FI115302B - PDE IV -inhibiittoreina hyödylliset trisubstituoidut fenyylijohdannaiset - Google Patents
PDE IV -inhibiittoreina hyödylliset trisubstituoidut fenyylijohdannaiset Download PDFInfo
- Publication number
- FI115302B FI115302B FI965126A FI965126A FI115302B FI 115302 B FI115302 B FI 115302B FI 965126 A FI965126 A FI 965126A FI 965126 A FI965126 A FI 965126A FI 115302 B FI115302 B FI 115302B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- pyridine
- cyclopentyloxy
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Lock And Its Accessories (AREA)
Description
i 115302 PDE IV -inhibiittoreina hyödylliset trisubstituoidut fenyy-lijohdannaiset
Esillä oleva keksintö kohdistuu uuteen trisubstitu-5 oitujen fenyylijohdannaisten sarjaan ja niitä sisältäviin farmaseuttisiin koostumuksiin.
Monet hormonit ja neurotransmitterit moduloivat ku-dostoimintaa kohottamalla syklisen adenosiini-3',5'-mono-fosfaatin (cAMP) solunsisäisiä tasoja. cAMP:n solutasoja 10 säätelevät mekanismit, jotka ohjaavat synteesiä ja hajoa mista. cAMPrn synteesiä ohjaa adenyylisyklaasi, joka voidaan aktivoida suoraan aineilla, kuten forskoliinilla, tai epäsuorasti siten, että spesifiset agonistit sitoutuvat solun pintareseptoreihin, jotka on kytketty adenyylisyklaa-15 siin. cAMP:n hajoamista ohjaa fosfodiesteraasi-isoentsyymi-perhe (PDE-isoentsyymiperhe), joka ohjaa myös syklisen gua-nosiini-3',5'-monofosfaatin (cGMP) hajoamista. Tähän päivään mennessä on kuvattu seitsemää tämän perheen jäsentä (PDE I - VII), joiden jakautuminen vaihtelee kudoksesta ku-20 dokseen. Tämä viittaa siihen, että spesifiset PDE-iso- entsyymien inhibiittorit saattaisivat saada aikaan cAMP:n : differentiaalisen kasvun eri kudoksissa (PDE:n jakautumi- « * · sen, rakenteen, toiminnan ja säätelyn suhteen katso Beavo ja Reifsnyder, TIPS 11 (1990) 150 - 155, ja Nicholson et : 25 ai., TIPS 12 (1991) 19 - 27).
• * · ’’V On olemassa selvää todistetta siitä, että cAMP:n !!! määrän kasvu tulehduksisissa valkosoluissa johtaa niiden " aktivoitumisen estymiseen. Lisäksi cAMPrn määrän kasvulla hengitysteiden pehmeässä lihaksessa on spasmolyyttinen vai- « ( n: : 30 kutus. Näissä kudoksissa on PDE IV:llä merkittävä rooli ·...· cAMP:n hydrolyysissä. Tämän vuoksi voidaan olettaa, että .·. : selektiivisillä PDE IV:n -inhibiittoreilla olisi terapeut- > · .>··, tisia vaikutuksia tulehdussairauksissa, kuten astmassa, koska niillä saadaan aikaan sekä tulehduksenvastainen että : 35 keuhkoputkia laajentava vaikutus.
2 115302 PDE IV -inhibiittoreiden kehittelyssä ei vielä tähän päivään mennessä ole ollut menestystä, koska monilla potentiaalisilla PDE IV -inhibiittoreilla, jotka on syntetisoitu, ei ole ollut tehoa ja/tai ne ovat inhiboineet use-5 ampia kuin vain yhdentyyppistä PDE-isoentsyymiä epäselek-tiivisellä tavalla. Selektiivisen toiminnan puute on ollut erityinen ongelma siitä syystä, että cAMPtn rooli in vivo on laaja, ja sen vuoksi tarvitaan tehokkaita selektiivisiä PDE IV -inhibiittoreita, joilla on inhiboivaa vaikutusta 10 PDE IV:ää vastaan, mutta vähän tai ei lainkaan vaikutusta muiden PDE-isoentsyymien suhteen.
Olemme nyt löytäneet uuden sarjan trisubstituoituja fenyylijohdannaisia, jonka jäsenet ovat tehokkaita PDE IV:n inhibiittoreita pitoisuuksissa, joissa niillä on vähän tai 15 ei lainkaan inhiboivaa vaikutusta muihin PDE-isoentsyy-meihin. Nämä yhdisteet inhiboivat ihmisen rekombinantti PDE IV -entsyymiä ja ne myös kohottavat cAMP:n määrää eristetyissä valkosoluissa. Tämän vuoksi esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on käyttöä lääketieteessä, erityi-20 sesti astman ennaltaehkäisyssä sekä sen hoidossa.
Täten yhden esillä olevan keksinnön mukaisen koh- 9 :,*t* teen mukaisesti annamme käyttöön kaavan (1') mukaisen yh- : hi disteen, t "°y^ li! Ra°——z d'> 25 jossa R on Ci-4-alkyyli, Ci-4-halogeenialkyyli tai : C3-8-sykloalkyyli; '!!.* Ra on vetyatomi, Ci-4-alkyyli tai Ci-4-halogeenial- ; kyyli ja t » * 115302 3 Z on ryhmä (A) tai (B) S=< X R4 R5 X XR5 (A) (B) 5 jossa R4 on vetyatomi tai ryhmä -(CH2)tAr tai - (CH2) tAr (Aik4) χ (O) y (Aik5) zAr' , jossa Ar ja Ar’ merkitsevät kumpikin fenyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu substituentilla, joka on valittu Ci-4-alkyylistä, trifluo-10 rimetyylistä, nitrosta, aminosta, Ci-4-alkyylikarbonyyli-aminosta, Ci-4-alkyylisulfonyyliaminosta ja di (Ci-4-alkyy-li)aminosulfonyyliaminosta;
Alk4 ja Alk5 merkitsevät kumpikin Ci-4-alkyleeniryh-mää, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla tai 15 hydroksilla; t on nolla tai kokonaisluku 1, 2 tai 3 ja x, y ja z ovat toisistaan riippumatta 0 tai 1; ja R5 on pyridyyli, joka on mahdollisesti substituoitu f enyyli-Ci-4-alkyylillä; * · · *d.‘ ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, soi- • · ·.*·; 20 vaatit, hydraatit ja N-oksidit.
On ymmärrettävä, että tietyillä kaavan (1') mukai- : :*: silla yhdisteillä voi olla yksi tai useampia kiraalikeskuk- : siä ryhmien R, R4 ja R5 luonteesta riippuen. Mikäli yhdis- .’j*. teessä on yksi tai useampia kiraalikeskuksia, voi enan- 25 tiomeerejä tai diastereomeerejä esiintyä, ja esillä oleva : keksintö käsittää kaikki tällaiset enantiomeerit, diaste- *!,' reomeerit sekä niiden seokset käsittäen myös rasemaatit.
; Kaavan (1') mukaiset yhdisteet, joissa Z on ryhmä /·; (B), voivat esiintyä geometrisinä isomeereinä ryhmien R, R4 : 30 ja R5 luonteesta riippuen, ja kaikki tällaiset isomeerit ja niiden seokset kuuluvat esillä olevan keksinnön piiriin.
• ·
Ra-ryhmässä läsnä olevia substituentteja voivat olla yksi tai useampi halogeeniatomi, esimerkiksi fluori- tai 115302 4 klooriatomi. Yksittäisiä Ra-ryhmiä ovat esimerkiksi -CH2F, -CH2CI, -CHF2, -CHCI2, -CF3 tai -CCI3.
R:ää kuvaava C3-8-sykloalkyyliryhmä voi olla esimerkiksi syklobutyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyyliryhmä.
5 Kaavan (1') mukaisissa yhdisteissä ryhmät -(CH2)tAr ja - (CH2) tAr (L1) nAr', jossa (L1) n merkitsee ryhmää (Alk4) x (O) y (Alk5) z, voivat olla ryhmä -Ar, -CH2Ar, -(CH2)2Ar, - (CH2) 3Ar-, -Ar-Ar ' , -Ar-L:Ar', -CH2ArAr', -CH2ArL1Ar', - (CH2) 2ArAr ' , - (CH2) 2ArL1Ar', -(CH2)3ArAr' tai - (CH2) 3ArL1Ar' .
10 On ymmärrettävä, että ryhmä Ar tai Ar' voivat olla liittyneinä kaavan (1') mukaisen molekyylin jäännökseen minkä tahansa rengasatomin tai heteroatomin kautta.
Fenyyliryhmissä, joita kuvataan Ar:lla tai Ar':lla, voi mikä tahansa substituentti olla läsnä 2-, 3-, 4-, 5- 15 tai 6-asemassa suhteessa rengashiiliatomiin, joka on kiinnittynyt molekyylin jäännösosaan.
Ryhmä -(L1)nAr' voi olla liittyneenä Ar-ryhmään minkä tahansa näissä kahdessa ryhmässä olevan hiili- tai heteroatomin kautta. Niinpä esimerkiksi, kun Ar on fenyyli-20 ryhmä, voi -(L1)nAr' olla liittynyt ryhmässä -(i/lnAr' olevan hiili- tai heteroatomin kautta Ar-ryhmässä olevaan hii-: liatomiin 2-, 3-, 4-, 5- tai 6-asemassa suhteessa Ar hii- liatomiin, joka on kiinnittynyt molekyylin jäännökseen.
Ryhmässä -(L1)nAr' erityisiä esimerkkejä Alk4- ja : ,·, 25 Alk5-ketjuista ovat valinnaisesti substituoitu metyleeni-, * > · ’’V etyleeni-, propyleeni-, ja butyleeniketju.
* · · 1 II! Erityisiä esimerkkejä - (L ) nAr'-ryhmästä ovat ryh-
• t I
* ' mät -Alk4Ar', -OAr', -Alk4OAr' ja -OAlk5Ar', erityisesti esimerkiksi -CH2Ar', -(CH2)2Ar', -(CH2)3Ar', -CH2OCH2Ar', i 30 -CH2OAr' , -OCH2Ar' ja -O (CH2) 2Ar' .
Tiettyjen substituenttien läsnäolo kaavan (1') mu- .·. : kaisissa yhdisteissä voi mahdollistaa yhdisteiden suolojen * · ,·*·, muodostumisen. Sopivia suoloja ovat farmaseuttisesti hyväk- ’·’ syttävät suolat, esimerkiksi happoadditiosuolat, jotka on .* 35 johdettu epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, sekä
I I I
epäorgaanisista ja orgaanisista emäksistä johdetut suolat.
115302 5
Happoadditiosuoloja ovat hydrokloridit, hydrobromi-dit, hydrojodidit, alkyylisulfonaatit, esimerkiksi metaani-sulfonaatit, etaanisulfonaatit tai isetionaatit, aryylisul-fonaatit, esimerkiksi p-tolueenisulfonaatit, besylaatit tai 5 napsylaatit, fosfaatit, sulfaatit, vetysulfaatit, asetaa-tit, trifluoriasetaatit, propionaatit, sitraatit, maleaa-tit, fumaraatit, malonaatit, sukkinaatit, laktaatit, oksa-laatit, tartraatit ja bentsoaatit.
Epäorgaanisista ja orgaanisista emäksistä johdettu-10 ja suoloja ovat alkalimetallisuolat, kuten natrium- tai ka-liumsuolat, maa-alkalimetallisuolat, kuten magnesium- tai kalsiumsuolat, ja orgaaniset amiinisuolat, kuten morfolii-ni-, piperidiini-, dimetyyliamiini- tai dietyyliamiinisuo-lat.
15 Erityisen käyttökelpoisia esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden suoloja ovat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Kaavan (1') mukaisissa yhdisteissä erityisen käyt-20 tökelpoisia Ra-ryhmässä olevia substituentteja ovat yksi, kaksi tai kolme fluori- tai klooriatomia.
Eräs erityisen hyödyllinen esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmä on ne kaavan (11 ) mukaiset yh- :**· disteet, joissa on erityisesti syklopentyyliryhmä.
: 25 Kaavan (1') mukaisten yhdisteiden toisessa ryhmässä , ,·. L on edullisesti -CH=C(R1) (R2)-ryhmä. Tämäntyyppisissä yh- * » · /.J! disteissä R1 ja R2 ovat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, jo- < * · hon ne ovat kiinnittyneet, jolloin ne muodostavat valinnaisesti substituoidun sykloalkyyli- tai sykloalkenyyliryhmän, : 30 varsinkin substituoidun syklopentyyli- tai sykloheksyyli- ryhmän tai varsinkin syklopentyyli- tai sykloheksyyliryh-’« · män.
t ·
Kaavan (I1) mukaisissa yhdisteissä ryhmä R4 on erityisesti ryhmä CH2Ar tai -CH2Ar (L1) nAr' tai erityisesti -Ar, : 35 Ar-Ar' tai ArL^r'.
> t I
6 115302
Yleensä kaavan (1') mukaisissa yhdisteissä, kun R4 sisältää substituoidun fenyyliryhmän, se voi olla esimerkiksi mono-, di- tai trisubstituoitu fenyyliryhmä, jossa substituentti on kuten edellä on määritelty. Kun R4- ja/tai 5 R5-ryhmä sisältää monosubstituoidun fenyyliryhmän, voi substituentti olla 2- tai edullisesti 3- tai erityisesti 4-asemassa suhteessa renkaan hiiliatomiin, joka on kiinnittynyt molekyylin jäännökseen. Kun R4-ryhmä sisältää disubsti-tuoidun fenyyliryhmän, voi substituentti olla 2,6-asemassa 10 suhteessa renkaan hiiliatomiin, joka on kiinnittynyt molekyylin jäännökseen.
Kun kaavan (1') mukaisissa yhdisteissä R5 sisältää substituoiden pyridyyliryhmän, se voi olla esimerkiksi mono- tai disubstituoitu pyridyyliryhmä, kuten mono- tai di-15 substituoitu 2-pyridyyli-, 3-pyridyyli- tai erityisesti 4-pyridyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä kuten se on edellä määritelty. Erityisen hyödyllisiä tämäntyyppisiä pyridyyliryhmiä ovat 3-monosubstituoi-dut-4-pyridyyli- tai 3,5-disubstituoidut-4-pyridyyli- tai 20 2- tai 4-monosubstituoidut-3-pyridyyli- tai 2,4-disubstitu- oidut-3-pyridyyliryhmät.
: Erityisen hyödyllinen kaavan (1') mukaisten yhdis- « · · .’.j teiden ryhmä on seuraavan kaavan (2) mukainen, • · * ·
. ^ L
ch3o—$ \—z (2) 25 jossa -L on OR, jossa R on sykloalkyyliryhmä; Z on kuten kaavan (1') kohdalla on määritelty; sekä niiden suolat, » · solvaatit, hydraatit ja N-oksidit.
·" Yleensä kaavojen (1') tai (2) mukaisissa yhdisteis- * · d 30 sä Z on edullisesti tyypin (A) mukainen ryhmä. Tämäntyyppi-...· sissä yhdisteissä R5 on erityisesti valinnaisesti substitu- V. oitu pyridyyliryhmä, erityisesti 4-pyridyyliryhmä, ja R4 on erityisesti ryhmä - (0¾) t-Ar- (L1) n-Ar', varsinkin ryhmä
• * I
115302 7 -Ar-(L1) n-Ar' . Erityisiä esimerkkejä -Ar-(L1) n-Ar'-ryhmistä ovat -Ar-Ar-, -Ar-O-Ar-, -Ar-CH2-Ar- tai -Ar- (CH2) 2Ar-.
- (L1) nAr-ryhmä tai mikä tahansa muu valinnainen substituentti voi olla läsnä missä tahansa renkaan hii-5 liatomissa kaukanakin siitä, joka on kiinnittynyt kaavan (1') mukaisen yhdisteen jäännökseen.
Erityisen hyödyllisiä esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: (±)—4 — {2 —(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-2-10 [4-(4-trifluorimetyylifenyyli)fenyylietyyli]Jpyridiini; (±)-4-[2-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-(3-syklopentyy-lioksi-4-metoksifenyyli)etyyli]pyridiini; (±)—4 — {2 —(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-2-[4-(4-nitrofenyylioksi)fenyyli]etyyli}pyridiini; 15 4-[2-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)etenyy- li]-3-(fenyylietyyli)pyridiinin (E)- ja (Z)-isomeerit; (±)-4-[2-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)ete-nyyli]-3-(fenyylietyyli)pyridiini; (±)—4 — {2—[4—(4-aminofenyylioksi)fenyyli]-2-(3-syk-20 lopentyylioksi-4-metoksifenyyli)etyyli]}pyridiini; (±)—4 — {2—[4-(4-asetamidofenyylioksi)fenyyli]-2-(3-: syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)etyyli]Jpyridiini; .·. : (±) — 4 — {2 — (3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli) -2- [4-(4 —N',N'-dimetyyliaminosulfonyyliaminofenyyli)fenyyli- * · . 25 oksi] etyyli Jpyridiini; (±)—4—{2—(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-2- • * * [4- (4-metyylisulfonyyliaminofenyyli) fenyylioksi] etyyli}py- • · · * ridiini; (±)-4-[2-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-2- .· i 30 (4'-metyyli-4-bifenyyli)etyyli]pyridiini; tai niiden yksittäinen isomeeri tai erotetut enantiomeerit ,; sekä niiden suolat, solvaatit, hydraatit ja N-oksidit.
3.’ Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat se- « lektiivisiä ja tehokkaita PDE IV -inhibiittoreita. Yhdis-35 teiden kyky toimia tällä tavalla voidaan määrittää yksin- 115302 8 kertaisesti jäljempänä esitetyissä esimerkeissä kuvatuilla kokeilla.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat käytettäviksi astman ennaltaehkäisyssä ja sen, erityi-5 sesti astmaan liittyvien tulehtuneiden keuhkojen, rakku-lasidekudostumisen hoidossa, tai hoidettaessa hengitystiesairautta, kroonista keuhkoputken tulehdusta, eosinogranu-loomaa, psoriasista ja muita hyvänlaatuisia ja pahanlaatuisia uudiskasvuisia ihosairauksia, endotoksista sokkia, sep-10 tistä sokkia, haavaista paksusuolentulehdusta, Crohnin tautia, sydänlihaksen ja aivojen reperfuusiovauriota, tulehduksista niveltulehdusta, kroonista munuaiskerästulehdusta, atooppista ihotulehdusta, nokkosihottumaa, aikuisten hengi-tystuskasyndroomaa, vesitystautia, allergista nuhaa, aller-15 gista sidekalvontulehdusta, sidekalvon kevättulehdusta, valtimon restenoosia ja arterioskleroosia.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet saattavat myös tukahduttaa neurogeenistä tulehdusta kohottamalla cAMP:n määrää tuntohermosoluissa. Tästä syystä johtuen ne 20 ovat analgeettisia, yskää ja liikaa kivunherkkyyttä vastustavia yhdisteitä tulehduksisissa sairauksissa, joihin liit-: tyy ärsytystä ja kipua.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat myös kohottaa cAMP:n määrää lymfosyyteissä ja siten ehkäis- ,·. 25 tä ei-toivottua lymfosyyttien aktivaatiota immuunipohjai- V sissa sairauksissa, kuten nivelreumassa, selkärankareumas- * * I! sa, siirrännäisten hyljinnässä ja käänteishyljinnässä.
’ Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet myös vä hentävät vatsahapon eritystä ja tämän vuoksi niitä voidaan : 30 käyttää hoidettaessa liikaerittymiseen liittyviä tiloja.
’...· Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat ,·, : tukahduttaa sytokiinisynteesiä tulehduksisissa soluissa .···, vasteessa immuuni- tai infektiostimulaatioon. Ne ovat tästä • · ’·’ syystä johtuen hyödyllisiä hoidettaessa bakteerien, sienten ! .* 35 tai virusten aiheuttamaa sepsistä ja septistä sokkia, jois- ’,,,· sa sytokiinit, kuten tuumorinekroositekijä (TNF), ovat pää- 115302 9 asiallisia välittäjiä. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat myös tukahduttaa tulehdusta ja kuumetilaa sytokiinien vuoksi ja tästä syystä johtuen ne ovat hyödyllisiä hoidettaessa tulehduksista ja sytokiinivälitteistä 5 kroonista kudosrappeutumaa, jota esiintyy sairauksissa, kuten nivelreumassa ja luu-niveltulehduksessa.
Sytokiinien, kuten TNF:n ylituotanto bakteerien, sienten tai virusten aiheuttamissa tulehduksissa ja sairauksissa, kuten syövässä, johtaa näivettymiseen ja lihasten 10 laihtumiseen. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat parantaa näitä oireita, jonka seurauksena elämän laatu paranee.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat myös kohottaa cAMP:n määrää tietyillä aivojen alueilla ja 15 siten ne vaikuttavat masennusta lieventävästi ja parantavat muistia.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat tukahduttaa solujen uudiskasvua tietyissä kasvainsoluissa ja tästä syystä johtuen niitä voidaan käyttää ehkäisemään 20 kasvaimen kasvua ja lisäämään normaalikudoksen määrää kasvaimessa .
: Sairauden ennaltaehkäisyssä tai hoidossa voidaan ö.j esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä antaa far- maseuttisina koostumuksina ja toisen esillä olevan keksin-; 25 non mukaisen kohteen mukaisesti annamme käyttöön farmaseut- 'V tisen koostumuksen, joka sisältää kaavan (1') mukaista yh- ;;; distettä yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväk- • syttävän kantajan, täyteaineen tai diluentin kanssa.
Esillä olevan keksinnön mukaiset farmaseuttiset : : 30 koostumukset voivat olla muodossa, joka soveltuu oraalista, bukkaalista, parenteraalista, nasaalista, topikaalista tai , : rektaalista antoa varten tai niitä voidaan inhaloida tai * ottaa insufflaatiolla.
t
Oraalista antoa varten farmaseuttiset koostumukset ,* 35 voivat olla esimerkiksi tablettien, lääketablettien tai ,kapseleiden muodossa, jotka on valmistettu tavanomaisilla 115302 10 tavoilla farmaseuttisesti hyväksyttävien täyteaineiden, kuten sidonta-aineiden (esimerkiksi esigelatinoitu maissi-tärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni tai hydroksipropyylime-tyyliselluloosa), täyteaineiden (esimerkiksi laktoosi, mik-5 rokiteinen selluloosa tai kalsiumvetyfosfaatti), liukastus-aineiden (esimerkiksi magnesiumstearaatti, talkki tai piidioksidi) , hajotusaineiden (esimerkiksi perunatärkkelys tai natriumglykolaatti) tai kostutusaineiden (esimerkiksi nat-riumlauryylisulfaatti) kanssa. Tabletit voidaan päällystää 10 sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Nestemäiset oraalisesti annettavat valmisteet voivat olla esimerkiksi liuosten, siirappien ta suspensioiden muodossa tai ne voivat olla kuivatuotteena, joka yhdistetään veden tai muun sopivan ve-hikkelin kanssa ennen käyttöä. Tällaiset nestemäiset val-15 misteet voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä farmaseuttisesti hyväksyttyjen lisäaineiden, kuten suspendoin-tiaineiden, emulgointiaineiden, vedettömien vehikkeleiden ja säilöntäaineiden, kanssa. Valmisteet voivat sisältää tarvittaessa myös puskurisuoloja, maku-, väri sekä makeu-20 tusaineita.
Oraalista antoa varten tarkoitetut valmisteet voi- daan formuloida sopivasti annettaviksi siten, että aktiivi- nen yhdiste vapautuu kontrolloidusti.
» · ·;*: Bukkaalista antoa varten koostumukset voivat olla 25 tablettien tai lääketablettien muodossa, ja ne on formuloi- ♦ I » · . tu tavanomaisella tavalla.
t *
Kaavojen (1') ja (2) mukaiset yhdisteet voidaan formuloida parenteraalista antoa varten injektiona, esimer-, , kiksi bolusinjektiona tai infuusiona. Injektioformulaatiot *;; · 30 voivat olla yksikköannosmuodossa, esimerkiksi lasiampullis- > i *>··' sa, tai useamman annoksen muodossa, esimerkiksi lasipul- loissa. Koostumukset injektiota varten voivat olla sellai-sissa muodoissa kuin suspensioina, liuoksina tai emulsioina öljy- tai vesivehikkeleissä, ja ne voivat sisältää formu-• 35 lointiaineita, kuten suspendointi-, stabilointi-, säilöntä- ··* ja/tai dispergointiaineita. Vaihtoehtoisesti aktiivinen ai- 11 115302 nes voi olla jauheen muodossa, jolloin siihen lisätään sopivaa vehikkeliä, esimerkiksi steriiliä, pyrogeenitöntä vettä, ennen käyttöä.
Edellä kuvattujen formulaatioiden lisäksi voidaan 5 kaavojen (1') ja (2) mukaiset yhdisteet formuloida depot- valmisteena. Tällaisia pitkävaikutteisia formulaatioita voidaan antaa implantteina tai intramuskulaarisena injektiona .
Nasaalista tai inhalaatioantoa varten esillä olevan 10 keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan sopivasti ae- rosolisuihkeen muodossa, joka on paineistetuissa pakkauksissa tai sumuttimessa, joita käytetään sopivan ponneaineen, esimerkiksi diklooridifluorimetaanin, trikloorifluo-rimetaanin, diklooritetrafluorietaanin, hiilidioksidin tai 15 muun sopivam kaasun tai kaasujen seoksen kanssa.
Koostumukset voivat haluttaessa olla pakkauksessa tai annostelijassa, joka voi sisältää yhtä tai useampaa yksi kköannosmuotoa, joka sisältää aktiivista ainesosaa. Pakkauksen tai annostelijan sisällä voi olla käyttöohjeet an-20 toa varten.
Esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen määrä, : *; joka tarvitaan tulehduksisen tilan ennaltaehkäisyssä tai j’.j hoidossa, vaihtelee riippuen valitusta yhdisteestä ja hoi- dettavan potilaan tulehduksisesta tilasta. Kuitenkin taval- I · ; 25 lisesti päivittäiset annokset vaihtelevat välillä noin 100 » * t ng - 100 mg painokiloa kohden, esimerkiksi noin 0,01 - 40 f » » il; mg kehon painokiloa kohden oraalisessa ja bukkaalisessa an- nossa, noin 10 ng - 50 mg kehon painokiloa kohden parente-raalisessa annossa ja noin 0,05 - noin 1 000 mg, esimerkiksi I 30 si noin 0,5 - noin 1 000 mg nasaalisessa annossa tai annet-taessa inhalaationa tai insufflaationa.
; Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla prosesseilla. Symbolit Z, R, Ra, R4 ja R5, joita käytetään jäljempänä olevissa kaavoissa, ovat 35 niitä ryhmiä, joita on kuvattu edellä kaavan (1) kohdalla, jollei muuta mainita. Alla kuvatuissa reaktioissa voi olla 12 11 5 3 G 2 tarpeen suojata reaktiiviset funktionaaliset ryhmät, esimerkiksi hydroksi-, amino-, tio- tai karboksiryhmät, joissa nämä ovat toivottuja lopputuotteessa, jolloin vältetään niiden ei-toivottu osallistuminen reaktioihin. Tavanomaisia 5 suojaryhmiä voidaan käyttää tavanomaisen käytännön mukaisesti (katso esimerkiksi teos T. W. Green Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1981).
Seuraavassa kuvataan esillä olevan keksinnön mukaisille yhdisteille läheisten yhdisteiden valmistusta, 10 joilla on kaava (1)
L
<·» j ossa =W- on (1) = C(Y)-, jossa Y on halogeeniatomi, 15 tai alkyyli tai -XRa-ryhmä, jossa X on -O-, -S(0)m- (jossa m on nolla tai kokonaisluku 1 tai 2 tai -N(Rb) - (jossa Rb on vetyatomi tai valinnaisesti substituoitu alkyyliryhmä) ja Ra on vetyatomi tai valinnaisesti substituoitu alkyyli-ryhmä, tai (2) =N-; : 20 L on -XR (jossa R on valinnaisesti substituoitu al- kyyli-, alkenyyli-, sykloalkyyli- tai sykloalkenyyliryhmä), -C (R11) =C (R1) (R2)- tai [-CH (R11) ] nCH (R1) (R2) ryhmä, jossa R11 on vety- tai fluoriatomi tai metyyliryhmä ja R1 ja R2, jot-;;; ka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on kumpikin vety- ' 25 tai fluoriatomi tai valinnaisesti substituoitu alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli-, alkoksi-, alkyylitio-, -CO2R8-: (jossa R8 on vetyatomi tai valinnaisesti substituoitu al- kyyli-, aralkyyli- tai aryyliryhmä) , -CONR9R10- (jossa R9 ja ; R10, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat ku- 30 ten R8:n kohdalla on määritelty), -CSNR9R10-, -CN- tai NO2-Ύ ryhmä, tai R1 ja R2 yhdessä C-atomin kanssa, johon ne ovat : liittyneet, muodostavat valinnaisesti substituoidun syklo- 115302 13 alkyyli- tai sykloalkenyyliryhmän, ja n on nolla tai kokonaisluku 1; Z on ryhmä (A) tai (B) H H 4 ><" * R4 R5 X XR5 5 (A) tai (B) joissa o , R on vety- tai fluoriatomi, valinnaisesti substi-10 tuoitu suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, tai hydroksyylryhmä; R4 on vetyatomi tai -(CH2) tAr-ryhmä (jossa t on nolla tai kokonaisluku 1, 2 tai 3 ja Ar on monosyklinen tai bisyklinen aryyliryhmä, joka sisältää valinnaisesti yhden 15 tai useamman heteroatomin, joka voi olla happi-, rikki- tai typpiatomi) tai - (CH2) t~Ar- (L1) n-Ar' -ryhmä (jossa L1 on kaksiarvoinen sidosryhmä ja Ar' on Ar, -COAr, -S02Är, -SCtNHAr, -SO2N (Alk1) Ar (jossa Alk1 on suora tai haarautunut \i.: Ci-6-alkyleeni-, C2-6-alkenyleeni- tai C2-6_alkynyleeniket ju, • 20 jonka valinnaisesti katkaisee yksi, kaksi tai kolme -O- tai h*’: -S- atomia tai -S(0)p- (jossa p on kokonaisluku 1 tai 2) f:*: tai -N (Rb)-ryhmä), -S02N[Ar]2, -CONHAr, -CON (Alk1) Ar, : -CON [Ar] 2, -NAlk^OjjAr, -NHS02Ar, -N[S02Ar]2, -NHS02NHAr, j:. -NAIk1S02NHAr, -NHS02N (Alk1) Ar, -NAlk1S02NAlk1Ar, 25 -NHSO2N [Ar] 2, -NAlk1S02N [Ar] 2, -NHC(0)Ar, -NAlk4C (O) Ar, -N [C (0) Ar] 2, -NHC (0) NHAr, -NAIk4C (0) NHAr, -NHC (0) N (Alk1) Ar, » · -NAlk1C (0) N (Alk1) Ar, -NHC(0))Ar, -NAlk1C (0) OAr, -C(S)NHAr, ;·’ -C (S) NAlk1Ar, -C(S)N[Ar]2, -NHC(S)Ar, -NAl^C (S) Ar, /: -N [C (S) Ar] 2, -NHC (S) NHAr, -NAl^C (S) NHAr, -NHC (S) NAI k1 Ar, 30 -NAI k^ (S) NAI k1Ar, -S02NHet (jossa -NHet on valinnaisesti substituoitu heterosyklinen C5-7 aminoryhmä, joka sisältää valinnaisesti yhden tai useamman muun -0- tai -S- atomin tai -N(Rb) -, -C(0)- tai -C(S)- ryhmän), -CONHet, -CSNHet, 115302 14 -NHS02NHet, -NHC (0) NHet, -NHC (S) NHet, -S02NH (Het' ) (jossa Het' on valinnaisesti substituoitu monosyklinen Cs-7-kar-boksyyliryhmä, joka sisältää valinnaisesti yhden tai useamman -0- tai -S- atomin tai -N(Rb)- ryhmän), -CONH(Het'); 5 -CSNH(Het'), -NHS02NH (Het' ) , -NHC (O) NHHet' tai -NHC (S)NHHet'); R5 on -(CH2)tAr- tai - (CH2) t-Ar-(L1) n-Ar'-ryhmä, sillä edellytyksellä että kun R5 on - (CH2) tAr-ryhmä, =W- on =C(Y)- ja L on -XR, niin R4 on - (CH2) t-Ar-(L1) nAr'-ryhmä; 10 R6 on vety- tai fluoriatomi tai valinnaisesti sub stituoitu alkyyliryhmä; R7 on vety- tai fluoriatomi, valinnaisesti substituoitu suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä tai ORc-ryhmä, jossa Rc on vetyatomi tai valinnaisesti substituoitu 15 alkyyli- tai alkenyyliryhmä, tai alkoksialkyyli-, alkanoyy-li-, formyyli-, karboksiamido- tai tiokarboksiaminoryhmä; ja niiden suolat, solvaatit, hydraatit, esimuodot tai N-oksidit.
Keksinnön mukaiset kaavan (1') yhdisteet sisältyvät 20 kaavan (1) määrittelyn piiriin.
Täten yleisen kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa : L on -C (R11) =C (R1) (R2) ryhmä, R11 on vetyatomi tai metyyliryh- :**,· mä ja R3, mikäli se on läsnä, on vetyatomi, voidaan valmis- • · ....j taa kytkemällä kaavan (3) mukainen yhdiste, : 25 t « · C(0)Rn * .
* *
• I
jossa R11 on kuten edellä on kuvattu, olef inaatioaineen ‘I1 kanssa.
Erityisiä esimerkkejä olefinaatioaineista ovat fos-30 foniumsuolat, kuten (R1) (R2) CHP (D) 3Hal-yhdisteet, joissa Hai on halogeeniatomi, kuten bromiatomi, ja D on valinnaisesti .·>·, substituoitu alkyyliryhmä, esimerkiksi metyyli tai aryyli, ’ * . 1 ? erityisesti fenyyli; fosforaanit (R ) (R )C=P(D)3; fosfonaa- 1 1 5302 15 tit (DO) 2P (O)CH(R1) (R2); tai silaanijohdannaiset, esimerkiksi kaavan (D) 3SiC(R1) (R2) mukaiset yhdisteet, esimerkiksi trialkyylisilaanit, kuten (CH3) 3SiC (R1) (R2) .
Edellä mainitussa reaktiossa käytettäviä emäksiä 5 ovat organometalliset emäkset, esimerkiksi organolitiumyh-diste, kuten alkyylilitium, esimerkiksi n-butyylilitium, hydridi, kuten natrium- tai kaliumhydridi tai alkoksidi, kuten natriumalkoksidi, esimerkiksi natriummetoksidi.
Reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, 10 esimerkiksi polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten alkyylisulfoksidissa, esimerkiksi metyylisulfoksidissa, amidissa, kuten N,N-dimetyyliformamidissa tai heksametyyli-fosforitriamidissa; polaarittomassa liuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai dietyyli-15 eetterissä tai aromaattisessa liuottimessa, kuten bent-seenissä, tolueenissa tai ksyleenissä; tai polaarisessa proottisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi etanolissa. Edullisesti reaktio suoritetaan alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötilavälillä noin -78 °C - noin 20 huoneenlämpö.
Tässä reaktiossa käytettävät olefinaatioaineet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunne- ·.· tuista lähtöaineista käyttämällä reagensseja ja olosuhtei- ta, jotka ovat samankaltaisia kuin tunnettujen yhdisteiden ,·. 25 kohdalla käytetyt. Esimerkiksi fosforaania voidaan valmis- * · .* taa in situ fosfoniumsuolan reaktiolla edellä kuvatun tyyp- 1 · pisen emäksen kanssa. Toisessa esimerkissä fosfonaattia voidaan valmistaa antamalla halidin (R1) (R2)CHHal reagoida fosfiitin (D0)3P kanssa, kuten Arbuzovin reaktiossa on ku-: 30 vattu. Silaanijohdannaisia voidaan valmistaa halosilaanin (D)3SiHal reaktiosta emäksen, kuten litiumdi-isopropyyli- .'. : amidin, kanssa liuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi » · syklisessä eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, > » • alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi noin -10 °C:ssa.
35 Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, joissa L on ryhmä -C (R11) =CH (R1) ja R1 on valinnaisesti substituoitu alkyyli-, 115302 16 alkenyyli- tai alkynyyliryhmä, voidaan valmistaa antamalla kaavan (3) mukaisen välituotteen reagoida organometallisen reagenssin kanssa ja sitten poistamalla vesi vastaavasta alkoholista.
5 Esimerkkejä organometallisista reagensseista ovat organolitium-R1Li tai organomagnesium-i^MgHal-reagenssit. Reaktio organometallisen reagenssin kanssa voidaan suorittaa liuottimessa, kuten eetterissä, kuten dietyylieetteris-sä, tai esimerkiksi syklisessä eetterissä, kuten tetrahyd-10 rofuraanissa, alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi välillä -10 °C - huoneenlämpö. Veden poisto voidaan suorittaa käyttämällä happoa, esimerkiksi orgaanista happoa, kuten p-tolueenisulfonihappoa tai trifluorietikkahappoa, emäksen, kuten amiinin, esimerkiksi trietyyliamiinin, läsnä ollessa. 15 Kaavan (3) mukaisia välituotteita, joissa R11 on metyyliryhmä, voidaan valmistaa antamalla kaavan (3) mukaisen välituotteen, jossa R11 on vetyatomi, reagoida organometallisen reagenssin, kuten metyylilitiumin tai CH3MgHal:in kanssa, käyttämällä olosuhteita, joita on edel-20 lä kuvattu, ja sitten hapettamalla tuloksena saatu alkoholi käyttämällä hapetusainetta, esimerkiksi mangaanidioksidia.
Kaavan (3) mukaiset välituotteet, joissa R11 on ve-',· tyatomi, voidaan valmistaa poistamalla kaavan (4) mukaisen suojatun aldehydin suojaus, * ’ ά. ...
jossa P on suojattu aldehydiryhmä, esimerkiksi dioksanyyli- » ;* ryhmä, käyttämällä happohydrolyysiä, esimerkiksi antamalla trif luorietikkahapon tai p-tolueenisulfonihapon reagoida 30 liuottimen, esimerkiksi asetonin, tai liuottimien seoksen, esimerkiksi kloroformin ja veden seoksen, kanssa.
115302 π
Kaavan (4) mukaiset välituotteet, joissa Z on ryhmä (A), jossa R on hydroksyyliryhmä, voidaan valmistaa antamalla kaavan (5) mukaisen ketonin
P
A
5 reagoida reagenssin R5CHR6R7 kanssa käyttämällä emästä, kuten organometallista emästä, esimerkiksi organolitiumrea-genssia, esimerkiksi n-butyylilitiumia, liuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa 10 noin -70 °C - huoneenlämpö.
Kaavan (5) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa hapettamalla kaavan (6) mukainen alkoholi
P
A
^^CHiOHKR4) ^ 15 käyttämällä hapetusainetta, kuten mangaani (IV)oksidia, liu- » » * '·!.* ottimessa, kuten dikloorimetaanissa, huoneenlämmössä.
* * :.’'ί Kaavan (6) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa '*"· antamalla edellä kuvatun kaavan (8) mukaisen halidin rea- * · Λ '1 j goida aldehydin R CHO kanssa emäksen, kuten n-butyyli- 20 litiumin, läsnä ollessa liuottimessa, esimerkiksi tetrahyd- ·'. rofuraanissa, lämpötilassa noin -70 °C - huoneenlämpö.
Kaavan (4) mukaiset välituotteet, joissa Z on ryhmä (A), jossa R3 on vetyatomi, voidaan valmistaa hydraamalla kaavan (4) mukainen välituote, jossa Z on ryhmä (B), käyt-25 tämällä jäljempänä kuvattuja reagensseja ja olosuhteita, • joita käytetään hydrattaessa kaavan (1) mukainen yhdiste, : jossa L on -C (R11) =C (R1) (R2)-ryhmä, jolloin saadaan kaavan ' ·, (1) mukaista yhdistettä, jossa L on -CH (R11)-CH (R1) (R2)- ! ryhmä.
115302 18
Kaavan (4) mukaiset välituotteet, joissa Z on ryhmä (B), voidaan valmistaa poistamalla vesi sellaisesta kaavan (4) mukaisesta yhdisteestä, jossa Z on ryhmä (A) ja R3 on hydroksyyliryhmä, käyttämällä happoa, esimerkiksi trifluo-5 rietikkahappoa, emäksen, kuten amiinin, esimerkiksi tri-etyyliamiinin, läsnä ollessa liuottimessa, kuten dikloori-metaanissa, alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi noin -10 °C:ssa.
Kaavan (4) mukaiset välituotteet, joissa Z on ryhmä 10 (B), voidaan valmistaa lauhduttamalla kaavan (7) mukainen välituote, ά. <7> jossa (a) Wa on -C (0) R4-ryhmä, yhdisteen R5CH2R6 kanssa; 15 tai jossa (b) Wa on -CH2R4-ryhmä, aldehydin tai ketonin R5COR6 kanssa; tai jossa (c) Wa on -C (0) R4-ryhmä, silaanijohdannaisen : (Alka) 3S1CH (R5) (R6) kanssa, jossa Alka on alkyyliryhmä; 20 jokaisessa tapauksessa emäksen tai hapon kanssa so- pivassa liuottimessa.
; Näissä reaktioissa käyttökelpoisia emäksiä ovat "V epäorgaaniset emäkset, esimerkiksi alkali- ja maa-alkalime- talliemäkset, esimerkiksi hydroksidit, kuten natrium- tai ’’’ ’ 25 kaliumhydroksidi; alkoksidit, esimerkiksi natriumetoksidi; orgaaniset emäkset, esimerkiksi amiinit, kuten piperidiini; : ja organolitiumemäkset, kuten alkyylilitium, esimerkiksi n- butyylilitium. Sopivia liuottimia ovat alkoholit, kuten ; etanoli, tai eetterit, kuten tetrahydrofuraani. Näissä re- ,··>, 30 aktioissa käyttökelpoisia happoja ovat orgaaniset hapot, * « esimerkiksi karboksyylihapot, kuten etikkahappo.
Reaktiot voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa lämpötilassa, esimerkiksi välillä -78 °C - ympäristön läm- 115302 19 pötila tai refluksilämpötilaan asti riippuen lähtöaineiden luonteesta.
Yleensä emäs-, happo-, liuotin- ja reaktio-olosuhteet voidaan valita lähtöaineiden luonteesta, tämäntyyp-5 pisten reaktioiden tunnettujen vaihtoehtojen vaihteluvälistä riippuen.
Kaavan (Alka) 3SiCH (R5) (R6) mukaisissa silaanijohdannaisissa voi Alka olla esimerkiksi Ci-6-alkyyliryhmä, kuten metyyliryhmä. Tämäntyyppiset johdannaiset voidaan valmistaa 10 esimerkiksi antamalla kaavan R5-CH2-R5 mukaisen yhdisteen reagoida silaanijohdannaisen, kuten klooritrialkyylisilaa-nin, esimerkiksi klooritrimetyylisilaanin, kanssa emäksen, esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidin, läsnä ollessa liu-ottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, alhaisessa 15 lämpötilassa, esimerkiksi noin -10 °C:ssa.
Lähtöaineet R5COR6 ja R5CH2R6 ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuista lähtöaineista yhdenmukaisilla menetelmillä tunnettujen yhdisteiden valmistuksessa käytettävien menetelmien kanssa.
20 Kaavan (7) mukaiset välituotteet, joissa -Wa on -C (O)R4-ryhmä, voidaan valmistaa antamalla kaavan (7) mu-kaisen aldehydin, jossa -Wa on -CHO, reagoida organometal-lisen reagenssin kanssa liuottimessa, esimerkiksi tetrahyd->· rofuraanissa, alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi noin *. 25 10 °C:ssa, jonka jälkeen tuloksena saatu alkoholi hapete- , ,·, taan hapetusaineella, kuten mangaanidioksidilla liuottimes- » ♦ • sa, esimerkiksi dikloorimetaanissa.
Kaavan (7) mukaiset välituotteet, joissa -Wa on -CHO, voidaan valmistaa antamalla kaavan (8) mukaisen yh- ’*· · 30 disteen,
P
i! fS (8) jossa Hai on halogeeniatomi, esimerkiksi bromi, reagoida organometallisen reagenssin, kuten n-butyylilitiumin, kans- 115302 20 sa liuottimessa, kuten amidissa, esimerkiksi dimetyylifor-mamidissa, alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi alle -60 °C:ssa.
Kaavan (8) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa 5 suojaamalla kaavan (9) mukainen aldehydi tai ketoni,
C(0)R
UL <9> jossa Hai on halogeeniatomi, esimerkiksi bromi, reagoida aldehydi- tai ketonisuojaryhmän kanssa käyttäen esimerkiksi 10 sopivaa diolia, esimerkiksi 1,3-propaanidiolia, happokata-lyytin, esimerkiksi 4-tolueenisulfonihapon, läsnä ollessa liuottimessa, kuten aromaattisessa liuottimessa, esimerkiksi tolueenissa, kohotetussa lämpötilassa, kuten refluksi-lämpötilassa.
15 Tätä reaktiota voidaan käyttää yleensä silloin, kun on toivottavaa suojata aldehydi missä tahansa tässä kuvatussa välituotteessa.
Kaavan (9) mukaiset välituotteet ovat joko tunnet-': tuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa samanlaisella ta- • 20 valla kuin tunnetut yhdisteet.
» ·;·.| Toisessa menetelmässä kaavan (1) mukaiset yhdis- ; teet, joissa Z on ryhmä (B) , voidaan valmistaa antamalla t kaavan (10) mukaisen yhdisteen * 1 »
: L
fS do) ^^"c(0)R4 25 reagoida fosfonaattiesterin (R10) (OR") P (O) CH (R5) (R6) [jossa R' ja R", jotka voivat olla samoja tai erilaisia, on alkyy-li- tai aralkyyliryhmä] kanssa emäksen läsnä ollessa sopi-vassa liuottimessa.
115302 21
Sopivia emäksiä ovat organometalliset emäkset, kuten organolitium, esimerkiksi n-butyylilitium, alkoksidit, esimerkiksi alkalimetallialkoksidit, kuten natriumetoksidi tai natriummetoksidi, sekä hydridi, kuten kaliumhydridi tai 5 natriumhydridi. Liuottimia ovat esimerkiksi dietyylieetteri tai sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani, sekä alkoholi, esimerkiksi metanoli tai etanoli.
Tässä reaktiossa käytettävät fosfonaattijohdannai-set ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valio mistaa antamalla fosfiitin P (OR')2(OR") reagoida yhdisteen R5CHR6Hal (jossa Hai on halogeeniatomi, esimerkiksi bromi) kanssa käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.
Kaavan (10) mukaiset välituotteet, joissa R4 on kuten kaavan (1) mukaisten yhdisteiden kohdalla on kuvattu, 15 mutta ei ole vetyatomi, voidaan valmistaa antamalla vastaavan yhdisteen, jossa R4 on vetyatomi, reagoida organometal-lisen reagenssin kanssa ja sitten hapettamalla, kuten aiemmin on kuvattu sellaisten kaavan (7) mukaisten välituotteiden kohdalla, joissa Wa on -C(O)R4-ryhmä.
20 Kaavan (10) mukaiset välituotteet, joissa R4 on ve tyatomi, voidaan valmistaa antamalla kaavan (11) mukaisen : : : haiidin,
L
115302 22
Kaavan (11) mukaisia välituotteita, joissa L on -XR-ryhmä, voidaan valmistaa alkyloimalla vastaava yhdiste, jossa L on -XH, käyttämällä yhdistettä RHal (jossa Hai on halogeeniatomi) emäksen läsnä ollessa liuottimessa, kuten 5 dimetyyliformamidissa, ympäristön tai korkeammassa lämpötilassa, esimerkiksi noin 40 - 50 °C:ssa. Kaavan (11) mukaiset välituotteet, joissa L on -XH, ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuista lähtöaineista käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi kun 10 X on -0-, vastaavasta aldehydistä hapettamalla.
Vielä eräässä menetelmässä kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, joissa toinen tai molemmat R4 ja R5 on - (CH2) tAr (L1) nAr' -ryhmä, voidaan valmistaa kytkemällä kaavan (12) mukainen yhdiste, 15
L
kXz, <12> (jossa Z' on kuten kaavan (1) kohdalla määritelty Z, paitsi että toinen tai kumpikin R4 ja R5 on ryhmä -(CH2)tArE, jossa : E on boorihappo -B(OH)2 tai tinareagenssi Sn(R15)3, jossa R15 . . : 20 on alkyyliryhmä, esimerkiksi metyyliryhmä) reagenssin
Ar' (L )nL kanssa, jossa L on poistuva ryhmä metallikata-; ,·. lyyttikompleksin läsnä ollessa.
Erityisiä poistuvia ryhmiä L2 ovat esimerkiksi ha- 1 I · logeeniatomit, esimerkiksi bromi-, jodi- tai klooriatomit,
> I I
’·’ * 25 ja alkyylisulfonaatti, kuten trifluorimetaanisulfonaatti.
Erityisiä tinareagensseja ovat esimerkiksi ne yhdisteet, : joissa R15 kaavan Sn(R15)3 mukaisessa kaavassa on metyyli- '...· ryhmä.
·, : Sopivia katalyyttejä ovat raskasmetallikatalyytit, » k .···, 30 esimerkiksi palladiumkatalyytit, kuten tetrakis (trifenyyli- > ·"* fosfiini) palladium. Reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, ku-ten tolueenissa tai bentseenissä, tai eetterissä, kuten di- 1 1 5302 23 metoksietaanissa tai dioksaanissa, tarpeen mukaan emäksen, esimerkiksi alkalikarbonaatin, kuten natriumkarbonaatin, läsnä ollessa kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi refluk-silämpötilassa. Metallikatalyytti ja reaktio-olosuhteet 5 voidaan valita kaavan (12) mukaisen yhdisteen ja/tai yhdisteen Ar' (L^nL2 luonteesta riippuen useista tunnetuista tämäntyyppisiä reaktioita varten olevista vaihtoehdoista (katso esimerkiksi N. Miyaura et ai., Synth. Comm. 11 (1981) 513; W. J. Thompson ja J. Gaudino, J. Org. Chem. 49 10 (1984) 5237, ja M. J. Sharp et ai., Tetrahedron Lett. 28 (1987) 5093) .
Välituotteet Ar'(L1)nL2 ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuista lähtöaineista menetelmillä, jotka ovat samankaltaisia kuin tunnettujen 15 yhdisteiden kohdalla käytetyt. Niinpä esimerkiksi, jos halutaan saada kaavan Ar'(L1)nL2 mukaista yhdistettä, jossa L2 on halogeeniatomi, kuten bromi- tai klooriatomi, ja tätä yhdistettä ei ole helposti saatavilla, voidaan tällainen yhdiste valmistaa diatsotoimalla vastaava amiini käyttämäl-20 lä esimerkiksi nitriittiä, kuten natriumnitriittiä, vesipitoisessa hapossa alhaisessa lämpötilassa ja sitten antamal-: la tämän reagoida sopivan kupari (I) halidin kanssa vesipi- ; · * toisessa hapossa.
. Kaavan (12) mukaisia välituotteita voidaan valmis- : .·. 25 taa halogeeni-metallivaihdolla emäksen, kuten n-butyylin V tai n-butyylilitiumin, kanssa ja sitten antamalla tämän h) reagoida boraatin, kuten tri-isopropyyliboraatin, tai tina- * reagenssin (R15)3SnHal kanssa, jossa R on kuten edellä on kuvattu ja Hai on halogeeniatomi, kuten kloori, valinnai-; : 30 sesti alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi noin -70 °C:ssa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa.
: Toisessa esillä olevan keksinnön mukaisessa mene telmässä kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa toinen tai mo-·’ lemmat R4 ja R5 ovat ryhmä - (CH2) tArl/Ar', jossa L1 on ,· 35 -Xa(Alk5)t-, voidaan valmistaa antamalla kaavan (12) mukai- . sen yhdisteen, jossa Z' on kuten Z on määritelty kaavassa 115302 24 (1), paitsi että toinen tai molemmat R4 ja R5 on ryhmä - (CH2) tArXaH, reagoida reagenssin Ar'(Alk5)tL2 kanssa, jossa L2 on poistuva ryhmä, kuten edellä on kuvattu.
Reaktio voidaan suorittaa emäksen, esimerkiksi tri-5 etyyliamiinin tai kaliumtert-butoksidin, läsnä ollessa liu-ottimessa, kuten dikloorimetaanissa tai tetrahydrofuraanis-sa, sopivassa lämpötilassa, esimerkiksi huoneenlämmössä.
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa L on ryhmä -CH(R1)(R2), jossa R2 on -C02R8 tai -CONR9R10, voidaan valio mistaa antamalla kaavan (13) mukaisen yhdisteen, C(0)Hal kXz <13) jossa Hai on halogeeniatomi, kuten kloori tai bromi, reagoida diatsoalkaanin CH(R1)N2 kanssa ja sitten antamalla 15 tämän reagoida ryhmän R8OH tai R9R10NH kanssa hopeaoksidin tai hopeasuolan läsnä ollessa valinnaisesti emäksen läsnä ollessa.
Kaavan (13) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa hapettamalla kaavan (3) mukaista välituotetta, jossa • | 20 R11 on vetyatomi, käyttämällä hapetusainetta, kuten perman- ! ganaattia tai kromihappoa, jolloin saadaan vastaavaa kar- boksyylihappoa, jonka sitten annetaan reagoida halidi-\ reagenssin, kuten tionyylikloridin, fosforipentakloridin tai fosforipentabromidin, kanssa.
25 Kaavan (1) mukaista yhdistettä, jossa L on -XR, R3 . , on hydroksyyliryhmä ja R7 on vetyatomi, voidaan valmistaa antamalla kaavan (10) mukaisen välituotteen reagoida or-ganometallisen reagenssin R5R6CHM kanssa, jossa M on metal-liatomi.
» 30 Metalliatomeja, joita kuvataan merkillä M, ovat esimerkiksi litiumatomi.
; Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, kuten eet terissä, esimerkiksi syklisessä eetterissä, kuten tetrahyd- 25 115302 rofuraanissa, alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi välillä noin -70 °C - ympäristön lämpötila. Tämä reaktio sopii erityisesti valmistettaessa kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on elektronivajavainen ryhmä, kuten 2-tai 4-pyri-5 dyyliryhmä.
Kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa W on =N- ja R7 on hydroksyyliryhmä, voidaan valmistaa antamalla kaavan (14) mukaisen yhdisteen
CT
T (14) ch2r4 10 tai sen N-oksidin reagoida reagenssin R5C(0)R6 kanssa käyttämällä olosuhteita, joita on kuvattu esimerkissä, jossa kaavan (1) mukaista yhdistettä valmistettiin kaavan (10) mukaisesta välituotteesta.
15 Kaavan (14) mukaisten yhdisteiden N-oksideja voi daan valmistaa antamalla kaavan (14) mukaisen yhdisteen reagoida peroksidin tai peroksihapon, esimerkiksi peretik-kahapon, peroksimonoftaalihapon, trifluorietikkahapon tai metaklooriperbentsoehapon kanssa karboksyylihappoliuokses-; ti 20 sa, esimerkiksi etikkahapossa, halogenoidussa liuottimessa, •*j esimerkiksi dikloorimetaanissa, tai eetterissä, kuten tet- ; rahydrofuraanissa. On ymmärrettävä, että tässä tapauksessa » . .·. kaavan (1) mukainen yhdiste saataisiin N-oksidinaan.
;·, Reagenssit R5C(0)R6 ovat tunnettuja yhdisteitä tai 25 niitä voidaan valmistaa samankaltaisella tavalla kuin tunnettuja yhdisteitä.
Kaavan (14) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa antamalla kaavan (15) mukaisen halidin, • » > 115302 26
CT
CH2R4 (15) jossa Hai on halogeeniatomi, esimerkiksi bromi-, kloori-tai jodiatomi, reagoida yhdisteen RXH kanssa, jossa X on -O-, -S- tai -NH-, emäksen läsnä ollessa.
5 Tässä reaktiossa käytettyjä emäksiä ovat hydridit, kuten natriumhydridi, tai organometalliemäs, kuten butyyli-litium, liuottimessa, kuten amidissa, esimerkiksi dimetyy-liformamidissa, huoneenlämmössä tai korkeammassa lämpötilassa, esimerkiksi 80 °C:ssa.
10 Kaavan (15) mukaisia välituotteita voidaan valmis taa antamalla kaupallisesti saatavilla olevan kaavan (16) mukaisen amiinin N Ma
V
I 4 (16) ch2r4 reagoida typpihapokkeen kanssa (valmistettu in situ anta- : ; j 15 maila natriumnitriitin reagoida hapon, esimerkiksi rikkiha- t pon tai suolahapon kanssa) , jolloin saadaan diatsoniumsuo- .la. Tämän puolestaan annetaan reagoida halohapon, esimer- : i.> kiksi bromivetyhapon, suolahapon tai jodivetyhapon, kanssa tarpeen mukaan vastaavan kupari (I)halidin (CuBr tai Cul) ; 20 tai halogeenin, esimerkiksi Br2, CI2 tai I2, kanssa.
»
Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa toisen kaavan (1) mukaisen yhdisteen interkonversiolla.
: : Esimerkiksi kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa L on -CH2-CH (R1) (R2) ryhmä, voidaan valmistaa hydraamalla kaavan : 25 (1) mukainen yhdiste, jossa L on -CHCiR1) (R2) ryhmä. Hydra- us voidaan suorittaa käyttämällä esimerkiksi vetyä katalyy- » tin läsnä ollessa. Sopivia katalyyttejä ovat metallit, ku-.· ten platina tai palladium, joka on valinnaisesti inertillä kantajalla, kuten hiilellä tai kalsiumkarbonaatilla; nikke- 115302 27 li, esimerkiksi Raneyn nikkeli, tai rodium. Reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa, eetterissä, kuten tetra-hydrofuraanissa tai dioksaanissa, tai esterissä, kuten 5 etyyliasetaatissa, valinnaisesti emäksen, esimerkiksi ter-tiäärisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnä ollessa esimerkiksi ympäristön lämpötilassa.
Reaktio voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa siirto-hydrauksella käyttämällä orgaanista vedynluovuttajaa ja 10 siirtoainetta. Sopivia vedyn luovuttajia ovat esimerkiksi hapot, kuten muurahaishappo, formiaatit, esimerkiksi ammo-niumformiaatti, alkoholit, kuten bentsyylialkoholi tai etyyleeniglykoli, hydratsiini ja sykloalkeenit, kuten syk-lohekseeni tai sykloheksadieeni. Siirtoaine voi olla esi-15 merkiksi siirtymämetalli, esimerkiksi palladium tai platina, joka on valinnaisesti tuettu inertille kantajalle, kuten edellä on kuvattu, nikkeli, esimerkiksi Raneyn nikkeli, ruteeni, esimerkiksi tris(trifenyylifosfiini)ruteenikloridi tai kupari. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa ympäris-20 tön lämpötilassa tai kohotetussa lämpötilassa, valinnaisesti liuottimen, esimerkiksi alkoholin, kuten etanolin, tai : hapon, kuten etikkahapon, läsnä ollessa.
Samoja hydraus- tai siirtohydrausreagensseja ja olosuhteita voidaan käyttää myös interkonvertoitaessa (a) 25 kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, joissa L on -XR-ryhmä ja Z on ryhmä (B), kaavan (1) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa L ;* on -XR-ryhmä ja Z on ryhmä (Δ) , jossa sekä R3 että R7 ovat vetyatomi; ja (b) kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, joissa NCb-ryhmä on substituenttina ryhmässä Ar tai Ar', kaavan • * 30 (1) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa on Nfb-ryhmä substi- tuenttina ryhmässä Ar tai Ar'.
Toisessa esimerkissä interkonversioprosessista voi- > » ./ daan kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on ryhmä (A), jossa R7 on ORc-ryhmä, jossa Rc on alkyyli- tai alkenyyli-35 ryhmä, valmistaa antamalla kaavan (1) mukaisen yhdisteen, : jossa Z on ryhmä (A), jossa R7 on -OH-ryhmä, reagoida rea- genssin Rc-OH kanssa hapon, kuten rikkihapon, läsnä olles sa .
28 1 1 5302
Vielä eräässä esimerkissä interkonversioprosessista voidaan kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on ryhmä 5 (A), jossa R7 on ORc-ryhmä, jossa Rc on karboksamido- tai tiokarboksamidoryhmä, valmistaa antamalla kaavan (1) mukaisen yhdisteen, jossa Z on ryhmä (A), jossa R7 on -OH-ryhmä, reagoida isosyanaatin RcN=C=0 tai isotiosyanaatin RcN=C=S kanssa emäksen, kuten natriumhydridin, läsnä ollessa liuot-10 timessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Yhdisteet RcN=C=0 ja RcN=C=S ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa käyttämällä tunnettujen yhdisteiden valmistuksessa käytettyjä reagensseja ja olosuhteita. Kun yhdistettä RcN=C=S ei ole saatavilla, voidaan kaavan (1) mukaista yh-15 distettä, jossa Rc on tiokarboksamidoryhmä, valmistaa in- terkonvertoimalla kaavan (1) mukaista yhdistettä, jossa Rc on karboksamidoryhmä, käyttämällä tiationireagenssia, kuten Lawessonin reagenssia (2,4-bis(4-metoksifenyyli)-1,3,2,4-ditiadifosfetaani-2,4-disulfidi) aromaattisessa liuottimes-20 sa, kuten ksyleenissä tai tolueenissa.
Vielä eräässä esimerkissä interkonversioprosessista voidaan kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa Z on ryhmä (A), : jossa R3 on fluoriatomi, valmistaa antamalla kaavan (1) mu- kaisen yhdisteen, jossa Z on ryhmä (A), jossa R3 on hydrok- . . 25 syyliryhmä, fluoraavan reagenssin, kuten dietyyliaminorik- - · ’ V kitrifluoridin (DAST), kanssa liuottimessa, esimerkiksi klooratussa liuottimessa, esimerkiksi dikloorimetaanissa, ' ’ alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi noin 0 °C:ssa.
Vielä eräässä esimerkissä interkonversioprosessista • · 30 voidaan kaavan (1) mukaista yhdistettä, jossa Z on ryhmä (A), jossa R3 on alkyyliryhmä, valmistaa alkyloimalla kaa-·’ ; van (1) mukaista yhdistettä, jossa Z on ryhmä (A), jossa R3 on vetyatomi, reagenssin R3!1 kanssa käyttämällä emästä, esimerkiksi n-butyylilitiumia tai litiumdi-isopropyyliami-'/· 35 dia. Tässä prosessissa lähtöaineessa oleva R4 on edullises- : ti elektroneja puoleensa vetävä ryhmä.
115302 29
Kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa L on ryhmä -CH(R1) (R2) , voidaan myös valmistaa interkonvertoimalla kaavan (1) mukaista yhdistettä, jossa L on -CH(R1)C02H-ryhmä. Esimerkiksi kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa L on 5 ryhmä -CH (R1) CONR9R10, voidaan valmistaa antamalla kaavan (1) mukaisen yhdisteen, jossa L on ryhmä -CH(R1)C02H (tai sen aktiivinen johdannainen, kuten -CH (R1)C(O)Hal-ryhmä) reagoida amiinin R9R10NH kanssa käyttämällä tavanomaisia olosuhteita.
10 Toisessa esimerkissä interkonversioprosessista kaa van (1) mukainen yhdiste, jossa L on ryhmä -CHiR1) (R2) , jossa R2 on nitriilityhmä, voidaan valmistaa (a) dehydraa-malla vastaava kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa L on ryhmä -CH(R1) CH2NH2, käyttämällä esimerkiksi nikkeliperoksidia; 15 tai (b) antamalla vastaavan aldehydin (saatu pelkistämällä kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa L on ryhmä -CH(R1) CO2H) reagoida käyttämällä (i) litiumia MeNH2.*ssa tai Noissa ja sitten pyridiumkloorikromaattia; tai (ii) boraani-Me2S:a ja sitten pyridiniumkloorikromaattia, hydroksyyliamiinihydro-20 kloridin kanssa liuottimessa, kuten amiinissa, esimerkiksi aromaattisessa amiinissa, esimerkiksi pyridiinissä, ja sit-ten käsittelemällä hapolla, kuten muurahaishapolla tai suo- * : lahapolla.
Toisen interkonversioprosessin mukaisesti voidaan 25 kaavan (1) mukaista yhdistettä, jossa Z on ryhmä (B), val- mistaa dehydraamalla vastaavaa kaavan (1) mukaista yhdis- ; tettä, jossa Z on ryhmä (A) , jossa R3 tai R7 on hydroksyy- » ’ * liryhmä, käyttämällä happo- tai emäskatalysoitua poistamis ta .
: j 30 Sopivia happoja ovat esimerkiksi fosfori- ja sul- fonihapot, esimerkiksi 4-tolueenisulfonihappo. Reaktio voi-: daan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimer-
t I
kiksi hiilivedyssä, kuten tolueenissa, kohotetussa lämpöti-lassa, esimerkiksi refluksilämpötilassa. Emäskatalysoitu \* 35 poistaminen voidaan suorittaa käyttämällä esimerkiksi trif- ’> luoriasetanhydridiä orgaanisen emäksen, kuten trietyyli- 115302 30 amiinin, läsnä ollessa alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi välillä noin 0 °C - ympäristön lämpötila, liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa tai tetrahydrofuraanissa.
Vielä eräässä interkonversioprosessissa voidaan 5 kaavan (1) mukaista yhdistettä, jossa Ar tai Ar' on substi-tuoitu alkyylisulfonyyliaminolla, esimerkiksi metyylisulfo-nyyliaminoryhmällä, valmistaa antamalla kaavan (1) mukaisen yhdisteen, jossa Ar tai Ar' on substituoitu aminoryhmällä, reagoida alkyylisulfonyylihalidin, esimerkiksi metaanisul-10 fonyylikloridin, kanssa emäksen, esimerkiksi tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin tai N-metyylimorfoliinin, kanssa liuottimessa, esimerkiksi halogenoidussa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden N-oksideja voidaan 15 valmistaa esimerkiksi hapettamalla vastaavaa typpiemästä käyttämällä hapetusainetta, kuten vetyperoksidia, hapon, kuten etikkahapon, läsnä ollessa kohotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin 70 - 80 °C:ssa, tai vaihtoehtoisesti antamalla sen reagoida perhapon, kuten peretikkahapon, kanssa 20 liuottimessa, esimerkiksi dikloorimetaanissa, ympäristön lämpötilassa.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan ·,; valmistaa antamalla kaavan (1) mukaisen yhdisteen reagoida » · sopivan hapon tai emäksen kanssa sopivassa liuottimessa tai , 25 liuotinseoksessa, esimerkiksi orgaanisessa liuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi dietyylieetterissä, tai alko-·’ holissa, esimerkiksi etanolissa, käyttäen tavanomaisia me- ' * nettelytapoja.
Haluttaessa saada tiettyä kaavan (1) mukaisen yh-• 30 disteen enantiomeeriä, voidaan tätä tuottaa vastaavasta : enantiomeerien seoksesta käyttämällä mitä tahansa sopivaa j tavanomaista menetelmää enantiomeerien hajottamiseksi.
Täten esimerkiksi diastereomeerisiä johdannaisia, esimerkiksi suoloja, voidaan tuottaa antamalla kaavan (1) t! 35 mukaisen enantiomeerien seoksen, esimerkiksi rasemaatin, reagoida sopivan kiraaliyhdisteen, esimerkiksi kiraalihapon 1 1 5302 31 tai -emäksen, kanssa. Sopivia kiraalihappoja ovat esimerkiksi viinihappo ja muut tartraatit, kuten dibentsoyyli-tartraatit ja ditoluoyylitartraatit, sulfonaatit, kuten kamferisulfonaatit, mantelihappo ja muut mandelaatit ja 5 fosfaatit, kuten 1,1'-binaftaleeni-2,2'-diyylivetyfosfaat- ti. Diastereomeerit voidaan sitten erottaa millä tahansa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi kiteyttämällä, ja haluttu enantiomeeri otetaan talteen, esimerkiksi käsittelemällä sitä hapolla tai emäksellä ensisijaisesti silloin kun 10 diastereomeeri on suola.
Toisessa hajotusprosessissa kaavan (1) mukainen ra-semaatti voidaan erottaa käyttämällä kiraali-HPLCra. Vaihtoehtoisesti, niin haluttaessa, saadaan tietty enantiomeeri käyttämällä sopivaa kiraalivälituotetta yhdessä edellä ku-15 vatuista prosesseista.
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä. Esimerkeissä käytetään seuraavia lyhenteitä: DME = etyleeniglykolidimetyylieetteri; THF = tetrahydrofuraani; CH2CI2 = dikloorimetaani; Et2<0 = dietyylieetteri; EtOH = 20 etanoli; RT = huoneenlämpö; DM F = N,N,-dimetyyliformamidi; EtOAc = etyyliasetaatti; DMPU = 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tet-: rahydro-2 (1H) pyrimidinoni; BuLi = butyylilitium.
Välituote 1 * » 5-bromi-2-metoksi£enoli » · : ,·. 25 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin, kuten kan- » · · yV sainvälisessä patenttijulkaisussa WO 93/10 118 on kuvattu.
I I · !!; Välituote 2 < t < * 4-bromi-2-syklopentyylioksianisoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin, kuten kan-: 30 sainvälisessä patenttijulkaisussa WO 94/10 118 on kuvattu.
*\.. * Välituote 3 . : (4-bromifenyyli)(3-syklopentyylioksi-4-metoksife- • . nyyli)ketoni
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin, kuten kan-: 35 sainvälisessä patenttijulkaisussa WO 94/14 742 on kuvattu.
115302 32 Välituote 4 4-[2-(4-bromifenyyli)-2-(3-syklopentyylioksi-4-me-toksifenyyli)-2-hydroksietyyli]pyridiini
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin, kuten kan-5 sainvälisessä patenttijulkaisussa WO 94/14 742 on kuvattu. Välituote 5 4-[2-(4-bromifenyyli)-2-(3-syklopentyylioksi-4-me-toksifenyyli)etenyyli]pyridiinin (E)- ja (Z)-isomeerit
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin, kuten kan-10 sainvälisessä patenttijulkaisussa WO 94/14 742 on kuvattu. Välituote 6 Asyylisultaami (1) O Me
Uo1
L
: 15 h ! Sultaami syntetisoitiin, kuten kansainvälisessä pa- : ; tenttihakemuksenssa PCT/GB 94/02 799 on kuvattu.
> i t 115302 33 Välituote 7 (1R,5S)-N-[(3R)-3-(4-bentsyylioksifenyyli)-3- (3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli) -2- (4-pyridyyli)propa-noyyli] -10,10-dimetyyli-3-tia-4-atsatrisyklo [5.2.1.01'5] de-5 kaani-3,3-dioksidi OMe
C
.XXV V.
Liuos, jossa oli 4-bromibentsyylioksibentseeniä 10 (22,3 g, 84,9 mmol, 2,2 ekv.) THF:ssa (100 ml), lisättiin seokseen, jossa oli magnesiumlastuja (2,44 g, 101,9 mmol, 2,6 ekv.) THFrssa (10 ml), joka sisälsi 1,2-dibromietaania , .·. (2 tippaa), ja seosta lämmitettiin refluksissa 0,5 tuntia.
I · ( ; Jäähtynyt liuos lisättiin tipoittain -40 °C:ssa liuokseen, * · ! 15 jossa oli välituotetta 6 (20, 68 g, 38,6 mmol) THF-Et20:ssa . . (1:5, 600 ml), ja seoksen annettiin lämmetä -10 °C:seen 4 tunnin aikana. Sitten seokseen lisättiin ammoniumkloridi- * · '*·* liuosta (10 %, 150 ml) ja EtOAcra (300 ml) ja orgaaninen * kerros erotettiin ja yhdistettiin muiden EtOAc-annosten 20 (3 x 100 ml) kanssa. Uute kuivattiin (MgSCh) ja konsentroi- • : tiin tyhjössä ja keltainen jäännös uudelleenkiteytettiin
EtOHista, jolloin saatiin otsikon mukaista ydhistettä .* . (17,93 g) vaalena keltaisena kiinteänä aineksena. δΗ (CDC13) 0,69 (3H, s, MeCMe) , 0,87 (3H, s, MeCMe) , 1,15 -·;·* 25 1,35 (2H, br m), 1,4 - 1,5 (1H, br m), 1,5 - 2,0 (12H, br m), 3,31 (1H, d, J 13,8 Hz, CHS02), 3, 44 (1H, d, J 13,8 Hz, CHS02), 3, 65 - 3,75 (1H, m, NCH) , 4,51 (1H, d, J 11,5 Hz, CHCHO) , 4,58 (1H, br m, OCH) , 4,95-5,1 (3H, m, OCH2 + 115302 34 CHCHCO) , 6, 55 - 6, 65 (3H, m, C6H3), 6,86 (2H, ca^ d, J 8,7
Hz, 2 x ArH orto - bentsyylioksi), 7,25 - 7,45 (9H, m, CöHs + pyridiini H123, H5 + 2 x ArH meta - bentsyylioksi) ja 8,37 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, pyridiini H2, Ηβ) · 5 Välituote 8 (R)-4-[2-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]pyridiini
Seosta, jossa oli esimerkin 3 mukaista yhdistettä (9,35 g, 19,5 mmol), sykloheksadieeniä (25 ml, 195 mmol) ja 10 10 % Pd/C (1,0 g) EtOH:ssa (300 ml), lämmitettiin refluk- siin 2 tuntia. Reaktioseos suodatettiin seliitin läpi ja suodos ja pesuvedet konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (7,6 g) valkoisena vaahtona. δΗ (CDC13) 1,4 - 1,9 (1H, br m, (CH2)4), 3,2 - 3,35 (2H, 15 m, CHCH2), 3,79 (3H, s, OMe), 4,05 (1H, ca^ t, J ca. 7,8 Hz CHCH2), 4,65 (1H, br m, OCH) , 6,6 - 6,8 (5H, m, C6H3 + 2 x ArH orto - OH), 6,9 - 7,0 (4H, m, pyridiini H3, H5 + 2 x ArH meta - OH) ja 8,36 (2H, ca. d, J ca. 4,5 Hz pyridiini H2, He) .
20 Välituote 9 4-metyyli-3-pyridiinikarboksaldehydi Γ: n-BuLi:a (1,6 M heksaaneissa) (2,2 mmol, 1,37 ml) ’·,· lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli ’•O N, N, N'-trimetyylietyleenidiamiinia (2,4 mmol, 0,245 g) : ,·. 25 THF:ssa -78 °C:n lämpötilassa. Tähän seokseen lisättiin liuosta, jossa oli 3-pyridiinikarboksaldehydiä (2 mmol, '! 0,214 g) THFrssa, ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia ennen kuin siihen lisättiin vielä annos n-BuLi:a (1,6 M heksaaneissa) (4 mmol, 2,5 ml). Sen jälkeen kun seosta oli sekoi-’ : 30 tettu 2 tuntia -70 °C:ssa, siihen lisättiin jodimetaania ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 minuuttia, sitten se kaadettiin NaCl-vesiliuokseen, sitä uutettiin 2 kertaa Et20:lla, se kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin (Si02; Et20) , ·' 35 jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä öljynä.
115302 35 Välituote 10 (4-metyyli-3-fenyylietenyyli)pyridiini
Bentsyylitrifenyylifosfoniumbromidia (seos natrium-amidin kanssa) (99 mmol, 4,96 g), liuotettiin THFiiin huo-5 neenlämmössä ja tätä seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Saatiin punaista liuosta. Tähän lisättiin liuosta, jossa oli välituotetta 9 (8,3 mmol, 1 g) THF:ssa, ja reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia ja sitten se kaadettiin NaHC03-vesi-liuokseen, sitä uutettiin 2 kertaa CH2Cl2:lla, kuivattiin 10 (MgS04), suodatettiin ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin (Si02,* Et2<0) ja näin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,5 g) öljyisenä yhdisteenä.
Välituote 11 (4-metyyli-3-fenyylietyyli)pyridiini 15 Sekoitettua liuosta, jossa oli välituotetta 10 (1,8 grammaa) EtOH:ssa, hydrattiin käyttämällä H2-Pd/C:a 16 tuntia. Otsikon mukaista yhdistettä saatiin öljynä.
Välituote 12 3-syklopentyylioksi-4-metoksibentsaldehydi 20 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin, kuten kan sainvälisessä patenttijulkaisussa W0 94/20 455 on kuvattu.
: Välituote 13 , f 2-bromi-4-metyylipyridiini * • j Vesiliuokseen, jossa oli 48 % HBr:a (56, 55 ml, : *. 25 520,64 mmol), lisättiin hitaasti 2-amino-4-metyylipyridii- , niä (10 g, 92,47 mmol) alle -5 °C:ssa. Sitten tähän lisät- / tiin tipoittain bromia (14 ml, 274 mmol) ja samalla lämpö- ' » * ‘ tila pidettiin alle 0 °C:ssa, jonka jälkeen tähän lisättiin liuosta, jossa oli natriumnitriittiä (17,5 g, 254 mmol) ve-: 30 dessä (20 ml), jolloin lämpötila pysyi alle 5 °C:ssa. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 1 tunti, siihen lisättiin | liuosta, jossa oli NaOH:a (37 g, 940 mmol) vedessä (50 ml), .·*·. lämpötilassa alle 25 °C. Reaktioseosta uutettiin Et20:lla (3 x 75 ml), yhdistetyt kerrokset pestiin (suolavesi), kui-35 vattiin (MgS04) , sitten haihdutettiin kuiviin ja näin saa- ,,,· tiin raakaa öljyä. Liekkikromatografoinnin (SiCh; heksaa- 115302 36 ni/Et20, 50:50) jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (10,2 g) keltaisena öljynä. δΗ (CDCI3) 2,45 (3H, s, ArCHs) , 7,00 (1H, d, pyridiini H5), 7,25 (1H, d, pyridiini H3) ja 8,15 (1H, d, pyridiini Ηβ) · m/z 172 (M + 1), 174 (M + 1).
5 Välituote 14 2-syklopentyylioksi-4-metyylipyridiini Kylmään (0 °C) suspensioon, jossa oli natriumhydri-diä (2 g, 50 mmol) DMFrssa (20 ml), lisättiin tipoittain syklopentanolia (4,99 ml, 55 mmol), ja liuoksen annettiin 10 lämmetä huoneenlämpöön ja sitä sekoitettiin 1 tunti. Tähän lisättiin tipoittain välituotetta 13 (8,6 g, 49,67 mmol) ja reaktioseosta lämmitettiin 80 °C:ssa 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisättiin vettä (100 ml), seos uutettiin Et20:iin (3 x 100 ml), pestiin (suolavesi), kuivattiin 15 (MgS04), sitten haihdutettiin kuiviin ja näin saatiin oranssia öljyä. Kromatografoinnin (S1O2; heksaani/ Et2<3, 50:50) jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (7,5 g) oranssina öljynä, m/z 179 (M + 1). 5h (CDCI3) 1,5 - 2,0 (8H, m, (CH2)4), 2,25 (3H, s, CH3) , 5,35 (1H, m, OCH) , 6,45 20 (1H, s, pyridiini H2) , 6,65 (1H, d, pyridiini H5) ja 7,96 (1H, d, pyridiini H6) .
! : Esimerkki 1 V 1 a) 4-{2- (3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli) -2-: [4- (4-trifluorimetyylifenyyli)fenyyli]etenyyli})pyridiinin ·. 25 (E)- ja (Z)-isomeerit / Seosta, jossa oli välituotetta 5 (500 mg, 1,1 mmol) 1 1 ! ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia DME:ssa (20 ml), ' sekoitettiin huoneenlämmössä 0,5 tuntia. Tähän lisättiin liuosta, jossa oli natriumkarbonaattia (2M; 1,5 ml, 3,0 : ‘ 30 mmol) ja 4-trifluorimetyylifenyyliboorihappoa (190 mg, 1,0 mmol), ja reaktioseosta sekoitettiin refluksiin 18 tuntia.
. : Seos jäähdytettiin, jaettiin veden (10 ml) ja EtOAc:n (20 ml) kesken ja orgaaninen kerros erotettiin ja yhdistettiin ·’ muiden EtOAc-annosten (2 x 10 ml) kanssa. Uute pestiin suo- 35 lavedellä (15 ml), kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaaleanruskeaa öljyä. Jäännös 115302 37 kromatografoitiin (S1O2; EtOAc-heksaani, 1:1), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (410 mg) värittömänä öljynä. δΗ (CDCI3) 1,5 - 2,0 (8H, m, (CH2)4), 3,86 ja 3,89 (3H, s, OMe), 4,57 ja 4,70 (1H, m, OCH), 6,6 - 7,8 (14H, m, 2 x 5 C6H4 + C6H3 + pyridiini H3, H5 + C=CH) ja 8,3 - 8,45 (2H, m, pyridiini H2, Ηβ) .
Seuraava yhdiste valmistettiin samanlaisella tavalla kuin esimerkin la) yhdiste.
b) 4-[2-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-2-10 (4'-metyyli-4-bifenyyli)etenyyli]pyridi±nin (E)- ja (Z)- isomeerit
Otsikon mukaista yhdistettä (0,311 g) saatiin välituotteesta 5 (0,40 g, 0,89 mmol), tetrakis(trifenyylifos- fiini)palladiumista (0,051 g, 0,045 mmol) DME:ssa (20 ml), 15 natriumkarbonaattiliuoksesta (2M, 1,49 ml, 2,7 mmol) ja 4-metyylibentseeniboorihaposta (0,1151 g, 0,846 mmol) ja kromatografoimalla tämä (S1O2; EtOAc-heksaani, 1:1). 5h (CDCI3) 1,25 (1H, t), 1,5 - 1,75 (6H, m), 1,85 (2H, s), 2,4 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,4 - 6,9 (5H, m), 7,2 - 7,3 (3H, 20 m), 7,5 (1H, m), 7,55 - 7,6 (3H, m) ja 8,4 (2H, m).
Esimerkki 2 a) (±)-4-{2-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-2-[4-(4-trifluorimetyylifenyyli)fenyylietyyli]}pyridinium- * j formiaatti : *. 25 Seos, jossa oli esimerkin 1 mukaista yhdistettä (380 mg) ja 10 % Pd/C:a (50 mg) muurahaishapossa (5 ml) ja EtOH:ssa (35 ml), lämmitettiin refluksiin 3 tunniksi. Reak-tioseos suodatettiin seliitin (CeliteR) läpi ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka kroma-! 30 tografoitiin (Si02; EtOAc-heksaani, 1:1), ja näin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (190 mg) vaaleankeltaisena • kiinteänä aineena. δΗ (CDCI3) 1,5 - 1,95 (8H, br m, (CH2) 4) , ! 3,57 (2H, d, J 7,9 Hz, CHCH2), 3,80 (3H, s, OMe), 4,24 81H, ’ t, J 7,9 Hz, CHCH2) , 4,68 (1H, br m, OCH), 6, 65 -6,75 (2H, 35 m, 2 x ArH meta - OMe), 6,78 (1H, d, J 8,1 Hz, ArH orto - OMe), 7,29 (2H, d, J 8,2 Hz, 2 x ArH meta - CF3) , 7,41 (2H, 115302 38 d, J 5,6 Hz, pyridiini H3, H5) , 7,53 (2H, d, 2 x ArH orto -CF3), 7,63 (2H, d, J 8,8 Hz, 2 x C6H4CF3:n ArH), 7,67 (2H, d, J 8,8 Hz, 2 x C6H4CF3:n ArH) ja 8,62 (2H, br d, J ca. 5
Hz, pyridiini H2, Ηε) . m/z (El) 517 (M+, 8 %), 426 (15), 5 425 (48), 358 (20), 357 (100), 296 (22) ja 69 (28).
Seuraava yhdiste valmistettiin samanlaisella tavalla kuin esimerkin 2a) yhdiste.
b) (±)-4-[2-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-2- (4'-metyyli-4-bifenyyli)etyyli]pyridiini 10 Esimerkin Ib) mukaisesta yhdisteestä (0,311 g, 0,673 mmol) 10-prosenttisessa muurahaishapossa EtOH:ssa (35 ml) ja 10-prosenttisesta Pd/C:a HPLCrlla (60 - 80 % ase-tonitriili-vesi) suoritetun puhdistuksen jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (0,23 g). δΗ (MeOH) 1,5 - 1,75 15 (9H, m), 2,3 (3H, s), 3,3 (2H, dd) , 3,5 (2H, d) , 3,65 (3H, s), 4,3 (1H, t), 6,8 (3H, d) , 7,2 (2H, d) , 7,3 (2H, d) , 7,35 (2H, d), 7,45 (2H, d) ja 8,5 (2H, m), m/z (ES+) 464,2 (M+H+) .
Esimerkki 3 2 0 (R)-4-[2-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-(3-syklopentyy- lioksi-4-metoksifenyyli)etyyli]pyridiini n-BuLi:a (1,6 M liuos heksaanissa) (27 ml, 43,0 ! I > 1.#J mmol, 1,5 ekv.) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli etaanitiolia (10,6 ml, 14,3 mmol, 5 ekv.) THF:ssa (300 ml) 25 noin -10 °C:ssa. Puolen tunnin kuluttua tähän lisättiin ti- • ♦ poittain liuosta, jossa oli välituotetta 7 (20,6 g, 28,7 ► * ;; mmol) THF:ssa (200 ml), ja reaktioseoksen annettiin sekoit- ’’ * tua huoneenlämmössä 12,5 tuntia. Tähän seokseen lisättiin vettä (10 ml) ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännösvaah- : i 30 to liuotettiin EtOHriin (100 ml) ja vesipitoiseen natrium-; » » hydroksidiin (2 M, 200 ml) ja seos lämmitettiin refluksiin , : 1 tunniksi. Reaktioseos jäähdytettiin noin 50 °C:seen ja sitä käsiteltiin konsentroidulla suolahapolla (37 ml) pH-’’ arvoon 5, ja sitten se lämmitettiin refluksiin 0,75 tunnik- .* 35 si. Orgaaniset liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös ,.· jaettiin NaOH-vesiliuoksen (1,0 M, 400 ml) ja Et20:n (400 39 US 302 ml) kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, yhdistettiin muiden Et2<3-tilavuuksien (3 x 100 ml) kanssa ja uute pestiin NaOH-vesiliuoksella (1,0 M, 2 x 100 ml), sitten kuivattiin (MgSCh) ja konsentroitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt vaa-5 leankeltainen kumi kromatografoitiin (Si02; heksaani-Et20, 7:3 - 100 % Et20), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (9,35 g) valkoisena kiinteänä aineena. (Löydetty C 79,76; H 6,98; N 2,62 %. Yhdiste C32H33NO3 vaatii C 79, 63; H 7,11; N 3,00 %) . δΗ (CDC13) 1,5 - 2,1 (8H, br m, (CH2)4), 10 3,27 (2H, d, J 7,8 Hz, CHCH2) , 3,79 (3H, s, OMe), 4,09 (1H, t, J 7,8 Hz, CHCH2), 4,63 (1H, br m, OCH), 5,02 (2H, s, OCH2) , 6,64 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH orto - syklopentyyli- oksi), 6,67 (1H, dd, J 8,2, 2,0 Hz, ArH para - syklopen- tyylioksi), 6,74 (1H, d, J 8,2 Hz, ArH orto - OMe), 6,87 15 (2H, ca d, J ca 8,6 Hz, 2 x ArH orto - bentsyylioksi), 6,91 (2H, ca d, J ca 4,5 Hz, pyridiini H3, H5) , 7,08 (2H, ca d, J ca 8,6 Hz, 2 x ArH me ta - bentsyylioksi), 7,3 - 7,5 (5H, m, C6H5) ja 8,38 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz, pyridiini H2, He) .
Esimerkki 4 20 (R)-4-{2-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-2- [4- (4-nitrofenyylioksifenyyli]etyyli }pyridiini : Kalium-tert-butoksidia (258 mg, 2,19 mmol) lisät- • tiin liuokseen, jossa oli välituotetta 8 (710 mg, 1,83 * j mmol) DMF:ssa (25 ml) ja DMPU:ssa (10 ml) ja seosta sekoi- . 25 tettiin huoneenlämmössä. Puolen tunnin kuluttua siihen li- sättiin 4-brominitrobentseeniä (553 mg, 2,74 mmol) ja liu- 1! osta sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä. Tähän lisättiin t ► » ' vettä (100 ml) ja natriumhydroksidin vesiliuosta (2 M, 20 ml) ja seosta uutettiin Et20:lla (3 x 150 ml). Uute pestiin · » :·: ί 30 natriumhydroksidin vesiliuoksella (IM, 2 x 30 ml), vedellä 1 * 1 (2 x 100 ml) ja suolavedellä (100 ml), sitten se kuivattiin (MgSCh) ja konsentroitiin tyhjössä. Keltainen jäännös kro- * · ,···, matografoitiin (Si02; Et20), jolloin saatiin otsikon mu kaista yhdistettä (729 mg) vaaleankeltaisena kiinteänä ai-35 neena. δΗ (CDC13) 1,5 - 1,9 (8H, br m, (CH2)4), 3,32 (2H, d, ,J J 7,9 Hz, CHCH2) , 3,81 (3H, s, OMe), 4,18 (1H, t, J 7,9 Hz, 115302 40
CHCH2), 4,67 (1H, br m, OCH), 6,66 (1H, d, J 2,0 Hz, ArH
orto - syklopentyylioksi), 6,71 (1H, dd, J 8,2, 2,0 Hz, ArH para - syklopentyylioksi), 6,77 (1H, d, J 8,2 Hz, ArH orto - OMe), 6,9 - 7,05 (6H, m, CHC6H4 + pyridiini H3, H5), 7,2 -5 7,3 (2H, m, ArH meta - NO2), 8,15 - 8,25 (2H, m, ArH orto - NO2) ja 8,42 (2H, dd, J 4,5, 1,6 Hz, pyridiini H2, Ηβ) · Esimerkki 5 4-[2-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)etenyy-li]-3-(fenyylietyyli)pyridiinin (E)- ja (Z)-isomeerit 10 Katalyyttinen määrä tosikhappoa lisättiin liuok seen, jossa oli esimerkin 10a) yhdistettä (1,8 g, 4,32 mmol) tolueenissa (150 ml), ja seos lämmitettiin refluksiin Dean Stark -laitteessa 8 tunniksi. Reaktio jäähdytettiin, se kaadettiin NaHC03-vesiliuokseen ja sitä uutettiin 2 ker-15 taa CH2Cl2:lla. Yhdistetty orgaaninen faasi kuivattiin (MgSC>4), suodatettiin ja sitten konsentroitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin ja näin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (1,3 g) keltaisena kiinteänä aineena, s.p. 78 -80 °C. (Löydetty C 81,44; H 7,35; N 3,62 %. Yhdiste C27H29NO2 20 vaatii C 81,17; H 7,32; N 3,51 %). δΗ (CDC13) 1,6 - 2,0 (8H, br m, (CH2)4), 2,9 - 3,1 (4H, m, Ar(CH2)2), 3,81 (3H, : s, OCH3), 4,85 (1H, s, OCH), 6,9 - 7,4 (9H, m, ArH ja »» · : CH=CH) , 7,37 (1H, d, J 8 Hz, ArH), 8,37 (1H, s, H2- • · pyridiini) ja 8,42 (1H, d, J 5 Hz, Hö-pyridiini) .
» · 775302 41 (1H, br s, ArH), 6,65 (1H, d, J 7 Hz, ArH), 6,78 (1H, d, J 7 Hz, ArH), 7,03 (1H, d, J 5 Hz, H5 pyridiini) , 7,1 - 7,4 (5H, m, C6H5) ja 8,3 - 8,4 (2H, m, H2, H6 pyridiini).
Esimerkki 7 5 4-{2-(S)-[4-(4-aminofenyylioksi)fenyyli]-2-(3-syk- lopentyylioksi-4-metoksifenyyli)etyyli]}pyridiinidihydro-kloridi
Sekoitettua liuosta, jossa oli esimerkin 4 mukaista yhdistettä (800 mg, 1,46 mmol) EtOH:ssa (100 ml), hydrat-10 tiin 10 prosenttisella Pd/C:lla (100 mg) vedyn ilmakehässä 24 tuntia huoneenlämmössä. Reaktioseos suodatettiin selii-tin (CeliteR) läpi ja suodos konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaisen ruskeaa lasia, joka jaettiin 1 M NaOH-vesiliuoksen ja EtOAc:n kesken. Yhdistetty orgaaninen 15 faasi kuivattiin (Na2S04) ja sitten konsentroitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyistä kiinteää ainesta. Kromatogra-foinnin (Si02; Et0Ac-Et20, 1:1) jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä vapaana emäksenä (384,9 mg) lähes valkoisena kiinteänä aineena. δΗ (CDCI3) 1,50 - 1,90 (8H, br m), 20 3,27 (2H, d, J 7,9 Hz), 3,79 (3H, s), 4,10 (1H, t, J 7,9
Hz), 4,65 (1H, br m), 6, 63 - 6, 69 (4M, m), 6,75 (1H, d, J 8,2 Hz), 6, 80 - 6, 85 (4H, m), 6,93 (2H, dd, J 4,5, 1,5 Hz), : 7,09 (2H, dd, J 6,5, 2,0 Hz) ja 8,38 (2H, dd, J 7,4, 1,5 * Hz) .
25 Vapaata emästä (384,9 mg, 0,801 mmol) Et02:ssa (50 ml) käsiteltiin 1,0 M HClrlla Et20:ssa (1,76 ml) huoneen- ; lämmössä. Tuloksena saatu öljyinen sakka liuotettiin lisää- * mällä EtOH:a ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös sus-pendoitiin Et20:iin ja liuotin poistettiin tyhjössä, jol-: : 30 loin saatiin hyvin vaalean ruskeankeltaista kiinteää aines- ! I ► ta. Uudelleenkiteyttämisen (THF-EtOH) jälkeen saatiin otsi-; kon mukaista yhdistettä hyvin vaaleana ruskeankeltaisena ,···, erittäin hygroskooppisena kiinteänä aineena. 5h (CD3OD) 1,5 - 1,9 (8H, m), 3,72 (2H, m (peitto)), 3,76 (3H, s), 4,46 : 35 (1H, t, J 8,2 Hz), 4,75 (1H, m),6,81 (1H, s), 6,84 (1H, s),
jj 6,85 (1H, s), 6,97 (2H, dd, J 6,6, 2,0 Hz), 7,06 (2H, dd, J
115302 42 6,75, 2,3 Hz), 7, 30 - 7,40 (4H, m), 7,87 (2H, d, J 6,6 Hz) ja 8, 634 (2H, d, J 6,45 Hz), m/z (EI + ) 480 (M+) .
Esimerkki 8 a) 4-{2-(S)-[4-(4-asetamidofenyylioksi)fenyyli]-2-5 (3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)etyyli]Jpyridiinihyd- rokloridi
Liuosta, jossa oli esimerkin 7 mukaisen yhdisteen vapaata emästä (322 mg, 0,67 mmol) pyridiinissä (10 ml), lämmitettiin asetanhydridin (126 μΐ) kanssa ja seosta se-10 koitettiin huoneenlämmössä 24 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä, jäännös atseotropoitiin kaksi kertaa tolueenilla ja jaettiin vesipitoisen NaOH:n (pH 13) ja EtOAc:n kesken. Vesikerrosta uutettiin vielä EtOAcrlla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (Na2SC>4), sitten konsentroi-15 tiin tyhjössä ja näin saatiin vaikeahkoa lasia. Kromatogra-foinnin (SiCb; EtOAc) jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä vapaana emäksenä (303,6 mg) vaikeahkona lasina.
Sen jälkeen kun seosta, jossa oli vapaata emästä (303, 6 mg) Et0H-Et20: ssa (30 ml, 1:2), oli käsitelty liuok-20 sella, jossa oli 1,0 M HCl:a Et2<3:ssa (0,62 ml), kuten esi merkissä 7 on kuvattu, ja tämä oli uudelleenkiteytetty (THF-Et20) , saatiin otsikon mukaista yhdistettä vaikeahkona ; amorfisena kiinteänä aineena (erittäin hygroskooppinen). δΗ .j (CD3OD) 1,50 - 1,90 (8H, br m), 2,11 (3H, s), 3,67 (2H, d, . .. 25 J 8,3 Hz), 3,76 (3H, s), 4,40 (1H, t, J 8,3 Hz), 4,73 (1H, br m), 6,79 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,85 - t 1 t 6,95 (4H, m), 7,28 (2H, d, (hienoksi jakaantunut), J 8,5
Hz), 7,50 (2H, dd, J 6,9, 2,3 Hz), 7,80 (2H, d, J 6,4 Hz) ja 8,60 (2H, d, J 5,9 Hz) .
·,; · 30 Seuraava yhdiste valmistettiin samanlaisella taval- : la kuin esimerkin 8a) yhdiste.
,*, ; b) 4-{2- (S) - (3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli) - !./ 2- [4- (4-N' ,N' -dimetyyliaminosulfonyyliaminofenyyli) fenyyli- oksi]etyyli Jpyridyylihydrokloridi • 35 Esimerkin 7 mukaisesta yhdisteestä (250 mg, 0,52 : : mmol) pyridiinissä (15 ml) ja dimetyylisulfamoyylikloridis- 115302 43 sa (112 μΐ, 1,04 mmol) kromatografisesti (SiCk; EtOAc-Et20, 1:2) suoritetun puhdistuksen jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdisteen vapaata emästä (188,1 mg) vaikeahkona lasina. δΗ (CDC13) 1,50 - 1,90 (8H, br m), 2,84 (6H, s), 3,29 5 (2H, t, J 7,9 Hz), 3,80 (3H, s), 4,13 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,66 (1H, br m), 6,68 (1H, dd, J 8,2, 2,0 Hz), 6,76 (1H, d, J 8,2 Hz), 6, 80 - 6, 95 (6H, m), 7,14 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,16 (2H, d, J 8,9 Hz) ja 8,40 (2H, d, J 6,0 Hz).
Vapaata emästä (259, 1 mg, 0,44 mmol) EtOH-EtCk: ssa 10 (40 ml, 1:1) käsiteltiin vesipitoisella 1,0 M HCl:lla
Et20:ssa (0,5 ml) ja uudelleenkiteyttämisen (THF-Et20) jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä erittäin hygroskooppisena, vaikeahkona kiinteänä aineena, m/z (ES+) M++H 558. δΗ (CD30D) 1,50 - 1,90 (8H, br m), 2,77 (6H, s), 3,38 15 (2H, d, J 8,1 Hz), 3,76 (3H, s), 4,26 (1H, t, J 8,1 Hz), 4,70 (1H, m), 6,74 (1H, d, J 1,9 Hz), 6,75 - 6, 89 (6H, m) ja 8,29 (2H, dd, J 6, 1,5 Hz) .
Esimerkki 9 4-{2- (S)- (3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-2-20 [4- (4-metyylisulfonyyliaminofenyyli)fenyylioksi]etyyli}py- ridiinihydrokloridi
Liuosta, jossa oli esimerkin 7 mukaisen yhdisteen ’. ϊ vapaata emästä (0, 3667 g, 0,6 mmol) ja N-metyylimorfoliinia * · (264 μΐ, 0,24 mmol) vedettömässä CH2Cl2:ssa (15 ml), lämmi-,·, 25 tettiin metaanisulfonyylikloridin (93 μΐ, 1,2 mmol) kanssa ja seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 24 tuntia. Raaka 7) seos jaettiin veden ja EtOAc:n kesken ja vesikerrosta uu- ·’ ' tettiin vielä EtOAc:lla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vesipitoisella 0,5 M NaOH:lla ja suolavedellä, kui-h : 30 vattiin (Na2SC>4) ja konsentroitiin tyhjössä, jolloin saa-
1 * I
' tiin vaaleanruskeaa lasia. Kromatografoinnin (SiCk; EtOAc- . : Et2<3, 2:1) jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä va- ,·*·, paana emäksenä (230 mg) vaikeahkona lasimaisena kiinteänä ’h aineena. δΗ (CDC13) 1,50 - 1,90 (8H, br m), 2,98 (3H, s), 35 3,29 (2H, d, J 7,9 Hz), 3,80 (3H, s), 4,14 (1H, t, J 7,9
Hz), 4,68 (1H, m), 6,65 (1H, d, J 2,0 Hz), 6,68 (1H, dd, J
115302 44 8,2, 2,0 Hz), 6,77 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,8 - 7,0 (6H, m), 7,15 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J 8,9 Hz) ja 8,40 (2H, d, J 4,5, 1,5 Hz) .
Suolaa saatiin käyttämällä esimerkin 7 mukaisen yh-5 disteen valmistuksen yhteydessä käytettyä menetelmää. Sen jälkeen kun liuos, jossa oli vapaata emästä (224,8 mg, 0,4024 mmol) Et20-Et0H:ssa (40 ml, 3:1) ja vesipitoista 1,0 M HCl:a Et20:ssa (0,44 ml), oli kromatografoitu (Si02; CH2CI2 - 5 % MeOH), saatiin väritöntä lasia, joka uudel-10 leenkiteytettiin (THF-Et20) , jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä erittäin hygroskooppisena, vaikeahkona kiinteänä aineena, m/z (EI+) 550 (M+).
Esimerkki 10 a) (±)-4-[2-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-15 2-hydroksietyyli]-3-fenyylietyylipyridiini n-BuLi:a (1,6 M heksaaneissa) (8,03 mmol, 5,02 ml) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli välituotetta 11 (1,45 g, 7,3 mmol) THF:ssa, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia ennen kuin siihen lisättiin liuosta, jossa oli vä-20 lituotetta 12 (1,77 g, 8,03 mmol) THF:ssa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia -78 °C:ssa, sen annettiin lämmetä huo-, .·’ neenlämpöön, se kaadettiin NaHCCh-vesiliuokseen, sitä uu- •‘/.j tettiin 2 kertaa CH2Cl2:lla, tämä kuivattiin (MgSCh) , suoda- ': ·· tettiin ja konsentroitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoi- : 25 tiin (Si02; EtOAc), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdsi- 1 * » t . .*, tettä (2,3 g) vaikeahkona kiinteänä aineena.
Seuraava yhdiste valmistettiin samanlaisella taval- ' » · la kuin esimerkin 10a) yhdiste.
b) [2-(3-syklopentyylioksipyrid-4-yyli)-l-pyrid-4- » t ·· · 30 yyli]etanoli ’...· Seoksesta , jossa oli välituotetta 14 (1 g, 5,61 • h : mmol) THF:ssa (10 ml) N2:n alla, n-BuLi:a (1,6 M (3,5 ml) » · · ,*·, ja pyridiini-4-karboksaldehydiä (534 μΐ, 5,61 mmol), saa- tiin kromatografisesti (Si02; Et20) suoritetun puhdistuksen : 35 jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä (550 mg) kel- täisenä öljynä. δΗ (CDCI3) 1,5 - 2,0 (8H, m, (CH2)4), 2,9 115302 45 (2H, m, CH2-CHOH), 4,93 (1H, t, CHOH), 5,37 (1H, m, OCH) , 6,51 (1H, s, pyridiini H'3), 6,65 (1H, d, pyridiini H'5), 7,24 (2H, d, pyridiini H3, H5) , 8,2 (1H, d, pyridiini H'5) ja 8,51 (2H, d, pyridiini H2, Ηε) .
5 Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden ak tiivisuus ja selektiivisyys osoitettiin seuraavilla testeillä. Näissä testeissä lyhennys FMLP tarkoittaa peptidiä N-formyyli-met-leu-phe.
1. Eristetty entsyymi 10 Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden teho ja selektiivisyys määritettiin käyttämällä erillisiä PDE-isoentsyymejä seuraavasti: i. PDE I, kanin sydän 15 ii. PDE II, kanin sydän iii. PDE III, kanin sydän, Jurkat-solut
iv.PDE IV, HL60-solut, kanin aivot, kanin munuainen ja ihmisen rekombinantti PDE IV
v. PDE V, kanin keuhkot, marsun keuhkot 20
Geeni, joka koodaa ihmisen PDE IV:ää, on kloonattu ihmisen monosyyteistä (Livi et ai., Molecular and Cellular ; .· Biology 10 (1990) 2678). Käyttämällä samanlaisia menettely- • tapoja olemme kloonanneet ihmisen PDE IV -geenejä useista 25 lähteistä, kuten eosinofiileistä, neutrofiileistä, lymfo- / syyteistä, monosyyteistä, aivo- ja hermokudoksesta. Nä- ! mä geenit on siirretty hiivaan käyttäen indusoituvaa vekto-
‘ ria ja erilaisia rekombinanttiproteiineja, joilla on PDE
IV:n biokemialliset ominaisuudet, on ilmennetty (Beavo ja :: 30 Reifsnyder, TIPS 11 (1990) 150). Näitä rekombinanttientsyy-
,,,· mejä, erityisesti ihmisen eosinofiili rekombinantti PDE
.* IV:ää, on käytetty tehokkaiden, selektiivisten PDE IV -in- hibiittoreiden perustana.
’»* Entsyymit puhdistettiin isoentsyymihomogeenisyyteen .· 35 käyttämällä tavanomaisia kromatografiatekniikoita.
46 ^ ΐ5302
Fosfodiesteraasiaktiivisuus määritettiin seuraavasti. Reaktio suoritettiin 150 piissä standardiseosta, jossa oli (loppupitoisuudet): 50 mM 2-[[tris(hydroksimetyyli)me tyyli ]amino]-1-etaanisulfonihappoa (TES), NaOH-puskuria (pH 5 7,5), 10 mM MgCl2ia, 0,1 μΜ [3H]-cAMP:a ja vehikkeliä tai eri pitoisuuksia testiyhdisteitä. Reaktio aloitettiin lisäämällä entsyymiä ja sitä suoritettiin 30 °C:ssa 5-30 minuuttia. Reaktio päätettiin lisäämällä 50 μΐ 2-prosent-tista trifluorietikkahappoa, joka sisälsi [14C]-5'AMP:a 10 tuotteen talteenottamisen määrittämiseksi. Sitten alikvoot-ti näytettä laitettiin pylvääseen, jossa oli neutraalia alumiinioksidia ja [3H]-cAMP eluoitiin 10 mlilla 0,1 M TES-NaOH-puskuria (pH 8). [3H]-5'AMP-tuote eluoitiin 2 mlilla 2 M NaOHia tuikeampulliin, joka sisälsi 10 ml tuikeseosta.
15 [3H]-5'AMPin talteenotto määritettiin käyttämällä [14C]-5'AMP:a ja kaikki määritykset suoritettiin reaktion lineaarisella välillä.
Esillä olevan keksinnön mukaiset, kuten edellä esitettyjen esimerkkien mukaiset, yhdisteet aiheuttavat pitoi-20 suudesta riippuvaista rekombinantti PDE IV: n inhibitiota pitoisuuksissa 0,1-1 000 nM ja niillä on vain vähän tai ei lainkaan aktiivisuutta fosfodiesteraaseja I, II, III tai ·,· V vastaan pitoisuuksissa 100 μΜ asti.
2. cAMPin nousu valkosoluissa » ,·, 25 Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vai- ,·[ kutusta intrasellulaariseen cAMPiiin tutkittiin käyttämällä !! ihmisen neutrofiilejä tai marsun eosinofiilejä. Ihmisen neutrofiilit erotettiin perifeerisestä verestä, niitä inku-boitiin dihydrosytokhalasiini Billä ja testiyhdisteitä 10 ·’· : 30 minuuttia ja sitten stimuloitiin FMLPillä. Marsun eosino- • i * .,.· fiilit otettiin talteen huuhtelemalla peritoneaalisesti t eläimet, joita oli aiemmin käsitelty ihmisen seerumin in-,·*. traperitoneaalisilla injektioilla. Eosinofiilit eroteltiin peritoneaalisesta tulehdusnesteestä ja niitä inkuboitiin • ·* 35 isoprenaliinilla ja testiyhdisteellä. Molemmantyyppisissä soluissa suspensiot sentrifugoitiin inkuboinnin lopussa, 47 115302 solupelletit suspendoitiin uudelleen puskuriin ja niitä keitettiin 10 minuuttia ennen cAMP:n mittaamista spesifisellä radioimmunomäärityksellä (DuPont).
Kaikkein tehokkaimmat esimerkkien mukaisista yhdis-5 teistä indusoivat cAMPrn pitoisuusriippuvaista nousua neut-rofiileissä ja/tai eosinofiileissä pitoisuuksissa 0,1 nM -1 μΜ.
3. Leukosyyttifunktion suppressio
Esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä tut-10 kittiin niiden vaikutukset peroksidin muodostukseen, kemialliseen vetovoimaan ja neutrofiilien ja eosinofiilien tarttuvuuteen. Eristettyjä valkosoluja inkuboitiin dihydro-sytokhalasiini B:n kanssa vain peroksidin muodostumista varten ja testiyhdistettä ennen stimulaatiota FMLP:llä. Te-15 hokkaimmat esimerkkien mukaiset yhdisteet aiheuttivat peroksidin muodostuksen, kemiallisen vetovoiman ja tarttuvuuden pitoisuusriippuvaista inhibitiota pitoisuuksissa 0,1 nM - 1 μΜ.
Esimerkkien mukaiset yhdisteet inhiboivat lipopo-20 lysakkaridien (LPS) indusoimaa tuumorinekroositekijän (TNF) synteesiä ihmisen perifeerisen veren monosyyteillä (PBM) j.’’: pitoisuuksissa 0,01 nM - 10 μΜ.
*. · 4 . Haittavaikutukset: i ·
Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei :.·. 25 testeissämme havaittu olevan myrkyllisiä vaikutuksia annet taessa niitä eläimille farmakologisesti tehokkaina annoksi- i » ! ’.! na.
• · • » » · « « 1 » · * » » * * 9 • ·
* I
1 · ’ · ' » »
Claims (6)
1. Yhdiste, jolla on kaava (1) RO v RaO-/ \-Z (1') 5 jossa R on Ci-4-alkyyli, Ci-4-halogeenialkyyli tai C3-8“sykloalkyyli; Ra on vetyatomi, Ci_4-alkyyli tai Ci_4-halogeenial- 10 kyyli ja Z on ryhmä (A) tai (B) H H 4 * R4 R5 X XR5 (A) (B) . 15 I · ’*t jossa R4 on vetyatomi tai ryhmä -(CH2)tAr tai - (CH2) tAr (Alk4) x (0) y (Alk5) zAr ', jossa Ar ja Ar' merkitsevät < · · * kumpikin fenyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu * substituentilla, joka on valittu Ci_4-alkyylistä, trifluo- J 20 rimetyylistä, nitrosta, aminosta, Ci_4-alkyylikarbonyyli- aminosta, Ci-4-alkyylisulfonyyliaminosta ja di (Ci_4-alkyy-li)aminosulfonyyliaminosta; .·. Alk4 ja Alk5 merkitsevät kumpikin Ci-4-alkyleeniryh- ' * * mää, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla tai « 25 hydroksilla; t on nolla tai kokonaisluku 1, 2 tai 3 ja x, . y ja z ovat toisistaan riippumatta 0 tai 1; ja R5 on pyridyyli, joka on mahdollisesti substituoi-v. tu fenyyli-Ci-4-alkyylillä; .··. ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, soi- * 30 vaatit, hydraatit ja N-oksidit. 49 115302
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa Z on ryhmä (A).
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, jossa R5 on mahdollisesti substituoitu 4-pyridyyliryhmä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa Z on ryhmä (B) ja R4 on vetyatomi.
5. Yhdiste, tunnettu siitä, että se on: (±)— 4 — {2 —(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-2-[4-(4-trifluorimetyylifenyyli)fenyylietyyli]Jpyridiini; 10 (±)-4-[2-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-(3-syklopentyy- lioksi-4-metoksifenyyli)etyyli]pyridiini; (±)—4—{2—(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-2-[4-(4-nitrofenyylioksi)fenyyli]etyyli Jpyridiini; 4-[2-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)etenyy- 15 li]-3-(fenyylietyyli)pyridiinin (E)- ja (Z)-isomeerit; (±)-4-[2-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-etyyli]-3-(fenyylietyyli)pyridiini; (±)—4 — {2 —[4-(4-aminofenyylioksi)fenyyli]-2-(3-syk-lopentyylioksi-4-metoksifenyyli)etyyli]Jpyridiini; 20 (±)—4 — {2—[4-(4-asetamidofenyylioksi)fenyyli]-2-(3- syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)etyyli]Jpyridiini; ( + )-4-(2 - (3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli) -2-·,· [4- (4-N', N' -dimetyyliaminosulfonyyliaminofenyyli) fenyyli- oksi] etyyli Jpyridiini; 25 (+)—4—{2—(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-2- [4-(4-metyylisulfonyyliaminofenyyli)fenyylioksi]etyylijpy-! ridiini; (+)-4-[2-(3-syklopentyylioksi-4-metoksifenyyli)-2-(4'-metyyli-4-bifenyyli)etyyliJpyridiini; : : 30 ja sen yksittäiset isomeerit, erotetut enantiomee- > t * rit, suolat, solvaatit, hydraatit ja N-oksidit.
6. Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää jonkin ,···, edeltävän patenttivaatimuksen mukaista yhdistettä ja yhtä ·' tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa, täy- : 35 teainetta tai laimenninta. 50 115302
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9412385 | 1994-06-21 | ||
GB9412385A GB9412385D0 (en) | 1994-06-21 | 1994-06-21 | Chemical compounds |
GB9412492 | 1994-06-22 | ||
GB9412492A GB9412492D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-06-22 | Chemical compounds |
PCT/GB1995/001459 WO1995035281A1 (en) | 1994-06-21 | 1995-06-21 | Tri-substituted phenyl derivates useful as pde iv inhibitors |
GB9501459 | 1995-06-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI965126A FI965126A (fi) | 1996-12-19 |
FI965126A0 FI965126A0 (fi) | 1996-12-19 |
FI115302B true FI115302B (fi) | 2005-04-15 |
Family
ID=26305090
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI965126A FI115302B (fi) | 1994-06-21 | 1996-12-19 | PDE IV -inhibiittoreina hyödylliset trisubstituoidut fenyylijohdannaiset |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5786354A (fi) |
EP (1) | EP0770065B1 (fi) |
JP (1) | JP3856465B2 (fi) |
CN (1) | CN1304372C (fi) |
AT (1) | ATE263153T1 (fi) |
AU (1) | AU707472B2 (fi) |
CZ (1) | CZ293311B6 (fi) |
DE (1) | DE69532808T2 (fi) |
DK (1) | DK0770065T3 (fi) |
ES (1) | ES2218548T3 (fi) |
FI (1) | FI115302B (fi) |
HU (1) | HUT76803A (fi) |
NO (1) | NO312672B1 (fi) |
NZ (1) | NZ288294A (fi) |
PT (1) | PT770065E (fi) |
RU (1) | RU2201921C2 (fi) |
SK (1) | SK282661B6 (fi) |
WO (1) | WO1995035281A1 (fi) |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9222253D0 (en) * | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304919D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304920D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
DE69433594T2 (de) * | 1993-12-22 | 2004-08-05 | Celltech R&D Ltd., Slough | Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe |
US5786354A (en) * | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
US6245774B1 (en) | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
GB9412571D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412573D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9523675D0 (en) * | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US5710170A (en) * | 1995-12-15 | 1998-01-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors |
EP0873311A1 (en) * | 1995-12-15 | 1998-10-28 | Merck Frosst Canada Inc. | Tri-aryl ethane derivatives as pde iv inhibitors |
GB9526243D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526245D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526246D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
DE19605766A1 (de) * | 1996-02-16 | 1997-08-21 | Basf Ag | Substituierte 2-Phenylpyridine |
GB9608435D0 (en) * | 1996-04-24 | 1996-06-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9619284D0 (en) * | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9622363D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9625184D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO1998028281A1 (en) | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors |
GB9705361D0 (en) * | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9713087D0 (en) * | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6180650B1 (en) * | 1999-04-23 | 2001-01-30 | Merck Frosst Canada & Co. | Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors |
GB9914258D0 (en) * | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
PT1212089E (pt) | 1999-08-21 | 2006-08-31 | Altana Pharma Ag | Combinacao sinergica de roflumilast e salmeterol |
CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
GB9924862D0 (en) * | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6410563B1 (en) | 1999-12-22 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
MY123585A (en) * | 2000-03-23 | 2006-05-31 | Merck Canada Inc | Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors. |
US6639077B2 (en) | 2000-03-23 | 2003-10-28 | Merck Frosst Canada & Co. | Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors |
AU2001261962B2 (en) | 2000-05-25 | 2005-04-21 | Merck Frosst Canada Ltd | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
US6740666B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-05-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
US6699890B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-03-02 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
DE10064997A1 (de) | 2000-12-23 | 2002-06-27 | Merck Patent Gmbh | Benzoylpyridazine |
US7153871B2 (en) * | 2001-01-22 | 2006-12-26 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs |
US7205320B2 (en) * | 2001-01-22 | 2007-04-17 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
AU2002257459B2 (en) | 2001-05-24 | 2006-12-14 | Merck Frosst Canada Ltd | 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors |
KR100874791B1 (ko) * | 2001-05-29 | 2008-12-18 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | Cdk-억제 피리미딘, 그의 제조방법 및 약제로서의 용도 |
JO2311B1 (en) | 2001-08-29 | 2005-09-12 | ميرك فروست كندا ليمتد | Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4 |
DE10150517A1 (de) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren |
CA2492911A1 (en) | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 6-amino-1h-indazole and 4-aminobenzofuran compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors |
US7405230B2 (en) | 2002-07-19 | 2008-07-29 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs |
EP1569908B1 (en) * | 2002-11-19 | 2010-09-15 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
JP2006522151A (ja) | 2003-04-01 | 2006-09-28 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ | 不妊症におけるホスホジエステラーゼ阻害剤 |
MY141255A (en) * | 2003-12-11 | 2010-03-31 | Memory Pharm Corp | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including n-substituted diarylamine analogs |
BRPI0516597A (pt) * | 2004-10-13 | 2008-09-16 | Wyeth Corp | composto da fórmula |
EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
US7678363B2 (en) | 2005-08-26 | 2010-03-16 | Braincells Inc | Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs |
EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
MX2008014320A (es) | 2006-05-09 | 2009-03-25 | Braincells Inc | Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina. |
DE602007012105D1 (de) * | 2006-07-14 | 2011-03-03 | Chiesi Farma Spa | Derivate von 1-phenyl-2-pyridinylalkylenalkohole als phosphodiesteraseinhibitoren |
JP2010502722A (ja) | 2006-09-08 | 2010-01-28 | ブレインセルス,インコーポレイティド | 4−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
CA3089569C (en) | 2007-06-04 | 2023-12-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
EP2022783A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors" |
EP2070913A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
US20100029689A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-02-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
EP2196465A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-16 | Almirall, S.A. | (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
EP2226323A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-08 | Almirall, S.A. | New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives |
EP2380890A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-26 | Almirall, S.A. | New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors |
EP2394998A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-14 | Almirall, S.A. | 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CN108676076A (zh) | 2011-03-01 | 2018-10-19 | 辛纳吉制药公司 | 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法 |
US20130005716A1 (en) | 2011-06-06 | 2013-01-03 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors |
WO2013045280A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors |
KR20140078719A (ko) | 2011-10-21 | 2014-06-25 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체 |
US20150119399A1 (en) | 2012-01-10 | 2015-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
BR112014029642A2 (pt) | 2012-06-04 | 2017-06-27 | Chiesi Farm Spa | composto, combinação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto, dispositivo e kit |
TR201907092T4 (tr) | 2012-12-05 | 2019-06-21 | Chiesi Farm Spa | Fosfodiesteraz inhibitörleri olarak 1-fenil-2-piridinil alkil alkol türevleri. |
JP6499591B2 (ja) | 2013-02-25 | 2019-04-10 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
RS65632B1 (sr) | 2013-06-05 | 2024-07-31 | Bausch Health Ireland Ltd | Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe |
WO2015021358A2 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
JP2022533251A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-21 | アルデリックス, インコーポレイテッド | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ |
Family Cites Families (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1285932A (fr) * | 1960-12-26 | 1962-03-02 | Nord Aviation | Charge creuse |
US3947467A (en) * | 1973-08-02 | 1976-03-30 | Eli Lilly And Company | 3-(5-Nitro-2-imidazolyl) pyrazoles |
FR2257272B1 (fi) * | 1974-01-15 | 1978-08-25 | Pharmascience Labo | |
DE2413935A1 (de) * | 1974-03-20 | 1975-10-16 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone |
US4193926A (en) * | 1974-03-20 | 1980-03-18 | Schering Aktiengesellschaft | 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones |
DE2541855A1 (de) * | 1975-09-18 | 1977-03-31 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii |
FR2313422A2 (fr) * | 1975-06-02 | 1976-12-31 | Labaz | Nouveaux stabilisants des polymeres et copolymeres du chlorure de vinyle |
SU888821A3 (ru) * | 1976-12-03 | 1981-12-07 | Шеринг Аг (Инофирма) | Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов |
DE2962383D1 (en) * | 1978-06-15 | 1982-05-06 | Ici Plc | Anti-inflammatory 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof for topical use, and processes for their manufacture |
EP0112707B1 (en) * | 1982-12-23 | 1987-11-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Aminopyrimidinone derivatives as histamine h1-antagonists |
IT1161221B (it) * | 1983-04-21 | 1987-03-18 | Ripharm Srl | Composto per il trattamento della psoriasi |
ATE60591T1 (de) * | 1984-06-25 | 1991-02-15 | Ciba Geigy Ag | Pyrimidinderivate wirksam als schaedlingsbekaempfungsmittel. |
ATE135699T1 (de) * | 1986-01-13 | 1996-04-15 | American Cyanamid Co | 4,5,6-substituierte 2-pyrimidinamine |
US4876252A (en) * | 1986-01-13 | 1989-10-24 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
US4788195A (en) * | 1986-01-13 | 1988-11-29 | American Cyanamid Company | 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines |
WO1987006576A1 (en) * | 1986-04-29 | 1987-11-05 | Pfizer Inc. | Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant |
US5128358A (en) * | 1988-01-19 | 1992-07-07 | Pfizer Inc. | Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants |
US4921862A (en) * | 1986-05-29 | 1990-05-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors |
US4792561A (en) * | 1986-05-29 | 1988-12-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors |
CN1030415A (zh) * | 1987-02-20 | 1989-01-18 | 山之内制药株式会社 | 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法 |
US4971959A (en) * | 1987-04-14 | 1990-11-20 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
US5274002A (en) * | 1987-04-14 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
ES2058332T3 (es) * | 1987-06-11 | 1994-11-01 | Ciba Geigy Ag | Microbicidas. |
US4966622A (en) * | 1988-04-12 | 1990-10-30 | Ciba-Geigy Corporation | N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas |
US4897396A (en) * | 1988-06-03 | 1990-01-30 | Ciba-Geigy Corporation | 2-phenylamino pyrimidine derivatives and their uses as microbicides |
JPH04504576A (ja) * | 1989-04-17 | 1992-08-13 | ビイク グルデン ロンベルク―ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規アリールピリダジン、その製造、使用およびこれを含有する医薬品 |
US5164372A (en) * | 1989-04-28 | 1992-11-17 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
JPH0377923A (ja) * | 1989-08-18 | 1991-04-03 | Sekisui Chem Co Ltd | 有機非線形光学材料 |
JPH075572B2 (ja) * | 1989-08-18 | 1995-01-25 | 積水化学工業株式会社 | 2―[2―(2―ヒドロキシフェニル)ビニルピラジンおよびその製造法 |
DE4003919A1 (de) * | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Basf Ag | Heteroarylalkene, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
GB9007762D0 (en) * | 1990-04-05 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
WO1991016892A1 (en) * | 1990-04-27 | 1991-11-14 | Rorer International (Holdings), Inc. | Styryl compounds which inhibit egf receptor protein tyrosine kinase |
US5393788A (en) * | 1990-07-10 | 1995-02-28 | Smithkline Beecham Corporation | Phenylalkyl oxamides |
US5124455A (en) * | 1990-08-08 | 1992-06-23 | American Home Products Corporation | Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents |
AU644016B2 (en) * | 1990-09-28 | 1993-12-02 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenylpyridinol derivatives as medicaments |
ATE168101T1 (de) * | 1990-10-16 | 1998-07-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Arylpyridazinone |
CA2095429A1 (en) * | 1990-11-06 | 1992-05-07 | Paul E. Bender | Imidazolidinone compounds |
SE470395B (sv) * | 1990-12-05 | 1994-02-14 | Erik Lindgren Produktide Ab | Ryggstödjande anordning |
GB9027055D0 (en) * | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
IE71647B1 (en) * | 1991-01-28 | 1997-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Benzamide derivatives |
US5698711A (en) * | 1991-01-28 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
US5449676A (en) * | 1991-04-26 | 1995-09-12 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Pyridazines |
US5191084A (en) * | 1991-05-01 | 1993-03-02 | American Home Products Corporation | Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents |
PT100441A (pt) * | 1991-05-02 | 1993-09-30 | Smithkline Beecham Corp | Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso |
EP0540165A1 (en) * | 1991-10-03 | 1993-05-05 | Zeneca Limited | Alkanoic acid derivatives |
CA2080554A1 (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-16 | Mitsubishi Chemical Corporation | Styrene derivatives |
DE4136921A1 (de) * | 1991-11-11 | 1993-05-13 | Knoll Ag | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure |
US5326898A (en) * | 1992-02-11 | 1994-07-05 | Allergan, Inc. | Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity |
DE69328778T2 (de) * | 1992-04-02 | 2000-11-23 | Smithkline Beecham Corp., Philadelphia | Verbindungen für die behandlung von entzündlichen erkrankungen und zur hemmung der produktion von tumornekrosefaktor |
US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
TW225528B (fi) * | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
GB9212673D0 (en) * | 1992-06-15 | 1992-07-29 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9212693D0 (en) * | 1992-06-15 | 1992-07-29 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
ATE282025T1 (de) * | 1992-07-28 | 2004-11-15 | Aventis Pharma Ltd | Inhibitoren von c-amp phosphodiesterase |
GB9222253D0 (en) * | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
DE69332762T2 (de) * | 1992-12-02 | 2003-08-14 | Pfizer Inc., New York | Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel |
EP0674631B1 (en) * | 1992-12-17 | 1999-12-08 | Pfizer Inc. | Substituted pyrazoles as crf antagonists |
US5622977A (en) * | 1992-12-23 | 1997-04-22 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
TW263495B (fi) * | 1992-12-23 | 1995-11-21 | Celltech Ltd | |
GB9226830D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304919D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304920D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9315595D0 (en) * | 1993-07-28 | 1993-09-08 | Res Inst Medicine Chem | New compounds |
AU693114B2 (en) * | 1993-10-01 | 1998-06-25 | Novartis Ag | Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
AU693475B2 (en) * | 1993-10-01 | 1998-07-02 | Novartis Ag | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
US5543520A (en) * | 1993-10-01 | 1996-08-06 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives |
ATE208772T1 (de) * | 1993-10-01 | 2001-11-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Pharmacologisch wirksame pyridinderivate und verfahren zu deren herstellung |
EP0730588B1 (en) * | 1993-11-26 | 1997-07-02 | Pfizer Inc. | Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents |
DE69433594T2 (de) * | 1993-12-22 | 2004-08-05 | Celltech R&D Ltd., Slough | Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe |
GB9326173D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Celltech Ltd | Chemical compounds and process |
GB9326600D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-03-02 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US5691376A (en) * | 1994-02-17 | 1997-11-25 | American Home Products Corporation | Substituted biphenyl derivatives |
US5559137A (en) * | 1994-05-16 | 1996-09-24 | Smithkline Beecham Corp. | Compounds |
KR100263429B1 (ko) * | 1994-06-06 | 2000-08-01 | 디. 제이. 우드 | 코르티코트로핀-방출 인자(crf) 길항 활성을 갖는 치환된 피라졸 |
US5786354A (en) * | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
US6245774B1 (en) * | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
GB9412571D0 (en) * | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412573D0 (en) * | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412672D0 (en) * | 1994-06-23 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
WO1996020281A1 (en) * | 1994-12-23 | 1996-07-04 | Celltech Therapeutics Limited | Human phosphodiesterase type ivc, and its production and use |
US5593997A (en) * | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
HUP9802323A3 (en) * | 1995-10-02 | 1999-08-30 | Hoffmann La Roche | Pyrimidine derivatives , process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
GB9526246D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526243D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526245D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9608435D0 (en) * | 1996-04-24 | 1996-06-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9625184D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
-
1995
- 1995-06-20 US US08/492,639 patent/US5786354A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-21 AU AU27461/95A patent/AU707472B2/en not_active Ceased
- 1995-06-21 WO PCT/GB1995/001459 patent/WO1995035281A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-21 NZ NZ288294A patent/NZ288294A/xx unknown
- 1995-06-21 HU HU9603578A patent/HUT76803A/hu unknown
- 1995-06-21 CZ CZ19963730A patent/CZ293311B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-21 PT PT95922633T patent/PT770065E/pt unknown
- 1995-06-21 EP EP95922633A patent/EP0770065B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-21 ES ES95922633T patent/ES2218548T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-21 CN CNB951937405A patent/CN1304372C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-21 JP JP50184396A patent/JP3856465B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-21 SK SK1630-96A patent/SK282661B6/sk unknown
- 1995-06-21 RU RU97100794/04A patent/RU2201921C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-06-21 AT AT95922633T patent/ATE263153T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-21 DE DE1995632808 patent/DE69532808T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-21 DK DK95922633T patent/DK0770065T3/da active
-
1996
- 1996-12-19 FI FI965126A patent/FI115302B/fi active IP Right Grant
- 1996-12-20 NO NO19965524A patent/NO312672B1/no unknown
-
1998
- 1998-03-26 US US09/048,592 patent/US6077854A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO965524L (no) | 1996-12-20 |
RU2201921C2 (ru) | 2003-04-10 |
CN1304372C (zh) | 2007-03-14 |
US6077854A (en) | 2000-06-20 |
FI965126A (fi) | 1996-12-19 |
EP0770065A1 (en) | 1997-05-02 |
US5786354A (en) | 1998-07-28 |
ES2218548T3 (es) | 2004-11-16 |
NO312672B1 (no) | 2002-06-17 |
DE69532808T2 (de) | 2005-01-13 |
HU9603578D0 (en) | 1997-02-28 |
DK0770065T3 (da) | 2004-07-19 |
NZ288294A (en) | 1999-01-28 |
AU2746195A (en) | 1996-01-15 |
HUT76803A (en) | 1997-11-28 |
CN1151732A (zh) | 1997-06-11 |
AU707472B2 (en) | 1999-07-08 |
NO965524D0 (no) | 1996-12-20 |
EP0770065B1 (en) | 2004-03-31 |
SK282661B6 (sk) | 2002-11-06 |
FI965126A0 (fi) | 1996-12-19 |
DE69532808D1 (de) | 2004-05-06 |
SK163096A3 (en) | 1997-10-08 |
CZ293311B6 (cs) | 2004-03-17 |
ATE263153T1 (de) | 2004-04-15 |
JPH10503173A (ja) | 1998-03-24 |
PT770065E (pt) | 2004-08-31 |
WO1995035281A1 (en) | 1995-12-28 |
JP3856465B2 (ja) | 2006-12-13 |
CZ373096A3 (en) | 1997-08-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI115302B (fi) | PDE IV -inhibiittoreina hyödylliset trisubstituoidut fenyylijohdannaiset | |
US11129828B2 (en) | Pyridazinone compounds and their use as DAAO inhibitors | |
EP0766669B1 (en) | Tri-substituted phenyl derivatives useful as pde iv inhibitors | |
US8779148B2 (en) | Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents | |
AU781141B2 (en) | Novel use of phenylheteroalkylamine derivatives | |
US7005432B2 (en) | Substituted imidazol-pyridazine derivatives | |
JP4948708B2 (ja) | 抗菌性化合物 | |
JPH08505158A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤としての三置換フェニル誘導体およびそれらの製造方法 | |
EP1858852A1 (en) | Heteroarylsulfonyl stilbenes as 5-ht2a antagonists | |
AU738347B2 (en) | Substituted 1H-pyridinyl-2-ones as gabaaalpha 2/3 ligands | |
JP3465825B2 (ja) | Pde▲iv▼阻害剤としてのトリアリールエタン誘導体 | |
EP0270091B1 (en) | Imidazole derivatives, processes for the preparation of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments of therapeutic value, and intermediates formed during said processes | |
NZ323521A (en) | Compounds for treating reversible obstructive airway disease or allergic conditions | |
JP2007509998A (ja) | Ppar活性化剤としてのベンズ環付加された化合物 | |
JP5384485B2 (ja) | ジ(ヘテロ)アリールシクロヘキサン誘導体、それらの製造、それらの使用及びそれらを含む薬剤組成物 | |
JP2005508382A (ja) | アントラニル酸アミド類およびその医薬的使用 | |
US5821245A (en) | Use of naphthalene derivatives in treating lung carcinoma | |
KR100501865B1 (ko) | 포스포디에스테라제iv억제제로서유용한삼치환된페닐유도체 | |
US20230150985A1 (en) | Inhibitors of antigen presentation by hla-dr | |
US5929087A (en) | Decahydroquinoline-based anti-cholinergic agents | |
CA2192643C (en) | Tri-substituted phenyl derivatives useful as pde iv inhibitors | |
CZ20003289A3 (cs) | Antagonisté receptoru vitronektinu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Ref document number: 115302 Country of ref document: FI |