CN103347880B - 用于控制无脊椎害虫的异噁唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及游离形式和盐形式的式(I)的新的异唑啉化合物和任选的其对映异构体和几何异构体，其中的变量具有权利要求中所示的含义。式(I)化合物可用于控制温血动物体内和体表的寄生虫，尤其是外寄生虫。

Description

用于控制无脊椎害虫的异噁唑啉衍生物
发明领域
本发明涉及新的异唑啉化合物、它们的N-氧化物和盐、它们的制备方法、它们在控制非人动物、特别是产畜和家养动物的外寄生虫(特别是昆虫和蜱螨)中的用途，以及包含一种或多种这些化合物的杀虫组合物。
发明背景
PCT专利公布WO2007/075459公开了作为植物杀虫剂的式(A)的异唑啉衍生物，
其中，A1、A2和B1-B3均是C(R3)，A3是N，R1是卤代烷基并且Q是杂环基。
这些化合物主要用于控制农业环境中的无脊椎害虫。很多产品可以商购用于这些目的，但是仍需要更有效、低花费、低毒性、环境上更安全或具有不同作用模式的新的化合物。现已令人惊讶地发现，具有修饰的杂环侧链的新的衍生物在控制害虫中具有优异的性质。
发明概述
本发明涉及下式化合物
包括其所有几何异构体和立体异构体、N-氧化物和盐，以及包含它们的组合物和它们用于控制寄生虫的用途，其中
X是S(O)m、O或NR4且X1和X2彼此独立地是CR3或N,
m是0至2的整数;
B和B’彼此独立地是基团CR2’;
B1、B2和B3彼此独立地选自CR2’和N;
R2’是H或R2;
每个R2彼此独立地是卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、N-单-或N,N-二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6烷氧基羰基、氰基(-CN)或硝基(-NO2);
R1是卤素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或C1-C6-卤代烷氧基;
每个R3独立地是H、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基-亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、氨基、N-单-或N,N-二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷氧基羰基、氰基、硝基或未取代的或被卤素-、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、羟基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、氨基-、氰基-或硝基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基;
R4是H、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基、C4-C7-环烷基烷基、C2-C8-烷氧基烷基、C1-C6-烷基羰基或C1-C6-烷氧基羰基;
R5和R6彼此独立地是H、氰基、羟基、硝基、氨基、氨基羰基、基团–N=CR7R8或磺酰氨基;或者是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基、C4-C7-环烷基烷基、C1-C6-烷氧基、N-单-或N,N-二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烷酰基、C1-C6-烷基羰基氨基、N-单-或N,N-二-C1C6-烷基氨基羰基或N-单-或N,N-二-C1-C4-烷基磺酰氨基，它们均是未取代的或者在烷基、链烯基或炔基部分被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N,N-二-C1-C6-烷基氨基、C3-C6-环烷基氨基、COOH、C1-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烷酰基、C1-C6-烷基羰基氨基、磺酰氨基、N-单-或N,N-二-C1-C4-烷基磺酰氨基、基团–C(W’)NR7R8或基团Q’取代;或者是基团Q;
或者R5和R6一起是基团=C–NR7R8或=C–NR7(OR8);或
R5和R6与它们所连接的N-原子一起形成3-至7-元环，该环任选地包含另外的选自N、S和O的杂原子，并且该环还可以是未取代的或被C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、羟基、卤素、氰基或硝基单-或多取代;
Q和Q’彼此独立地是4-、5-或6-元杂环或C6-C10-碳环环系或8-、9-或10-元稠合的杂-二环环系，它们均是芳香族的或不是，并且它们均是未取代的或被卤素、羟基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N,N-二-C1-C6-烷基氨基、C3-C6-环烷基氨基、COOH、C1-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烷酰基、C1-C6-烷基羰基氨基、氨基羰基、N-单-或N,N-二-C1-C6-烷基氨基羰基、磺酰氨基、N-单-或N,N-二-C1-C4-烷基磺酰氨基、基团–C(W’)NR7R8或基团Q’’单-或多取代;
Q’’是4-、5-或6-元杂环或C6-C10-碳环环系，它们均是芳香族的或不是，并且它们均是未取代的或被卤素、羟基、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N,N-二-C1-C6-烷基氨基、C3-C6-环烷基氨基、COOH、C1-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烷酰基、C1-C6-烷基羰基氨基、磺酰氨基、N-单-或N,N-二-C1-C4-烷基磺酰氨基或基团–C(W’)NR7R8单-或多取代;
R7和R8彼此独立地是H、氰基、羟基、氨基、氨基羰基、磺酰氨基或硝基;或者是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基或C4-C7-环烷基烷基、C1-C6-烷氧基、N-单-或N,N-二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烷酰基、C1-C6-烷基羰基氨基、N-单-或N,N-二-C1-C6-烷基氨基羰基或N-单-或N,N-二-C1-C4-烷基磺酰氨基，它们均是未取代的或在烷基、链烯基或炔基部分被卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N,N-二-C1-C6-烷基氨基、C3-C6-环烷基氨基、COOH、C1-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烷酰基、C1-C6-烷基羰基-氨基、氨基羰基、N-单-或N,N-二-C1-C6-烷基氨基羰基、磺酰氨基、N-单-或N,N-二-C1-C4-烷基磺酰氨基或基团Q’’取代;并且W和W’彼此独立地是O或S。
本发明还提供了包含式(I)化合物、其N-氧化物或盐以及至少一种选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的另外的组分的组合物。
在一个实施方案中，本发明还提供了用于控制寄生虫、特别是外寄生虫的组合物，该组合物包含生物学有效量的式(I)化合物、其N-氧化物或盐以及至少一种选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的另外的组分，所述的组合物任选进一步包含生物学有效量的至少一种另外的生物活性化合物或试剂。
本发明进一步提供了诱饵组合物形式的上述组合物，其中固体稀释剂和/或液体稀释剂包括一种或多种食物材料，所述的组合物任选包含引诱剂和/或保湿剂。
本发明进一步提供了用于控制寄生虫、特别是外寄生虫的捕捉装置，其包括所述的诱饵组合物和适合容纳所述诱饵组合物的外壳(housing)，其中外壳具有至少一个开口，其大小容许寄生虫通过开口，从而无脊椎害虫能从外壳的外面的位置接近所述的诱饵组合物，并且其中外壳进一步适合放在或接近寄生虫可能或已知的活动场所。
本发明还提供了控制寄生虫的方法，该方法包括将寄生虫或它们的环境与生物学有效量的式(I)化合物、其N-氧化物或盐(例如本文描述的组合物)接触。本发明还涉及该方法，其中将寄生虫或它们的环境与包含生物学有效量的式(I)化合物、其N-氧化物或盐以及至少一种选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的另外组分的组合物接触，所述的组合物任选进一步包含生物学有效量的至少一种另外的生物活性化合物或试剂。
本发明还提供了用于保护动物免遭寄生虫的组合物，该组合物包含杀寄生虫有效量的式(I)化合物、其N-氧化物或盐以及至少一种载体。本发明进一步提供了口服施用形式的上述组合物。本发明还提供了保护动物免遭寄生虫的方法，该方法包括给动物施用杀寄生虫有效量的式(I)化合物、其N-氧化物或盐。
发明详述
在上面描述中，单独使用或在复合词例如“烷硫基”或“卤代烷基”中应用的术语“烷基”包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基、戊基或己基异构体。
基团(alk)表示例如直链或支链C1-C6-亚烷基，例如亚甲基、1,1-或1,2-亚乙基或者直链或支链亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。(alk)优选是直链或支链C1-C4-亚烷基，更优选C1-C2-亚烷基，最优选亚甲基或1,2-亚乙基，并且特别是亚甲基。
“链烯基”包括直链或支链烯，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“链烯基”还包括多烯，例如1,2-丙二烯基和2,4-己二烯基。
“炔基”包括直链或支链炔，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔基”还可以包括由多个三键构成的基团，例如2,5-己二炔基。
“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“烷硫基”包括支链或直链烷硫基，例如甲硫基、乙硫基和不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基异构体。
“烷基亚磺酰基”包括烷基亚磺酰基的两种对映异构体。“烷基亚磺酰基”的实例包括CH3S(O)-、CH3CH2S(O)-、CH3CH2CH2S(O)-、(CH3)2CHS(O)-和不同的丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基和己基亚磺酰基异构体。
“烷基磺酰基”的实例包括CH3S(O)2-、CH3CH2S(O)2-、CH3CH2CH2S(O)2-、(CH3)2CHS(O)2-和不同的丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基异构体。
“N-烷基氨基”和“N,N-二-烷基氨基”等的定义与上面的例子类似。
“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“烷基环烷基”表示环烷基上的烷基取代，并且包括例如乙基环丙基、异丙基环丁基、3-甲基环戊基和4-甲基环己基。术语“环烷基烷基”表示烷基上的环烷基取代。“环烷基烷基”的实例包括环丙基甲基、环戊基乙基和键合至直链或支链烷基上的其它环烷基。
单独使用或在复合词例如“卤代烷基”中使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。此外，当在复合词例如“卤代烷基”中使用时，所述的烷基可以是部分或全部被相同的或不同的卤素原子取代。“卤代烷基”的实例包括F3C-、ClCH2-、CF3CH2-和CF3CCl2-。术语“卤代环烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷硫基”等的定义与术语“卤代烷基”类似。“卤代烷氧基”的实例包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-。“卤代烷硫基”的实例包括CCl3S-、CF3S-、CCl3CH2S-和ClCH2CH2CH2S-。“卤代烷基亚磺酰基”的实例包括CF3S(O)-、CCl3S(O)-、CF3CH2S(O)-和CF3CF2S(O)-。“卤代烷基磺酰基”的实例包括CF3S(O)2-、CCl3S(O)2-、CF3CH2S(O)2-和CF3CF2S(O)2-。
“烷基羰基”表示键合至C(=O)基团上的直链或支链烷基。“烷基羰基”的实例包括CH3C(=O)-、CH3CH2CH2C(=O)-和(CH3)2CHC(=O)-。“烷氧基羰基”的实例包括CH3OC(=O)-、CH3CH2OC(=O)、CH3CH2CH2OC(=O)-、(CH3)2CHOC(=O)-和不同的丁氧基-或戊氧基羰基异构体，例如叔丁氧基羰基(Boc)。
取代基中碳原子的总数以“Ci-Cj”前缀表示，其中i和j是整数。例如，C1-C4烷基磺酰基表示甲基磺酰基至丁基磺酰基；C2-烷氧基烷基表示CH3OCH2；C3-烷氧基烷基表示，例如CH3CH(OCH3)、CH3OCH2CH2或CH3CH2OCH2；C4-烷氧基烷基表示总共含有4个碳原子的被烷氧基取代的烷基的多种异构体，例如包括CH3CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2-。
当化合物被含有下标的取代基取代时，所述的下标表示所述取代基的数目可以超过1，所述的取代基(当它们超过1时)独立地选自所定义的取代基，例如(R2)n，n为1或2。
“芳族的”表示每个环原子基本上在相同平面并且含有垂直于环平面的p轨道，并且其中(4n+2)π电子(其中n是正整数)与环有关，以符合Hckel’s规则。
术语“杂环”或“杂环基”表示其中形成环骨架的至少一个原子不是碳而是例如氮、氧或硫的环。通常杂环含有不多于4个氮、不多于2个氧和不多于2个硫。除非另外说明，否则杂环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环。当完全不饱和的杂环满足规则时，那么所述的环还称为“杂芳环”、“芳族杂环”。除非另外说明，否则杂环和环系可以经由任何可用的碳或氮通过代替所述碳或氮上的氢相连。
R1优选是C1-C4-卤代烷基或C1-C4-卤代烷氧基，更优选C1-C3-卤代烷基，甚至更优选被F取代的C1-C2-烷基，尤其是CF3。
每个R2彼此独立地优选是卤素、C1-C6-卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或氰基，更优选卤素、CF3、OCF3或氰基，特别是卤素、例如氯或氟，尤其是氯。
B和B’彼此独立地优选基团CH或CR2，其中R2是卤素，尤其是均为基团CH。
B1、B2和B3彼此独立地优选是基团CR2’，其中R2’是H或R2，并且对于R2，适用以上给出的含义和优选的含义。一个优选的实施方案涉及式(I)化合物，其中基团B1、B2和B3之一是CH且另外两个彼此独立地是基团CR2，其中R2是卤素、例如氯或氟，尤其是氯;在该实施方案内，特别优选B2是CH且B1和B3彼此独立地是CCl或CF。另一个优选的实施方案涉及式(I)化合物，其中所有三个基团B1、B2和B3独立地是基团CR2，其中R2是卤素、例如氯或氟，尤其是氯。
每个R3彼此独立地优选是H、卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、N-单-或N,N-二-C1-C6-烷基氨基、氰基或硝基，更优选H、卤素、羟基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、环丙基或C1-C2-烷氧基，甚至更优选H、羟基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基，最优选H或C1-C2-烷基、例如H或甲基，特别是甲基。
R4优选是H、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或C1-C4-烷基羰基，更优选H、C1-C2-烷基、C2-C3-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-环烷基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基或C1-C2-烷基羰基，尤其是H、C1-C2-烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、乙酰基或丙酰基。
变量m是例如0、1或2，尤其是0。
变量X优选是S或O、例如S，尤其是O。
X1或X2彼此独立地优选是基团CR3，其中对于R3，适用以上给出的含义和优选的含义。X1最优选是基团CH。X2最优选是基团C(CH3)。
优选X是S或O且X1和X2彼此独立地是基团CR3，其中对于R3，适用以上给出的含义和优选的含义。更优选X是S或O、X1是CH且X2是CR3，其中对于R3，适用以上给出的含义和优选的含义。尤其是X是O、X1是CH且X2是C(CH3)。
W和W’彼此独立地优选是O。
R5优选是H、C1-C6-烷基、C2-C6-烷酰基羰基或C2-C6-烷氧基羰基，更优选H、C1-C2-烷基、C2-C4-烷酰基羰基或C2-C4-烷氧基羰基，尤其是H。
R7和R8彼此独立地优选是H;C2-C4-链烯基;C2-C4-炔基;C3-C6-环烷基;或C1-C6-烷基，其是未取代的或被卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C2-烷硫基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N,N-二-C1-C4烷基氨基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或被卤素、氰基、C1-C2-烷基或C1-C2-卤代烷基单-或二取代的吡啶基、嘧啶基或噻唑基取代。R7和R8彼此独立地特别优选是H;C1-C6-烷基，其是未取代的或被卤素、C1-C2-烷氧基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N,N-二-C1-C2-烷基氨基、吡啶基、嘧啶基或噻唑基取代;C2-C4-链烯基;C2-C4-炔基;或C3-C6-环烷基。
R7最优选是H或C1-C4-烷基，尤其是H、甲基或乙基。
R8最优选是C1-C4-烷基，其是未取代的或被卤素、氰基或吡啶基取代，或者是C2-C4-炔基或C3-C4-环烷基。R8的特别优选的含义是环丙基、C2-C4-炔基或C1-C4-烷基，其是未取代的或被卤素或氰基取代，特别是环丙基、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-氰基烷基或丙炔基。
根据本发明的一个实施方案，Q和Q’均可为C6-C10-碳环环系、例如苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基、茚满基或八氢-并环戊二烯、尤其是苯基，它们均是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自以上所述的取代基的取代基所取代。作为碳环基团的Q和Q’均优选是苯基，所述苯基被1至4个、优选1至3个、尤其是1或2个相同或不同的选自下列的取代基所取代：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-卤代烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基、氰基、硝基、C1-C4-烷氧基羰基、磺酰氨基、C2-C3-烷酰基和未取代的或被卤素-、C1-C4-烷基-、C1-C4-卤代烷基-、C1-C4-烷氧基-、C1-C4-卤代烷氧基-、氰基-或硝基取代的苯基、苄基、苯甲酰基和苯氧基。作为碳环基团的Q和Q’均是更优选苯基，所述的苯基被1至3个、尤其是1或2个相同或不同的选自下列的取代基所取代：卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、C1-C2-卤代烷硫基、氰基、硝基和未取代的或被卤素-、C1-C2-烷基-、C1-C2-卤代烷基-、C1-C2-烷氧基-、C1-C2-卤代烷氧基-、氰基-或硝基取代的苯基和苯氧基。
根据本发明的另一个实施方案，Q和Q’均是4-、5-或6-元杂环，所述杂环可以是饱和的或优选不饱和的，并且其是未取代的或被一个或多个选自以上所定义的取代基的取代基所取代。
杂环Q和Q’的优选取代基是例如C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亚磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、氰基、硝基、C1-C4-烷氧基羰基、磺酰氨基、N-单-或N,N-二-C1-C4-烷基氨基、C2-C3-烷酰基和未取代的，杂环Q和Q’的甚至更优选的取代基选自卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、氰基、硝基和C1-C4-烷氧基羰基，尤其是C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基和C1-C4-烷氧基羰基。
适当的杂环Q和Q’是例如具有1至4个、优选1至3个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳族环，其还可以是未取代的或被一个或多个以上关于Q和Q’所定义的取代基所取代，包括以上给出的优选含义。杂环基团Q和Q’均独立地优选被0至3个、尤其是0、1或2个选自以上关于Q和Q’所定义的取代基所取代。
5-或6-元不饱和芳香族杂环基团Q和Q’的实例是噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，它们均是未取代的或被以上所述的取代基(包括优选的取代基)取代。
优选的不饱和芳香族杂环基团Q和Q’是1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-或4-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、1,2,4-三唑-3-或-4-基、1,2,3-三嗪-1-或2-基、2-、3-或4-吡啶基或4-或5-嘧啶基，它们均是未取代的或被卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、氰基、硝基和C1-C4-烷氧基羰基取代。
特别优选的芳香族杂环基团Q和Q’是2-噻唑基、2-、3-或4-吡啶基或4-或5-嘧啶基，它们均是未取代的或被C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基和C1-C4-烷氧基羰基取代。
其它适当的杂环基团Q和Q’包括例如具有1至4个、优选1至3个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的4-、5-或6-元杂脂肪族，其还可以是未取代的或被一个或多个以上关于Q和Q’所定义的取代基(包括以上给出的优选定义)所取代。
杂脂肪族环Q和Q’的实例包括硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、1,3-二氧戊环基、1,2-或1,3-唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、吗啉基、1,3-或1,4-二恶烷基，它们可以如以上关于Q和Q’所述被取代(包括优选的情况)。
优选的杂脂肪族环基团Q和Q’是硫杂环丁烷基或四氢呋喃基，其是未取代的或被卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、氰基、硝基或C1-C4-烷氧基羰基取代。
特别优选的杂脂肪族环基团Q和Q’是硫杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基。
根据本发明的优选实施方案，Q和Q’是1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-或4-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、1,2,4-三唑-3-或-4-基、1,2,3-三嗪-1-或2-基、2-、3-或4-吡啶基、4-或5-嘧啶基、硫杂环丁烷基或四氢呋喃基，它们均是未取代的或被卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、氰基、硝基或C1-C4-烷氧基羰基取代。
特别优选的基团Q和Q’是2-噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、4-或5-嘧啶基、硫杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基，它们均是未取代的或被C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基和C1-C4-烷氧基羰基取代。
适当的稠合的杂-二环环系包括例如其上连接有稠环的具有1至4个、优选1至3个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环;另外，所述的稠合的二环环系还可以是未取代的或被一个或多个以上关于Q所定义的取代基(包括给出的优选取代基)取代。这些环可以是饱和环或不饱和环。
稠合的杂-二环环系Q和Q’的实例如以下展示3所示。
展示3
其中R是以上关于Q和Q’所定义的任何取代基，包括给出的优选取代基，并且r是0至4的整数，其受到在每个Q基团上可用的位置数量的限制。另外，当(R)r和Q基团之间的连接点显示为不固定时，(R)r可连接到Q基团的任何可用的碳原子或氮原子上。
Q’’独立地具有作为杂环或C6-C10-碳环环系的Q’的含义，所不同的是Q’’不被另一个基团Q’’(包括以上给出优选)取代。
R6优选是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基或C4-C7-环烷基烷基，其是未取代的或者在烷基、链烯基或炔基部分被卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、氰基、氨基、N-单-或N,N-二-C1-C4-烷基氨基、COOH、C1-C4-烷氧基羰基、N-C1-C4-烷基羰基氨基、磺酰氨基、N-单-或N,N-二-C1-C4-烷基磺酰氨基、基团–C(O)NR7R8或基团Q’取代;或者是基团Q;
或者R6与R5一起是基团=C–NR7R8或=C–NR7(OR8);其中R7是H或C1-C4-烷基;R8是H;C2-C4-链烯基;C2-C4-炔基;C3-C6-环烷基;或C1-C6-烷基，其是未取代的或被卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C2-烷硫基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N,N-二-C1-C4烷基氨基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或被卤素、氰基、C1-C2-烷基或C1-C2-卤代烷基单-或二取代的吡啶基、嘧啶基或噻唑基取代;并且Q和Q’是噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基、硫杂环丁烷基或四氢呋喃基，它们均是未取代的或被卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、氰基、硝基或C1-C4-烷氧基羰基取代。
R6甚至更优选是C1-C4-烷基，其是未取代的或者在烷基部分被卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、氰基、COOH、C1-C4-烷氧基羰基、基团–C(O)NR7R8或基团Q’取代;或者是基团Q;或R6与R5一起是基团=C–NR7R8或=C–NR7(OR8)，其中R7是H或C1-C2-烷基;R8是C2-C4-链烯基;C2-C4-炔基;C3-C6-环烷基;或C1-C4-烷基，其是未取代的或被卤素、氰基或吡啶基取代;并且Q和Q’是1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-或4-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、1,2,4-三唑-3-或-4-基、1,2,3-三嗪-1-或2-基、2-、3-或4-吡啶基、4-或5-嘧啶基、硫杂环丁烷基或四氢呋喃基，其均是未取代的或被卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、氰基、硝基或C1-C4-烷氧基羰基取代。
R6最优选是C1-C4-烷基，其是未取代的或者在烷基部分被卤素、C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷硫基、氰基、COOH、C1-C2-烷氧基羰基、基团–C(O)NR7R8或基团Q’取代;或者是基团Q;或R6与R5一起是基团=C–N(C1-C2-烷基)2或=C–NH(OC1-C2烷基)，其中R7是H、R8是C2-C4-炔基、C3-C4-环烷基或C1-C4-烷基，其是未取代的或被卤素或氰基取代，并且Q和Q’是2-噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、4-或5-嘧啶基、3-硫杂环丁烷基或2-或3-四氢呋喃基，它们均是未取代的或被C1-C2-烷基或C1-C2-卤代烷基取代。
本发明的优选实施方案涉及以上的式(I)化合物，其中B和B’均是CH、B1和B3各自独立地是CCl或CF、B2是CH、CCl或CF、R1是CF3、X是O或S、尤其是O、X1是CH、X2是C(CH3)，并且对于R5和R6均适用以上给出的含义和优选含义。
本发明的进一步优选的实施方案涉及以上的式(I)化合物，其中B和B’均是CH、B1和B3各自独立地是CCl或CF、B2是CH、CCl或CF、R1是CF3、X是O、X1是CH、X2是C(CH3)、R5是H且R6是C1-C4-烷基，其是未取代的或者在烷基部分被卤素、C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷硫基、氰基、COOH、C1-C2-烷氧基羰基、基团–C(O)NR7R8或基团Q’取代;或者是基团Q;或R6与R5一起是基团=C–N(C1-C2-烷基)2或=C–NH(OC1-C2烷基)，其中R7是H、R8是C2-C4-炔基、C3-C4-环烷基或C1-C4-烷基，其是未取代的或被卤素或氰基取代，并且Q和Q’是2-噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、4-或5-嘧啶基、3-硫杂环丁烷基或2-或3-四氢呋喃基，它们均是未取代的或被C1-C2-烷基或C1-C2-卤代烷基取代。
本发明的另一个实施方案提供了下式化合物
包括其所有几何异构体和立体异构体、N-氧化物和盐，其中对于R1、R2、R3、R5、R6和X，各自适用上面给出的含义和优选含义，并且n是0至4的整数，优选1至3，尤其是2或3。
特别是，n是1至3的整数;R1是C1-C3-卤代烷基;每个R2独立地选自卤素、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基和氰基;X是S或O;R3是H或C1-C2-烷基;R5是H或C1-C2-烷基;R6是C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C4-C7-烷基环烷基或C4-C7-环烷基烷基，其均是未取代的或者在烷基、链烯基或炔基部分被卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、氰基、氨基、N-单-或N,N-二-C1-C4-烷基氨基、COOH、C1-C4-烷氧基羰基、N-C1-C4-烷基羰基氨基、磺酰氨基、N-单-或N,N-二-C1-C4-烷基磺酰氨基、基团–C(O)NR7R8或基团Q’取代;或R6是基团Q;或R6与R5一起是基团=C–NR7R8或=C–NR7(OR8);R7是H或C1-C4-烷基;R8是H;C2-C4-链烯基;C2-C4-炔基;C3-C6-环烷基;或C1-C6-烷基，其是未取代的或被卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C2-烷硫基、氰基、硝基、氨基、N-单-或N,N-二-C1-C4烷基氨基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或被卤素、氰基、C1-C2-烷基或C1-C2-卤代烷基单-或二取代的吡啶基、嘧啶基或噻唑基取代;并且Q和Q’是噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基、硫杂环丁烷基或四氢呋喃基，它们均是未取代的或被卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、氰基、硝基或C1-C4-烷氧基羰基取代。
本发明的特别优选的实施方案涉及以上的式(Ia)化合物，其中n是2或3的整数;R1是CF3;每个R2独立地是卤素;X是S或O;R3是H或C1-C2-烷基;R5是H;且R6是C1-C4-烷基，其是未取代的或者在烷基部分被卤素、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、氰基、COOH、C1-C4-烷氧基羰基、基团–C(O)NR7R8或基团Q’取代;或R6是基团Q;或R6与R5一起是基团=C–NR7R8或=C–NR7(OR8);R7是H或C1-C2-烷基;R8是C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-环烷基或C1-C4-烷基，其是未取代的或被卤素、氰基或吡啶基取代;并且Q和Q’是1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-或4-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、1,2,4-三唑-3-或-4-基、1,2,3-三嗪-1-或2-基、2-、3-或4-吡啶基、4-或5-嘧啶基、硫杂环丁烷基或四氢呋喃基，其均是未取代的或被卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-卤代烷氧基、氰基、硝基或C1-C4-烷氧基羰基取代。
本发明的进一步特别优选的实施方案涉及以上的式(Ia)化合物，其中n是2或3的整数;R1是CF3;每个R2独立地是卤素;X是S或O;R3是H或C1-C2-烷基;R5是H;R6是C1-C4-烷基，其是未取代的或者在烷基部分被卤素、C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷硫基、氰基、COOH、C1-C2-烷氧基羰基、基团–C(O)NR7R8或基团Q’取代;或R6是基团Q;或R6与R5一起是基团=C–N(C1-C2-烷基)2或=C–NH(OC1-C2烷基);R7是H;R8是C2-C4-炔基、C3-C4-环烷基或C1-C4-烷基，其是未取代的或被卤素或氰基取代;并且Q和Q’是2-噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、4-或5-嘧啶基、3-硫杂环丁烷基或2-或3-四氢呋喃基，它们均是未取代的或被C1-C2-烷基或C1-C2-卤代烷基取代。
本发明的进一步优选的实施方案涉及以上的式(Ia)化合物，其中n是2或3的整数;R1是CF3;每个R2独立地是卤素;X是O;R3是甲基;并且对于R5和R6均适用以上给出的含义和优选含义。本发明的特别优选的实施方案涉及以上的式(Ia)化合物，其中n是2或3的整数;R1是CF3;每个R2独立地是卤素;X是O;R3是甲基;R5是H;R6是C1-C4-烷基，其是未取代的或者在烷基部分被卤素、C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷硫基、氰基、COOH、C1-C2-烷氧基羰基、基团–C(O)NR7R8或基团Q’取代;或R6是基团Q;或R6与R5一起是基团=C–N(C1-C2-烷基)2或=C–NH(OC1-C2烷基);R7是H;R8是C2-C4-炔基、C3-C4-环烷基或C1-C4-烷基，其是未取代的或被卤素或氰基取代;并且Q和Q’是2-噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、4-或5-嘧啶基、3-硫杂环丁烷基或2-或3-四氢呋喃基，它们均是未取代的或被C1-C2-烷基或C1-C2-卤代烷基取代。
本发明的化合物可以作为一种或多种立体异构体存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。本领域技术人员可以理解，当相对于其它立体异构体富集时或当与其它立体异构体分离时，一种立体异构体可能更具活性和/或可能表现出有益的效果。此外，技术人员知道如何分离、富集和/或选择性制备所述的立体异构体。本发明化合物可以作为立体异构体的混合物、单个立体异构体或作为旋光活性形式存在。
本领域技术人员可以理解，不是所有的含氮杂环都能形成N-氧化物，因为氮需要一个可用的孤电子对来氧化成氧化物；本领域技术人员知道能形成N-氧化物的那些含氮杂环。本领域技术人员还知道叔胺可以形成N-氧化物。制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括将杂环和叔胺用过氧酸例如过乙酸和间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷如二甲基双环氧乙烷的氧化。制备N-氧化物的这些方法已经被广泛描述并且在文献中有综述。
本领域技术人员知晓，由于环境和在生理条件下化合物的盐与它们相应的非盐形式处于平衡状态，盐具有与非盐形式相同的生物功效。因此，式(I)化合物的很多盐可用于控制无脊椎害虫(即，可适用于兽用和农业)。式(I)化合物的盐包括与无机或有机酸的酸加成盐，所述的酸是例如氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、草酸、丙酸、水杨酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸。当式(I)化合物含有酸性基团例如羧酸和酚时，盐还包括与有机或无机碱形成的那些，所述的碱是例如吡啶、三乙胺或氨，或钠、钾、锂、钙、镁或钡的氨化物、氢化物、氢氧化物或者碳酸盐。相应的，本发明包括选自式(I)的化合物、其N-氧化物和兽用可接受的和农业适合的盐的化合物。
本发明化合物可以例如按照与WO2007/75459的第29-31页所述的相类似的方法制备。因此，式(I)或(Ia)化合物可以例如通过式(II)化合物
与从式(III)的肟衍生的氧化腈的环加成而制备
其中B、B’、B1-B3、R1、X、X1和X2均具有以上所给出的含义，Z是Br、I、COOH、COOC1-C6-烷基或–C(W)-NR5R6，其中W、R5和R6均具有以上所给出的含义，并且，如果Z是Br、I、COOH或COOC1-C6-烷基，则将所述的基团转化成基团–C(W)-NR5R6。
该反应通常通过原位产生的异羟肟酰氯(hydroxamylchloride)中间体进行。在典型的方法中，将氯化试剂例如次氯酸钠、N-氯琥珀酰亚胺或氯胺-T与肟在苯乙烯的存在下混合。取决于条件，可能需要胺碱例如吡啶或三乙胺。反应可以在各种溶剂中、在范围从室温至溶剂回流温度的最适温度下进行，所述的溶剂包括四氢呋喃、二乙醚、二氯甲烷、二恶烷和甲苯。
式(I)或(Ia)化合物还可通过类似于WO2009/025983的方法制备，其中将式(VI)化合物与羟基胺和碱接触以形成式(I)的异唑
其中B、B’、B1-B3、R1、X、X1和X2均具有以上所给出的含义、Z是Br、I、COOH、COOC1-C6-烷基或–C(W)-NR5R6，其中W、R5和R6均具有以上所给出的含义，并且如果Z是Br、I、COOH或COOC1-C6-烷基，则将所述的基团转化成基团–C(W)-NR5R6。
反应可按照WO2009/025983的第29-31页所述的方法进行。另外，制备式(IV)的中间体的合成路线同样公开于WO2009/025983的第31-34页。
另一种制备以上的式(Ib)化合物(其中Z是COOH或COOC1-C6-烷基)的方法包括从相应的式(Ib)化合物(其中Z是Br或I)的官能团转化，这是本领域已知的;适当的方法包括卤素-金属交换(金属是例如Li或Mg)，然后分别用CO2或(CN)CO2(C1-C6-烷基)终止反应。反应通常在低温下、例如在-80℃至0℃的温度下在溶剂例如二乙醚或THF中进行。
另一种制备式(Ib)化合物(其中Z是基团COOH)方法是相应的式(Ib)化合物(其中Z是COOC1-C6-烷基或CN)的水解或皂化;后者化合物从相应的式(Ib)化合物(其中Z是Br或I)例如用氰化锌或氰化铜在或不在钯催化剂下的存在下得到。
另一种制备式(I)或(Ia)化合物(其中Z是基团–C(W)-NR5R6)的方法包括已知的从相应的式(Ib)化合物(其中Z是Br或I)的官能团转化，例如用氨基化合物HNR5R6和CO进行氨基羰基化。反应通常在钯催化剂的存在下在CO气氛下进行。许多催化剂可用于该转化类型，常用的催化剂是四(三苯基膦)钯(0)。溶剂例如1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺或甲苯是适宜的。该方法可在宽的温度范围、例如约25℃至约150℃、特别是60至110℃下进行。
另一种制备式(I)或(Ia)化合物(其中Z是基团–C(W)-NR5R6)的方法包括已知的从相应的式(Ib)化合物(其中Z是COOH)的官能团转化，如利用已知试剂(例如EDCI、HOBT、PyBOP、PyBrOP)和氨基化合物HNR5R6的酰胺偶联，或将COOH活化成酰卤(例如用草酰氯或亚硫酰氯活化成酰氯)并随后与氨基化合物HNR5R6偶联。
式(II)化合物是已知的，例如来自WO2006/49459，或者可以类似于其中公开的方法制备。
式(III)化合物可以例如通过如下方法制备：首先将下式化合物的醛基团保护
其中X、X1和X2均如以上所述，并且Y是离去基团，例如卤素、甲苯磺酸酯、三氟乙酸酯或硝基，例如通过将其转化成环状缩醛，然后通过有机化学教科书中的已知方法引入适当的基团Z代替Y，然后将醛脱保护并按照WO2007/75459描述的方法将其转化成式III的羟基亚氨基化合物。
本发明的式(I)化合物的特征在于其宽的活性谱，并且是有价值的活性成分，可用于害虫控制。它们特别适合于控制外寄生虫，并且在一定程度上还适用于控制动物体表和体内以及卫生学领域中的内寄生虫，并且被温血动物很好地耐受。
本发明上下文中的动物应当理解为包括温血动物，包括农场动物，例如牛、马、猪、绵羊和山羊，家禽例如鸡、火鸡、珍珠鸡和鹅，毛皮动物例如貂、狐狸、毛丝鼠、兔子等，以及宠物例如雪貂、豚鼠、大鼠、仓鼠、猫和狗，以及人。
在本发明的上下文中，外寄生虫应当理解为特别是昆虫、蜱螨(acari)(螨(mites)和蜱(ticks))和介虫(crustaceans)(海虱(sealice))。这些包括下列目的昆虫：鳞翅目(Lepidoptera)、鞘翅目(Coleoptera)、同翅目(Homoptera)、半翅目(Hemiptera)、异翅目(Heteroptera)、双翅目(Diptera)、网翅目(Dictyoptera)、缨翅目(Thysanoptera)、直翅目(Orthoptera)、虱目(Anoplura)、蚤目(Siphonaptera)、食毛目(Mallophaga)、缨尾目(Thysanura)、等翅目(Isoptera)、啮虫目(Psocoptera)和膜翅目(Hymenoptera)。但是，可以特别提及的外寄生虫是困扰人或动物并且携带病原体的那些，例如蝇如家蝇(Muscadomestica)、灌木丛蝇(Muscavetustissima)、秋蝇(Muscaautumnalis)、黄腹厕蝇(Fanniacanicularis)、麻蝇(Sarcophagacarnaria)、铜绿蝇(Luciliacuprina)、丝光绿蝇(Luciliasericata)、牛皮蝇(Hypodermabovis)、纹皮蝇(Hypodermalineatum)、金蝇(Chrysomyiachloropyga)、人皮蝇(Dermatobiahominis)、嗜人锥蝇(Cochliomyiahominivorax)、肠胃蝇(Gasterophilusintestinalis)、羊狂蝇(Oestrusovis)，螫蝇(bitingflies)例如扰血蝇(Haematobiairritansirritans)、东方扰血蝇(Haematobiairritansexigua)、厩螫蝇(Stomoxyscalcitrans)、虻科(Tabanidae)亚科的马蝇(horse-flies)(虻(Tabanids))例如麻虻属物种(Haematopotaspp.)(例如Haematopotapluvialis)和虻虫物种(Tabanusspp.)(例如Tabanusnigrovittatus)以及Chrysopsinae例如斑虻属物种(Chrysopsspp.)(例如盲斑虻(Chrysopscaecutiens))；Hippoboscids例如羊蜱(Melophagusovinus)(羊蜱蝇(sheepked))；采采蝇(tsetseflies)，例如舌蝇属物种(Glossiniaspp.)；其它螫蝇如蠓(midges)，例如蠓科(Ceratopogonidae)(咬蠓(bitingmidges))、蚋科(Simuliidae)(黑蝇(Blackflies))、毛蠓科(Psychodidae)(白蛉(Sandflies))；还有吸血昆虫，例如蚊子，例如按蚊属物种(Anophelesspp.)、伊蚊属物种(Aedesspp.)和库蚊属物种(Culexspp.)，跳蚤，例如猫栉头蚤(Ctenocephalidesfelis)和犬栉头蚤(Ctenocephalidescanis)(猫和狗跳蚤)、鼠疫蚤(Xenopsyllacheopis)、人蚤(Pulexirritans)、鸡角叶蚤(Ceratophyllusgallinae)、穿皮潜蚤(Dermatophiluspenetrans)、吸血虱(虱目(Anoplura))例如毛虱属物种(Linognathusspp.)、血虱属物种(Haematopinusspp.)、盲虱属物种(Solenopotesspp.)、人虱属(Pediculushumanis)；还有嚼虱(食毛目(Mallophaga))例如羊牛羽虱(Bovicolaovis)(牛羽虱属(Damalinia))、牛牛羽虱(Bovicolabovis)(牛羽虱属(Damalinia))和其它牛羽虱属物种(Bovicolaspp.)。外寄生虫还包括蜱螨目(Acarina)的成员，例如螨(例如牛足螨(Chorioptesbovis)、姬螯螨属物种(Cheyletiellaspp.)、鸡皮刺螨(Dermanyssusgallinae)、Ortnithonyssus物种、犬蠕螨(Demodexcanis)、疥螨(Sarcoptesscabiei)、羊痒螨(Psoroptesovis)和疮螨属物种(Psorergatesspp.)以及蜱。已知的蜱的代表是例如牛蜱属(Boophilus)、钝眼蜱属(Amblyomma)、暗眼蜱属(Anocentor)、革蜱属(Dermacentor)、血蜱属(Haemaphysalis)、璃眼蜱属(Hyalomma)、硬蜱属(Ixodes)、扇革蜱属(Rhipicentor)、巨肢蜱属(Margaropus)、扇头蜱属(Rhipicephalus)、锐缘蜱属(Argas)、耳蜱属(Otobius)和钝缘蜱属(Ornithodoros)等，其主要感染温血动物，包括农场动物，例如牛、马、猪、绵羊和山羊，家禽例如鸡、火鸡、珍珠鸡和鹅，毛皮动物例如貂、狐狸、毛丝鼠、兔子等，以及宠物例如雪貂、豚鼠、大鼠、仓鼠、猫和狗，还有人。
本发明的式(I)化合物还可有效对抗所有或单个发育阶段的具有正常敏感性的动物害虫，以及对广泛使用的杀寄生虫药具有抗药性的那些。这对于有抗性的昆虫和蜱螨目成员特别有效。本发明的活性物质的杀昆虫、杀卵和/或杀蜱螨效果可以直接显示，即立即或经过一段时间后杀死害虫，例如当出现蜕皮时，或通过破坏它们的卵，或间接显示，例如减少产卵的数量和/或孵化率，良好的功效相当于至少50至60%的杀虫率(死亡率)。
式(I)化合物还可以用于对抗卫生学害虫，特别是双翅目(Diptera)的蝇科(Muscidae)、麻蝇科(Sarcophagidae)、Anophilidae和蚊科(Culicidae)；直翅目(Orthoptera)、网翅目(Dictyoptera)(例如蜚蠊科(Blattidae)(蟑螂)，例如德国蜚蠊(Blatellagermanica)、东方蜚蠊(Blattaorientalis)、美洲大蠊(Periplanetaamericana))和膜翅目(Hymenoptera)(例如蚁科(Formicidae)(蚂蚁)和胡蜂科(Vespidae)(黄蜂)。
令人惊讶地，式(I)化合物还可有效对抗鱼的外寄生虫，特别是挠足亚纲(Copepoda)，例如管口目(Siphonostomatoida)(海虱)，同时被鱼较好地耐受。
式(I)化合物还可以用于对抗卫生学害虫，特别是双翅目(Diptera)的麻蝇科(Sarcophagidae)、Anophilidae和蚊科(Culicidae)；直翅目(Orthoptera)、网翅目(Dictyoptera)(例如蜚蠊科(Blattidae))和膜翅目(Hymenoptera)(例如蚁科(Formicidae))。
式(I)化合物还对植物的寄生螨和昆虫具有持续功效。在蜱螨目(Acarina)的革螨(spidermites)的情况下，它们可有效对抗叶螨科(Tetranychidae)(叶螨属物种(Tetranychusspp.)和全爪螨属物种(Panonychusspp.))的卵、蛹和成虫。
它们具有很高的对抗同翅目(Homoptera)的吸吮昆虫的活性，特别是对抗蚜科(Aphididae)、飞虱科(Delphacidae)、大叶蝉科(Cicadellidae)、木虱科(Psyllidae)、Loccidae、盾蚧科(Diaspididae)和瘿螨科(Eriophydidae)(柑桔类水果上的锈螨)的害虫；半翅目(Hemiptera)、异翅目(Heteroptera)和缨翅目(Thysanoptera)，以及鳞翅目(Lepidoptera)、鞘翅目(Coleoptera)、双翅目(Diptera)和直翅目(Orthoptera)的侵蚀植物的昆虫。
它们同样适合作为土壤杀虫剂，对抗土壤中的害虫。
因此，式(I)化合物可有效对抗农作物例如谷物、棉花、稻、玉蜀黍、大豆、马铃薯、植物、水果、烟草、蛇麻草、柑桔、鳄梨和其它农作物上的所有发育阶段的吸吮昆虫和侵蚀昆虫。
式(I)化合物还可有效对抗根结线虫属(Meloidogyne)、异皮线虫属(Heterodera)、短体线虫属(Pratylenchus)、双垫刃线虫属(Ditylenchus)、内侵线虫属(Radopholus)、Rizoglyphus等的植物线虫。
某些式(I)化合物似乎还可有效对抗某些物种的蠕虫。
蠕虫在商业上是重要的，因为它们在哺乳动物和家禽例如绵羊、猪、山羊、牛、马、驴、骆驼、狗、猫、兔子、豚鼠、仓鼠、鸡、火鸡、珍珠鸡和其它饲养的禽类以及外来的禽类中导致严重的疾病。代表性的线虫是：血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、胃线虫属(Ostertagia)、细颈线虫属(Nematodirus)、古柏线虫属(Cooperia)、蛔虫属(Ascaris)、仰口线虫属(Bunostonum)、结节线虫属(Oesophagostonum)、夏柏特线虫属(Charbertia)、鞭虫属(Trichuris)、圆线虫属(Strongylus)、毛线线虫属(Trichonema)、网尾线虫属(Dictyocaulus)、毛细线虫属(Capillaria)、异刺线虫属(Heterakis)、弓蛔虫属(Toxocara)、鸡蛔虫属(Ascaridia)、尖尾线虫属(Oxyuris)、钩口线虫属(Ancylostoma)、钩虫属(Uncinaria)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、副蛔虫属(Parascaris)和恶丝虫属(Dirofilara)。吸虫包括拟片吸虫属(Fasciolideae)，特别是肝片形吸虫(Fasciolahepatica)。
本发明的式(I)化合物的良好杀虫活性相当于所提及的害虫至少50-60%的死亡率，更优选死亡率超过90%，最优选95-100%。式(I)化合物优选以未修饰的形式或优选与本领域配方中常规使用的佐剂一起内部和外部应用，并且可以以已知的方法加工得到例如液体制剂(例如倾点剂(spot-on)、倾倒剂(pour-on)、喷雾剂(spray-on)、乳剂、混悬剂、溶液剂、可乳化的浓缩物、溶液浓缩物)、半固体制剂(例如乳膏剂、软膏剂、贴剂、凝胶剂、脂质体制剂)和固体制剂(例如食品添加剂片剂，包括例如胶囊剂，散剂、包括可溶性散剂，颗粒剂，或活性成分在聚合物中的包埋剂，如植入剂和微粒剂)。与组合物一样，应用方法是根据预期目的和流行情况而选择的。
制剂、即含有式(I)的活性成分或这些活性成分与其它活性成分的组合以及任选的固体、半固体或液体佐剂的制剂，是以本身已知的方法制备的，例如通过直接混合、捏合或分散活性成分和赋形剂组合物，其中必须考虑制剂赋形剂的生理相容性。
所述的溶剂可以是：醇(脂肪族和芳族)，例如苯甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，脂肪醇，例如油醇，以及二醇和它们的醚和酯，例如甘油、丙二醇、双丙二醇醚、乙二醇、乙二醇一甲基或-乙基醚和二乙二醇一丁醚，碳酸酯，例如碳酸丙烯酯，酮，例如环己酮、异佛尔酮或diacetanol醇和聚乙二醇，例如PEG300。此外，组合物可以包含强极性溶剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜或二甲基甲酰胺，或水、脂肪酸酯，例如油酸乙酯或棕榈酸异丙酯，植物油，例如菜油、蓖麻油、椰子油或大豆油，合成的单-、二-、三甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯和中链甘油三酯，如果合适，还有硅油。所提及的成分还可以用作载体用于颗粒应用形式。
作为软膏剂基质结构构成成分，可以使用下列赋形剂：基于石油的物质，例如凡士林或石蜡，由羊毛脂制成的基质例如羊毛脂或羊毛脂醇，聚乙二醇类例如聚乙二醇，以及脂质基质例如磷脂或甘油三酯，例如氢化植物油。
有可能还需要使用乳化剂、润湿剂和铺展剂，通常为卵磷酯例如大豆卵磷酯，脂肪酸与碱土金属和碱金属的盐，烷基硫酸盐如鲸蜡硬脂基硫酸钠，胆酸盐，脂肪醇如鲸蜡醇，甾醇如胆甾醇，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯如聚山梨酯20，脱水山梨醇脂肪酸酯如脱水山梨醇单月桂酸酯，聚氧乙烯的脂肪酸酯和脂肪醇醚如聚氧乙烯油醇醚，聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段共聚物如PluronicTM，蔗糖酯如蔗糖二硬脂酸酯，聚甘油脂肪酸酯如聚甘油油酸酯和脂肪酸酯如油酸乙酯或肉豆蔻酸异丙酯。
制剂还可以包含凝胶剂(gelifyingagent)和硬化剂，例如聚丙烯酸衍生物、纤维素醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和细微分散的二氧化硅。
作为具有控释特性的聚合物，可以使用由例如聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚原酸酯、聚乙烯碳酸酯、聚酸酐和基于淀粉和PVC的基质制成的衍生物。
可能需要添加渗透增强剂例如酮、亚砜、酰胺、脂肪酸酯和脂肪醇。
还可以添加防腐剂例如山梨酸、苯甲醇和对羟基苯甲酸酯，以及抗氧化剂例如α生育酚。
活性成分或活性成分的组合还可以用于胶囊剂，例如硬明胶胶囊剂或软胶囊剂。
用于片剂和boli的粘合剂可以是化学修饰的聚合的天然物质，其可以溶于水或醇中，例如淀粉、纤维素或蛋白质衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、蛋白质如玉米醇溶蛋白、明胶等)以及合成的聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。片剂还含有填充剂(例如淀粉、微晶纤维素、糖、乳糖等)、润滑剂(例如硬脂酸镁)、助流剂(例如胶体二氧化硅)和崩解剂(例如纤维素衍生物)和抗酸包衣，例如丙烯酸酯。
本发明的式(I)化合物可以单独使用或与其它杀生物剂组合使用。它们可以与具有相同活性范围的杀虫剂组合，例如用于增强活性，或与具有另一个活性范围的物质组合，例如用于拓宽活性范围。还可以添加所谓的拒斥剂。例如，当式(I)化合物具有作为杀成虫剂的特定功效时，即，因为它特别有效地对抗成年期的目标寄生虫，添加攻击幼年期寄生虫的杀虫剂可能非常有利，反之亦然。采用这种方式，绝大部分会造成巨大经济损失的寄生虫均将被覆盖。而且，这将明显有助于避免抗药性的形成。很多组合还可以产生协同作用，即可以减少活性成分的总量，从生态观点来看这是需要的。下面描述了组合伴侣的优选组和特别优选的组合伴侣，其中，除了式(I)化合物之外，所述组合还可以包含一种或多种这些伴侣。
混合物中的适合的伴侣可以是杀生物剂，例如具有不同活性机制的杀昆虫剂和杀蜱螨剂，其在下面描述并且是本领域技术人员早已了解的，例如壳多糖合成抑制剂、生长调节剂；起保幼激素作用的活性成分；起杀成虫剂作用的活性成分；广谱杀昆虫剂、广谱杀蜱螨剂和杀线虫剂；还有熟知的抗蠕虫剂和阻止昆虫-和/或蜱螨的物质，所述的拒斥剂或剥离剂。适合的杀昆虫剂和杀蜱螨剂的非限制性实例是WO2009/071500中所提及的第18-21页的化合物1-284。适合的抗蠕虫剂的非限制性实例是WO2009/071500中所提及的第21页的化合物(A1)-(A31)。适合的拒斥剂或剥离剂的非限制性实例是WO2009/071500中所提及的第21和22页的化合物(R1)-(R3)。适合的协同剂的非限制性实例是WO2009/071500中所提及的第22页的化合物(S1)-(S3)。
混合物中所述的伴侣是本领域专家所熟知的。大多数在不同版本的PesticideManual(杀虫剂手册),TheBritishCropProtectionCouncil,London和其它不同版本的TheMerckIndex,Merck&Co.,Inc.,Rahway,NewJersey,USA或专利文献中有描述。
基于以上详细描述，本发明的另一方面涉及控制温血动物上的寄生虫的组合制剂，其特征在于除了式(I)化合物之外，其还包含至少一种具有相同或不同活性范围的另外的活性成分和至少一种生理学可接受的载体。本发明不限于双重组合。
通常，本发明的杀昆虫和杀蜱螨组合物包含0.1至99%重量、特别是0.1至95%重量的一种或多种式(I)的活性成分，99.9%至1%重量、特别是99.8至5%重量的固体或液体混合物，包括0至25%重量、特别是0.1至25%重量的表面活性剂。
本发明的组合物可以局部、经口、非肠道或皮下应用于所处理的动物，组合物以例如溶液剂、乳剂、混悬剂、(顿服剂(drenches))、散剂、片剂、boli、胶囊剂、可咀嚼的食物、颈圈、耳标和倾倒制剂的形式存在。
优选的局部制剂应当理解为是指倾点、倾倒或喷雾制剂形式的即用溶液，所述的制剂通常包括分散液或悬乳液(suspoemulsion)或活性成分和铺展辅料的组合。倾点或倾倒方法的表述应当理解为是指旨在局部应用于动物的即用浓缩物。这种类型的制剂旨在直接应用于动物的相对小的区域，优选在动物的背上和臀部或沿着背和臀部的线的一个或数个点。其以约0.05至1mL/kg，优选约0.1mL/kg的小体积应用，每只动物应用的总体积为0.1至100mL，优选限制在最大约50mL。然而，不言而喻的是，总体积必须与需要处理的动物相适应，例如，其在小猫和牛中显然是不同的。这些倾倒和倾点制剂设计为散布在动物全身周围，保护或处理动物的几乎任何部分。即使施用是通过将倾倒或倾点制剂利用拭子或喷雾应用于皮毛的相对小区域而进行的，但由于制剂中组分的扩散性质以及动物的活动，可以观察到活性物质几乎自动扩散至毛皮的广阔区域。
倾倒或倾点制剂适合地包含载体，所述的载体促进在宿主动物的皮肤表面或毛皮内的快速分散，并且通常被称为铺展油。适合的载体是例如油溶液；醇或异丙醇溶液例如2-辛基十二烷醇或油醇的溶液；单羧酸酯的溶液，例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸草酸酯、油酸油酯、油酸癸酯、月桂酸己酯、油酸油酯、油酸癸酯、链长C12-C18的饱和脂肪醇的癸酸酯；二羧酸酯的溶液，例如邻苯二甲酸二丁酯、异邻苯二甲酸二异丙酯、己二酸二异丙酯、己二酸二正丁酯、或脂肪酸酯溶液，例如二醇。另外存在分散剂是有利的，例如在制药业或化妆品业中已知的。实例是2-吡咯烷酮、2-(N-烷基)吡咯烷酮、丙酮、聚乙二醇和其醚和酯、丙二醇或合成的甘油三酯。
油溶液包括例如植物油如橄榄油、花生油、芝麻油、松油、亚麻籽油或蓖麻油。植物油还可以以环氧化的形式存在。还可以使用石蜡和硅油。
倾倒或倾点制剂通常含有1至98.9%重量的式(I)化合物，0.1至80%重量的分散剂和1至98.9%重量的溶剂。
倾倒或倾点方法对于在群集动物例如牛、马、绵羊或猪上应用是特别有利的，其中口服或注射处理所有动物是困难的或费时的。由于其简单，该方法当然还能用于所有其它动物，包括单独的家养动物或宠物，并且非常受动物饲养者的欢迎，因为其通常无需兽医专家即可实施。
尽管优选将商业产品配制成浓缩物，但终端用户通常使用稀释的制剂。然而，这取决于施用模式。口服施用的产品最常采用稀释的形式或作为喂食添加剂，而商业倾倒和倾点制剂通常是即用浓缩物。
此类组合物还可以包含其它添加剂，例如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂或增粘剂，以及其它活性成分，以获得特殊的效果。
终端用户所用的这种类型的杀昆虫和杀蜱螨组合物也同样构成本发明的组成部分。
在用于害虫控制的本发明的方法中或在本发明的害虫控制组合物中，式(I)的活性成分可以以它们所有的立体构型或其混合物使用。
本发明还包括预防性保护动物(特别是产畜、家养动物和宠物)对抗寄生蠕虫的方法，其特征在于将式(I)的活性成分或由其制备的活性成分制剂施用于动物，可将其作为添加剂添加到饲料中或饮水中，或以固体或液体形式，口服或注射或非肠道施用。本发明还包括在所述方法中使用的本发明的式(I)化合物。
下列实施例仅用来解释说明本发明而不是限制它，术语活性成分是指制备实施例中所描述的任何物质。
特别是，如下配制优选的制剂：
(%=重量百分数)
制剂实施例
1.颗粒剂a)b)
(i)活性成分5%10%
高岭土94%-
高分散的硅酸1%-
绿坡缕石-90%
将活性成分溶于二氯甲烷中，喷雾在载体上，随后通过真空蒸发浓缩溶剂。这种颗粒剂可以与动物饲料混合。
(ii)活性成分3%
聚乙二醇(mw200)3%
高岭土94%
(mw=分子量)
将精细磨碎的活性成分均匀地加入含有用聚乙二醇润湿的高岭土的混合器中。如此获得不含粉尘的包衣的颗粒剂。
2.片剂或boli
I活性成分33.00%
甲基纤维素0.80%
高分散的硅酸0.80%
玉米淀粉8.40%
II晶状乳糖22.50%
玉米淀粉17.00%
微晶纤维素16.50%
硬脂酸镁1.00%
I将甲基纤维素在水中搅拌。待物质溶胀后，在搅拌下加入硅酸，将混合物均匀地悬浮。将活性成分和玉米淀粉混合。将水悬浮液倒入该混合物中并且捏合成团。将产生的团块通过12M筛子制粒并且干燥。
II将所有4种赋形剂充分混合。
III将I和II获得的初步的混合物混合并且压制成片剂或boli。
3.注射剂
A.油介质(缓释)
(i)活性成分0.1-1.0g
花生油加至100mL
(ii)活性成分0.1-1.0g
芝麻油加至100mL
制备：将活性成分溶于部分油中并且搅拌，如果需要，轻微加热，然后冷却，补足至所需的体积，并且通过孔径为0.22μm的适合的膜过滤器过滤除菌。
B.水混溶性溶剂(平均释放速率)
(i)活性成分0.1-1.0g
4-羟基甲基-1,3-二氧戊环(甘油缩甲醛)40g
1,2-丙二醇加至100mL
(ii)活性成分0.1-1.0g
甘油二甲基缩酮40g
1,2-丙二醇加至100mL
制备：在搅拌下，将活性成分溶于部分溶剂中，补足至所需的体积，并且通过孔径为0.22μm的适合的膜过滤器过滤除菌。
C.含水加溶物(快速释放)
(i)活性成分0.1-1.0g
聚乙氧基化蓖麻油(40个环氧乙烷单元)10g
1,2-丙二醇20g
苯甲醇1g
注射用水加至100mL
(ii)活性成分0.1-1.0g
聚乙氧基化脱水山梨醇单油酸酯8g
(20个环氧乙烷单元)
4-羟基甲基-1,3-二氧戊环(甘油缩甲醛)20g
苯甲醇1g
注射用水加至100mL
制备：将活性成分溶于溶剂和表面活性剂中，并且用水补足至所需的体积。通过孔径为0.22μm的适合的膜过滤器过滤除菌。
4.倾倒剂
(i)活性成分5g
肉豆蔻酸异丙酯10g
异丙醇加至100mL
(ii)活性成分2g
月桂酸己酯5g
中链甘油三酯15g
乙醇加至100mL
(iii)活性成分2g
油酸油酯5g
N-甲基-吡咯烷酮40g
异丙醇加至100mL
5.倾点剂
(i)活性成分0-15g
二乙二醇单乙醚加至100mL
(ii)活性成分10-15g
棕榈酸辛酯10g
异丙醇加至100mL
(iii)活性成分10-15g
异丙醇20g
苯甲醇加至100mL
6.喷雾剂
(i)活性成分1g
异丙醇40g
碳酸丙烯酯加至100mL
(ii)活性成分1g
丙二醇10g
异丙醇加至100mL
水体系还优选用于口服和/或管腔内应用。
组合物还可以包含其它添加剂，例如稳定剂，例如适合的环氧化的植物油(环氧化的椰子油、菜籽油或大豆油)；消泡剂，例如硅油，防腐剂、粘度调节剂、粘合剂、增粘剂以及肥料或其它活性成分，以获得特殊的效果。
对式(I)化合物无作用并且对所处理的宿主动物无危害的其它生物活性物质或添加剂以及矿物质盐或维生素也可以添加到所述的组合物中。
下列实施例用来解释说明本发明。字母“h”表示小时。原料是已知的并且部分是可商购获得的或可以以类似于本身已知的方法制备。
使用配有反相柱((DaisogelSP-120-ODS-AP5μm,150X3mm)，来自Bischoff,Leonberg,德国)的WatersAutopurification(HPLC/MS)系统分析纯化的样品。样品通过m/z和保留时间来表征。上面给出的保留时间在每种情况下涉及使用包含两种不同溶剂的溶剂系统，溶剂A：H2O+0.01%HCOOH，溶剂B：CH3CN+0.01%HCOOH。所述的两种溶剂A和B在2.00mL/min的流速和表中给出的时间依赖性梯度下应用：
方法A:柱(DaisogelSP-120-ODS-AP5μm,150X3mm)，来自Bischoff,Leonberg,德国，流速2.00mL/min，时间依赖性梯度如表中给出：
时间[min] A[%] B[%]
0.5 90 10
1.0 74 26
1.5 60 40
2.0 47 53
2.5 36 64
3.0 26 74
3.5 19 81
4.0 13 87
4.25 10 90
4.5 8 92
4.75 7 93
5.0 6 94
5.5 5 95
6.5 5 95
方法B:柱WatersXTerraMSC185μm,50X4.6mm(Waters)，流速3.00mL/min，时间依赖性梯度如表中给出:
时间[min] A[%] B[%]
0 90 10
0.5 90 10
2.5 5 95
2.8 5 95
2.9 90 10
3.0 90 10
实施例1
该实施例描述N-(2-((氰基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺的制备。(表1中的化合物1.32)
步骤A:将DIPEA(80mL)和氨基乙腈盐酸盐(11.6g)在0℃下加入到N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(20.0g)和TBTU(40.3g)的二氯甲烷(350mL)溶液中。在室温下18小时后用水终止反应并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷,3:2，然后是2:1)得到(2-((氰基甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(22.2g)。
步骤B:将甲磺酸(2.9mL)滴加到(2-((氰基甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(8.73g)的二氯甲烷(360mL)和THF(90mL)溶液中。在室温下4小时后，将反应混合物真空浓缩。将粗品固体悬浮在二乙醚中并过滤得到白色固体状的2-氨基-N-(氰基甲基)乙酰胺甲磺酸盐(7.9g)。
步骤C:将溴(9.7mL)滴加到1-(5-甲基噻吩-2-基)乙酮(26.6g)和乙酸钠(17.2g)的水(100mL)溶液中。在室温下18小时后，将反应混合物用硫代硫酸钠(1M)终止反应并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩得到浅棕色油状的1-(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)乙酮(41.3g)。粗产物不经进一步纯化即可使用。
步骤D:将LiH(3.20g)加入到3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮(56.0g)和1-(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)乙酮(41.0g)的THF(500mL)溶液中。在60℃下5小时后，加入MTBE(500mL)并将反应混合物在0℃下缓慢倒入水(500mL)中。分相，将水相用MTBE萃取两次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩得到110g1-(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁烷-1-酮。粗产物不经进一步纯化即可使用。
步骤E:将三氟乙酸酐(38.0mL)在0℃下滴加到1-(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁烷-1-酮(87.0g)和三乙胺(53.0mL)的二氯甲烷(1000mL)溶液中。在室温下18小时后，将反应液用饱和NaHCO3水溶液稀释并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩得到棕色油状的(E/Z)-1-(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-酮(95.0g)。粗产物不经进一步纯化即可使用。
步骤F:将NaOH(18.0g)和羟基胺盐酸盐(13.0g)加入到(E/Z)-1-(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)-3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯-1-酮(84.0g)的乙醇(1000mL)溶液中。在室温下18小时后，将反应混合物真空浓缩并加入二乙醚和水。分相，将水相用二乙醚萃取两次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/庚烷,1:9,1:4)纯化得到米色固体状的3-(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异唑(47.0g)。M.p.:110-112℃。
步骤G:将氰化锌(1.2g)加入到Pd(PPh3)4(1.2g)和3-(4-溴-5-甲基噻吩-2-基)-5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异唑(4.6g)的DMF(12mL)溶液中。将反应混合物在120℃下在密封试管中在微波炉中加热1小时，然后冷却至室温。加入水和乙酸乙酯并将悬浮液通过硅藻土垫过滤。分相，将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物在半制备型HPLC上纯化得到米色固体状的5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基噻吩-3-甲腈(2.2g)。
步骤H:将KOH8M(4.1mL)加入到5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基噻吩-3-甲腈(2.2g)的乙二醇(14mL)溶液中。将反应混合物在100℃下在密封试管中在微波炉中加热1小时。冷却至室温后将混合物用水稀释并小心地加入2MHCl(20mL)。将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化，然后用二异丙醚结晶得到米色固体状的5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基噻吩-3-甲酸(1.7g)。
步骤I:将亚硫酰氯(0.1mL)加入到5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基噻吩-3-甲酸(170mg)的甲苯(1.7mL)溶液中。在回流下30分钟后，将反应混合物冷却并真空浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷(3mL)并加入2-氨基-N-(氰基甲基)乙酰胺甲磺酸盐(100mg)和DIPEA(N,N-二异丙基乙基胺,0.2mL)。在室温下18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将有机相用水和饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯结晶得到无色固体状的N-(2-((氰基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺(130mg)。MS(HPLC/MS):519(MH+)。保留时间:1.81min。M.p.:158-161℃。
实施例2
该实施例描述5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)呋喃-3-甲酰胺的制备。(表1中的化合物1.19)
步骤A:将DIPEA(15ml)加入到N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(5.0g)、PYBOP(苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷-1-基)六氟磷酸盐,16.3g)和2,2,2-三氟乙胺(2.47ml)的二氯甲烷(48ml)溶液中。在室温下24小时后，用水终止反应并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用HCl(2M)、Na2CO3(1M)和饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(450g)，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱(2:3至3:2)得到[(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(3.89g)。
步骤B:将三氟乙酸(23.4ml)滴加到[(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(3.89g)的二氯甲烷(75ml)溶液中。在室温下18小时后，将反应混合物真空浓缩。将粗品油通过在二乙醚中结晶纯化得到白色固体状的(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基-铵三氟乙酸盐(4.12g)。
步骤C:将羟基胺(50%的H2O溶液,1.82mL)加入到5-甲酰基-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(5.0g)的甲醇(75mL)溶液中。在室温下3小时后，将反应液真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用水和饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩得到5-((羟基亚氨基)甲基)-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯。粗产物不经进一步纯化即可使用。
步骤D:将5-((羟基亚氨基)甲基)-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(3.0g)的二氯甲烷(18mL)溶液在0℃下加入到1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(3.95g)、次氯酸钠(4%,44mL)和三乙胺(0.23mL)的二氯甲烷(70mL)溶液中。2小时后，将反应混合物过滤并加入水。分相并将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物在半制备型HPLC上纯化得到浅黄色固体状的5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(3.13g)。MS(HPLC/MS):422(MH+)。保留时间:2.19min。
步骤E:将LiOH(1.06g)加入到5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯(3.1g)在THF和水的混合物(75mL,1:1)中的溶液中。在室温下18小时后，将水和HCl(2N)加入到反应混合物中直至pH1-2。然后将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，用水和饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩得到黄色固体状的5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基呋喃-3-甲酸(2.8g)。粗产物不经进一步纯化即可使用。
步骤F:将DIPEA(0.12mL)在0℃下加入到(2,2,2-三氟-乙基氨基甲酰基)-甲基-铵三氟乙酸盐(100mg,来自以上步骤B)、PYBOP(150mg)和5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基呋喃-3-甲酸(100mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中。在室温下18小时后将反应混合物真空浓缩。将粗产物在半制备型反相HPLC上纯化得到米色固体状的5-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基)呋喃-3-甲酰胺(63mg)。MS(HPLC/MS):546(MH+)。保留时间:1.84min。M.p.:172-174℃。
下表1中列出的物质按照与上述方法类似的方法制备。化合物是下式的化合物
其中表1中给出了X、R3、R5和R6的含义。
表1:
下表2中列出的物质按照与上述方法类似的方法制备。化合物是下式的化合物
其中表2给出了X、R3、R5和R6的含义。
表2:
生物学实施例：
1.体外抗猫栉头蚤(Ctenocephalidesfelis)(猫蚤)的活性
将混合的成年蚤群体放入适当格式化的96-孔板中，允许蚤接近并食用通过人工喂养系统喂食的处理过的血。给蚤喂食处理过的血24小时，之后记录化合物的效果。杀虫活性是根据从喂养系统回收的死亡蚤的数量来测定的。
10ppm的化合物1.1、1.2、1.7、1.10-1.14、1.16-1.22、1.24、1.25、1.28、1.34、1.37、2.6-2.9、2.12、2.15、2.16、2.18表现出超过80%(EC80)的功效。
2.体外抗血红扇头蜱(Rhipicephalussanguineus)(犬蜱)的活性
将干净的成年蜱群体接种在含有用于评价抗寄生虫活性的测试物的适当格式化的96-孔板中。通过系列稀释测试每个化合物，以测定它的最低有效剂量(MED)。将蜱与测试化合物接触10分钟，然后在28℃和80%相对湿度下温育7天，期间监测测试化合物的作用。如果成年蜱死亡则证实了杀蜱螨活性。
在本测试中，640ppm的下列实施例表现出超过80%(EC80)的功效：1.2、1.11-1.15、1.17、1.19-1.22、1.24、1.25、1.27-1.30、1.32、1.35、1.37、2.6-2.9、2.12、2.14和2.16。
3.体内抗蒙古沙鼠(长爪沙鼠)上的血红扇头蜱稚虫的活性(喷雾应用)
第0天，用给定剂量的测试化合物通过喷雾应用处理沙鼠。第+1(+2)天，用血红扇头蜱的稚虫感染动物。将蜱留在动物身上直至完全充血。感染后7天，收集并且计数完全充血掉落的稚虫。杀虫功效是以相比安慰剂处理组蜱数量的减少来表示的，使用Abbot’s公式。
在本测试中，表3所示剂量的下列实施例表现出超过80%(EC80)的功效：
表3:
化合物序号 剂量mg/kg 杀虫功效%
1.12 3.2 97
1.13 3.2 94
1.19 10 100
1.29 3.2 91
1.30 3.2 92
1.32 100 85
2.6 3.2 99
2.7 3.2 90
2.8 3.2 99
4.体内抗蒙古沙鼠(长爪沙鼠)上的猫栉头蚤(猫蚤)的活性(口服应用)
第0天，用以给定剂量配制的测试化合物口服管饲处理沙鼠。处理后立即用混合的成年群体的猫蚤感染动物。功效的评估是在感染48小时后通过计数从沙鼠回收的活蚤的数量来进行的。功效是与安慰剂处理组的比较用Abbot’s公式表示的。
在本测试中，表4所示剂量的下列实施例表现出超过80%(EC80)的功效：
表4:
化合物序号 剂量mg/kg 杀虫功效%
1.1 32 100
1.12 1.0 98
1.19 3.2 99
5.体内抗蒙古沙鼠(长爪沙鼠)上的猫栉头蚤(猫蚤)的活性(喷雾应用)
第0天，用给定剂量的测试化合物通过喷雾应用处理沙鼠。第+1天，用混合的成年群体的猫蚤感染动物。功效的评估是在感染24小时和48小时后通过计数从沙鼠回收的活蚤的数量来进行的。功效是与安慰剂处理组的比较用Abbot’s公式表示的。
在本测试中，表5所示剂量的下列实施例表现出超过80%(EC80)的功效：
表5:
化合物序列 剂量mg/kg 杀虫功效%
1.12 3.2 96
1.13 10 100
1.19 10 94
1.29 10 89
1.30 3.2 85
1.32 32 96
2.6 1.0 90
2.7 3.2 84
2.9 3.2 97

Claims (6)

1.下式化合物
其中n是1至3的整数；每个R2独立地是卤素；R3是H或C1-C2-烷基；R6是C1-C4-烷基，其是未取代的或者在烷基部分被卤素、C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷硫基、氰基、COOH、C1-C2-烷氧基羰基、基团–C(O)NR7R8或基团Q’取代；或R6是基团Q；R7是H；R8是C2-C4-炔基或C1-C4-烷基，其是未取代的或被卤素或氰基取代；Q是3-硫杂环丁烷基、2-或3-四氢呋喃基、4-或5-嘧啶基或2-噻唑基，它们均是未取代的或被C1-C2-卤代烷基取代；Q’是2-、3-或4-吡啶基或2-或3-四氢呋喃基。
2.权利要求1的式(Ia)化合物，其中R3是甲基。
3.权利要求1或2的式(Ia)化合物，其中n是2或3。
4.权利要求1的化合物，其是下式化合物：
5.用于控制寄生虫的组合物，其除了载体和/或分散剂之外，还包含作为活性成分的至少一种权利要求1至4中任意一项的式(Ia)化合物。
6.权利要求1至4中任意一项的式(Ia)化合物在制备对抗温血动物体表的寄生虫的药物组合物中的用途。
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