5,6,7,8-tetrahidroizokinolinilcsoport.
Az Ar vagy Ar' jelentésében szereplő heteroarilcsoport az (I) általános képletű molekula maradék részéhez a gyűrű bármelyik alkalmas szén- vagy heteroatomján keresztül kapcsolódhat. így ha az Ar vagy Ar' csoport jelentése piridilcsoport, az lehet 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridilcsoport. Ha az Ar vagy Ar’ csoport jelentése tienilcsoport, az lehet 2-tienil- vagy 3-tienilcsoport, és hasonlóképpen, ha az furilcsoport, akkor lehet 2-furil- vagy 3-furilcsoport. Továbbá ha az Ar vagy Ar' csoport kinolinilcsoportot jelent, az lehet 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolinilcsoport, és ha izokinolinilcsoport, az lehet 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolinilcsoport.
Ha az (I) általános képletű vegyületekben Ar vagy Ar’ jelentése nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű, képezhetünk kvaterner sókat is, így többek között N-alkil kvaterner sókat,
84791-21 5/VO/LZs
P 96 03578 amelyek szintén a találmány oltalmi köréhez tartoznak. így ha az Ar vagy Ar' csoport jelentése piridilcsoport, képezhetők piridiniumsók, többek között N-atkil-piridinium sók, így az N-metil-piridinium.
Az (I) általános képletű vegyületekben az Ar vagy Ar’ jelentésében szereplő aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben 1-3 vagy több [R13] helyettesítőt tartalmaznak. R13 jelentése lehet R14 atom vagy csoport vagy -Alk2(R14)m általános képletű csoport, ahol R14 jelentése halogénatom vagy aminocsoport (-NH2), helyettesített aminocsoport, nitro-, ciano-, hidroxilcsoport (-OH), helyettesített hidroxilcsoport, cikloalkoxi-, formilcsoport [HC(O)-j, karboxilcsoport (-CO2H), észterezett karboxilcsoport, tiolcsoport (-SH), helyettesített tiolcsoport, -SO3H, -SO2NH2, -CONH2i -NHSO2H, -NHSO2NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHCONH2, -C(S)H, -CSNH2, -NHC(S)H vagy -NHCSNH2 képletű csoport vagy -C(O)Alk2, -SO2Alk2, -SO2NHAIk2, -SO2N[Alk2]2, -CONHAIk2, CON[Alk2]2, -NAIk2SO2H, -NHSO2Alk2, -NAIk2SO2Alk2, -N[SO2Alk2]2, -NAIk2SO2NH2, -NHSO2NHAIk2, -NAIk2SO2NHAIk2,
-NHSO2N[Alk2]2, -NAIk2SO2N[Alk2]2, -NHC(O)Alk2, -NAIk2C(O)H, -NAIk2C(O)Alk2, -N[C(O)Alk2]2, -NHC(O)OAIk2, -NAIk2C(O)OH, -NAIk2C(0)OAIk2, -NHCONHAIk2, -NHCON[Alk2J2,
-NAIk2CON[Alk2]2, -NAIk2CONH[Alk2], -NAIk2CONH2, -C(S)Alk2, -CSNHAIk2, -CSN[Alk2]2, -NHCSAIk2, -NAIk2C(S)H, -NAIk2C(S)Alk2, -N[C(S)Alk2]2, -N[C(O)Alk2]SO2H,
-NHCSNHAIk2, -NHCSN[Alk2]2, -NAIk2CSN[Alk2]2,
-NAIk2CSNHAIk2, -NAIk2CSNH2, vagy -N[C(O)Alk2]SO2Alk2 általános képletű csoport, ahol Alk2 jelentése egyenes vagy elága84791 -215/VO/LZs
P 96 03578 •·· ··· ··· • · · · • · · · · · zó 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilénlánc, amelyet adott esetben egy, két vagy három -0-, vagy -S- atom vagy -S(O)p- általános képletű csoport szakít meg, [ahol p értéke 1 vagy 2] vagy -N(R8)- általános képletű csoport; és m értéke 0, 1, 2 vagy 3.
Ha az -Alk2(R14)m általános képletű csoportban m értéke 1, 2 vagy 3, akkor az R14 helyettesítő(k) az -Alk2 láncát alkotó bármelyik szénatom(ok)hoz kapcsolódhat(nak). Ha legalább két R14 helyettesítő van jelen, azok jelentése egymástól független, továbbá kapcsolódhatnak az Alk2 láncban lévő ugyanazon szénatomhoz vagy különböző szénatomokhoz. Nyilvánvaló módon ha m értéke 0 és nincs jelen R14 helyettesítő, vagy ha Alk2 egy csoport, így -SO2Alk2 általános képletű csoport részét képezi, az Alk2 jelentésében álló alkilén-, alkenilén- vagy alkinilénlánc alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoporttá válik.
Ha R14 jelentése helyettesített aminocsoport, az lehet NH[Alk2(R14a)m] általános képletű csoport (amely képletben Alk2 jelentése és m értéke a fenti, és R14a jelentése a fentiekben R14 jelentésére megadott, azzal a megkötéssel, hogy R14a jelentése helyettesített amino-, hidroxil- vagy tiolcsoporttól eltérő) vagy -N[Alk2(R14a)m]2 általános képletű csoport, ahol az egyes -Alk2(R14a)m általános képletű csoportok jelentése egymástól független.
Ha R14 jelentése halogénatom, az többek között lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Ha R14 cikloalkoxicsoportot jelent, az többek között lehet 5-7 szénatomos cikloalkoxicsoport, így ciklopentil-oxi- vagy ciklohexil-oxi-csoport.
84791-215/VO/LZs
P 96 03578
Ha R14 helyén helyettesített hidroxil- vagy tiolcsoport áll, az lehet -OAIk2(R14a)m vagy -SAIk2(R14a)m általános képletű csoport, ahol Alk2 és R14a jelentése, valamint m értéke a fenti.
Az R14 helyén álló észterezett karboxilcsoport többek között lehet -CO2Alk3 általános képletű csoport, amely képletben Alk3 jelentése adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoport; 6-12 szénatomos aril-(1-8 szénatomos)alkilcsoport, így adott esetben helyettesített benzil-, fenil-etil-, fenil-propil-, 1-naftil-metil- vagy 2-naftil-metil-csoport; 6-12 szénatomos arilcsoport, így adott esetben helyettesített fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftilcsoport; 6-12 szénatomos aril-oxi-(1-8 szénatomos)alkil-csoport, így adott esetben helyettesített fenil-oxi-metil-, fenil-oxi-etil-, 1-naftil-oxi-metil- vagy 2-naftil-oxi-metil-csoport; adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-(1-8 szénatomos)alkil-csoport, így tivaloil-oxi-metil-, propionil-oxi-etil- vagy propionil-oxi-propil-csoport; vagy 6-12 szénatomos aroil-oxi-(1-8 szénatomos)alkil-csoport, így adott esetben helyettesített benzoil-oxi-etil- vagy benzoil-oxi-propil-csoport. Az Alk3 csoporton adott esetben jelen lévő helyettesítők magukban foglalják a fentiekben ismertetett R13 helyettesítőket.
Az Ar vagy Ar’ csoport az (I) általános képletű vegyület maradék részéhez kapcsolódhat a gyűrűben lévő szénatomon vagy heteroatomon keresztül.
Ha Alk2 lánc jelen van a molekulában, jellegzetes példái többek között a metilén-, etilén-, η-propilén-, izopropilén-, n-butilén-, izobutilén-, szek-butilén-, terc-butilén-, etenilén-, 284791 -215/VO/LZs
P 96 03578
-propenilén-, 2-butenilén-, 3-butenilén-, etinilén-, 2-propinilén-, 2-butinilén vagy 3-butinilénlánc, amelyet adott esetben 1-3 -Ovagy -S- atom vagy -S(O)- vagy -S(O)2- képletű csoport vagy -N(Rb)- általános képletű csoport szakíthat meg.
R13 jelentésében különösen hasznos atomok vagy csoportok többek között a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport, 1-6 szénatomos alkíl-amino-csoport, így metil-amino- vagy etil-amino-csoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, így hidroxi-metil- vagy hidroxi-etil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-tiol-csoport, így metil-tiol- vagy etil-tiol-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, így metoxi- vagy etoxicsoport, 5-7szénatomos cikloalkoxicsoport, így ciklopentil-oxi-csoport, halogén-(1-6 szénatomos)alkil-, így trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, így metil-amino- vagy etil-amino-csoport, aminocsoport (-NH2), amino-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, így amino-metil- vagy amino-etil-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, így dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport, nitro-, cianocsoport, hidroxilcsoport (-OH), formilcsoport [HC(O)-], karboxilcsoport (-CO2H), -CO2Alk3 általános képletű csoport [ahol Alk3 jelentése a fenti], 1-6 szénatomos alkanoilcsoport így acetilcsoport, tiolcsoport (-SH), tio-(1-6 szénatomos)alkilcsoport, így tiometil- vagy tioetilcsoport, szulfonilcsoport (-SO3H), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, így metil-szulfonil-csoport, -amino-szulfonil-csoport (-SO2NH2), 1-6 szénatomos alkil-amino-szulfonil-csoport, így metil-amino-szulfonil- vagy etil-amino-szulfonil-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-szulfonil-csoport, így dimetil-amino-szulfonil- vagy
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 * » · · » · 4 »11 ·· dietil-amino-szulfonil-csoport, karboxamidocsoport (-CONH2), 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport, így metil-amino-karbonil- vagy etil-amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-karbonil-csoport, így dimetil-amino-karbonil- vagy dietil-amino-karbonil-csoport, szulfonil-amino-csoport (-NHSO2H), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amíno-csoport, így metil-szulfonil-amino-csoport vagy etil-szulfonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-szulfonil-amino-csoport, így dimetil-szulfonil-amino- vagy díetil-szulfonil-amino-csoport, amino-szulfonil-amino-csoport (-NHSO2NH2), 1-6 szénatomos alkil-amino-szulfonil-amino-csoport, így metil-amino-szulfonil-amino- vagy etil-amino-szulfonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amíno-szulfonil-amino-csoport, így dimetil-amino-szulfonil-amino- vagy dietil-amino-szulfonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport, így acetil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, így acetíí-amino-metil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport, így metoxi-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino- vagy terc-butoxi-karbonií-amino-csoport, tiokarboxamidocsoport (-CSNH2), 1-6 szénatomos alkil-amino-tiokarbonil-csoport, így metil-amino-tiokarbonil- vagy etil-amino-tiokarbonil-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-tiokarbonil-csoport, így dimetil-amino-tiokarbonil- vagy dietil-amino-tiokarbonil-csoport, amino-karbonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoport, így metil-amino-karbonil-amino- vagy etil-amino-karbonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-karbonil-amino-csoport, így dimetil-amino-karbonil-amino- vagy dietil-amino-karbonil-amino-csoport, amino84791-21 5/VO/LZs
P 96 03578 »· «
J -..-, * * »· ··♦
-tiokarbonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-tiokarbonil-amino-csoport, így metil-amino-tiokarbonil-amino- vagy etil-amino-tiokarbonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-tiokarbonil-amino-csoport, így dimetil-amino-tiokarbonil-amino- vagy dietil-amino-tiokarbonil-amino-csoport, amino-karbonil(1-6 szénatomos)alkil-amino-csoport, így amino-karbonil-metil-amino- vagy amino-karbonil-etil-amino-csoport, amino-tiokarbonil(1-6 szénatomos)alkil-amino-csoport, így amino-tiokarbonil-metil-amino- vagy amino-tiokarbonil-etil-amino-csoport, formil-amino(1 -6 szénatomos)alkil-szulfonil-amino-csoport, így formil-amino-metil-szulfonil-amino- vagy formil-amino-etil-szulfonil-amino-csoport, tioformil-amino(1-6 szénatomos)-alkil-szulfonil-amino-csoport, így tioformil-amino-metil-szulfonil-amino- vagy tioformil-etil-szulfonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos acil-amino-szulfonil-amino-csoport, így acetil-amino-szulfonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos tioacil-amino-szulfonil-amino-csoport, így tioacetil-amino-szulfonil-amino-csoport.
Kívánt esetben két R13 helyettesítő összekapcsolódva ciklusos csoportot, így ciklusos étert, többek között 2-6 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot, egyebek mellett etilén-dioxi-csoportot alkothat.
Nyilvánvaló, ahol két vagy több R13 helyettesítő van jelen, ezek jelentése nem szükségszerűen azonos atom és/vagy csoport. Az R13 helyettesítők az (I) általános képletű vegyület maradékához kapcsolódó szénatomtól távol a gyűrű bármely szénatomjához kapcsolódhatnak. így az Ar vagy Ar’ jelentésében szereplő fenilcsoportban a molekula maradék részéhez
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · • · · · kapcsolódó gyűrűbeli szénatomhoz képest bármely helyettesítő lehet a 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-helyzetben.
Ha az (I) általános képletű vegyületekben R4 és/vagy R5 jelentése -(CH2)tAr(L1)nAr’ általános képletű csoport, az L1 kapcsolócsoport lehet bármilyen két vegyértékű kapcsolócsoport. A találmány szerinti vegyületekben az L1 csoportok jellegzetes példái -(Alk4)r(Xa)8(Alk5)t- általános képletű csoportok, ahol Alk4 és Alk5 jelentése egymástól függetlenül adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilénlánc, amelyet adott esetben egy vagy több, így 1, 2 vagy 3 heteroatom vagy karbociklusos csoport vagy heteroatomot tartalmazó csoport szakít meg, Xa jelentése -O- vagy -S- atom vagy -S(O)- vagy -S(O)2- képletű csoport vagy -N(Rb)- általános képletű csoport, ahol r értéke 0 vagy 1, t értéke 0 vagy 1, és s értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy r, s vagy t közül legalább az egyik index értéke 1.
Alk4 vagy Alk5 láncát megszakító heteroatom lehet -Ovagy -S- atom. Karbociklusos csoportok többek között a cikloalkilcsoportok, így a ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy cikloalkenilcsoportok így a ciklopentenil- vagy ciklohexenilcsoport. Alk4 vagy Alk5 láncát megszakító, jellegzetes heteroatomtartalmú csoportok többek között oxigén-, kén- vagy nitrogéntartalmú csoportok, így -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- vagy -C(S)- képletű csoportok; -N(Rb)-, C(NRb)-, -CON(Rb)-, -CSN(Rb)-, -N(Rb)CO-, -N(Rb)CS-, -SON(Rb)-, -SO2N(Rb)-, -N(Rb)SO-, -N(Rb)SO2-, -N(Rb)SO2N(Rb)-, -N(Rb)SON(Rb)- vagy -N(Rb)CON(Rb)- általános képletű csoport. Ha Alk4 vagy Alk5
84791-21 5/VO/LZs
P 96 03578 • · • · ···· ·· • · · • · · ·«· ··· • · · • · · · · ·
láncát két vagy több heteroatom, karbociklusos gyűrű vagy heteroatomot tartalmazó csoport szakítja meg, az ilyen atomok vagy csoportok lehetnek egymással szomszédosak, így alkothatnak -N(Rb)-C(NRb)-N(Rb)- általános képletű vagy -O-CONHképletű csoportot
Az Alk4 vagy Alk5 lánc adott esetben helyettesített lehet, ahol a helyettesítők megegyeznek az R1 helyettesítő alkilcsoport jelentésében felsoroltakkal.
Az -(L1)nAr' általános képletű csoport az Ar csoporthoz a két csoport bármelyik szén- vagy heteroatomján keresztül kapcsolódhat. így ha Ar jelentése fenilcsoport, az -(L1)nAr' általános képletű csoport bármelyik szén- vagy heteroatomján keresztül kapcsolódhat az Ar csoport szénatomjához, így az Ar csoportot a molekula maradék részéhez kapcsoló szénatomhoz viszonyítva állhat 2-, 3-, 4-, 5-, vagy 6-helyzetben.
Az -(L1)nAr' általános képletű csoport jelentésében Alk4 vagy Alk5 jellegzetes példái többek között lehetnek adott esetben helyettesített metilén-, etilén-, propilén-, butilén-, etenilén-, 2-propenilén-, 2-butenilén-, 3-butenilén-, etinilén-, 2-propinilén-, 2-butinilén- vagy 3-butinilén-csoport, amelyet adott esetben a fentiek szerint 1-3 heteroatom, karbociklusos gyűrű vagy heteroatomot tartalmazó csoport szakíthat meg.
Az -(L1)nAr' általános képletű csoport jellegzetes példái -Alk4Ar', -XAr', -Alk4XAr' és -XAIk5Ar', általános képletű csoportok, különösen -CH2Ar', -(CH2)2Ar’, -(CH2)3Ar', -CH2OCH2Ar', -CH2SCH2Ar', -CH2N(Rb)CH2Ar’, -CH=CHAr', -CH2CH=CHAr’, -OAr', -SAr', -N(Rb)Ar', -CH2OAr’, -CH2SAr', -CH2N(Rb)Ar',
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • ·
-CH2OCH2OAr', -OCH2Ar', -O(CH2)2Ar', -SCH2Ar·, -S(CH2)2Ar', -N(Rb)CH2Ar’ és -N(Rb)(CH2)2Ar' általános képletű csoport.
Ezekben a jellegzetes csoportokban Ar* a leírásban ismertetett csoportokat jelenti, ezek különösen adott esetben helyettesített 6-12 szénatomos arilcsoport vagy 1-9 szénatomos heteroarilcsoport lehetnek, jellemzően adott esetben helyettesített fenil- vagy piridilcsoport vagy -COPh, -SO2Ph, -SONHPh, -NAIk1SO2Ph, -NHSO2N(Alk1)Ph, -CON[Ph]2, -NHSO2N[Ph]2, -NHC(O)Ph, -NC(O)N[Ph]2, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)OPh, -C(S)NHPh, -N(S)N[Ph]2, -NHC(S)Ph, -N[C(S)Ph]2,
-NHC(S)NHPh, -SO2N(Alk1)Ph, -SO2N[Ph]2, -CONHPh, -CON(Alk1)Ph, -NAIk1SO2Alk1Ph, -NAIk1SO2N[Ph]2,
-NAIk1COPh, -NAIk1C(O)NHPh, -NHC(O)N(Alk1)Ph,
-NAIk1C(O)N(Alk1)Ph, -NAIk1C(O)OPh, -C(S)NAIk1Ph, -NAIk1C(S)Ph, -NAIk1C(S)NHPh, -NHC(S)NAIk1Ph vagy -NAIk1C(S)NAIk1Ph általános képletű csoport (ahol Ph jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport). Ezekben a csoportokban Alk1 jelentése különösen metil- vagy etilcsoport lehet.
Ha R4 és/vagy R5 jelentésében -NHet általános képletű csoport van jelen, az többek között lehet pirrolidinil-, pirazolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil- vagy tiomorfolinilcsoport. Az ilyen csoportokban adott esetben jelen lévő helyettesítők magukban foglalják az Ar vagy Ar’ csoportokkal kapcsolatban a fentiekben ismertetett R13 helyettesítőket.
Ha az (I) általános képletű vegyületekben észtercsoport, így CO2R8 vagy -CO2Alk3 általános képletű csoport van jelen, az előnyösen az anyagcsere-folyamatban labilis észter lehet.
84791 -21 5/VO/LZs
P 96 03578 • · ···· · · • · · ··· ··t ··· • · · · · ·
Az (I) általános képletű vegyületekben bizonyos helyettesítők jelenléte lehetővé teszi a vegyületek sóinak képzését. Alkalmas sók többek között gyógyászatilag elfogadható sók, így szervetlen vagy szerves savakból származtatott savaddiciós sók, valamint szervetlen és szerves bázisokból származtatott sók.
Savaddiciós sóként említhetők a hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, hidrogén-jodidok, alkilszulfonátok, így metánszulfonátok, etánszulfonátok vagy izetionátok, arilszulfonátok, így p-toluolszulfonátok, bezilátok vagy napszilátok, foszfátok, szulfátok, hidrogén-szulfátok, acetátok, trifluor-acetátok, propionátok, cifrátok, maleátok, fumarátok, malonátok, szukcínátok, laktátok, oxalátok, tartarátok és benzoátok.
Szervetlen vagy szerves bázisokból származtatott sók többek között az alkálifémsók, így nátrium- vagy káliumsók, az alkáliföldfémsók, így a magnézium- vagy kalciumsók és szerves aminok sói, így morfolin-, piperidin-, dimetil-amin- vagy dietil-amin-sók.
Az (I) általános képletű vegyületek elővegyületei magukban foglalják azokat a vegyületeket, így észtereket, alkoholokat vagy aminokat, amelyek in vivő anyagcsere-folyamatok, így hidrolízis, redukció, oxidáció vagy átészterezés útján (I) általános képletű vegyületekké alakulnak át.
A találmány szerinti vegyületek különösen hasznos sói a gyógyászatilag elfogadható sók, közöttük is a gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók.
Az (i) általános képletű vegyületekben =W- jelentése előnyösen =C(Y)- általános képletű csoport. Az ilyen típusú vegyü84791-215/VO/LZs
P 96 03578 « · • · · ··· β·· • · · · •a ··· · letekben Y jelentése előnyösen - XRa általános képletű csoport, amely képletben X jelentése -O-, és Ra jelentése adott esetben helyettesített etilcsoport vagy előnyösebben adott esetben helyettesített metilcsoport. Az Ra csoportok különösen hasznos helyettesítői 1-3 fluor- vagy klóratom.
A találmány szerinti vegyületek egyik különösen hasznos csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, ahol L -XR általános képletű csoportot jelent. Az ilyen típusú vegyületekben X előnyös jelentése -O-. Ezekben a vegyületekben R előnyös jelentése adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport, előnyösebben adott esetben helyettesített ciklopentilcsoport, különösen előnyösen ciklopentilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik további csoportjában L előnyös jelentése -CH=C(R1)(R2) általános képletű csoport. Az ilyen típusú vegyületekben R1 és R2 előnyösen összekapcsolódik azzal a szénatommal, amelyhez kötődnek, ennek során adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport, különösen helyettesített ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, előnyösebben ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport képződik.
Az (I) általános képletű vegyületekben R4 és R5 előnyös jelentése egymástól függetlenül -(CH2),Ar vagy -(CH2),Ar-(L1)n-Ar' általános képletű csoport, különösen CH2Ar vagy -CH2Ar(L1)nAr' általános képletű csoport vagy még előnyösebben -Ar, Ar-Ar' vagy ArL1Ar' általános képletű csoport. R4 és R5 különösen előnyös jelentései olyan csoportokat foglalnak magukban, amelyekben Ar vagy Ar’ monociklusos árucsoportot jelent, amely adott esetben oxigén és kén közül választott
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · · · *···· · ·· • ·····» * · * *« ··· · ··· *·*·,»* heteroatomot vagy különösen nitrogénatomot tartalmaz, és adott esetben 1-3-szorosan vagy többszörösen helyettesítve van R13 helyettesítővel. Ha ezekben a vegyületekben Ar vagy Ar’ heteroarilcsoportot jelent, az előnyösen nitrogéntartalmú monociklusos heteroarilcsoport, különösen 6-tagú nitrogéntartalmú heteroarilcsoport. Az egyik előnyős vegyületben R4 és R5 mindegyike tartalmazhat Ar vagy Ar’ 6-tagú nitrogéntartalmú heteroarilcsoportot. Egy további előnyös példában R4 jelentésében tartalmazhat Ar vagy Ar’ monociklusos árucsoportot vagy mono- vagy biciklusos heteroarilcsoportot, amely egy vagy több oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, és R5 tartalmazhat Ar vagy Ar’ 6-tagú nitrogénatartalmú heteroarilcsoportot. Ezekben a példákban a 6-tagú nitrogéntartalmú heteroarilcsoport lehet adott esetben helyettesített piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil- vagy imidazolilcsoport. Jellegzetes példák az adott esetben helyettesített 2-piridil-, 3-piridil-, 5-imidazolil- vagy különösen a 4-piridil-, 3-piridazinil-, 4-piridazinil-, 5-piridazinil-, 2-pirimidinil-, 4-pirimidinil-, 5-pirimidinil-, 2-pirazinil- vagy 3-pirazinilcsoport. A monociklusos arilcsoport lehet fenilcsoport- vagy helyettesített fenilcsoport, és a monociklusos vagy biciklusos heteroarilcsoport tartalmazhat egy vagy több oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot. így azok lehetnek adott esetben helyettesített 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-tiazolil-, 2-benzo[b]tiofenil-, 2-benzo[b]furil- vagy 4-izokinolinilcsoport.
Az éppen tárgyalt típusú R4 helyettesítők további előnyös változatában Ar' jelentése -NHC(O)NHPh, -NHCH3C(O)NHPh, -NHC(O)NCH3Ph, -NCH3C(O)NCH3Ph, -COPh, -NHSO2NHPh,
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · · · ·
-NCH3SO2NHPh, -NCH3SO2NCH3Ph, -NHCOPh, -NCH3COPh vagy -NHSO2Ph képletű csoport, különösen ahol L1 jelentése -CH2- képletű csoport (ahol Ph jelentése a fenti).
Ha az (I) általános képletű vegyületekben R4 és/vagy R5 helyettesített fenilcsoportot tartalmaz, az általánosságban lehet 1-3-szorosan helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítőik) a fentiekben meghatározott R13 atom(ok) vagy csoportok). Ha R4 és/vagy R5 egyszeresen helyettesített fenilcsoportot tartalmaz, a helyettesítő lehet a 2- vagy előnyösen 3vagy különösen előnyösen a 4-es helyzetben ahhoz a gyűrűbeli szénatomhoz viszonyítva, amely a molekula maradék részéhez kapcsolódik. Ha R4 és/vagy R5 kétszeresen helyettesített fenilcsoportot tartalmaz, azok lehetnek 2,6-os helyzetűek ahhoz a gyűrűbeli szénatomhoz viszonyítva, amely a molekula maradék részéhez kapcsolódik.
R4 és R5 jelentésében az Ar csoportokon, különösen fenilcsoportokon lévő R13 helyettesítők különösen előnyös jelentései többek között haloalkil-, vagy aminocsoport, helyettesített aminocsoport, nitrocsoport vagy -NHSO2NH2, -NHSO2NHCH3, -NHSO2N(CH3)2, -NHCOCH3i -NHC(O)NH2i -NCH3C(O)NH2, -NHC(O)NHCH3i -NHC(O)NHCH2CH3, vagy -NHC(O)N(CH3)2 képletű csoport, ahol ezeket az atomokat vagy csoportokat adott esetben az Ar csoport maradék részétől a fentiek szerinti Alk2 csoport választja el.
Ha az (I) általános képletű vegyületekben R4 és/vagy R5 helyettesített piridilcsoportot tartalmaz, az többek között lehet egy- vagy kétszeresen helyettesített piridilcsoport, így egyvagy kétszeresen helyettesített 2-piridil-, 3-piridil- vagy külö84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · · nősen 4-piridilcsoport, amelyek helyettesítői a fentiekben megadott egy vagy két R13 atom vagy csoport, különösen egy vagy két halogénatom, így fluor- vagy klóratom vagy metil·, metoxi-, hidroxil- vagy nitrocsoport. Különösen hasznos ilyen típusú plridilcsoportok a 3-as helyzetben egyszeresen helyettesített 4-piridil- vagy 3,5-ös helyzetben kétszeresen helyettesített 4-piridilcsoport vagy a 2- vagy 4-es helyzetben egyszeresen helyettesített 3-piridilcsoport vagy 2,4-es helyzetben kétszeresen helyettesített 3-piridilcsoport.
Különösen hasznosak az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (la) általános képletű vegyületek, amely képletben
L jelentése OR általános képletű csoport, ahol R jelentése adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport, -CH=C(R1)(R2) vagy -CH2CH(R1)(R2) általános képletű csoport, ahol R1 és R2 azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, cikloalkilcsoportot alkotnak,
Z jelentése az (I) általános képletnél megadott, továbbá e vegyületek sói, szolvátjai, hidrátjai, elővegyületei és N-oxidjai.
Az olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületek közül, amelyek képletében Z jelentése (a) általános képletű csoport, előnyösek az olyan vegyületek, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése metilcsoport vagy különösen hidrogénatom, R7 jelentése metilcsoport vagy különösen hidrogénatom, valamint R4 és R5 jelentése az (I) általános képlet esetén megadott. Az ilyen típusú vegyületekben R6 és R7 előnyös jelentése hidrogénatom.
84791-215/VO/LZs
P 96 03578
Az (I) vagy (la) általános képletű vegyületekben Z előnyös jelentése (a) általános képletű csoport. Az ilyen típusú vegyületekben R3, Re és R7 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése adott esetben helyettesített piridilcsoport, különösen 4-piridilcsoport, és R4 jelentése -(CH2),-Ar-(L1)n-Ar' különösen -Ar-(L^n-Ar* általános képletű csoport. Az -Ar-(L1)n-Ar' általános képletű csoportok jellemző példái az -Ar-Ar, -Ar-O-Ar, -Ar-CH2-Ar, -Ar-(CH2)2Ar, -Ar-NHC(O)NHAr, -Ar-CH2NHC(O)NHAr, -Ar-COAr, -Ar-CH2COAr, -Ar-NHSO2NHAr, -Ar-CH2NHSO2NHAr, -Ar-NHSO2Ar, -Ar-CH2NHSO2Ar, -Ar-NCH3C(O)NHAr, -Ar-CH2NCH3C(O)NHAr, -Ar-NCH3SO2NHAr vagy -Ar-CH2NCH3SO2NHAr általános képletű csoportok. Ezekben a csoportokban Ar jelentése jellemzően adott esetben helyettesített fenilcsoport. A helyettesítők többek között halogénatomok, így klór- vagy fluoratom, alkilcsoport, így metilcsoport, haloalkilcsoport, így trifluor-metil-csoport, aminocsoport, helyettesített aminocsoport, így metil-amíno-, etil-amino- vagy dimetil-aminocsoport, nitrocsoport, -NHSO2NH2, -NHSO2NHCH3, -NHSO2N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHC(O)NH2i -NCH3C(O)NH2i -NHC(O)NHCH3i -NHC(O)NHCH2CH3i vagy -NHC(O)N(CH3)2 képletű csoport, ahol az egyes atomokat vagy csoportokat adott esetben -CH2- általános képletű csoport választja el a fenilcsoporttól.
A fenti példákban - ha Ar fenilcsoportot jelent - a -(L1)nAr általános képletű csoport vagy bármely egyéb választható helyettesítő a gyűrű bármelyik rendelkezésre álló szénatomjához kapcsolódhat távolabb attól a szénatomtól, amelyik az (I) általános képletű vegyület maradék részéhez kötődik.
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • ·
Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek a következők:
(±)-4-{2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-trifluor-metil-fenil)-fenil-etil]}-piridin;
(±)-4-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etilj-pirid i n;
(±)-4-{2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-nitro-fenil-oxi)-fenil]-etil}-piridin;
4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etenil]-3-(fenil-etil)-piridin (E) és (Z) izomerjei ;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil]-3-(fenil-etil)-piridin;
(±)-4-{2-[4-(4-amino-fenil-oxi)-fenil]-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil}-piridin;
(±)-4-{2-[4-(4-acetamido-fenil-oxi)-fenil]-2-(3-ciklopentil-oxi-4- metoxi-feni I )-etil]-p i ridin;
(±)-4-{2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-N',N,-dimetil-amino-szulfonil-amino-fenil)-fenil-oxi]-etil}-piridin;
(±)-4-{2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-metil-szulfonil-amino-fenil)-fenil-oxi]-etil}-piridin;
(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4'-metil-4-bifenil)-etil]-piridin és (±)-N-{3-[1 -(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etilj-fenil-metil}-N'fenil-karbamid, valamint e vegyületek izomerjei, rezolvált enantiomerjei, sói, szolvátjai, hidrátjai, elővegyületei és N-oxidjai.
A találmány szerinti vegyületek szelektív módon és hatásosan gátolják a PDE IV-et. A vegyületeknek ez a tulajdonsága
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 egyszerűen meghatározható a példákban ismertetett vizsgálatokkal.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazási területeként említhetők többek között asztma, különösen asztmával kapcsolódó tüdőgyulladás megelőzése és kezelése, epehólyag rostos elfajulása, gyulladásos légúti betegségek, krónikus bronchitis, eozinnal festődő sarjdaganat, pikkelysömör és egyéb jóindulatú vagy rosszindulatú sejtburjánzásos bőrbetegségek, endotoxinos sokk, szeptikus sokk, fekélyes vastagbélgyulladás, Chron-féle betegség, szívizom és agy sérülése, izületi gyulladás, érgomoly-vesegyulladás, atopiás bőrgyulladás, csalánkiütés, felnőttkori légúti veszélyszindróma, cukorbetegség, szénanátha, allergiás kötőhártyagyulladás, tavaszi kötőhártyagyulladás, ütőéri resztenózis és érelmeszesedés kezelése.
A találmány szerinti vegyületek a szenzoros neuronokbán cAMP növelése útján idegeredetű gyulladást is enyhíthetnek. Ezek a vegyületek ezért alkalmasak fájdalomcsillapítóként, köhögésellenes, valamint irritálással és fájdalommal járó gyulladásos betegségekben fokozott fájdalomérzés elleni szerként.
A találmány szerinti vegyületek fehérvérsejtekben is megnövelhetik cAMP mennyiségét, ezért a fehérvérsejtek nemkívánt aktiválódását megszüntethetik az immunrendszeri betegségek, így reumás izületi gyulladás, csigolyagyulladás által kiváltott izületmerevség, átültetett szerv kilökődése, valamint átültetés során a gazdaszervezettel való összeférhetetlenség esetén.
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 ····
A találmány szerinti vegyületek a gyomorsav kiválasztását is csökkenthetik, ezért használhatók gyomorsavtúltengéssel kapcsolatos állapotok kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek immunrendszeri eredetű vagy fertőzés által kiváltott reakcióként a gyulladásos sejtekben bekövetkező citokinszintézist is megszüntethetik. E vegyületek ezért alkalmasak baktériumok, gombák vagy vírusok által kiváltott szepszis és szeptikus sokk kezelésében, amelyeknél a citokinek, így a daganatelhalási faktor (TNF) kulcsfontosságú közvetítők. A találmány szerinti vegyületek a citokinek következtében fellépő gyulladást és lázas állapotot is megszüntethetik, ezért hasznosak gyulladás és citokin által közvetített, reumás vagy csont-izületi gyulladás esetén fellépő krónikus szövetelváltozás kezelésében.
Baktériumok, gombák vagy vírusok okozta fertőzések, illetve olyan betegségek, mint rák esetében citokinek, így TNF túltermelése leromláshoz és izomsorvadáshoz vezet. A találmány szerinti vegyületek javíthatják ezeket a szimptómákat, ennek következtében az életminőség javul.
A találmány szerinti vegyületek az agy bizonyos területein is növelhetik cAMP mennyiségét, ezáltal hatnak a depresszió és az emlékezetgyengülés ellen.
A találmány szerinti vegyületek bizonyos danagatos sejtekben a sejtburjánzást is megszüntethetik, ezért alkalmazhatók a daganat növekedésének, valamint normális szövetekbe való behatolásának meggátlására.
A fentiekben felsorolt betegségek megelőzésére vagy kezelésére a találmány szerinti vegyületek beadhatók gyógyá84791 -21 5/VO/LZs
P 96 03578 szati készítményekként. Ennek alapján a találmány továbbá gyógyászati készítmény, amely (I) általános képletű vegyületet tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozó(k), szaporítóanyagok) vagy higító(k) mellett.
A találmány szerinti gyógyászati kompozíciók lehetnek orális, bukkális, parenterális, nazális, topikális vagy rektális beadásra alkalmas alakban, valamint inhalálás vagy befúvás útján történő beadásra alkalmas alakban.
Orális beadáshoz a gyógyászati készítmények lehetnek többek között tabletták, pasztillák vagy kapszulák alakjában. Ezek a formálások készíthetők szokásos módon gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, amelyek lehetnek kötőanyagok [így előgélesített kukoricakeményítő, poli(vinil-pirrolidon) vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz], töltőanyagok (így laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-hidrogén-foszfát), kenőanyagok (így magnézium-sztearát, talkum vagy szilícium-dioxid), szétesést elősegítő anyagok (így burgonyakeményítő vagy nátrium-glikolát) vagy nedvesítőszerek (így nátrium-lauril-szulfát). A tablettákat a technika állásából ismert módon bevonhatjuk. Orális beadásra szánt folyékony készítmények lehetnek többek között oldatok, szirupok vagy szuszpenziók alakjában, előállíthatok azonban száraz, a használat előtt vízzel vagy egyéb alkalmas hordozóval visszaállítandó termék alakjában is. Ilyen folyékony készítményeket előállíthatunk hagyományos módon gyógyászatilag elfogadható adalékokkal, így szuszpendálószerekkel, emulgálószerekkel, nemvizes hordozókkal és konzerválószerekkel. A készítmények szükség szerint tar84791-21 5/VO/LZs
P 96 03578 «· ···· • · ··· ·«· ··· talmazhatnak pufferoló hatású sókat, illatosító anyagokat, színezékeket és édesítőszereket is.
Az orális beadásra szánt készítményeket alkalmasan formálhatjuk a hatóanyagot szabályozott módon leadó készítményként.
Bukkális beadásra szánt készítmények lehetnek hagyományos módon formált tabletták vagy pasztillák alakjában.
Az (I) és (la) általános képletű vegyületeket formálhatjuk injektálás, így bolus injekció vagy infúzió útján történő parenterális beadás céljára. Injektálásra szánt formálások lehetnek egységadag alakjában, így üvegampullában vagy több adagot tartalmazó tartályban, így üvegfiolában. Az injektálásra szánt kompozíciók lehetnek szuszpenzió, oldat, valamint olajos vagy vizes hordozóban lévő emulzió alakjában, amelyek tartalmazhatnak formálási segédanyagokat, így szuszpendáló-, stabilizáló-, konzerváló- és/vagy diszpergálószereket. Egy további megoldásként a hatóanyag lehet por alakjában, amely használat előtt alkalmas hordozóval, így steril, pirogénmentes vízzel visszaállítható.
Az előzőekben ismertetett formálásokon kívül az (I) és (la) általános képletű vegyületek depókészítményként is formálhatók. Ilyen hosszú hatású formálások beadhatók implantálás vagy intramuszkuláris injekció útján.
Nazális beadás vagy inhalálás útján történő beadás számára a találmány szerinti vegyületeket alkalmasan aeroszol permet alakjában kijuttathatjuk nyomás alatti csomagolásból vagy aeroszol-készülékből, ahol megfelelő vivőanyagként többek között diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór84791 -215/VO/LZs
P 96 03578 • · • * · « · · • · ·♦· · • · ··
-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy egyéb alkalmas gáz vagy gázelegy használható.
A kompozíciók kívánt esetben kiszerelhetők olyan csomagolásban vagy adagolóberendezésben, amelyben a hatóanyagot tartalmazó egy vagy több egységadag van. A csomagolást vagy adagolóberendezést beadási tájékoztató kísérheti.
Meghatározott gyulladásos állapot megelőzésére vagy kezelésére szolgáló találmány szerinti vegyület mennyisége a kiválasztott vegyülettől és a kezelendő beteg állapotától függ. Általánosságban a napi dózis a beteg testtömegére vonatkoztatva orális vagy bukkális beadás esetén 100 ng/kg - 100 mg/kg, így 0,01 mg/kg - 40 mg/kg, parenterális beadás esetén 10 ng/kg - 50 mg/kg és nazális beadás vagy inhalálás vagy befúvás útján történő beadás esetén 0,05 mg - 1000 mg, így 0,5 mg - 1000 mg.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk az alábbiakban ismertetett eljárásokkal. Egyéb utalás hiányában a leírásban használt általános képletekben W, L, Ζ, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és R11 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban a fentiekben megadott. A leírásban ismertetett reakciókban szükségessé válhat reakcióképes funkciós csoportok, így hidroxil-, amino-, tio- vagy karboxicsoport védelme, ahol ezek a kívánt végtermékben jelen vannak - a reakciókban történő nemkívánt részvételük elkerülésére. Ezekben a reakciókban használhatunk hagyományos védőcsoportokat a szokásos gyakorlatnak megfelelően [Green, T. W.: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1981].
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • *· ··»· ♦· ·· ····* · «« oc · ··· ··· ··« «·
UV ” ····«·· • · · · · · ·· » · ·
A fentiek alapján a találmány továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amely képletben L jelentése -C(R11)=C(R1)(R2) általános képletű csoport, R11 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és - ha jelen van - R3 jelentése hidrogénatom, előállíthatunk oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben R11 jelentése a fenti - olefinezőszerrel kapcsolunk össze.
Olefinezőszerekre jellegzetes példák többek között a foszfóniumsók, így az (R1)(R2)CHP(D)3Hal általános képletű vegyületek, amely képletben Hal jelentése halogénatom, (gy brómatom, és D jelentése adott esetben helyettesített alkilcsoport, így metilcsoport vagy arilcsoport, különösen fenilcsoport; (R1)(R2)C=P(D)3 általános képletű foszforánok; (DO)2P(O)CH(R1)(R2) általános képletű foszfonátok vagy szilánszármazékok, így (D)3SiC(R1)(R2) általános képletű vegyületek, így trialkil-szilánok, többek között (CH3)3SiC(R1)(R2) általános képletű vegyületek.
A fenti reakcióban használandó bázisok lehetnek bázikus szerves fémvegyületek, így szerves lítiumvegyületek, többek között alkil-lítium, egyebek mellett n-butil-lítium, továbbá hidridek, így nátrium- vagy kálium-hidrid vagy alkoxidok, így nátrium-alkoxid, többek között nátrium-metoxid.
A reakciót lefolytathatjuk alkalmas oldószerben. Oldószerként használható többek között poláros aprotikus oldószer, így alkil-szulfoxid, többek között metil-szulfoxid, amid, így N,N-dimetil-formamid vagy hexametil-foszfor-triamid; nempoláros oldószer, így éter, többek között tetrahidrofurán vagy dietil84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · 9 · · · ·»· ·«* ««4 «· • · t · · « ·· ··· · ··
-éter vagy aromás oldószer, így benzol, toluol vagy xilol; továbbá poláros protikus oldószer, így alkohol, többek között etanol. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, így -78 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten folytatjuk le.
A fenti reakcióban használt olefinezőszerek vagy ismert vegyületek, vagy előállíthatók ismert kiindulási anyagokból ismert vegyületek előállítására használt reagenseket és hasonló reakciókörülményeket alkalmazva. Foszforánt többek között előállíthatunk foszfóniumsónak a fentiekben ismertetett típusú bázissal lejátszódó reakciójában in sitii. Egy további lehetőségként foszfonátot előállíthatunk az Arbuzov-reakcióban ismertetett módon (R1)(R2)CHHal általános képletű halogenidet (DO)3P általános képletű foszfittal reagáltatva. Szilánszármazékokat előállíthatunk (D)3SiHal általános képletű halogénezett szilánnak bázissal, így lítium-diizopropil-amiddal oldószerben, többek között éterben, így ciklusos éterben, alkalmasan tetrahidrofuránban alacsony hőmérsékleten, így -10 °C-on lefolytatott reakciójával.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amely képletben L jelentése -C(R11)=CH(R1) általános képletű csoport, és R1 jelentése adott esetben helyettesített alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, előállíthatunk (II) általános képletű köztitermék és szerves fémvegyület reagens reakciója, majd azt követően a megfelelő alkohol dehidratálása útján.
Szerves fémvegyület reagensek lehetnek többek között R1Li általános képletű szerves lítiumvegyületek, vagy R1MgHal általános képletű szerves magnéziumvegyületek. A szerves fémvegyület reagenssel a reakciót lefolytathatjuk oldószerben,
84791 -215/VO/LZs
P 96 03578 így éterben, többek között dietil-éterben vagy ciklusos éterben, így tetrahidrofuránban alacsony hőmérsékleten, így -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A dehidratálás elvégezhető savat, így szerves savat, többek között p-toluolszulfonsavat vagy triklór-ecetsavat használva bázis, így amin, többek között trietil-amin jelenlétében.
(II) általános képletű köztitermékeket - amely képletben R11 jelentése metilcsoport - előállíthatunk úgy, hogy egy (II) általános képletű köztiterméket - amely képletben R11 jelentése hidrogénatom - szerves fémvegyület reagenssel, így metil-lítiummal vagy CH3MgHal általános képletű reagenssel reagáltatunk a fentiekben ismertetett körülmények között, majd a kapott alkoholt oxidálószerrel, így mangán-dioxiddal oxidáljuk.
(II) általános képletű köztitermékeket - amely képletben R11 jelentése hidrogénatom - előállíthatunk (III) általános képletű védett aldehid - amely képletben P jelentése védett aldehidcsoport, így dioxanilcsoport - védőcsoportjának eltávolításával savas hidrolízis, így trifluor-ecetsavval vagy p-toluolszulfonsavval oldószer, így aceton vagy oldószerelegy, többek között kloroform és víz elegyének jelenlétében lefolytatott reakció útján.
(Ili) általános képletű köztitermékeket - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R3 hidroxilcsoportot jelent - előállíthatunk úgy, hogy egy (IV) általános képletű ketont R5CHR6R7 általános képletű reagenssel reagáltatunk bázist, így bázikus szerves fémvegyületet, többek között szerves lítiumvegyület reagenst, többek között n-butil-lítiumot
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 fc· ··*« et • · · «, ··· ·«· ··« *· • · • I használva oldószerben, így éterben, többek között tetrahidrofuránban -70 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
(IV) általános képletű köztitermékeket előállíthatunk (V) általános képletű alkohol oxidálása útján, amely reakciót lefolytathatjuk oxidálószert, így mangán(IV)-oxidot használva oldószerben, így diklór-metánban szobahőmérsékleten.
(V) általános képletű köztitermékeket előállíthatunk oly módon, hogy egy alább ismertetett (VII) általános képletű halogenidet R4CHO általános képletű aldehiddel reagáltatunk bázis, Így n-butil-litium jelenlétében oldószerben, így tetahidrofuránban -70 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
(Ili) általános képletű köztitermékek - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R3 hidrogénatomot jelent - előállíthatok (III) általános képletű köztitermék - amely képletben Z jelentése (b) általános képletű csoport - hidrogénezése útján az (I) általános képletű vegyületek hidrogénezéséhez az alábbiakban ismertetett reagenseket és reakciókörülményeket használva, amelynek során olyan (I) általános képletű vegyületekből, amely képletben L jelentése -C(R11)=C(R1)(R2) általános képletű csoport, (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol L jelentése -CH(R11)-CH(R1)(R2) általános képletű csoport.
(Ili) általános képletű köztitermékeket - amely képletben Z jelentése (b) általános képletű csoport - előállíthatunk (III) általános képletű köztitermék - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, és R3 jelentése hidroxilcsoport - dehidratálásával savat, így trifluor-ecetsavat használva bázis, így
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · · · · amin, többek között trietil-amin jelenlétében oldószerben, így diklór-metánban alacsony, -10 °C névleges hőmérsékleten.
(Ili) általános képletű köztitermékeket - amely képletben Z jelentése (b) általános képletű csoport - előállíthatunk úgy is, hogy egy (VI) általános képletű köztiterméket
a) ha Wa jelentése -C(O)R4 általános képletű csoport,
R5CH2R6 általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk; vagy
b) ha Wa jelentése -CH2R4 általános képletű csoport, RSCOR6 általános képletű aldehiddel vagy ketonnal kondenzáltatunk; vagy
c) ha Wa jelentése -C(O)R4 általános képletű csoport, (Alka)3SiCH(R5)(R6) általános képletű szilánszármazékkal amely képletben Alka jelentése alkilcsoport - kondenzáltatunk, ahol a reakciót minden esetben bázis vagy sav jelenlétében alkalmas oldószerben folytatjuk le.
Az ezekben a reakciókban használt bázisok lehetnek szervetlen bázisok, így alkálifém- és alkáliföldfém-vegyületek, így hidroxidok, többek között nátrium- vagy kálium-hidroxid; alkoxidok, így nátrium-etoxid; szerves bázisok, így aminok, többek között piperidin; valamint bázikus szerves lítiumvegyületek, így alkil-lítium, többek között n-butil-lítium. Alkalmas oldószerek többek között alkoholok, így az etanol, valamint éterek, így a tetrahidrofurán. A fenti reakciókban használt savak többek között szerves savak, így karbonsavak, egyebek mellett ecetsav.
A reakciókat lefolytathatjuk bármilyen alkalmas hőmérsékleten, így a kiindulási anyagok tulajdonságaitól függően -78 °C84791 -215/VO/LZs
P 96 03578 • ·
-tói környezeti hőmérsékletig vagy a forráspontig terjedő hőmérsékleten.
A bázist, savat, oldószert és a reakciókörülményeket általában a kiindulási anyagok tulajdonságaitól függően választhatjuk meg az ilyen típusú reakciókra szokásos paramétertartományon belül.
Az (Alka)3SiCH(R5)(R6) általános képletű szilánszármazékokban Alka jelentése lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport. Az ilyen típusú vegyületeket előállíthatjuk oly módon, hogy egy R5-CH2-R6 általános képletű vegyületet szilánszármazékkal, így klór-trialkil-szilánnal, többek között klór-trimetil-szilánnal reagáltatunk bázis, így lítium-diizopropil-amid jelenlétében oldószerben, így tetrahidrofuránban alacsony, -10 °C névleges hőmérsékleten.
Az R5COR6 és R5CH2R6 általános képletű kiindulási anyagok vagy ismert vegyületek, vagy előállíthatók ismert kiindulási anyagokból ismert vegyületek előállítási eljárásainak analógiájára.
(VI) általános képletű köztitermékeket - amely képletben -Wa jelentése -C(O)R4 általános képletű csoport - előállíthatunk oly módon, hogy egy (VI) általános képletű aldehidet - amely képletben -Wa jelentése -CHO képletű csoport - szerves fémvegyület reagenssel reagáltatunk oldószerben, így tetrahidrofuránban alacsony, így 10 °C névleges hőmérsékleten, majd a kapott alkoholt oxidálószerrel, így mangán-dioxiddal oldószerben, többek között diklór-metánban oxidáljuk.
(VI) általános képletű köztitermékeket - amely képletben -Wa jelentése -CHO képletű csoport - előállíthatunk egy (VII)
84791 -215/VO/LZs
P 96 03578 • · · · általános képletű vegyületet - amely képletben Hal jelentése halogénatom, így brómatom - szerves fémvegyület reagenssel, így n-butil-lítiummal oldószerben, így amidban, többek között dimetil-formamidban alacsony, -60 °C alatti hőmérsékleten reagáltatva.
(VII) általános képletű köztitermékeket előállíthatunk oly módon, hogy egy (Vili) általános képletű aldehidet vagy ketont
- amely képletben Hal jelentése halogénatom, így brómatom aldehid- vagy ketonvédőcsoporttal védünk, ennek során alkalmas dióit, így 1,3-propándiolt használunk savas katalizátor, így 4-toluolszulfonsav jelenlétében oldószerben, így aromás oldószerben, többek között toluolban megnövelt hőmérsékleten, így reflux hőmérsékleten.
Általában ezt a reakciót használhatjuk, ha a leírásban ismertetett bármilyen köztitemékben aldehidcsoport védelme kívánatos.
A (Vili) általános képletű köztitermékek vagy ismert vegyületek vagy pedig előállíthatok ismert vegyületekhez hasonló módon.
A találmány szerinti eljárás egyik további változata szerint (I) általános képletű vegyületeket - amely képletben Z (b) általános képletű csoportot jelent - előállíthatunk oly módon, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet
-(R’O)(OR”)P(O)CH(R5)(R6) általános képletű foszfonát-észtert
- amely képletben R’ és R” jelentése egymástól függetlenül alkil- vagy aralkilcsoport - bázis jelenlétében alkalmas oldószerben reagáltatunk.
84791 -215/VO/LZs
P 96 03578 • ·
Alkalmas bázisok többek között a bázikus szerves fémvegyületek, így szerves lítiumvegyületek, egyebek mellett n-butil-iítium, alkoxidok, így alkálifém-alkoxidok, többek között nátrium-etoxid vagy nátrium-metoxid, valamint hidridek, így kálium-hidrid vagy nátrium-hidrid. Az alkalmazott oldószerek lehetnek éterek, így dietil-éter vagy ciklusos éterek, többek között a tetrahidrofurán, valamint alkoholok, így a metanol vagy etanol.
Az ebben a reakcióban használt foszfonátszármazékok vagy ismert vegyületek, vagy előállíthatók ismert eljárásokat használva PÍOR’MOR”) általános képletű foszfitot R5CHR6Hal általános képletű vegyülettel - amely képletben Hal jelentése halogénatom, így brómatom - reagáltatva.
(IX) általános képletű köztitermékeket - amely képletben R4 jelentése az (i) általános képletű vegyületekre megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése hidrogénatomtól eltérő előállíthatunk a megfelelő vegyület - ahol R4 jelentése hidrogénatom - szerves fémvegyület reagenssel lefolytatott reakciója, majd azt követő oxidálás útján, amint azt a fentiekben olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítása kapcsán ismertettük, amely képletben Wa jelentése -C(O)R4 általános képletű csoport.
(IX) általános képletű köztitermékeket - amely képletben R4 hidrogénatomot jelent - előállíthatunk (X) általános képletű halogenidvegyületet - amely képletben Hal jelentése halogénatom, így bróm- vagy klóratom - szerves fémvegyület reagenssel reagáltatva ugyanazon reagenseket és reakciókörülményeket használva, mint amelyeket a fentiekben (VII) általános képletű köztitermékekből olyan (VI) általános képletű köztiter84791 -215/VO/LZs
P 96 03578 • · • · · · mékek előállítása kapcsán ismertettünk, amely képletben Wa jelentése -CHO képletű csoport.
(X) általános képletű köztitermékeket - amely képletben L jelentése -C(R11)=C(R1)(R2) általános képletű csoport - előállíthatunk oly módon, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet (R1)(R2)CHP(D)3Hal általános képletű foszfóniumsóval kapcsolunk össze a fentiekben (II) általános képletű köztitermékből (I) általános képletű vegyület előállítására ismertetett módon.
(X) általános képletű köztitermékeket - amely képletben L -XR általános képletű csoportot jelent - előállíthatunk megfelelő vegyület - ahol L jelentése - XH általános képletű csoport alkilezése útján, amelyhez RHal általános képletű vegyületet ahol Hal jelentése halogénatom - használunk bázis jelenlétében oldószerben, így dimetil-formamidban környezeti hőmérsékleten vagy azt meghaladó, így 40-50 °C hőmérsékleten. A (X) általános képletű köztitermékek, amely képletben L jelentése -XH általános képletű csoport, vagy ismert vegyületek, vagy pedig ismert kiindulási vegyületekből szokásos eljárásokkal előállíthatok, így ha X jelentése -0-, a megfelelő aldehid oxidálása útján.
A találmány szerinti ejárás egyik további változata szerint (I) általános képletű vegyületeket - amely képletben R4 és/vagy R5 jelentése -(CH2)tAr(L1)nAr’ általános képletű csoport - előállíthatunk oly módon, hogy (XI) általános képletű vegyületet amely képletben Z’ jelentése megegyezik Ζ (I) általános képlet szerinti jelentésével azzal az eltéréssel, hogy R4 és/vagy R5 jelentése -(CH2)tArE általános képletű csoport, ahol E jelentése
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · · • ·
-B(OH)2 képletű bórsav vagy Sn(R15)3 általános képletű ónreagens, ahol R15 jelentése alkilcsoport, így metilcsoport összekapcsolunk egy Ar’(L1)nL2 általános képletű reagenssel amely képletben L2 jelentése kilépőcsoport - komplex fémkatalizátor jelenlétében.
L2 kilépőcsoportok többek között lehetnek halogénatomok, így bróm-, jód- vagy klóratom, valamint alkilszulfonátok, Így trifluor-metánszulfonát. Az ónreagensek magukban foglalják azokat a vegyületeket, ahol az Sn(R15)3 általános képletben R15 jelentése metilcsoport.
A fenti reakció alkalmas katalizátorai többek között nehézfém-katalizátorok igy palládiumkatalizátorok, egyebek mellett tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium. A reakciót lefolytathatjuk inért oldószerben, így aromás szénhidrogénben, többek között toluolban vagy benzolban vagy éterben, így dimetoxi-etánban vagy dioxánban, szükség esetén bázis, (gy alkálifém-karbonát, többek között nátrium-karbonát jelenlétében megnövelt hőmérsékleten, így a reakcióközeg forráspontján. A fémkatalizátort és a reakciókörülményeket általában a (XI) általános képletű vegyület és/vagy az Ar’(L1)nL2 általános képletű vegyület tulajdonságaitól függően választhatjuk meg az ilyen típusú reakciókhoz ismert paramétertartományban [Miyaura, N. és munkatársai: Synth. Comm. 11, 513 (1981); Thompson, W. J. és Gaudino, J.: J. Org. Chem. 49, 5237 (1984) és Sharp, M. J. és munkatársai: Tetrahedron Lett. 28, 5093 (1987)].
Az Ar’(L1)nL2 általános képletű köztitermékek vagy ismert vegyületek, vagy pedig előállíthatók ismert kiindulási vegyületekből ismert vegyületek előállítására használt eljárások ana84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · · · lógiájára. így ha olyan Ar’(L1)nL.2 általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amely képletben L2 jelentése halogénatom, így bróm- vagy klóratom, és ez a vegyület kereskedelmi forgalomban nem kapható, a megfelelő amin diazotálásával előállíthatjuk savas kémhatású vizes közegben nitritet, így nátrium-nitritet használva alacsony hőmérsékleten, majd ezt követően savas kémhatású vizes közegben lévő megfelelő réz(l)-halogeniddel folytatunk le reakciót.
(XI) általános képletű köztitermékeket előállíthatunk bázissal, így n-butil- vagy terc-butil-lítiummal lefolytatott halogén-fém kicserélődési reakcióban, majd azt követően boráttal, így triizopropil-boráttal vagy (R15)3SnHal általános képletű ónreagenssel - amely képletben R jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom, így klóratom - adott esetben alacsony, így -70 °C névleges hőmérsékleten oldószerben, így tetrahidrofuránban lefolytatott reakció útján.
A találmány szerinti eljárás további változatában (I) általános képletű vegyületet - amely képletben R4 és/vagy R5 jelentése -(CH2),ArL1Ar’ általános képletű csoport, ahol L1 jelentése -Xa(Alk5)t- általános képletű csoport - előállíthatunk (XI) általános képletű vegyületet - amely képletben Z’ jelentése megegyezik Z (I) általános képletre vonatkozóan megadott jelentésével azzal az eltéréssel, hogy R4 és/vagy R5 jelentése (CH2),ArXaH általános képletű csoport - Ar’(Alk5)tL2 általános képletű reagenssel - amely képletben L2 kilépőcsoportot jelent - a fentiekben ismertetett módon reagáltatva.
A reakciót lefolytathatjuk bázis, így trietil-amin vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében oldószerben, így diklór-metánban
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 vagy tetrahidrofuránban alkalmas hőmérsékleten, így szobahőmérsékleten.
A találmány értelmében (I) általános képletű vegyületeket amely képletben L jelentése -CH(R1)(R2) általános képletű csoport, ahol R2 -CO2R8 vagy -CONR9R10 általános képletű csoportot jelent - előállíthatunk egy (XII) általános képletű vegyületet - amely képletben Hal jelentése halogénatom, így klór- vagy brómatom - CH(R1)N2 általános képletű diazo-alkánnal reagáltatva, majd ezt követően ezüst-oxid vagy ezüstsó és adott esetben bázis jelenlétében R8OH vagy R9R10NH általános képletű vegyületekkel lefolytatott reakció útján.
(XII) általános képletű köztitermékeket előállíthatunk (II) általános képletű köztitermék - amely képletben R11 hidrogénatomot jelent - oxidálása útján, ennek során oxidálószert, így permanganátot vagy krómsavat használva a megfelelő karbonsavat kapjuk, amelyet ezután halogenidreagenssel, így tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-pentabromiddal reagáltatunk.
A találmány értelmében továbbá előállíthatunk (I) általános képletű vegyületeket - amely képletben L jelentése -XR általános képletű csoport R3 jelentése hidroxilcsoport, és R7 jelentése hidrogénatom - (IX) általános képletű köztiterméket R5R6CHM általános képletű szerves fémvegyület reagenssel reagáltatva, amely képletben M fématomot jelent.
M jelentésében a fématom többek között lehet lítiumatom.
A fenti reakciót lefolytathatjuk oldószerben, így éterben, többek között ciklusos éterben, egyebek mellett tetrahidrofuránban alacsony hőmérsékleten, így -70 °C és szobahőmérsék84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · * · • · let között. Ez a reakció különösen alkalmas olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 jelentése elektronhiányos csoport, így 2- vagy 4-piridilcsoport.
A találmány szerinti eljárás egy további változata alkalmas olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol W jelentése =N- képletű csoport, és R7 jelentése hidroxilcsoport. Ilyen vegyületek előállítására egy (XIII) általános képletű vegyületet vagy N-oxidját R5C(O)R6 általános képletű reagenssel reagáltatjuk olyan reakciókörülményeket használva, amelyeket a fentiekben az (I) általános képletű vegyület (IX) általános képletű köztitermékből történő előállítására ismertettünk.
A (XIII) általános képletű vegyületek N-oxidjait előállíthatjuk (XIII) általános képletű vegyületeket hidrogén-peroxiddal vagy peroxisavval, így perecetsavval, peroxi-monoftálsavval, trifluor-ecetsavval vagy metaklór-perbenzoesavval karbonsav, így ecetsav oldatában halogénezett oldószerben, így diklór-metánban vagy éterben, így tetrahidrofuránban reagáltatva. Ebben az esetben az (I) általános képletű vegyületet magától értetődően N-oxidja alakjában kapjuk.
Az R5C(O)R6 általános képletű reagensek ismert vegyületek vagy ismert vegyületek előállításához hasonló módon előállíthatók.
(XIII) általános képletű köztitermékeket előállíthatunk úgy, hogy (XIV) általános képletű halogenidet - a képletben Hal jelentése halogénatom, így bróm-, klór- vagy jódatom - bázis jelenlétében RXH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amely képletben X jelentése -O- vagy -S- atom vagy -NH- képletű csoport.
84791-21 5/VO/LZs
P 96 03578
V · • · · • · · · · ··· • · · . 1 ♦ ·» ·
A fenti reakcióban használt bázisok lehetnek hidridek, így nátrium-hidrid vagy bázikus szerves fémvegyületek, így butil-lítium; a reakciót oldószerben, így amidban, többek között dimetil-formamidban szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
(XIV) általános képletű köztitermékek előállítására kereskedelmi forgalomban kapható (XV) általános képletű amint a diazóniumsó előállítása céljából salétromossavval reagáltatunk (amelyet in situ állítunk elő nátrium-nitrit savval, így kénsavval vagy hidrogén-bromiddal lejátszódó reakciójában). A kapott diazóniumsót viszont halogénsavval, így hidrogén-bromiddal, hidrogén-kloriddal vágy hidrogén-jodiddal reagáltatjuk - szükség esetén a megfelelő réz(l)-halogenid (CuBr vagy Cul) vagy halogén, így Br2, CI2 vagy I2 jelenlétében.
(I) általános képletű vegyületeket előállíthatunk egyéb (I) általános képletű vegyületek átalakítása útján. így olyan (I) általános képletű vegyületet, amely képletben L jelentése -CH2-CHÍR^R2) általános képletű csoport, előállíthatunk egy (I) általános képletű vegyület hidrogénezésével, ahol L jelentése -CH=C(R1)(R2) általános képletű csoport. A hidrogénezést lefolytathatjuk katalizátor jelenlétében hidrogént használva. Alkalmas katalizátorok többek között fémek, így platina vagy palládium - adott esetben inért hordozón, így szénen vagy kalcium-karbonáton -, nikkel, így Raney-nikkel vagy ródium. A reakciót lefolytathatjuk alkalmas oldószerben, így alkoholban, többek között metanolban vagy etanolban, éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy észterben, így etil-ace84791-2157VO/LZs
P 96 03578 tatban szobahőmérsékleten - adott esetben bázis, így tercier szerves bázis, többek között trietil-amin jelenlétében.
A reakciót hidrogénátvitel útján is lefolytathatjuk szerves hidrogéndonort és átvivőszert használva. Alkalmas hidrogéndonorok többek között savak, így a hangyasav, formiátok, így az ammónium-formiát, alkoholok, így a benzil-alkohol vagy etilénglikol, hidrazin és cikloalkének, így a ciklohexén vagy a ciklohexadién. Az átvivőszer többek között lehet átmenetifém, így palládium vagy platina - adott esetben a fent tárgyalt inért hordozón -, nikkel, így Raney-nikkel, ruténium, így trisz(trifenil-foszfin)-ruténium-klorid vagy réz. A reakciót általában lefolytathatjuk környezeti vagy megnövelt hőmérsékleten, adott esetben oldószer, így alkohol, többek között etanol vagy sav, így ecetsav jelenlétében.
Ugyanezen hidrogénező vagy hidrogénátvivő reagenseket és reakciókörülményeket használhatjuk
a) (I) általános képletű vegyületek - amely képletben L jelentése -XR általános képletű csoport, és Z jelentése (b) általános képletű csoport - olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítására, ahol L jelentése -XR általános képletű csoport, és Z jelentése (a) általános képletű csoport, amely képletben R3 és R7 jelentése hidrogénatom: és
b) (I) általános képletű vegyületek - amely képletben Ar vagy Ar’ csoporton NO2 képletű helyettesítő van jelen - olyan (I) általános képletű vegyületté alakítására, ahol Ar vagy Ar’ csoporton NH2 képletű helyettesítő van jelen.
Az egymásba átalakítási eljárás további változatában (I) általános képletű vegyületeket - amely képletben Z jelentése
84791 -215/VO/LZs
P 96 03578 (a) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése ORC általános képletű csoport, amely képletben Rc jelentése alkil- vagy alkenilcsoport - előállíthatunk olyan (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése -OH képletű csoport - RC-OH általános képletű reagenssel sav, így kénsav jelenlétében reagáltatva.
Az átalakítási eljárás egyik további változatában (I) általános képletű vegyületeket - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése ORC általános képletű csoport, amely képletben Rc jelentése karboxamido- vagy tiokarboxamidocsoport - előállíthatunk (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R7-OH képletű csoportot jelent - RcN=C=O általános képletű izocianáttal vagy RcN=C=S általános képletű izotiocianáttal bázis, így nátrium-hidrid jelenlétében oldószerben, így tetahidrofuránban reagáltatva. Az RcN=C=O és RcN=C=S általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek előállítására használt reagenseket és reakciókörülményeket használva előállíthatok. Ha az RcN=C=S általános képletű vegyület nem szerezhető be, (I) általános képletű vegyületet amely képletben Rc jelentése tiokarboxamidocsoport - előállíthatunk olyan (I) általános képletű vegyület átalakításával, amelynek képletében Rc jelentése karboxamidocsoport, ennek során a tioszármazékká alakításhoz megfelelő regenst, így Lawesson-reagenst [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3,2,4,-ditiadifoszfetán-2,4-diszulfid] használunk aromás oldószerben, így xilolban vagy toluolban.
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 ·· · · ···
Egymásba átalakítást lefolytathatunk oly módon is olyan (I) általános képletű vegyület előállítására - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése fluoratom - hogy egy (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport - fluorozószerrel, így dietil-amino-kén-trifluoriddal (DAST) oldószerben, így klórozott oldószerben, többek között diklór-metánban alacsony, 0 °C névleges hőmérsékleten reagáltatunk.
Egy további átalakítási eljárásban egy (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése alkilcsoport - előállíthatunk (I) általános képletű vegyület - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, és R3 jelentése hidrogénatom - R3L1 általános képletű reagenssel lefolytatott alkilezése útján, amelynek során bázist, így n-butil-lítiumot vagy lítium-diizopropil-amidot használunk. Ebben az eljárásban a kiindulási anyagban R4 helyén előnyösen elektronszívó csoport áll.
(I) általános képletű vegyületet, amely képletben L jelentése -CH(R1)(R2) általános képletű csoport, olyan (I) általános képletű vegyület átalakítása útján is előállíthatunk, amelynek képletében L -CH(R1)CO2H általános képletű csoportot jelent. (I) általános képletű vegyületet - amely képletben L jelentése CH(R1)CONR9R10 általános képletű csoport, előállíthatunk (I) általános képletű vegyületet - amely képletben L jelentése -CH(R’)CO2H (vagy annak reakcióképes származéka, így -CH(R1)C(O)Hal általános képletű csoport) - szokásos körülmények között R9R10NH általános képletű aminnal reagáltatva.
84791-215/VO/LZs
P 96 03578
Az átalakítási eljárás további változata szerint (I) általános képletű vegyületet - amely képletben L jelentése -CH(R1)(R2) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése nitrilcsoport előállíthatunk
a) (I) általános képletű megfelelő vegyület - amely képletben
L jelentése -CH(R1)CH2NH2 általános képletű csoport többek között nikkel-peroxid alkalmazásával lefolytatott dehidrogénezése útján vagy
b) (I) általános képletű vegyület - amely képletben L jelentése -CH(R1)CO2H2 általános képletű csoport i) MeNH2 vagy NH3 közegben lévő lítium, majd piridínium-klór-kromát vagy ii) borán-Me2S, majd piridínium-klór-kromát alkalmazásával lefolytatott redukálása útján kapott megfelelő aldehidet hidroxil-amin-hidrokloriddal oldószerben, így aminban, többek között aromás aminban, így piridinben reagáltatva, majd savval, így hangyasavval vagy hidrogén-kloriddal kezelve.
Egy további átalakítási eljárásnak megfelelően (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Z jelentése (b) általános képletű csoport - előállíthatunk egy megfelelő (i) általános képletű vegyület - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R3 vagy R7 jelentése hidroxilcsoport savval vagy bázissal katalizált dehidrogénezése útján.
Alkalmas savak többek között a foszforsav vagy szulfonsavak, így a 4-toluolszulfonsav. A reakciót lefolytathatjuk inért szerves oldószerben, így szénhidrogénben, többek között toluolban megnövelt hőmérsékleten, így a reakcióközeg forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Bázissal katalizált dehid84791-215/VO/LZs
P 96 03578 rogénezést lefolytathatunk többek között trifluor-ecetsavanhidridet használva szerves bázis, Így trietil-amin jelenlétében alacsony hőmérsékleten, így 0 °C és szobahőmérséklet között oldószerben, így diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban.
Átalakítási eljárást úgy is lefolytathatunk, hogy (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Ar vagy Ar* amidocsoporttal, így acetamido- vagy alkil-amino-szulfonil-amino-csoporttal, többek között dimetil-amino-szulfonil-amino-csoporttal helyettesített - állítunk elő (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Ar vagy Ar* aminocsoporttal helyettesített - reagáltatva anhidridet, így ecetsavanhidridet vagy szulfamoil-halogenidet, így dimetil-szulfamoil-kloridot használva oldószerben, így aminban, többek között piridinben szobahőmérsékleten.
Az átalakítási eljárás további változatának megfelelően (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Ar vagy Ar’ alkil-szulfonil-amino-csoporttal, így metil-szulfonil-amino-csoporttal helyettesített - előállíthatunk egy (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Ar vagy Ar’ aminocsoporttal helyettesített - alkil-szulfonil-halogeniddel, így metán-szulfonil-kloriddal bázis, így tercier-amin, többek között trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében oldószerben, így halogénezett oldószerben, többek között diklór-metánban reagáltatva.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai előállíthatok a megfelelő nitrogénvegyület oxidálása útján, ehhez oxidálószert, így hidrogén-peroxidot használunk sav, Így ecetsav jelenlétében megnövelt hőmérsékleten, többek között 70-80 °C hőmérsékleten, vagy egy másik eljárásváltozatként a reakciót
84791 -215/VO/LZs
P 96 03578 · ν* R · - , «<···«· lefolytathatjuk persavval, így perecetsavval oldószerben, így diklór-metánban környezeti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval vagy bázissal alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben, így szerves oldószerben, többek között éterben, így dietil-éterben vagy alkoholban, így etanolban szokásos módon reagáltatva.
Ha az (I) általános képletű vegyület meghatározott enantiomerjének előállítása kívánatos, azt az enantiomerek megfelelő elegyéből előállíthatjuk enantiomerek rezolválására alkalmas bármilyen szokásos eljárást használva.
Diasztereomer származékokat, így sókat előállíthatunk úgy, hogy (I) általános képletű enantiomerek elegyét, így racemátját és megfelelő királis vegyületet, így királis savat vagy bázist reagáltatva. Alkalmas királis savak többek között a borkősav és egyéb tartarátok, így dibenzoil-tartarátok és ditoluoll· -tartarátok, valamint szulfonátok, így kámfor-szulfonátok, mandulasav és egyéb mandelátok, valamint foszfátok, így az 1,1'-binaftalin-212’-diil-hidrogén-foszfát. A diasztereomereket ezután bármilyen alkalmas módon, így kristályosítás útján elválaszthatjuk, és a kívánt enantiomert izoláljuk, amit - ha a diasztereomer só alakú - lefolytathatunk savval vagy bázissal.
Egy további rezolválási eljárással (I) általános képletű racemátot elválaszthatunk királis nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárást (HPLC) használva. Kívánt esetben úgy is eljárhatunk, hogy a fentiekben ismertetett valamely eljárásban alkalmas királis köztiterméket használva meghatározott enantiomert állítunk elő.
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 •*· e*e ··«
A következőkben a találmány példákkal szemléltetjük. A példákban a következő rövidítéseket használjuk:
DME - etilénglikol-dimetil-éter, BuLi - butil-lítium
THF - tetrahidrofurán, CH2CI2 - diklór-metán, Et2O - dietil-éter,
DMF - N,N-dimetil-formamid, EtOaC - etil-acetát,
EtOH - etanol,
DMPU - 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinon.
1. köztitermék
5-Bróm-2-metoxi-fenol
A cím szerinti vegyületet a WO 93/10118 dokumentumban ismertetett módon állítjuk elő.
2. köztitermék
4-Bróm-2-ciklopentil-oxi*anizol
A cím szerinti vegyületet a WO 94/10118 dokumentumban ismertetett módon állítjuk elő.
3. köztitermék (4-Bróm-fenil)-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-keton A cím szerinti vegyületet a WO 94/14742 dokumentumban ismertetett módon állítjuk elő.
4. köztitermék
4-[2-(4-Bróm-fenil)-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etilj-pirídin
A cím szerinti vegyületet a WO 94114742 dokumentumban ismertetett módon állítjuk elő.
5. köztitermék
4-[2-(4-Bróm-fenil)-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etenilj-piridin (E) és (Z) izomerei
84791 -215/VO/LZs
P 96 03578 • ·· ··· • ·
A cím szerinti vegyületet a WO 94/14742 dokumentumban ismertetett módon állítjuk elő.
6. köztitermék
Acil Sultam (1) - (A) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet a PCT/GB 94/02799 dokumentumban ismertetett módon állítjuk elő.
7. köztitermék (1R,5S)-N-([(3R)-3-(4-Benzil-oxi-fenil)-3-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-propanoil]-10,10-dimetil-3-tia-4-azatriciklo[5.2.11,s]dekán-3,3-dioxid - B képletű vegyület
22,3 g (84,9 mmol, 2,2 ekvivalens) 4-bróm-benzil-oxi-benzol 100 ml THF-ban lévő oldatát 2,44 g (101,9 mmol, 2,6 ekvivalens) 2 csepp 1,2-dibróm-etánt tartalmazó 10 ml THF-ban lévő magnéziumforgácshoz adjuk, majd az elegyet 0,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A lehűtött oldatot -40 °C hőmérsékleten cseppenként 20,68 g (38,6 mmol) 6. köztitermék THF-Et2O 600 ml 1:5 arányú elegyében lévő oldatához adjuk, és az elegyet 4 órán át hagyjuk -10 °C hőmérsékletre melegedni. Az elegyhez 150 ml 10 tömeg%-os ammónium-klorid-oldatot és 300 ml EtOAc-ot adunk, és a szerves fázist elválasztjuk, majd további 3 x 100 m, EtOAc részletekkel egyesítjük. Az extraktumot (vízmentes MgSO4 fölött) szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, és a sárga színű maradékot EtOH közegből átkristályosítva halványsárga színű szilárd anyag alakjában 17,93 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ŐH (CDCI3): 0,69 (3H, s, MeCMe), 0,87 (3H, s, MeCMe), 1,15-1,35 (2H, br m), 1,4-1,5 (1H, br m), 1,5-2,0 (12H, br m),
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · · · • · • ·
3,31 (1 H, d, J 13,8Hz, CHSO2), 3,44 (1H, d, J 13,8Hz, CHSO2), 3,65-3,75 (1H, m, NCH), 4,51 (1H, d, J 11,5Hz, CHCHO), 4,58 (1H, br m, OCH), 4,95-5,1 (3H, m, OCH2 + CHCHCO), 6,55-6,65 (3H, m, C6H3), 6,86 (2H, ca, d, J 8,7Hz, 2xArH ortohelyzetben a benzil-oxi-csoporthoz), 7,25-7,45 (9H, m, C6H5 + + piridin H3, H5 + 2xArH meta-helyzetben a benzil-oxi-csoporthoz) és 8,37 (2H, dd, J 4,5, 1,5Hz, piridin H2, H6).
8. köztitermék (ΙΙ)-4-[2-(3-ΟϊΜορβηΗΙ-οχΐ-4-ηιβ1οχί-ΓβηίΙ)-2-(4-ΙιΐάΓθχΐ-fen il)-etil]-pirid in
9,35 g (19,5 mmol) 3. példa szerinti vegyület, 25 ml (195 mmol) ciklohexadién és 1,0 g 10 tömeg%-os Pd/C 300 ml EtOH-ban lévő elegyét 2 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet Celite kereskedelmi nevű kovaföldön át szűrjük, és a szűrletet, valamint a mosóvizet vákuumban betöményítve fehér színű hab alakjában 7,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
δΗ (CDCI3) 1,4-1,9 [1H, br m, (CH2)4J, 3,2-3,35 (2H, m, CHCH2), 3,79 (3H, s, OMe), 4,05 (1H, ca, t, J ca, 7,8Hz CHCH2), 4,65 (1H, br m, OCH), 6,6-6,8 (5H, m, C6H3 + 2xArH orto-helyzetben az OH-hoz), 6,9 - 7,0 (4H, m, piridin H3, H5 + 2xArH meta-helyzetben az OH-hoz) és 8,36 (2H, ca, d, J ca, 4,5Hz piridin H2, H6).
9. köztitermék
4-Metil-3-piridin-karboxaldehid
2,2 mmol n-BuLi hexánban készített 1,37 ml 1,6 mol/l koncentrációjú oldatát cseppenként 2,4 mmol (0,245 g) Ν,Ν,Ν’-trimetil-etilén-diamin THF-ban lévő oldatához adjuk -78 °C
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · hőmérsékleten. Ehhez az elegyhez 2 mmol (0,214 g) 3-piridin-karboxaldehid THF-ban lévő oldatát adjuk, majd a kapott elegyet 15 percen át keverjük, és további 4 mmol n-BuLi hexánban lévő 2,5 ml 1,6 mol/l koncentrációjú részletét adjuk hozzá. -70 °C hőmérsékleten 2 órán át végzett keverés után jód-metánt adunk az elegyhez, szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vizes NaCI-oldathoz öntjük, Et2O közeggel kétszer extraháljuk, (vízmentes MgSO4 fölött) szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással kezelve (SiO2; Et2O) a cím szerinti vegyületet olajként kapjuk.
10. köztitermék (4-Metil-3-fenil-etenil)-piridin
4,96 g (99 mmol) benzil-trifenil-foszfónium-bromidot (nátrium-amiddal alkotott elegyként) szobahőmérsékleten THF-ban oldunk és 30 percen át keverünk. A kapott vörös színű oldathoz 1 g (8,3 mmol) 9. köztiterméket adunk THF-ban lévő oldatként, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd vizes NaHCO3 oldathoz öntjük, két alkalommal CH2CI2-nal extraháljuk, (vízmentes MgSO4 fölött) szárítjuk, majd szűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással kezelve (SiO2; Et2O) 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.
11. köztitermék (4-Metil-3-fenil-etil)-piridin
1,8 g 10. köztitermék EtOH-ban lévő kevert oldatát 16 órán át hidrogénezzük H2 és Pd/C katalizátor alkalmazásával. A cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk.
12. köztitermék
3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-benzaldehid
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • ·· · · • ·
A cím szerinti vegyületet a WO 94/20455 dokumentumban ismertetett módon állítjuk elő.
13. köztitermék
2-Bróm-4-metil-piridin
HBr 56,55 ml (520,64 mmol) 48 tömeg%-os vizes oldatához lassan 10 g (92,47 mmol) 2-amino-4-metil-piridint adunk -5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. Ezután 14 ml (274 mmol) brómot adunk cseppenként az elegyhez, miközben hőmérsékletét 0 °C alatt tartjuk, majd 17,5 g (254 mmol) nátrium-nitrit 20 ml vízben lévő oldatát adjuk óvatosan az 5 °C alatt tartott elegyhez. 1 óra időtartamú keverés után 37 g (940 mmol) NaOH 50 ml vízben lévő oldatát adjuk az elegyhez 25 °C alatti hőmérsékleten. A reakcióelegyet (3 x 75 ml) Et2O közeggel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat (sóoldattal) mossuk, (vízmentes MgSO4 fölött) szárítjuk, majd száraz állapotig bepárolva nyers olajat kapunk. Elárasztásos kromatográfiás eljárással (SiO2, hexán/Et2O, 50:50) sárga olaj alakjában 10,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.
δΗ (CDCI3) 2,45 (3H, s, ArCH3), 7,00 (1H, d, piridin Ηδ), 7,25 (1H, s, piridin H3), és 8,15 (1H, d, piridin H6), m/z 172 (M+1), 174 (M + 1).
14. köztitermék
2-Ciklopentil-oxi-4-metil-piridin g (50 mmol) nátrium-hidrid 20 ml DMF-ban lévő hideg (0 °C hőmérsékletű) szuszpenziójához cseppenként 4,99 ml (55 mmol) ciklopentanolt adunk, és az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 órán át keverjük. 8,6 g (49,67 mmol) 13. köztiterméket adunk hozzá cseppenként, és a reak84791-215/VO/LZs
P 96 03578
cióelegyet 2 órán át 80 °C hőmérsékletre hevítjük. A lehűlt reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, (3 x 100 ml) Et2O közeggel extraháljuk, (sóoldattal) mossuk, (vízmentes MgSO4 fölött) szárítjuk, majd száraz állapot eléréséig betöményítve narancsszínű olajat kapunk. Kromatográfiás eljárással (SíO2; hexán/Et2O, 50:50) narancsszínű olaj alakjában 7,5 g cfm szerinti vegyületet kapunk, m/z 179 (M + 1).
δΗ (CDCI3) 1,5-2,0 [8H, m, (CH2)4], 2,25 (3H, s, CH3), 5,35 (1H, m, OCH), 6,45 (1H, s, piridin H2), 6,65 (1H, d, piridin H5) és 7,96 (1H, d, piridin H6).
1. példa
a) 4-{2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-trifluor-metil-fenil)-fenil]-etenil}-piridin (E) és (Z) izomerei
500 mg (1,1 mmol) 5. köztitermék és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 20 ml DME-ben lévő elegyét szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Az elegyhez 1,5 ml 2 mol/l koncentrációjú nátrium-karbonát-oldatot (3,0 mmol) és 190 mg (1,0 mmol) 4-trifluor-metil-fenil-bórsavat adunk, majd a reakcióelegyet 18 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 10 ml víz és 20 ml EtOAc között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és további 2 x 10 ml EtOAc részletekkel egyesítjük. Az extraktumot 15 ml sóoldattal mossuk, (vízmentes MgSO4 fölött) szárítjuk, majd vákuumban betöményítve halványbarna színű olajat kapunk. A maradékot kromatográfiás eljárással kezelve (SiO2; EtOAc-hexán, 1:1) színtelen olajként 410 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
δΗ (CDCI3) 1,5-2,0 [8H, br m, (CH2)4j, 3,86 és 3,89 (3H, s, OMe), 4,57 és 4,70 (1H, br m, OCH), 6,6-7,8 (14H, m, 2xC6H8 +
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 i
+ C6H3 + piridin H3 + H5 + C=CH), és 8,3-8,45 (2H, m, piridin H2, He).
A következő vegyületet az 1a) példában ismertetett eljárás analógiájára állítjuk elő.
b) 4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4’-metil-4-bifenll)-etenil]-piridin (E) és (Z) izomerei
0,40 g (0,89 mmol) 5. köztitermék és 0,051 g (0,045 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 20 ml DME-ben lévő elegyét, 1,49 ml 2 mol/l koncentrációjú (2,27 mmol) nátrium-karbonát oldatot és 0,1151 g (0,846 mmol) 4-metil-benzol-bórsavat használva kromatográfiás eljárás (SiO2; EtOAc-hexán, 1:1) után 0,311 g cím szerinti vegyületet kapunk.
δΗ (CDCI3) 1,25 (1H, t), 1,5-1,75 (6H, m), 1,85 (2H, s), 2,4 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,4-6,9 (5H, m), 7,2-7,3 (3H, m), 7,5 (1H, m), 7,55-7,6 (3H, m) és 8,4 (2H, m).
2. példa
a) (±)-4-{2-(3-Ciklopentii-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-trif luor-meti l-f en i l)-fen i l-eti l]}-p irid in ium-f ormiét
380 mg 1. példa szerinti vegyület és 50 mg 10 tömeg%-os Pd/C 5 ml hangyasavban és 35 ml EtOH-ban lévő elegyét 3 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet Celite kereskedelmi nevű kovaföldön keresztül szűrjük, majd vákuumban betöményítve sárga színű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással (SiO2; EtOAc-hexán, 1:1) kezelve halványsárga színű szilárd anyagként 190 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
δΗ (CDCI3) 1,5-1,95 [8H, br m, (CH2)4l, 3,57 (2H, d, J 7,9Hz, CHCH2), 3,80 (3H, s, OMe), 4,24 (1H, t, J 7,9Hz,
84791-215/VO/LZs
P 96 03578
CHCH2), 4,68 (1H, br m, OCH), 6,65-6,75 (2H, m, 2xArH meta-helyzetben OMe-hez), 6,78 (1H, d, J 8,1Hz, ArH orto-helyzetben OMe-hez), 7,29 (2H, d, J 8,2Hz, 2xArH, meta-helyzetben CF3-hoz), 7,41 (2H, d, J 5,6Hz, piridin H3,H5), 7,53 (2H, d, 2xArH orto-helyzetben CF3-hoz), 7,63 (2H, d, J 8,8Hz, C6H4CF3-ból 2xArH), 7,67 (2H, d, J 8,8Hz, C6H4CF3-ból 2xArH) és 8,62 (2H, br d, J ca, 5Hz, piridin H2, H6);
m/z (El) 517 (M + , 8%), 426 (15), 425 (48), 358 (20), 357 (100), 296 (22) és 69 (28).
A következő vegyületet a 2a) példában ismertetett módon eljárva állítjuk elő.
b) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4’-metil-4-bifenil)-etil]-piridin tömeg% hangyasavat tartalmazó 35 ml EtOH-ban 0,311 g (0,673 mmol) 1b) példa szerinti vegyületet és 10 tömeg%-os Pd/C katalizátort használva HPLC (60-80% acetonitril-víz) útján lefolytatott tisztítással 0,23 g cím szerinti vegyületet kapunk.
δΗ (MeOH) 1,5-1,75 (9H, m), 2,3 (3H, s), 3,3 (2H, dd), 3,5 (2H. d), 3,65 (3H, s), 4,3 (1H, 5 t), 6,8 (3H, d), 7,2 (2H, d), 7,3 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,45 (2H, d) és 8,5 (2H, m), m/z (ES+) 464,2 (M + H+).
3. példa (R)-4-[2-(4-Benzil-oxi-fenil)-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metox í-f e n i I) - e t i I] - p i r i d ϊ n
10,6 ml (14,3 mmol, 5 ekvivalens) etán-tiol 300 ml THF-ban lévő oldatához -10 °C hőmérsékleten cseppenként hexánban lévő 1,6 mol/l koncentrációjú 27 ml (43,0 mmol, 1,5 ekvivalens) n-BuLi oldatát adjuk. 0,5 óra múlva az elegyhez 20,6 g
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 (28,7 mmol) 7. köztitermék 200 ml THF-ban készített oldatát adjuk cseppenként, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten
12,5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott habot 100 ml EtOH és nátrium-hidroxid 200 ml 2 mol/l koncentrációjú vizes oldatának elegyében oldjuk, és az elegyet 1 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 50 °C hőmérsékletre hűtjük és 37 ml tömény sósavval pH=5 értékig kezeljük, majd 0,75 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A szerves oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 400 ml 1,0 mol/l koncentrációjú vizes NaOH-oldat és 400 ml Et2O között megosztuk. A szerves fázist elválasztjuk, további (3 x 100 ml) Et2O részleteivel elegyítjük, és az extraktumot (2 x 100 ml, 1,0 mol/l koncentrációjú) vizes NaOH-oldattal mossuk, majd (vízmentes MgSO4 fölött) szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott világossárga színű gyantát kromatográfiás eljárással (SiO2; hexán-Et2O, 7:3 -> 100% Et2O) kezelve fehér színű szilárd anyagként 9,35 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalízis a C32H33NO3 összegképletre vonatkozóan:
C% | H% | N% | |
számított: | 79,63 | 7,11 | 3,00 |
mért: | 79,76 | 6,98 | 2,62 |
δΗ (CDCI3) 1,5-2,1 [8H, br m, (CH2)4], 3,27 (2H, d, J 7,8 Hz, CHCH2), 3,79 (3H, s, OMe), 4,09 (1H, t, J 7,8Hz, CHCH2). 4,63 (1H, br m, OCH), 5,02 (2H, s, OCH2), 6,64 (1H, d, J 2,0Hz, ArH orto-helyzetben a clklopentil-oxi-csoporthoz), 6,67 (1H, dd, J 8,2, 2,0Hz, ArH para-helyzetben a ciklopentil-oxi-csoporthoz), 6,74 (1H, d, J 8,2Hz, ArH orto-helyzetben OMe84791 -215/VO/LZs
P 96 03578 ·· · · « · » « • · · * ······ ··«
*. · · ·
- 64 - .........
-hez), 6,87 (2Η, ca. d, J ca, 8,6Hz, 2xArH orto-helyzetben a benzil-oxi-csoporthoz), 6,91 (2H, ca. d, J ca, 4,5Hz, piridin H3, H5), 7,08 (2H, ca. d, J ca, 8,6Hz, 2xArH meta-helyzetben a benzil-oxi-csoporthoz), 7,3-7,5 (5H, m, C6H5), és 8,38 (2H, dd, J 4,5, 1,5Hz, piridin H2, H6).
4. példa (R)-4-{2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)<2-[4-(4-nitro-fenil-oxi)-fenilj-etil}-piridin
710 mg (1,83 mmol) 8. köztitermék 25 ml DMF és 10 ml DMPU elegyében lévő oldatához 258 mg (2,19 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 0,5 óra múlva 553 mg (2,74 mmol) 4-bróm-nitro-benzolt adunk az elegyhez, és a kapott oldatot éjszakánt keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 100 ml vizet és 20 ml 2 mol/l koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet (3 x 150 ml) Et2O-dal extraháljuk. Az extraktumot (2 x 30 ml 1 mol/l koncentrációjú) vizes nátrium-hidroxid-oldattal, (2 x 100 ml) vízzel és (100 ml) sóoldattal mossuk, majd (vízmentes MgSO4 fölött) szárítjuk, ezt követően vákuumban betöményítjük. A sárga maradékot kromatográfiás eljárással (SiO2; Et2O) kezelve halványsárga színű szilárd anyagként 729 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
δΗ (CDCI3) 1,5-1,9 [8H, br m, (CH2)4j, 3,32 (2H, d, J 7,9Hz, CHCH2), 3,81 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, t, J 7,9Hz, CHCH2), 4,67 (1H, br m, OCH), 6,66 (1H, d, J 2,0Hz, ArH orto-helyzetben a ciklopentil-oxi-csoporthoz), 6,71 (1H, dd, J 8,2, 2,0Hz, ArH para-helyzetben a ciklopentil-oxi-csoporthoz), 6,77 (1H, d, J 8,2Hz, ArH orto-helyzetben OMe-hez), 6,9-7,05 (6H, m,
84791 -215/VO/LZs
P 96 03578 •·· ··« • « • · · · ·
CHC6H4 + piridin H3, H5), 7,2-7,3 (2H, m, ArH meta-helyzetben NO2-höz), 8,15-8,25 (2H, m, ArH orto-helyzetben NO2-höz) és 8,42 (2H, dd, J 4,5, 1,6Hz, piridin H2, H6).
5. példa
4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etenil]-3-(fenil-etil)-piridin (E) és (Z) izomerei
1,8 g (4,32 mmol) 10a példa szerinti vegyület 150 ml toluolban lévő oldatához tozilsav katalitikus mennyiségét adjuk, és az elegyet Dean Stark berendezésben 8 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vizes NaHCO3-oldathoz öntjük, majd CH2CI2-nal két alkalommal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat (vízmentes MgSO4 fölött) szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással kezelve sárga színű szilárd anyagként 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Mp.: 78-80 °C.
Elemanalízis a C27H29NO2 összegképletre vonatkozóan:
C% | H% | N% | |
számított: | 81,17 | 7,32 | 3,51 |
mért: | 81,44 | 7,35 | 3,62. |
δΗ (CDCI3) | 1,6-2,0 [8H, | br m, (CH2)4], 2,9-3,1 [4H, m, | |
Ar(CH2)2], 3,81 | (3H, s, OCH3) | , 4,85 (1H, | s, OCH), 6,9-7,4 9H, |
m, ArH és CH = | CH), 7,37 (1H, | d, J 8Hz, | ArH), 8,37 (1H, s, H2 |
piridin) és 8,42 (1H, d, J 5Hz, H6 piridin).
6. példa
4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil]-3-(fenil-etil)-pirid in
800 mg (2 mmol) 5. példa szerinti vegyületet hidrogénezünk, ehhez a 10. köztitermékből 11. köztitermék előállítása
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 ··«· során használt reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazzuk. Kromatográfiás eljárással (SiO2; Et2O) lefolytatott tisztítással színtelen gyanta alakjában 605 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemanalízis a C27H31NO2 összegképletre vonatkozóan:
C% | H% | N% | |
számított: | 80,76 | 7,78 | 3,49 |
mért: | 80,82 | 7,77 | 3,54 |
δΗ (CDCI3) 1,5-1,9 [8H, m, (CH2)4], 3,27-3,29 (8H, m, alkil H), 3,81 (3H, s, OCH3), 4,67 (1H, m, OCH), 6,59 (1H, br s, ArH), 6,65 (1H, d, J 7Hz, ArH), 6,78 (1H, d, J 7Hz, ArH), 7,03 (1H, d, J 5Hz, H5 piridin), 7,1-7,4 (5H, m, C6H5) és 8,3-8,4 (2H, m, H2, H6 piridin).
7. példa
4-{2-(S)-[4-(4-Amino-fenil-oxi)-fenil]-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fen il)-etil}-pirid in-d i hidroklorid
800 mg (1,46 mmol) 4. példa szerinti vegyület 100 ml EtOH-ban lévő kevert oldatát 100 mg 10 tömeg%-os Pd/C jelenlétében szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénatmoszférában hidrogénezzük. A reakcióelegyet Celite kereskedelmi nevű kovaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet betöményítve sárgásbarna színű üveget kapunk, amit 1 mol/l koncentrációjú vizes NaOH-oldat és EtOAc között megosztunk. Az egyesített szerves fázisokat (vízmentes NaSO4 fölött) szárítjuk, majd vákuumban betöményítve olajos szilárd anyagot kapunk. Kromatográfiás eljárással (SiO2; Et0Ac-Et2O, 1:1) fehér színű szilárd anyagként 384,9 mg cím szerinti szabad bázist kapunk.
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · δΗ (CDCI3) 1,50-1,90 (8Η, br m), 3,27 (2H, d, J 7,9Hz),
3,79 (3H, s), 4,10 (1H, t, J 7,9Hz), 4,65 (1H, br m), 6,63-6,69 (4M, m), 6,75 (1H, d. J 8,2Hz), 6,80-6,85 (4H, m), 6,93 (2H, dd, J 4,5, 1,5Hz), 7,09 (2H, dd, J 6,5, 2,0Hz) és 8,38 (2H, dd, J 7.4, 1,5Hz).
A 384,9 mg (0,801 mmol) szabad bázist 50 ml Et2O-ban szobahőmérsékleten HCI Et2O-ban készített 1,76 m, 1,0 mol/l koncentrációjú oldatával kezeljük. A kapott olajos csapadékot EtOH hozzáadásával oldjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot Et2O-ban újra szuszpendáltatjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva nagyon halvány barnás színű szilárd anyagot kapunk. (THF-EtOH közegből lefolytatott) átkristályosítással halványbarnás színű, nagyon higroszkópos szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
δΗ (CD3OD) 1,5-1,9 (8H, m), 3,72 [2H, m (átfedés)], 3,76 (3H, s), 4,46 (1H, t, J 8,2Hz), 4,75 (1H, m), 6,81 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,97 (2H, dd, J 6,6, 2,0Hz), 7,06 (2H, dd, J 6,75, 2,3Hz), 7,30-7,40 (4H, m), 7,87 (2H, d, J 6,6Hz) és 8,634 (2H, d, J 6,45Hz), m/z (El*) 480 (M + ).
8. példa
a) 4-{2-(S)-[4-(4-Acetamido-fenil-oxi)-fenil]-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil}-pirid in-hidroklorid
322 mg (0,67 mmol) 7. példa szerinti szabad bázis 10 ml piridinben lévő oldatát 126 μΙ ecetsavanhidriddel melegítjük, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékon toluollal két alkalommal azeotropos desztillációt hajtunk végre, majd (13-as pH-jú) vizes NaOH-oldat és EtOAc között megosztjuk. A vizes
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 ··· Ί
- 68 - ..... — ’ * ,* fázist EtOAc közeggel tovább extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat (vízmentes NaSO4 fölött) szárítjuk, majd vákuumban végzett betöményítés után piszkosfehér színű üveget kapunk. Kromatográfiás eljárás (SiO2; EtOAc) után piszkosfehér színű üveg alakjában 303,6 mg cím szerinti szabad bázist kapunk.
303,6 mg szabad bázist a 7. példában ismertetett módon 30 ml 1:2 térfogatarányú EtOH-Et2O közegben HCI 0,62 ml 1,0 mol/l koncentrációjú Et2O-os oldatával kezeljük. Ezt követően (THF-Et2O közegből lefolytatott) átkristályosítással (nagyon higroszkópos) piszkosfehér színű amorf szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
δΗ (CD3OD) 1,50-1,90 (8H, br m), 2,11 (3H, s), 3,67 (2H, d, J 8,3Hz), 3,76 (3H, s), 4,40 (1H, t, J 8,3Hz), 4,73 (1H, br m),
6.79 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,85-6,95 (4H. m), 7,28 [2H, d, (keskeny sáv), J 8,5Hz], 7,50 (2H, dd, J 6,9, 2,3Hz),
7.80 (2H, d, J 6,4Hz), és 8,60 (2H, d, J 5,9Hz).
A következő vegyületet a 8a példában ismertetett eljárás analógiájára állítjuk elő.
b) 4-{2-(S)-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-N’,N’-d imetil-amino-szulfonil-amino-fenil)-fenil-oxi]-etil}-piridil-hidroklorid ml piridin és 112 μΙ (1,04 mmol) dimetil-szulfamoil-klorid elegyében lévő 250 mg (0,52 mmol) 7. példa szerinti vegyületből kiindulva kromatográfiás eljárás (SiO2; EtOAc-Et2O, 1:2) után piszkosfehér színű üveg alakjában 188,1 mg cím szerinti szabad bázist kapunk.
84791 -215/VO/LZs
P 96 03578 • •te· δΗ (CDCI3) 1,50-1,90 (8H, br m), 2,84 (6H, s), 3,29 (2H, t, J 7,9Hz), 3,80 (3H, s), 4,13 (1H, t, J 7,9Hz), 4,66 (1H, br m), 6,68 (1H, dd, J 8,2, 2,0Hz), 6,76 (1H, d, J 8,2Hz), 6,80-6,95 (6H, m), 7,14 (2H, d, J 8,6Hz), 7,16 (2H, d, J 8,9Hz) és 8,40 (2H, d, J 6,0Hz).
A 259,1 mg (0,44 mmol) szabad bázist 40 ml 1:1 térfogatarányú EtOH-Et2O közegben HCI Et2O-ban lévő 0,5 ml 1,0 mol/l koncentrációjú vizes oldatával kezeljük, ezt követő (THF-Et2O közegből lefolytatott) átkristályosítás útján nagyon higroszkópos piszkosfehér színű szilárd anyag alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
m/z (ES+) Μ* + H 558, δΗ (CD3OD) 1,5-1,90 (8H, br m), 2,77 (6H, s), 3,38 (2H, d, J 8,1Hz), 3,76 (3H, s), 4,26 (1H, t, J 8,1Hz), 4,70 (1H, m), 6,74 (1H, d, J 1,9Hz), 6,75-6,89 (6H, m), 7,10-7,30 (6H, m) és 8,29 (2H, dd, J 6, 1,5 Hz).
9. példa
4-{2-(S)-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-metil-szu Ifon il-amino-fen i l)-f en I l-oxi]-eti l}-p irid in-h idroklorid
0,3667 g (0,6 mmol) 7. példa szerinti szabad bázis alakú vegyület és 264 μΙ (0,24 mmol) N-metil-morfolin 15 ml vízmentes CH2CI2-ban lévő oldatát 93 μΙ (1,2 mmol) metán-szulfonil-kloriddal melegítjük, majd az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A nyers elegyet víz és EtOAc között megosztjuk, és a vizes fázist EtOAc közeggel tovább extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 0,5 mol/l koncentrációjú vizes NaOH-oldattal és sóoldattal mossuk, (vízmentes NaSO4 fölött) szárítjuk, majd vákuumban betöményítve világosbarna színű
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · üveget kapunk. Kromatográfiás eljárás (SiO2; EtOAc-Et2O, 2:1) után piszkosfehér színű üveges szilárd anyag alakjában 230 mg cím szerinti szabad bázist kapunk.
δΗ (CDCI3) 1,50-1,90 (8H, br m), 2,98 (3H, s), 3,29 (2H, d, 7,9Hz), 3,80 (3H, s), 4,14 (1H, t, J 7,9Hz), 4,68 (1H, m), 6,65 (1H, d, J 2,0Hz), 6,68 (1H, dd, J 8,2, 2,0Hz), 6,77 (1H, d, J 8,2Hz), 6,8-7,0 (6H, m), 7,15 (2H, d, J 8,6Hz), 7,20 (2H, d, J 8,9Hz) és 8,40 (2H, d, J 4,5, 1,5Hz).
A sót a 7. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. 40 ml 3:1 térfogatarányú Et2O-EtOH és HCI EtO2-ban készített 0,44 ml (1,0 mol/l koncentrációjú) vizes oldata elegyében lévő
224,8 mg (0,4024 mmol) szabad bázis oldatából kromatográfiás eljárás (SiO2; CH2CI2-5% MeOH) után színtelen üveget kapunk, amelyből (THF-Et2O közegből lefolytatott) átkristályosítás útján nagyon higroszkópos piszkosfehér színű szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk, m/z (El*) 550 (M+).
10. példa
a)(±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etil]°3-f en i l-etil-pirid in
8,03 mmol n-BuLi hexánban készített 5,02 ml 1,6 mol/l koncentrációjú oldatát cseppenként 1,45 g (7,3 mmol) 11. köztitermék THF-ban készített oldatához adjuk, és az elegyet 30 percen át keverjük, majd 1,77 g (8,03 mmol) 12. köztitermék THF-ban készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át -78 °C hőmérsékleten keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, vizes NaHCO3-oldathoz öntjük, CH2CI2 közeggel kétszer extraháljuk, majd (vízmentes MgSO4 fölött) szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékból
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 kromatográfiás eljárás (SiO2; EtOAc) után piszkosfehér színű szilárd anyag alakjában 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
A következő vegyületet a 10a példában ismertetett módon eljárva állítjuk elő.
b) [2-(3-Ciklopentil-oxi-pirid-4-il)-1 -pirid-4-il]-etanol
Nitrogénatmoszféra alatt lévő 10 ml THF-ban 1 g (5,61 mmol) 14. köztitermék, 3,5 ml 1,6 mol/l koncentrációjú n-BuLi és 534 μΙ (5,61 mmol) piridin-4-karboxaldehid reagenseket használva kromatográfiás eljárás (SiO2; Et2O) után sárga színű olaj alakjában 550 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
δΗ (CDCI3) 1,5-2,0 [8H; m, (CH2)4j, 2,9 (2H, m, CH2-CHOH), 4,93 (1H, t, CHOH), 5,37 (1H, m, OCH), 6,51 (1H, s, piridin H'3), 6,65 (1H, d, piridin H'5), 7,24 (2H, d, piridin H3, H5), 8,2 (1H, d, piridin H'5) és 8,51 (2H, d, piridin H2, H6).
A találmány szerinti vegyületek hatásosságát és szelektivitását az alábbi vizsgálatokkal szemléltetjük. E vizsgálatok leírásában az FMLP rövidítés a N-formil-met-leu-phe peptidet jelenti.
1. Izolált enzimek
A találmány szerinti vegyületek hatásosságát és szelektivitását az alábbi külön PDE izoenzimeket használva állapítjuk meg:
i) PDE I (nyúl szívéből származó), ii) PDE II (nyúl szívéből származó), iii) PDE III (nyúl szívéből, Jurkat sejtekből származó), iv) PDE IV (HL60 sejtekből, nyúl agyából és veséjéből származó) valamint humán rekombináns PDE IV,
84791 -215/VO/LZs
P 96 03578 • · ·
v) PDE V (nyúl, illetve tengerimalac tüdejéből származó).
Humán monocitákból származó, humán PDE IV-et kódoló gént klónozunk [Livi és munkatársai: Molecular and Cellular Biology 10, 2678 (1991)]. Hasonló eljárást használva számos forrásból eredő, (gy eozinofii, neutrofil, fehérvérsejt, monocita, agy- és neuronszövet eredetű humán PDE IV-et klónozunk. Ezeket a géneket indukálható vektort használva gombába transzfektáljuk, ezt követően számos rekombináns protein kifejezése játszódik le, amelyek PDE IV biokémiai tulajdonságait mutatják [Beavo és Reifsnyder: TIPS, 11, 150, (1991)]. Ezeket a rekombináns enzimeket, különösen a humán eozinofii rekombináns PDE IV-et használjuk PDE IV-et hatásosan, szelektív módon gátló anyagok válogató vizsgálatához.
Az enzimeket szokásos kromatográfiás eljárásokkal izoenzim tekintetében homogénné tisztítjuk.
A foszfodieszteráz aktivitását a következő módon határozzuk meg. A reakciót 150 μΙ szokásos elegyben folytatjuk le, amely (a végtérfogatra vonatkoztatva) a következő komponenseket tartamazza: 50 mmol/l 2-{[trisz(hidroxi-metil)-metil]-amino}-1-etánszulfonsav (TES)-NaOH puffer (pH=7,5), 10 mmol/l MgCI2, 0,1 pmol/l [3H]-cAMP, valamint hordozóanyag vagy különböző koncentrációjú vizsgált vegyületek. A reakciót enzim hozzáadásával iniciáljuk, és 30 °C hőmérsékleten 5-30 perc időtartamig folytatjuk. A reakciót 50 μΙ 2 tömeg%-os trifluor-ecetsav hozzáadásával befagyasztjuk, amely a termék kinyerésének meghatározására [14C]-5’AMP-ot tartalmaz. A minta alikvot részét ezután semleges timföldet tartalmazó oszlopra visszük fel, és a [3H]-cAMP-ot 10 ml 0,1 (8-as pH-jú) TES84791-215/VO/LZs
P 96 03578
-NaOH pufferrel eluáljuk. A [3H]-5’AMP terméket 2 ml 2 mol/l koncentrációjú NaOH-oldattal 10 ml szcintillációs koktélt tartalmazó szcintillációs ampullába eluáljuk. A [3H]-5*AMP kinyerését [14C)-5'AMP alkalmazásával határozzuk meg, és a vizsgálatokat a reakció lineáris tartományában folytatjuk le. A találmány szerinti vegyületek, így a leírás példáiban ismertetett vegyületek a 0,1-1000 nmol/l tartományban koncentrációjuktól függő mértékben gátolják a rekombináns PDE IV-et, miközben a 100 pmol/l-ig terjedő koncentrációkban a PDE I, II, III vagy V izoenzimekre nem vagy csak csekély mértékben hatnak.
2. cAMP mennyiségének növekedése fehérvérsejtekben A találmány szerinti vegyületek sejten belüli cAMP-ra gyakorolt hatását humán neutrofilek vagy tengerimalac eredetű eozinofilek alkalmazásával vizsgáljuk. Humán neutrofileket végtagokból származó vérből különítünk el, majd dihidrocitohalaszin B-vel és a vizsgált vegyülettel 10 percen át végzett inkubálást követően FMLP-vel stimulálunk. Tengerimalac eredetű eozinofileket előzőleg humán szérum intraperitoneális injektálásával kezelt állatok peritoneális öblítése útján gyűjtünk össze. Az eozinofileket elválasztjuk a peritoneális váladékból, majd izoprenalinnal és vizsgált vegyülettel inkubáljuk. Az inkubálás végén az egyes sejttípusokat tartalmazó szuszpenziókat centrifugáljuk, a sejtpelletet pufferoldatban újra szuszpendáltatjuk és 10 percen át forraljuk, mielőtt specifikus (DuPont) radioimmun-vizsgálattal meghatározzuk cAMP menynyiségét.
84791-215/VO/LZs
P 96 03578 • · ·
A találmány szerinti leghatásosabb vegyületek neutrofilekben és/vagy eozinofilekben a 0,1 nmol/l-1 pmol/l tartományban koncentrációjuktól függő mértékben növelik cAMP mennyiségét.
3. A fehérvérsejt-funkció megszüntetése
A találmány szerinti vegyületeket megvizsgáljuk a neutrofilek és eozinofilek peroxidképzésére, kemotaxisára, valamint adhéziójára gyakorolt hatás szempontjából. Izolált fehérvérsejteket a peroxidképzés tekintetében csak a dihldrocitohalaszin B-vel, majd FMLP-vel való stimulálás előtt a vizsgált vegyülettel inkubálunk. A példák szerinti leghatásosabb vegyületek a 0,1 nmol/l - 1 pmol/l tartományban koncentrációjuktól függő mértékben gátolják a peroxidképzést, a kemotaxist és az adhéziót.
4. Káros hatások
Vizsgálatainkban a találmány szerinti vegyületeket állatoknak gyógyászatilag hatásos dózisokban beadva nem figyelhetők meg toxikus hatások.
84791 -215/VO/LZs
P 96 03578
Claims (11)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű vegyületek, amely képletben =W- jelentése (1) =C(Y)- általános képletű csoport, ahol Y jelentése halogénatom vagy alkilcsoport vagy -XRa általános képletű csoport, amely képletben X jelentése -0-, -S(0)máltalános képletű csoport (amely képletben m értéke 0, 1 vagy 2), vagy -N(Rb)- általános képletű csoport (ahol Rb jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport), és Ra jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport, vagy (2) =N- képletű csoport;L jelentése -XR általános képletű csoport (amely képletben R jelentése adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport), -C(R11)=C(R1)(R2) vagy [-CH(R11)]nCH(R1)(R2) általános képletű csoport, ahol R11 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metilcsoport, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, -CO2R8 általános képletű csoport (ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil-, aralkil- vagy árucsoport), -CONR9R10 általános képletű csoport (ahol R9 és R10 jelentése egymástól független és megegyezik az R8 jelentésére felsoroltakkal, -CSNR9R10 általános képletű csoport vagy -CN vagy NO2 képletű csoport, vagy R1 és R2 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott eset84791 -21 5/VO/LZsP 96 03578 • · ben helyettesített cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoportot alkotnak, és n értéke 0 vagy 1;Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amely képletekbenR3 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy hidroxilcsoport;R4 jelentése hidrogénatom vagy -(CH2)tAr általános képletű csoport (ahol t értéke 0, 1, 2 vagy 3, és Ar jelentése mono- vagy biciklusos arilcsoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül választott egy vagy több heteroatomot tartalmaz) vagy -(CH2),-Ar-(L1)n-Ar’ általános képletű csoport [amely képletben L1 jelentése két vegyértékű kapcsolócsoport, és Ar’ jelentése Ar, -COAr, -SO2Ar, -SO2NHAr, vagy SO2N(Alk1)Ar általános képletű csoport, amely képletben Alk1 jelentése egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilénlánc, amelyet adott esetben egy, két vagy három -O- vagy -S- atom vagy -S(O)P- általános képletű csoport szakít meg (ahol p értéke 1 vagy 2) vagy -N(Rb)- általános képletű csoport, -SO2N[Ar]2, -CONHAr, -CON(Alk1)Ar, -CON[Ar]2, -NAIk1SO2Ar, -NHSO2Ar, -N[SO2Ar]2, -NHSO2NHAr, -NAIk1SO2NHAr,-NHSO2N(Alk1)Ar, -NAIk1SO2NAIk1 Ar, -NHSO2N[Ar]2, -NAIk1SO2N[Ar]2, -NHC(O)Ar, -NAIk1C(O)Ar, -N[C(O)Ar]2, -NHC(O)NHAr, -NAIk1C(O)NHAr, -NHC(O)N(Alk1)Ar, -NAIk1C(O)N(Alk1)Ar, -NHC(O)OAr, -NAIk1C(O)OAr,84791 -215/VO/LZsP 96 03578-C(S)NHAr, -C(S)NAIk1 Ar, -C(S)NAIk1Ar, -C(S)N[Ar]2> -NHC(S)Ar, -NAIk1C(S)Ar, -N[C(S)Ar]2, -NHC(S)NHAr, -NAIk1C(S)NHAr, -NHC(S)NAIk1Ar, -NAIk1C(S)Nalk1Ar,-SO2NHet [ahol -NHet jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos heterociklusos aminocsoport, amely adott esetben egy vagy több egyéb -O- vagy -Satomot vagy -N(Rb)- általános képletű vagy -C(O)- vagy -C(S)- képletű csoportot tartalmaz], -CONHet, -CSNHet, -NHSO2NHet, -NHC(O)NHet, -NHC(S)NHet,-SO2NH(Het') [ahol Hét' jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos mono-karbociklusos csoport, amely egy vagy több -O- vagy -S- atomot vagy -N(Rb)általános képletű csoportot tartalmaz], -CONH(Het'), -CSNH(Het'), -NHSO2NH(Het'), -NHC(O)NHHet' vagy -NHC(S)NHHet'];R5 jelentése -(CH2)t-Ar vagy -(CH2),-Ar-(L1)n-Ar’ általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R5 jelentése -(CH2)t-Ar általános képletű csoport, a =W- jelentése =C(Y)- általános képletű csoport, és L jelentése XR általános képletű csoport, akkor R4 jelentése (CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’ általános képletű csoport;R® jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport; ésR7 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy ORC általános képletű csoport, amely képletben Rc jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesí84791 -21 5/VO/LZsP 96 03578- 78 tett alkil- vagy alkenilcsoport, alkoxi-alkil-, alkanoil-, formil-, karboxiamido- vagy tiokarboxamidocsoport;továbbá a fenti vegyületek sóit, szolvátjait, hidrátjait, elővegyületeit és N-oxidjait.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol =W- jelentése =C(XRa)- általános képletű csoport, és L jelentése -XR általános képletű csoport, amely képletekben X, Ra és R jelentése az 1. igénypontban megadott.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol Z jelentése (a) általános képletű csoport, amely képletben R3, R6 és R7 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése -(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’ általános képletű csoport, és R5 jelentése -(CH2)tAr általános képletű csoport, amely képletekben Ar, Ar’ és L1 jelentése, valamint t és n értéke az 1. igénypontban megadott.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol az R4 jelentésében álló Ar adott esetben helyettesített fenilcsoportot és az R5 jelentésében álló Ar adott esetben helyettesített piridilcsoportot jelent.
- 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 jelentése -Ar-Ar, -Ar-O-Ar, -Ar-CH2-Ar, -Ar-(CH2)2Ar, -Ar-NHC(O)NHAr, -Ar-CH2NHC(O)NHAr, -Ar-COAr, -Ar-CH2COAr, -Ar-NHSO2NHAr, -Ar-CH2NHSO2NHAr, -Ar-NHSO2Ar, -Ar-CH2NHSO2Ar, -Ar-NCH3C(O)NHAr, -Ar-CH2NCH3C(O)NHAr, -Ar-NCH3SO2NHAr vagy -Ar-CH2NCH3SO2NHAr általános képletű csoport.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése adott esetben helyettesített piridilcsoport.84791 -21 5/VO/LZsP 96 03578 • · · · ·
- 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol Z jelentése (b) általános képletű csoport, amely képletben R4 és R6 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentése -(CH2),-Ar-(L1)n-Ar’ általános képletű csoport.
- 8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése -Ar-(L1)-nAr’- általános képletű csoport.
- 9. Az 1. igénypont szerinti (±)-4-{2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-trifluor-metil-fenil)-fenil-etil]}-piridin;(±)-4-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etilj-piridin;(±)-4-{2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-nitro-fenil-oxi)-fenil]-etil}-piridin;4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etenil]-3-(fenil-etil)-piridin (E) és (Z) izomerjei ;(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil]-3-(fenil-etil)-piridin;(±)-4-{2-[4-(4-amino-fenil-oxi)-fenil]-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil]-piridin;(±)-4-{2-[4-(4-acetamido-fenil-oxi)-fenil]-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil}-pi ridin;(±)-4-{2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-N',N,-dimetil-amino-szulfonil-amino-fenil)-fenil-oxi]-etil}-pirid in; (±)-4-{2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-metil-szulfonil-amino-fenil)-fenil-oxi]-etil}-piridin;(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4'-metil-4-bifenil)-etilj-piridin és84791-215/VO/LZsP 96 03578 .: .··.;···.·. ....: ...........··· -- *· ·· ·’ ·* »·· · - * (±)-N-{3-[1-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-fenil-metiQ-N'fenil-karbamid, valamint e vegyületek izomerjei, rezolvált enantiomerjei, sói, szolvátjai, hidrátjai, elővegyületei és N-oxidjai.
- 10. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként (I) általános képletű vegyületek sóit, szolvátjait, hidrátjait, elővegyületeit és N-oxidjait - amely képletben =W- jelentése (1) =C(Y)- általános képletű csoport, ahol Y jelentése halogénatom vagy alkilcsoport vagy -XRa általános képletű csoport, amely képletben X jelentése -0-, -S(O)máltalános képletű csoport (amely képletben m értéke 0, 1 vagy 2), vagy -N(Rb)- általános képletű csoport (ahol Rb jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport), és Ra jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport, vagy (2) =N- képletű csoport;L jelentése -XR általános képletű csoport (amely képletben R jelentése adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy Gíkloalkenilcsoport), -C(R11)=C(R1)(R2) vagy [-CH(R11)]nCH(R1)(R2) általános képletű csoport, ahol R11 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metllcsoport, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, -CO2R8 általános képletű csoport (ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil-, aralkil- vagy arilcsoport), -CONR9R10 általános képletű csoport (ahol R9 és R10 jelentése egymástól független és megegyezik az R8 jelen84791-215/VO/LZsP 96 03578 • · ··' .··. :··· .·· ; ··· ·.. ........ ·..· * .- 81 tésére felsoroltakkal, -CSNR9R10 általános képletű csoport vagy -CN vagy NO2 képletű csoport, vagy R1 és R2 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoportot alkotnak, és n értéke 0 vagy 1;Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amely képletekbenR3 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy hidroxilcsoport;R4 jelentése hidrogénatom vagy -(CH2)fAr általános képletű csoport (ahol t értéke 0, 1, 2 vagy 3, és Ar jelentése mono- vagy biciklusos arilcsoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül választott egy vagy több heteroatomot tartalmaz) vagy -(CH2),-Ar-(L1)n-Ar’ általános képletű csoport [amely képletben L1 jelentése két vegyértékű kapcsolócsoport, és Ar’ jelentése Ar, -COAr, -SO2Ar, -SO2NHAr, vagy SO2N(Alk1)Ar általános képletű csoport, amely képletben Alk1 jelentése egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilénlánc, amelyet adott esetben egy, két vagy három -O- vagy -S- atom vagy -S(O)P- általános képletű csoport szakít meg (ahol p értéke 1 vagy 2) vagy -N(Rb)- általános képletű csoport, -SO2N[Ar]2, -CONHAr, -CON(Alk1)Ar, -CON[Ar]2, -NAIk1SO2Ar, -NHSO2Ar, -N[SO2Ar]2, -NHSO2NHAr, -NAIk1SO2NHAr,-NHSO2N(Alk1)Ar, -NAIk’SOjNAIk’Ar, -NHSO2N[Ar]2,84791-215/VO/LZsP 96 03578 • ·-NAIk1SO2N[Ar]2, -NHC(O)Ar, -NAIk1C(O)Ar, -N[C(O)Ar]2, -NHC(O)NHAr, -NAIk1C(O)NHAr, -NHC(O)N(Alk1)Ar, -N Alk1 C(O)N(Alk1)Ar, -NHC(O)OAr, -NAIk1C(O)OAr, -C(S)NHAr, -C(S)NAIk1Ar, -C(S)NAIk1Ar, -C(S)N[Ar]2, -NHC(S)Ar, -NAIk’CCSJAr, -N[C(S)Ar]2> -NHC(S)NHAr, -NAIk’CÍSJNHAr, -NHCÍSJNAIk’Ar, -NAIk1C(S)Nalk1Ar,-SO2NHet [ahol -NHet jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos heterociklusos aminocsoport, amely adott esetben egy vagy több egyéb -O- vagy -Satomot vagy -N(Rb)- általános képletű vagy -C(O)- vagy -C(S)- képletű csoportot tartalmaz], -CONHet, -CSNHet, -NHSO2NHet, -NHC(O)NHet, -NHC(S)NHet,-SO2NH(Het') [ahol Hét* jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos mono-karbociklusos csoport, amely egy vagy több -O- vagy -S- atomot vagy -N(Rb)általános képletű csoportot tartalmaz], -CONH(Het'), -CSNH(Het'), -NHSO2NH(Het'), -NHC(O)NHHet' vagy -NHC(S)NHHet'j;R5 jelentése -(CH2),-Ar vagy -(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’ általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R5 jelentése -(CH2)t-Ar általános képletű csoport, a =W- jelentése =C(Y)- általános képletű csoport, és L jelentése XR általános képletű csoport, akkor R4 jelentése (CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’ általános képletű csoport;R6 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport; ésR7 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport84791-215/VO/LZsP 96 03578 vagy ORC általános képletű csoport, amely képletben Rc jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy alkenilcsoport, alkoxi-alkil-, alkanoil-, formil-, karboxiamido- vagy tiokarboxamidocsoport tartalmazza szokásos, gyógyászatilag elfogadható hordozók mellett.
- 11. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik, szolvátjai, hidrátjai, elővegyületeik és N-oxidjaik előállítására amely képletben =W- jelentése (1) =C(Y)- általános képletű csoport, ahol Y jelentése halogénatom vagy alkilcsoport vagy -XRa általános képletű csoport, amely képletben X jelentése -O-, -S(O)máltalános képletű csoport (amely képletben m értéke 0, 1 vagy 2), vagy -N(Rb)- általános képletű csoport (ahol Rb jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport), és Ra jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport, vagy (2) =N- képletű csoport;L jelentése -XR általános képletű csoport (amely képletben R jelentése adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport), -C(R11)=C(R1)(R2) vagy [-CH(R11)]nCH(R1)(R2) általános képletű csoport, ahol R11 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metilcsoport, R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, -CO2R8 általános képletű csoport (ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil-, aralkil- vagy arilcso84791-215/VO/LZsP 96 03578 port), -CONR9R10 általános képletű csoport (ahol R9 és R10 jelentése egymástól független és megegyezik az R8 jelentésére felsoroltakkal, -CSNR9R10 általános képletű csoport vagy -CN vagy NO2 képletű csoport, vagy R1 és R2 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoportot alkotnak, és n értéke 0 vagy 1;Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amely képletekbenR3 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy hidroxilcsoport;R4 jelentése hidrogénatom vagy -(CH2)tAr általános képletű csoport (ahol t értéke 0, 1, 2 vagy 3, és Ar jelentése mono- vagy biciklusos arilcsoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül választott egy vagy több heteroatomot tartalmaz) vagy -(CH2)t-Ar-ÍL^n-Ar’ általános képletű csoport [amely képletben L1 jelentése két vegyértékű kapcsolócsoport, és Ar’ jelentése Ar, -COAr, -SO2Ar, -SO2NHAr, vagy SO2N(Alk1)Ar általános képletű csoport, amely képletben Alk1 jelentése egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkiniiénlánc, amelyet adott esetben egy, két vagy három -O- vagy -S- atom vagy -S(O)P- általános képletű csoport szakít meg (ahol p értéke 1 vagy 2) vagy -N(Rb)- általános képletű csoport, -SO2N[Ar]2, -CONHAr, -CON(Alk1)Ar, -CON[Ar]2, -NAIk1SO2Ar, -NHSO2Ar,84791-215/VO/LZsP 96 03578 .: ............: *..·- 85 - ........ ··’·-N[SO2Ar]2, -NHSO2NHAr, -NAIk1SO2NHAr,-NHSO2N(Alk1)Ar, -NAIk1SO2NAIk1 Ar, -NHSO2N[Ar]2, -NAIk1SO2N[Ar]2, -NHC(O)Ar, -NAIk1C(O)Ar, -N[C(O)Ar]2, -NHC(O)NHAr, -NAIk1C(O)NHAr, -NHC(O)N(Alk1)Ar, -NAIk1C(O)N(Alk1)Ar, -NHC(O)OAr, -NAIk1C(O)OAr, -C(S)NHAr, -C(S)NAIk1Ar, -C(S)NAIk1Ar, -C(S)N[Ar]2, -NHC(S)Ar, -NAIk1C(S)Ar, -N[C(S)Ar]2, -NHC(S)NHAr, -NAIk1C(S)NHAr, -NHC(S)NAIk1Ar, -NAIk1C(S)Nalk1 Ar,-SO2NHet [ahol -NHet jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos heterociklusos aminocsoport, amely adott esetben egy vagy több egyéb -O- vagy -Satomot vagy -N(Rb)- általános képletű vagy -C(O)- vagy -C(S)- képletű csoportot tartalmaz], -CONHet, -CSNHet, -NHSO2NHet, -NHC(O)NHet, -NHC(S)NHet,-SO2NH(Het') [ahol Hét' jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos mono-karbociklusos csoport, amely egy vagy több -O- vagy -S- atomot vagy -N(Rb)általános képletű csoportot tartalmaz], -CONH(Het'), -CSNH(Het'), -NHSO2NH(Het'), -NHC(O)NHHet' vagy -NHC(S)NHHet'];R5 jelentése -(CH2)t-Ar vagy -(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’ általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R5 jelentése -(CH2)t-Ar általános képletű csoport, a =W- jelentése =C(Y)- általános képletű csoport, és L jelentése XR általános képletű csoport, akkor R4 jelentése (CH2),-Ar-(L1)n-Ar’ általános képletű csoport;R6 jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport; és84791 -215/VO/LZsP 96 03578 • ·· *R7 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy ORC általános képletű csoport, amely képletben Rc jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy alkenilcsoport, alkoxi-alkil-, alkanoil-, formil-, karboxiamido- vagy tiokarboxamidocsoport;azzal jellemezve, hogy végső reakciólépéskénta) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletben L jelentése -C(R11)=C(R1)(R2) általános képletű csoport, ahol R11 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben W, Z és R11 jelentése a fenti - olefinezőszerrel kapcsolunk, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletben L jelentése -C(R11)=CH(R1), ahol R1 jelentése adott esetben helyettesített alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben W, Z és R11 jelentése a fenti - szerves fémvegyület reagenssel kapcsolunk, vagyc) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletben Z jelentése (b) általános képletű csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet - amely képletben W, L és R4 jelentése a fenti - egy (R’O)(OR”)P(O)CH(R5)(R6) általános képletű foszfátészterrel - amely képletben R’, R”, R5 és R6 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagyd) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletben R4 és/vagy R5 jelentése -(CH2)n-Ar-(L1)n-Ar’ általános képletű csoport, egy (XI) általános képletű vegyüle84791-215/VO/LZsP 96 03578 tét - amely képletben Z1 jelentése az (I) általános képletre vonatkozóan Z jelentésére megadott azzal az eltéréssel, hogy R4 és/vagy R5 jelentése -(CH2)tArE általános képletű csoport, ahol E jelentése -B(OH)2 képletű bórsav vagy Sn(R15)3 általános képletű ónreagens, amely képletben R15 jelentése alkilcsoport - komplex fémkatalízátor jelenlétében Ar’-(L1)n-L2 általános képletű reagenssel - amely képletben L2 jelentése kilépőcsoport - kapcsolunk, vagye) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletben R4 és/vagy R5 jelentése -(CH2)tArL1Ar’ általános képletű csoport, ahol L1 jelentése -Xa(Alk5)t- általános képletű lánc, egy (XI) általános képletű vegyületet - amely képletben Z1 jelentése az (I) általános képletnél Z jelentésére megadott azzal az eltéréssel, hogy R4 és/vagy R5 jelentése -(CH2),ArXaH általános képletű csoport - egy Ar’(Alk5)tL1 általános képletű reagenssel kapcsolunk, vagyf) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletben L jelentése CH(R1)(R2) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése CO2R8 vagy -CONR9R10 általános képletű csoport, egy (XII) általános képletű vegyületet amely képletben Hal jelentése halogénatom, így klór- vagy brómatom, és W és Z jelentése a fenti - CH(R1)N2 általános képletű diazo-alkánnal, majd ezt követően ezüst-oxid vagy ezüstsó jelenlétében és adott esetben bázis jelenlétében R8OH vagy R9R10NH általános képletű reagenssel reagáltatunk, vagyg) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletben =W- jelentése =N- képletű csoport, és R7 jelen84791 -215/VO/LZsP 96 03578 ·· tése hidroxilcsoport, egy (XIII) általános képletű vegyületet - amely képletben L és R4 jelentése a fenti - RsC(O)Re általános képletű reagenssel reagáltatunk, vagyh) egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk.Celltech Terapeutics Ltd. helyett a meghatalmazott:DANUBIASzabadalmi és Védjegy Iroda Kft.dr. Vitális László szabadalmi ügyvivő84791-215/VO/LZsP 96 03578 (II) (III) (IV) (X) (XI) (XII) • ·2/2KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9412385A GB9412385D0 (en) | 1994-06-21 | 1994-06-21 | Chemical compounds |
GB9412492A GB9412492D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-06-22 | Chemical compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9603578D0 HU9603578D0 (en) | 1997-02-28 |
HUT76803A true HUT76803A (en) | 1997-11-28 |
Family
ID=26305090
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9603578A HUT76803A (en) | 1994-06-21 | 1995-06-21 | Tri-substituted pyridil-derivates useful as pde iv inhibitors, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5786354A (hu) |
EP (1) | EP0770065B1 (hu) |
JP (1) | JP3856465B2 (hu) |
CN (1) | CN1304372C (hu) |
AT (1) | ATE263153T1 (hu) |
AU (1) | AU707472B2 (hu) |
CZ (1) | CZ293311B6 (hu) |
DE (1) | DE69532808T2 (hu) |
DK (1) | DK0770065T3 (hu) |
ES (1) | ES2218548T3 (hu) |
FI (1) | FI115302B (hu) |
HU (1) | HUT76803A (hu) |
NO (1) | NO312672B1 (hu) |
NZ (1) | NZ288294A (hu) |
PT (1) | PT770065E (hu) |
RU (1) | RU2201921C2 (hu) |
SK (1) | SK282661B6 (hu) |
WO (1) | WO1995035281A1 (hu) |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9222253D0 (en) * | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304919D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304920D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
ATE260911T1 (de) * | 1993-12-22 | 2004-03-15 | Celltech R&D Ltd | Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe |
US6245774B1 (en) | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
US5786354A (en) * | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
GB9412571D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412573D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US5710170A (en) * | 1995-12-15 | 1998-01-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors |
WO1997022586A1 (en) * | 1995-12-15 | 1997-06-26 | Merck Frosst Canada Inc. | Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors |
GB9526246D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526245D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526243D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
DE19605766A1 (de) * | 1996-02-16 | 1997-08-21 | Basf Ag | Substituierte 2-Phenylpyridine |
GB9608435D0 (en) * | 1996-04-24 | 1996-06-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9619284D0 (en) * | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9622363D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9625184D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
EP0946523A1 (en) | 1996-12-23 | 1999-10-06 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors |
GB9705361D0 (en) * | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9713087D0 (en) * | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6180650B1 (en) * | 1999-04-23 | 2001-01-30 | Merck Frosst Canada & Co. | Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors |
GB9914258D0 (en) * | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
MXPA02001830A (es) | 1999-08-21 | 2002-08-12 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonista de beta 2 adrenoceptor. |
CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
GB9924862D0 (en) * | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6410563B1 (en) | 1999-12-22 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
MY123585A (en) | 2000-03-23 | 2006-05-31 | Merck Canada Inc | Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors. |
US6639077B2 (en) | 2000-03-23 | 2003-10-28 | Merck Frosst Canada & Co. | Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors |
AU2001261962B2 (en) | 2000-05-25 | 2005-04-21 | Merck Frosst Canada Ltd | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
US6740666B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-05-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
US6699890B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-03-02 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
DE10064997A1 (de) | 2000-12-23 | 2002-06-27 | Merck Patent Gmbh | Benzoylpyridazine |
US7205320B2 (en) * | 2001-01-22 | 2007-04-17 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
US7153871B2 (en) * | 2001-01-22 | 2006-12-26 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs |
EP1397359B1 (en) | 2001-05-24 | 2005-08-31 | Merck Frosst Canada & Co. | 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors |
RU2330024C2 (ru) * | 2001-05-29 | 2008-07-27 | Шеринг Акциенгезельшафт | Ингибирующие cdk-киназы пиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств |
JO2311B1 (en) | 2001-08-29 | 2005-09-12 | ميرك فروست كندا ليمتد | Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4 |
DE10150517A1 (de) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren |
CN1688545A (zh) | 2002-07-19 | 2005-10-26 | 记忆药物公司 | 磷酸二酯酶4抑制剂,包括n-取代的苯胺及二苯胺类似物 |
BR0313000A (pt) * | 2002-07-19 | 2005-07-12 | Memory Pharm Corp | Compostos, composição farmacêutica e método para efetuar a inibição da enzima pde4, realçar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente |
BR0315705A (pt) * | 2002-11-19 | 2005-09-06 | Memory Pharm Corp | Inibidores de fosfodiesterase-4 |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
EA200501548A1 (ru) | 2003-04-01 | 2006-02-24 | Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. | Ингибиторы фосфодиэстераз при бесплодии |
MY141255A (en) * | 2003-12-11 | 2010-03-31 | Memory Pharm Corp | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs |
KR20070084067A (ko) * | 2004-10-13 | 2007-08-24 | 와이어쓰 | N-벤젠설포닐 치환 아닐리노-피리미딘 동족체 |
WO2007025177A2 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
ATE496029T1 (de) * | 2006-07-14 | 2011-02-15 | Chiesi Farma Spa | Derivate von 1-phenyl-2-pyridinylalkylenalkohole als phosphodiesteraseinhibitoren |
MX2009002496A (es) | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
DK2170930T3 (da) | 2007-06-04 | 2012-11-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
EP2022783A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors" |
EP2070913A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
WO2010003084A2 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
EP2196465A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-16 | Almirall, S.A. | (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
EP2226323A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-08 | Almirall, S.A. | New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives |
EP2380890A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-26 | Almirall, S.A. | New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors |
EP2394998A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-14 | Almirall, S.A. | 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
ES2664873T3 (es) | 2011-03-01 | 2018-04-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Proceso de preparación de agonistas de guanilato ciclasa C |
JP2014518203A (ja) | 2011-06-06 | 2014-07-28 | キエスィ ファルマチェウティチ エス.ピー.エー. | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての1−フェニル−2−ピリジニルアルキルアルコール誘導体 |
EP2760838B1 (en) | 2011-09-26 | 2017-05-10 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors |
CA2852723A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors |
EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
BR112014029642A2 (pt) | 2012-06-04 | 2017-06-27 | Chiesi Farm Spa | composto, combinação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto, dispositivo e kit |
KR102192739B1 (ko) | 2012-12-05 | 2020-12-18 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체 |
EP2958577A2 (en) | 2013-02-25 | 2015-12-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
KR102272746B1 (ko) | 2013-06-05 | 2021-07-08 | 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
KR20220147691A (ko) | 2013-08-09 | 2022-11-03 | 알데릭스, 인코포레이티드 | 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법 |
JP2022533251A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-21 | アルデリックス, インコーポレイテッド | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ |
Family Cites Families (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1285932A (fr) * | 1960-12-26 | 1962-03-02 | Nord Aviation | Charge creuse |
US3947467A (en) * | 1973-08-02 | 1976-03-30 | Eli Lilly And Company | 3-(5-Nitro-2-imidazolyl) pyrazoles |
FR2257272B1 (hu) * | 1974-01-15 | 1978-08-25 | Pharmascience Labo | |
DE2413935A1 (de) * | 1974-03-20 | 1975-10-16 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone |
US4193926A (en) * | 1974-03-20 | 1980-03-18 | Schering Aktiengesellschaft | 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones |
DE2541855A1 (de) * | 1975-09-18 | 1977-03-31 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii |
FR2313422A2 (fr) * | 1975-06-02 | 1976-12-31 | Labaz | Nouveaux stabilisants des polymeres et copolymeres du chlorure de vinyle |
SU888821A3 (ru) * | 1976-12-03 | 1981-12-07 | Шеринг Аг (Инофирма) | Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов |
DE2962383D1 (en) * | 1978-06-15 | 1982-05-06 | Ici Plc | Anti-inflammatory 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof for topical use, and processes for their manufacture |
EP0112707B1 (en) * | 1982-12-23 | 1987-11-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Aminopyrimidinone derivatives as histamine h1-antagonists |
IT1161221B (it) * | 1983-04-21 | 1987-03-18 | Ripharm Srl | Composto per il trattamento della psoriasi |
US4694009A (en) * | 1984-06-25 | 1987-09-15 | Ciba-Geigy Corporation | Pesticidal compositions |
SG47583A1 (en) * | 1986-01-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines |
US4876252A (en) * | 1986-01-13 | 1989-10-24 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
US4788195A (en) * | 1986-01-13 | 1988-11-29 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
US5128358A (en) * | 1988-01-19 | 1992-07-07 | Pfizer Inc. | Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants |
WO1987006576A1 (en) * | 1986-04-29 | 1987-11-05 | Pfizer Inc. | Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant |
US4792561A (en) * | 1986-05-29 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors |
US4921862A (en) * | 1986-05-29 | 1990-05-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors |
CN1030415A (zh) * | 1987-02-20 | 1989-01-18 | 山之内制药株式会社 | 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法 |
US4971959A (en) * | 1987-04-14 | 1990-11-20 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
US5274002A (en) * | 1987-04-14 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
ES2058332T3 (es) * | 1987-06-11 | 1994-11-01 | Ciba Geigy Ag | Microbicidas. |
US4966622A (en) * | 1988-04-12 | 1990-10-30 | Ciba-Geigy Corporation | N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas |
US4897396A (en) * | 1988-06-03 | 1990-01-30 | Ciba-Geigy Corporation | 2-phenylamino pyrimidine derivatives and their uses as microbicides |
CA2065364A1 (en) * | 1989-04-17 | 1990-10-18 | Hermann Amschler | Arylpyridazines, their manufacture, use and medicaments containing them |
US5164372A (en) * | 1989-04-28 | 1992-11-17 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
JPH0377923A (ja) * | 1989-08-18 | 1991-04-03 | Sekisui Chem Co Ltd | 有機非線形光学材料 |
JPH075572B2 (ja) * | 1989-08-18 | 1995-01-25 | 積水化学工業株式会社 | 2―[2―(2―ヒドロキシフェニル)ビニルピラジンおよびその製造法 |
DE4003919A1 (de) * | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Basf Ag | Heteroarylalkene, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
GB9007762D0 (en) * | 1990-04-05 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
AU7854291A (en) * | 1990-04-27 | 1991-11-27 | Rorer International (Holdings), Inc. | Styryl compounds which inhibit egf receptor protein tyrosine kinase |
MA22668A1 (fr) * | 1990-07-10 | 1993-07-01 | Smithkline Beecham Corp | Procede de preparation d'oxamides . |
US5124455A (en) * | 1990-08-08 | 1992-06-23 | American Home Products Corporation | Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents |
EP0550576A1 (en) * | 1990-09-28 | 1993-07-14 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenylpyridinol derivatives as medicaments |
DE59109027D1 (en) * | 1990-10-16 | 1998-08-13 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Arylpyridazinone |
IE913855A1 (en) * | 1990-11-06 | 1992-05-22 | Smithkline Beecham Corp | Imidazolidinone compounds |
SE470395B (sv) * | 1990-12-05 | 1994-02-14 | Erik Lindgren Produktide Ab | Ryggstödjande anordning |
GB9027055D0 (en) * | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
IE71647B1 (en) * | 1991-01-28 | 1997-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Benzamide derivatives |
US5698711A (en) * | 1991-01-28 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
AU1574892A (en) * | 1991-04-26 | 1992-12-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Novel pyridazines |
US5191084A (en) * | 1991-05-01 | 1993-03-02 | American Home Products Corporation | Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents |
PT100441A (pt) * | 1991-05-02 | 1993-09-30 | Smithkline Beecham Corp | Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso |
EP0540165A1 (en) * | 1991-10-03 | 1993-05-05 | Zeneca Limited | Alkanoic acid derivatives |
CA2080554A1 (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-16 | Mitsubishi Chemical Corporation | Styrene derivatives |
DE4136921A1 (de) * | 1991-11-11 | 1993-05-13 | Knoll Ag | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure |
US5326898A (en) * | 1992-02-11 | 1994-07-05 | Allergan, Inc. | Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity |
JP3195353B2 (ja) * | 1992-04-02 | 2001-08-06 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物 |
US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
TW225528B (hu) * | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
GB9212693D0 (en) * | 1992-06-15 | 1992-07-29 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9212673D0 (en) * | 1992-06-15 | 1992-07-29 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
NZ254881A (en) * | 1992-07-28 | 1996-09-25 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Diether, dithioether or diether thioether derivatives of 1,2-dihydroxybenzenes substituted in position-4 by an (hetero)aryl-containing group; |
GB9222253D0 (en) * | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
BR9307570A (pt) * | 1992-12-02 | 1999-05-25 | Pfizer | Diéteres de catecol como inibidores seletivos de pdeiv |
JP2781661B2 (ja) * | 1992-12-17 | 1998-07-30 | フアイザー・インコーポレイテツド | Crfアンタゴニストとしての置換ピラゾール |
GB9226830D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US5622977A (en) * | 1992-12-23 | 1997-04-22 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
TW263495B (hu) * | 1992-12-23 | 1995-11-21 | Celltech Ltd | |
GB9304919D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304920D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9315595D0 (en) * | 1993-07-28 | 1993-09-08 | Res Inst Medicine Chem | New compounds |
AU693475B2 (en) * | 1993-10-01 | 1998-07-02 | Novartis Ag | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
US5705502A (en) * | 1993-10-01 | 1998-01-06 | Novartis Corporation | Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
US5543520A (en) * | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
KR100330553B1 (ko) * | 1993-10-01 | 2002-11-27 | 노파르티스 아게 | 약물학적활성피리딘유도체및그의제조방법 |
HUT76784A (en) * | 1993-11-26 | 1997-11-28 | Pfizer | Antiinflammatory isoxazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them |
ATE260911T1 (de) * | 1993-12-22 | 2004-03-15 | Celltech R&D Ltd | Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe |
GB9326173D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Celltech Ltd | Chemical compounds and process |
GB9326699D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-03-02 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US5691376A (en) * | 1994-02-17 | 1997-11-25 | American Home Products Corporation | Substituted biphenyl derivatives |
US5559137A (en) * | 1994-05-16 | 1996-09-24 | Smithkline Beecham Corp. | Compounds |
JP3291299B2 (ja) * | 1994-06-06 | 2002-06-10 | ファイザー・インク | コルチコトロピン放出因子(crf)アンタゴニスト活性を有する置換ピラゾール |
US6245774B1 (en) * | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
US5786354A (en) * | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
GB9412573D0 (en) * | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412571D0 (en) * | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412672D0 (en) * | 1994-06-23 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
CA2182946A1 (en) * | 1994-12-23 | 1996-07-04 | Raymond John Owens | Human phosphodiesterase type ivc, and its production and use |
US5593997A (en) * | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
DE69623306T2 (de) * | 1995-10-02 | 2003-04-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel | Pyrimidinderivate als 5ht2c-rezeptorantagonisten |
GB9526246D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526243D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526245D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9608435D0 (en) * | 1996-04-24 | 1996-06-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9625184D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
-
1995
- 1995-06-20 US US08/492,639 patent/US5786354A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-21 RU RU97100794/04A patent/RU2201921C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-21 AU AU27461/95A patent/AU707472B2/en not_active Ceased
- 1995-06-21 EP EP95922633A patent/EP0770065B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-21 PT PT95922633T patent/PT770065E/pt unknown
- 1995-06-21 HU HU9603578A patent/HUT76803A/hu unknown
- 1995-06-21 NZ NZ288294A patent/NZ288294A/xx unknown
- 1995-06-21 JP JP50184396A patent/JP3856465B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-21 SK SK1630-96A patent/SK282661B6/sk unknown
- 1995-06-21 CN CNB951937405A patent/CN1304372C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-21 AT AT95922633T patent/ATE263153T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-21 CZ CZ19963730A patent/CZ293311B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-21 DE DE1995632808 patent/DE69532808T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-21 WO PCT/GB1995/001459 patent/WO1995035281A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-21 ES ES95922633T patent/ES2218548T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-21 DK DK95922633T patent/DK0770065T3/da active
-
1996
- 1996-12-19 FI FI965126A patent/FI115302B/fi active IP Right Grant
- 1996-12-20 NO NO19965524A patent/NO312672B1/no unknown
-
1998
- 1998-03-26 US US09/048,592 patent/US6077854A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ293311B6 (cs) | 2004-03-17 |
US5786354A (en) | 1998-07-28 |
SK163096A3 (en) | 1997-10-08 |
HU9603578D0 (en) | 1997-02-28 |
PT770065E (pt) | 2004-08-31 |
NO965524D0 (no) | 1996-12-20 |
FI965126A (fi) | 1996-12-19 |
JPH10503173A (ja) | 1998-03-24 |
EP0770065B1 (en) | 2004-03-31 |
ES2218548T3 (es) | 2004-11-16 |
CZ373096A3 (en) | 1997-08-13 |
FI115302B (fi) | 2005-04-15 |
NO312672B1 (no) | 2002-06-17 |
NZ288294A (en) | 1999-01-28 |
DE69532808D1 (de) | 2004-05-06 |
CN1304372C (zh) | 2007-03-14 |
DE69532808T2 (de) | 2005-01-13 |
JP3856465B2 (ja) | 2006-12-13 |
AU707472B2 (en) | 1999-07-08 |
SK282661B6 (sk) | 2002-11-06 |
CN1151732A (zh) | 1997-06-11 |
EP0770065A1 (en) | 1997-05-02 |
ATE263153T1 (de) | 2004-04-15 |
NO965524L (no) | 1996-12-20 |
DK0770065T3 (da) | 2004-07-19 |
FI965126A0 (fi) | 1996-12-19 |
US6077854A (en) | 2000-06-20 |
AU2746195A (en) | 1996-01-15 |
RU2201921C2 (ru) | 2003-04-10 |
WO1995035281A1 (en) | 1995-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUT76803A (en) | Tri-substituted pyridil-derivates useful as pde iv inhibitors, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same | |
JP3898757B2 (ja) | Pde iv インヒビターとして有用なトリ置換フェニル誘導体 | |
RU2188188C2 (ru) | Трехзамещенные фенильные производные | |
US5780478A (en) | Tetra-substituted phenyl derivatives | |
US5866593A (en) | Trisubstituted phenyl derivatives and processes for their preparation | |
EP0640070B1 (en) | Styryl derivatives, their preparation and use as pde-iv inhibitors | |
EP0766670B1 (en) | Tri-substituted phenyl derivatives useful as pde iv inhibitors | |
US5622977A (en) | Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
JP3581714B2 (ja) | スチリル誘導体およびそれらの製造方法 | |
JPH08505158A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての三置換フェニル誘導体およびそれらの製造方法 | |
JP5587246B2 (ja) | レニン阻害剤としての3,4−置換ピペリジン誘導体 | |
KR100501865B1 (ko) | 포스포디에스테라제iv억제제로서유용한삼치환된페닐유도체 | |
CA2192643C (en) | Tri-substituted phenyl derivatives useful as pde iv inhibitors | |
KR100344160B1 (ko) | 포스포디에스테라제 억제제인 삼치환 페닐유도체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |