DK169307B1 - Anthelmintisk virksomt middel samt anvendelse af blandinger af febantel eller benzimidazoler og tetrahydropyrimidiner til fremstilling af midlet - Google Patents

Description

i DK 169307 B1

Den foreliggende opfindelse angår anthelmintisk virksomme midler indeholdende en kombination af phenylguanidinen febantel eller visse benzimidazoler og visse tetrahydro-pyrimidiner samt anvendelsen af en blanding af de nævnte 5 forbindelsesklasser til fremstilling af midlet.

Det er kendt, at phenylguanidiner og benzimidazoler er anthelmintisk virksomme, f.eks. imod ascarider, hageorme og piskeorme. Deres virkning mod hageorme er dog ikke altid helt tilfredsstillende (US-patentskrifter nr. 3 996 368 og 10 3 993 682} .

Det er kendt, at tetrahydropyrimidiner er anthelmintisk virksomme, f.eks. mod ascarider og hageorme. Men også ved disse forbindelser er virkningen mod hageorme ikke altid helt tilfredsstillende (US-patentskrift nr. 3 502 661).

15 Det er kendt, at en kombination af praziquantel (en hexahydropyrazinoisoquinolin) og pyrantel (en tetrahydropyri-midin) kan anvendes til bekæmpelse af Necator americanus, en tyndtarmsparasit hos mennesker (Isr. J. Med. Sci 21 (1985), side 710). Der er ikke noget kendt om en anvendelse 20 af denne blanding indenfor veterinærmedicin.

Fra Southeast Asian J. Trop. Med. Pub. Hlth., bind 12, (1981) nr. 2, side 236-241 og Papua New Guinea Med J., bind 28, (1985) nr. 1, side 41-44; kendes præparater indeholdende pyrantel eller mebendazol. Disse kendte præparater 25 har hver for sig en nyttig virkning ved behandling af indvoldsorm, og de anvendes hver for sig for at udnytte de aktive stoffers forskellige virkningsspektre.

Det har nu vist sig, at en kombination af tetrahydropyrimidiner valgt blandt pyrantel, morantel og oxantel med 30 febantel eller benzimidazoler valgt blandt fenbendazol, albendazol, flubendazol, luxbendazol og oxfendazol, samt eventuelt yderligere aktive stoffer, er særdeles velegnet til bekæmpelse af hageorme.

Virkningen af denne kombination er derved større end 35 den samlede virkning af de enkelte aktive stoffer. De aktive DK 169307 B1 2 stoffer virker altså synergistisk i kombination.

De her omhandlede, anthelmintisk virksomme middel er derfor ejendommeligt ved, at det indeholder ovennævnte kombination af forbindelser.

5 Febantel er fællesnavn for [[2-[(-methoxyacetyl)- amino]-4-(phenylthio)-phenyl]carboximidoyl]-bis-carbamidsyre--dimethylester.

Benzimidazolerne, som kan anvendes i midlet ifølge opfindelsen, er som nævnt fenbendazol, der er fællesnavn 10 for [5-(phenylthio)-lH-benzimidazol-2-yl]-carbamidsyre-meth-ylester; albendazol, som er fællesnavn for [5-(propylthio)-lH-benz-imidazol-2-yl]-carbamidsyre-methylester; oxfendazol, som er fællesnavn for [5-(phenylsulfinyl)-1H-15 -benzimidazol-2-yl]-carbamidsyre-methylester ? flubendazol, som er fællesnavn for [5-(4-fluorbenzoyl)-lH--benzimidazol-2-yl]-carbamidsyre-methylester og luxbendazol, som er fællesnavn for [5-(4-fluorphenylsul-fonyloxy)-lH-benzimidazol-2-yl]-carbamidsyre-methylester.

20 Tetrahydropyrimidinerne, som kan anvendes i midlet ifølge opfindelsen, er som nævnt pyrantel, der er fællesnavn for 1,4,5,6-tetrahydro-l-methyl-2-[2-(2-thienyl)-ethenyl]-pyrimidin; morantel, som er fællesnavn for 1,4,5,6-tetrahydro-l-methyl-25 -2-[2-(3-methyl-2-thienyl)-ethenyl]-pyrimidin] og oxantel, som er fællesnavn for (3-[2-(l,4,5,6-tetrahydro-l--methyl-2-pyrimidinyl)-ethenyl]-phenol.

Særligt foretrukket er en blanding af febantel og pyrantel.

30 Kombinationerne ifølge opfindelsen kan som nævnt også indeholde andre aktive stoffer, f.eks. mod endoparasit-ter. Som sådanne kan nævnes: Anthelmintika fra gruppen af hexahydropyrazinoisoguinoliner, f.eks. praziquantel eller benzazepiner, som f.eks.

35 2-cyclohexylcarbonyl-l,2,3,4,6,7,8,12b-octahydropyrazino--(2,1a)(2)-benzazepin-4-on, eller salicylamider, som f.eks.

DK 169307 B1 3 niclosamid.

De aktive stoffer er til stede i kombinationen i følgende forhold:

Febantel henholdsvis benzimidazol:tetrahydropyrimidin 5 som 1:1 til 2:1.

Præparaterne egner sig ved gunstig varmblodstoksicitet til bekæmpelse af pathogene endoparasitter, som forekommer hos mennesker og i dyrehold og dyreavl ved nytte-, avls-, zoo-, laboratorie-, forsøgs- og hobbydyr. De er derved virk-10 somme på alle eller enkelte udviklingsstadier hos skadedyrene samt mod resistente og normalt følsomme arter. Ved behandling af de pathogene endoparasitter vil sygdom, dødsfald og ydelsesnedgang (f.eks. ved produktion af kød, mælk, uld, skind, æg osv.) formindskes, således at man ved anvendelse af de 15 aktive stoffer muliggør et mere økonomisk og enklere dyrehold. Til de pathogene endoparasitter hører cestoder, trematoder, nematoder, acantocephaler, især:

Fra ordenen Pseudophvllidea, f.eks.: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothri-20 dium spp., Diplogonoporus spp..

Fra ordenen Cyclophyllidea, f.eks.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Parenoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Sti-lesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., 25 Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp..

Fra undergruppen Monogenea, f.eks.: Gyrodactylus spp., 30 Dactylogyrus spp., Polystoma spp..

Fra undergruppen Digenea, f.eks.: Diplostomum spp., Post-hodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., 35 DK 169307 B1 0 4

Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeuxn spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclo-coelum spp. , Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calico-phoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoe-5 derius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp,, Catatro-pis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp. Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clo-norchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonismus spp. 10 Fra ordenen Enoplida, f.eks.: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp..

Fra ordenen Rhabditia, f.eks.: Micronema spp., Strongy-loides spp..

Fra ordenen Strongylida, f.eks.: Stronylus spp., Trio- 15 dontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gya- locephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp.,

Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp.,

Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Oncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., 20 Cyathostoma spp.', Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp.,

Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp.,

Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp.,

Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostron- 25 gylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Tricho- strongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshal- lagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.

Fra ordenen Oxyurida, f.eks.: Oxyuris spp., Enterobius 30 spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Hete-rakis spp..

Fra ordenen Ascaridia, f.eks.: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp..

Fra ordenen Spirurida, f.eks.: Gnathostoma spp., Physalop-tera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp..

35 0 DK 169307 B1 5

Til nytte- og avlsdyr hører pattedyr, som f.eks. kvæg, heste, får, svin, geder, kameler, vandbøfler, æsler, kaniner, dåvildt, rensdyr, pelsdyr, som f.eks. nertz., chinchilla, vaskebjørn, fugle, som f.eks. høns, gæs, kalkuner, ænder, fersk-5 og saltvandsfisk^ som f.eks. foreller, karper, ål, krybdyr.

Til laboratorie- og forsøgsdyr hører mus, rotter, marsvin, guldhamstere, hunde og katte.

Til hobbydyr hører hunde og katte.

Særligt velegnet er anvendelsen af kombinationen 10 ifølge opfindelsen til hunde og katte.

Anvendelsen kan sKe'.såvel prophylaktisk som therapeu- tisk.

Anvendelsen af de virksomme stoffer sker enteralt, paren-teralt, dermalt, enten direkte eller i form af egnede præpa-15 rater.

Den enterale anvendelse af de virksomme stoffer sker f.eks. oralt i form af pulvere, tabletter, kapsler, pastaer, drikke, granulater, oralt indgive lige opløsninger, suspensioner og emulsioner, bolier, medikeret foder eller drikke-20 vand.

Egnede præparater er:

Orale opløsninger, koncentrater til oral indgift efter fortynding ; emulsioner og suspensioner til oral anvendelse; halvfaste 25 præparater; præparater, hvori det aktive stof er forarbejdet i et salvegrundlag eller i et olie-i-vand-eller vand-i-olie-grundlag; faste præparater, som f.eks. pulvere, præmixer eller koncentrater, granulater, pellets, tabletter, bolier, kapsler.

30 Man fremstiller orale opløsninger, idet det virksomme stof opløses i et egnet opløsningsmiddel og eventuelt tilføres hjælpestoffer, såsom opløsningsformidlere, syrer, baser, puffersalte, antioxidanter, konserveringsmidler. Opløsningerne filtreres $terile og aftappes.

35 0 6 DK 169307 B1

Som opløsningsmiddel kan nævnes: Fysiologisk accep table opløsningsmidler som f.eks. vand, alkoholer, såsom ethanol, butanol, benzylalkohol, glycerol., propylenglycol, polyethylenglycoler, N-methylpyrrolidon samt blandinger 5 deraf.

De virksomme stoffer lader sig eventuelt også opløse i fysiologisk acceptable planteolier og syntetiske olier.

Som opløsningsformidlere kan nævnes: Opløsningsmidler, som fremmer opløsningen af det virksomme stof i hovedopløs-10 ningsmidler^ eller substanser, der hæmmer deres udfældning. Eksempler herpå er polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyleret ricinusolie, polyoxyethyleret sorbitanester

Konserveringsmidler er: Benzylalkohol, trichlorbutanol, p-hydroxybenzoesyreester^ n-butanol.

15 Orale opløsninger anvendes direkte. Koncentrater anven des oralt efter forudgående fortynding til anvendelseskoncentrationerne.

Emulsioner kan anvendes oralt.

Emulsioner er enten af typen vand-i-olie eller olie-20 -i-vand.

De fremstilles ved, at man enten opløser det virksomme stof i den hydrofobe eller den hydrofile fase og homogeniserer denne med den anden fases opløsningsmiddel ved hjælp af egnede emulgatorer og eventuelt yderligere hjælpestoffer, 25 såsom farvestoffer, resorptionsfremmende stoffer, konserveringsmidler, antioxidanter, lysbeskyttelsesmidler, viskositetsforhøjende stoffer.

Som hydrofobe faser (olier) kan nævnes: Paraffinolier, silic.oneolier, naturlige planteolier, såsom sesamolie, mandel-3° olie, ricinusolie, syntetiske triglycerider, såsom capryl/ -caprinsyrebiglycerid, triglyceridblanding med plantefedt-syrer af kædelængden Cg__12 eller andre specielt udvalgte naturlige fedtsyrer, partialglyceridblandinger af mættede eller umættede eventuelt også hydroxylgruppeholdige fedtsyrer, 35 mono- og diglycerider af Cg_^Q-fedtsyrer.

0 DK 169307 B1 7

Fedtsyreestere, såsom ethylstearat, di-n-butyryladipat, laurinsyrehexylester, dipropylen-glycolperlargonat, estere af en forgrenet fedtsyre af middelkædelængde med mættede fedtalkoholer af kædelængden isoproPY^Yristat, iso- 5 propylpalmitat, capryl/caprinsyreestere af mættede fedtalkoholer af kædelængden c^2-18' *soProPYlstearat' oliesyreoleyl-ester, oliesyredecylester, ethyloleat, mælkesyreester, voks-agtige fedtsyreestere, såsom kunstigt andegumpekirtelfedt, dibutylphthalat, adipinsy.rediisopropy lester, med sidstnævnte 10 beslægtede esterblandinger osv.

Fedtalkoholer, såsom isotridecylalkohol, 2-octyldode-canol, cetylstearylalkohol, oleylalkohol.

Fedtsyrer, som f.eks. oliesyre/og blandinger heraf.

Som hydrofile faser kan nævnes: Vand, alkoholer, som 15 f.eks. propylenglycol, glycerol, sorbitol og deres blandinger.

Som emulgatorer kan nævnes: Ikke-ioniske tensider, f.eks. polyoxyethyleret ricinusolie, polyoxyethyleret sorbitanmono-oleat, sorbitanmonostearat, glycerolmonostearat, polyoxy-ethylstearat, alkylphenolpolyglykolether; ampholytiske ten-20 sider som di-Na-N-lauryl-Ø-iminodipropionat eller lecithin; anionaktive tensider, som Na-laurylsulfat, fedtalkoholether-sulfater, mono/dialkylpolyglycoletherorthophosphorsyreester-monoethanolaminsalt; kationaktive tensider som cetyltrimethyl-ammoniumchlorid.

25 Som yderligere hjælpestoffer kan nævnes: Viskositets forhø jende og emulsionsstabiliserende stoffer, som carboxy-methylcellulose, methylcellulose og andre cellulose- og stivelsesderivater, polyacrylater, alginater, gelatine, gummi-arabicum, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, co-30 polymere af methylvinylether og maleinsyreanhydrid, poly- ethylenglycoler, vokser, kolloidal kiselsyre eller blandinger af de anførte stoffer.

Suspensioner kan anvendes oralt. De fremstilles ved, at man suspenderer det aktive stof i en bærestofvæske eventuelt 35 under tilsætning af yderligere hjælpestoffer, såsom fugte- midler, farvestoffer, resorptionsfremmende stoffer, konserve- 0 8 DK 169307 B1 ringsmidler, antioxidanter og lysbeskyttelsesmidler.

Som bærestofvæsker kan nævnes alle homogene opløsningsmidler og opløsningsmiddelblandinger.

Som fugtemidler (dispergeringsmidler) kan nævnes de 5 ovenfor anførte tensider.

Som yderligere hjælpestoffer kan nævnes de ovenfor anførte.

Halvfaste præparater kan indgives oralt. De adskiller sig kun fra ovenfor beskrevne suspensioner og emulsioner 10 ved den højere viskositet.

Til fremstilling af faste præparater blandes det aktive stof med egnede bærestoffer eventuelt under tilsætning af hjælpestoffer indtil den ønskede form.

Som bærestoffer kan nævnes alle fysiologisk acceptable; 15 faste indifferente stoffer. Som sådanne tjener uorganiske og organiske stoffer. Uorganiske stoffer er f.eks. kogsalt, carbonater, såsom calciumcarbonat, hydrogencarbonater, aluminium-oxider, kiselsyrer, lerjord, udfældet eller kolloidalt sili-ciumdioxid samt phosphater.

20 Organiske stoffer er f.eks. sukkerarter, cellulose, nærings- og fodermidler, såsom mælkepulver, animalske melarter, kornmel og -skrå samt stivelse.

Hjælpestoffer er konserveringsmidler, antioxidanter og farvestoffer, som allerede anført ovenfor.

25 Yderligere egnede hjælpestoffer er smøre- og glide- midler, som f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre, talkum, bentoniter, sønderdelingsfremmende substanser som stivelse eller tværbundet polyvinylpyrrolidon, bindemidler som f.eks. stivelse, gelatine eller lineær polyvinylpyrrolidon samt tør-30 bindemidler som mikrokrystallinsk cellulose.

Særligt foretrukket er anvendelsen af kombinationen ifølge opfindelsen i form af tabletter.

Brugsfærdige præparater indeholder det aktive stof i koncentrationer på 10 ppm - 20 vægt%, fortrinsvis på 0,1-10 35 vægt%.

i DK 169307 B1 9

Præparater, der fortyndes før anvendelsen, indeholder det aktive stof i koncentrationer på 0,5 - 90 vægt%, fortrinsvis fra 5-50 vægt%.

Den foretrukne anvendelseskoncentration af blandingen 5 ifølge opfindelsen ligger hos hunde og katte på 1 - 300 mg tetrahydropyrimidin og 5 - 50 mg phenylguanidin henholdsvis benzimidazol pr. kg legemsvægt.

Særligt foretrukket er anvendelsen af koncentrationer på 10 - 100 mg tetrahydropyrimidin og 10 - 30 mg febantel 10 henholdsvis benzimidazol pr. kg legemsvægt.

Man foretrækkes i særdeleshed anvendelsen af tetrahydropyrimidin med ca. 15 mg og febantel henholdsvis benzimidazol med ca. 15 mg eller ca. 25 mg pr. kg legemsvægt.

yderligere anthelmintisk aktive stoffer som f.eks.

15 praziquantel kan tilsættes kombinationen til anvendelse i en anvendelsesmængde på 0,1 - 20 mg, især 1 - 10 mg, fortrinsvis ca. 5 mg, pr. kg legemsvægt.

20 o DK 169307 B1 10

EKSEMPEL A

Virkning mod Ancylostoma caninum hos hunde.

Forsøgsvis blev Ancylostoma caninim-inficerede hunde behandlet, efter at parasitternes latenstid er udløbet. De aktive 5 stoffer anvendes som rent aktivt stof oralt i gelatinekapsler. Virkningsgraden bestemmes ved, at man tæller de med ekskrementerne udskilte orme. Derefter bestemmes antallet af de ved behandlingen ikke døde og udskilte orme efter obduktion af hundene. Derved opnåes følgende værdier: 10

Aktivt stof Dosis Reduktion af para- _ mg/kg sitter i %_

Febantel 10 8

Febantel 25 40 15 Pyrantel 15 75

Praziquantel 5 0

Febantel 15

Pyrantel 15 93

Praziquantel· 5 20 Febantel 25

Pyrantel 15 95

Praziquantel 5 25 30 35 o DK 169307 Bl 11

EKSEMPEL B

Virkning mod Toxocara canis hos hunde.

Forsøgsvis behandles Toxocara canis-inficerede hunde efter udløb af parasitternes latenstid. De aktive stoffer 5 anvendes oralt som rent virksomt stof i gelatinekapsler.

Virkningsgraden bestemmes ved, at man tæller de med ekskrementerne udskilte orme. Derefter bestemmes antallet af de ved behandlingen ikke døde og udskilte orme efter obduktion af hundene. Derved opnåes følgende værdier: 10

Aktivt stof Dosis Reduktion af para- _ · mg/kg sitterne i %_

Febantel 10 47

Febantel 25 84 15 Pyrantel 15 75

Praziquantel 5 0

Febantel 15

Pyrantel 15 94

Praziquantel 5 20 Febantel “ 25

Pyrantel 15 98

Praziquantel 5 25 30 35 DK 169307 Bl 0 12 EKSEMPEL 1 Sammensætning;

Praziquantel aktivt stof 50,0 mg 5 Pyrantel aktivt stof 150,0 -

Febantel aktivt stof 150,0 - Mælkesukker 100,0 -

Majsstivelse 143,0 -

Natriumlaurylsulfat 2,0 - 10 Polyvinylpyrrolidon 18,0 -

Mikrokrystallinsk cellulose 49,0 -

Kolloidal kiselsyre 1,0 -

Magnesiumstearat 3,0 - 15 Fremstilling;

De aktive stoffer blandes i ovennævnte forhold med mælkesukker og en del af majsstivelsen og granuleres med en opløsning af polyvinylpyrrolidon og natriumlaurylsulfat i vand, hvorefter granulatet tørres. Det tørrede granulat 20 blandes med de øvrige hjælpestoffer. Den pressefærdige blanding sammenpresses til tabletter på 660 mg, f.eks. til en tabletstørrelse med en diameter på 13 mm.

EKSEMPEL 2 25

Sammensætning:

Pyrantel 50 mg

Febantel 250 -

Kolloidal kiselsyre 10 - 30 Mikrokrystallinsk cellulose 600 - Sødmælkspulver 2446 -

Fremstilling:

Substanserne afvejes i tilsvarende mængde i ovennævnte 35 forhold og blandes. Blandingen sies og kan sammenpresses direkte til bløde komprimater på 3,5 g på en tabletmaskine.

EKSEMPEL 3 13 DK 169307 B1 0

Prasnix til blanding med foderet.

5 Sammensætning;

Praziquantel 1,43 g

Febantel 7,15

Pyrantelembonat 4,12 -

Hvedeeftermel 87,30 10

Fremstilling:

Substanserne afvejes og blandes. Heraf iblandes foderet en tilsvarende mængde alt efter dyrenes art og vægt, f.eks. til en hund på 10 kg en mængde på 3,5 g til en enkelt 15 behandling.

EKSEMPEL 4

Pasta til oral indgift eller til blanding med foderet.

20

Sammensætning:

Praziquantel ' 5,0 g

Pyrantelpamoat 14,4 -

Febantel 15,0 - 25 Natriumalginat 1,0 -

Polysorbat 80 0,5 -

Methyl-4-hydroxybenzoat 0,2 -

Afmineraliseret vand 63,9 - 30 Fremstilling:

Methyl-4-hydroxybenzoat opløses i varmt vand. Efter afkøling opløses natriumalginat deri, hvorved der dannes en gele. Efter tilsætning af polysorbat 80 suspenderes og homogeniseres de aktive stoffer deri. Der opstår en pasta, som kan 35 anvendes både direkte oralt og over foderet.

Claims (28)

1. Anthelmintisk virksomt middel, kendetegnet ved, at det indeholder en kombination af tetrahydro-pyrimidiner valgt blandt pyrantel, morantel og oxantel med 5 febantel eller benzimidazoler valgt blandt fenbendazol, albendazol, flubendazol, luxbendazol og oxfendazol, samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

2. Middel ifølge krav 1 til bekæmpelse af hageorme og spoleorme.

3. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder en kombination af pyrantel og febantel samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

4. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder en kombination af pyrantel og fenbendazol 15 samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

5. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder en kombination af pyrantel og albendazol samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

6. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, 20 at det indeholder en kombination af pyrantel og flubendazol samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

7. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder en kombination af pyrantel og luxbendazol samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

8. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder en kombination af pyrantel og oxfendazol samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

9. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder en kombination af morantel og febantel 30 samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

10. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder en kombination af morantel og flubendazol samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

11. Middel ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at det indeholder en kombination af oxantel og febantel samt eventuelt yderligere aktive stoffer. DK 169307 B1 15

12. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder en kombination af oxantel og fen-bendazol samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

13. Middel ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at det indeholder en kombination af pyrantel, febantel og praziquantel.

14. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det indeholder en kombination af pyrantel, fenbend-azol og praziquantel.

15. Anvendelse af blandinger af tetrahydropyrimidiner valgt blandt pyrantel, morantel og oxantel med febantel eller benzimidazoler valgt blandt fenbendazol, albendazol, flubendazol, luxbendazol og oxfendazol samt eventuelt yderligere aktive stoffer til fremstilling af anthelmintiske 15 midler.

16. Anvendelse ifølge krav 15 til fremstilling an anthelmintiske midler til ikke-humane pattedyr.

17. Anvendelse ifølge krav 15 af blandinger af pyrantel og febantel samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

18. Anvendelse ifølge krav 15 af pyrantel og fenbend azol samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

19. Anvendelse ifølge krav 15 af pyrantel og albendazol samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

20. Anvendelse ifølge krav 15 af pyrantel og flubend-25 azol samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

21. Anvendelse ifølge krav 15 af pyrantel og luxbendazol samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

22. Anvendelse ifølge krav 15 af pyrantel og oxfendazol samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

23. Anvendelse ifølge krav 15 af morantel og febantel samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

24. Anvendelse ifølge krav 15 af morantel og flubendazol samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

25. Anvendelse ifølge krav 15 af oxantel og febantel 35 samt eventuelt yderligere aktive stoffer. DK 169307 B1 16

26. Anvendelse ifølge krav 25 af oxantel og fenben-dazol samt eventuelt yderligere aktive stoffer.

27. Anvendelse ifølge krav 15 af pyrantel, febantel og praziquantel.

28. Anvendelse ifølge krav 15 af pyrantel, fenbendazol og praziquantel.