CN1304372C - 可用作pdeiv抑制剂的三取代苯基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了通式(1)化合物及其盐、溶剂化物，水合物、前药和N-氧化物，在通式(1)中，X、Ra、R、Z的定义见说明书。按照本发明的化合物是磷酸二酯酶型IV抑制剂，并且可用于预防和治疗疾病例如出现不希望有的炎症性反应和肌肉痉挛的哮喘。

Description

可用作PDE IV抑制剂的三取代
苯基衍生物
本发明涉及一个新的三取代苯基衍生物系列、它们的制备方法、含所述衍生物的药用组合物和它们在医学上的应用。
许多激素和神经介质通过升高细胞内的3′，5′-环单磷酸腺苷(adenosine 3′，5′-Cyclic monophosphate，cAMP)的水平调节组织功能。cAMP的细胞水平通过控制合成和分解的机制来调节。cAMP的合成被腺苷酸环化酶控制，腺苷酸环化酶可以被象forskolin试剂直接激活或通过特异性激动剂与细胞表面的能连接到腺苷酸环化酶的受体结合间接激活。cAMP的分解被磷酸二酯酶(PDE)同功酶族控制，磷酸二酯酶同功酶也控制3′，5′-环单磷酸鸟苷(guanosine 3′，5′-Cyclic monophosphate，cGMP)的分解。至今这家族七个成员(PDEI-VII)已被提及他们在各组织中分布是不同的。这一点揭示PDE同功酶的特异性抑制剂能达到cAMP在不同的组织中的不同程度的升高[对于PDE的分布，结构，功能和调节的综述看Beavo和Reifsnyder(1990)TIPS， 11：150-155和Nicholson等人(1991)TIPS， 12：19-27]。
有确实的证据说明在发炎的白细胞中cAMP的升高导致抑制其活化。此外，在气道平滑肌中cAMP的升高有解痉作用。在这些组织中对于cAMP的水解，PDE IV起了较重要作用。因此，能期待PDE IV的选择性抑制剂对炎症性疾病如哮喘通过抗炎和支气管扩张来达到治疗作用。
时至今日PDE IV抑制剂的设计不够成功，已被合成的许多可能的PDE IV抑制剂强度不够和/或能以非选择的方式抑制多于一类的PDE同功酶。由于cAMP在体内的广泛分布产生缺少选择性这一特殊的问题，因此具有强选择性的对抗PDE IV的抑制活性和几乎没有或无对抗其它PDE同功酶活性的PDE IV抑制剂是需要的。
我们现在已发现一个新的三取代苯基衍生物系列，其中许多成员在对其它PDE同功酶几乎没有或无抑制活性的浓度是PDE IV的强抑制剂。这些化合物能抑制人的重组PDE IV酶，并且在分离的白细胞中也升高cAMP。因此本发明的化合物在医学上，特别是在预防和治疗哮喘病上是有用的。
本发明的一方面内容是提供式(1)化合物及其盐、溶剂化物、水合物、前药和N-氧化物：
式中＝W-是(1)＝C(Y)-，在这里Y是卤原子或烷基或-XRa基团，其中X是-O-，-S(O)m-[m是0，1或2]，或-N(Rb)-[Rb是氢原子或是可被任意选择取代的烷基]以及Ra是氢原子或可被任意选择取代的烷基，或是(2)＝N-；
L是-XR[这里R是可被任意选择取代的烷基，烯基，环烷基或环烯基]，-C(R11)＝C(R1)(R2)或[-CH(R11)]nCH(R1)(R2)基团，其中R11是氢或氟原子或甲基，和R1和R2可以相同或不同，各自为氢或氟原子或可被任意选择取代的烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷硫基，-CO2R8[R8是氢原子或可被任意选择取代的烷基，芳烷基或芳基]，-CONR9R10[R9和R10可以相同也可以不同，定义同R8]，-CSNR9R10，-CN或-NO2基团，或者R1和R2同与之相连的C原子一起形成可被任意选择取代的环烷基或环烯基，和n为零或1；
Z是基团(A)或(B)：
式中
R3是氢或氟原子，可被任意选择取代的直链的或支链的烷基，或羟基；
R4是氢原子或-(CH2)tAr基[t为0，1，2或3；Ar是单环或双环芳基，可以任选地含有一个或多个选自氧、硫或氮原子的杂原子]，或基团-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’[L1是二价的连接基团；Ar’是Ar，-COAr，-SO2Ar，-SO2NHAr，-SO2N(Alk1)Ar[Alk1是可以任意选择插入一个、二个或三个-O-或-S-原子或-S(O)p-(p为1或2)或-N(Rb)-基的直链的或支链的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基链]，-SO2N[Ar]2，-CONHAr，-CON(Alk1)Ar，-CON[Ar]2，-NAlk1SO2Ar，-NHSO2Ar，-N[SO2Ar]2，-NHSO2NHAr，-NAlk1SO2NHAr，-NHSO2N(Alk1)Ar，-NAlk1SO2NAlk1Ar，-NHSO2N[Ar]2，-NAlk1SO2N[Ar]2，-NHC(O)Ar，-NAlk1C(O)Ar，-N[C(O)Ar]2，-NHC(O)NHAr，-NAlk1C(O)NHAr，-NHC(O)N(Alk1)Ar，-NAlk1C(O)N(Alk1)Ar，-NHC(O)OAr，-NAlk1C(O)OAr，-C(S)NHAr，-C(S)NAlk1Ar，-C(S)NAlk1Ar，-C(S)N[Ar]2，-NHC(S)Ar，-NAlk1C(S)Ar，-N[C(S)Ar]2，-NHC(S)NHAr，-NAlk1C(S)NHAr，-NHC(S)NAlk1Ar，-NAlk1C(S)Nalk1Ar，-SO2NHet[其中-NHet是可以任选地含有一个或多个其它的-O-，或-S-原子或-N(Rb)-、-C(O)-或-C(S)-基的可任选地被取代的C5-7(杂)环氨基]，-CONHet，-CSNHet，-NHSO2NHet，-NHC(O)NHet，-NHC(S)NHet，-SO2NH(Het’)[其中Het’是可任选地含有一个或多个-O-或-S-原子或-N(Rb)-基的可任选地被取代的C5-7单碳环基]，-CONH(Het’)，CSNH(Het’)，-NHSO2NH(Het’)，-NHC(O)NHHet’，或-NHC(S)NH Het’]；
R5是-(CH2)tAr或-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’基，但条件是：当R5是-(CH2)tAr基、＝W-是＝C(Y)-和L是-XR时，R4是基团-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’-；
R6是氢或氟原子，或是可被任意选择取代的烷基；
R7是氢原子或氟原子，可被任意选择取代的直链的或支链的烷基或是ORc基，其中Rc是氢原子或是可被任意选择取代的烷基或烯基，或烷氧烷基，烷酰基，甲酰基，羧酰氨基或硫代羧酰氨基。
应当懂得，某些式(1)化合物可以有一个或多个手性中心，手性中心的存在依赖于L，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7基团的性质。一个或多个手性中心存在的场合可以存在对映体或非对映体，不言而喻，本发明延伸到所有这样的对映体，非对映体和它们的混合物包括外消旋体。
L是-C(R11)＝C(R1)(R2)基团和/或Z是基团(B)的式(1)化合物可以几何异构体形式存在，这依赖于R1，R2，R4，R5，R6和R11基团的性质，因此不言而喻，本发明延伸到所有这些异构体和它们的混合物。
在式(1)化合物中，当＝W-是＝C(Y)-并且Y是卤原子时，Y可以是例如氟、氯、溴或碘原子。
当式(1)化合物中W是基团＝C(Y)-并且Y是-XRa时，Ra可以是例如氢原子或可被任意选择取代的直链或支链的烷基，例如可被任意选择取代的C1-6烷基如甲基，乙基，正丙基或异丙基。可在Ra基上出现的可任选的取代基包括一个或多个卤原子，例如氯或氟原子。特殊的Ra基团包括例如-CH2F，-CH2Cl，-CHF2，-CHCl2，-CF3或-CCl3。
当式(1)化合物中＝W-是基团＝C(Y)-而其中-Y是-N(Rb)时，＝W-可以是基团＝C(NH2)-，＝C(NHCH3)-，或＝C(NHC2H5)-。
在式(1)化合物中，X可以是氧或硫原子，或是基团-S(O)-，-S(O)2-，-NH-或C1-6的烷基氨基，例如C1-3烷基氨基如甲氨基[-N(CH3)-]或乙氨基[-N(C2H5)-]。
在式(1)化合物中由Y、R、R1，R2或Rb代表的烷基包括可被任意选择插入一个或多个X原子或基团的可被任意选择取代的直链或支链的烷基C1-6烷基。特殊的例子包括C1-3烷基如甲基或乙基。在这些基团上的可任选的取代基包括一、二或三个选自下列基团的取代基：卤原子如氟、氯、溴或碘原子，或羟基或C1-6烷氧基如C1-3烷氧基象甲氧基或乙氧基，或-CO2R8，-CONR9R10，-CSNR9R10或-CN。
式(1)化合物中由R，R1或R2代表的烯烃基包括可被一个或多个X原子或基团任意选择插入的可被任意选择取代的直链或支链的C2-6烯基。特殊的例子包括乙烯基，丙烯-1基和2-甲基丙烯-1基。可任选的取代基包括上面所述的与由基团R1或R2代表的烷基有关的那些。
在式(1)化合物中由R1或R2代表的炔基包括可被一个或多个X原子或基团任意选择插入的可被任意选择取代的直链的或支链的C2-6炔基。特例包括乙炔基和丙炔-1基。可任选的取代基包括上面所述的与由基团R1或R2代表的烷基有关的那些。
当式(1)化合物中R1或R2是烷氧基或烷硫基时，它可以是例如可被任意选择取代的直链的或支链的C1-6烷氧基或C1-6烷硫基而且这些基团可被一个或多个X原子或基团任意选择地插入。特殊例子包括C1-3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，或C1-3烷硫基，例如甲硫基或乙氧硫基。可任选的取代基包括上面所述的与由基团R1或R2代表的烷基相关的那些。
在式(1)化合物中当R1或R2同与之相连的碳原子一起键合形成环烷基或环烯基时，这基团可以是例如C3-8的环烷基如环丁基，环戊基或环己基，或是含例如1或2个双键的C3-8环烯基如2-环丁烯-1基，2-环戊烯-1基，3-环戊烯-l基，2，4-环戊二烯-1-基，2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基或3，5-环己二烯-1-基，每个环烷基或环烯基可以被一个，两个或三个取代基任选地取代，所述取代基选自卤原子如氟、氯、溴或碘原子，直链的或支链的C1-6烷基例如C1-3烷基如甲基或乙基，羟基或C1-6烷氧基如C1-3烷氧基象甲氧基或乙氧基。
当式(1)化合物中R是可被任意选择取代的环烷基或环烯基时，它可以是例如C3-8的环烷基，如环丁基，环戊基或环己基，或是含例如1或2个双键的C3-8环烯基如2-环丁烯-1基，2-环戊烯-1基，3-环戊烯-1基，2，4-环戊二烯-1-基，2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基或3，5-环己二烯-1-基，每个环烷基或环烯基可以被一个，两个或三个取代基任选地取代，所述取代基选自卤原子如氟、氯、溴或碘原子，直链的或支链的C1-6烷基例如C1-3烷基如甲基或乙基，羟基或C1-6烷氧基如C1-3烷氧基象甲氧基或乙氧基。
当式(1)化合物中R7是基团ORc时，它可以是例如羟基；或基团-ORc，其中Rc是可被任意选择取代的直链的或支链的C1-6烷基，例如C1-3烷基如甲基或乙基，C2-6烯基象乙烯基，或2-丙烯-1基，C1-3烷氧基C1-3烷基如甲氧甲基、乙氧甲基或乙氧乙基，C1-6烷酰基，例如C1-3烷酰基象乙酰基或甲酰基[HC(O)-]，羧酰氨基(CONR12R12a)或硫代羧酰氨基(CSNR12R12a)，这里R12和R12a在每种情况下均可以相同亦可不同，各自为氢原子或可被任意选择取代的直链的或支链的C1-6烷基，例如C1-3烷基象甲基或乙基。可出现在这些Rc，R12或R12a基团上的可任选的取代基包括以下所述的与烷基R6或R7有关的那些。
在式(1)化合物中由R3，R6或R7代表的烷基包括可被任意选择取代的直链的或支链的C1-6烷基，例如C1-3烷基如甲基、乙基、正丙基或异丙基。可在这些基团上存在的可任选的取代基包括一个或多个卤原子例如氟、氯、溴或碘原子，或羟基或C1-6烷氧基例如C1-3烷氧基象甲氧基或乙氧基。
当式(1)化合物中的基团R6是卤原子时，它可以是例如氟、氯、溴或碘原子。
当R1或R2是-CO2R8，-CONR9R10，或-CSNR9R10基团时，它可以是例如-CO2H，-CONH2或-CSNH2基团或是基团-CO2R8，-CONR9R10，-CSNR9R10，-CONHR10，或-CSNHR10，其中R8，R9和R10是C1-3烷基如甲基或乙基，C6-12芳基例如可被任意选择取代的苯基或1-或2-萘基，或C6-12芳基C1-3烷基如可被任意选择取代的苄基或苯乙基。可存在于这些芳基上的可任选的取代基包括将在下面讨论的与基团Ar有关的R13取代基。
在式(1)化合物中，基团-(CH2)tAr和-(CH2)tAr(L1)nAr′当存在时，可以是-Ar，-CH2Ar，-(CH2)2Ar，-(CH2)3Ar-，-Ar-Ar′，-Ar-L1-Ar′，-CH2ArAr′，-CH2ArL1Ar′，-(CH2)2ArAr′，-(CH2)2ArL1Ar′，-(CH2)3ArAr′或-(CH2)3ArL1Ar′基团。
在式(1)化合物中由Ar或Ar′代表的单环或双环芳基包括例如C6-12可被任意选择取代的芳基，例如可被任意选择取代的苯基，1-或2-萘基，茚基或异茚基。
当单环或双环芳基Ar或Ar′含有一个或多个杂原子时，Ar或Ar′可以是例如C1-9可被任意选择取代的含有例如1、2、3或4个选自氧、硫或氮原子的杂原子的杂芳基，通常Ar或Ar’杂芳基可以是例如单环或双环杂芳基。单环杂芳基包括例如含有从氧、硫或氮原子中选的1、2、3或4个杂原子的五元或六元环杂芳基。双环杂芳基包括例如含有从氧、硫或氮原子中选择的1、2或多个杂原子的9元或10元杂芳环。
由Ar或Ar′代表的杂芳基的例子包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，N-甲基咪唑基，N-乙基咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4，-三唑基，1，2，3-二唑基。1，2，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，3，4-二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并唑基，喹唑啉基，1，5-二氮杂萘基，吡啶并[3，4-b]吡啶基，吡啶并[3，2-b]吡啶基，吡啶并[4，3-b]吡啶基，喹啉基，异喹啉基，四唑基，5，6，7，8-四氢喹啉和5，6，7，8-四氢异喹啉基。双环杂芳基的例子包括喹啉基或异喹啉基。
由Ar或Ar’代表的杂芳基可通过任何适当的环碳原子或杂原子连接到式(1)分子的余部。例如当Ar或Ar′是吡啶基时，它可以是2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基。当它是噻吩基时，可以是2-噻吩基，或3-噻吩基，同样，当它是呋喃基时，可以是2-呋喃基或3-呋喃基。在另一个例子中，当Ar或Ar′是喹啉基时，它可以是2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，及当它是异喹啉基时，可以是1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-异喹啉基。
当式(1)化合物中的Ar或Ar′基是含氮杂环时，它可以形成季铵盐，例如N-烷基季铵盐，并且本发明理所当然延伸到这样的盐。例如当Ar或Ar′是吡啶基时，可以形成吡啶盐，例如N-烷基吡啶盐象N-甲基吡啶。
在式(1)化合物中由Ar或Ar′代表的芳基或杂芳基各自可任选地被1、2、3或更多个取代基[R13]所取代。所述取代基R13可以选自原子或基团R14或-Alk2(R14)m，其中R14是卤原子或氨基(-NH2)，取代的氨基，硝基，氰基，羟基(-OH)，取代的羟基，环烷氧基，甲酰基[HC(O)-]，羧基(-CO2H)，酯化了的羧基，巯基(-SH)，取代的硫羟基，-C(O)Alk2，-SO3H，-SO2Alk2，-SO2NH2，-SO2NHAlk2，-SO2N[Alk2]2，-CONH2，-CONHAlk2，CON[Alk2]2，-NHSO2H，-NAlk2SO2H，-NHSO2Alk2，-NAlk2SO2Alk2，-N[SO2Alk2]2，-NHSO2NH2，-NAlk2SO2NH2，-NHSO2NHAlk2，-NAlk2SO2NHAlk2，-NHSO2N[Alk2]2，-NAlk2SO2N[Alk2]2，-NHC(O)H，-NHC(O)Alk2，-NAlk2C(O)H，-NAlk2C(O)Alk2，-N[C(O)Alk2]2，-NHC(O)OH，-NHC(O)OAlk2，-NAlk2C(O)OH，-NAlk2C(O)OAlk2，-NHCONH2，-NHCONHAlk2，-NHCON[Alk2]2，-NAlk2CON[Alk2]2，-NAlk2CONH[Alk2]，-NAlk2CONH2，-C(S)H，-C(S)Alk2，-CSNH2，-CSNHAlk2，-CSN[Alk2]2，-NHC(S)H，-NHCSAlk2，-NAlk2C(S)H，-NAlk2C(S)Alk2，-N[C(S)Alk2]2，-N[C(O)Alk2]SO2H，-NHCSNH2，-NHCSNHAlk2，-NHCSN[Alk2]2，-NAlk2CSN[Alk2]2，-NAlk2CSNHAlk2，-NAlk2CSNH2，或-N[C(O)Alk2]SO2Alk2基团，Alk2是直链的或支链的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基链，这些链可被任选插入1、2或3个-O-或-S-原子或-S(O)p-[p为1或2的整数]，或-N(R8)-基团；和m是0，1，2或3。
当在-Alk2(R14)m基团中m是整数1，2或3时，不言而喻，取代基R14(一个或多个)可以在-Alk2中任何合适的碳原子上出现。若存在一个以上R14取代基，这些取代基可以相同也可以不同，并且可以在Alk2的同一个碳原子上或不同的碳原子上。显然，当m是零时不存在R14取代基，或当Alk2形成部分基团例如-SO2Alk2时，由Alk2代表的亚烷基、亚烯基或亚炔基链变成烷基，烯基或炔基。
当R14是取代的氨基时，它可以是基团-NH[Alk2(R14a)m][Alk2和m的定义同上；R14a的定义如上面所限定的R14，但取代氨基，取代羟基或取代硫羟基除外]或基团-N[Alk2(R14a)m]2，其中每个-Alk2(R14a)m基团相同或不同。
当R14是卤原子时，它可以是例如氟，氯，溴或碘原子。
当R14是环烷氧基时，它可以是例如C5-7环烷氧基，如环戊氧基或环己氧基。
当R14是取代羟基或取代硫羟基时，它分别可以是基团-OAlk2(R14a)m或-SAlk2(R14a)m，其中Alk2，R14a和m的定义同上。
由R14基代表的已酯化的羧基包括式-CO2Alk3基团，其中Alk3是直链的或支链的可被任意选择取代的C1-8烷基如象甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基；C6-12芳基C1-8烷基如象可被任意选择取代的苄基，苯乙基，苯丙基，1-萘甲基或2-萘甲基；C6-12芳基如可被任意选择取代的苯基，1-萘基或2-萘基；C6-12芳氧基C1-8烷基如可被任意选择取代的苯氧甲基，苯氧乙基，1-萘氧甲基或2-萘氧甲基；可被任意选择取代的C1-8烷酰氧C1-8烷基，如新戊酰氧甲基，丙酰氧乙基或丙酰氧丙基；或C6-12芳酰氧C1-8烷基如可被任意选择取代的苯甲酰氧乙基，或苯甲酰氧丙基。在Alk3基上存在的可任选的取代基包括如上所述的R13取代基。
不难理解，Ar或Ar’基可通过环碳原子或杂原子被连接到式(1)分子的余部。
Alk2链的特例包括亚甲基，亚乙基，亚正丙基，亚异丙基，亚正丁基，亚异丁基，亚仲丁基，亚叔丁基，亚乙烯基，亚2-丙烯基，亚2-丁烯基，亚3-丁烯基，亚乙炔基，亚2-丙炔基，亚2-丁炔基或亚3-丁炔基链，链上可被任意选择插入1、2或3个-O-或-S-原子或-S(O)-，-S(O)2-或-N(Rb)-基团。
由R13代表的特别有用的原子或基团包括氟、氯、溴或碘原子，或C1-6烷基，例如甲基或乙基，C1-6烷基氨基，例如甲氨基或乙氨基，C1-6羟烷基，例如羟甲基或羟乙基，C1-6烷硫羟基，例如甲硫羟基或乙硫羟基，C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，C5-7环烷氧基，例如环戊氧基，卤代C1-6烷基，例如三氟甲基，C1-6烷氨基，例如甲氨基或乙氨基，氨基(-NH2)，氨基C1-6烷基，例如氨基甲基或氨基乙基，C1-6二烷基氨基，例如二甲氨基或二乙氨基，硝基，氰基，羟基(-OH)，甲酰基(HC(O)-)，羧基(-CO2H)，-CO2Alk3[Alk3的定义同上]，C1-6烷酰基，例如乙酰基，硫羟基(-SH)，硫羟C1-6烷基，例硫羟甲基或硫羟乙基，磺酰基(-SO3H)，C1-6烷基磺酰基，例如甲磺酰基，氨基磺酰基(-SO2NH2)，C1-6烷基氨基磺酰基，例如甲氨基磺酰基或乙氨基磺酰基，C1-6二烷基氨基磺酰基，例如二甲氨基磺酰基或二乙氨基磺酰基，羧酰氨基(-CONH2)，C1-6烷基氨基羰基，例如甲氨基羰基或乙氨基羰基，C1-6二烷基氨基羰基，例如二甲氨基羰基或二乙氨基羰基，磺酰氨基(-NHSO2H)，C1-6烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基或乙磺酰氨基，C1-6二烷基磺酰氨基，例如二甲基磺酰氨基或二乙基磺酰氨基，氨基磺酰氨基(-NHSO2NH2)，C1-6烷基氨基磺酰氨基，例如甲氨基磺酰氨基或乙氨基磺酰氨基，C1-6二烷基氨基磺酰氨基，例如二甲氨基磺酰氨基或二乙氨基磺酰氨基，C1-6烷酰氨基，例如乙酰氨基，C1-6烷酰氨基C1-6烷基，例如乙酰氨基甲基或C1-6烷氧羰基氨基，例如甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基或叔丁氧羰基氨基，硫代羧酰氨基(-CSNH2)，C1-6烷基氨基硫代羰基，例如甲氨基硫代羰基或乙氨基硫代羰基，C1-6二烷基氨基硫代羰基，例如二甲氨基硫代羰基或二乙氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基氨基，例如甲氨基羰基氨基或乙氨基羰基氨基，C1-6二烷基氨基羰基氨基，例如二甲氨基羰基氨基或二乙氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，C1-6烷基氨基硫代羰基氨基，例如甲氨基硫代羰基氨基或乙氨基硫代羰基氨基，C1-6二烷基氨基硫代羰基氨基，例如二甲氨基硫代羰基氨基或二乙氨基硫代羰基氨基，氨基羰基C1-6烷基氨基，例如氨基羰基甲基氨基或氨基羰基乙基氨基，氨基硫代羰基C1-6烷基氨基，例如氨基硫代羰基甲基氨基或氨基硫代羰基乙基氨基，甲酰氨基C1-6烷基磺酰氨基，例如甲酰氨基甲磺酰氨基或甲酰氨基乙磺酰氨基，硫代甲酰氨基C1-6烷基磺酰氨基，例如硫代甲酰氨基甲磺酰氨基或硫代甲酰氨基乙磺酰氨基，C1-6酰氨基磺酰氨基，例如乙酰氨基磺酰氨基，C1-6硫代酰氨基磺酰氨基，例如硫代乙酰氨基磺酰氨基。
若希望，二个R13取代基可以连在一起形成环基例如环醚，例如C2-6亚烷二氧基例如亚乙二氧基。
不难理解，若存在二个或更多个R13取代基，则它们不一定是相同的原子和/或基团。R13取代基可出现在除被连接到式(1)分子的剩余部分的任何环碳原子上。因此例如在由Ar或Ar’代表的苯基基团中任何取代基可以出现在相对于与该分子剩余部分相连的环碳原子的2、3、4、5或6位上。
在式(1)化合物中，当基团-(CH2)tAr(L1)nAr′出现在R4和/或R5中时，连接基团L1可以是任何二价连接基团。可在本发明化合物中存在的L1基的特例包括式-(Alk4)r(Xa)s(Alk5)t-基团，其中Alk4和Alk5各自为可被任意选择取代的直链的或支链的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基链，这些链中可被任意插入一个或多个例如1、2或3个杂原子或碳环或含杂原子的基团，Xa是-O-或-S-原子或基团-S(O)-，-S(O2)-或-N(Rb)-，r是0或1，t是0或1，以及s是0或1，但条件是：当r，s或t之一是零时，至少其余两个之一是1。
可插入到Alk4或Alk5链中的杂原子包括例如-O-或-S-原子。碳环基包括例如环烷基，如环戊基或环己基，或环烯基如环戊烯基或环己烯基。可插入到Alk4或Alk5中的特殊含杂原子的基团包括含氧、硫或氮的基团如-S(O)-，-S(O)2-，-N(Rb)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NRb)-，-CON(Rb)-，-CSN(Rb)-，-N(Rb)CO-，-N(Rb)CS-，-SON(Rb)-，-SO2N(Rb)-，-N(Rb)SO-，-N(Rb)SO2-，-N(Rb)SO2N(Rb)-，-N(Rb)SON(Rb)-，或-N(Rb)CON(Rb)-。不难理解，当Alk4或Alk5链被2个或更多个杂原子、碳环或含杂原子的基团插入时，这样的原子或基团可以彼此相邻，例如形成基团-N(Rb)-C(NRb)-N(Rb)-或-O-CONH-。
可出现在Alk4或Alk5链上的可任选的取代基包括上面所述的与R1基团(当它是烷基时)相关的那些。
基团-(L1)nAr’可通过在这两个基团上的任何可用的碳或杂原子被连接到Ar基上。这样，例如当Ar是苯基时，-(L1)nAr′-可通过在-(L1)nAr′中的碳或杂原子连接到Ar的碳原子上，连接位置相对于连接到该分子的余部的Ar的碳原子为2、3、4、5或6位。
在(L1)nAr′基中，Alk4或Alk5的特例包括可被任意选择取代的亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚乙烯基，亚2-丙烯基，亚2-丁烯基，亚3-丁烯基，亚乙炔基，亚2-丙炔基，亚2-丁炔基或亚3-丁炔基链，这些链可被任意选择插入1、2或3个如上所述的杂原子、碳环或含杂原子的基团。
-(L1)nAr’基特例包括-Alk4Ar’，-XAr’，-Alk4XAr’和-XAlk5Ar’，尤其是例如-CH2Ar′，-(CH2)2Ar′，-(CH2)3Ar′，-CH2OCH2Ar′，-CH2SCH2Ar′，-CH2N(Rb)CH2Ar′，-CH＝CHAr′，-CH2CH＝CHAr′，-OAr′，-SAr′，-N(Rb)Ar′，-CH2OAr′，-CH2SAr′，-CH2N(Rb)Ar′，-CH2OCH2OAr′，-OCH2Ar′，-O(CH2)2Ar′，-SCH2AR′，-S(CH2)2Ar′，-N(Rb)CH2Ar′和-N(Rb)(CH2)2Ar′。
在这些特殊的基团中，Ar′可以是如本文所述，尤其可以是可被任意选择取代的C6-12芳基或C1-9杂芳基，特别是可被任意选择取代的苯基或吡啶基或-COPh(其中Ph是可被任意选择取代的苯基)，-SO2Ph，-SONHPh，-SO2N(Alk1)Ph，-SO2N[Ph]2，-CONHPh，-CON(Alk1)Ph，-CON[Ph]2，-NAlk1SO2Ph，-NHSO2N(Alk1)Ph，-NAlk1SO2Alk1Ph，-NHSO2N[Ph]2，-NAlk1SO2N[Ph]2，-NHC(O)Ph，-NAlk1COPh，-NC(O)N[Ph]2，-NHC(O)NHPh，-NAlk1C(O)NHPh，-NHC(O)N(Alk1)Ph，-NAlk1C(O)N(Alk1)Ph，-NHC(O)OPh，-NAlk1C(O)OPh，-C(S)NHPh，-C(S)NAlk1Ph，-N(S)N[Ph]2，-NHC(S)Ph，-NAlk1C(S)Ph，-N[C(S)Ph]2，-NHC(S)NHPh，-NAlk1C(S)NHPh，-NHC(S)NAlk1Ph，或-NAlk1C(S)NAlk1Ph基团，在这些基团中，Alk1基特别可以是甲基或乙基。
当在R4和/或R5中存在-NHet基团时，这可以是例如吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基或硫代吗啉基。可出现在这样的基团中的可任选的取代基包括上面所述及的与Ar或Ar’基团有关的R13取代基。
当在R4和/或R5中存在Het’基团时，这可以是例如吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，硫代吗啉基，环戊基或环己基。可出现在这样的基团上的可任选的取代基包括上面所述的R13取代基。
在式(1)化合物中，当存在酯基如-CO2R8或-CO2Alk3基团时，这可以是有利于代谢的不稳定的酯。
在式(1)化合物中某些取代基的存在可使该化合物能生成盐、合适的盐包括药学上可接受的盐，如与无机或有机酸成的酸加成盐和与无机碱或有机碱成的盐。
酸加成盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，烷基磺酸盐例如甲磺酸盐，乙磺酸盐，或羟乙磺酸盐，芳基磺酸盐例如对甲苯磺酸盐，苯磺酸盐(besylate)或萘磺酸盐(napsylate)，磷酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，丙酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，草酸盐，酒石酸盐和苯甲酸盐。
与无机碱或有机碱生成的盐包括碱金属盐象钠或钾盐，碱土金属盐象镁盐或钙盐，和有机胺盐象吗啉盐，哌啶盐，二甲胺盐或二乙胺盐。
式(1)化合物的前药包括这些化合物，如酯，醇或酰胺，它们在体内可通过代谢的手段，例如通过水解、还原、氧化或经酯基转移作用转化成式(1)化合物。
本发明化合物的特别有用的盐包括药学上可接受的盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。
在式(1)化合物中基团＝W-最好是＝C(Y)-基。在这类化合物中，Y最好是-XRa基，基中X是-O-并且Ra是可被任意选择取代的乙基，或特别是可被任意选择取代的甲基。可在Ra上出现的特别有用的取代基包括一个、二个或三个氟或氯原子。
一类特别有用的本发明化合物是L是基团-XR的式(1)化合物。在这类化合物中X最好是-O-。在这些化合物中R基最好是可被任意选择取代的环烷基，特别是可被任意选择取代的环戊基，尤其是环戊基。
在另一类式(1)化合物中L最好是-CH＝C(R1)(R2)基团。在这类化合物中R1和R2最好是同与之相连的碳原子一起连接起来形成可被任意选择取代的环烷基或环烯基，特别是取代的环戊基或环己基，尤其是环戊基或环己基。
在式(1)化合物中的R4和R5基最好是各自独立地为-(CH2)tAr或-(CH2)tAr-(L1)n-Ar′基，特别是-CH2Ar或-CH2Ar(L1)nAr′基，尤其是-Ar，Ar-Ar′或ArL1Ar′基。特别有用的这类R4或R5基包括其中Ar或Ar’是可任选地含有1个或多个选自氧、硫、或特别是氮原子的杂原子并且可被1、2、3或更多个R13取代基任意选择取代的单环芳基的那些基团。在这些化合物中，当由Ar或Ar′代表的基团是杂芳基时，它最好是含氮单环杂芳基，尤其是六元含氮杂芳基。在一个优选的实例中，基团R4和R5可以各自包含六元含氮杂芳基Ar或Ar′基。在另一个优选的实例中，R4可以包含单环芳基或单环或双环含一个或多个氧、硫或氮原子的杂芳基Ar或Ar′，以及R5可以包含六元含氮杂芳基Ar或Ar′。在这些实例中，所述六元含氮杂芳基可以是可被任意选择取代的吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基或咪唑基。特殊的例子包括可被任意选择取代的2-吡啶基，3-吡啶基，5-咪唑基或尤其是4-吡啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，5-哒嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，2-吡嗪基或3-吡嗪基。所述单环芳基可以是苯基或取代的苯基，而所述含一个或多个氧，硫或氮原子的单环或双环杂芳基可以是可被任意选择取代的2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-噻唑基，2-苯并(b)噻吩基，2-苯并(b)呋喃基或4-异喹啉基。
在另一个关于刚提到的特殊类型的R4基的优选例子中，Ar′是-NHC(O)NHPh(其中Ph的定义同上面刚才所述)，-NHCH3C(O)NHPh，-NHC(O)NCH3Ph，-NCH3C(O)NCH3Ph，-COPh，-NHSO2NHPh，-NCH3SO2NHPh，-NCH3SO2NCH3Ph，-NHCOPh，-NCH3COPh，或-NHSO2Ph基，特别是在那些例子中L1是-CH2-基团。
在式(1)化合物中，通常当R4和/或R5含有取代的苯基时，它可以是例如单、双或三取代的苯基，其中取代基是如上面所限定的原子或基团R13。当这R4和/或R5基含单取代的苯基时，这取代基可以在相对于与该分子的余部相连的环碳原子为2位，最好是3位或尤其是4位的位置上。当这R4和/或R5基含有二取代的苯基时，这取代基可以在相对于与该分子的余部相连的碳原子为2，6位的位置上。
可以在R4和R5中的芳基上，尤其是在苯基上出现的特别有用的取代基R13，包括卤原子或烷基，卤代烷基，氨基，取代的氨基，硝基，-NHSO2NH2，-NHSO2NHCH3，-NHSO2N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHC(O)NH2，-NCH3C(O)NH2，-NHC(O)NHCH3，-NHC(O)NHCH2CH3或-NHC(O)N(CH3)2基，每个所述的原子或基团可任意选择地被Alk2基(如上面所限定)与这Ar基的残余部分隔开。
当式(1)化合物中的R4和/或R5含有取代的吡啶基时，它可以是例如单或双取代的吡啶基，如单或双取代的2-吡啶基、3-吡啶基或特别是4-吡啶基，这些基团被1个或2个如上面所定义的原子或基团R13取代，尤其是被1或2个卤原子如氟或氯原子、或甲基、甲氧基、羟基或硝基取代。这些类型中的特别有用的吡啶基是3-单取代-4-吡啶基或3，5-二取代-4-吡啶基，或者2-或4-单取代-3-吡啶基或2，4-二取代-3-吡啶基。
一类特别有用的式(1)化合物及其盐、溶剂化物、水合物、前药和N-氧化物具有式(2)：
Figure C9519374000171
式(2)中-L是OR，其中R是可被任意选择取代的环烷基，-CH＝C(R1)(R2)或-CH2CH(R1)(R2)基，这R1和R2同与之相连的碳原子一起连接起来形成环烷基；Z的定义同式(1)中的定义。
在式(1)或(2)化合物中，若Z是基团(A)，则一组优选的化合物是其中的取代基如下定义的那些：R3是氢原子；R6是甲基，或尤其是氢原子；R7是甲基，或尤其是氢原子；和R4和R5为如通式(1)中所限定的基团。在这类化合物中，R6和R7各自尤其为氢原子。
通常，在式(1)或式(2)化合物中，基团Z最好是(A)型基。在这类化合物中R3，R6和R7各自尤其为氢原子，R5特别是可被任意选择取代的吡啶基，尤其是4-吡啶基，和R4特别是-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’基，尤其是-Ar-(L1)n-Ar′基。-Ar-(L1)n-Ar′基的特例包括-Ar-Ar，-Ar-O-Ar，-Ar-CH2-Ar，-Ar-(CH2)2Ar，-Ar-NHC(O)NHAr，-Ar-CH2NHC(O)NHAr，-Ar-COAr，-Ar-CH2COAr，-Ar-NHSO2NHAr，-Ar-CH2NHSO2NHAr，-Ar-NHSO2Ar，-Ar-CH2NHSO2Ar，-Ar-NCH3C(O)NHAr，-Ar-CH2NCH3C(O)NHAr，-Ar-NCH3SO2NHAr或-Ar-CH2NCH3SO2NHAr基。在这些基团中，Ar尤其可以是可被任意选择取代的苯基。可任选的取代基包括如：卤原子如氯或氟原子，烷基如甲基，卤代烷基象三氟甲基，氨基，取代的氨基如甲氨基、乙氨基、二甲氨基，硝基，-NHSO2NH2，-NHSO2NHCH3，-NHSO2N(CH3)2，-NHCOCH3，-NHC(O)NH2，-NCH3C(O)NH2，-NHC(O)NHCH3，-NHC(O)NHCH2CH3，或-NHC(O)N(CH3)2，各所述原子或基团均可任选地被-CH2-基与该苯基的其余部分隔开。
在上面的例子中，当Ar是苯基时，这-(L1)nAr基或任何其它可任选的取代基可以被连接到除与该式(1)化合物的余部相连的环碳原子外的任何可利用的环碳原子上。
特别有用的本发明化合物是：
(±)-4-{2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)苯乙基]}吡啶；
(±)-4-[2-(4-苄氧基苯基)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]吡啶；
(±)-4-{2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]乙基}吡啶；
4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙烯基]-3-(苯乙基)吡啶的(E)和(Z)异构体；
(±)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]-3-苯乙基)吡啶；
(±)-4-{2-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]-2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙基}吡啶；
(±)-4-{2-[4-(4-乙酰氨基苯氧基)苯基]-2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙基}吡啶；
(±)-4-{2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-N’，N’-二甲氨基磺酰氨基苯基)苯氧基]乙基}吡啶；
(±)-4-{2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-甲基磺酰基氨基苯基)苯氧基]乙基}吡啶；
(±)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4’-甲基-4-联苯基)乙基]吡啶；
(±)-N-{3-[1-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-吡啶基)乙基]苯基甲基}-N’苯基脲；
或其各自的异构体或拆分的对映体和盐，溶剂化物，水合物，前药和N-氧化物。
按照本发明的化合物是选择性的且强效的PDE IV抑制剂。在下文的实施例中所述的实验可简单测定这些化合物的活力。
本发明化合物可以有的特殊用途包括用于预防和治疗哮喘，尤其是哮喘性肺炎，囊性纤维化，或者用于治疗炎症性气道疾病，慢性支气管炎，嗜红细胞肉芽肿，牛皮癣和其它良性的和恶性的增生性皮肤病，内毒素休克，败血病休克，溃疡性结肠炎，节段性回肠炎，心肌和脑的再灌注性损伤，炎症性关节炎，慢性肾小球肾炎，变应性皮炎，荨麻疹，成人呼吸窘迫综合症，尿崩症，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，卡他性结膜炎，动脉再狭窄和关节硬化等疾病。
本发明化合物也可以通过升高感觉神经元中的cAMP抑制神经原性炎症。因此在有刺激感和痛感的炎性疾病中这些化合物具有止痛、止咳和抗痛觉过敏的作用。
本发明化合物也可升高淋巴细胞中的cAMP。因此在基于免疫的疾病如类风湿性关节炎，关节强硬性脊椎炎，移植排异和graft versushost disease等疾病中抑制不期望的淋巴细胞的活化。
本发明化合物还可减少胃酸分泌，因此能用来治疗胃酸分泌过多的病症。
本发明化合物通过炎性细胞对免疫或感染刺激的反应可抑制细胞因子(cytokine)的合成。因此它们在对由细菌、真菌或病毒引起的败血病和败血病休克的治疗是有用的，在败血病和败血病休克中细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)是关键介质。本发明化合物也可抑制由于细胞因子引起的炎症和发烧，因此对炎症和细胞因子介导的慢性组织变性，发生于如类风湿性关节炎和骨关节炎这样的疾病中，是有治疗作用的。
在细菌、真菌或病毒感染中或在如癌症这样的疾病中细胞因子如TNF的过量产生会导致恶病质和肌肉消耗。本发明化合物可以改善这些症状，随之提高生活质量。
本发明化合物也可以提高大脑的某些区域的cAMP的水平，因此也可以抗抑郁和记忆损害。
本发明化合物也可抑制某些肿瘤细胞的增生，因此能用于防止肿瘤生长和防止侵犯正常组织。
为了预防和治疗疾病，本发明化合物可以以药用组合物的方式使用。本发明的再一个方面的内容是提供包含式(1)化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物。
按本发明的药用组合物可采用适当途径如口服，口含，肠胃外，鼻腔，表皮或直肠给药，或适于吸入或吹入的形式给药。
关于口服给药，该药用组合物可采用例如片剂，糖锭剂或胶囊剂等剂型，使用药学上可接受的赋形剂如粘合剂(例如：预胶凝化，玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲基纤维素)；填充剂(例如：乳糖，微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如：硬脂酸镁，滑石粉或硅石)，崩解剂(例如，马钤薯淀粉或乙醇酸钠)，或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)通过常规方法制备。片剂可以用本技术领域所熟知的方法包衣。对于口服给药的液体制剂可采用如下剂型，例如溶液剂，糖浆或悬浮剂，或者可以是可在使用前，用水或其它适宜的溶媒配制的干燥产品形式。这样的液体制剂可以用药学上可接受的添加物如悬浮剂、乳化剂、非水性溶媒和防腐剂通过常规方法制备。
口服给药用制剂可被适当地配制以控制活性化合物的释放。
为口含(或口腔)给药，该药用组合物可采取按常规方法配制的片剂或糖锭剂的形式。
对于肠胃外给药，式(1)和(2)的化合物可以被配制用于注射例如快速浓注或输注。对于注射用制剂可以是单剂量形式如在玻璃安瓿中或在多剂量容器，例如玻璃小瓶中。注射用组合物可采用诸如在油或水性溶媒中形成的悬浮液、溶液或浮液之类的形式，并可以含有配制助剂(formulatory agent)，例如悬浮剂，稳定剂、防腐剂和/或分散剂。或者活性成分可以是粉末形式，使用前用合适的溶媒，如灭菌无热原的水配制。
除上述的制剂外，式(1)和(2)化合物也被配制成长效制剂。这样的长效制剂可以通过植入或肌注给药。
对于鼻腔给药或吸入给药，本发明化合物宜以气溶胶喷雾形式给药，用加压容器或喷雾器和用适当的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体或混合气体。
如果希望，可以将该组合物装在可包含-个或多个含有该活性成分的单位剂型的容器或计量器装置中。该容器或计量装置可以附有使用说明。
对于特定炎症的预防或治疗所需的本发明化合物的量应随所选化合物和收治病人的情况而变化。然而通常每天剂量范围可以从大约100ng/kg体重到100mg/kg体重，例如口服或口含给药可以从约0.01mg/kg体重到40mg/kg体重，肠胃外给药剂量为约10ng-50mg/kg体重，对于鼻腔给药或者吸入或吹入给药，剂量范围为大约0.05mg-1000mg，例如为约0.5mg-1000mg.
本发明化合物可通过以下方法制备。当用于下面各式时，符号W，L，Z，X，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R11显然代表上述式(1)中的那些基团，除非另有所指。在下面所述的反应中，如果活泼功能基如羟基，氨基，硫羟基或羧基是最后产物所需基团，则保护这些功能基可能是需要的，以避免它们参与反应。常规的保护基可按标准操作方法[参见例如Green，T.W.的“有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)”John Wiley and Sons，1981年]使用。
因此，按照本发明的再一个方面的内容，本发明通式(1)化合物中L是-C(R11)＝C(R1)(R2)基，R11是氢原子或甲基并且存在的R3是氢原子时，通式(1)化合物可通过式(3)化合物与烯化剂偶联来制备，所述式(3)如下；
Figure C9519374000211
式中R11的定义同上。
烯化剂的特例包括盐如化合物(R1)(R2)CHP(D)3Hal，在此Hal是卤原子，如溴原子，D是可被任意选择取代的烷基，例如甲基或芳基，尤其是苯基；正膦(R1)(R2)C＝P(D)3，膦酸酯(DO)2P(O)CH(R1)(R2)；或硅烷衍生物，例如式(D)3SiC(R1)(R2)化合物如三烷基硅烷象(CH3)3SiC(R1)(R2)。
在上面反应中所用的碱包括有机金属碱，例如有机锂化合物如烷基锂，诸如正丁基锂；氢化物象氢化钠或氢化钾或醇盐如醇的钠盐如甲醇钠。
该反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂有例如极性的对质子惰性的溶剂，如烷基亚砜象二甲基亚砜，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或六甲基磷三酰胺(hexamethylphosphorous triamide)；非极性溶剂，如醚，例如四氢呋喃或乙醚或芳香性溶剂如苯，甲苯或二甲苯；或极性质子溶剂如醇例如乙醇。反应最好在低温下进行，例如在从约-78℃到室温的温度进行。
用于此反应的烯化剂或是已知化合物，或是可以从已知原料采用与制备该已知化合物所用相类似的试剂和条件制得。例如正膦可以通过盐和上述类型的碱反应就地制得。在另一个例子中膦酸酯可以通过卤化物(R1)(R2)CHHal和亚磷酸盐(DO)3P如Arbuzov反应中所述反应制得。硅烷衍生物可通过卤代硅烷(D)3SiHal和碱如二异丙基氨基锂在溶剂如醚例如环醚象四氢呋喃在低温例如约-10℃反应来制备。
按照本发明的又一方面，式(1)化合物中L是-C(R11)＝CH(R1)基，并且R1是可被任意选择取代的烷基、烯基和炔基的式(1)化合物也可以通过式(3)中间体和有机金属试剂反应，随后将相应醇脱水制得。
有机金属试剂的实例包括有机锂R1Li，或有机镁R1MgHal试剂。和有机金属试剂的反应可在溶剂如醚例如乙醚或如环醚，如四氢呋喃中在低温如-10℃到室温的条件下进行。脱水可用酸例如有机酸如对甲苯磺酸或三氟乙酸在碱如胺例如三乙胺存在下进行。
R11是甲基的式(3)中间体可以通过式(3)R11是氢原子的式(3)中间体和有机金属试剂象甲基锂或CH3MgHal在刚刚叙述的条件下反应随后将生成的醇氧化来制备。氧化反应使用氧化剂例如二氧化锰。
R11是氢原子的式(3)中间体可以通过将式(4)被保护的醛采用酸水解例如通过与三氟乙酸或对甲苯磺酸在溶剂例如丙酮或混合溶剂如氯仿和水中反应脱保护来制备；所述式(4)如下：
Figure C9519374000221
式中P是被保护的醛基，如二烷基。
Z是基团(A)(其中R3是羟基)的式(4)中间体可以通过式(5)酮
与试剂R5CHR6R7用碱例如有机金属碱如正丁基锂这样的有机锂试剂在溶剂诸如四氢呋喃这样的醚溶剂中在约-70℃到室温的条件下反应制得。
式(5)中间体可以通过将式(6)醇
用氧化剂如氧化锰(IV)在溶剂如二氯甲烷中于室温氧化来制备。
式(6)中间体可通过将在后面叙述的式(8)卤化物和醛R4CHO在碱如正丁基锂存在下并在溶剂如四氢呋喃中于约-70℃到室温的条件下反应制得。
Z是(A)基(其中R3是氢原子)的式(4)中间体可以通过将Z是(B)基的式(4)中间体氢化制得，所用试剂和反应条件将在后面L为-C(R11)＝C(R1)(R2)基的式(1)化合物氢化成为L为-CH(R11)-CH(R1)(R2)的式(1)化合物的氢化反应中描述。
Z是(B)基的式(4)中间体可以通过Z是基团(A)且R3是羟基的式(4)中间体脱水制得，该反应使用酸如三氟乙酸，在碱如胺象三乙胺存在下在溶剂如二氯甲烷中于低温约-10℃进行。
Z是(B)基的式(4)中间体可以通过将式(7)
中间体分别在碱或酸存在下在适宜的溶剂中与下列化合物缩合来制备：
(a)若Wa是-C(O)R4基，则与R5CH2R6化合物缩合；或
(b)若Wa是-CH2R4基，则与醛或酮R5COR6缩合；或
(c)若Wa是-C(O)R4基，则与硅烷衍生物(Alka)3SiCH(R5)(R6)缩合，其中Alka是烷基。
用于这些反应的碱包括无机碱，(例如碱金属碱和碱土金属碱，如氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾；醇盐如乙醇钠；有机碱例如胺象哌啶；有机锂碱如烷基锂例如正丁基锂。适当的溶剂包括醇象乙醇或醚象四氢呋喃。用于反应的酸包括有机酸例如羧酸如乙酸。
这些反应可以在任何合适的温度下进行，例如在约-78℃到环境温度或回流温度，取决于原料的性质。
通常可根据原料的性质从已知这类反应可选择的范围中选择碱、酸、溶剂和反应条件。
在式(Alka)3SiCH(R5)(R6)硅烷衍生物中，Alka可以是例如C1-6烷基如甲基。这类型的衍生物可以例如这样来制备：使化合物R5-CH2-R6与硅烷衍生物如氯代三烷基硅烷例如氯代三甲基硅烷在碱如二异丙氨基锂存在下，在溶剂如四氢呋喃中，在低温例如约-10℃条件下反应。
原料R5COR6和R5CH2R6，或者是已知化合物，或者可以从已知原料通过制备这些已知化合物所用的那些类似方法制得。
-Wa是-C(O)R4基的式(7)中间体可以按下述制备：使-Wa是-CHO基的式(7)醛和有机金属试剂在溶剂如四氢呋喃中在例如约10℃的低温下反应，随后将生成的醇用氧化试剂如二氧化锰在溶剂如二氯甲烷中氧化。
-Wa是-CHO的式(7)中间体可以通过式(8)化合物
(其中Hal是卤原子，例如溴原子)与有机金属试剂如正丁基锂，在溶剂例如酰胺如二甲基甲酰胺中在例如低于-60℃温度的低温下反应来制备。
式(8)中间体可通过保护式(9)醛或酮制得。
Figure C9519374000251
其中Hal是卤原子，例如溴原子，将式(9)用醛或酮的保护基保护，使用例如合适的二醇如1，3-丙二醇，在酸催化剂例如对-甲苯磺酸存在下，在溶剂例如芳香溶剂如甲苯中在升温如回流温度条件下进行。
通常，在本文所述任何中间体中当需要保护醛基时可以应用此反应。
式(9)中间体或是已知化合物，或可以用与已知化合物类似的方法制得。
在按本发明的另一个方法中，Z是(B)基的式(1)化合物可以通过式(10)化合物
Figure C9519374000252
与膦酸酯(R’O)(OR”)P(O)CH(R5)(R6)[在此R’和R”可以是相同的或不同的烷基或芳烷基]在碱存在下在合适的溶剂中反应制得。
合适的碱包括有机金属碱象有机锂例如正丁基锂，醇盐，例如碱金属醇盐象乙醇钠或甲醇钠和氢化物例如氢化钾或氢化钠。溶剂包括醚类如乙醚或环醚类如四氢呋喃和醇类如乙醇或甲醇。
用于此反应的膦酸酯衍生物或是已知的化合物或是亚磷酸脂P(OR’)2(OR”)和化合物R5CHR6Hal[Hal是卤原子如溴原子]用常规方法反应制得。
R4如式(1)化合物中所述但不是氢原子的式(10)中间体可以这样制备：使相应的化合物(在此R4是氢原子)与有机金属试剂反应，接着进行氧化反应，如前面式(7)中间体的制备所述，这里Wa是-C(O)R4基。
R4是氢原子的式(10)中间体可通过式(11)卤代化合物
Figure C9519374000261
(其中Hal是卤原子，例如溴或氯原子)与有机金属试剂反应制得，所用试剂和条件与上述式(7)中间体的制备所述相同，在此Wa是从式(8)中间体得来的-CHO基。
L是-C(R11)＝C(R1)(R2)基的式(11)中间体可以通过式(9)化合物与盐(R1)(R2)CHP(D)3Hal偶联制得，如上述从式(3)中间体制备式(1)化合物那样。
L为-XR基的式(11)中间体可以通过将L是-XH的相应的化合物用化合物RHal(Hal是卤原子)在碱存在下在溶剂例如二甲基甲酰胺中，于环境温度或高于此温度例如约在40-50℃进行烷基化制得。L是-XH的式(11)中间体或者是已知的化合物或可以用已知的原料用常规方法制得，例如当X是-O-时，是由相应醛通过氧化制得。
在按本发明的又一个方法中，R4和R5之一是或二者均是-(CH2)tAr(L1)nAr’基的式(1)化合物可以通过式(12)化合物
Figure C9519374000262
[其中Z’的定义同式(1)中Z所限定的定义，只是R4和R5之一是或二者均是-(CH2)tArE基，其中E是硼酸-B(OH)2，或锡试剂Sn(R15)3，R15是烷基例如甲基]在配位金属催化剂存在下与试剂Ar’(L1)nL2(L2是离去基团)偶联而得。
特定的离去基团L2包括如卤原子，例如溴、碘或氯原子和烷基磺酸盐，象三氟甲磺酸盐。特定的锡试剂包括那些例如在式Sn(R15)3中的R15是甲基的化合物。
合适的催化剂包括重金属催化剂例如钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯。该反应可以在惰性溶剂例如芳香碳氢化物象甲苯或苯或者醚象二甲氧基乙烷或二氧六环中，如果需要在碱如碳酸碱金属盐象碳酸钠存在下，在高温例如回流温度下进行反应。
通常，金属催化剂和反应条件可以根据式(12)化合物和/或化合物Ar’(L1)nL2的性质由这类型反应的已知选择范围中选择。[参看例如，Miyaura N等人，Synth，Comm，(1981)， 11，513；Thompson，W.J.和Gaudino，J.，有机学杂志(J.Org.Chem.)(1984)， 49 5237和Sharp，M.J.等人，四面体通信(Tetrahedron LeH.)(1987)， 28，5093]。
中间体Ar’(L1)nL2或是已知化合物或是可以从已知原料通过那些用来制备已知化合物的类似方法制得。例如，若希望得到L2是卤原子象溴或氯原子的Ar’(L1)nL2化合物，并且这化合物不容易得到，这样的化合物可以通过相应的胺经重氮化反应制得，这个反应用例如亚硝酸盐例如亚硝酸钠在酸水溶液中低温下反应，接着与合适的卤化亚铜在酸性水溶液中反应。
通过用碱象正丁基锂或叔丁基锂使卤素-金属交换，接着与硼酸酯如硼酸三异丙酯或锡试剂(R15)3SnHal(R如上所述，Hal是卤原子如氯原子)在可任选的低温如约-70℃在溶剂如四氢呋喃中反应可以制得式(12)中间体。
在本发明方法的另一实例中，R4和R5之一或二者是-(CH2)tArL1Ar’基(L1是-Xa(Alk5)t-)的式(1)化合物可以由式(12)化合物(Z’是式(1)所限定的Z，只是R4和R5之一或二者是-(CH2)tArXaH基)与试剂Ar’(Alk5)tL2(如上所述，L2是离去基团)反应制得。
这个反应可在碱例如三乙胺或叔丁醇钾存在下在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中于适当的温度如室温下进行。
按照本发明的又一方面，L是-CH(R1)(R2)基(R2是-CO2R8或-CONR9R10基)的式(1)化合物可以由式(13)化合物
(式中Hal是卤原子，如氯或溴原子)与重氮烷CH(R1)N2反应，接着与R8OH或R9R10NH在氧化银或银盐存在下并在可任选的碱存在下反应得到。
式(13)中间体可以通过用氧化剂如高锰酸盐或铬酸，氧化R11为氢原子的式(3)中间体，得到相应的羧酸，再与卤化物试剂如亚硫酰氯，五氯化磷或五溴化磷反应制得。
依照本发明的另一方面，L为-XR基团、R3为羟基且R7为氢原子的式(1)化合物可以用式(10)中间体与有机金属试剂R5R6CHM反应制得，其中M是金属原子。
M代表的金属原子包括例如锂原子。
该反应可以在低温例如约-70℃至环境温度在溶剂例如醚类如环醚如四氢呋喃中进行。本反应尤其适合制备R5为缺电子基团如2-或4-吡啶基的式(1)化合物。
在依照本发明的另外一个方法中，W为＝N-且R7为羟基的式(1)化合物可以通过使式(14)化合物或其N-氧化物用本文提到的从式(10)中间体制备式(1)化合物的条件与试剂R5C(O)R6反应制得，所述式(14)化合物如下：
Figure C9519374000281
式(14)化合物的N-氧化物可以用式(14)化合物与过氧化氢或过氧酸如过乙酸，过一苯二甲酸，三氟乙酸或间氯过苯甲酸在羧酸溶液如乙酸、卤代溶剂如二氯甲烷或醚如四氢呋喃中制得。显然，在这种情况下，所得到的式(1)的化合物是它的N-氧化物。
试剂R5C(O)R6是已知化合物，或者可以用制备已知化合物的相同方法制得。
式(14)中间体可以用式(15)卤化物与化合物RXH在碱存在下反应制得，其中X是-O-，-S-，或-NH-，所述式(15)化合物如下：
Figure C9519374000291
式中Hal是卤原子，例如溴，氯或碘原子。
本反应所用的碱包括氢化物如氢化钠，或有机金属碱如在溶剂中的丁基锂，所述溶剂有例如酰胺类例如二甲基甲酰胺，在室温或更高的温度如80℃。
式(15)中间体的制备可以用市场上购买的通式(16)胺与亚硝酸(就地用亚硝酸钠与酸例如硫酸或氢溴酸反应制备)反应得到重氮盐，再与卤酸如氢溴酸、氢氯酸或氢碘酸反应，必要时在相应的卤化铜(I)(CuBr或CuI)或者卤素例如Br2，Cl2或I2存在下；所述式(16)如下：
式(1)化合物可以通过另外一种式(1)化合物互变制得。例如，一种式(1)L为-CH2-CH(R1)(R2)的化合物，可以通过氢化式(1)的L为-CH＝C(R1)(R2)的化合物制得。氢化反应可以在催化剂存在下使用例如氢来完成。适当的催化剂包括金属如铂或钯，可任选地支承在惰性载体如碳或碳酸钙上；镍如Raney镍或者铑。反应可在适当的溶剂例如醇类如甲醇或乙醇，醚类如四氢呋喃或二氧六环或酯类如乙酸乙脂中，可任选地在碱例如有机叔碱如三乙胺存在下，在例如环境温度进行。
或者，该反应可以用有机供氢体与转移剂通过氢转移完成。适当的供氢体包括例如酸如甲酸，甲酸盐如甲酸铵，醇类如苯甲醇或乙二醇，肼和环烯类如环己烯或环己二烯。转移剂可以是例如过渡金属，例如铂或钯，可任选地支承在如上所述的惰性载体上；镍如Raney镍，铑如氯化三(三苯基膦)铑或铜。反应通常可以在环境温度或高温下进行，可任选地在溶剂例如醇类如乙醇或者酸类如乙酸存在下。
相同的氢化或氢转移试剂和反应条件也可以用来互变(a)式(1)的L为-XR基团且Z为基团(B)的化合物，成为L为-XR基团而Z为基团(A)(其中R3和R7各为氢原子)的式(1)化合物；和(b)NO2基团作为Ar或Ar’基团的取代基的式(1)化合物，成为NH2作为Ar或Ar’基团的取代基的式(1)化合物。
在另一个互变方法的实例中，Z是R7为ORC的基团(A)，(其中RC是烷基或烯基)的式(1)化合物可以用Z是R7为-OH的基团(A)的式(1)化合物，在酸如硫酸存在下与RC-OH试剂反应制得。
在另一个互变方法的实例中，Z是R7为ORC的基团(A)，而其中的RC是羧酰氨基或硫代羧酰氨基的式(1)化合物，可以用Z是R7为-OH的基团(A)的式(1)化合物，与异氰酸酯RCN＝C＝O或异硫氰酸酯RCN＝C＝S在碱如氢化钠的存在下在溶剂如四氢呋喃中反应制得。化合物RCN＝C＝O和RCN＝C＝S是已知化合物或者可以用制备这些已知化合物的试剂和条件制得。如果不能得到RCN＝C＝S，式(1)的RC为硫代羧酰氨基的化合物，可以用硫杂化试剂如Lawesson氏试剂[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷(dithiadiphosphetane)-2，4-二硫]在芳香溶剂如二甲苯或甲苯中互变式(1)的RC为羧酰氨基的化合物制得。
在又一个互变方法的实例中，Z是R3为氟原子的基团(A)的式(1)化合物可以用Z是R3为羟基的基团(A)的式(1)化合物，在溶剂例如氯化溶剂如二氯甲烷中在低温下如0℃左右与氟化试剂如三氟化二乙氨基硫(DAST)反应制得。
在另一个互变方法的实例中，Z是R3为烷基的基团(A)的式(1)化合物，可以用Z是R3为氢原子的基团(A)的式(1)化合物与R3L1试剂在碱例如正丁基锂或二异丙基氨基锂的存在下进行烷基化反应制得。在该方法中，起始原料中的R4最好是吸电子基团。
式(1)的一种L为基团-CH(R1)(R2)的化合物，也可以通过互变式(1)的L为基团-CH(R1)CO2H的化合物制得。例如，L是基团-CH(R1)CONR9R10的式(1)化合物，可以用L为基团-CH(R1)CO2H(或其活性衍生物，如-CH(R1)C(O)Hal基团)的式(1)化合物与胺R9R10NH在标准条件下反应制得。
在另一个互变方法的实例中，式(1)的一种L为基团-CH(R1)(R2)的化合物，其中R2是腈基，可以通过(a)将相应的式(1)的L为基团-CH(R1)CH2NH2的化合物用例如镍过氧化物脱氢；或者(b)使相应的醛[通过还原式(1)的一种L为基团-CH(R1)CO2H的化合物得到]在(i)MeNH2或NH3中的锂接着是吡啶氯铬酸盐的存在下；或(ii)甲硼烷-Me2S接着是吡啶氯铬酸盐的存在下，与盐酸羟胺在溶剂如胺例如芳胺如吡啶中反应，再用酸如甲酸或盐酸处理制得。
按照另一个互变方法，式(1)的一种Z为基团(B)的化合物，可以通过将相应的式(1)的一种Z为基团(A)的化合物，其中R3或R7为羟基，用酸或碱催化的消除反应脱水制得。
适当的酸包括例如磷酸或磺酸如4-甲基苯磺酸。反应可以在惰性有机溶剂例如碳氢化物如甲苯中，在高温条件下例如回流温度下进行。碱催化的消除反应可以用例如三氟乙酸酐在有机碱例如三乙胺的存在下在低温例如从约0℃到环境温度在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中进行。
在另一个互变方法的实例中，式(1)化合物，其中Ar或Ar′被酰氨基例如乙酰氨基或烷基氨基磺酰氨基如二甲基氨基磺酰氨基取代，可以用式(1)的一种Ar或Ar′被氨基取代的化合物与酸酐例如乙酸酐或氨磺酰卤例如二甲基氨磺酰氯在溶剂例如胺如吡啶中在室温下反应制得。
在又一个互变方法的实例中，Ar或Ar′被烷基磺酰氨基例如甲基磺酰氨基取代的式(1)化合物可以用式(1)的一种Ar或Ar′被氨基取代的化合物与烷基磺酰卤例如甲磺酰氯在碱例如叔胺如三乙胺或N-甲基吗啉的存在下在溶剂例如卤化溶剂如二氯甲烷中反应制得。
式(1)的N-氧化物可以例如通过把相应的氮碱化合物在酸如乙酸的存在下在高温例如70-80℃左右的条件下，用氧化剂如过氧化氢氧化，或在溶剂例如二氯甲烷中在环境温度下与过酸如过乙酸反应制得。
式(1)化合物的盐可以通过使式(1)化合物在适当的溶剂或混合溶剂中例如在有机溶剂如醚例如乙醚或醇如乙醇中与适宜的酸或碱用常规的反应制得。
如果想要得到式(1)化合物的一种特定的对映体，可以用任何适宜的常规拆分对映体的方法从相应的对映体的混合物得到。
这样，例如非对映体衍生物如盐，可以通过使式(1)的对映体的混合物如外消旋体与合适的手性化合物如手性酸或碱反应得到。合适的手性酸包括例如酒石酸和其它的酒石酸盐如二苯甲酰基酒石酸盐和二甲苯酰酒石酸盐、磺酸盐如樟脑磺酸盐，扁桃酸和其它的扁桃酸盐，磷酸盐如1，1’-二萘-2，2’-二基-磷酸氢盐。然后可用适宜的方法例如结晶分离非对映体，当非对映体为盐时可例如利用酸或碱处理得到所要的对映体。
在另一个拆分方法中，可以用手性的高效液相色谱分离式(1)的外消旋体。另外，如果希望，可以利用一种上面提到的方法中的适宜的手性中间体获得特定的对映体。
下列实施例阐明本发明，在实施例中，用了下列缩写：DME-乙二醇二甲基醚；THF-四氢呋喃；CH2Cl2-二氯甲烷；Et2O-乙醚；EtOH-乙醇；RT-室温；DMF-N，N-二甲基甲酰胺；EtOAC-乙酸乙酯；DMPU-1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮；BuLi-丁基锂。
中间体1
5-溴-2-甲氧基苯酚
标题化合物用国际专利说明书No.WO93/10118所描述的方法制备。
中间体2
4-溴-2-环戊氧基苯甲醚
标题化合物用国际专利说明书No.WO94/10118所描述的方法制备。
中间体3
(4-溴苯基)(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)酮
标题化合物用国际专利说明书No.WO94/14742所描述的方法制备。
中间体4
4-[2-(4-溴苯基)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-羟乙基]吡啶
标题化合物用国际专利说明书No.WO94/14742所描述的方法制备。
中间体5
4-[2-(4-溴苯基)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙烯基]吡啶的(E)和(Z)异构体
标题化合物用国际专利说明书No.WO94/14742所描述的方法制备。
中间体6
酰基磺内酰胺(1)
本磺内酰胺用我们的国际专利申请No.PC T/GB94/02799所描述的方法合成。
中间体7
(1R，5S)-N-[(3R)-3-(4-苄氧苯基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-(4-吡啶基)丙酰基]-10，10-二甲基-3-硫杂-4-氮杂三环[5.2.1.01，5]癸烷-3，3-二氧化物
把4-溴苄氧基苯(22.3g，84.9mmol，2.2当量)的THF(100ml)溶液加入到含有镁屑(2.44g，101.9mmol，2.6当量)和1，2-二溴乙烷(2滴)的THF(10ml)溶液中，混合物加热回流0.5小时。把冷却的溶液在-40℃滴加到中间体6(20.68g，38.6mmol)的THF-Et2O(1∶5，600ml)溶液中，将混合物用4小时时间升温至-10℃。加入氯化铵溶液(10％，150ml)和EtOAC(300ml)，分离有机层并与进一步提取的EtOAC层(3×100ml)合并。干燥提取液(MgSO4)，真空浓缩，黄色残余物用EtOH重结晶，得到淡黄色的固体标题化合物(17.93g)。δH(CDCl3)0.69(3H，s，MeCMe)，0.87(3H，s，MeCMe)，1.15-1.35(2H，br m)，1.4-1.5(1H，br m)，1.5-2.0(12H，br m)，3.31(1H，d， J13.8Hz，CHSO2)，3.44(1H，d， J13.8Hz，CHSO2)，3.65-3.75(1H，m，NCH)，4.51(1H，d， J11.5HZ，CHCHO)，4.58(1H，br m，OCH)，4.95-5.1(3H，m，OCH2+CHCHCO)，6.55-6.65(3H，m，C6H3)，6.86(2H， ca.d， J8.7Hz，2xAr H苄氧基的邻位)，7.25-7.45(9H，m，C6H5+吡啶 H 3， H 5+2xAr H苄氧基的间位)，和8.37(2H，dd， J4.5，1.5Hz，吡啶 H 2， H 6).
中间体8
(R)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-(4-羟基苯基)乙基]吡啶
把实例3化合物(9.35g，19.5mmol)，环己二烯(25ml，195mmol)和10％Pd/c(1.0g)混合物在EtOH(300ml)中加热回流2小时。反应混合物用Celite过滤，真空浓缩滤液和洗涤液，得到白色泡沫状的标题化合物(7.6g)。δH(CDCl3)1.4-1.9(1H，br m，(CH2)4)，3.2-3.35(2H，m，CHCH2)，3.79(3H，s，OMe)，4.05(1H， ca.t， J ca.7.8Hz CHCH2)，4.65(1H，br m，OCH)，6.6-6.8(5H，m，C6H3+2xAr HOH的邻位)，6.9-7.0(4H，m，吡啶 H 3， H 5+2xAr H OH的间位)和8.36(2H， ca.d， J  ca.4.5Hz比啶 H 2， H 6).
中间体9
4-甲基-3-吡啶甲醛
把n-BuLi(1.6M己烷溶液)(2.2mmol，1.37ml)在-78℃滴加至搅拌着的N，N，N’-三甲基乙二胺(2.4mmol，0.245g)的THF溶液中。把3-吡啶甲醛(2mmol，0.214g)的THF溶液加入到上述混合物中，搅拌15分钟后再加入n-BuLi(1.6M己烷溶液)(4mmol，2.5ml)。于-70℃搅拌2小时后，加入碘甲烷。混合物在室温下搅拌30分钟，倾入NaCl水溶液中，用Et2O提取两次，干燥(MgSO4)过滤，真空浓缩。残余物进行层析(SiO2；Et2O)得到油状的标题化合物。
中间体10
(4-甲基-3-苯基乙烯基)吡啶
室温下把溴化苄基三苯基(与氨基钠的混合物)(99mmol，4.96g)溶于THF中并搅拌30分钟，得到红色溶液。加入中间体9(8.3mmol，1g)的THF溶液，反应混合物搅拌16小时后，倾入NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2提取两次，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残余物进行层析(SiO2；Et2O)，得到油状的标题化合物(1.5g)。
中间体11
(4-甲基-3-苯基乙基)吡啶
把搅拌着的中间体10(1.8g)的EtOH溶液用H2-Pd/c氢化16小时，得到油状的标题化合物。
中间体12
3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛
标题化合物用国际专利说明书No.WO94/20455所描述的方法制备。
中间体13
2-溴-4-甲基吡啶
在温度低于-5℃的条件下，将48％HBr水溶液(56.55ml，520.64mmol)缓慢加入2-氨基-4-甲基吡啶(10g，92.47mmol)中。然后滴加溴(14ml，274mmol)，同时维持温低于0℃。再小心地加入亚硝酸钠(17.5g，254mmol)的水(20ml)溶液，保持温度低于5℃。搅拌1小时后，在温度低于25℃时加入NaOH(37g，940mmol)的H2O(50ml)溶液。反应混合物用Et2O(3×75ml)提取，合并提取液并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸干溶剂，得到油状粗品。闪层析分离(SiO；己烷/Et2O，50∶50)，得到黄色油状的标题化合物(10.2g)。δH(CDCl3)2.45(3H，s，ArCH3)7.00(1H，d，吡啶 H 5)，7.25(1H，s，吡啶 H 3)，和8.15(1H，d，吡啶H 6). m/ z 172M+1)，174(M+1).
中间体14
2-环戊氧基-4-甲基吡啶
向冷的(0℃)氢化钠(2g，50mmol)的DMF(20ml)悬浮液中滴加环戊醇(4.99ml，55mmol)后，溶液升温至室温并搅拌1小时。滴加中间体13(8.6g，49.67mmol)，将反应混合物加热到80℃2小时。冷却后，加入100ml水，混合物用Et2O(3×100ml)提取，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸干溶剂得到橙色油状物。层析分离(SiO2；己烷/Et2O，50∶50)，得到橙色油状标题化合物(7.5g)。m/z 179(M+1).
δH(CDCl3)1.5-2.0(8H，m，(CH2)4)，2.25(3H，s，CH3)，5.35(1H，m，OCH)，6.45(1H，s，吡啶 H 2)，6.65(1H，d，吡啶 H 5)，和7.96(1H，d，吡啶 H 6).
实施例1
a)4-{2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-三氟甲基苯基)苯基]乙烯基}吡啶的(E)和(Z)异构体
中间体5(500mg，1.1mmol)和四(三苯基膦)钯在DME(20ml)中的混合物在室温下搅拌0.5小时。加入碳酸钠溶液(2M，1.5ml，3.0mmol)和4-三氟甲基苯基硼酸(190mg，1.0mmol)，反应混合物加热回流18小时。冷却混合物，使其在水(10ml)和EtOAC(20ml)中分配，分离有机层，并与进一步提取的EtOAC(2×10ml)合并。盐水(15ml)洗涤提取物，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到浅棕色油状物。残余物进行层析(SiO2；EtOAC-己烷，1∶1)，得到无色油状的标题化合物(410mg)。δH(CDCl3)1.5-2.0(8H，br m，(CH2)4)，3.86和3.89(3H，s，OMe)，4.57和4.70(1H，br m，OCH)，6.6-7.8(14H，m，2xC6H4+C6H3+吡啶 H 3， H 5+C＝CH)，和8.3-8.45(2H，m，吡啶H 2， H 6).
以下化合物用与实例1a)的化合物相同的方法制备。
b)4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-(4’-甲基-4-联苯基)乙烯基]吡啶的(E)和(Z)异构体
使用中间体5(0.40g，0.89mmol)，四(三苯基膦)钯(0.051g，0.045mmol)的DME(20ml)液，碳酸钠溶液(2M，1.49ml，2.7mmol)和4-甲基苯硼酸(0.1151g，0.846mmol)。层析分离(SiO2；EtOAC-己烷，1∶1)，得到标题化合物(0.311g)。δH(CDCl3)1.25(1H，t)，1.5-1.75(6H，m)，1.85(2H，s)，2.4(3H，s)，3.95(3H，s)，6.4-6.9(5H，m)，7.2-7.3(3H，m)，7.5(1H，m)，7.55-7.6(3H，m)，和8.4(2H，m)。
实施例2
(a)(±)-4-{2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-三氟甲基苯基)苯基乙基]}吡啶甲酸盐
将实施例1化合物(380mg)、10％Pd/c(50mg)的甲酸(5ml)液和EtOH(35ml)的混合物加热回流3小时。反应混合物用Celite过滤，真空浓缩得到黄色油状物，层析分离(SiO2；EtOAC-己烷，1∶1)，得到淡黄色固体的标题化合物(190mg)。
δH(CDCl3)1.5-1.95(8H，br m，(CH2)4)，3.57(2H，d， J7.9Hz，CHCH2)，3.80(3H，s，OMe)，4.24(1H，t， J7.9Hz，CHCH2)，4.68(1H，br m，OCH)，6.65-6.75(2H，m，2xAr H OMe的间位)，6.78(1H，d， J8.1Hz，Ar H OMe的邻位)，7.29(2H，d， J8.2Hz，2xAr H CF3的间位)，7.41(2H，d， J5.6Hz，吡啶 H 3， H 5)，7.53(2H，d，2xAr H CF3的邻位)，7.63(2H，d， J8.8Hz，2xArH of C6H4CF3)，7.67(2H，d， J8.8Hz，2xAr H of C6H4CF3)，和8.62(2H，br d， J  ca.5Hz，吡啶 H 2， H 6)； m/ z(EI)517( M +，8％)，426(15)，425(48)，358(20)，357(100)，296(22)，和69(28).
以下化合物用与实施例2a)化合物相同的方法的制备。
b)(±)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-(4’-甲基-4-联苯基)乙基]吡啶
使用在10％的甲酸乙醇溶液(35ml)中的实施例1b)化合物(0.311g，0.673mmol)和10％Pd/c。用HPLC(60-80％乙腈-水)纯化得到标题化合物(0.23g)。δH(MeOH)1.5-1.75(9H，m)，2.3(3H，s)，3.3(2H，dd)，3.5(2H，d)，3.65(3H，s)，4.3(1H，t)，6.8(3H，d)，7.2(2H，d)，7.3(2H，d)，7.35(2H，d)，7.45(2H，d)，和8.5(2H，m). m/ z(ES+)464.2(M+H+).
实施例3
(R)-4-[2-(4-苄氧苯基)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]吡啶
把n-BuLi(1.6M己烷溶液)(27ml，43.0mmol，1.5当量)在大约-10℃滴加到乙硫醇(10.6ml，14.3mmol，5当量)的THF(300ml)溶液中，0.5小时后，滴加中间体7(20.6g，28.7mm0l)的THF(200ml)溶液，反应混合物在室温下搅拌12.5小时。加入10ml水，真空除去溶剂。残余的泡沫状物用EtOH(100ml)和氢氧化钠水溶液(2 M，200ml)溶解，混合物加热回流1小时。反应混合物冷却至约50℃，用浓盐酸(37ml)处理至pH5，加热回流0.75小时。真空除去有机溶剂，将残渣分配于NaOH水溶液(1.0M，400ml)和Et2O(400ml)中。分离有机层，并与进一步提取的Et2O(3×100ml)合并。用NaOH水溶液(1.0M，2×100ml)洗涤提取液，干燥(MgSO4)，真空浓缩。淡黄色残余胶状物进行层析分离(SiO2；己烷-Et2O，7∶3至100％的Et2O，得到白色固体的标题化合物(9.35g)，(测定值：C，79.76；H，6.98；N，2.62。C32H33NO3理论值：C，79.68；H，7.11；N，3.00％)。δH(CDCl3)1.5.2.1(8H，br m，(CH2)4)，3.27(2H，d， J7.8Hz，CHCH2)，3.79(3H，s，OMe)，4.09(1H，t， J7.8Hz，CHCH2)，4.63(1H，br m，OCH)，5.02(2H，s，OCH2)，6.64(1H，d， J2.0Hz，Ar H环戊氧基的邻位)，6.67(1H，dd， J8.2，2.0Hz，Ar H环戊氧基的对位xy)，6.74(1H，d， J8.2Hz，Ar H OMe的邻位)，6.87(2H，ca.d，J  ca.8.6Hz，2xAr H苄氧基的邻位)，6.91(2H， ca d， J  ca 4.5Hz，吡啶 H 3， H 5)，7.08(2H， ca.d， J  ca.8.6Hz，2xAr H苄氧基的间位)，7.3-7.5(5H，m，C6H5)，和8.38(2H，dd， J4.5，1.5Hz，吡啶 H 2， H6 ).
实施例4
(R)-4-{2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]乙基}吡啶
在中间体8(710mg，1.83mmol)在DMF(25ml)和DMPU(10ml)的溶液中加入叔丁醇钾(258mg，2.19mmol)。混合物在室温下搅拌0.5小时后，加入4-溴硝基苯(553mg，2.74mmol)，溶液在室温下搅拌过夜。加入100ml水和氢氧化钠水溶液(2 M，20ml)，混合物用Et2O(3×150ml)提取。提取液用氢氧化钠水溶液(1 M，2×30ml)。水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。黄色残余物进行层析分离(SiO2；Et2O)，得到淡黄色固体的标题化合物(729mg)。δH(CDCl3)1.5-1.9(8H，brm，(CH2)4)，3.32(2H，d， J 7.9Hz，CHCH2)，3.81(3H，s，OMe)，4.18(1H，t，J 7.9Hz，CHCH2)，4.67(1H，br m，OCH)，6.66(1H，d， J 2.0Hz，Ar H环戊氧基的邻位)，6.71(1H，dd， J 8.2，2.0Hz，Ar H环戊氧基的对位)，6.77(1H，d， J8.2Hz，Ar H OMe的邻位)，6.9-7.05(6H，m，CHC6H4+吡啶 H 3， H5 )，7.2-7.3(2H，m，Ar H NO2的间位)，8.15-8.25(2H，m，Ar HNO2的邻位)，和8.42(2H，dd， J4.5，1.6Hz，吡啶 H 2， H6 ).
实施例5
4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙烯基]-3-(苯基乙基)吡啶的(E)和(乙)异构体。
在实施例10a)化合物(1.8g，4.32mmol)的甲苯(150ml)溶液中加入催化量的对甲苯磺酸，混合物在Dean Stark装置中加热回流8小时。冷却反应物，倾入到NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2提取两次。合并有机相并干燥(MgSO4)过滤，真空浓缩。残余物进行层析分离，得到黄色固体的标题化合物(1.3g)。m.p.78-80℃(测定值：C，81.44；H，7.35；N，3.62。C27H29NO2理论值C，81.17；H，7.32；N，3.51％)。δH(CDCl3)1.6-2.0(8H，br m，(CH2)4)，2.9-3.1(4H，m，Ar(CH2)2)，3.81(3H，s，OCH3)，4.85(1H，s，OCH)，6.9-7.4(9H，m，ArH和CH＝CH)，7.37(1H，d， J 8Hz，ArH)，8.37(1H，s， H 2吡啶)和8.42(1H，d， J 5Hz， H 6吡啶).
实施例6
4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]-3-(苯基乙基)吡啶
用从中间体10得到中间体11的试剂和条件氢化实施例5化合物(800mg，2mmol)。用层析纯化(Si2O；Et2O)，得到无色胶状的标题化合物(605mg)。(测定值：C，80.82；H，7.77；N，3.54，C27H31NO2理论值：C，80.76；H，7.78；N，3.49％)。δH(CDCl3)1.5-1.9(BH，m，(CH2)4)，3.27-3.29(8H，m，alkyl H)，3.81(3H，s，OCH3)，4.67(1H，m，OCH)，6.59(1H，br s，ArH)，6.65(1H，d， J 7Hz，ArH)，6.78(1H，d， J 7Hz，ArH)，7.03(1H，d， J 5Hz， H 5吡啶)，7.1-7.4(5H，m，C6H5)，和8.3-8.4(2H，m， H 2， H 6吡啶).
实施例7
4-{2-(S)-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]-2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙基}吡啶二盐酸盐
室温下在氢气环境中用10％Pd/c(100mg)对搅拌着的实施例4化合物(800mg，1.46mmol)的EtOH(100ml)溶液进行氢化24小时。反应混合物用Celite过滤，滤液真空浓缩，得到棕黄色玻璃状物，将其分配于1M NaOH水溶液和EtOAC中。合并有机相并干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到油状固体。层析分离(SiO2；EtOAC-Et2O，1∶1)，得到近似白色的固体标题化合物的游离碱(384.9mg)。δH(CDCl3)1.50-1.90(8H，br m)，3.27(2H，d， J7.9Hz)，3.79(3H，s)，4.10(1H，t， J7.9Hz)，4.65(1H，br m)，6.63-6.69(4M，m)，6.75(1H，d， J8.2Hz)，6.80-6.85(4H，m)，6.93(2H，dd， J4.5，1.5Hz)，7.09(2H，dd， J6.5，2.0Hz)，和8.38(2H，dd， J7.4，1.5Hz).
室温下用1.0M HCl的Et2O液(1.76ml)处理该游离碱(384.9mg，0.801mm0l)的Et2O(50ml)液。加入EtOH溶解得到的油状沉淀，真空除去溶剂。将残余物悬浮在Et2O中，真空除去溶剂，得到淡米色固体。重结晶(THF-EtOH)得到淡米色的有高度吸湿性的固体标题化合物。δH(CD3OD)1.5-1.9(8H，m)，3.72(2H，m(重叠)，3.76(3H，s)，4.46(1H，t， J8.2Hz)，4.75(1H，m)，6.81(1H，s)，6.84(1H，s)，6.85(1H，s)，6.97(2H，dd， J6.6，2.0Hz)，7.06(2H，dd， J6.75，2.3Hz)，7.30-7.40(4H，m)，7.87(2H，d， J6.6Hz)和8.634(2H，d， J6.45Hz). m/ z(EI+)480(M+).
实施例8
a)4-{2-(S)-[4-(4-乙酰氨基苯氧基)苯基]-2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙基}吡啶盐酸盐
将实施例7化合物的游离碱(332mg，0.67mmol)的吡啶(10ml)溶液与乙酸酐(126μl)共热，混合物在室温下搅拌24小时。真空除去溶剂，残余物与甲苯两次共沸，分配于NaOH水溶液(pH13)和EtOAC中。用EtOAC进一步提取水层，合并有机层并干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到灰白色玻璃状物。层析分离(SiO2；EtOAC)得到灰白色玻璃状的标题化合物的游离碱(303.6mg)。
用1.0M HCl的Et2O溶液(0.62ml)使用实施例7所描述的方法处理该游离碱(303.6mg，)的EtOH-Et2O(30ml，1∶2)液。重结晶(THF-Et2O)得到灰白色无定形的固体标题化合物(高度吸湿性)。δH(CD3OD)1.50-1.90(8H，br m)，2.11(3H，s)，3.67(2H，d， J8.3Hz)，3.76(3H，s)，4.40(1H，t， J8.3Hz)，4.73(1H，br m)，6.79(1H，s)，6.83(1H，s)，6.84(1H，s)，6.85-6.95(4H，m)，7.28(2H，d，(裂分很好)， J8.5Hz)，7.50(2H，dd， J6.9，2.3Hz)，7.80(2H，d， J6.4Hz)，和8.60(2H，d， J5.9Hz).
以下化合物用与实施例8a)化合物相同方法制备。
b)4-{2-(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-N’，N’-二甲氨基磺酰氨基苯基)氧基苯基]乙基}吡啶盐酸盐
使用实施例7化合物(250mg，0.52mmol)的吡啶(15ml)液和二甲基氨基磺酰氯(112μl，1.04mmol)。层析分离(SiO2；EtOAC-Et2O，1∶2)，得到灰白色玻璃状的标题化合物的游离碱(188.1mg)。δH(CDCl3)1.50-1.90(8H，br m)，2.84(6H，s)，3.29(2H，t， J7.9Hz)，3.80(3H，s)，4.13(1H，t， J7.9Hz)，4.66(1H，br m)，6.68(1H，dd， J8.2，2.0Hz)，6.76(1H，d， J8.2Hz)，6.80-6.95(6H，m)，7.14(2H，d， J8.6Hz)，7.16(2H，d， J8.9Hz)，和8.40(2H，d， J6.0Hz)。
用1.0M HCl的Et2O溶液(0.5ml)处理该游离碱(259.1mg，0.44mmol)的EtOH-Et2O(40ml，1∶1)液。重结晶(THF-Et2O)得到灰白色高度吸湿的固体标题化合物。m/z(ES+)M++H 558.δH(CD3OD)1.50-1.90(8H，br m)，2.77(6H，s)，3.38(2H，d， J8.1Hz)，3.76(3H，s)，4.26(1H，t， J8.1Hz)，4.70(1H，m)，6.74(1H，d， J1.9Hz)，6.75-6.89(6H，m)，7.10-7.30(6H，m)，和8.29(2H，dd， J6，1.5Hz).
实施例9
4-{2-(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-甲基磺酰氨基苯基)氧基苯基]乙基}吡啶盐酸盐
将实施例7化合物的游离碱(0.3667g，0.6mmol)和N-甲基吗啉(26.4μl，0.24mmol)的无水CH2Cl2(15ml)溶液与metanesulphonylchloride(93μl，1.2mmol)共热，混合物在室温下搅拌24小时。将粗品混合物分配于水和EtOAC中。水层再用EtOAC进一步提取。合并有机层并用0.5M NaOH水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到浅棕色玻璃状物。层析分离(SiO2；EtOAC-Et2O，2∶1)得到灰白色玻璃状的固体标题化合物的游离碱(230mg)。δH(CDCl3)1.50-1.90(8H，brm)，2.98(3H，s)，3.29(2H，d， J7.9Hz)，3.80(3H，s)，4.14(1H，t， J7.9Hz)，4.68(1H，m)，6.65(1H，d， J2.0Hz)，6.68(1H，dd，J 8.2，2.0Hz)，6.77(1H，d， J8.2Hz)，6.8-7.0(6H，m)，7.15(2H，d， J8.6Hz)，7.20(2H，d， J8.9Hz)，和8.40(2H，d， J4.5，1.5Hz).
用该游离碱(224.8mg，0.4024mmol)的Et2O-RtOH(40ml，3∶1)液和1.0M HCl的Et2O液(0.44ml)使用实施例7中描述的步骤得到盐。层析分离(SiO2；CH2Cl2-5％MeOH)得到无色玻璃状物，将其重结晶(THF-Et2O)得到灰白色的固体标题化合物m/z(EI+)550(M+)。
实施例10
a)(±)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-羟乙基]-3-苯乙基吡啶
在中间体11(1.45g，7.3mmol)的THF溶液中，滴加n-BuLi(1.6M己烷溶液)(8.03mmol，5.02ml)，混合物搅拌30分钟后，加入中间体12(1.77g，8.03mmol)的THF溶液。混合物在-78℃搅拌30分钟，升温至室温，倾入NaHCO3水溶液中，用CH2Cl2提取两次，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。残余物进行层析分离(SiO2；EtOAC)，得到灰白色的标题化合物(2.3g)。
以下化合物用与实例10a)化合物相同的方法制备。
b)[2-(3-环戊氧基-吡啶-4-基)-1-吡啶-4-基]乙醇
使用在氮气中的中间体14(1g，5.61mmol)的THF(10ml)液，n-BuLi(1.6M)(3.5ml)，吡啶-4-甲醛(534μl，5.61mmol)。层析分离(SiO2；Et2O)，得到黄色油状的标题化合物(550g)。
δH(CDCl3)1.5-2.0(8H；m，(CH2)4)，2.9(2H，m，CH2-CHOH)，4.93(1H，t，CHOH)，5.37(1H，m，OCH)，6.51(1H，s，吡啶 H′3)，6.65(1H，d，吡啶 H′5)，7.24(2H，d，吡啶 H 3， H 5)，8.2(1H，d，吡啶 H′5)，和8.51(2H，d，吡啶 H 2， H 6).
下列试验说明了本发明化合物的活性和选择性。在这些试验中，缩写FMLP代表肽N-甲酰-met-leu-Phe。
1.离体酶
用下列不同的PDE同功酶测定本发明化合物的效力和选择性：
i.PDE I，家兔心脏
ii.PDE II，家兔心脏
iii.PDE III，家兔心脏，Jurkat细胞
iv.PDE IV，HL60细胞，家兔大脑，家兔肾脏和人重组PDE IV
v.PDE V，家兔肺，豚鼠肺
编码人PDE IV的基因已经从人的单核细胞克隆化(Livi，等人，1990，分子和细胞生物学(Molecular and Cellular Biology)，10，2678)。使用相同的方法，我们从大量的来源包括嗜曙红细胞、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、大脑和神经组织克隆了人PDE IV基因。利用诱导带菌体和多种已表明具有PDE IV生化特性的重组蛋白使这些基因转染成为酵母(Beavo和Reifsnyder，1990，TIPS，11，150)。这些重组酶，尤其是人嗜曙红细胞重组PDE IV，已经被用作筛选有效的选择性的PDE IV抑制剂的根据。
用标准色谱技术把这些酶纯化成为同种同功酶。
如下所述测试磷酸二脂酶的活性。在含有下列物质的150μl标准混合物中进行反应(最终浓度)：50mM 2-{[三(羟甲基)甲基]氨基}-1-乙磺酸(TES)-NaOH缓冲液(pH7.5)，10mM MgCl2，0.1μM[3H]-cAMP和溶媒或各种浓度的受试化合物。加入酶后反应开始，并在30℃进行5到30分钟。加入50μl含有能测定产物回收率的[14C]-5’AMP的2％三氯乙酸以终止反应。把样品的等分部分放入中性氧化铝柱中，用10ml 0.1TES-NaOH缓冲液(pH8)把[3H]-cAMP洗脱下来。用2ml 2M NaOH将[3H]-5’AMP产物洗脱入含有10ml闪烁液的闪烁管中。用[14C]-5’AMP测定[3H]-5’AMP的回收率，反应中所有测试均在该反应的线性范围内进行。
本发明化合物如本文实施例中的化合物在0.1-1000nM能对重组PDE IV产生浓度依赖性的抑制，而对PDE I、II、III或V在浓度高达100μM时也很少有或没有活性。
2、白细胞中cAMP的升高
用人嗜中性粒细胞或豚鼠嗜曙红细胞研究本发明化合物对细胞内cAMP的影响。从外周血中分离到人嗜中性粒细胞，与二氢细胞松驰素B和受试化合物一起培养10分钟，用FMLP激活。通过对预先腹腔注射过人血清的动物进行腹腔灌流收集豚鼠嗜曙红细胞。从腹腔渗出物中分离得到嗜曙红细胞，与异丙肾上腺素和受试化合物一起培养。在培养结束时，对两细胞的悬浮液进行离心，在缓冲溶液中使细胞颗粒重新悬浮，并在用特异性放射免疫测定(DuPont)测定cAMP之前煮沸10分钟。
实施例中最有效的化合物诱导嗜中性粒细胞和/或嗜曙红细胞内的cAMP浓度依赖性升高的浓度为0.1nM到1μM。
3、白细胞功能抑制
研究了本发明化合物对嗜中性粒细胞和嗜曙红细胞的超氧化物的产生、趋药性和粘附力的影响。关于超氧化物的产生，离体白细胞只与二氢细胞松驰素B一起培养，在用FMLP激活之前，加入受试化合物。实施例中最有效的化合物引起超氧化物的产生、趋药性和粘附力浓度依赖性抑制的浓度为0.1nM到1μM。
实施例中的化合物在浓度为0.01nM到10μM时，能够抑制脂多糖(LPS)诱导的人外周血单核白细胞(PBM)对肿瘤坏死因子(TNF)的合成。
4、副作用
一般来讲，在我们的试验中，给动物使用药理有效剂量时，没有发现本发明化合物有毒副作用。

Claims (7)

1.式(1)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物：
Figure C951937400002C1
式中
R是C1-6烷基或卤代-C1-6烷基或C3-8环烷基；
Ra是氢原子或C1-6烷基或卤代-C1-6烷基；和
Z是基团(A)或(B)：
Figure C951937400002C2
其中
R4是氢原子或-(CH2)tAr或-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’，其中Ar和Ar’各自代表苯基，该苯基任选被选自下列的取代基取代：C1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6烷酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基和C1-6二烷基氨基磺酰氨基；L1代表式-(Alk4)r(Xa)s(Alk5)t’的基团，其中Xa是-O-原子，Alk4和Alk5各自代表任选被卤原子或羟基取代的C1-6亚烷基；t是0或1、2或3的整数；n是0或1；和r、s和t’各自独立地代表0或1，条件是当r、s或t’之一是0时，至少其余两个之一是1；和R5代表式-Ara或-Ara-L1a-Ara’的基团，其中Ara是吡啶基，L1a是C1-6亚烷基且Ara’是苯基，条件是当R5是-Ara基时，R4是-(CH2)t-Ar-(L1)n-Ar’。
2.权利要求1所述的化合物，其中Z是基团(A)。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中Ara是4-吡啶基。
4.权利要求1所述的化合物，其中Z是基团(B)且R4是氢原子。
5.权利要求1所述的化合物，该化合物是：
(±)-4-{2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-三氟甲基苯基)苯乙基]}吡啶；
(R)-4-[2-(4-苄氧苯基)-2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]吡啶；
(R)-4-{2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-硝基苯氧基)苯基乙基]}吡啶；
4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙烯基]-3-(苯乙基)吡啶的(E)或(Z)异构体；
(±)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]-3-(苯乙基)吡啶；
4-{2-(S)-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]-2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙基}吡啶；
4-{2-(S)-[4-(4-乙酰氨基苯氧基)苯基]-2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)乙基}吡啶；
4-{2-(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-N’，N’-二甲氨基磺酰氨基苯基)氧基苯基]乙基}吡啶；
4-{2-(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-[4-(4-甲基磺酰氨基苯基)氧基苯基]乙基}吡啶；
(±)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-(4’-甲基-4-联苯基)乙基]吡啶；
或其可药用的盐或溶剂化物。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物，其中所述的溶剂化物是水合物。
7.药用组合物，它含有前述权利要求1-6中任一项所述的化合物及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
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