HUT76803A - Tri-substituted pyridil-derivates useful as pde iv inhibitors, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Description

PDE IV inhibitorként hasznos háromszorosan helyettesített fenilszármazékok, eljárás e vegyületek előállítására, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Celltech Terapeutics Ltd., Slough, Berkshire, GB

KIVONAT

A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében =W- jelentése =C(Y)- általános képletű csoport, ahol Y jelentése halogénatom vagy heteroatom(oka)t tartalmazó szerves csoport, vagy =N- képletű csoport;

L jelentése -XR általános képletű csoport, ahol R jelentése szerves csoport, és

X jelentése -0-, -S(O)_m- általános képletű csoport, amely képletben m értéke 0, 1 vagy 2, és

Z jelentése adott esetben helyettesített szénhidrogéncso-

A találmány tárgyköréhez tartoznak továbbá a fenti vegyületeket tartalmazó, foszfodieszteráz (PDE) IV enzimet gátló hatású gyógyászati készítmények, valamint eljárás e vegyületek előállítására.

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · · • · · · · • ······

Képviselő:

Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft. Budapest

PDE IV inhibitorként hasznos háromszorosan helyettesített ferrftsxárfn»zé4cQX, eljárás e vegyületek előállítására, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Ceiltech Terapeutics Ltd.,	, Slough, Berkshire, GB
Feltalálók:
WARRELOW Graham J.	Northwood, Middlesex, GB
ALEXANDER Rikki P.	High Wycombe, Bucks, GB
A bejelentés napja:	1995. 06. 21.
Elsőbbségei:	1994. 06. 21. (9412385.8, GB) 1994. 06. 22. (9412492.2, GB)

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB95/01459

A nemzetközi közrebocsátás száma: WO 95/35281

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 ·· ···· · · I · · · ··· ··· ···

A találmány háromszorosan helyettesített új fenilszármazékora, e vegyületek előállítására, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.

Számos hormon és neurotranszmitter azáltal módosít szövetfunkciót, hogy a sejten belül megnöveli az adenozin-3’,5’-(ciklusos)monofoszfát (cAMP) koncentrációját. A sejt cAMP-koncentrációját olyan mechanizmus szabályozza, amely a szintézist és bomlást befolyásolja. cAMP szintézisét adenil-cikláz szabályozza, amelyet bizonyos szerek, így forszkolin közvetlenül aktiválhatnak vagy az aktiválható közvetett módon is azáltal, hogy az adenil-ciklázhoz kötődő receptorok sejtfelületéhez specifikus agonisták kötődnek. cAMP bomlását foszfodieszteráz (PDE) izoenzimek családja szabályozza, amely guanozin-3’,5’-(ciklusos)monofoszfát (cGMP) bomlásáért is felelős. Ezen izoenzimcsaládnak eddig 7 tagját (PDE l-VII) ismertették, amelyeknek eloszlása szövetről szövetre változik. Ennek alapján arra lehet következtetni, hogy PDE izoenzimek specifikus gátló anyagai révén különböző szövetekben elérhető cAMP eltérő növelése. PDE eloszlását, szerkezetét, funkcióját és szabályozását a szakirodalom tárgyalja [Beavo és Reifsnyder: TIPS, 11, 150-155 (1990); Nicholson és munkatársai: TIPS 12, 19-27, (1991)].

Egyértelmű bizonyítékok vannak arra, hogy cAMP mennyiségének növelése gyulladásos fehérvérsejtekben gátolja azok aktivitását. cAMP mennyiségének növelése légúti simaizmokban ezenkívül görcsoldó hatású. Ezekben a szövetekben PDE IV játszik fő szerepet cAMP hidrolízisében. Ennek alapján várható, hogy PDE IV-et szelektív módon gátló anyagok terápiás

84791 -215/VO/LZs

P 96 03578 hatást gyakorolnak gyulladásos betegségek, így asztma esetén azáltal, hogy mind gyulladásgátló, mind hörgőtágító hatást kifejtenek.

PDE IV-et gátló anyagok kidolgozása eddig korlátozott eredményekkel járt, minthogy az eddig szintetizált lehetséges hatóanyagok nagy része csekély hatásosságot mutatott és/vagy nem szelektív módon a PDE izoenzim több típusát gátolta. A szelektív hatás hiánya különösen nehézségeket okozott cAMP különféle in vivő hatása alapján. A fentiek alapján igény mutatkozik PDE IV-et szelektív módon hatásosan gátló anyagok iránt, amelyek amellett, hogy PDE IV-et gátló anyagok, egyéb PDE izoenzimekre nem gyakorolnak hatást, vagy ez a hatás legfeljebb csekély.

Háromszorosan helyettesített fenilszármazékok új sorozatát szintetizáltuk, amelyek PDE IV-et hatásosan gátolják olyan koncentrációknál, amelyeknél egyéb PDE izoenzimeket nem gátolnak, vagy ez a gátlás legfeljebb csekély mértékű. Ezek a vegyületek gátolják a humán rekombináns PDE IV enzimet, és izolált fehérvérsejtekben cAMP mennyiségét is növelik. A találmány szerinti vegyületek ezért hasznosak a gyógyászat számára, különösen asztma megelőzésében és kezelésében.

A fentiek alapján a találmány (I) általános képletű vegyületeket biztosít, amely képletben —W- jelentése (1) =C(Y)- általános képletű csoport, ahol Y jelentése halogénatom vagy alkilcsoport vagy -XR^a általános képletű csoport, amely képletben X jelentése -O-, -S(O)_máltalános képletű csoport (amely képletben m értéke 0, 1 vagy 2), vagy -N(R^b)- általános képletű csoport (ahol R^b

84791-21 5/VO/LZs

P 96 03578 »·· · ·· ·4· ··· ·*· jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport), és R^a jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport, vagy (2) =N- képletű csoport;

L jelentése -XR általános képletű csoport (amely képletben

R jelentése adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport), -C(R¹¹)=C(R¹)(R²) vagy (-CH(R¹¹)]nCH(R¹)(R²) általános képletű csoport, ahol R¹¹ jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metilcsoport, R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, -CO2R⁸ általános képletű csoport (ahol R⁸ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil-, aralkii- vagy arilcsoport), -CONR⁹R¹⁰ általános képletű csoport (ahol R⁹ és R¹⁰ jelentése egymástól független és megegyezik az R⁸ jelentésére felsoroltakkal, -CSNR⁹R¹⁰ általános képletű csoport vagy -CN vagy NO₂ képletű csoport, vagy R¹ és R² együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoportot alkotnak, és n értéke 0 vagy 1;

Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amely képletekben

R³ jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy hidroxilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy -(CH₂),Ar általános képletű csoport (ahol t értéke 0, 1, 2 vagy 3, és Ar jelen84791 -215/VO/LZs

P 96 03578 tése mono- vagy biciklusos arilcsoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül választott egy vagy több heteroatomot tartalmaz) vagy -(CH₂)_t-ΑΓ-(1?)_η-ΑΓ’ általános képletű csoport [amely képletben L¹ jelentése két vegyértékű kapcsolócsoport, és Ar’ jelentése Ar, -COAr, -SO2Ar, -SO2NHAr, vagy SO2N(Alk¹)Ar általános képletű csoport, amely képletben Alk¹ jelentése egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilénlánc, amelyet adott esetben egy, két vagy három -O- vagy -S- atom vagy -S(O)P- általános képletű csoport szakít meg (ahol p értéke 1 vagy 2), vagy -N(R^b)- általános képletű csoport, -SO₂N[Ar]₂, -CONHAr,

-CON(Alk¹)Ar, -CON[Ar]2, -NAIk¹SO2Ar, -NHSO₂Ar,

-N[SO₂Ar]₂, -NHSO₂NHAr, -NAIk¹SO₂NHAr,

-NHSO₂N(Alk¹)Ar, -NAIk¹SO2NAIk¹Ar, -NHSO2N[Ar]₂, -NAIk¹SO2N[Ar]2, -NHC(O)Ar, -NAIk¹C(O)Ar, -N[C(O)Ar]2, -NHC(O)NHAr, -NAIk¹C(O)NHAr, -NHC(O)N(Alk¹)Ar, -NAIk¹C(O)N(Alk¹)Ar, -NHC(O)OAr, -NAIk¹C(O)OAr, -C(S)NHAr, -C(S)NAIk¹Ar, -CÍSjNAIk’Ar, -C(S)N[Ar]2, -NHC(S)Ar, -NAIk¹C(S)Ar, -N[C(S)Ar]2, -NHC(S)NHAr, -NAIk¹C(S)NHAr, -NHC(S)NAIk¹Ar, -NAIk¹C(S)Nalk¹Ar,

-SO₂NHet [ahol -NHet jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos heterociklusos aminocsoport, amely adott esetben egy vagy több egyéb -O- vagy -Satomot vagy -N(R^b)- általános képletű vagy -C(O)- vagy -C(S)- képletű csoportot tartalmaz], -CONHet, -CSNHet, -NHSO₂NHet, -NHC(O)NHet, -NHC(S)NHet,

84791-21 5/VO/LZs

P 96 03578 • · · · · · ······ · · · · · • · · · · · ·· · · ♦ · ··

-SO₂NH(Het') [ahol Hét' jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos mono-karbociklusos csoport, amely egy vagy több -O- vagy -S- atomot vagy -N(R^b)általános képletű csoportot tartalmaz], -CONH(Het'), -CSNH(Het'), -NHSO₂NH(Het’), -NHC(O)NHHet' vagy -NHC(S)NHHet'];

R⁵ jelentése -(CH2)t-Ar vagy -(CH2),-Ar-(L¹)n-Ar’ általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R⁵ jelentése -(CH2),-Ar általános képletű csoport, a =W- jelentése =C(Y)- általános képletű csoport, és L jelentése XR általános képletű csoport, akkor R⁴ jelentése (CH2),-Ar-(L¹)_n-Ar’ általános képletű csoport;

R⁶ jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport; és

R⁷ jelentése hidrogén- vagy fluoratom, adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy OR^C általános képletű csoport, amely képletben R^c jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy alkenilcsoport, alkoxi-alkil-, alkanoil-, formil-, karboxiamido- vagy tiokarboxamidocsoport;

továbbá a fenti vegyületek sóit, szolvátjait, hidrátjait, elővegyületeit és N-oxidjait.

Az L, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ csoportok jellegétől függően bizonyos (I) általános képletű vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmazhatnak. Ha egy vagy több királis centrum van jelen, ez enantiomereket vagy diasztereomereket eredményez. Az ilyen enantiomerek, diasztereomerek és azok

84791-21 5/VO/LZs

P 96 03578 • · · · elegyei, beleértve a racemát elegyeket is, a találmány oltalmi köréhez tartoznak.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése -C(R¹¹)=C(R¹)(R²) általános képletű csoport és/vagy Z jelentése (b) általános képletű csoport, az R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ és R¹¹ csoportok jellegétől függően a vegyületek geometriai izomerek alakjában lehetnek. Az ilyen izomerek és azok elegyei is a találmány oltalmi köréhez tartoznak.

Ha az (I) általános képletű vegyületekben =W- jelentése =C(Y)- általános képletű csoport, és Y halogénatomot jelent, akkor Y helyén többek között állhat fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

Ha az (I) általános képletű vegyületekben W jelentése =C(Y)- általános képletű csoport, és Y jelentése -XR^a általános képletű csoport, R^a jelentése többek között lehet hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, így 1-6 szénatomos alkilcsoport, többek között metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport. Az R^a csoportot adott esetben helyettesítheti egy vagy több halogénatom, így fluor- vagy klóratom. Jellegzetes R^a csoportok a -CH₂F, -CH₂CI, -CHF_2i -CHCI₂, -CF₃ vagy -CCI₃ képletű csoportok.

Ha az (I) általános képletű vegyületekben =W- jelentése =C(Y)- általános képletű csoport, ahol -Y jelentése -N(R^b) általános képletű csoport, akkor =W- jelenthet =C(NH₂)-, =C(NHCH₃)- vagy =C(NHC₂H₅)- képletű csoportot.

Az (I) általános képletű vegyületekben X jelentése lehet oxigén- vagy kénatom vagy -S(O)-, -S(O)₂-, vagy -NH- képletű csoport, vagy 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, így 1-3

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · · · szénatomos alkil-amino-csoport, többek között metil-amino-csoport [-N(CH₃)-] vagy etil-amino-csoport [-N(C₂H₅)-].

Az (I) általános képletű vegyületekben az Y, R, R¹, R² vagy R^b jelentésében szereplő alkilcsoportok lehetnek adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok, amelyekben a szénláncot adott esetben egy vagy több X atom vagy csoport megszakíthatja. Ezekre a helyettesítőkre sajátos példák az 1-3 szénatomos alkilcsoportok, így a metil- vagy etilcsoport. E csoportok adott esetben 1-3 helyettesítőt tartalmazhatnak, amelyek halogénatomok, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, így 1-3 szénatomos alkoxicsoport, többek között metoxi- vagy etoxicsoport, valamint -CO₂R⁸, -CONR⁹R¹°, -CSNR⁹R¹⁰ általános képletű csoportok vagy -CN képletű csoport közül választhatók.

Az (I) általános képletű vegyületekben az R’, R¹ vagy R² jelentésében szereplő alkenilcsoportok adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkenilcsoportokat foglalhatnak magukban, amelyekben a szénláncot adott esetben egy vagy több X atom vagy csoport megszakíthatja. E csoportokra sajátos példák az etenil-, propen-1-il- és 2-metil-propen-1-il-csoport. Ezek a csoportok adott esetben helyettesítőket tartalmazhatnak, amelyek megegyeznek a fentiekben R¹ és R² jelentésében ismertetett alkilcsoportokkal.

Az (I) általános képletű vegyületekben az R¹ vagy R² jelentésében szereplő alkinilcsoportok adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alkinilcsoportokat tartalmazhatnak, amelyekben a szénláncot adott esetben egy

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · vagy több X atom vagy csoport megszakíthatja. E csoportokra sajátos példák az etinil- és propin-1-il-csoport. Ezek a csoportok adott esetben helyettesítőket tartalmazhatnak, amelyek megegyeznek a fentiekben R¹ és R² jelentésében ismertetett alkilcsoportokkal.

Ha az (I) általános képletű vegyületekben R¹ vagy R² jelentése alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, az többek között lehet adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, amelyben a szénláncot adott esetben egy vagy több X atom vagy csoport megszakíthatja. E helyettesítők sajátos példái között említhetők az 1-3 szénatomos alkoxicsoport, így a metoxivagy etoxicsoport vagy 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, így a metil-tio- vagy etil-tio-csoport. E csoportok helyettesítői adott esetben lehetnek az R¹ vagy R² jelentésében a fentiekben ismertetett alkilcsoportok.

Ha R¹ és R² azzal a szénatommal együtt, amelyhez az (I) általános képletű vegyületekben kapcsolódnak, cilkoalkil- vagy cikloalkenilcsoportot alkotnak, az többek között lehet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, amely egy vagy két kettős kötést tartalmaz, így 2-ciklobuten-1-il-, 2-ciklopenten-1-il-, 3-ciklopenten-1-il-, 2,4-ciklopentadien-1-11-, 2-ciklohexen-1-il-, 3-ciklohexen-1-il-, 2,4-ciklohexadien-1-il- vagy 3,5-ciklohexadien-1-il-csoport, ahol a cikloalkilvagy cikloalkenilcsoport adott esetben 1-3-szorosan helyettesített lehet, és a helyettesítő(k) halogénatomok, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénato84791-21 5/VO/LZs

P 96 03578 • · • ·· mos alkilcsoport, így 1-3 szénatomos alkilcsoport, többek között metil- vagy etilcsoport, továbbá hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, így 1-3 szénatomos alkoxicsoport, többek között metoxi- vagy etoxicsoport közül választható(k).

Ha az (I) általános képletű vegyületekben R jelentése adott esetben helyettesített cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport, az többek között lehet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, így ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, amely egy vagy két kettős kötést tartalmaz, így 2-ciklobuten-1-il-, 2-ciklopenten-1-il-, 3-ciklopenten-1-il-, 2,4-ciklopentadien-1-il-, 2-ciklohexen-1-il-, 3-ciklohexen-1-il-, 2,4-ciklohexadien-1-il- vagy 3,5-ciklohexadien-1-il-csoport, ahol a cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport adott esetben 1-3-szorosan helyettesített lehet, és a helyettesítő(k) halogénatomok, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, így 1-3 szénatomos alkilcsoport, többek között metil- vagy etilcsoport, továbbá hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, így 1-3 szénatomos alkoxicsoport, többek között metoxi- vagy etoxicsoport közül választható(k).

Ha az (I) általános képletű vegyületekben R⁷ jelentése OR^C általános képletű csoport, az többek között lehet hidroxilcsoport vagy -OR^C általános képletű csoport, ahol R^c jelentése adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, így 1-3 szénatomos alkilcsoport, többek között metil- vagy etilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, így etenil- vagy 2-propen-1-il-csoport, 1-3 szénatomos alkoxi-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, így metoxi-metil-, etoxi84791 -215/VO/LZs

P 96 03578

-metil- vagy etoxi-etil-csoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, Igy 1-3 szénatomos alkanoilcsoport, többek között acetilcsoport vagy formilcsoport [HC(O)-], karboxamidocsoport (CONR¹²R^12a) vagy tiokarboxamidocsoport (CSNR¹²R^12a), ahol R¹² és R^12a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, így 1-3 szénatomos alkilcsoport, többek között metil- vagy etilcsoport. Az R^c, R¹² vagy R^12a helyén álló csoportok helyettesítői adott esetben az alábbiakban az R⁶ vagy R⁷ alkilcsoportokra vonatkozóan ismertetendők lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületekben az R³, R⁶ vagy R⁷ helyén álló alkilcsoportok adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok, így 1-3 szénatomos alkilcsoportok, többek között a metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport. E csoportok helyettesítői adott esetben egy vagy több halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, így 1-3 szénatomos alkoxicsoport, többek között a metoxivagy etoxicsoport lehetnek.

Ha R⁶ jelentése az (I) általános képletű vegyületekben halogénatom, az többek között lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

Ha R¹ vagy R² jelentése -CO2R⁸, -CONR⁹R¹⁰ vagy CSNR⁹R¹⁰ általános képletű csoport, az lehet -CO2H, -CONH₂ vagy -CSNH₂ képletű csoport vagy -CO₂R⁸, -CONR⁹R¹⁰, -CSNR⁹R¹⁰, -CONHR¹⁰ vagy -CSNHR¹⁰ általános képletű csoport, amely képletekben jelen lévő R⁸, R⁹ és R¹⁰ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport, 6-12

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 * · · szénatomos arilcsoport, így adott esetben helyettesített fenilvagy 1- vagy 2-naftiicsoport vagy 6-12 szénatomos aril-(1-3 szénatomos)alkil-csoport, így adott esetben helyettesített benzil- vagy fenetilcsoport. Ezen arilcsoportok adott esetben jelen lévő helyettesítői lehetnek az Ar csoporttal kapcsolatban alább ismertetett R¹³ helyettesítők jelentései.

Ha az (I) általános képletű vegyületekben -(CH₂)_tAr, -(CH₂),Ar(L¹)nAr' általános képletű csoportok vannak, azok lehetnek -Ar, -CH2Ar, -(CH2)2Ar, -(CH2)3Ar-, -Ar-Ar', -Ar-L¹-Ar', -CH2ArAr’, -CH^rl/Ar', -(CH₂)₂ArAr’, -(CH^Arl/Ar', -(CH₂)₃ArAr' vagy -(CH₂)₃Arl?Ar’ általános képletű csoportok.

Az (I) általános képletű vegyületekben az Ar vagy Ar’ jelentésében szereplő monociklusos vagy biciklusos árucsoportok többek között 6-12 szénatomos, adott esetben helyettesített arilcsoportok, így adott esetben helyettesített fenilcsoport, 1- vagy 2-naftil-, indenil- vagy izoindenilcsoport.

Ha az Ar vagy Ar’ jelentésében szereplő monociklusos vagy biciklusos arilcsoportok egy vagy több heteroatomot tartalmaznak, Ar vagy Ar’ jelentése többek között lehet 1-9 szénatomos, adott esetben helyettesített heteroarilcsoport, amely oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazhat. Az Ar vagy Ar’ heteroarilcsoportok általában lehetnek monociklusos vagy biciklusos heteroarilcsoportok. Monociklusos heteroarilcsoportok többek között 5- vagy 6-tagú heteroarilcsoportok, amelyek oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül választott 1-4 heteroatomot tartalmaznak. Biciklusos heteroarilcsoportok többek között lehetnek 9- vagy 10-tagú

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 ·· ···· ·· ·· • · · · · « • · · ··· ··· ·· • · · · · · heteroarilcsoportok, amelyek oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közűi választott 1, 2 vagy több heteroatomot tartalmaznak.

Az Ar vagy Ar’ jelentésében szereplő heteroarilcsoportok többek között lehetnek pirrolil-, furil-, tienil-, imidazolil-, N-metil-imidazolil-, N-etil-imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil·, izotiazolil-, pirazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,2,5-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, 1,3,5-triazinil-, 1,2,4-triazinil-, 1,2,3-triazinil-, benzofuril-, izobenzofuril-, benzotienil-, izobenzotienil-, indolil-, izoindolil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-, benzoxazolil-, kinazolinil-, naftiridinil-, pirido[3,4-b]piridil-, pirido[3,2-b]piridil-, pirido[4,3-b]piridil-, kinolinii-, izokinol in il-, tetrazolil-, 5,6,7,8-tetrahidrokinolinil- és 5,6,7,8-tetrahidroizokinolinilcsoport.

Az Ar vagy Ar' jelentésében szereplő heteroarilcsoport az (I) általános képletű molekula maradék részéhez a gyűrű bármelyik alkalmas szén- vagy heteroatomján keresztül kapcsolódhat. így ha az Ar vagy Ar' csoport jelentése piridilcsoport, az lehet 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridilcsoport. Ha az Ar vagy Ar’ csoport jelentése tienilcsoport, az lehet 2-tienil- vagy 3-tienilcsoport, és hasonlóképpen, ha az furilcsoport, akkor lehet 2-furil- vagy 3-furilcsoport. Továbbá ha az Ar vagy Ar' csoport kinolinilcsoportot jelent, az lehet 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolinilcsoport, és ha izokinolinilcsoport, az lehet 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolinilcsoport.

Ha az (I) általános képletű vegyületekben Ar vagy Ar’ jelentése nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrű, képezhetünk kvaterner sókat is, így többek között N-alkil kvaterner sókat,

84791-21 5/VO/LZs

P 96 03578 amelyek szintén a találmány oltalmi köréhez tartoznak. így ha az Ar vagy Ar' csoport jelentése piridilcsoport, képezhetők piridiniumsók, többek között N-atkil-piridinium sók, így az N-metil-piridinium.

Az (I) általános képletű vegyületekben az Ar vagy Ar’ jelentésében szereplő aril- vagy heteroarilcsoportok adott esetben 1-3 vagy több [R¹³] helyettesítőt tartalmaznak. R¹³ jelentése lehet R¹⁴ atom vagy csoport vagy -Alk²(R¹⁴)m általános képletű csoport, ahol R¹⁴ jelentése halogénatom vagy aminocsoport (-NH2), helyettesített aminocsoport, nitro-, ciano-, hidroxilcsoport (-OH), helyettesített hidroxilcsoport, cikloalkoxi-, formilcsoport [HC(O)-j, karboxilcsoport (-CO₂H), észterezett karboxilcsoport, tiolcsoport (-SH), helyettesített tiolcsoport, -SO₃H, -SO₂NH₂, -CONH_2i -NHSO₂H, -NHSO₂NH₂, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -NHCONH₂, -C(S)H, -CSNH₂, -NHC(S)H vagy -NHCSNH₂ képletű csoport vagy -C(O)Alk², -SO2Alk², -SO2NHAIk², -SO2N[Alk²]2, -CONHAIk², CON[Alk²]2, -NAIk²SO2H, -NHSO₂Alk², -NAIk²SO2Alk², -N[SO2Alk²]2, -NAIk²SO2NH₂, -NHSO₂NHAIk², -NAIk²SO₂NHAIk²,

-NHSO₂N[Alk²]2, -NAIk²SO2N[Alk²]2, -NHC(O)Alk², -NAIk²C(O)H, -NAIk²C(O)Alk², -N[C(O)Alk²]2, -NHC(O)OAIk², -NAIk²C(O)OH, -NAIk²C(0)OAIk², -NHCONHAIk², -NHCON[Alk²J₂,

-NAIk²CON[Alk²]2, -NAIk²CONH[Alk²], -NAIk²CONH2, -C(S)Alk², -CSNHAIk², -CSN[Alk²]2, -NHCSAIk², -NAIk²C(S)H, -NAIk²C(S)Alk², -N[C(S)Alk²]2, -N[C(O)Alk²]SO₂H,

-NHCSNHAIk², -NHCSN[Alk²]2, -NAIk²CSN[Alk²]2,

-NAIk²CSNHAIk², -NAIk²CSNH2, vagy -N[C(O)Alk²]SO2Alk² általános képletű csoport, ahol Alk² jelentése egyenes vagy elága84791 -215/VO/LZs

P 96 03578 •·· ··· ··· • · · · • · · · · · zó 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilénlánc, amelyet adott esetben egy, két vagy három -0-, vagy -S- atom vagy -S(O)p- általános képletű csoport szakít meg, [ahol p értéke 1 vagy 2] vagy -N(R⁸)- általános képletű csoport; és m értéke 0, 1, 2 vagy 3.

Ha az -Alk²(R¹⁴)m általános képletű csoportban m értéke 1, 2 vagy 3, akkor az R¹⁴ helyettesítő(k) az -Alk² láncát alkotó bármelyik szénatom(ok)hoz kapcsolódhat(nak). Ha legalább két R¹⁴ helyettesítő van jelen, azok jelentése egymástól független, továbbá kapcsolódhatnak az Alk² láncban lévő ugyanazon szénatomhoz vagy különböző szénatomokhoz. Nyilvánvaló módon ha m értéke 0 és nincs jelen R¹⁴ helyettesítő, vagy ha Alk² egy csoport, így -SO2Alk² általános képletű csoport részét képezi, az Alk² jelentésében álló alkilén-, alkenilén- vagy alkinilénlánc alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoporttá válik.

Ha R¹⁴ jelentése helyettesített aminocsoport, az lehet NH[Alk²(R^14a)m] általános képletű csoport (amely képletben Alk² jelentése és m értéke a fenti, és R^14a jelentése a fentiekben R¹⁴ jelentésére megadott, azzal a megkötéssel, hogy R^14a jelentése helyettesített amino-, hidroxil- vagy tiolcsoporttól eltérő) vagy -N[Alk²(R^14a)m]₂ általános képletű csoport, ahol az egyes -Alk²(R^14a)_m általános képletű csoportok jelentése egymástól független.

Ha R¹⁴ jelentése halogénatom, az többek között lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

Ha R¹⁴ cikloalkoxicsoportot jelent, az többek között lehet 5-7 szénatomos cikloalkoxicsoport, így ciklopentil-oxi- vagy ciklohexil-oxi-csoport.

84791-215/VO/LZs

P 96 03578

Ha R¹⁴ helyén helyettesített hidroxil- vagy tiolcsoport áll, az lehet -OAIk²(R^14a)m vagy -SAIk²(R^14a)m általános képletű csoport, ahol Alk² és R^14a jelentése, valamint m értéke a fenti.

Az R¹⁴ helyén álló észterezett karboxilcsoport többek között lehet -CO₂Alk³ általános képletű csoport, amely képletben Alk³ jelentése adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butilcsoport; 6-12 szénatomos aril-(1-8 szénatomos)alkilcsoport, így adott esetben helyettesített benzil-, fenil-etil-, fenil-propil-, 1-naftil-metil- vagy 2-naftil-metil-csoport; 6-12 szénatomos arilcsoport, így adott esetben helyettesített fenil-, 1-naftil- vagy 2-naftilcsoport; 6-12 szénatomos aril-oxi-(1-8 szénatomos)alkil-csoport, így adott esetben helyettesített fenil-oxi-metil-, fenil-oxi-etil-, 1-naftil-oxi-metil- vagy 2-naftil-oxi-metil-csoport; adott esetben helyettesített 1-8 szénatomos alkanoil-oxi-(1-8 szénatomos)alkil-csoport, így tivaloil-oxi-metil-, propionil-oxi-etil- vagy propionil-oxi-propil-csoport; vagy 6-12 szénatomos aroil-oxi-(1-8 szénatomos)alkil-csoport, így adott esetben helyettesített benzoil-oxi-etil- vagy benzoil-oxi-propil-csoport. Az Alk³ csoporton adott esetben jelen lévő helyettesítők magukban foglalják a fentiekben ismertetett R¹³ helyettesítőket.

Az Ar vagy Ar’ csoport az (I) általános képletű vegyület maradék részéhez kapcsolódhat a gyűrűben lévő szénatomon vagy heteroatomon keresztül.

Ha Alk² lánc jelen van a molekulában, jellegzetes példái többek között a metilén-, etilén-, η-propilén-, izopropilén-, n-butilén-, izobutilén-, szek-butilén-, terc-butilén-, etenilén-, 284791 -215/VO/LZs

P 96 03578

-propenilén-, 2-butenilén-, 3-butenilén-, etinilén-, 2-propinilén-, 2-butinilén vagy 3-butinilénlánc, amelyet adott esetben 1-3 -Ovagy -S- atom vagy -S(O)- vagy -S(O)₂- képletű csoport vagy -N(R^b)- általános képletű csoport szakíthat meg.

R¹³ jelentésében különösen hasznos atomok vagy csoportok többek között a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport, 1-6 szénatomos alkíl-amino-csoport, így metil-amino- vagy etil-amino-csoport, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, így hidroxi-metil- vagy hidroxi-etil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-tiol-csoport, így metil-tiol- vagy etil-tiol-csoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, így metoxi- vagy etoxicsoport, 5-7szénatomos cikloalkoxicsoport, így ciklopentil-oxi-csoport, halogén-(1-6 szénatomos)alkil-, így trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, így metil-amino- vagy etil-amino-csoport, aminocsoport (-NH2), amino-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, így amino-metil- vagy amino-etil-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-csoport, így dimetil-amino- vagy dietil-amino-csoport, nitro-, cianocsoport, hidroxilcsoport (-OH), formilcsoport [HC(O)-], karboxilcsoport (-CO2H), -CO2Alk³ általános képletű csoport [ahol Alk³ jelentése a fenti], 1-6 szénatomos alkanoilcsoport így acetilcsoport, tiolcsoport (-SH), tio-(1-6 szénatomos)alkilcsoport, így tiometil- vagy tioetilcsoport, szulfonilcsoport (-SO3H), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, így metil-szulfonil-csoport, -amino-szulfonil-csoport (-SO₂NH₂), 1-6 szénatomos alkil-amino-szulfonil-csoport, így metil-amino-szulfonil- vagy etil-amino-szulfonil-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-szulfonil-csoport, így dimetil-amino-szulfonil- vagy

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 * » · · » · 4 »11 ·· dietil-amino-szulfonil-csoport, karboxamidocsoport (-CONH₂), 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport, így metil-amino-karbonil- vagy etil-amino-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-karbonil-csoport, így dimetil-amino-karbonil- vagy dietil-amino-karbonil-csoport, szulfonil-amino-csoport (-NHSO₂H), 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-amíno-csoport, így metil-szulfonil-amino-csoport vagy etil-szulfonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-szulfonil-amino-csoport, így dimetil-szulfonil-amino- vagy díetil-szulfonil-amino-csoport, amino-szulfonil-amino-csoport (-NHSO₂NH₂), 1-6 szénatomos alkil-amino-szulfonil-amino-csoport, így metil-amino-szulfonil-amino- vagy etil-amino-szulfonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amíno-szulfonil-amino-csoport, így dimetil-amino-szulfonil-amino- vagy dietil-amino-szulfonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport, így acetil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-(1-6 szénatomos)alkil-csoport, így acetíí-amino-metil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport, így metoxi-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino- vagy terc-butoxi-karbonií-amino-csoport, tiokarboxamidocsoport (-CSNH₂), 1-6 szénatomos alkil-amino-tiokarbonil-csoport, így metil-amino-tiokarbonil- vagy etil-amino-tiokarbonil-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-tiokarbonil-csoport, így dimetil-amino-tiokarbonil- vagy dietil-amino-tiokarbonil-csoport, amino-karbonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoport, így metil-amino-karbonil-amino- vagy etil-amino-karbonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-karbonil-amino-csoport, így dimetil-amino-karbonil-amino- vagy dietil-amino-karbonil-amino-csoport, amino84791-21 5/VO/LZs

P 96 03578 »· «

J -..-, * * »· ··♦

-tiokarbonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-tiokarbonil-amino-csoport, így metil-amino-tiokarbonil-amino- vagy etil-amino-tiokarbonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos dialkil-amino-tiokarbonil-amino-csoport, így dimetil-amino-tiokarbonil-amino- vagy dietil-amino-tiokarbonil-amino-csoport, amino-karbonil(1-6 szénatomos)alkil-amino-csoport, így amino-karbonil-metil-amino- vagy amino-karbonil-etil-amino-csoport, amino-tiokarbonil(1-6 szénatomos)alkil-amino-csoport, így amino-tiokarbonil-metil-amino- vagy amino-tiokarbonil-etil-amino-csoport, formil-amino(1 -6 szénatomos)alkil-szulfonil-amino-csoport, így formil-amino-metil-szulfonil-amino- vagy formil-amino-etil-szulfonil-amino-csoport, tioformil-amino(1-6 szénatomos)-alkil-szulfonil-amino-csoport, így tioformil-amino-metil-szulfonil-amino- vagy tioformil-etil-szulfonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos acil-amino-szulfonil-amino-csoport, így acetil-amino-szulfonil-amino-csoport, 1-6 szénatomos tioacil-amino-szulfonil-amino-csoport, így tioacetil-amino-szulfonil-amino-csoport.

Kívánt esetben két R¹³ helyettesítő összekapcsolódva ciklusos csoportot, így ciklusos étert, többek között 2-6 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot, egyebek mellett etilén-dioxi-csoportot alkothat.

Nyilvánvaló, ahol két vagy több R¹³ helyettesítő van jelen, ezek jelentése nem szükségszerűen azonos atom és/vagy csoport. Az R¹³ helyettesítők az (I) általános képletű vegyület maradékához kapcsolódó szénatomtól távol a gyűrű bármely szénatomjához kapcsolódhatnak. így az Ar vagy Ar’ jelentésében szereplő fenilcsoportban a molekula maradék részéhez

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · • · · · kapcsolódó gyűrűbeli szénatomhoz képest bármely helyettesítő lehet a 2-, 3-, 4-, 5- vagy 6-helyzetben.

Ha az (I) általános képletű vegyületekben R⁴ és/vagy R⁵ jelentése -(CH²)tAr(L¹)nAr’ általános képletű csoport, az L¹ kapcsolócsoport lehet bármilyen két vegyértékű kapcsolócsoport. A találmány szerinti vegyületekben az L¹ csoportok jellegzetes példái -(Alk⁴)r(X^a)8(Alk⁵)t- általános képletű csoportok, ahol Alk⁴ és Alk⁵ jelentése egymástól függetlenül adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilénlánc, amelyet adott esetben egy vagy több, így 1, 2 vagy 3 heteroatom vagy karbociklusos csoport vagy heteroatomot tartalmazó csoport szakít meg, X^a jelentése -O- vagy -S- atom vagy -S(O)- vagy -S(O)2- képletű csoport vagy -N(R^b)- általános képletű csoport, ahol r értéke 0 vagy 1, t értéke 0 vagy 1, és s értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy r, s vagy t közül legalább az egyik index értéke 1.

Alk⁴ vagy Alk⁵ láncát megszakító heteroatom lehet -Ovagy -S- atom. Karbociklusos csoportok többek között a cikloalkilcsoportok, így a ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy cikloalkenilcsoportok így a ciklopentenil- vagy ciklohexenilcsoport. Alk⁴ vagy Alk⁵ láncát megszakító, jellegzetes heteroatomtartalmú csoportok többek között oxigén-, kén- vagy nitrogéntartalmú csoportok, így -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- vagy -C(S)- képletű csoportok; -N(R^b)-, C(NR^b)-, -CON(R^b)-, -CSN(R^b)-, -N(R^b)CO-, -N(R^b)CS-, -SON(R^b)-, -SO2N(R^b)-, -N(R^b)SO-, -N(R^b)SO2-, -N(R^b)SO2N(R^b)-, -N(R^b)SON(R^b)- vagy -N(R^b)CON(R^b)- általános képletű csoport. Ha Alk⁴ vagy Alk⁵

84791-21 5/VO/LZs

P 96 03578 • · • · ···· ·· • · · • · · ·«· ··· • · · • · · · · ·

láncát két vagy több heteroatom, karbociklusos gyűrű vagy heteroatomot tartalmazó csoport szakítja meg, az ilyen atomok vagy csoportok lehetnek egymással szomszédosak, így alkothatnak -N(R^b)-C(NR^b)-N(R^b)- általános képletű vagy -O-CONHképletű csoportot

Az Alk⁴ vagy Alk⁵ lánc adott esetben helyettesített lehet, ahol a helyettesítők megegyeznek az R¹ helyettesítő alkilcsoport jelentésében felsoroltakkal.

Az -(L¹)nAr' általános képletű csoport az Ar csoporthoz a két csoport bármelyik szén- vagy heteroatomján keresztül kapcsolódhat. így ha Ar jelentése fenilcsoport, az -(L¹)nAr' általános képletű csoport bármelyik szén- vagy heteroatomján keresztül kapcsolódhat az Ar csoport szénatomjához, így az Ar csoportot a molekula maradék részéhez kapcsoló szénatomhoz viszonyítva állhat 2-, 3-, 4-, 5-, vagy 6-helyzetben.

Az -(L¹)_nAr' általános képletű csoport jelentésében Alk⁴ vagy Alk⁵ jellegzetes példái többek között lehetnek adott esetben helyettesített metilén-, etilén-, propilén-, butilén-, etenilén-, 2-propenilén-, 2-butenilén-, 3-butenilén-, etinilén-, 2-propinilén-, 2-butinilén- vagy 3-butinilén-csoport, amelyet adott esetben a fentiek szerint 1-3 heteroatom, karbociklusos gyűrű vagy heteroatomot tartalmazó csoport szakíthat meg.

Az -(L¹)nAr' általános képletű csoport jellegzetes példái -Alk⁴Ar', -XAr', -Alk⁴XAr' és -XAIk⁵Ar', általános képletű csoportok, különösen -CH2Ar', -(CH₂)₂Ar’, -(CH₂)₃Ar', -CH₂OCH₂Ar', -CH₂SCH₂Ar', -CH₂N(R^b)CH2Ar’, -CH=CHAr', -CH2CH=CHAr’, -OAr', -SAr', -N(R^b)Ar', -CH2OAr’, -CH₂SAr', -CH₂N(R^b)Ar',

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • ·

-CH₂OCH₂OAr', -OCH₂Ar', -O(CH₂)₂Ar', -SCH₂Ar·, -S(CH₂)₂Ar', -N(R^b)CH2Ar’ és -N(R^b)(CH2)₂Ar' általános képletű csoport.

Ezekben a jellegzetes csoportokban Ar* a leírásban ismertetett csoportokat jelenti, ezek különösen adott esetben helyettesített 6-12 szénatomos arilcsoport vagy 1-9 szénatomos heteroarilcsoport lehetnek, jellemzően adott esetben helyettesített fenil- vagy piridilcsoport vagy -COPh, -SO₂Ph, -SONHPh, -NAIk¹SO2Ph, -NHSO2N(Alk¹)Ph, -CON[Ph]2, -NHSO₂N[Ph]₂, -NHC(O)Ph, -NC(O)N[Ph]₂, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)OPh, -C(S)NHPh, -N(S)N[Ph]₂, -NHC(S)Ph, -N[C(S)Ph]₂,

-NHC(S)NHPh, -SO₂N(Alk¹)Ph, -SO2N[Ph]2, -CONHPh, -CON(Alk¹)Ph, -NAIk¹SO2Alk¹Ph, -NAIk¹SO₂N[Ph]₂,

-NAIk¹COPh, -NAIk¹C(O)NHPh, -NHC(O)N(Alk¹)Ph,

-NAIk¹C(O)N(Alk¹)Ph, -NAIk¹C(O)OPh, -C(S)NAIk¹Ph, -NAIk¹C(S)Ph, -NAIk¹C(S)NHPh, -NHC(S)NAIk¹Ph vagy -NAIk¹C(S)NAIk¹Ph általános képletű csoport (ahol Ph jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport). Ezekben a csoportokban Alk¹ jelentése különösen metil- vagy etilcsoport lehet.

Ha R⁴ és/vagy R⁵ jelentésében -NHet általános képletű csoport van jelen, az többek között lehet pirrolidinil-, pirazolidinil-, piperidinil-, morfolinil-, piperazinil- vagy tiomorfolinilcsoport. Az ilyen csoportokban adott esetben jelen lévő helyettesítők magukban foglalják az Ar vagy Ar’ csoportokkal kapcsolatban a fentiekben ismertetett R¹³ helyettesítőket.

Ha az (I) általános képletű vegyületekben észtercsoport, így CO₂R⁸ vagy -CO₂Alk³ általános képletű csoport van jelen, az előnyösen az anyagcsere-folyamatban labilis észter lehet.

84791 -21 5/VO/LZs

P 96 03578 • · ···· · · • · · ··· ··t ··· • · · · · ·

Az (I) általános képletű vegyületekben bizonyos helyettesítők jelenléte lehetővé teszi a vegyületek sóinak képzését. Alkalmas sók többek között gyógyászatilag elfogadható sók, így szervetlen vagy szerves savakból származtatott savaddiciós sók, valamint szervetlen és szerves bázisokból származtatott sók.

Savaddiciós sóként említhetők a hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, hidrogén-jodidok, alkilszulfonátok, így metánszulfonátok, etánszulfonátok vagy izetionátok, arilszulfonátok, így p-toluolszulfonátok, bezilátok vagy napszilátok, foszfátok, szulfátok, hidrogén-szulfátok, acetátok, trifluor-acetátok, propionátok, cifrátok, maleátok, fumarátok, malonátok, szukcínátok, laktátok, oxalátok, tartarátok és benzoátok.

Szervetlen vagy szerves bázisokból származtatott sók többek között az alkálifémsók, így nátrium- vagy káliumsók, az alkáliföldfémsók, így a magnézium- vagy kalciumsók és szerves aminok sói, így morfolin-, piperidin-, dimetil-amin- vagy dietil-amin-sók.

Az (I) általános képletű vegyületek elővegyületei magukban foglalják azokat a vegyületeket, így észtereket, alkoholokat vagy aminokat, amelyek in vivő anyagcsere-folyamatok, így hidrolízis, redukció, oxidáció vagy átészterezés útján (I) általános képletű vegyületekké alakulnak át.

A találmány szerinti vegyületek különösen hasznos sói a gyógyászatilag elfogadható sók, közöttük is a gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók.

Az (i) általános képletű vegyületekben =W- jelentése előnyösen =C(Y)- általános képletű csoport. Az ilyen típusú vegyü84791-215/VO/LZs

P 96 03578 « · • · · ··· β·· • · · · •a ··· · letekben Y jelentése előnyösen - XR^a általános képletű csoport, amely képletben X jelentése -O-, és R^a jelentése adott esetben helyettesített etilcsoport vagy előnyösebben adott esetben helyettesített metilcsoport. Az R^a csoportok különösen hasznos helyettesítői 1-3 fluor- vagy klóratom.

A találmány szerinti vegyületek egyik különösen hasznos csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, ahol L -XR általános képletű csoportot jelent. Az ilyen típusú vegyületekben X előnyös jelentése -O-. Ezekben a vegyületekben R előnyös jelentése adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport, előnyösebben adott esetben helyettesített ciklopentilcsoport, különösen előnyösen ciklopentilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek egyik további csoportjában L előnyös jelentése -CH=C(R¹)(R²) általános képletű csoport. Az ilyen típusú vegyületekben R¹ és R² előnyösen összekapcsolódik azzal a szénatommal, amelyhez kötődnek, ennek során adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport, különösen helyettesített ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, előnyösebben ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport képződik.

Az (I) általános képletű vegyületekben R⁴ és R⁵ előnyös jelentése egymástól függetlenül -(CH2),Ar vagy -(CH2),Ar-(L¹)n-Ar' általános képletű csoport, különösen CH₂Ar vagy -CH₂Ar(L¹)_nAr' általános képletű csoport vagy még előnyösebben -Ar, Ar-Ar' vagy ArL¹Ar' általános képletű csoport. R⁴ és R⁵ különösen előnyös jelentései olyan csoportokat foglalnak magukban, amelyekben Ar vagy Ar’ monociklusos árucsoportot jelent, amely adott esetben oxigén és kén közül választott

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · · · *···· · ·· • ·····» * · * *« ··· · ··· *·*·,»* heteroatomot vagy különösen nitrogénatomot tartalmaz, és adott esetben 1-3-szorosan vagy többszörösen helyettesítve van R¹³ helyettesítővel. Ha ezekben a vegyületekben Ar vagy Ar’ heteroarilcsoportot jelent, az előnyösen nitrogéntartalmú monociklusos heteroarilcsoport, különösen 6-tagú nitrogéntartalmú heteroarilcsoport. Az egyik előnyős vegyületben R⁴ és R⁵ mindegyike tartalmazhat Ar vagy Ar’ 6-tagú nitrogéntartalmú heteroarilcsoportot. Egy további előnyös példában R⁴ jelentésében tartalmazhat Ar vagy Ar’ monociklusos árucsoportot vagy mono- vagy biciklusos heteroarilcsoportot, amely egy vagy több oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, és R⁵ tartalmazhat Ar vagy Ar’ 6-tagú nitrogénatartalmú heteroarilcsoportot. Ezekben a példákban a 6-tagú nitrogéntartalmú heteroarilcsoport lehet adott esetben helyettesített piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil- vagy imidazolilcsoport. Jellegzetes példák az adott esetben helyettesített 2-piridil-, 3-piridil-, 5-imidazolil- vagy különösen a 4-piridil-, 3-piridazinil-, 4-piridazinil-, 5-piridazinil-, 2-pirimidinil-, 4-pirimidinil-, 5-pirimidinil-, 2-pirazinil- vagy 3-pirazinilcsoport. A monociklusos arilcsoport lehet fenilcsoport- vagy helyettesített fenilcsoport, és a monociklusos vagy biciklusos heteroarilcsoport tartalmazhat egy vagy több oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot. így azok lehetnek adott esetben helyettesített 2-furil-, 3-furil-, 2-tienil-, 3-tienil-, 2-tiazolil-, 2-benzo[b]tiofenil-, 2-benzo[b]furil- vagy 4-izokinolinilcsoport.

Az éppen tárgyalt típusú R⁴ helyettesítők további előnyös változatában Ar' jelentése -NHC(O)NHPh, -NHCH₃C(O)NHPh, -NHC(O)NCH₃Ph, -NCH₃C(O)NCH₃Ph, -COPh, -NHSO₂NHPh,

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · · · ·

-NCH₃SO₂NHPh, -NCH₃SO₂NCH₃Ph, -NHCOPh, -NCH₃COPh vagy -NHSO₂Ph képletű csoport, különösen ahol L¹ jelentése -CH₂- képletű csoport (ahol Ph jelentése a fenti).

Ha az (I) általános képletű vegyületekben R⁴ és/vagy R⁵ helyettesített fenilcsoportot tartalmaz, az általánosságban lehet 1-3-szorosan helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítőik) a fentiekben meghatározott R¹³ atom(ok) vagy csoportok). Ha R⁴ és/vagy R⁵ egyszeresen helyettesített fenilcsoportot tartalmaz, a helyettesítő lehet a 2- vagy előnyösen 3vagy különösen előnyösen a 4-es helyzetben ahhoz a gyűrűbeli szénatomhoz viszonyítva, amely a molekula maradék részéhez kapcsolódik. Ha R⁴ és/vagy R⁵ kétszeresen helyettesített fenilcsoportot tartalmaz, azok lehetnek 2,6-os helyzetűek ahhoz a gyűrűbeli szénatomhoz viszonyítva, amely a molekula maradék részéhez kapcsolódik.

R⁴ és R⁵ jelentésében az Ar csoportokon, különösen fenilcsoportokon lévő R¹³ helyettesítők különösen előnyös jelentései többek között haloalkil-, vagy aminocsoport, helyettesített aminocsoport, nitrocsoport vagy -NHSO₂NH₂, -NHSO₂NHCH₃, -NHSO₂N(CH₃)₂, -NHCOCH_3i -NHC(O)NH_2i -NCH₃C(O)NH₂, -NHC(O)NHCH_3i -NHC(O)NHCH₂CH₃, vagy -NHC(O)N(CH₃)₂ képletű csoport, ahol ezeket az atomokat vagy csoportokat adott esetben az Ar csoport maradék részétől a fentiek szerinti Alk² csoport választja el.

Ha az (I) általános képletű vegyületekben R⁴ és/vagy R⁵ helyettesített piridilcsoportot tartalmaz, az többek között lehet egy- vagy kétszeresen helyettesített piridilcsoport, így egyvagy kétszeresen helyettesített 2-piridil-, 3-piridil- vagy külö84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · · nősen 4-piridilcsoport, amelyek helyettesítői a fentiekben megadott egy vagy két R¹³ atom vagy csoport, különösen egy vagy két halogénatom, így fluor- vagy klóratom vagy metil·, metoxi-, hidroxil- vagy nitrocsoport. Különösen hasznos ilyen típusú plridilcsoportok a 3-as helyzetben egyszeresen helyettesített 4-piridil- vagy 3,5-ös helyzetben kétszeresen helyettesített 4-piridilcsoport vagy a 2- vagy 4-es helyzetben egyszeresen helyettesített 3-piridilcsoport vagy 2,4-es helyzetben kétszeresen helyettesített 3-piridilcsoport.

Különösen hasznosak az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (la) általános képletű vegyületek, amely képletben

L jelentése OR általános képletű csoport, ahol R jelentése adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport, -CH=C(R¹)(R²) vagy -CH₂CH(R¹)(R²) általános képletű csoport, ahol R¹ és R² azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, cikloalkilcsoportot alkotnak,

Z jelentése az (I) általános képletnél megadott, továbbá e vegyületek sói, szolvátjai, hidrátjai, elővegyületei és N-oxidjai.

Az olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületek közül, amelyek képletében Z jelentése (a) általános képletű csoport, előnyösek az olyan vegyületek, ahol R³ jelentése hidrogénatom, R⁶ jelentése metilcsoport vagy különösen hidrogénatom, R⁷ jelentése metilcsoport vagy különösen hidrogénatom, valamint R⁴ és R⁵ jelentése az (I) általános képlet esetén megadott. Az ilyen típusú vegyületekben R⁶ és R⁷ előnyös jelentése hidrogénatom.

84791-215/VO/LZs

P 96 03578

Az (I) vagy (la) általános képletű vegyületekben Z előnyös jelentése (a) általános képletű csoport. Az ilyen típusú vegyületekben R³, R^e és R⁷ jelentése hidrogénatom, R⁵ jelentése adott esetben helyettesített piridilcsoport, különösen 4-piridilcsoport, és R⁴ jelentése -(CH²),-Ar-(L¹)n-Ar' különösen -Ar-(L^n-Ar* általános képletű csoport. Az -Ar-(L¹)n-Ar' általános képletű csoportok jellemző példái az -Ar-Ar, -Ar-O-Ar, -Ar-CH₂-Ar, -Ar-(CH₂)₂Ar, -Ar-NHC(O)NHAr, -Ar-CH₂NHC(O)NHAr, -Ar-COAr, -Ar-CH²COAr, -Ar-NHSO2NHAr, -Ar-CH2NHSO2NHAr, -Ar-NHSO2Ar, -Ar-CH²NHSO2Ar, -Ar-NCH₃C(O)NHAr, -Ar-CH₂NCH₃C(O)NHAr, -Ar-NCH₃SO₂NHAr vagy -Ar-CH₂NCH₃SO₂NHAr általános képletű csoportok. Ezekben a csoportokban Ar jelentése jellemzően adott esetben helyettesített fenilcsoport. A helyettesítők többek között halogénatomok, így klór- vagy fluoratom, alkilcsoport, így metilcsoport, haloalkilcsoport, így trifluor-metil-csoport, aminocsoport, helyettesített aminocsoport, így metil-amíno-, etil-amino- vagy dimetil-aminocsoport, nitrocsoport, -NHSO₂NH₂, -NHSO₂NHCH₃, -NHSO₂N(CH₃)₂, -NHCOCH₃, -NHC(O)NH_2i -NCH₃C(O)NH_2i -NHC(O)NHCH_3i -NHC(O)NHCH₂CH_3i vagy -NHC(O)N(CH₃)₂ képletű csoport, ahol az egyes atomokat vagy csoportokat adott esetben -CH₂- általános képletű csoport választja el a fenilcsoporttól.

A fenti példákban - ha Ar fenilcsoportot jelent - a -(L¹)_nAr általános képletű csoport vagy bármely egyéb választható helyettesítő a gyűrű bármelyik rendelkezésre álló szénatomjához kapcsolódhat távolabb attól a szénatomtól, amelyik az (I) általános képletű vegyület maradék részéhez kötődik.

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • ·

Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek a következők:

(±)-4-{2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-trifluor-metil-fenil)-fenil-etil]}-piridin;

(±)-4-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etilj-pirid i n;

(±)-4-{2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-nitro-fenil-oxi)-fenil]-etil}-piridin;

4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etenil]-3-(fenil-etil)-piridin (E) és (Z) izomerjei ;

(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil]-3-(fenil-etil)-piridin;

(±)-4-{2-[4-(4-amino-fenil-oxi)-fenil]-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil}-piridin;

(±)-4-{2-[4-(4-acetamido-fenil-oxi)-fenil]-2-(3-ciklopentil-oxi-4- metoxi-feni I )-etil]-p i ridin;

(±)-4-{2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-N',N^,-dimetil-amino-szulfonil-amino-fenil)-fenil-oxi]-etil}-piridin;

(±)-4-{2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-metil-szulfonil-amino-fenil)-fenil-oxi]-etil}-piridin;

(±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4'-metil-4-bifenil)-etil]-piridin és (±)-N-{3-[1 -(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etilj-fenil-metil}-N'fenil-karbamid, valamint e vegyületek izomerjei, rezolvált enantiomerjei, sói, szolvátjai, hidrátjai, elővegyületei és N-oxidjai.

A találmány szerinti vegyületek szelektív módon és hatásosan gátolják a PDE IV-et. A vegyületeknek ez a tulajdonsága

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 egyszerűen meghatározható a példákban ismertetett vizsgálatokkal.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazási területeként említhetők többek között asztma, különösen asztmával kapcsolódó tüdőgyulladás megelőzése és kezelése, epehólyag rostos elfajulása, gyulladásos légúti betegségek, krónikus bronchitis, eozinnal festődő sarjdaganat, pikkelysömör és egyéb jóindulatú vagy rosszindulatú sejtburjánzásos bőrbetegségek, endotoxinos sokk, szeptikus sokk, fekélyes vastagbélgyulladás, Chron-féle betegség, szívizom és agy sérülése, izületi gyulladás, érgomoly-vesegyulladás, atopiás bőrgyulladás, csalánkiütés, felnőttkori légúti veszélyszindróma, cukorbetegség, szénanátha, allergiás kötőhártyagyulladás, tavaszi kötőhártyagyulladás, ütőéri resztenózis és érelmeszesedés kezelése.

A találmány szerinti vegyületek a szenzoros neuronokbán cAMP növelése útján idegeredetű gyulladást is enyhíthetnek. Ezek a vegyületek ezért alkalmasak fájdalomcsillapítóként, köhögésellenes, valamint irritálással és fájdalommal járó gyulladásos betegségekben fokozott fájdalomérzés elleni szerként.

A találmány szerinti vegyületek fehérvérsejtekben is megnövelhetik cAMP mennyiségét, ezért a fehérvérsejtek nemkívánt aktiválódását megszüntethetik az immunrendszeri betegségek, így reumás izületi gyulladás, csigolyagyulladás által kiváltott izületmerevség, átültetett szerv kilökődése, valamint átültetés során a gazdaszervezettel való összeférhetetlenség esetén.

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 ····

A találmány szerinti vegyületek a gyomorsav kiválasztását is csökkenthetik, ezért használhatók gyomorsavtúltengéssel kapcsolatos állapotok kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek immunrendszeri eredetű vagy fertőzés által kiváltott reakcióként a gyulladásos sejtekben bekövetkező citokinszintézist is megszüntethetik. E vegyületek ezért alkalmasak baktériumok, gombák vagy vírusok által kiváltott szepszis és szeptikus sokk kezelésében, amelyeknél a citokinek, így a daganatelhalási faktor (TNF) kulcsfontosságú közvetítők. A találmány szerinti vegyületek a citokinek következtében fellépő gyulladást és lázas állapotot is megszüntethetik, ezért hasznosak gyulladás és citokin által közvetített, reumás vagy csont-izületi gyulladás esetén fellépő krónikus szövetelváltozás kezelésében.

Baktériumok, gombák vagy vírusok okozta fertőzések, illetve olyan betegségek, mint rák esetében citokinek, így TNF túltermelése leromláshoz és izomsorvadáshoz vezet. A találmány szerinti vegyületek javíthatják ezeket a szimptómákat, ennek következtében az életminőség javul.

A találmány szerinti vegyületek az agy bizonyos területein is növelhetik cAMP mennyiségét, ezáltal hatnak a depresszió és az emlékezetgyengülés ellen.

A találmány szerinti vegyületek bizonyos danagatos sejtekben a sejtburjánzást is megszüntethetik, ezért alkalmazhatók a daganat növekedésének, valamint normális szövetekbe való behatolásának meggátlására.

A fentiekben felsorolt betegségek megelőzésére vagy kezelésére a találmány szerinti vegyületek beadhatók gyógyá84791 -21 5/VO/LZs

P 96 03578 szati készítményekként. Ennek alapján a találmány továbbá gyógyászati készítmény, amely (I) általános képletű vegyületet tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozó(k), szaporítóanyagok) vagy higító(k) mellett.

A találmány szerinti gyógyászati kompozíciók lehetnek orális, bukkális, parenterális, nazális, topikális vagy rektális beadásra alkalmas alakban, valamint inhalálás vagy befúvás útján történő beadásra alkalmas alakban.

Orális beadáshoz a gyógyászati készítmények lehetnek többek között tabletták, pasztillák vagy kapszulák alakjában. Ezek a formálások készíthetők szokásos módon gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, amelyek lehetnek kötőanyagok [így előgélesített kukoricakeményítő, poli(vinil-pirrolidon) vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz], töltőanyagok (így laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-hidrogén-foszfát), kenőanyagok (így magnézium-sztearát, talkum vagy szilícium-dioxid), szétesést elősegítő anyagok (így burgonyakeményítő vagy nátrium-glikolát) vagy nedvesítőszerek (így nátrium-lauril-szulfát). A tablettákat a technika állásából ismert módon bevonhatjuk. Orális beadásra szánt folyékony készítmények lehetnek többek között oldatok, szirupok vagy szuszpenziók alakjában, előállíthatok azonban száraz, a használat előtt vízzel vagy egyéb alkalmas hordozóval visszaállítandó termék alakjában is. Ilyen folyékony készítményeket előállíthatunk hagyományos módon gyógyászatilag elfogadható adalékokkal, így szuszpendálószerekkel, emulgálószerekkel, nemvizes hordozókkal és konzerválószerekkel. A készítmények szükség szerint tar84791-21 5/VO/LZs

P 96 03578 «· ···· • · ··· ·«· ··· talmazhatnak pufferoló hatású sókat, illatosító anyagokat, színezékeket és édesítőszereket is.

Az orális beadásra szánt készítményeket alkalmasan formálhatjuk a hatóanyagot szabályozott módon leadó készítményként.

Bukkális beadásra szánt készítmények lehetnek hagyományos módon formált tabletták vagy pasztillák alakjában.

Az (I) és (la) általános képletű vegyületeket formálhatjuk injektálás, így bolus injekció vagy infúzió útján történő parenterális beadás céljára. Injektálásra szánt formálások lehetnek egységadag alakjában, így üvegampullában vagy több adagot tartalmazó tartályban, így üvegfiolában. Az injektálásra szánt kompozíciók lehetnek szuszpenzió, oldat, valamint olajos vagy vizes hordozóban lévő emulzió alakjában, amelyek tartalmazhatnak formálási segédanyagokat, így szuszpendáló-, stabilizáló-, konzerváló- és/vagy diszpergálószereket. Egy további megoldásként a hatóanyag lehet por alakjában, amely használat előtt alkalmas hordozóval, így steril, pirogénmentes vízzel visszaállítható.

Az előzőekben ismertetett formálásokon kívül az (I) és (la) általános képletű vegyületek depókészítményként is formálhatók. Ilyen hosszú hatású formálások beadhatók implantálás vagy intramuszkuláris injekció útján.

Nazális beadás vagy inhalálás útján történő beadás számára a találmány szerinti vegyületeket alkalmasan aeroszol permet alakjában kijuttathatjuk nyomás alatti csomagolásból vagy aeroszol-készülékből, ahol megfelelő vivőanyagként többek között diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór84791 -215/VO/LZs

P 96 03578 • · • * · « · · • · ·♦· · • · ··

-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy egyéb alkalmas gáz vagy gázelegy használható.

A kompozíciók kívánt esetben kiszerelhetők olyan csomagolásban vagy adagolóberendezésben, amelyben a hatóanyagot tartalmazó egy vagy több egységadag van. A csomagolást vagy adagolóberendezést beadási tájékoztató kísérheti.

Meghatározott gyulladásos állapot megelőzésére vagy kezelésére szolgáló találmány szerinti vegyület mennyisége a kiválasztott vegyülettől és a kezelendő beteg állapotától függ. Általánosságban a napi dózis a beteg testtömegére vonatkoztatva orális vagy bukkális beadás esetén 100 ng/kg - 100 mg/kg, így 0,01 mg/kg - 40 mg/kg, parenterális beadás esetén 10 ng/kg - 50 mg/kg és nazális beadás vagy inhalálás vagy befúvás útján történő beadás esetén 0,05 mg - 1000 mg, így 0,5 mg - 1000 mg.

A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk az alábbiakban ismertetett eljárásokkal. Egyéb utalás hiányában a leírásban használt általános képletekben W, L, Ζ, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ és R¹¹ jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban a fentiekben megadott. A leírásban ismertetett reakciókban szükségessé válhat reakcióképes funkciós csoportok, így hidroxil-, amino-, tio- vagy karboxicsoport védelme, ahol ezek a kívánt végtermékben jelen vannak - a reakciókban történő nemkívánt részvételük elkerülésére. Ezekben a reakciókban használhatunk hagyományos védőcsoportokat a szokásos gyakorlatnak megfelelően [Green, T. W.: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1981].

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • *· ··»· ♦· ·· ····* · «« oc · ··· ··· ··« «·

UV ” ····«·· • · · · · · ·· » · ·

A fentiek alapján a találmány továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amely képletben L jelentése -C(R¹¹)=C(R¹)(R²) általános képletű csoport, R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és - ha jelen van - R³ jelentése hidrogénatom, előállíthatunk oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben R¹¹ jelentése a fenti - olefinezőszerrel kapcsolunk össze.

Olefinezőszerekre jellegzetes példák többek között a foszfóniumsók, így az (R¹)(R²)CHP(D)3Hal általános képletű vegyületek, amely képletben Hal jelentése halogénatom, (gy brómatom, és D jelentése adott esetben helyettesített alkilcsoport, így metilcsoport vagy arilcsoport, különösen fenilcsoport; (R¹)(R²)C=P(D)3 általános képletű foszforánok; (DO)₂P(O)CH(R¹)(R²) általános képletű foszfonátok vagy szilánszármazékok, így (D)3SiC(R¹)(R²) általános képletű vegyületek, így trialkil-szilánok, többek között (CH3)₃SiC(R¹)(R²) általános képletű vegyületek.

A fenti reakcióban használandó bázisok lehetnek bázikus szerves fémvegyületek, így szerves lítiumvegyületek, többek között alkil-lítium, egyebek mellett n-butil-lítium, továbbá hidridek, így nátrium- vagy kálium-hidrid vagy alkoxidok, így nátrium-alkoxid, többek között nátrium-metoxid.

A reakciót lefolytathatjuk alkalmas oldószerben. Oldószerként használható többek között poláros aprotikus oldószer, így alkil-szulfoxid, többek között metil-szulfoxid, amid, így N,N-dimetil-formamid vagy hexametil-foszfor-triamid; nempoláros oldószer, így éter, többek között tetrahidrofurán vagy dietil84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · 9 · · · ·»· ·«* ««4 «· • · t · · « ·· ··· · ··

-éter vagy aromás oldószer, így benzol, toluol vagy xilol; továbbá poláros protikus oldószer, így alkohol, többek között etanol. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, így -78 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten folytatjuk le.

A fenti reakcióban használt olefinezőszerek vagy ismert vegyületek, vagy előállíthatók ismert kiindulási anyagokból ismert vegyületek előállítására használt reagenseket és hasonló reakciókörülményeket alkalmazva. Foszforánt többek között előállíthatunk foszfóniumsónak a fentiekben ismertetett típusú bázissal lejátszódó reakciójában in sitii. Egy további lehetőségként foszfonátot előállíthatunk az Arbuzov-reakcióban ismertetett módon (R¹)(R²)CHHal általános képletű halogenidet (DO)₃P általános képletű foszfittal reagáltatva. Szilánszármazékokat előállíthatunk (D)₃SiHal általános képletű halogénezett szilánnak bázissal, így lítium-diizopropil-amiddal oldószerben, többek között éterben, így ciklusos éterben, alkalmasan tetrahidrofuránban alacsony hőmérsékleten, így -10 °C-on lefolytatott reakciójával.

Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amely képletben L jelentése -C(R¹¹)=CH(R¹) általános képletű csoport, és R¹ jelentése adott esetben helyettesített alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, előállíthatunk (II) általános képletű köztitermék és szerves fémvegyület reagens reakciója, majd azt követően a megfelelő alkohol dehidratálása útján.

Szerves fémvegyület reagensek lehetnek többek között R¹Li általános képletű szerves lítiumvegyületek, vagy R¹MgHal általános képletű szerves magnéziumvegyületek. A szerves fémvegyület reagenssel a reakciót lefolytathatjuk oldószerben,

84791 -215/VO/LZs

P 96 03578 így éterben, többek között dietil-éterben vagy ciklusos éterben, így tetrahidrofuránban alacsony hőmérsékleten, így -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. A dehidratálás elvégezhető savat, így szerves savat, többek között p-toluolszulfonsavat vagy triklór-ecetsavat használva bázis, így amin, többek között trietil-amin jelenlétében.

(II) általános képletű köztitermékeket - amely képletben R¹¹ jelentése metilcsoport - előállíthatunk úgy, hogy egy (II) általános képletű köztiterméket - amely képletben R¹¹ jelentése hidrogénatom - szerves fémvegyület reagenssel, így metil-lítiummal vagy CH₃MgHal általános képletű reagenssel reagáltatunk a fentiekben ismertetett körülmények között, majd a kapott alkoholt oxidálószerrel, így mangán-dioxiddal oxidáljuk.

(II) általános képletű köztitermékeket - amely képletben R¹¹ jelentése hidrogénatom - előállíthatunk (III) általános képletű védett aldehid - amely képletben P jelentése védett aldehidcsoport, így dioxanilcsoport - védőcsoportjának eltávolításával savas hidrolízis, így trifluor-ecetsavval vagy p-toluolszulfonsavval oldószer, így aceton vagy oldószerelegy, többek között kloroform és víz elegyének jelenlétében lefolytatott reakció útján.

(Ili) általános képletű köztitermékeket - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R³ hidroxilcsoportot jelent - előállíthatunk úgy, hogy egy (IV) általános képletű ketont R⁵CHR⁶R⁷ általános képletű reagenssel reagáltatunk bázist, így bázikus szerves fémvegyületet, többek között szerves lítiumvegyület reagenst, többek között n-butil-lítiumot

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 fc· ··*« et • · · «, ··· ·«· ··« *· • · • I használva oldószerben, így éterben, többek között tetrahidrofuránban -70 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.

(IV) általános képletű köztitermékeket előállíthatunk (V) általános képletű alkohol oxidálása útján, amely reakciót lefolytathatjuk oxidálószert, így mangán(IV)-oxidot használva oldószerben, így diklór-metánban szobahőmérsékleten.

(V) általános képletű köztitermékeket előállíthatunk oly módon, hogy egy alább ismertetett (VII) általános képletű halogenidet R⁴CHO általános képletű aldehiddel reagáltatunk bázis, Így n-butil-litium jelenlétében oldószerben, így tetahidrofuránban -70 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.

(Ili) általános képletű köztitermékek - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R³ hidrogénatomot jelent - előállíthatok (III) általános képletű köztitermék - amely képletben Z jelentése (b) általános képletű csoport - hidrogénezése útján az (I) általános képletű vegyületek hidrogénezéséhez az alábbiakban ismertetett reagenseket és reakciókörülményeket használva, amelynek során olyan (I) általános képletű vegyületekből, amely képletben L jelentése -C(R¹¹)=C(R¹)(R²) általános képletű csoport, (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol L jelentése -CH(R¹¹)-CH(R¹)(R²) általános képletű csoport.

(Ili) általános képletű köztitermékeket - amely képletben Z jelentése (b) általános képletű csoport - előállíthatunk (III) általános képletű köztitermék - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, és R³ jelentése hidroxilcsoport - dehidratálásával savat, így trifluor-ecetsavat használva bázis, így

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · · · · amin, többek között trietil-amin jelenlétében oldószerben, így diklór-metánban alacsony, -10 °C névleges hőmérsékleten.

(Ili) általános képletű köztitermékeket - amely képletben Z jelentése (b) általános képletű csoport - előállíthatunk úgy is, hogy egy (VI) általános képletű köztiterméket

a) ha W^a jelentése -C(O)R⁴ általános képletű csoport,

R⁵CH₂R⁶ általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk; vagy

b) ha W^a jelentése -CH₂R⁴ általános képletű csoport, R^SCOR⁶ általános képletű aldehiddel vagy ketonnal kondenzáltatunk; vagy

c) ha W^a jelentése -C(O)R⁴ általános képletű csoport, (Alk^a)₃SiCH(R⁵)(R⁶) általános képletű szilánszármazékkal amely képletben Alk^a jelentése alkilcsoport - kondenzáltatunk, ahol a reakciót minden esetben bázis vagy sav jelenlétében alkalmas oldószerben folytatjuk le.

Az ezekben a reakciókban használt bázisok lehetnek szervetlen bázisok, így alkálifém- és alkáliföldfém-vegyületek, így hidroxidok, többek között nátrium- vagy kálium-hidroxid; alkoxidok, így nátrium-etoxid; szerves bázisok, így aminok, többek között piperidin; valamint bázikus szerves lítiumvegyületek, így alkil-lítium, többek között n-butil-lítium. Alkalmas oldószerek többek között alkoholok, így az etanol, valamint éterek, így a tetrahidrofurán. A fenti reakciókban használt savak többek között szerves savak, így karbonsavak, egyebek mellett ecetsav.

A reakciókat lefolytathatjuk bármilyen alkalmas hőmérsékleten, így a kiindulási anyagok tulajdonságaitól függően -78 °C84791 -215/VO/LZs

P 96 03578 • ·

-tói környezeti hőmérsékletig vagy a forráspontig terjedő hőmérsékleten.

A bázist, savat, oldószert és a reakciókörülményeket általában a kiindulási anyagok tulajdonságaitól függően választhatjuk meg az ilyen típusú reakciókra szokásos paramétertartományon belül.

Az (Alk^a)3SiCH(R⁵)(R⁶) általános képletű szilánszármazékokban Alk^a jelentése lehet 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport. Az ilyen típusú vegyületeket előállíthatjuk oly módon, hogy egy R⁵-CH2-R⁶ általános képletű vegyületet szilánszármazékkal, így klór-trialkil-szilánnal, többek között klór-trimetil-szilánnal reagáltatunk bázis, így lítium-diizopropil-amid jelenlétében oldószerben, így tetrahidrofuránban alacsony, -10 °C névleges hőmérsékleten.

Az R⁵COR⁶ és R⁵CH₂R⁶ általános képletű kiindulási anyagok vagy ismert vegyületek, vagy előállíthatók ismert kiindulási anyagokból ismert vegyületek előállítási eljárásainak analógiájára.

(VI) általános képletű köztitermékeket - amely képletben -W^a jelentése -C(O)R⁴ általános képletű csoport - előállíthatunk oly módon, hogy egy (VI) általános képletű aldehidet - amely képletben -W^a jelentése -CHO képletű csoport - szerves fémvegyület reagenssel reagáltatunk oldószerben, így tetrahidrofuránban alacsony, így 10 °C névleges hőmérsékleten, majd a kapott alkoholt oxidálószerrel, így mangán-dioxiddal oldószerben, többek között diklór-metánban oxidáljuk.

(VI) általános képletű köztitermékeket - amely képletben -W^a jelentése -CHO képletű csoport - előállíthatunk egy (VII)

84791 -215/VO/LZs

P 96 03578 • · · · általános képletű vegyületet - amely képletben Hal jelentése halogénatom, így brómatom - szerves fémvegyület reagenssel, így n-butil-lítiummal oldószerben, így amidban, többek között dimetil-formamidban alacsony, -60 °C alatti hőmérsékleten reagáltatva.

(VII) általános képletű köztitermékeket előállíthatunk oly módon, hogy egy (Vili) általános képletű aldehidet vagy ketont

- amely képletben Hal jelentése halogénatom, így brómatom aldehid- vagy ketonvédőcsoporttal védünk, ennek során alkalmas dióit, így 1,3-propándiolt használunk savas katalizátor, így 4-toluolszulfonsav jelenlétében oldószerben, így aromás oldószerben, többek között toluolban megnövelt hőmérsékleten, így reflux hőmérsékleten.

Általában ezt a reakciót használhatjuk, ha a leírásban ismertetett bármilyen köztitemékben aldehidcsoport védelme kívánatos.

A (Vili) általános képletű köztitermékek vagy ismert vegyületek vagy pedig előállíthatok ismert vegyületekhez hasonló módon.

A találmány szerinti eljárás egyik további változata szerint (I) általános képletű vegyületeket - amely képletben Z (b) általános képletű csoportot jelent - előállíthatunk oly módon, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet

-(R’O)(OR”)P(O)CH(R⁵)(R⁶) általános képletű foszfonát-észtert

- amely képletben R’ és R” jelentése egymástól függetlenül alkil- vagy aralkilcsoport - bázis jelenlétében alkalmas oldószerben reagáltatunk.

84791 -215/VO/LZs

P 96 03578 • ·

Alkalmas bázisok többek között a bázikus szerves fémvegyületek, így szerves lítiumvegyületek, egyebek mellett n-butil-iítium, alkoxidok, így alkálifém-alkoxidok, többek között nátrium-etoxid vagy nátrium-metoxid, valamint hidridek, így kálium-hidrid vagy nátrium-hidrid. Az alkalmazott oldószerek lehetnek éterek, így dietil-éter vagy ciklusos éterek, többek között a tetrahidrofurán, valamint alkoholok, így a metanol vagy etanol.

Az ebben a reakcióban használt foszfonátszármazékok vagy ismert vegyületek, vagy előállíthatók ismert eljárásokat használva PÍOR’MOR”) általános képletű foszfitot R⁵CHR⁶Hal általános képletű vegyülettel - amely képletben Hal jelentése halogénatom, így brómatom - reagáltatva.

(IX) általános képletű köztitermékeket - amely képletben R⁴ jelentése az (i) általános képletű vegyületekre megadott, azzal a megkötéssel, hogy jelentése hidrogénatomtól eltérő előállíthatunk a megfelelő vegyület - ahol R⁴ jelentése hidrogénatom - szerves fémvegyület reagenssel lefolytatott reakciója, majd azt követő oxidálás útján, amint azt a fentiekben olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítása kapcsán ismertettük, amely képletben W^a jelentése -C(O)R⁴ általános képletű csoport.

(IX) általános képletű köztitermékeket - amely képletben R⁴ hidrogénatomot jelent - előállíthatunk (X) általános képletű halogenidvegyületet - amely képletben Hal jelentése halogénatom, így bróm- vagy klóratom - szerves fémvegyület reagenssel reagáltatva ugyanazon reagenseket és reakciókörülményeket használva, mint amelyeket a fentiekben (VII) általános képletű köztitermékekből olyan (VI) általános képletű köztiter84791 -215/VO/LZs

P 96 03578 • · • · · · mékek előállítása kapcsán ismertettünk, amely képletben W^a jelentése -CHO képletű csoport.

(X) általános képletű köztitermékeket - amely képletben L jelentése -C(R¹¹)=C(R¹)(R²) általános képletű csoport - előállíthatunk oly módon, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet (R¹)(R²)CHP(D)₃Hal általános képletű foszfóniumsóval kapcsolunk össze a fentiekben (II) általános képletű köztitermékből (I) általános képletű vegyület előállítására ismertetett módon.

(X) általános képletű köztitermékeket - amely képletben L -XR általános képletű csoportot jelent - előállíthatunk megfelelő vegyület - ahol L jelentése - XH általános képletű csoport alkilezése útján, amelyhez RHal általános képletű vegyületet ahol Hal jelentése halogénatom - használunk bázis jelenlétében oldószerben, így dimetil-formamidban környezeti hőmérsékleten vagy azt meghaladó, így 40-50 °C hőmérsékleten. A (X) általános képletű köztitermékek, amely képletben L jelentése -XH általános képletű csoport, vagy ismert vegyületek, vagy pedig ismert kiindulási vegyületekből szokásos eljárásokkal előállíthatok, így ha X jelentése -0-, a megfelelő aldehid oxidálása útján.

A találmány szerinti ejárás egyik további változata szerint (I) általános képletű vegyületeket - amely képletben R⁴ és/vagy R⁵ jelentése -(CH2)tAr(L¹)nAr’ általános képletű csoport - előállíthatunk oly módon, hogy (XI) általános képletű vegyületet amely képletben Z’ jelentése megegyezik Ζ (I) általános képlet szerinti jelentésével azzal az eltéréssel, hogy R⁴ és/vagy R⁵ jelentése -(CH₂)_tArE általános képletű csoport, ahol E jelentése

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · · • ·

-B(OH)₂ képletű bórsav vagy Sn(R¹⁵)3 általános képletű ónreagens, ahol R¹⁵ jelentése alkilcsoport, így metilcsoport összekapcsolunk egy Ar’(L¹)nL² általános képletű reagenssel amely képletben L² jelentése kilépőcsoport - komplex fémkatalizátor jelenlétében.

L² kilépőcsoportok többek között lehetnek halogénatomok, így bróm-, jód- vagy klóratom, valamint alkilszulfonátok, Így trifluor-metánszulfonát. Az ónreagensek magukban foglalják azokat a vegyületeket, ahol az Sn(R¹⁵)₃ általános képletben R¹⁵ jelentése metilcsoport.

A fenti reakció alkalmas katalizátorai többek között nehézfém-katalizátorok igy palládiumkatalizátorok, egyebek mellett tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium. A reakciót lefolytathatjuk inért oldószerben, így aromás szénhidrogénben, többek között toluolban vagy benzolban vagy éterben, így dimetoxi-etánban vagy dioxánban, szükség esetén bázis, (gy alkálifém-karbonát, többek között nátrium-karbonát jelenlétében megnövelt hőmérsékleten, így a reakcióközeg forráspontján. A fémkatalizátort és a reakciókörülményeket általában a (XI) általános képletű vegyület és/vagy az Ar’(L¹)_nL² általános képletű vegyület tulajdonságaitól függően választhatjuk meg az ilyen típusú reakciókhoz ismert paramétertartományban [Miyaura, N. és munkatársai: Synth. Comm. 11, 513 (1981); Thompson, W. J. és Gaudino, J.: J. Org. Chem. 49, 5237 (1984) és Sharp, M. J. és munkatársai: Tetrahedron Lett. 28, 5093 (1987)].

Az Ar’(L¹)_nL² általános képletű köztitermékek vagy ismert vegyületek, vagy pedig előállíthatók ismert kiindulási vegyületekből ismert vegyületek előállítására használt eljárások ana84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · · · lógiájára. így ha olyan Ar’(L¹)_nL.² általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amely képletben L² jelentése halogénatom, így bróm- vagy klóratom, és ez a vegyület kereskedelmi forgalomban nem kapható, a megfelelő amin diazotálásával előállíthatjuk savas kémhatású vizes közegben nitritet, így nátrium-nitritet használva alacsony hőmérsékleten, majd ezt követően savas kémhatású vizes közegben lévő megfelelő réz(l)-halogeniddel folytatunk le reakciót.

(XI) általános képletű köztitermékeket előállíthatunk bázissal, így n-butil- vagy terc-butil-lítiummal lefolytatott halogén-fém kicserélődési reakcióban, majd azt követően boráttal, így triizopropil-boráttal vagy (R¹⁵)₃SnHal általános képletű ónreagenssel - amely képletben R jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom, így klóratom - adott esetben alacsony, így -70 °C névleges hőmérsékleten oldószerben, így tetrahidrofuránban lefolytatott reakció útján.

A találmány szerinti eljárás további változatában (I) általános képletű vegyületet - amely képletben R⁴ és/vagy R⁵ jelentése -(CH2),ArL¹Ar’ általános képletű csoport, ahol L¹ jelentése -X^a(Alk⁵)t- általános képletű csoport - előállíthatunk (XI) általános képletű vegyületet - amely képletben Z’ jelentése megegyezik Z (I) általános képletre vonatkozóan megadott jelentésével azzal az eltéréssel, hogy R⁴ és/vagy R⁵ jelentése (CH2),ArX^aH általános képletű csoport - Ar’(Alk⁵)tL² általános képletű reagenssel - amely képletben L² kilépőcsoportot jelent - a fentiekben ismertetett módon reagáltatva.

A reakciót lefolytathatjuk bázis, így trietil-amin vagy kálium-terc-butoxid jelenlétében oldószerben, így diklór-metánban

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 vagy tetrahidrofuránban alkalmas hőmérsékleten, így szobahőmérsékleten.

A találmány értelmében (I) általános képletű vegyületeket amely képletben L jelentése -CH(R¹)(R²) általános képletű csoport, ahol R² -CO2R⁸ vagy -CONR⁹R¹⁰ általános képletű csoportot jelent - előállíthatunk egy (XII) általános képletű vegyületet - amely képletben Hal jelentése halogénatom, így klór- vagy brómatom - CH(R¹)N2 általános képletű diazo-alkánnal reagáltatva, majd ezt követően ezüst-oxid vagy ezüstsó és adott esetben bázis jelenlétében R⁸OH vagy R⁹R¹⁰NH általános képletű vegyületekkel lefolytatott reakció útján.

(XII) általános képletű köztitermékeket előállíthatunk (II) általános képletű köztitermék - amely képletben R¹¹ hidrogénatomot jelent - oxidálása útján, ennek során oxidálószert, így permanganátot vagy krómsavat használva a megfelelő karbonsavat kapjuk, amelyet ezután halogenidreagenssel, így tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-pentabromiddal reagáltatunk.

A találmány értelmében továbbá előállíthatunk (I) általános képletű vegyületeket - amely képletben L jelentése -XR általános képletű csoport R³ jelentése hidroxilcsoport, és R⁷ jelentése hidrogénatom - (IX) általános képletű köztiterméket R⁵R⁶CHM általános képletű szerves fémvegyület reagenssel reagáltatva, amely képletben M fématomot jelent.

M jelentésében a fématom többek között lehet lítiumatom.

A fenti reakciót lefolytathatjuk oldószerben, így éterben, többek között ciklusos éterben, egyebek mellett tetrahidrofuránban alacsony hőmérsékleten, így -70 °C és szobahőmérsék84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · * · • · let között. Ez a reakció különösen alkalmas olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R⁵ jelentése elektronhiányos csoport, így 2- vagy 4-piridilcsoport.

A találmány szerinti eljárás egy további változata alkalmas olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol W jelentése =N- képletű csoport, és R⁷ jelentése hidroxilcsoport. Ilyen vegyületek előállítására egy (XIII) általános képletű vegyületet vagy N-oxidját R⁵C(O)R⁶ általános képletű reagenssel reagáltatjuk olyan reakciókörülményeket használva, amelyeket a fentiekben az (I) általános képletű vegyület (IX) általános képletű köztitermékből történő előállítására ismertettünk.

A (XIII) általános képletű vegyületek N-oxidjait előállíthatjuk (XIII) általános képletű vegyületeket hidrogén-peroxiddal vagy peroxisavval, így perecetsavval, peroxi-monoftálsavval, trifluor-ecetsavval vagy metaklór-perbenzoesavval karbonsav, így ecetsav oldatában halogénezett oldószerben, így diklór-metánban vagy éterben, így tetrahidrofuránban reagáltatva. Ebben az esetben az (I) általános képletű vegyületet magától értetődően N-oxidja alakjában kapjuk.

Az R⁵C(O)R⁶ általános képletű reagensek ismert vegyületek vagy ismert vegyületek előállításához hasonló módon előállíthatók.

(XIII) általános képletű köztitermékeket előállíthatunk úgy, hogy (XIV) általános képletű halogenidet - a képletben Hal jelentése halogénatom, így bróm-, klór- vagy jódatom - bázis jelenlétében RXH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amely képletben X jelentése -O- vagy -S- atom vagy -NH- képletű csoport.

84791-21 5/VO/LZs

P 96 03578

V · • · · • · · · · ··· • · · . ¹ ♦ ·» ·

A fenti reakcióban használt bázisok lehetnek hidridek, így nátrium-hidrid vagy bázikus szerves fémvegyületek, így butil-lítium; a reakciót oldószerben, így amidban, többek között dimetil-formamidban szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.

(XIV) általános képletű köztitermékek előállítására kereskedelmi forgalomban kapható (XV) általános képletű amint a diazóniumsó előállítása céljából salétromossavval reagáltatunk (amelyet in situ állítunk elő nátrium-nitrit savval, így kénsavval vagy hidrogén-bromiddal lejátszódó reakciójában). A kapott diazóniumsót viszont halogénsavval, így hidrogén-bromiddal, hidrogén-kloriddal vágy hidrogén-jodiddal reagáltatjuk - szükség esetén a megfelelő réz(l)-halogenid (CuBr vagy Cul) vagy halogén, így Br2, CI2 vagy I₂ jelenlétében.

(I) általános képletű vegyületeket előállíthatunk egyéb (I) általános képletű vegyületek átalakítása útján. így olyan (I) általános képletű vegyületet, amely képletben L jelentése -CH₂-CHÍR^R²) általános képletű csoport, előállíthatunk egy (I) általános képletű vegyület hidrogénezésével, ahol L jelentése -CH=C(R¹)(R²) általános képletű csoport. A hidrogénezést lefolytathatjuk katalizátor jelenlétében hidrogént használva. Alkalmas katalizátorok többek között fémek, így platina vagy palládium - adott esetben inért hordozón, így szénen vagy kalcium-karbonáton -, nikkel, így Raney-nikkel vagy ródium. A reakciót lefolytathatjuk alkalmas oldószerben, így alkoholban, többek között metanolban vagy etanolban, éterben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy észterben, így etil-ace84791-2157VO/LZs

P 96 03578 tatban szobahőmérsékleten - adott esetben bázis, így tercier szerves bázis, többek között trietil-amin jelenlétében.

A reakciót hidrogénátvitel útján is lefolytathatjuk szerves hidrogéndonort és átvivőszert használva. Alkalmas hidrogéndonorok többek között savak, így a hangyasav, formiátok, így az ammónium-formiát, alkoholok, így a benzil-alkohol vagy etilénglikol, hidrazin és cikloalkének, így a ciklohexén vagy a ciklohexadién. Az átvivőszer többek között lehet átmenetifém, így palládium vagy platina - adott esetben a fent tárgyalt inért hordozón -, nikkel, így Raney-nikkel, ruténium, így trisz(trifenil-foszfin)-ruténium-klorid vagy réz. A reakciót általában lefolytathatjuk környezeti vagy megnövelt hőmérsékleten, adott esetben oldószer, így alkohol, többek között etanol vagy sav, így ecetsav jelenlétében.

Ugyanezen hidrogénező vagy hidrogénátvivő reagenseket és reakciókörülményeket használhatjuk

a) (I) általános képletű vegyületek - amely képletben L jelentése -XR általános képletű csoport, és Z jelentése (b) általános képletű csoport - olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítására, ahol L jelentése -XR általános képletű csoport, és Z jelentése (a) általános képletű csoport, amely képletben R³ és R⁷ jelentése hidrogénatom: és

b) (I) általános képletű vegyületek - amely képletben Ar vagy Ar’ csoporton NO₂ képletű helyettesítő van jelen - olyan (I) általános képletű vegyületté alakítására, ahol Ar vagy Ar’ csoporton NH₂ képletű helyettesítő van jelen.

Az egymásba átalakítási eljárás további változatában (I) általános képletű vegyületeket - amely képletben Z jelentése

84791 -215/VO/LZs

P 96 03578 (a) általános képletű csoport, ahol R⁷ jelentése OR^C általános képletű csoport, amely képletben R^c jelentése alkil- vagy alkenilcsoport - előállíthatunk olyan (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R⁷ jelentése -OH képletű csoport - R^C-OH általános képletű reagenssel sav, így kénsav jelenlétében reagáltatva.

Az átalakítási eljárás egyik további változatában (I) általános képletű vegyületeket - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R⁷ jelentése OR^C általános képletű csoport, amely képletben R^c jelentése karboxamido- vagy tiokarboxamidocsoport - előállíthatunk (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R⁷-OH képletű csoportot jelent - R^cN=C=O általános képletű izocianáttal vagy R^cN=C=S általános képletű izotiocianáttal bázis, így nátrium-hidrid jelenlétében oldószerben, így tetahidrofuránban reagáltatva. Az R^cN=C=O és R^cN=C=S általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek előállítására használt reagenseket és reakciókörülményeket használva előállíthatok. Ha az R^cN=C=S általános képletű vegyület nem szerezhető be, (I) általános képletű vegyületet amely képletben R^c jelentése tiokarboxamidocsoport - előállíthatunk olyan (I) általános képletű vegyület átalakításával, amelynek képletében R^c jelentése karboxamidocsoport, ennek során a tioszármazékká alakításhoz megfelelő regenst, így Lawesson-reagenst [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3,2,4,-ditiadifoszfetán-2,4-diszulfid] használunk aromás oldószerben, így xilolban vagy toluolban.

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 ·· · · ···

Egymásba átalakítást lefolytathatunk oly módon is olyan (I) általános képletű vegyület előállítására - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R³ jelentése fluoratom - hogy egy (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R³ jelentése hidroxilcsoport - fluorozószerrel, így dietil-amino-kén-trifluoriddal (DAST) oldószerben, így klórozott oldószerben, többek között diklór-metánban alacsony, 0 °C névleges hőmérsékleten reagáltatunk.

Egy további átalakítási eljárásban egy (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R³ jelentése alkilcsoport - előállíthatunk (I) általános képletű vegyület - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, és R³ jelentése hidrogénatom - R³L¹ általános képletű reagenssel lefolytatott alkilezése útján, amelynek során bázist, így n-butil-lítiumot vagy lítium-diizopropil-amidot használunk. Ebben az eljárásban a kiindulási anyagban R⁴ helyén előnyösen elektronszívó csoport áll.

(I) általános képletű vegyületet, amely képletben L jelentése -CH(R¹)(R²) általános képletű csoport, olyan (I) általános képletű vegyület átalakítása útján is előállíthatunk, amelynek képletében L -CH(R¹)CO2H általános képletű csoportot jelent. (I) általános képletű vegyületet - amely képletben L jelentése CH(R¹)CONR⁹R¹⁰ általános képletű csoport, előállíthatunk (I) általános képletű vegyületet - amely képletben L jelentése -CH(R’)CO2H (vagy annak reakcióképes származéka, így -CH(R¹)C(O)Hal általános képletű csoport) - szokásos körülmények között R⁹R¹⁰NH általános képletű aminnal reagáltatva.

84791-215/VO/LZs

P 96 03578

Az átalakítási eljárás további változata szerint (I) általános képletű vegyületet - amely képletben L jelentése -CH(R¹)(R²) általános képletű csoport, ahol R² jelentése nitrilcsoport előállíthatunk

a) (I) általános képletű megfelelő vegyület - amely képletben

L jelentése -CH(R¹)CH₂NH₂ általános képletű csoport többek között nikkel-peroxid alkalmazásával lefolytatott dehidrogénezése útján vagy

b) (I) általános képletű vegyület - amely képletben L jelentése -CH(R¹)CO₂H₂ általános képletű csoport i) MeNH₂ vagy NH₃ közegben lévő lítium, majd piridínium-klór-kromát vagy ii) borán-Me₂S, majd piridínium-klór-kromát alkalmazásával lefolytatott redukálása útján kapott megfelelő aldehidet hidroxil-amin-hidrokloriddal oldószerben, így aminban, többek között aromás aminban, így piridinben reagáltatva, majd savval, így hangyasavval vagy hidrogén-kloriddal kezelve.

Egy további átalakítási eljárásnak megfelelően (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Z jelentése (b) általános képletű csoport - előállíthatunk egy megfelelő (i) általános képletű vegyület - amely képletben Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R³ vagy R⁷ jelentése hidroxilcsoport savval vagy bázissal katalizált dehidrogénezése útján.

Alkalmas savak többek között a foszforsav vagy szulfonsavak, így a 4-toluolszulfonsav. A reakciót lefolytathatjuk inért szerves oldószerben, így szénhidrogénben, többek között toluolban megnövelt hőmérsékleten, így a reakcióközeg forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Bázissal katalizált dehid84791-215/VO/LZs

P 96 03578 rogénezést lefolytathatunk többek között trifluor-ecetsavanhidridet használva szerves bázis, Így trietil-amin jelenlétében alacsony hőmérsékleten, így 0 °C és szobahőmérséklet között oldószerben, így diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban.

Átalakítási eljárást úgy is lefolytathatunk, hogy (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Ar vagy Ar* amidocsoporttal, így acetamido- vagy alkil-amino-szulfonil-amino-csoporttal, többek között dimetil-amino-szulfonil-amino-csoporttal helyettesített - állítunk elő (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Ar vagy Ar* aminocsoporttal helyettesített - reagáltatva anhidridet, így ecetsavanhidridet vagy szulfamoil-halogenidet, így dimetil-szulfamoil-kloridot használva oldószerben, így aminban, többek között piridinben szobahőmérsékleten.

Az átalakítási eljárás további változatának megfelelően (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Ar vagy Ar’ alkil-szulfonil-amino-csoporttal, így metil-szulfonil-amino-csoporttal helyettesített - előállíthatunk egy (I) általános képletű vegyületet - amely képletben Ar vagy Ar’ aminocsoporttal helyettesített - alkil-szulfonil-halogeniddel, így metán-szulfonil-kloriddal bázis, így tercier-amin, többek között trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében oldószerben, így halogénezett oldószerben, többek között diklór-metánban reagáltatva.

Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai előállíthatok a megfelelő nitrogénvegyület oxidálása útján, ehhez oxidálószert, így hidrogén-peroxidot használunk sav, Így ecetsav jelenlétében megnövelt hőmérsékleten, többek között 70-80 °C hőmérsékleten, vagy egy másik eljárásváltozatként a reakciót

84791 -215/VO/LZs

P 96 03578 · _ν* ^R · - , «<···«· lefolytathatjuk persavval, így perecetsavval oldószerben, így diklór-metánban környezeti hőmérsékleten.

Az (I) általános képletű vegyületek sóit előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval vagy bázissal alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben, így szerves oldószerben, többek között éterben, így dietil-éterben vagy alkoholban, így etanolban szokásos módon reagáltatva.

Ha az (I) általános képletű vegyület meghatározott enantiomerjének előállítása kívánatos, azt az enantiomerek megfelelő elegyéből előállíthatjuk enantiomerek rezolválására alkalmas bármilyen szokásos eljárást használva.

Diasztereomer származékokat, így sókat előállíthatunk úgy, hogy (I) általános képletű enantiomerek elegyét, így racemátját és megfelelő királis vegyületet, így királis savat vagy bázist reagáltatva. Alkalmas királis savak többek között a borkősav és egyéb tartarátok, így dibenzoil-tartarátok és ditoluoll· -tartarátok, valamint szulfonátok, így kámfor-szulfonátok, mandulasav és egyéb mandelátok, valamint foszfátok, így az 1,1'-binaftalin-2₁2’-diil-hidrogén-foszfát. A diasztereomereket ezután bármilyen alkalmas módon, így kristályosítás útján elválaszthatjuk, és a kívánt enantiomert izoláljuk, amit - ha a diasztereomer só alakú - lefolytathatunk savval vagy bázissal.

Egy további rezolválási eljárással (I) általános képletű racemátot elválaszthatunk királis nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárást (HPLC) használva. Kívánt esetben úgy is eljárhatunk, hogy a fentiekben ismertetett valamely eljárásban alkalmas királis köztiterméket használva meghatározott enantiomert állítunk elő.

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 •*· e*e ··«

A következőkben a találmány példákkal szemléltetjük. A példákban a következő rövidítéseket használjuk:

DME - etilénglikol-dimetil-éter, BuLi - butil-lítium

THF - tetrahidrofurán, CH₂CI₂ - diklór-metán, Et₂O - dietil-éter,

DMF - N,N-dimetil-formamid, EtOaC - etil-acetát,

EtOH - etanol,

DMPU - 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinon.

1. köztitermék

5-Bróm-2-metoxi-fenol

A cím szerinti vegyületet a WO 93/10118 dokumentumban ismertetett módon állítjuk elő.

2. köztitermék

4-Bróm-2-ciklopentil-oxi*anizol

A cím szerinti vegyületet a WO 94/10118 dokumentumban ismertetett módon állítjuk elő.

3. köztitermék (4-Bróm-fenil)-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-keton A cím szerinti vegyületet a WO 94/14742 dokumentumban ismertetett módon állítjuk elő.

4. köztitermék

4-[2-(4-Bróm-fenil)-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etilj-pirídin

A cím szerinti vegyületet a WO 94114742 dokumentumban ismertetett módon állítjuk elő.

5. köztitermék

4-[2-(4-Bróm-fenil)-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etenilj-piridin (E) és (Z) izomerei

84791 -215/VO/LZs

P 96 03578 • ·· ··· • ·

A cím szerinti vegyületet a WO 94/14742 dokumentumban ismertetett módon állítjuk elő.

6. köztitermék

Acil Sultam (1) - (A) képletű vegyület

A cím szerinti vegyületet a PCT/GB 94/02799 dokumentumban ismertetett módon állítjuk elő.

7. köztitermék (1R,5S)-N-([(3R)-3-(4-Benzil-oxi-fenil)-3-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-propanoil]-10,10-dimetil-3-tia-4-azatriciklo[5.2.1^1,s]dekán-3,3-dioxid - B képletű vegyület

22,3 g (84,9 mmol, 2,2 ekvivalens) 4-bróm-benzil-oxi-benzol 100 ml THF-ban lévő oldatát 2,44 g (101,9 mmol, 2,6 ekvivalens) 2 csepp 1,2-dibróm-etánt tartalmazó 10 ml THF-ban lévő magnéziumforgácshoz adjuk, majd az elegyet 0,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A lehűtött oldatot -40 °C hőmérsékleten cseppenként 20,68 g (38,6 mmol) 6. köztitermék THF-Et₂O 600 ml 1:5 arányú elegyében lévő oldatához adjuk, és az elegyet 4 órán át hagyjuk -10 °C hőmérsékletre melegedni. Az elegyhez 150 ml 10 tömeg%-os ammónium-klorid-oldatot és 300 ml EtOAc-ot adunk, és a szerves fázist elválasztjuk, majd további 3 x 100 m, EtOAc részletekkel egyesítjük. Az extraktumot (vízmentes MgSO₄ fölött) szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, és a sárga színű maradékot EtOH közegből átkristályosítva halványsárga színű szilárd anyag alakjában 17,93 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Ő_H (CDCI₃): 0,69 (3H, s, MeCMe), 0,87 (3H, s, MeCMe), 1,15-1,35 (2H, br m), 1,4-1,5 (1H, br m), 1,5-2,0 (12H, br m),

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · · · • · • ·

3,31 (1 H, d, J 13,8Hz, CHSO₂), 3,44 (1H, d, J 13,8Hz, CHSO₂), 3,65-3,75 (1H, m, NCH), 4,51 (1H, d, J 11,5Hz, CHCHO), 4,58 (1H, br m, OCH), 4,95-5,1 (3H, m, OCH₂ + CHCHCO), 6,55-6,65 (3H, m, C₆H₃), 6,86 (2H, ca, d, J 8,7Hz, 2xArH ortohelyzetben a benzil-oxi-csoporthoz), 7,25-7,45 (9H, m, C₆H₅ + + piridin H₃, H₅ + 2xArH meta-helyzetben a benzil-oxi-csoporthoz) és 8,37 (2H, dd, J 4,5, 1,5Hz, piridin H₂, H₆).

8. köztitermék (ΙΙ)-4-[2-(3-ΟϊΜορβηΗΙ-οχΐ-4-ηιβ1οχί-ΓβηίΙ)-2-(4-ΙιΐάΓθχΐ-fen il)-etil]-pirid in

9,35 g (19,5 mmol) 3. példa szerinti vegyület, 25 ml (195 mmol) ciklohexadién és 1,0 g 10 tömeg%-os Pd/C 300 ml EtOH-ban lévő elegyét 2 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet Celite kereskedelmi nevű kovaföldön át szűrjük, és a szűrletet, valamint a mosóvizet vákuumban betöményítve fehér színű hab alakjában 7,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.

δ_Η (CDCI₃) 1,4-1,9 [1H, br m, (CH₂)₄J, 3,2-3,35 (2H, m, CHCH₂), 3,79 (3H, s, OMe), 4,05 (1H, ca, t, J ca, 7,8Hz CHCH₂), 4,65 (1H, br m, OCH), 6,6-6,8 (5H, m, C₆H₃ + 2xArH orto-helyzetben az OH-hoz), 6,9 - 7,0 (4H, m, piridin H₃, H₅ + 2xArH meta-helyzetben az OH-hoz) és 8,36 (2H, ca, d, J ca, 4,5Hz piridin H₂, H₆).

9. köztitermék

4-Metil-3-piridin-karboxaldehid

2,2 mmol n-BuLi hexánban készített 1,37 ml 1,6 mol/l koncentrációjú oldatát cseppenként 2,4 mmol (0,245 g) Ν,Ν,Ν’-trimetil-etilén-diamin THF-ban lévő oldatához adjuk -78 °C

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · hőmérsékleten. Ehhez az elegyhez 2 mmol (0,214 g) 3-piridin-karboxaldehid THF-ban lévő oldatát adjuk, majd a kapott elegyet 15 percen át keverjük, és további 4 mmol n-BuLi hexánban lévő 2,5 ml 1,6 mol/l koncentrációjú részletét adjuk hozzá. -70 °C hőmérsékleten 2 órán át végzett keverés után jód-metánt adunk az elegyhez, szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vizes NaCI-oldathoz öntjük, Et₂O közeggel kétszer extraháljuk, (vízmentes MgSO₄ fölött) szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással kezelve (SiO₂; Et₂O) a cím szerinti vegyületet olajként kapjuk.

10. köztitermék (4-Metil-3-fenil-etenil)-piridin

4,96 g (99 mmol) benzil-trifenil-foszfónium-bromidot (nátrium-amiddal alkotott elegyként) szobahőmérsékleten THF-ban oldunk és 30 percen át keverünk. A kapott vörös színű oldathoz 1 g (8,3 mmol) 9. köztiterméket adunk THF-ban lévő oldatként, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd vizes NaHCO₃ oldathoz öntjük, két alkalommal CH₂CI₂-nal extraháljuk, (vízmentes MgSO₄ fölött) szárítjuk, majd szűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással kezelve (SiO₂; Et₂O) 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk olajként.

11. köztitermék (4-Metil-3-fenil-etil)-piridin

1,8 g 10. köztitermék EtOH-ban lévő kevert oldatát 16 órán át hidrogénezzük H₂ és Pd/C katalizátor alkalmazásával. A cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk.

12. köztitermék

3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-benzaldehid

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • ·· · · • ·

A cím szerinti vegyületet a WO 94/20455 dokumentumban ismertetett módon állítjuk elő.

13. köztitermék

2-Bróm-4-metil-piridin

HBr 56,55 ml (520,64 mmol) 48 tömeg%-os vizes oldatához lassan 10 g (92,47 mmol) 2-amino-4-metil-piridint adunk -5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten. Ezután 14 ml (274 mmol) brómot adunk cseppenként az elegyhez, miközben hőmérsékletét 0 °C alatt tartjuk, majd 17,5 g (254 mmol) nátrium-nitrit 20 ml vízben lévő oldatát adjuk óvatosan az 5 °C alatt tartott elegyhez. 1 óra időtartamú keverés után 37 g (940 mmol) NaOH 50 ml vízben lévő oldatát adjuk az elegyhez 25 °C alatti hőmérsékleten. A reakcióelegyet (3 x 75 ml) Et₂O közeggel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat (sóoldattal) mossuk, (vízmentes MgSO₄ fölött) szárítjuk, majd száraz állapotig bepárolva nyers olajat kapunk. Elárasztásos kromatográfiás eljárással (SiO₂, hexán/Et₂O, 50:50) sárga olaj alakjában 10,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

δ_Η (CDCI₃) 2,45 (3H, s, ArCH₃), 7,00 (1H, d, piridin Η_δ), 7,25 (1H, s, piridin H₃), és 8,15 (1H, d, piridin H₆), m/z 172 (M+1), 174 (M + 1).

14. köztitermék

2-Ciklopentil-oxi-4-metil-piridin g (50 mmol) nátrium-hidrid 20 ml DMF-ban lévő hideg (0 °C hőmérsékletű) szuszpenziójához cseppenként 4,99 ml (55 mmol) ciklopentanolt adunk, és az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 órán át keverjük. 8,6 g (49,67 mmol) 13. köztiterméket adunk hozzá cseppenként, és a reak84791-215/VO/LZs

P 96 03578

cióelegyet 2 órán át 80 °C hőmérsékletre hevítjük. A lehűlt reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, (3 x 100 ml) Et₂O közeggel extraháljuk, (sóoldattal) mossuk, (vízmentes MgSO₄ fölött) szárítjuk, majd száraz állapot eléréséig betöményítve narancsszínű olajat kapunk. Kromatográfiás eljárással (SíO₂; hexán/Et₂O, 50:50) narancsszínű olaj alakjában 7,5 g cfm szerinti vegyületet kapunk, m/z 179 (M + 1).

δ_Η (CDCI₃) 1,5-2,0 [8H, m, (CH₂)₄], 2,25 (3H, s, CH₃), 5,35 (1H, m, OCH), 6,45 (1H, s, piridin H₂), 6,65 (1H, d, piridin H₅) és 7,96 (1H, d, piridin H₆).

1. példa

a) 4-{2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-trifluor-metil-fenil)-fenil]-etenil}-piridin (E) és (Z) izomerei

500 mg (1,1 mmol) 5. köztitermék és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 20 ml DME-ben lévő elegyét szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük. Az elegyhez 1,5 ml 2 mol/l koncentrációjú nátrium-karbonát-oldatot (3,0 mmol) és 190 mg (1,0 mmol) 4-trifluor-metil-fenil-bórsavat adunk, majd a reakcióelegyet 18 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 10 ml víz és 20 ml EtOAc között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és további 2 x 10 ml EtOAc részletekkel egyesítjük. Az extraktumot 15 ml sóoldattal mossuk, (vízmentes MgSO₄ fölött) szárítjuk, majd vákuumban betöményítve halványbarna színű olajat kapunk. A maradékot kromatográfiás eljárással kezelve (SiO₂; EtOAc-hexán, 1:1) színtelen olajként 410 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

δ_Η (CDCI₃) 1,5-2,0 [8H, br m, (CH₂)₄j, 3,86 és 3,89 (3H, s, OMe), 4,57 és 4,70 (1H, br m, OCH), 6,6-7,8 (14H, m, 2xC₆H₈ +

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 i

+ C₆H₃ + piridin H₃ + H₅ + C=CH), és 8,3-8,45 (2H, m, piridin H₂, H_e).

A következő vegyületet az 1a) példában ismertetett eljárás analógiájára állítjuk elő.

b) 4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4’-metil-4-bifenll)-etenil]-piridin (E) és (Z) izomerei

0,40 g (0,89 mmol) 5. köztitermék és 0,051 g (0,045 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 20 ml DME-ben lévő elegyét, 1,49 ml 2 mol/l koncentrációjú (2,27 mmol) nátrium-karbonát oldatot és 0,1151 g (0,846 mmol) 4-metil-benzol-bórsavat használva kromatográfiás eljárás (SiO₂; EtOAc-hexán, 1:1) után 0,311 g cím szerinti vegyületet kapunk.

δ_Η (CDCI₃) 1,25 (1H, t), 1,5-1,75 (6H, m), 1,85 (2H, s), 2,4 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,4-6,9 (5H, m), 7,2-7,3 (3H, m), 7,5 (1H, m), 7,55-7,6 (3H, m) és 8,4 (2H, m).

2. példa

a) (±)-4-{2-(3-Ciklopentii-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-trif luor-meti l-f en i l)-fen i l-eti l]}-p irid in ium-f ormiét

380 mg 1. példa szerinti vegyület és 50 mg 10 tömeg%-os Pd/C 5 ml hangyasavban és 35 ml EtOH-ban lévő elegyét 3 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet Celite kereskedelmi nevű kovaföldön keresztül szűrjük, majd vákuumban betöményítve sárga színű olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással (SiO₂; EtOAc-hexán, 1:1) kezelve halványsárga színű szilárd anyagként 190 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

δ_Η (CDCI3) 1,5-1,95 [8H, br m, (CH₂)₄l, 3,57 (2H, d, J 7,9Hz, CHCH₂), 3,80 (3H, s, OMe), 4,24 (1H, t, J 7,9Hz,

84791-215/VO/LZs

P 96 03578

CHCH₂), 4,68 (1H, br m, OCH), 6,65-6,75 (2H, m, 2xArH meta-helyzetben OMe-hez), 6,78 (1H, d, J 8,1Hz, ArH orto-helyzetben OMe-hez), 7,29 (2H, d, J 8,2Hz, 2xArH, meta-helyzetben CF₃-hoz), 7,41 (2H, d, J 5,6Hz, piridin H₃,H₅), 7,53 (2H, d, 2xArH orto-helyzetben CF₃-hoz), 7,63 (2H, d, J 8,8Hz, C₆H₄CF₃-ból 2xArH), 7,67 (2H, d, J 8,8Hz, C₆H₄CF₃-ból 2xArH) és 8,62 (2H, br d, J ca, 5Hz, piridin H₂, H₆);

m/z (El) 517 (M ⁺ , 8%), 426 (15), 425 (48), 358 (20), 357 (100), 296 (22) és 69 (28).

A következő vegyületet a 2a) példában ismertetett módon eljárva állítjuk elő.

b) (±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4’-metil-4-bifenil)-etil]-piridin tömeg% hangyasavat tartalmazó 35 ml EtOH-ban 0,311 g (0,673 mmol) 1b) példa szerinti vegyületet és 10 tömeg%-os Pd/C katalizátort használva HPLC (60-80% acetonitril-víz) útján lefolytatott tisztítással 0,23 g cím szerinti vegyületet kapunk.

δ_Η (MeOH) 1,5-1,75 (9H, m), 2,3 (3H, s), 3,3 (2H, dd), 3,5 (2H. d), 3,65 (3H, s), 4,3 (1H, 5 t), 6,8 (3H, d), 7,2 (2H, d), 7,3 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,45 (2H, d) és 8,5 (2H, m), m/z (ES⁺) 464,2 (M + H⁺).

3. példa (R)-4-[2-(4-Benzil-oxi-fenil)-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metox í-f e n i I) - e t i I] - p i r i d ϊ n

10,6 ml (14,3 mmol, 5 ekvivalens) etán-tiol 300 ml THF-ban lévő oldatához -10 °C hőmérsékleten cseppenként hexánban lévő 1,6 mol/l koncentrációjú 27 ml (43,0 mmol, 1,5 ekvivalens) n-BuLi oldatát adjuk. 0,5 óra múlva az elegyhez 20,6 g

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 (28,7 mmol) 7. köztitermék 200 ml THF-ban készített oldatát adjuk cseppenként, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten

12,5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott habot 100 ml EtOH és nátrium-hidroxid 200 ml 2 mol/l koncentrációjú vizes oldatának elegyében oldjuk, és az elegyet 1 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 50 °C hőmérsékletre hűtjük és 37 ml tömény sósavval pH=5 értékig kezeljük, majd 0,75 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A szerves oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 400 ml 1,0 mol/l koncentrációjú vizes NaOH-oldat és 400 ml Et₂O között megosztuk. A szerves fázist elválasztjuk, további (3 x 100 ml) Et₂O részleteivel elegyítjük, és az extraktumot (2 x 100 ml, 1,0 mol/l koncentrációjú) vizes NaOH-oldattal mossuk, majd (vízmentes MgSO₄ fölött) szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott világossárga színű gyantát kromatográfiás eljárással (SiO₂; hexán-Et₂O, 7:3 -> 100% Et₂O) kezelve fehér színű szilárd anyagként 9,35 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Elemanalízis a C₃₂H33NO₃ összegképletre vonatkozóan:

	C%	H%	N%
számított:	79,63	7,11	3,00
mért:	79,76	6,98	2,62

δ_Η (CDCI₃) 1,5-2,1 [8H, br m, (CH₂)₄], 3,27 (2H, d, J 7,8 Hz, CHCH₂), 3,79 (3H, s, OMe), 4,09 (1H, t, J 7,8Hz, CHCH₂). 4,63 (1H, br m, OCH), 5,02 (2H, s, OCH₂), 6,64 (1H, d, J 2,0Hz, ArH orto-helyzetben a clklopentil-oxi-csoporthoz), 6,67 (1H, dd, J 8,2, 2,0Hz, ArH para-helyzetben a ciklopentil-oxi-csoporthoz), 6,74 (1H, d, J 8,2Hz, ArH orto-helyzetben OMe84791 -215/VO/LZs

P 96 03578 ·· · · « · » « • · · * ······ ··«

*. · · ·

- 64 - .........

-hez), 6,87 (2Η, ca. d, J ca, 8,6Hz, 2xArH orto-helyzetben a benzil-oxi-csoporthoz), 6,91 (2H, ca. d, J ca, 4,5Hz, piridin H₃, H₅), 7,08 (2H, ca. d, J ca, 8,6Hz, 2xArH meta-helyzetben a benzil-oxi-csoporthoz), 7,3-7,5 (5H, m, C₆H₅), és 8,38 (2H, dd, J 4,5, 1,5Hz, piridin H₂, H₆).

4. példa (R)-4-{2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)<2-[4-(4-nitro-fenil-oxi)-fenilj-etil}-piridin

710 mg (1,83 mmol) 8. köztitermék 25 ml DMF és 10 ml DMPU elegyében lévő oldatához 258 mg (2,19 mmol) kálium-terc-butoxidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 0,5 óra múlva 553 mg (2,74 mmol) 4-bróm-nitro-benzolt adunk az elegyhez, és a kapott oldatot éjszakánt keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 100 ml vizet és 20 ml 2 mol/l koncentrációjú vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet (3 x 150 ml) Et₂O-dal extraháljuk. Az extraktumot (2 x 30 ml 1 mol/l koncentrációjú) vizes nátrium-hidroxid-oldattal, (2 x 100 ml) vízzel és (100 ml) sóoldattal mossuk, majd (vízmentes MgSO₄ fölött) szárítjuk, ezt követően vákuumban betöményítjük. A sárga maradékot kromatográfiás eljárással (SiO₂; Et₂O) kezelve halványsárga színű szilárd anyagként 729 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

δ_Η (CDCI₃) 1,5-1,9 [8H, br m, (CH₂)₄j, 3,32 (2H, d, J 7,9Hz, CHCH₂), 3,81 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, t, J 7,9Hz, CHCH₂), 4,67 (1H, br m, OCH), 6,66 (1H, d, J 2,0Hz, ArH orto-helyzetben a ciklopentil-oxi-csoporthoz), 6,71 (1H, dd, J 8,2, 2,0Hz, ArH para-helyzetben a ciklopentil-oxi-csoporthoz), 6,77 (1H, d, J 8,2Hz, ArH orto-helyzetben OMe-hez), 6,9-7,05 (6H, m,

84791 -215/VO/LZs

P 96 03578 •·· ··« • « • · · · ·

CHC₆H₄ + piridin H₃, H₅), 7,2-7,3 (2H, m, ArH meta-helyzetben NO₂-höz), 8,15-8,25 (2H, m, ArH orto-helyzetben NO₂-höz) és 8,42 (2H, dd, J 4,5, 1,6Hz, piridin H₂, H₆).

5. példa

4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etenil]-3-(fenil-etil)-piridin (E) és (Z) izomerei

1,8 g (4,32 mmol) 10a példa szerinti vegyület 150 ml toluolban lévő oldatához tozilsav katalitikus mennyiségét adjuk, és az elegyet Dean Stark berendezésben 8 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vizes NaHCO₃-oldathoz öntjük, majd CH₂CI₂-nal két alkalommal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat (vízmentes MgSO₄ fölött) szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással kezelve sárga színű szilárd anyagként 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Mp.: 78-80 °C.

Elemanalízis a C₂₇H₂₉NO₂ összegképletre vonatkozóan:

	C%	H%	N%
számított:	81,17	7,32	3,51
mért:	81,44	7,35	3,62.
δΗ (CDCI3)	1,6-2,0 [8H,	br m, (CH2)4], 2,9-3,1 [4H, m,
Ar(CH2)2], 3,81	(3H, s, OCH3)	, 4,85 (1H,	s, OCH), 6,9-7,4 9H,
m, ArH és CH =	CH), 7,37 (1H,	d, J 8Hz,	ArH), 8,37 (1H, s, H2

piridin) és 8,42 (1H, d, J 5Hz, H₆ piridin).

6. példa

4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil]-3-(fenil-etil)-pirid in

800 mg (2 mmol) 5. példa szerinti vegyületet hidrogénezünk, ehhez a 10. köztitermékből 11. köztitermék előállítása

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 ··«· során használt reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazzuk. Kromatográfiás eljárással (SiO₂; Et₂O) lefolytatott tisztítással színtelen gyanta alakjában 605 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Elemanalízis a C₂₇H₃₁NO₂ összegképletre vonatkozóan:

	C%	H%	N%
számított:	80,76	7,78	3,49
mért:	80,82	7,77	3,54

δ_Η (CDCI₃) 1,5-1,9 [8H, m, (CH₂)₄], 3,27-3,29 (8H, m, alkil H), 3,81 (3H, s, OCH₃), 4,67 (1H, m, OCH), 6,59 (1H, br s, ArH), 6,65 (1H, d, J 7Hz, ArH), 6,78 (1H, d, J 7Hz, ArH), 7,03 (1H, d, J 5Hz, H₅ piridin), 7,1-7,4 (5H, m, C₆H₅) és 8,3-8,4 (2H, m, H₂, H₆ piridin).

7. példa

4-{2-(S)-[4-(4-Amino-fenil-oxi)-fenil]-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fen il)-etil}-pirid in-d i hidroklorid

800 mg (1,46 mmol) 4. példa szerinti vegyület 100 ml EtOH-ban lévő kevert oldatát 100 mg 10 tömeg%-os Pd/C jelenlétében szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénatmoszférában hidrogénezzük. A reakcióelegyet Celite kereskedelmi nevű kovaföldön keresztül szűrjük, és a szűrletet betöményítve sárgásbarna színű üveget kapunk, amit 1 mol/l koncentrációjú vizes NaOH-oldat és EtOAc között megosztunk. Az egyesített szerves fázisokat (vízmentes NaSO₄ fölött) szárítjuk, majd vákuumban betöményítve olajos szilárd anyagot kapunk. Kromatográfiás eljárással (SiO₂; Et0Ac-Et₂O, 1:1) fehér színű szilárd anyagként 384,9 mg cím szerinti szabad bázist kapunk.

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · δ_Η (CDCI₃) 1,50-1,90 (8Η, br m), 3,27 (2H, d, J 7,9Hz),

3,79 (3H, s), 4,10 (1H, t, J 7,9Hz), 4,65 (1H, br m), 6,63-6,69 (4M, m), 6,75 (1H, d. J 8,2Hz), 6,80-6,85 (4H, m), 6,93 (2H, dd, J 4,5, 1,5Hz), 7,09 (2H, dd, J 6,5, 2,0Hz) és 8,38 (2H, dd, J 7.4, 1,5Hz).

A 384,9 mg (0,801 mmol) szabad bázist 50 ml Et₂O-ban szobahőmérsékleten HCI Et₂O-ban készített 1,76 m, 1,0 mol/l koncentrációjú oldatával kezeljük. A kapott olajos csapadékot EtOH hozzáadásával oldjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot Et₂O-ban újra szuszpendáltatjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítva nagyon halvány barnás színű szilárd anyagot kapunk. (THF-EtOH közegből lefolytatott) átkristályosítással halványbarnás színű, nagyon higroszkópos szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

δ_Η (CD₃OD) 1,5-1,9 (8H, m), 3,72 [2H, m (átfedés)], 3,76 (3H, s), 4,46 (1H, t, J 8,2Hz), 4,75 (1H, m), 6,81 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,97 (2H, dd, J 6,6, 2,0Hz), 7,06 (2H, dd, J 6,75, 2,3Hz), 7,30-7,40 (4H, m), 7,87 (2H, d, J 6,6Hz) és 8,634 (2H, d, J 6,45Hz), m/z (El*) 480 (M ⁺ ).

8. példa

a) 4-{2-(S)-[4-(4-Acetamido-fenil-oxi)-fenil]-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil}-pirid in-hidroklorid

322 mg (0,67 mmol) 7. példa szerinti szabad bázis 10 ml piridinben lévő oldatát 126 μΙ ecetsavanhidriddel melegítjük, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékon toluollal két alkalommal azeotropos desztillációt hajtunk végre, majd (13-as pH-jú) vizes NaOH-oldat és EtOAc között megosztjuk. A vizes

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 ··· Ί

- 68 - ..... — ’ * ,* fázist EtOAc közeggel tovább extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat (vízmentes NaSO₄ fölött) szárítjuk, majd vákuumban végzett betöményítés után piszkosfehér színű üveget kapunk. Kromatográfiás eljárás (SiO₂; EtOAc) után piszkosfehér színű üveg alakjában 303,6 mg cím szerinti szabad bázist kapunk.

303,6 mg szabad bázist a 7. példában ismertetett módon 30 ml 1:2 térfogatarányú EtOH-Et₂O közegben HCI 0,62 ml 1,0 mol/l koncentrációjú Et₂O-os oldatával kezeljük. Ezt követően (THF-Et₂O közegből lefolytatott) átkristályosítással (nagyon higroszkópos) piszkosfehér színű amorf szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.

δ_Η (CD₃OD) 1,50-1,90 (8H, br m), 2,11 (3H, s), 3,67 (2H, d, J 8,3Hz), 3,76 (3H, s), 4,40 (1H, t, J 8,3Hz), 4,73 (1H, br m),

6.79 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,85-6,95 (4H. m), 7,28 [2H, d, (keskeny sáv), J 8,5Hz], 7,50 (2H, dd, J 6,9, 2,3Hz),

7.80 (2H, d, J 6,4Hz), és 8,60 (2H, d, J 5,9Hz).

A következő vegyületet a 8a példában ismertetett eljárás analógiájára állítjuk elő.

b) 4-{2-(S)-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-N’,N’-d imetil-amino-szulfonil-amino-fenil)-fenil-oxi]-etil}-piridil-hidroklorid ml piridin és 112 μΙ (1,04 mmol) dimetil-szulfamoil-klorid elegyében lévő 250 mg (0,52 mmol) 7. példa szerinti vegyületből kiindulva kromatográfiás eljárás (SiO₂; EtOAc-Et₂O, 1:2) után piszkosfehér színű üveg alakjában 188,1 mg cím szerinti szabad bázist kapunk.

84791 -215/VO/LZs

P 96 03578 • •te· δ_Η (CDCI₃) 1,50-1,90 (8H, br m), 2,84 (6H, s), 3,29 (2H, t, J 7,9Hz), 3,80 (3H, s), 4,13 (1H, t, J 7,9Hz), 4,66 (1H, br m), 6,68 (1H, dd, J 8,2, 2,0Hz), 6,76 (1H, d, J 8,2Hz), 6,80-6,95 (6H, m), 7,14 (2H, d, J 8,6Hz), 7,16 (2H, d, J 8,9Hz) és 8,40 (2H, d, J 6,0Hz).

A 259,1 mg (0,44 mmol) szabad bázist 40 ml 1:1 térfogatarányú EtOH-Et₂O közegben HCI Et₂O-ban lévő 0,5 ml 1,0 mol/l koncentrációjú vizes oldatával kezeljük, ezt követő (THF-Et₂O közegből lefolytatott) átkristályosítás útján nagyon higroszkópos piszkosfehér színű szilárd anyag alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

m/z (ES⁺) Μ* + H 558, δ_Η (CD₃OD) 1,5-1,90 (8H, br m), 2,77 (6H, s), 3,38 (2H, d, J 8,1Hz), 3,76 (3H, s), 4,26 (1H, t, J 8,1Hz), 4,70 (1H, m), 6,74 (1H, d, J 1,9Hz), 6,75-6,89 (6H, m), 7,10-7,30 (6H, m) és 8,29 (2H, dd, J 6, 1,5 Hz).

9. példa

4-{2-(S)-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-metil-szu Ifon il-amino-fen i l)-f en I l-oxi]-eti l}-p irid in-h idroklorid

0,3667 g (0,6 mmol) 7. példa szerinti szabad bázis alakú vegyület és 264 μΙ (0,24 mmol) N-metil-morfolin 15 ml vízmentes CH₂CI₂-ban lévő oldatát 93 μΙ (1,2 mmol) metán-szulfonil-kloriddal melegítjük, majd az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A nyers elegyet víz és EtOAc között megosztjuk, és a vizes fázist EtOAc közeggel tovább extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 0,5 mol/l koncentrációjú vizes NaOH-oldattal és sóoldattal mossuk, (vízmentes NaSO₄ fölött) szárítjuk, majd vákuumban betöményítve világosbarna színű

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · üveget kapunk. Kromatográfiás eljárás (SiO₂; EtOAc-Et₂O, 2:1) után piszkosfehér színű üveges szilárd anyag alakjában 230 mg cím szerinti szabad bázist kapunk.

δ_Η (CDCI₃) 1,50-1,90 (8H, br m), 2,98 (3H, s), 3,29 (2H, d, 7,9Hz), 3,80 (3H, s), 4,14 (1H, t, J 7,9Hz), 4,68 (1H, m), 6,65 (1H, d, J 2,0Hz), 6,68 (1H, dd, J 8,2, 2,0Hz), 6,77 (1H, d, J 8,2Hz), 6,8-7,0 (6H, m), 7,15 (2H, d, J 8,6Hz), 7,20 (2H, d, J 8,9Hz) és 8,40 (2H, d, J 4,5, 1,5Hz).

A sót a 7. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. 40 ml 3:1 térfogatarányú Et₂O-EtOH és HCI EtO₂-ban készített 0,44 ml (1,0 mol/l koncentrációjú) vizes oldata elegyében lévő

224,8 mg (0,4024 mmol) szabad bázis oldatából kromatográfiás eljárás (SiO₂; CH₂CI₂-5% MeOH) után színtelen üveget kapunk, amelyből (THF-Et₂O közegből lefolytatott) átkristályosítás útján nagyon higroszkópos piszkosfehér színű szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk, m/z (El*) 550 (M⁺).

10. példa

a)(±)-4-[2-(3-Ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-hidroxi-etil]°3-f en i l-etil-pirid in

8,03 mmol n-BuLi hexánban készített 5,02 ml 1,6 mol/l koncentrációjú oldatát cseppenként 1,45 g (7,3 mmol) 11. köztitermék THF-ban készített oldatához adjuk, és az elegyet 30 percen át keverjük, majd 1,77 g (8,03 mmol) 12. köztitermék THF-ban készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át -78 °C hőmérsékleten keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, vizes NaHCO₃-oldathoz öntjük, CH₂CI₂ közeggel kétszer extraháljuk, majd (vízmentes MgSO₄ fölött) szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A maradékból

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 kromatográfiás eljárás (SiO₂; EtOAc) után piszkosfehér színű szilárd anyag alakjában 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

A következő vegyületet a 10a példában ismertetett módon eljárva állítjuk elő.

b) [2-(3-Ciklopentil-oxi-pirid-4-il)-1 -pirid-4-il]-etanol

Nitrogénatmoszféra alatt lévő 10 ml THF-ban 1 g (5,61 mmol) 14. köztitermék, 3,5 ml 1,6 mol/l koncentrációjú n-BuLi és 534 μΙ (5,61 mmol) piridin-4-karboxaldehid reagenseket használva kromatográfiás eljárás (SiO₂; Et₂O) után sárga színű olaj alakjában 550 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

δ_Η (CDCI₃) 1,5-2,0 [8H; m, (CH₂)₄j, 2,9 (2H, m, CH₂-CHOH), 4,93 (1H, t, CHOH), 5,37 (1H, m, OCH), 6,51 (1H, s, piridin H'₃), 6,65 (1H, d, piridin H'₅), 7,24 (2H, d, piridin H₃, H₅), 8,2 (1H, d, piridin H'₅) és 8,51 (2H, d, piridin H₂, H₆).

A találmány szerinti vegyületek hatásosságát és szelektivitását az alábbi vizsgálatokkal szemléltetjük. E vizsgálatok leírásában az FMLP rövidítés a N-formil-met-leu-phe peptidet jelenti.

1. Izolált enzimek

A találmány szerinti vegyületek hatásosságát és szelektivitását az alábbi külön PDE izoenzimeket használva állapítjuk meg:

i) PDE I (nyúl szívéből származó), ii) PDE II (nyúl szívéből származó), iii) PDE III (nyúl szívéből, Jurkat sejtekből származó), iv) PDE IV (HL60 sejtekből, nyúl agyából és veséjéből származó) valamint humán rekombináns PDE IV,

84791 -215/VO/LZs

P 96 03578 • · ·

v) PDE V (nyúl, illetve tengerimalac tüdejéből származó).

Humán monocitákból származó, humán PDE IV-et kódoló gént klónozunk [Livi és munkatársai: Molecular and Cellular Biology 10, 2678 (1991)]. Hasonló eljárást használva számos forrásból eredő, (gy eozinofii, neutrofil, fehérvérsejt, monocita, agy- és neuronszövet eredetű humán PDE IV-et klónozunk. Ezeket a géneket indukálható vektort használva gombába transzfektáljuk, ezt követően számos rekombináns protein kifejezése játszódik le, amelyek PDE IV biokémiai tulajdonságait mutatják [Beavo és Reifsnyder: TIPS, 11, 150, (1991)]. Ezeket a rekombináns enzimeket, különösen a humán eozinofii rekombináns PDE IV-et használjuk PDE IV-et hatásosan, szelektív módon gátló anyagok válogató vizsgálatához.

Az enzimeket szokásos kromatográfiás eljárásokkal izoenzim tekintetében homogénné tisztítjuk.

A foszfodieszteráz aktivitását a következő módon határozzuk meg. A reakciót 150 μΙ szokásos elegyben folytatjuk le, amely (a végtérfogatra vonatkoztatva) a következő komponenseket tartamazza: 50 mmol/l 2-{[trisz(hidroxi-metil)-metil]-amino}-1-etánszulfonsav (TES)-NaOH puffer (pH=7,5), 10 mmol/l MgCI₂, 0,1 pmol/l [³H]-cAMP, valamint hordozóanyag vagy különböző koncentrációjú vizsgált vegyületek. A reakciót enzim hozzáadásával iniciáljuk, és 30 °C hőmérsékleten 5-30 perc időtartamig folytatjuk. A reakciót 50 μΙ 2 tömeg%-os trifluor-ecetsav hozzáadásával befagyasztjuk, amely a termék kinyerésének meghatározására [¹⁴C]-5’AMP-ot tartalmaz. A minta alikvot részét ezután semleges timföldet tartalmazó oszlopra visszük fel, és a [³H]-cAMP-ot 10 ml 0,1 (8-as pH-jú) TES84791-215/VO/LZs

P 96 03578

-NaOH pufferrel eluáljuk. A [³H]-5’AMP terméket 2 ml 2 mol/l koncentrációjú NaOH-oldattal 10 ml szcintillációs koktélt tartalmazó szcintillációs ampullába eluáljuk. A [³H]-5*AMP kinyerését [¹⁴C)-5'AMP alkalmazásával határozzuk meg, és a vizsgálatokat a reakció lineáris tartományában folytatjuk le. A találmány szerinti vegyületek, így a leírás példáiban ismertetett vegyületek a 0,1-1000 nmol/l tartományban koncentrációjuktól függő mértékben gátolják a rekombináns PDE IV-et, miközben a 100 pmol/l-ig terjedő koncentrációkban a PDE I, II, III vagy V izoenzimekre nem vagy csak csekély mértékben hatnak.

2. cAMP mennyiségének növekedése fehérvérsejtekben A találmány szerinti vegyületek sejten belüli cAMP-ra gyakorolt hatását humán neutrofilek vagy tengerimalac eredetű eozinofilek alkalmazásával vizsgáljuk. Humán neutrofileket végtagokból származó vérből különítünk el, majd dihidrocitohalaszin B-vel és a vizsgált vegyülettel 10 percen át végzett inkubálást követően FMLP-vel stimulálunk. Tengerimalac eredetű eozinofileket előzőleg humán szérum intraperitoneális injektálásával kezelt állatok peritoneális öblítése útján gyűjtünk össze. Az eozinofileket elválasztjuk a peritoneális váladékból, majd izoprenalinnal és vizsgált vegyülettel inkubáljuk. Az inkubálás végén az egyes sejttípusokat tartalmazó szuszpenziókat centrifugáljuk, a sejtpelletet pufferoldatban újra szuszpendáltatjuk és 10 percen át forraljuk, mielőtt specifikus (DuPont) radioimmun-vizsgálattal meghatározzuk cAMP menynyiségét.

84791-215/VO/LZs

P 96 03578 • · ·

A találmány szerinti leghatásosabb vegyületek neutrofilekben és/vagy eozinofilekben a 0,1 nmol/l-1 pmol/l tartományban koncentrációjuktól függő mértékben növelik cAMP mennyiségét.

3. A fehérvérsejt-funkció megszüntetése

A találmány szerinti vegyületeket megvizsgáljuk a neutrofilek és eozinofilek peroxidképzésére, kemotaxisára, valamint adhéziójára gyakorolt hatás szempontjából. Izolált fehérvérsejteket a peroxidképzés tekintetében csak a dihldrocitohalaszin B-vel, majd FMLP-vel való stimulálás előtt a vizsgált vegyülettel inkubálunk. A példák szerinti leghatásosabb vegyületek a 0,1 nmol/l - 1 pmol/l tartományban koncentrációjuktól függő mértékben gátolják a peroxidképzést, a kemotaxist és az adhéziót.

4. Káros hatások

Vizsgálatainkban a találmány szerinti vegyületeket állatoknak gyógyászatilag hatásos dózisokban beadva nem figyelhetők meg toxikus hatások.

84791 -215/VO/LZs

P 96 03578

Claims (11)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. (I) általános képletű vegyületek, amely képletben =W- jelentése (1) =C(Y)- általános képletű csoport, ahol Y jelentése halogénatom vagy alkilcsoport vagy -XR^a általános képletű csoport, amely képletben X jelentése -0-, -S(0)_máltalános képletű csoport (amely képletben m értéke 0, 1 vagy 2), vagy -N(R^b)- általános képletű csoport (ahol R^b jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport), és R^a jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport, vagy (2) =N- képletű csoport;

   L jelentése -XR általános képletű csoport (amely képletben R jelentése adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport), -C(R¹¹)=C(R¹)(R²) vagy [-CH(R¹¹)]nCH(R¹)(R²) általános képletű csoport, ahol R¹¹ jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metilcsoport, R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, -CO2R⁸ általános képletű csoport (ahol R⁸ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil-, aralkil- vagy árucsoport), -CONR⁹R¹⁰ általános képletű csoport (ahol R⁹ és R¹⁰ jelentése egymástól független és megegyezik az R⁸ jelentésére felsoroltakkal, -CSNR⁹R¹⁰ általános képletű csoport vagy -CN vagy NO₂ képletű csoport, vagy R¹ és R² együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott eset84791 -21 5/VO/LZs

   P 96 03578 • · ben helyettesített cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoportot alkotnak, és n értéke 0 vagy 1;

   Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amely képletekben

   R³ jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy hidroxilcsoport;

   R⁴ jelentése hidrogénatom vagy -(CH2)tAr általános képletű csoport (ahol t értéke 0, 1, 2 vagy 3, és Ar jelentése mono- vagy biciklusos arilcsoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül választott egy vagy több heteroatomot tartalmaz) vagy -(CH2),-Ar-(L¹)n-Ar’ általános képletű csoport [amely képletben L¹ jelentése két vegyértékű kapcsolócsoport, és Ar’ jelentése Ar, -COAr, -SO2Ar, -SO2NHAr, vagy SO2N(Alk¹)Ar általános képletű csoport, amely képletben Alk¹ jelentése egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilénlánc, amelyet adott esetben egy, két vagy három -O- vagy -S- atom vagy -S(O)P- általános képletű csoport szakít meg (ahol p értéke 1 vagy 2) vagy -N(R^b)- általános képletű csoport, -SO2N[Ar]2, -CONHAr, -CON(Alk¹)Ar, -CON[Ar]2, -NAIk¹SO2Ar, -NHSO2Ar, -N[SO2Ar]2, -NHSO2NHAr, -NAIk¹SO2NHAr,

   -NHSO₂N(Alk¹)Ar, -NAIk¹SO2NAIk¹ Ar, -NHSO2N[Ar]₂, -NAIk¹SO2N[Ar]2, -NHC(O)Ar, -NAIk¹C(O)Ar, -N[C(O)Ar]2, -NHC(O)NHAr, -NAIk¹C(O)NHAr, -NHC(O)N(Alk¹)Ar, -NAIk¹C(O)N(Alk¹)Ar, -NHC(O)OAr, -NAIk¹C(O)OAr,

   84791 -215/VO/LZs

   P 96 03578

   -C(S)NHAr, -C(S)NAIk¹ Ar, -C(S)NAIk¹Ar, -C(S)N[Ar]2> -NHC(S)Ar, -NAIk¹C(S)Ar, -N[C(S)Ar]2, -NHC(S)NHAr, -NAIk¹C(S)NHAr, -NHC(S)NAIk¹Ar, -NAIk¹C(S)Nalk¹Ar,

   -SO₂NHet [ahol -NHet jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos heterociklusos aminocsoport, amely adott esetben egy vagy több egyéb -O- vagy -Satomot vagy -N(R^b)- általános képletű vagy -C(O)- vagy -C(S)- képletű csoportot tartalmaz], -CONHet, -CSNHet, -NHSO₂NHet, -NHC(O)NHet, -NHC(S)NHet,

   -SO₂NH(Het') [ahol Hét' jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos mono-karbociklusos csoport, amely egy vagy több -O- vagy -S- atomot vagy -N(R^b)általános képletű csoportot tartalmaz], -CONH(Het'), -CSNH(Het'), -NHSO₂NH(Het'), -NHC(O)NHHet' vagy -NHC(S)NHHet'];

   R⁵ jelentése -(CH2)t-Ar vagy -(CH2),-Ar-(L¹)n-Ar’ általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R⁵ jelentése -(CH2)t-Ar általános képletű csoport, a =W- jelentése =C(Y)- általános képletű csoport, és L jelentése XR általános képletű csoport, akkor R⁴ jelentése (CH2)_t-Ar-(L¹)_n-Ar’ általános képletű csoport;

   R® jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport; és

   R⁷ jelentése hidrogén- vagy fluoratom, adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy OR^C általános képletű csoport, amely képletben R^c jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesí84791 -21 5/VO/LZs

   P 96 03578

   - 78 tett alkil- vagy alkenilcsoport, alkoxi-alkil-, alkanoil-, formil-, karboxiamido- vagy tiokarboxamidocsoport;

   továbbá a fenti vegyületek sóit, szolvátjait, hidrátjait, elővegyületeit és N-oxidjait.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol =W- jelentése =C(XR^a)- általános képletű csoport, és L jelentése -XR általános képletű csoport, amely képletekben X, R^a és R jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol Z jelentése (a) általános képletű csoport, amely képletben R³, R⁶ és R⁷ jelentése hidrogénatom, R⁴ jelentése -(CH2)t-Ar-(L¹)n-Ar’ általános képletű csoport, és R⁵ jelentése -(CH₂)_tAr általános képletű csoport, amely képletekben Ar, Ar’ és L¹ jelentése, valamint t és n értéke az 1. igénypontban megadott.
4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol az R⁴ jelentésében álló Ar adott esetben helyettesített fenilcsoportot és az R⁵ jelentésében álló Ar adott esetben helyettesített piridilcsoportot jelent.
5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol R⁴ jelentése -Ar-Ar, -Ar-O-Ar, -Ar-CH2-Ar, -Ar-(CH2)2Ar, -Ar-NHC(O)NHAr, -Ar-CH2NHC(O)NHAr, -Ar-COAr, -Ar-CH²COAr, -Ar-NHSO2NHAr, -Ar-CH₂NHSO₂NHAr, -Ar-NHSO₂Ar, -Ar-CH²NHSO₂Ar, -Ar-NCH₃C(O)NHAr, -Ar-CH₂NCH₃C(O)NHAr, -Ar-NCH₃SO₂NHAr vagy -Ar-CH₂NCH₃SO₂NHAr általános képletű csoport.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol R⁵ jelentése adott esetben helyettesített piridilcsoport.

   84791 -21 5/VO/LZs

   P 96 03578 • · · · ·
7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol Z jelentése (b) általános képletű csoport, amely képletben R⁴ és R⁶ jelentése hidrogénatom, és R⁵ jelentése -(CH2),-Ar-(L¹)n-Ar’ általános képletű csoport.
8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, ahol R⁵ jelentése -Ar-(L¹)-_nAr’- általános képletű csoport.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti (±)-4-{2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-trifluor-metil-fenil)-fenil-etil]}-piridin;

   (±)-4-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etilj-piridin;

   (±)-4-{2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-nitro-fenil-oxi)-fenil]-etil}-piridin;

   4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etenil]-3-(fenil-etil)-piridin (E) és (Z) izomerjei ;

   (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil]-3-(fenil-etil)-piridin;

   (±)-4-{2-[4-(4-amino-fenil-oxi)-fenil]-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil]-piridin;

   (±)-4-{2-[4-(4-acetamido-fenil-oxi)-fenil]-2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etil}-pi ridin;

   (±)-4-{2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-N',N^,-dimetil-amino-szulfonil-amino-fenil)-fenil-oxi]-etil}-pirid in; (±)-4-{2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-[4-(4-metil-szulfonil-amino-fenil)-fenil-oxi]-etil}-piridin;

   (±)-4-[2-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4'-metil-4-bifenil)-etilj-piridin és

   84791-215/VO/LZs

   P 96 03578 .: .··.;···.·. ....

   : ...........

   ··· -- *· ·· ·’ ·* »·· · - * (±)-N-{3-[1-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etil]-fenil-metiQ-N'fenil-karbamid, valamint e vegyületek izomerjei, rezolvált enantiomerjei, sói, szolvátjai, hidrátjai, elővegyületei és N-oxidjai.
10. 10. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként (I) általános képletű vegyületek sóit, szolvátjait, hidrátjait, elővegyületeit és N-oxidjait - amely képletben =W- jelentése (1) =C(Y)- általános képletű csoport, ahol Y jelentése halogénatom vagy alkilcsoport vagy -XR^a általános képletű csoport, amely képletben X jelentése -0-, -S(O)_máltalános képletű csoport (amely képletben m értéke 0, 1 vagy 2), vagy -N(R^b)- általános képletű csoport (ahol R^b jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport), és R^a jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport, vagy (2) =N- képletű csoport;

    L jelentése -XR általános képletű csoport (amely képletben R jelentése adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy Gíkloalkenilcsoport), -C(R¹¹)=C(R¹)(R²) vagy [-CH(R¹¹)]nCH(R¹)(R²) általános képletű csoport, ahol R¹¹ jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metllcsoport, R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, -CO2R⁸ általános képletű csoport (ahol R⁸ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil-, aralkil- vagy arilcsoport), -CONR⁹R¹⁰ általános képletű csoport (ahol R⁹ és R¹⁰ jelentése egymástól független és megegyezik az R⁸ jelen84791-215/VO/LZs

    P 96 03578 • · ··' .··. :··· .·· ; ··· ·.. ...

    ..... ·..· * .

    - 81 tésére felsoroltakkal, -CSNR⁹R¹⁰ általános képletű csoport vagy -CN vagy NO₂ képletű csoport, vagy R¹ és R² együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoportot alkotnak, és n értéke 0 vagy 1;

    Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amely képletekben

    R³ jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy hidroxilcsoport;

    R⁴ jelentése hidrogénatom vagy -(CH2)fAr általános képletű csoport (ahol t értéke 0, 1, 2 vagy 3, és Ar jelentése mono- vagy biciklusos arilcsoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül választott egy vagy több heteroatomot tartalmaz) vagy -(CH2),-Ar-(L¹)n-Ar’ általános képletű csoport [amely képletben L¹ jelentése két vegyértékű kapcsolócsoport, és Ar’ jelentése Ar, -COAr, -SO2Ar, -SO2NHAr, vagy SO2N(Alk¹)Ar általános képletű csoport, amely képletben Alk¹ jelentése egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilénlánc, amelyet adott esetben egy, két vagy három -O- vagy -S- atom vagy -S(O)P- általános képletű csoport szakít meg (ahol p értéke 1 vagy 2) vagy -N(R^b)- általános képletű csoport, -SO2N[Ar]2, -CONHAr, -CON(Alk¹)Ar, -CON[Ar]2, -NAIk¹SO2Ar, -NHSO2Ar, -N[SO2Ar]2, -NHSO2NHAr, -NAIk¹SO2NHAr,

    -NHSO₂N(Alk¹)Ar, -NAIk’SOjNAIk’Ar, -NHSO₂N[Ar]₂,

    84791-215/VO/LZs

    P 96 03578 • ·

    -NAIk¹SO2N[Ar]2, -NHC(O)Ar, -NAIk¹C(O)Ar, -N[C(O)Ar]2, -NHC(O)NHAr, -NAIk¹C(O)NHAr, -NHC(O)N(Alk¹)Ar, -N Alk¹ C(O)N(Alk¹)Ar, -NHC(O)OAr, -NAIk¹C(O)OAr, -C(S)NHAr, -C(S)NAIk¹Ar, -C(S)NAIk¹Ar, -C(S)N[Ar]₂, -NHC(S)Ar, -NAIk’CCSJAr, -N[C(S)Ar]_2> -NHC(S)NHAr, -NAIk’CÍSJNHAr, -NHCÍSJNAIk’Ar, -NAIk¹C(S)Nalk¹Ar,

    -SO₂NHet [ahol -NHet jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos heterociklusos aminocsoport, amely adott esetben egy vagy több egyéb -O- vagy -Satomot vagy -N(R^b)- általános képletű vagy -C(O)- vagy -C(S)- képletű csoportot tartalmaz], -CONHet, -CSNHet, -NHSO₂NHet, -NHC(O)NHet, -NHC(S)NHet,

    -SO₂NH(Het') [ahol Hét* jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos mono-karbociklusos csoport, amely egy vagy több -O- vagy -S- atomot vagy -N(R^b)általános képletű csoportot tartalmaz], -CONH(Het'), -CSNH(Het'), -NHSO₂NH(Het'), -NHC(O)NHHet' vagy -NHC(S)NHHet'j;

    R⁵ jelentése -(CH2),-Ar vagy -(CH2)t-Ar-(L¹)n-Ar’ általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R⁵ jelentése -(CH2)t-Ar általános képletű csoport, a =W- jelentése =C(Y)- általános képletű csoport, és L jelentése XR általános képletű csoport, akkor R⁴ jelentése (CH2)_t-Ar-(L¹)_n-Ar’ általános képletű csoport;

    R⁶ jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport; és

    R⁷ jelentése hidrogén- vagy fluoratom, adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport

    84791-215/VO/LZs

    P 96 03578 vagy OR^C általános képletű csoport, amely képletben R^c jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy alkenilcsoport, alkoxi-alkil-, alkanoil-, formil-, karboxiamido- vagy tiokarboxamidocsoport tartalmazza szokásos, gyógyászatilag elfogadható hordozók mellett.
11. 11. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik, szolvátjai, hidrátjai, elővegyületeik és N-oxidjaik előállítására amely képletben =W- jelentése (1) =C(Y)- általános képletű csoport, ahol Y jelentése halogénatom vagy alkilcsoport vagy -XR^a általános képletű csoport, amely képletben X jelentése -O-, -S(O)_máltalános képletű csoport (amely képletben m értéke 0, 1 vagy 2), vagy -N(R^b)- általános képletű csoport (ahol R^b jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport), és R^a jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport, vagy (2) =N- képletű csoport;

    L jelentése -XR általános képletű csoport (amely képletben R jelentése adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoport), -C(R¹¹)=C(R¹)(R²) vagy [-CH(R¹¹)]nCH(R¹)(R²) általános képletű csoport, ahol R¹¹ jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy metilcsoport, R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, -CO2R⁸ általános képletű csoport (ahol R⁸ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil-, aralkil- vagy arilcso84791-215/VO/LZs

    P 96 03578 port), -CONR⁹R¹⁰ általános képletű csoport (ahol R⁹ és R¹⁰ jelentése egymástól független és megegyezik az R⁸ jelentésére felsoroltakkal, -CSNR⁹R¹⁰ általános képletű csoport vagy -CN vagy NO₂ képletű csoport, vagy R¹ és R² együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben helyettesített cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoportot alkotnak, és n értéke 0 vagy 1;

    Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amely képletekben

    R³ jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy hidroxilcsoport;

    R⁴ jelentése hidrogénatom vagy -(CH2)tAr általános képletű csoport (ahol t értéke 0, 1, 2 vagy 3, és Ar jelentése mono- vagy biciklusos arilcsoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül választott egy vagy több heteroatomot tartalmaz) vagy -(CH2)t-Ar-ÍL^n-Ar’ általános képletű csoport [amely képletben L¹ jelentése két vegyértékű kapcsolócsoport, és Ar’ jelentése Ar, -COAr, -SO2Ar, -SO₂NHAr, vagy SO₂N(Alk¹)Ar általános képletű csoport, amely képletben Alk¹ jelentése egyenes vagy elágazó 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkiniiénlánc, amelyet adott esetben egy, két vagy három -O- vagy -S- atom vagy -S(O)_P- általános képletű csoport szakít meg (ahol p értéke 1 vagy 2) vagy -N(R^b)- általános képletű csoport, -SO2N[Ar]2, -CONHAr, -CON(Alk¹)Ar, -CON[Ar]2, -NAIk¹SO₂Ar, -NHSO₂Ar,

    84791-215/VO/LZs

    P 96 03578 .: ............

    : *..·

    - 85 - ........ ··’·

    -N[SO₂Ar]₂, -NHSO₂NHAr, -NAIk¹SO₂NHAr,

    -NHSO₂N(Alk¹)Ar, -NAIk¹SO2NAIk¹ Ar, -NHSO2N[Ar]₂, -NAIk¹SO2N[Ar]2, -NHC(O)Ar, -NAIk¹C(O)Ar, -N[C(O)Ar]2, -NHC(O)NHAr, -NAIk¹C(O)NHAr, -NHC(O)N(Alk¹)Ar, -NAIk¹C(O)N(Alk¹)Ar, -NHC(O)OAr, -NAIk¹C(O)OAr, -C(S)NHAr, -C(S)NAIk¹Ar, -C(S)NAIk¹Ar, -C(S)N[Ar]2, -NHC(S)Ar, -NAIk¹C(S)Ar, -N[C(S)Ar]2, -NHC(S)NHAr, -NAIk¹C(S)NHAr, -NHC(S)NAIk¹Ar, -NAIk¹C(S)Nalk¹ Ar,

    -SO₂NHet [ahol -NHet jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos heterociklusos aminocsoport, amely adott esetben egy vagy több egyéb -O- vagy -Satomot vagy -N(R^b)- általános képletű vagy -C(O)- vagy -C(S)- képletű csoportot tartalmaz], -CONHet, -CSNHet, -NHSO₂NHet, -NHC(O)NHet, -NHC(S)NHet,

    -SO₂NH(Het') [ahol Hét' jelentése adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos mono-karbociklusos csoport, amely egy vagy több -O- vagy -S- atomot vagy -N(R^b)általános képletű csoportot tartalmaz], -CONH(Het'), -CSNH(Het'), -NHSO₂NH(Het'), -NHC(O)NHHet' vagy -NHC(S)NHHet'];

    R⁵ jelentése -(CH2)t-Ar vagy -(CH2)t-Ar-(L¹)n-Ar’ általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R⁵ jelentése -(CH2)t-Ar általános képletű csoport, a =W- jelentése =C(Y)- általános képletű csoport, és L jelentése XR általános képletű csoport, akkor R⁴ jelentése (CH2),-Ar-(L¹)_n-Ar’ általános képletű csoport;

    R⁶ jelentése hidrogén- vagy fluoratom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport; és

    84791 -215/VO/LZs

    P 96 03578 • ·· *

    R⁷ jelentése hidrogén- vagy fluoratom, adott esetben helyettesített egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy OR^C általános képletű csoport, amely képletben R^c jelentése hidrogénatom vagy adott esetben helyettesített alkil- vagy alkenilcsoport, alkoxi-alkil-, alkanoil-, formil-, karboxiamido- vagy tiokarboxamidocsoport;

    azzal jellemezve, hogy végső reakciólépésként

    a) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletben L jelentése -C(R¹¹)=C(R¹)(R²) általános képletű csoport, ahol R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben W, Z és R¹¹ jelentése a fenti - olefinezőszerrel kapcsolunk, vagy

    b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletben L jelentése -C(R¹¹)=CH(R¹), ahol R¹ jelentése adott esetben helyettesített alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben W, Z és R¹¹ jelentése a fenti - szerves fémvegyület reagenssel kapcsolunk, vagy

    c) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletben Z jelentése (b) általános képletű csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet - amely képletben W, L és R⁴ jelentése a fenti - egy (R’O)(OR”)P(O)CH(R⁵)(R⁶) általános képletű foszfátészterrel - amely képletben R’, R”, R⁵ és R⁶ jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy

    d) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletben R⁴ és/vagy R⁵ jelentése -(CH2)n-Ar-(L¹)n-Ar’ általános képletű csoport, egy (XI) általános képletű vegyüle84791-215/VO/LZs

    P 96 03578 tét - amely képletben Z¹ jelentése az (I) általános képletre vonatkozóan Z jelentésére megadott azzal az eltéréssel, hogy R⁴ és/vagy R⁵ jelentése -(CH2)tArE általános képletű csoport, ahol E jelentése -B(OH)2 képletű bórsav vagy Sn(R¹⁵)3 általános képletű ónreagens, amely képletben R¹⁵ jelentése alkilcsoport - komplex fémkatalízátor jelenlétében Ar’-(L¹)_n-L² általános képletű reagenssel - amely képletben L² jelentése kilépőcsoport - kapcsolunk, vagy

    e) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletben R⁴ és/vagy R⁵ jelentése -(CH2)tArL¹Ar’ általános képletű csoport, ahol L¹ jelentése -X^a(Alk⁵)t- általános képletű lánc, egy (XI) általános képletű vegyületet - amely képletben Z¹ jelentése az (I) általános képletnél Z jelentésére megadott azzal az eltéréssel, hogy R⁴ és/vagy R⁵ jelentése -(CH2),ArX^aH általános képletű csoport - egy Ar’(Alk⁵)tL¹ általános képletű reagenssel kapcsolunk, vagy

    f) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletben L jelentése CH(R¹)(R²) általános képletű csoport, ahol R² jelentése CO2R⁸ vagy -CONR⁹R¹⁰ általános képletű csoport, egy (XII) általános képletű vegyületet amely képletben Hal jelentése halogénatom, így klór- vagy brómatom, és W és Z jelentése a fenti - CH(R¹)N2 általános képletű diazo-alkánnal, majd ezt követően ezüst-oxid vagy ezüstsó jelenlétében és adott esetben bázis jelenlétében R⁸OH vagy R⁹R¹⁰NH általános képletű reagenssel reagáltatunk, vagy

    g) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletben =W- jelentése =N- képletű csoport, és R⁷ jelen84791 -215/VO/LZs

    P 96 03578 ·· tése hidroxilcsoport, egy (XIII) általános képletű vegyületet - amely képletben L és R⁴ jelentése a fenti - R^sC(O)R^e általános képletű reagenssel reagáltatunk, vagy

    h) egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk.

    Celltech Terapeutics Ltd. helyett a meghatalmazott:

    DANUBIA

    Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

    dr. Vitális László szabadalmi ügyvivő

    84791-215/VO/LZs

    P 96 03578 (II) (III) (IV) (X) (XI) (XII) • ·

    2/2

    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY