CN107567334A - 驱蠕虫组合及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及兽医学组合物，包含有效量的至少一种环状缩肽和至少一种大环内酯；和药学上可接受的载体，其用于治疗或预防哺乳动物中的寄生物感染，其中所述寄生物显示对用大环内酯单独处理或预防的抗性。

Description

驱蠕虫组合及其使用方法

有关申请的援引加入

本申请要求2015年4月2日提交的U.S.临时申请号62/142304的优先权益处，通过援引将其全部并入本文。

任何前述申请和其中或在其申请过程期间引用的全部文献(“申请所引文献”)和申请所引文献引用的或参考的全部文献，和本文引用的或参考的全部文献(“本文所引文献”)，和本文所引文献引用的或参考的全部文献，以及本文或通过援引并入本文的任意文献中提及的任意产品的任意生产商的指南、说明书、产品说明书和产品说明页，在此处通过援引并入本文并且可以用于本发明的实施中。本申请中引用或指定任意文献并非承认该文献是本发明的现有技术。

发明领域

本发明涉及驱蠕虫组合，其包含至少一种大环内酯和至少一种环状缩肽，用于治疗寄生性抗性蠕虫或肠虫感染。本发明也涉及用化合物来制备药物的用途；以及涉及治疗，其包括将化合物给予需要治疗的哺乳动物。此外，本发明涉及包含化合物的药物组合物和试剂盒。本发明也提供根除、控制和预防哺乳动物寄生物侵染的改善方法。

发明背景

动物比如哺乳动物和鸟类常常易受寄生物侵袭。这些寄生物可以是外寄生物比如昆虫，和内寄生物比如丝虫和蠕虫。动物和人类也罹患内寄生物感染包括例如蠕虫病，其最频繁地由一类描述为线虫或蠕虫的寄生虫引起。这些寄生物导致猪，绵羊，马，和牛中的严重经济损失并且影响家畜和家禽。动物和人类胃肠道中存在的其它寄生物包括钩口线虫属(Ancylostoma)，板口线虫属(Necator)，蛔虫属(Ascaris)，类圆线虫属(Strongyloides)，毛线虫属(Trichinella)，毛细线虫属(Capillaria)，弓蛔虫属(Toxocara)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，鞭虫属，蛲虫属(Enterobius)和血液或其它组织和器官存在的寄生物比如丝虫和类圆线虫属，弓蛔虫属(Toxocara)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。

严重危害哺乳动物的一类内寄生物是犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)，也称为恶丝虫。最常见的宿主是狗和猫，但是其它哺乳动物比如雪貂和浣熊也可以被感染。犬恶丝虫经过数个生命阶段，然后它们变为成虫，感染宿主哺乳动物的肺动脉。蠕虫需要蚊子作为中间阶段来完成其生命循环。在犬被叮咬蚊子的初始感染与蠕虫成熟为成虫生活在心脏中之间的时间段在犬中需要6至7个月，并且称为"显露前时间段(prepatent period)"。L3幼虫在蚊子摄食血液期间迁移至蚊子口器部分(下唇)，离开蚊子并沉着在犬皮肤上，然后它们在此通过叮咬创伤迁移入宿主。绝大多数L3幼虫于感染后1-3天内在犬皮下组织中蜕皮为四龄期幼虫(L4s)。然后，它们迁移至胸腹肌肉，并且在感染后45至60天蜕皮为五龄期(L5，未成熟的成虫)。在感染之后75至120天，这些未成熟的犬恶丝虫然后进入血流并携带通过心脏，居留在肺动脉中。在感染之后大约7个月，犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)成虫达到成熟期并且在肺动脉和右心室中有性繁殖。雄性成虫长约15cm而雌性则长约25cm，并且它们作为成虫的正常寿命据计算为约5年。在交配之后，雌性蠕虫将称为微丝蚴(或L1)的幼虫释放入循环中。微丝蚴在血流中循环长达两年，等待其生命循环中在吸血蚊肠内的下一个阶段。在被蚊子咽下的情况下，微丝蚴发生一系列蜕皮成为传染性的三龄期幼虫，然后迁移至蚊子的唾腺，它们在此等待感染又一宿主。

犬恶丝虫感染是严重和威胁生命的疾病。犬恶丝虫感染是可预防的并且在犬恶丝虫流行地区中预防处理是优先的。用杀成虫剂(例如美拉索明二盐酸盐)处理成虫犬恶丝虫感染是高成本的和能够导致严重的不利副作用，从而广泛使用的是通过每月给予药物打断幼虫发展来进行预防。在犬中的犬恶丝虫预防性治疗的目的是通过下述停止犬恶丝虫感染：灭除通过蚊子沉着并首先进入犬中的阶段，三龄期幼虫(L3)，以及幼年和成熟中的四龄期幼虫(L4)。大环内酯(MLs)能够每月用于未感染的犬以抑制成虫繁殖和除去微丝蚴，由此减少传播和逐渐导致成虫减少(Veterinary Parasitology 2005Oct 24 133(2-3)197-206)。

大环内酯(例如依维菌素，密比霉素肟，莫昔克丁(moxidectin)，和司拉克丁(selamectin))是最通常使用的化学预防剂并且以月或六个月为间隔给予。这些药物已有效地对抗在前30天内发展的犬恶丝虫三龄期幼虫(L3)和L4，从而预防由成虫引起的疾病。

然而，近年来报告了增加数量的效力缺乏(LOE)情况，其中尽管每月接受预防性剂量的大环内酯药物，犬还是发展出成虫犬恶丝虫感染。例如，Atkins等人(VeterinaryParasitology 206(2014)106-113)最近报告增加数量的犬测出犬恶丝虫抗原阳性的情况，尽管接受了犬恶丝虫预防性给药；这意味着犬恶丝虫已发展出对犬恶丝虫预防剂的选择性抗性(American Heartworm Society,2010.Heartworm Preventive Resistance.Is itPossible,vol.37.Bulletin of the American Heartworm Society,pp.5.)。在最近报告的研究中，在诱导的犬恶丝虫感染模型中已鉴定出，尤其是JYD-34犬恶丝虫品系的犬恶丝虫分离株显示小于100％的犬恶丝虫预防性产品易感性(Blagburn et al.,Comparativeefficacy of four commercially available heartworm preventive products againstthe JYD-34 laboratory strain of Dirofilaria immitis.In:Proceedings of theTriennial Heartworm Symposium,vol.14,p.39(摘要)；和Blagburn et al.,Evidence ofgenetic selection following treatment of a heartworm-infected,microfilaremicdog with increasing dosages ofivermectin[摘要].Proc.Am.Assoc.Vet.Parasitol.58,31.)。

许多研究已显示犬恶丝虫幼虫对大环内酯例如依维菌素和密比霉素肟的某种抗性。(J.Vet.Intern.Med.2011；25:61-64和Can.Vet.J.2011Dec；52(12):1279-1280)。最近已报告的是，高频率的基因型标记物与潜在大环抗性相关，例如某些犬恶丝虫品系在编码P-糖蛋白的基因的位点11和618(GG-GG)具有单核苷酸多态现象，显示对依维菌素的某种抗性(Topics in Companion Animal Medicine Volume 26,Issue 4,November 2011,Pages186-192；Veterinary Parasitology 176(2011)374-381；和Parasites&Vectors 2014,7:494)。另外，最近的报告指出用依维菌素，密比霉素肟或司拉克丁处理犬恶丝虫MP3品系的普通预防方案的不完全效力(http://www.delawarevalleyacademyvm.org/pdfs/may11/1Canine_Heart worm_2011.pdf；和Veterinary Parasitology 176(2011)189-194)"。这些报告表明绝大多数大环内酯的效力可以不再是对全部犬恶丝虫品系都100％。

US 2011/0263489，US 8709440，US 2014/0163056，US 2012/0295931，AU2010249226和AU2010101389描述胶束溶液形式的驱蠕虫组合物，包含至少两种驱蠕虫剂，其中驱蠕虫剂用于处理对一种或多种抗寄生物化合物抗性的寄生物。

US 6,159,932描述阿维菌素类(avermectins)、依维菌素和密比霉素类(milbemycins)的混合物和与之组合的环状缩肽，任选在吡喹酮或依西太尔存在下，用于在杀内寄生物组合物中增加杀内寄生物作用。

US 2011/0046072描述延缓释放的固体药物制剂，包含至少一种药学活性成分，其能够包括缩肽和/或大环内酯和聚乙烯基吡咯烷酮或其衍生物。

虽然上述文献中描述了包含单独艾莫德斯或大环内酯或其与其它活性剂组合的组合物，仍需要兽医学组合物和方法，其具有改善的效力和覆盖谱以保护哺乳动物对抗寄生物针对当前各种处理的不断演化的抗性。

发明概要

本发明涉及有效量的至少一种环状缩肽和至少一种大环内酯的组合，用于治疗或预防哺乳动物尤其是猫、犬和人的寄生物，其目的是从这些宿主除去一般遭遇的全部寄生物，尤其是对至少一种驱蠕虫剂大环内酯有抗性的寄生物。

在某些实施方式中，本发明也提供有效且长期持续的对哺乳动物消化道内寄生物、线虫的破坏，比如丝虫、钩虫、鞭虫和蛔虫。

在实施方式中，本发明提供预防犬恶丝虫疾病的组合物和方法，所述疾病是由对大环内酯有抗性的犬恶丝虫品系引起的。在特别的实施方式中，本发明提供预防犬恶丝虫疾病的组合物和方法，所述疾病是由犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)抗性品系引起的。

尤其是，本发明提供至少一种大环内酯衍生物和至少一种环状缩肽的组合，其与仅含大环内酯的配制剂相比展示对寄生物的加合活性或增效活性。本发明也提供在哺乳动物中处理寄生物侵袭或预防寄生物侵袭的方便的方法，其可以包括将有效量的本发明组合物给予所述哺乳动物。

这些和其它实施方式由下述详述得以公开或变得明显并且由其所涵盖。

发明详述

本文所用的术语将具有本领域中它们的常规含义，除非另有指定。

应注意本发明并不意在于本发明中涵盖任何预先已知的产品、制备产品的过程或使用产品的方法，从而申请人保留权利并在此公开对任何预先已知的产品、过程或方法的排除。还应注意本发明并不意在于本发明范围内涵盖任何产品、过程或产品的制备或使用产品的方法，其不符合USPTO((35U.S.C.)112第1款)或EPO(EPC第83条)的书面描述和实施要求；从而申请人保留权利并在此公开排除性术语比如"基本上由…组成"和"实质上由…组成"具有U.S.专利法赋予它们的含义，例如它们允许并未明确指出的要素，但是排除现有技术中存在的要素或者影响本发明基本特征或新特征的要素。

还应注意在本公开中和特别是在权利要求和/或段落中，术语比如"包含"、"包括"、"含有"等能够具有来自U.S.专利法的含义；比如说，它们能够意指"涵盖"，"包涵"，"覆盖"等。

除非另外特别指出或通过上下文明显可见，"活性剂"或"活性成分"或"治疗剂"如本说明书中所用，意指本发明的驱蠕虫化合物和/或环状缩肽。

另外，将"一个"或"一种"用来描述本发明的要素和组分。这仅是为了方便和为本发明提供一般概念。该描述应理解为包括一个或至少一个，并且单数也包括复数，除非另有明确指示。

术语"顺序"或"依次"如本文所用是指以(两种方向的)顺序的方式，例如以一个或多个分钟、小时、天或周的间隔分开给予各活性剂；并且如果适当，活性剂可以以定期的重复循环给予。如果存在顺序给予，延缓给予活性剂之一不应损失活性剂组合的有效效果益处。在"顺序"给予的全部情况中，给药途径可以是相同或不同的。

术语"相伴"或"同时"如本文所用是指将至少两种活性剂同时给予哺乳动物。在"相伴"给予的全部情况中，给药途径可以是相同或不同的。

术语"哺乳动物"如本文所用包括但不限于猫、犬和人类。其还包括在全部发育阶段的单独哺乳动物，包括胚胎和胎儿阶段。

术语"有效量"如本文所用意指，在将组合物给予动物之后，活性剂在组合物中的浓度足以引起对靶标寄生物的希望生物学应答，其测量方法是本领域已知的和/或描述于本文实施例中。在某些实施方式中，活性剂在组合物中的"有效量"将提供与未处理对照相比至少80％或至少85％的效力。更一般地，活性剂的"有效量"将提供对靶标寄生物至少90％，至少93％，至少95％或至少97％的效力。在某些实施方式中，包括由犬恶丝虫抗性品系引起的犬恶丝虫疾病的预防中，术语"有效量"可以提供高达100％的效力。

术语"治疗"、"处理"等如本文所用(除非另有指定)是指消除或改善寄生物感染、侵染或病况。其还包括减少感染时间段或寄生物感染症状发生率，并且涉及"防治"(例如灭除、驱避、排出、使无能力、消除、减轻、最小化和根除)。

术语"用单独的大环内酯治疗或预防"如本文所用是指用大环内酯治疗或预防而不用环状缩肽治疗或预防。

术语"预防"或"预防性"或"预防性疗法"、"预防"或"防范"如本文所提及包括使得寄生物感染或侵染不发生或者阻碍、防范或防止由寄生物感染引起的疾病发生；如本文所用，取决于哺乳动物的条件，这些术语也涵盖在病患所述感染或侵染之前预防障碍或病况发作或者与障碍或病况有关的症状发作。例如，将本发明组合物给予哺乳动物以便预防由犬恶丝虫抗性品系引起的犬恶丝虫疾病：在哺乳动物中灭除三龄期幼虫(L3)，以及幼年和成熟中的四龄期幼虫(L4)，使得它们不成熟为成虫。从而，这些术语能够指将本发明化合物给予并非在给药时间罹患感染或侵染的哺乳动物。如本文所用，这些术语也涵盖预防感染或侵染复发或者与其有关的症状复发。

术语"抗性"、"抗"等如本文所用(除非另有指定)是指寄生物显示对治疗或预防延缓、减少和/或无应答的能力，所述治疗或预防使用治疗推荐剂量的单独的大环内酯(即不用环状缩肽处理)，所述剂量通常可以治疗或防范相同种类和龄期的所述寄生物。例如，在用单独的大环内酯处理之后(即不用环状缩肽处理)，与感染非抗性寄生物品系的哺乳动物所展示的寄生物载量降低的量相比，感染大环内酯-抗性寄生物(例如抗性犬恶丝虫品系)的哺乳动物的寄生物载量可以降低更少的程度。该术语用来包括可分开鉴定的抗性形式比如"完全抗性"，"免疫"，"部分抗性"，"超敏感性"和"耐受"。术语也包括寄生物感染的哺乳动物，其对用大环内酯处理寄生物感染无应答("无应答者")；以及寄生物感染的哺乳动物，其用大环内酯处理寄生物感染之后罹患复发("应答者-复发者")。

术语"药学上可接受"如本文所用意指在兽医学的良好判断范围内适用于接触哺乳动物细胞而无过度毒性、刺激、变应性反应等，并且与合理的利益/风险比相称。

在特定的实施方式中，术语"约"或"大约"意指给定值或范围的20％，优选10％和更优选5％以内。

在本发明化合物足够碱性或酸性以形成稳定非毒性酸或碱盐的情况下，化合物可以呈药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机碱和酸或者有机碱和酸的那些。适宜的盐包括衍生自下述的那些：碱金属比如钾和钠，碱土金属比如钙和镁，及其本领域熟知的许多其它酸。尤其是，药学上可接受的盐的实例是与酸形成的有机酸加成盐，其形成生理学可接受的阴离子，例如甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，丙二酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，α-酮戊二酸盐，和α-甘油磷酸盐。还可以形成适宜的无机盐，包括硫酸盐，硝酸盐，碳酸氢盐和碳酸盐。

药学上可接受的盐可以用本领域熟知的标准程序获得，例如将足够碱性的化合物比如胺与提供生理学上可接受阴离子的适宜酸反应。还能够制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。

在一种实施方式中，本发明组合物包含有效量的：

a)至少一种环状缩肽；

b)至少一种大环内酯；和

c)药学上可接受的载体；

其用于治疗或预防哺乳动物中的寄生物感染，其中寄生物显示对至少一种大环内酯的抗性。

在又一实施方式中，本发明组合物还包含吡喹酮。

在本发明的又一实施方式中，寄生物是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)，更特别是抗性犬恶丝虫品系，其含有编码P-糖蛋白转运蛋白的单核苷酸多态现象，其在编码P-糖蛋白的基因("GG-GG"基因型)的位点11和618(GG-GG)包括纯合的鸟苷残基。在本发明的又一实施方式中，寄生物是JYD 34犬恶丝虫品系，MP3犬恶丝虫品系或其组合。

在本发明的又一实施方式中，寄生物是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)的三龄期幼虫(L3)或四龄期幼虫(L4)或其组合。

在本发明的又一实施方式中，环状缩肽是24-元环八缩肽。

在本发明的又一实施方式中，环状缩肽是艾莫德斯，PF1022A，PF1022A衍生物，或其组合；更特别地是艾莫德斯。

在本发明的又一实施方式中，组合物的大环内酯是阿维菌素(avermectin)，密比霉素(milbemycin)或其组合；更特别地，大环内酯选自阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素(latidectin)，雷皮菌素(lepimectin)，司拉克丁(selamectin)，密比霉素肟和莫昔克丁(moxidectin)或其组合；更特别地，依维菌素，依立诺克丁或莫昔克丁。

在本发明的又一实施方式中，大环内酯和环状缩肽的有效量是增效有效量。

在本发明的又一实施方式中，大环内酯与环状缩肽的重量比是约1:500至约1:1000，约1:833，1:750至约1:1000，1:500至约1:750，约1:250至约1:500，约1:417，约1:100至约1:250，约1:167，1:150至约1:200，或约1:50至约1:100。更优选地，大环内酯与环状缩肽的重量比是约1:100至约1:1000，或约1:500至约1:1000。

在本发明的又一实施方式中，大环内酯与吡喹酮的重量比是约1:50至1:5000，更优选约1:500至约1:5000，或约1:3500至约1:5000。

在本发明的又一实施方式中，兽医学组合物是口服配制剂，可注射配制剂，局部配制剂，泼浇剂配制剂，皮肤配制剂或皮下配制剂；优选口服配制剂，软可咀嚼组合物或咀嚼片剂组合物。

在本发明的又一实施方式中，本发明组合物和方法防治的寄生物显示对选自下述的至少一种大环内酯的抗性：阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，雷皮菌素，司拉克丁，密比霉素-肟，和莫昔克丁或其组合；更特别是依维菌素。

在本发明的又一实施方式中，哺乳动物选自人，犬和猫；更特别是犬或猫。

本发明的又一实施方式是兽医学组合物，包含增效有效量的：

a)艾莫德斯；和

b)依维菌素；和

药学上可接受的载体；

其用于治疗或预防寄生物感染，其中寄生物是抗性犬恶丝虫品系，寄生物更特别地是抗性犬恶丝虫品系的三龄期幼虫(L3)或四龄期幼虫(L4)或其组合。

在本发明的又一实施方式中，兽医学组合物还包含吡喹酮。

本发明的又一方面是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，包括向所述哺乳动物给予有效量的：

a)至少一种环状缩肽；和

b)至少一种大环内酯；

和药学上可接受的载体；

其中寄生物感染包含对至少一种大环内酯有抗性的寄生物。

本发明的又一实施方式是治疗或预防寄生物感染的方法，其中寄生物感染包含对单独使用大环内酯治疗或预防有抗性的寄生物。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，还包含吡喹酮或依西太尔或其组合。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中有效量是增效有效量。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中寄生物是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中寄生物是抗性犬恶丝虫品系。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中寄生物是抗性犬恶丝虫品系的三龄期幼虫(L3)或四龄期幼虫(L4)或其组合

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中环状缩肽是24-元环八缩肽；更特别是艾莫德斯，PF1022A，PF1022A衍生物或其组合。PF1022A衍生物的实例包括描述于Ohyama,M.,et al.,Biosci.Biotechnol.Biochem.,75(7),1354-1363,2011表2的那些环状缩肽化合物，将其全部并入本文。更特别地，PF1022A衍生物包含环状缩肽化合物，选自：

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中环状缩肽是艾莫德斯。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中给予的大环内酯是阿维菌素(avermectin)，密比霉素(milbemycin)或其组合。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中给予的大环内酯选自阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，雷皮菌素，司拉克丁，密比霉素肟和莫昔克丁或其组合。

在本发明的又一实施方式中，提供在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，包括向哺乳动物给予有效量的组合，其包含选自下述的大环内酯：阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，雷皮菌素，司拉克丁，密比霉素肟和莫昔克丁或其组合；和选自下述的环状缩肽：艾莫德斯，PF1022A，PF1022A衍生物或其组合。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中组合物的大环内酯是依维菌素。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其包括首先用杀成虫剂比如硫胂胺钠或美拉索明二盐酸盐处理哺乳动物，在3至6周后用下述处理：a)至少一种环状缩肽；和b)至少一种大环内酯；和药学上可接受的载体；其中寄生物感染包含对至少一种大环内酯有抗性的寄生物。本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其还包括用阿福拉纳处理。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中兽医学组合物是口服配制剂，可注射配制剂，局部配制剂，泼浇剂配制剂，皮肤配制剂或皮下配制剂，或更优选具有软可咀嚼组合物或咀嚼片剂组合物的口服配制剂。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中寄生物显示对选自下述的至少一种大环内酯的抗性：阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，雷皮菌素，司拉克丁，密比霉素-肟，和莫昔克丁或其组合；更特别是依维菌素。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中哺乳动物选自人，犬和猫，更特别是犬或猫。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，包括向哺乳动物给予增效有效量的：

a)艾莫德斯；和

b)依维菌素；

和药学上可接受的载体；

其中寄生物是抗性犬恶丝虫品系。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其还包含吡喹酮。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中寄生物感染导致与犬恶丝虫有关的哺乳动物呼吸系统疾病。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中环状缩肽和大环内酯的给药是相伴的。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中环状缩肽和大环内酯的给药是依次的。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其还包括检测抗性寄生物品系在哺乳动物中的存在，随后将所述组合物给予哺乳动物。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中抗性寄生物品系是抗性犬恶丝虫品系。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中治疗或预防寄生物感染的方法，其中给药选自肠、口服、肠胃外、局部或透皮给药。

本发明的又一实施方式是试剂盒，其中所述试剂盒包括：

i)至少一种容器；

ii)增效有效量的至少一种环状缩肽和至少一种大环内酯；和药学上可接受的载体；和

iii)将环状缩肽和大环内酯用于治疗或预防抗性犬恶丝虫品系的寄生物感染的指导书。

本发明的又一实施方式是试剂盒，其还包含吡喹酮。

本发明的又一实施方式是试剂盒，其中环状缩肽和大环内酯在相同容器或分开的容器中。

本发明的又一实施方式是试剂盒，其中容器选自泡罩包装，瓶，小袋，安瓿，注射器，药丸枪(pill popper)装置，灌注枪，喷雾枪，泼浇装置，移液管，滴管，涂抹装置，或者适于容纳农药的任意其它容器，或其组合。

本发明的又一实施方式是试剂盒，其还包含用于将环状缩肽和大环给予哺乳动物的给药装置。

本发明的又一实施方式是试剂盒，其中给药装置选自注射器，药丸枪装置，灌注瓶，灌注枪，喷雾枪，透皮贴剂，泼浇装置，移液管滴管，涂抹剂装置，耳签，项圈，或适于将药物给予哺乳动物的任何其它装置，或其组合。

本发明的又一实施方式是试剂盒，其还包含用于检测犬恶丝虫例如犬恶丝虫品系是否存在的诊断工具。

本发明的又一实施方式是试剂盒，其中诊断工具是检测测试，其检测犬恶丝虫例如犬恶丝虫品系的核酸引物对、核酸引物对的组合是否存在，核酸测试(例如诊断卡)含有核酸引物对或核酸引物对的组合。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中预防寄生物感染的方法，包括将本发明组合物给予所述哺乳动物，其中寄生物感染包含对至少一种大环内酯有抗性的至少一种寄生物。

本发明的又一实施方式是在哺乳动物中预防寄生物感染的方法：将本发明组合物给予哺乳动物以便灭除犬恶丝虫的三龄期幼虫(L3)以及幼年和成熟中的四龄期幼虫(L4)，使得它们不成熟为成虫。

本发明的又一实施方式是实施例中治疗组4或5所描述的剂量，配制剂，给药途径或剂量给药方案。还提供用途和方法，包含本发明组合物用于预防或处理鸟类或哺乳动物中的寄生物侵染或用于制备药物，所述药物用于预防或处理鸟类或哺乳动物中的寄生物侵染。

大环内酯驱蠕虫剂化合物可以用于处理哺乳动物和鸟类中的内寄生物感染和外寄生物感染。属于该类别大环内酯的化合物包括但不限于阿维菌素(avermectin)和密比霉素(milbemycin)系列的化合物。这些化合物是对宽范围内部和外部寄生物有效的抗寄生物剂。阿维菌素类和密比霉素类都具有相同的16-元大环内酯环；然而，密比霉素类不具有内酯环13-位上的二糖取代基。除了处理寄生物昆虫之外，阿维菌素类和密比霉素类还用来处理哺乳动物中的内寄生物例如线虫感染。

阿维菌素类可以分离自除虫链霉菌(Streptomyces avermitilis)及其衍生物的产阿维菌素菌株的发酵肉汤。阿维菌素类的生产、分离和结构确定记载于Albers-Schonberg,et al,J.Am.Chem.Soc.1981,103,4216-4221和所引参考文献中。培养物形态学特征的描述参见U.S.专利号4,310,519。天然密比霉素类(milbemycins)描述于Aoki etal.的U.S.专利3,950,360，通过援引将其全部并入本文，以及描述于"The Merck Index"12^th ed.,S.Budavari,Ed.,Merck&Co.,Inc.Whitehouse Station,New Jersey(1996)中引用的各种参考文献。

阿维菌素和密比霉素系列的化合物是天然产品或半合成的衍生物。天然产品阿维菌素类公开于U.S.专利号4,310,519，而22,23-二氢阿维菌素化合物公开于U.S.专利号4,199,569，通过援引将两者全部并入本文。合成阿维菌素类已有记载(J.Am.Chem.Soc.1989,111,2967；J.Am.Chem.Soc.1986,108,2776)，而对阿维菌素衍生物解离和差向异构化的研究也描述于Hanessian,et al(J.Am.Chem.Soc.1987,109,7063)和Fraser-Reid,et al(J.Am.Chem.Soc.1987,109,933)。阿维菌素类的一般讨论，包括它们在人类和动物中的用途讨论，参见"Ivermectin and Abamectin,"W.C.Campbell,ed.,Springer-Verlag,NewYork(1989)。阿维菌素类的实例包括但不限于阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，雷皮菌素和司拉克丁。

密比霉素类是阿维菌素类的配糖基衍生物，比如U.S.专利号4,144,352、4,791,134和6,653,342中描述的那些，通过援引将其全部并入本文。该家族特别重要的驱蠕虫剂包括莫昔克丁，描述于例如U.S.专利号7,348,417和4,916,154(和其中引用的参考文献)，通过援引将其全部并入本文。密比霉素类的实例还包括弥拜菌素，密比霉素D和奈马克丁。分别地，还包括的是所述阿维菌素类和密比霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。

大环内酯化合物是本领域已知的并且能够容易地商购获得或通过本领域已知的合成技术获得。可参见广泛存在的技术和商业文献。对于阿维菌素类比如依维菌素和阿维菌素，可以参见例如"Ivermectin and Abamectin",1989,by M.H.Fischer and H.Mrozik,William C.Campbell,published by Springer Verlag.或等人(1981),"Avermectins Structure Determination",J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对于多拉克丁，可以参见"Veterinary Parasitology",vol.49,No.1,1993年7月,5-15。对于密比霉素类，可以尤其参见Davies H.G.等人,1986,“Avermectins and Milbemycins”,Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycins fromAvermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336,美国专利号4,134,973和EP 0 677 054。

阿维菌素类和密比霉素类展示有效的抗寄生物活性，同时对绝大多数哺乳动物种类相对无毒。作为结果，阿维菌素(/密比霉素家族已成为大量化学修饰研究的焦点，其可参见例如U.S.专利4,199,569；4,285,963；4,310,519；4,423,209；4,427,663；4,457,920，4,806,527；4,831,016；4,855,317；4,859,657；4,871,719；4,873,224；4,874,749；4,895,837；4,906,619，4,920,148；4,963,582；4,973,711；4,978,677；5,015,630，5,023,241，5,030,622；5,055,454；5,055,596；5,057,499；5,077,308；5,162,363；5,169,839；5,208,222；5,244,879；5,262,400；5，637,703；5,830,875；7,250,402；和EP 0 212 867；0 237339；0 241 146；0 214 731；0 194 125；和0 170 006，通过援引将其全部并入本文。阿维菌素家族成员的进一步修饰描述于例如U.S.专利申请号10/488,225；10/498,858；10/513,247；10/539,274；10/543,637；10/543,638；10/543,643，10/544,274；10/544,281；10/560,390；10/568,715；10/599,671；11/317,932；11/319,686和11/319,687，通过援引将其全部并入本文。化学修饰也通过用酸掺入发酵肉汤来诱导，将其随后引入阿维菌素类的C-25位(EP 0 214 731和Arch.Biochem.Biophys 1989,269,544-547)。全部这些文献及其所引参考文献，以及本文引用的参考文献，都通过援引并且并入。

虽然抗寄生物研究存在优异进展，但是越来越多的兽医学寄生物抗性的报告仍然导致顾虑(Parasitology 2005,131,S179-190)。从而，在兽医学领域仍然一直需要新组合物和疗法。本发明的目的是提供新配制剂，其包含环状缩肽和大环内酯，以及使用所述化合物的处理方法。如本文所描述，本发明是令人惊讶、出乎意料且非显而易见的。

虽然大环内酯是熟知的抗寄生物化合物，仍然一直需要抗击不断演化的寄生物抗性。为此，我们发现大环内酯和环状缩肽的组合有效地处理某些抗性寄生物，尤其是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)，更特别是JYD-34犬恶丝虫品系。

环状缩肽尤其是环八缩肽比如PF1022A或艾莫德斯，其通过属于胰泌素受体家族的刺激突触前受体作用于神经肌肉接点，引起寄生物的麻痹和死亡。本发明环状缩肽包括由氨基酸和羟基羧酸作为环结构单元组成并且具有8至30个环原子的化合物，比如PF1022A，艾莫德斯和描述于US5380745，US 2003/0143254A1，US005571793A，US5514773，US5821222，US5646244，US5874530，US6159932，US5856436，US6033879，US5763221，US6329338，US6355615，US6265537，US6043058,，US6146853，US6630569，US7285404，US7109018，US6916641，US6828300，US6900176，US7432102，US7763583，US2012302496,，WO12/028556，US2015166608，US5777075，US6369028，US5116815，US5747448，US5116815和US5380745的其它化合物，通过援引将其全部并入本文。

本发明组合物还可以包括副梅花状青霉酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物，包括derquantel(参见Ostlind et al.,Research in VeterinaryScience,1990,48,260-61；和Ostlind et al.,Medical and Veterinary Entomology,1997,11,407-408)。副梅花状青霉酰胺类化合物是已知类别的具有对抗某些寄生物的活性的化合物，其包括螺二氧杂环庚二烯并吲哚核心(参见Tet.Lett.1981,22,135；J.Antibiotics 1990,43,1380,和J Antibiotics 1991,44,492)。此外，结构上有关的marcfortine类化合物，比如marcfortines A-C，也是已知的并且可以与本发明配制剂相组合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601和Tet.Lett.1981,22,1977)。副梅花状青霉酰胺衍生物的其他描述可以参见例如WO 91/09961，WO 92/22555，WO 97/03988，WO 01/076370，WO 09/004432和US 2010/0197624，美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，通过援引将其全部并入本文。本发明组合物还可以包括本文描述的至少一种额外的全身作用性活性剂，包括但不限于一种或多种异噁唑啉活性剂；或者其它类别的驱蠕虫剂，包括一种或多种氨基乙腈活性剂，一种或多种芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基活性剂，或其组合。

在本发明组合物可以也包括土壤放线菌刺糖多孢菌(Saccharopolysporaspinosa)产生的多杀霉素(spinosyn)活性剂(参见例如Salgado V.L.和Sparks T.C.,"TheSpinosyns:Chemistry,Biochemistry,Mode of Action,and Resistance,"ComprehensiveMolecular Insect Science,vol.6,pp.137-173,2005)或半合成的类多杀霉素(spinosoid)活性剂。多杀霉素类(spinosyns)一般地称为因子或组分A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、或Y，而这些组分中任意种或其组合可以用于本发明组合物中。多杀霉素化合物可以是稠合至12-元大环内酯的5,6,5-三环环系，中性糖(鼠李糖)，和氨基糖(forosamine)。这些和其它天然多杀霉素化合物，包括可以用于本发明组合物中的Saccharopolyspora pagona产生的21-丁烯基多杀霉素，可以经由本领域已知的常规技术发酵来产生。可以用于本发明组合物中的其它多杀霉素化合物公开于U.S.专利号5,496,931；5,670,364；5,591,606；5,571,901；5,202,242；5,767,253；5,840,861；5,670,486；5,631,155和6,001,981，全部通过援引整体并入本文。多杀霉素化合物可以包括但不限于多杀霉素A，多杀霉素D，多杀霉素，乙基多杀菌素，或其组合。多杀霉素是多杀霉素A和多杀霉素D的组合，而乙基多杀菌素是3’-乙氧基-5,6-二氢多杀霉素J和3’-乙氧基多杀霉素L的组合。

在某些实施方式中，组合物可以含有两种或更多种多杀霉素(spinosyn)和/或类多杀霉素(spinosoid)活性剂的组合。例如在一种实施方式中，组合物可以包括多杀霉素，其是多杀霉素A和多杀霉素D的组合。还预期其它组合。在又一实施方式中，组合物可以包括多杀霉素和/或类多杀霉素活性剂或其组合，和与之组合的本文描述的一种或多种额外的全身作用性活性剂，包括但不限于一种或多种异噁唑啉活性剂，一种或多种大环内酯活性剂，一种或多种苯并咪唑试剂包括噻菌灵、奥苯达唑、甲苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、丙硫多菌灵、三氯苯达唑和非班太尔，或其它类别的驱蠕虫剂包括保松噻、噻嘧啶、莫仑太尔、吡喹酮、氯生太尔、氯舒隆，一种或多种氨基乙腈活性剂，一种或多种昆虫生长调节剂，一种或多种新烟碱类活性剂或芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基活性剂，或其组合。

苯基吡唑作为一个类别是本领域已知的并且描述于例如U.S.专利号5,885,607；U.S.专利号6,010,710；U.S.专利号6,083,519；U.S.专利号6,096,329；U.S.专利号6,395,765，U.S.专利号6,867,229，EP-A-295,217，EP-A-352,944以及U.S.专利号5,576,429；U.S.专利号5,122,530，U.S.专利申请号11/825,050和EP 295 177，将其公开内容以及引用的参考文献通过援引并入本文。该类杀虫剂已知具有对昆虫比如蜱和蚤的优异活性，并且在某些实施方式中这些化合物之一1-[2,6-Cl₂-4-CF₃苯基]-3-CN-4-[SO-CF₃]-5-NH₂吡唑或氟虫腈可以包括在本发明的组合物和方法当中。

包含有效量的至少一种环状缩肽和至少一种大环内酯的本发明组合，在处理对至少一种驱蠕虫剂大环内酯显示抗性的寄生物时展示出乎意料的增效效果。

包含有效量的至少一种环状缩肽和至少一种大环内酯的本发明组合，在处理对依维菌素显示抗性的寄生物时展示出乎意料的增效效果。

包含有效量的至少一种环状缩肽例如莫德斯和至少一种大环内酯例如依维菌素的本发明组合，在预防抗性犬恶丝虫品系的三龄期幼虫(L3)以及四龄期幼虫(L4)避免其成熟为成虫时展示出乎意料的增效效果。

增效作用已描述为"两种组分(例如组分(a)和组分(b))在混合物中的合作作用，其总效果高于或长于两种(或多种)组分独立效果的加合"(参见P.M.L.Tames,Neth.JPlant Pathology 1964,70,73-80)。含有有效量的至少一种环状缩肽和至少一种大环内酯的混合物被发现展示对某些重要病虫害的增效效果。有效量的至少一种环状缩肽和至少一种大环内酯的成功组合提供相对单一疗法(局限于一种药物例如大环内酯或环状缩肽的药物处理)改善的和甚至增效的效果，特别是针对寄生物抗性品系比如犬恶丝虫抗性品系。

如果大环内酯和环状缩肽在本发明组合中以某些重量比存在，增效效果则是特别显著的。然而，大环内酯和环状缩肽在组合中的重量比能够在相对宽的范围内变化。通常，本发明组合包含给定优选比率的大环内酯和环状缩肽。

可以获得加合或增效效果的条件是当大环内酯和环状缩肽：(1)共同配制并在组合的单元剂型配制剂中同时给予或递送；(2)作为分开的配制剂交替或平行递送；或(3)使用某些其它方案。在交替治疗递送的情况下，可以获得加合或增效效果的条件是大环内酯和环状缩肽依次给予或递送，例如在不同的单元剂型中分开口服给药。通常，在交替治疗期间，有效剂量的各活性成分依次(顺序)给予；而在联合疗法中，有效剂量的两种或更多种活性成分一起给予。

本发明组合物还可以呈包括但不限于口服配制剂，可注射配制剂，和局部、浇泼、皮肤或皮下配制剂的各种形式。配制剂期望给予至哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于人，犬，猫和其它牲畜或家养哺乳动物。本发明组合物可以呈适于口服用途的形式，例如作为饵剂(参见例如美国专利号4,564,631，通过援引将其全部并入本文)，膳食补充剂，含锭，糖锭，咀嚼剂，片剂，硬或软胶囊，丸剂(bolus)，乳液，含水或含油悬浮液，水溶液或油溶液，口服灌注剂，可分散粉剂或颗粒剂，预混物、糖浆剂或酏剂，肠衣配制剂或糊剂。期望用于口服用途的组合物可以根据本领域用于制备药物组合物已知的任意方法来制备并且所述组合物可以含有选自甜味剂，苦味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂的一种或多种试剂以提供药学上美观和好吃的制剂。

片剂可以含有活性成分，其与无毒的药学上可接受的适于制备片剂的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，玉米淀粉，或藻酸；结合试剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石，所述片剂可以是未经包覆的或它们可以通过已知技术包覆以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供在更长时间段内的持续作用。例如，可以使用延时物质比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们还可以通过描述于U.S.专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874(全部通过援引将其全部并入本文)的技术进行包覆以形成用于受控释放的渗透性治疗片剂。

口服用途的配制剂可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合。胶囊还可以是软明胶胶囊，其中活性成分与水或可与水混合的溶剂比如丙二醇、各种PEG和乙醇，或油介质例如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。

本发明组合物还可以是水包油或油包水乳液形式。油相可以是植物油，例如，橄榄油或花生油，或矿物质油，例如，液状石蜡或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然磷脂，例如，大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳液还可以含有甜味剂，苦味剂，矫味剂，和/或防腐剂。

在配制剂的一种实施方式中，本发明组合物可以是微乳剂形式。微乳剂良好地适于用作液体载体媒介物。微乳剂是包含水相、油相、表面活性剂和共表面活性剂的四元系统。它们是半透明的和各向同性的液体。

微乳剂构成如下：水相在油相中的微滴的稳定分散液，或相反地油相在水相中的微滴的稳定分散液。这些微滴的尺寸小于200nm(而对乳液为1000至100000nm)。界面膜由表面活性(SA)和共表面活性(Co-SA)分子交替构成，其通过降低界面张力使得微乳剂自发形成。

在油相的一种实施方式中，油相能够形成自矿物或植物油，形成自不饱和多糖基化甘油酯或形成自甘油三酯，或另选地形成自所述化合物的混合物。在油相的一种实施方式中，油相可以包含甘油三酯；在油相的又一实施方式中，甘油三酯是中链甘油三酯，例如C₈-C₁₀辛酸/癸酸甘油三酯。在又一实施方式中，油相可以占的％v/v范围选自约2至约15％；约7至约10％；和约8至约9％v/v微乳剂。

水相可以包括例如水或乙二醇衍生物，比如丙二醇，乙二醇醚，聚乙二醇或甘油。在乙二醇衍生物的一种实施方式中，乙二醇可以选自丙二醇，二甘醇单乙醚，双丙二醇单乙醚及其混合物。一般地，水相在微乳剂中将占的比例为约1至约4％v/v。

用于微乳剂的表面活性剂可以包括二甘醇单乙醚，二丙二醇单甲醚，聚乙二醇化的C₈-C₁₀甘油酯或聚甘油-6二油酸酯。除了这些表面活性剂之外，共表面活性剂还可以包括短链醇，比如乙醇和丙醇。

在表面活性剂/助表面活性剂的量的一种实施方式中，助表面活性剂与表面活性剂的比率是约1/7至约1/2。在助表面活性剂的量的又一实施方式中，微乳剂中存在约25至约75％v/v的表面活性剂和约10至约55％v/v的助表面活性剂。

含油悬浮液可以这样配制：将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或于矿物质油比如液状石蜡中。含油悬浮液可以含有增稠剂，例如，蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂比如蔗糖，糖精或阿司帕坦，苦味剂，和矫味剂以提供好吃的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂比如维生素C或其它已知防腐剂得以保藏。

含水悬浮液可以含有活性物质，其与适于制备含水悬浮液的赋形剂混合。所述赋形剂是助悬剂，例如，羧甲纤维素钠，甲基纤维素，羟基-丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯基吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯乙酯，或对-羟基苯甲酸酯正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂和/或苦味剂，比如上文描述的那些。

适于通过加水制备含水悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂可以提供与分散或润湿剂，助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散或润湿剂和助悬剂诸如上文已经提及的那些。还可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂，苦味剂，矫味剂和着色剂。

糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖进行配制。所述配制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。

在本发明的又一实施方式中，所述组合物可以是糊剂形式。糊剂形式实施方式的实例包括但不限于美国专利号6,787,342和7,001,889(将其各自通过援引并入本文)中描述的那些。除了本发明化合物之外，糊剂还可以进一步含有蒸气沉积二氧化硅；粘度调节剂；载体；任选地，吸收剂；和任选地，着色剂、稳定剂、表面活性剂或防腐剂。

在配制剂的一种实施方式中，所述配制剂可以是糊剂，其含有本发明化合物，蒸气沉积二氧化硅，粘度调节剂，吸收剂，着色剂；和亲水载体，其是三乙酸甘油酯，一甘油酯，甘油二酯或甘油三酯。

糊剂还可以包括，但不限于，粘度调节剂，选自PEG 200，PEG 300，PEG 400，PEG600，一乙醇胺，三乙醇胺，甘油，丙二醇，聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酯80或吐温80)，和泊洛沙姆(例如，Pluronic L 81)；吸收剂，选自碳酸镁，碳酸钙，淀粉，和纤维素及其衍生物；和着色剂，选自二氧化钛，氧化铁，和FD&C蓝#1铝色淀。

组合物可以是无菌可注射的含水或油性悬浮液形式。该悬浮液可以根据已知技术用上文提及的那些适宜的分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的经肠胃外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如是1,3-丁二醇中的溶液。在可使用的可接受的媒介物和溶剂中尤其提及水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。还可以使用共溶剂比如乙醇，丙二醇，环亚甲基甘油醚或聚乙二醇。可以使用防腐剂，比如苯酚或苯甲醇。

此外，无菌、非挥发油可以常规地用作溶剂或悬浮介质。出于该意图，可以使用任意温和非挥发油，包括合成的一-或甘油二酯。此外，脂肪酸比如油酸可用于制备可注射剂。

局部、皮肤和皮下配制剂作为非限制性实例可以包括，乳液，霜剂，软膏剂，凝胶，糊剂，粉末，香波，泼浇配制剂，即用配制剂，涂抹剂溶液和悬浮液，滴剂和喷雾剂。本发明组合物的局部施用包括涂抹剂，喷雾剂或泼浇剂组合物，其可以使得本发明组合物通过皮肤吸收以实现全身性的水平，通过皮脂腺分布或在皮肤表面上实现整个被毛的水平。在化合物经过皮脂腺分布的情况下，它们可以充当储库，而此时可以具有长期持续效果(多至数月)。涂抹配制剂一般施用在局部区域，其是指并非整个哺乳动物的区域。在局部区域的一种实施方式中，该局部可以是肩部之间。在又一实施方式中，局部区域可以是条带，例如从哺乳动物头部至尾部的条带。

泼浇配制剂描述于美国专利号6,010,710，也通过援引并入本文。泼浇配制剂可以有利地是油性的，且一般包含活性成分的稀释剂或媒介物，如果活性成分在稀释剂中不可溶，则还包括溶剂(例如有机溶剂)。

可用于本发明中的有机溶剂包括但不限于：乙酰基柠檬酸三丁酯，脂肪酸酯比如脂肪酸酯二甲酯，己二酸二异丁酯，丙酮，乙腈，苯甲醇，丁基二甘醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，双丙二醇正丁基醚，乙醇，异丙醇，甲醇，乙二醇单乙醚，乙二醇单甲醚，一甲基乙酰胺，双丙二醇单甲醚，液体聚氧乙烯二醇，丙二醇，2-吡咯烷酮(例如N-甲基吡咯烷酮)，二甘醇单乙醚，乙二醇和邻苯二甲酸二乙酯，或这些溶剂中至少两种的混合物。

作为媒介物或稀释剂，可以提及植物油比如，但不限于大豆油，花生油，蓖麻油，玉米油，棉花油，橄榄油，葡萄籽油，向日葵油，椰子油等；矿物质油比如，但不限于，矿脂，石蜡，有机硅，等；脂族或环状烃或另选地例如中链(比如C8至C12)甘油三酯。

在本发明的又一实施方式中，可以加入软化剂和/或铺展和/或成膜剂。在一种实施方式中，软化剂和/或铺展剂和/或成膜剂可以是：

(a)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，聚乙二醇，苯甲醇，甘露醇，甘油，山梨醇，聚氧基亚乙基化的去水山梨糖醇酯；卵磷脂，羧甲纤维素钠，硅油，聚二有机硅氧烷油(比如聚二甲基硅氧烷(PDMS)油)，例如含有硅烷醇官能的那些，或45V2油,

(b)阴离子表面活性剂比如碱性硬脂酸盐，硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙，硬脂酸三乙醇胺盐；松香酸钠；硫酸烷基酯的盐(例如硫酸月桂基酯的钠盐和硫酸鲸蜡基酯的钠盐)；十二烷基苯磺酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠；脂肪酸(例如衍生自椰子油的那些)，

(c)阳离子表面活性剂比如水可溶的式N⁺R'R"R"'R"",Y^-季铵盐，其中残基R是任选羟基化的烃残基而Y^-是强酸的阴离子比如卤化物、硫酸和磺酸阴离子；十六烷基三甲基溴化铵属于可以使用的阳离子表面活性剂，

(d)式N⁺HR'R"R'"胺盐，其中残基R是任选羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐属于可以使用的阳离子表面活性剂，

(e)非离子表面活性剂比如去水山梨糖醇酯，其是任选地聚氧基亚乙基化的(例如聚山梨酯80)，聚氧基亚乙基化的烷基醚；聚氧基丙基化的脂肪醇比如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧基亚乙基化的衍生物，聚甘油酯，聚氧基亚乙基化的脂肪醇，聚氧基亚乙基化的脂肪酸，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，

(f)两性表面活性剂比如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或

(g)这些试剂中至少两种的混合物。

溶剂与本发明化合物的浓度和它们在该溶剂中的溶解度成比例地使用。应努力实现尽可能小的体积。用媒介物将差异补足至100％。

在软化剂的量的一种实施方式中，所用软化剂比例可以是约0.1至50％或0.25至5％体积。在又一实施方式中，所用软化剂比例可以是约0.1％至约30％，约1％至约30％，约1％至约20％，或约5％至约20％体积。

在本发明的又一实施方式中，组合物可以是即用溶液形式，其描述于美国专利号6,395,765，通过援引并入本文。除了本发明化合物之外，即用溶液还可以含有结晶抑制剂，有机溶剂和有机共溶剂。

在结晶抑制剂的量的一种实施方式中，结晶抑制剂可以以约1至约30％(w/v)或约5至约15％的比例存在。在其它实施方式中，结晶抑制剂在本发明配制剂中的量可以是约1％至约20％，约1％至约15％，或约1％至约10％(w/w)。

在某些实施方式中，有机溶剂可以具有约10至35的或约20至30的介电常数，该有机溶剂在总组合物中的含量代表达到100％组合物的补充量。

在某些实施方式中，有机共溶剂可以具有在约100℃之下或在约80℃之下的沸点。在其它实施方式中，有机共溶剂可以具有在约250℃之下，在约230℃之下，在约210℃之下或在约200℃之下的沸点。在其它实施方式中，有机共溶剂可以具有约10至40或者约20至30的介电常数。在某些实施方式中，共溶剂可以在组合物中以约1/15至1/2的有机共溶剂/有机溶剂重量/重量(W/W)比率存在。溶剂可以改善溶解度或充当干燥启动剂，并可与水混合和/或与有机溶剂混合。

配制剂还可以包含期望抑制空气氧化的抗氧化剂，该试剂的存在比例选自由约0.005至约1％(w/v)和约0.01至约0.05％组成的范围。

本发明配制剂中所用的结晶抑制剂的类型不受限制，只要其有效抑制活性剂或无活性剂自配制剂结晶或沉淀。可用于本发明的结晶抑制剂可以包括但不限于：

(a)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，聚乙二醇，苯甲醇，N-甲基吡咯烷酮，甘露醇，甘油，山梨醇或去水山梨糖醇的聚氧基亚乙基化的酯；卵磷脂或羧甲纤维素钠；或丙烯酸衍生物，比如甲基丙烯酸类等；

(b)阴离子表面活性剂，比如碱性硬脂酸盐(例如硬脂酸钠、钾或铵)；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺盐；松香酸钠；硫酸烷基酯的盐，其包括但不限于硫酸月桂基酯的钠盐和硫酸鲸蜡基酯的钠盐；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺基琥珀酸钠；或脂肪酸(例如椰子油)；

(c)阳离子表面活性剂，比如水可溶的式N⁺R'R”R'"R""Y-季铵盐，其中R残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基而Y-是强酸的阴离子，比如卤化物，硫酸和磺酸阴离子；十六烷基三甲基溴化铵是可以使用的阳离子表面活性剂之一；

(d)式N⁺HR'R”R'"胺盐，其中R残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐是可以使用的阳离子表面活性剂之一；

(e)非离子表面活性剂，比如去水山梨糖醇的任选聚氧基亚乙基化的酯，例如聚山梨酯80，或聚氧基亚乙基化的烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧基亚乙基化的衍生物，聚甘油酯，聚氧基亚乙基化的脂肪醇，聚氧基亚乙基化的脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；

(f)两性表面活性剂，比如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或者(g)上述(a)-(f)所列的化合物中至少两种的混合物。

在结晶抑制剂的一种实施方式中，将使用结晶抑制剂配对。上述配对包括，例如高分子类型成膜剂和表面活性剂的组合。这些试剂将选自上文作为结晶抑制剂提及的化合物。

在成膜剂的一种实施方式中，所述试剂是高分子类型，其包括但不限于各种等级的聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，和乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。

在表面活性剂的一种实施方式中，所述试剂包括但不限于由非离子表面活性剂构成的那些；在表面活性剂的又一实施方式中，所述试剂是去水山梨糖醇的聚氧基亚乙基化的酯，而在表面活性剂的又一实施方式中，所述试剂包括各种等级的聚山梨醇，例如聚山梨酯80。

在本发明的又一实施方式中，成膜剂和表面活性剂能够在别处提及的结晶抑制剂总量的限制范围内以相似或相同量加入。

由此构成的配对以值得注意的方式确保这样的目标：在毛皮上不存在结晶以及保持皮肤或兽皮的化妆外观；也即即使在活性物质的高浓度下也没有粘连倾向或粘性外观倾向。

在抗氧化剂的一种实施方式中，所述试剂本领域中常规的那些并且包括但不限于丁羟茴醚，丁羟甲苯，维生素C，焦亚硫酸钠，棓酸丙酯，硫代硫酸钠或者它们中不超过两种的混合物。

上文讨论的配制助剂是本领域从业者所熟知的并且可以商业购得或通过已知技术获得。这些浓缩组合物一般通过简单混合如前文所定义的组分来制备；有利地，起始点是将活性物质混入主要溶剂中，然后加入其它成分或助剂。

所施用的体积可以是约0.3至约1ml的量级。在体积的一种实施方式中，所述体积对猫可以为约0.5ml量级，而对狗可以为约0.3至约3ml量级，取决于哺乳动物重量。

在本发明的又一实施方式中，在将溶液施用至哺乳动物或鸟类的情况下，施用根据本发明的涂抹配制剂还能够提供长期持续的和广谱的效力。涂抹配制剂提供将浓缩溶液、悬浮液、微乳剂或乳液局部给药用于间歇施用至哺乳动物上的位点，一般在两肩之间(涂抹剂类型溶液)。

对于涂抹配制剂，载体可以是描述于美国专利号6,426,333(通过援引并入本文)的液体载体媒介物，在涂抹配制剂的一种实施方式中其可以包含溶剂和共溶剂，其中所述溶剂选自丙酮，乙腈，苯甲醇，丁基二甘醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，双丙二醇正丁基醚，乙醇，异丙醇，甲醇，乙二醇单乙醚，乙二醇单甲醚，一甲基乙酰胺，双丙二醇单甲醚，液体聚氧乙烯二醇，丙二醇，2-吡咯烷酮(例如N-甲基吡咯烷酮)，二甘醇单乙醚，乙二醇，邻苯二甲酸二乙酯脂肪酸酯，比如己二酸二乙酯或己二酸二异丁酯，和这些溶剂中至少两种的混合物以及选自绝对乙醇、异丙醇或甲醇的共溶剂。

液体载体媒介物可以任选地含有结晶抑制剂，其选自阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂，胺盐，两性表面活性剂或聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物，聚乙二醇，苯甲醇，甘露醇，甘油，山梨醇，聚氧基亚乙基化的去水山梨糖醇酯；卵磷脂，羧甲纤维素钠，和丙烯酸衍生物，或这些结晶抑制剂的混合物。

涂抹配制剂可以通过将活性成分溶于药学上或兽医学可接受的媒介物来制备。另选地，涂抹配制剂能够通过将活性成分包囊来制备从而将治疗剂的残余物遗留在哺乳动物表面。取决于待治疗的宿主哺乳动物的种类，感染的严重性和类型以及宿主体重，这些配制剂将随组合中的治疗剂重量而变化。

各剂型可以含有约0.5mg至约5g的每一种活性剂。在剂型的一种实施方式中，所述剂量是约1mg至约500mg活性剂，一般为约25mg，约50mg，约100mg，约200mg，约300mg，约400mg，约500mg，约600mg，约800mg，或约1000mg。

在本发明的一种实施方式中，每一种活性剂可以在配制剂中以约0.05至约10％重量/体积的浓度存在。在本发明的又一实施方式中，活性剂可以在配制剂中以约0.1至2％重量/体积的浓度存在。在本发明的又一实施方式中，活性剂可以在配制剂中以约0.25至约1.5％重量/体积的浓度存在。在本发明的又一实施方式中，活性剂可以在配制剂中以约1％重量/体积的浓度存在。

在本发明的一种实施方式中，给药活性剂可以以任何各种间隔(例如每日、每周或每月)进行的，并且给药各试剂的剂量、频率和模式能够单独地确定。例如，给药环状缩肽和大环内酯可以是每小时，每日，每周，每月，每年或单次进行的事件。在优选实施方式中，给药环状缩肽和大环内酯是每月进行的。此外，给药能够具有6个月至1年或更长的持续时间。

应认识到，在本发明的又一实施方式中，组合中的活性剂可以在相同或不同的药物配制剂中同时给予或依次给予。在本发明的又一实施方式中，活性组合物可以经由灌注给予，且可以局部或经口给予。灌注配制剂是那些，其中将含有本发明组合物的液体给予哺乳动物的口或咽喉，或倾倒至哺乳动物的皮肤或皮毛。

本发明也涉及通过给予杀外寄生物有效量的本发明组合物来处理哺乳动物对抗外寄生物感染的方法。能够处理的哺乳动物包括但不限于人，猫和犬。

在治疗对抗外寄生物的一个实施方式中，所述外寄生物是一种或多种昆虫或蛛形动物，包括下述属的那些，栉首蚤属(Ctenocephalides)，扇头蜱属(Rhipicephalus)，革蜱属(Dermacentor)，硬蜱属(Ixodes)，牛蜱属(Boophilus)，Ambylomma，血蜱属(Haemaphysalis)，璃眼蜱属(Hyalomma)，疥螨属(Sarcoptes)，瘙螨属(Psoroptes)，耳螨属(Otodectes)，痒螨属(Chorioptes)，皮蝇属(Hypoderma)，畜虱属(Damalinia)，长颚虱属(Linognathus)，血虱属(Haematopinus)，Solenoptes，嚼虱属(Trichodectes)，和猫羽虱属(Felicola)。

在治疗对抗外寄生物的又一实施方式中，所述外寄生物来自下述属：栉首蚤属(Ctenocephalides)，扇头蜱属(Rhipicephalus)，革蜱属(Dermacentor)，硬蜱属(Ixodes)和/或牛蜱属(Boophilus)。治疗的外寄生物包括但不限于蚤，蜱，螨，蚊，蝇，虱，丽蝇及其组合。特定的实例包括但不限于猫和狗蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)，栉首蚤属(Ctenocephalides sp.)等)，蜱(扇头蜱属(Rhipicephalus sp.)，硬蜱属(Ixodes sp.)，革蜱属(Dermacentor sp.)，Amblyoma sp.等)，和螨(蠕形螨属(Demodex sp.)，疥螨属(Sarcoptes sp.)，耳螨属(Otodectes sp.)等)，虱(嚼虱属(Trichodectes sp.)，姬螯螨属(Cheyletiella sp.)，Lignonathus sp.，等)，蚊(伊蚊属(Aedes sp.)，库蚊属(Culexsp.)，按蚊属(Anopheles sp.)，等)和蝇(Hematobia sp.，家蝇属(Musca sp.)，螫蝇属(Stomoxys sp.)，Dematobia sp.，锥蝇属(Cochliomyia sp.)，等)。在治疗对抗外寄生物的又一实施方式中，所述外寄生物是蚤和/或蜱。

外寄生物的额外实例包括但不限于牛蜱属(Boophilus)，特别是微小牛蜱、消色牛蜱和具环牛蜱种的那些；蝇蛆病比如人肤蝇(Dermatobia hominis)(在巴西称为Berne)和Cochliomyia hominivorax(绿蝇)；绵羊蝇蛆病比如丝光绿蝇(Lucilia sericata)，铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚，新西兰和南非称为绿蝇蛆症)。双翅蝇，亦即成虫是寄生物的那些，比如西方角蝇(Haematobia irritans)；虱比如绵羊颚虱(Linognathusvitulorum)等；和螨比如Sarcoptes scabici和绵羊瘙螨(Psoroptes ovis)。上述列表并非穷举而在本领域熟知其它外寄生物对动物和人类有害。这些包括，例如迁移的双翅目幼虫。

在本发明组合物能够还用来处理对抗内寄生物，比如选自下述的那些蠕虫：裸头绦虫属(Anaplocephala)，钩口线虫属(Ancylostoma)，Anecator，蛔虫属(Ascaris)，毛细线虫属(Capillaria)，古柏线虫属(Cooperia)，复孔属(Dipylidium)，恶丝虫属(Dirofilaria)，棘球属(Echinococcus)，蛲虫属(Enterobius)，吸虫属(Fasciola)，血矛线虫(Haemonchus)，Oesophagostumum，奥斯特线虫属(Ostertagia)，弓蛔虫属(Toxocara)，类圆线虫属(Strongyloides)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，毛线虫属(Trichinella)，鞭虫属(Trichuris)，和毛圆线虫属(Trichostrongylus)。

在本发明的又一实施方式中，本发明的化合物和组合物适于防治病虫害比如选自下述的昆虫：德国小蠊(Blatella germanica)，烟芽夜蛾(Heliothis virescens)，马铃薯叶甲(Leptinotarsa decemlineata)，铺道蚁(Tetramorium caespitum)及其组合。

植物寄生性线虫包括，例如瘿线虫属(Anguina spp.)，滑刃线虫属(Aphelenchoides spp.)，Belonoaimus spp.，伞滑刃线虫属(Bursaphelenchus spp.)，起绒草茎线虫(Ditylenchus dipsaci)，球异皮线虫属(Globodera spp.)，Heliocotylenchusspp.，异皮线虫属(Heterodera spp.)，长针线虫属(Longidorus spp.)，根结线虫属(Meloidogyne spp.)，短体线虫属(Pratylenchus spp.)，相似穿孔线虫(Radopholussimilis)，盘旋线虫属(Rotylenchus spp.)，毛刺线虫属(Trichodorus spp.)，矮化线虫属(Tylenchorhynchus spp.)，小垫刃线虫属(Tylenchulus spp.)，半穿刺线虫(Tylenchulussemipenetrans)，剑线虫属(Xiphinema spp.)。

此外，无论含或不含加入组合物的其它农药试剂，本发明还能够用来治疗其它病虫害，其包括但不限于下述病虫害：

(1)等足目(Isopoda)，例如潮虫(Oniscus asellus)，Armadillidium vulgare和鼠妇(Porcellio scaber)；

(2)倍足纲(Diplopoda)，例如Blaniulus guttulatus；

(3)唇足目(Chilopoda)，例如Geophilus carpophagus和蚰蜒属(Scutigeraspp.)；

(4)综合纲(Symphyla)，例如白松虫(Scutigerella immaculata)；

(5)缨尾目(Thysanura)，例如西洋衣鱼(Lepisma saccharina)；

(6)弹尾目(Collembola)，例如武装棘跳虫(Onychiurus armatus)；

(7)蜚蠊目(Blattaria)，例如东方蜚蠊(Blatta orientalis)，美洲大蠊(Periplaneta americana)，马德拉蜚蠊(Leucophaea maderae)和德国小蠊(Blattellagermanica)；

(8)膜翅目(Hymenoptera)，例如松叶蜂属(Diprion spp.)，实叶蜂属(Hoplocampaspp.)，毛蚁属(Lasius spp.)，小家蚁(Monomorium pharaonis)和胡蜂属(Vespa spp.)；

(9)蚤目(Siphonaptera)，例如印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)和角叶蚤属(Ceratophyllus spp.)；

(10)虱目(Anoplura)(Phthiraptera)，例如，畜虱属(Damalinia spp.)，血虱属(Haematopinus spp.)，长颚虱属(Linognathus spp.)，人虱属(Pediculus spp.)，嚼虱属(Trichodectes spp.)；

(11)蛛形纲(Arachnida)，例如，粗脚粉螨(Acarus siro)，柑橘瘤瘿螨(Aceriasheldoni)，刺皮瘿螨属(Aculops spp.)，针刺瘿螨属(Aculus spp.)，花蜱属(Amblyommaspp.)，锐缘蜱属(Argas spp.)，牛蜱属(Boophilus spp.)，短须螨属(Brevipalpus spp.)，苜蓿苔螨(Bryobia praetiosa)，痒螨属(Chorioptes spp.)，鸡皮刺螨(Dermanyssusgallinae)，始叶螨属(Eotetranychus spp.)，梨上瘿螨(Epitrimerus pyri)，真叶螨属(Eutetranychus spp.)，瘿螨属(Eriophyes spp.)，半跗线螨属(Hemitarsonemus spp.)，璃眼蜱属(Hyalomma spp.)，硬蜱属(Ixodes spp.)，红斑蛛(Latrodectus mactans)，Metatetranychus spp.，小爪螨属(Oligonychus spp.)，钝缘蜱属(Ornithodoros spp.)，全爪螨属(Panonychus spp.)，柑橘皱叶刺瘿螨(Phyllocoptruta oleivora)，侧多食跗线螨(Polyphagotarsonemus latus)，瘙螨属(Psoroptes spp.)，扇头蜱属(Rhipicephalusspp.)，根嗜螨属(Rhizoglyphus spp.)，疥螨属(Sarcoptes spp.)，中东金蝎(Scorpiomaurus)，Stenotarsonemus spp.，跗线螨属(Tarsonemus spp.)，叶螨属(Tetranychusspp.)，番茄斜背瘤瘿螨(Vasates lycopersici)；

(12)Bivalva，例如，饰贝属(Dreissena spp.)；

(13)鞘翅目(Coleoptera)，例如，菜豆象(Acanthoscelides obtectus)，喙丽金龟属(Adoretus spp.)，蓝毛臀萤叶甲(Agelastica alni)，叩甲属(Agriotes spp.)，马铃薯鳃金龟(Amphimallon solstitialis)，家具窃蠹(Anobium punctatum)，星天牛属(Anoplophora spp.)，花象属(Anthonomus spp.)，圆皮蠹属(Anthrenus spp.)，阿鳃金龟属(Apogonia spp.)，隐食甲属(Atomaria spp.)，毛皮蠹属(Attagenus spp.)，Bruchidiusobtectus，豆象属(Bruchus spp.)，龟象属(Ceuthorhynchus spp.)，卑微楤象虫(Cleonusmendicus)，宽胸叩甲属(Conoderus spp.)，根颈象属(Cosmopolites spp.)，褐新西兰肋翅鳃角金龟(Costelytra zealandica)，象虫属(Curculio spp.)，杨干隐喙象(Cryptorhynchus lapathi)，皮蠹属(Dermestes spp.)，叶甲属(Diabrotica spp.)，食植瓢虫属(Epilachna spp.)，Faustinus cubae，裸蛛甲(Gibbium psylloides)，黑异爪蔗金龟(Heteronychus arator)，Hylamorpha elegans，北美家天牛(Hylotrupes bajulus)，紫苜蓿叶象(Hypera postica)，褐小蠹属(Hypothenemus spp.)，甘蔗大褐齿爪鳃金龟(Lachnosterna consanguinea)，马铃薯叶甲(Leptinotarsa decemlineata)，稻水象(Lissorhoptrus oryzophilus)，筒喙象属(Lixus spp.)，粉蠹属(Lyctus spp.)，菜花露尾甲属(Meligethes)aeneus，五月鳃金龟(Melolontha melolontha)，Migdolus spp.，墨天牛属(Monochamus spp.)，Naupactus xanthographus，黄蛛甲(Niptus hololeucus)，椰蛀犀金龟(Oryctes rhinoceros)，锯谷盗(Oryzaephilus surinamensis)，黑葡萄耳象(Otiorrhynchus sulcatus)，小青花金龟(Oxycetonia jucunda)，辣根猿叶甲(Phaedoncochleariae)，食叶鳃金龟属(Phyllophaga spp.)，日本弧丽金龟(Popillia japonica)，Premnotrypes spp.，蚤跳甲属(Psylliodes)chrysocephala，蛛甲属(Ptinus spp.)，暗色瓢虫(Rhizobius ventralis)，谷蠹(Rhizopertha dominica)，米象属(Sitophilus spp.)，尖隐喙象属(Sphenophorus spp.)，茎干象属(Sternechus spp.)，综合目(Symphyletesspp.)，黄粉甲(Tenebrio molitor)，拟谷盗属(Tribolium spp.)，斑皮蠹属(Trogodermaspp.)，籽象属(Tychius spp.)，脊虎天牛属(Xylotrechus spp.)，距步甲属(Zabrusspp.)；

(14)双翅目(Diptera)，例如伊蚊属(Aedes spp.)，按蚊属(Anopheles spp.)，花园毛蚊(Bibio hortulanus)，丽蝇属(Calliphora erythrocephala)，地中海实蝇(Ceratitis capitata)，金蝇属(Chrysomyia spp.)，锥蝇属(Cochliomyia spp.)，噬人瘤蝇(Cordylobia anthropophaga)，库蚊属(Culex spp.)，黄蝇属(Cuterebra spp.)，油橄榄果实蝇(Dacus oleae)，人肤蝇(Dermatobia hominis)，果蝇属(Drosophila spp.)，厕蝇属(Fannia spp.)，胃蝇属(Gastrophilus spp.)，黑蝇属(Hylemyia spp.)，虱蝇属(Hyppobosca spp.)，皮蝇属(Hypoderma spp.)，斑潜蝇属(Liriomyza spp.)，绿蝇属(Lucilia spp.)，家蝇属(Musca spp.)，绿蝽属(Nezara spp.)，狂蝇属(Oestrus spp.)，瑞典麦秆蝇(Oscinella frit)，菠菜泉蝇(Pegomyia hyoscyami)，草种蝇属(Phorbia spp.)，螫蝇属(Stomoxys spp.)，虻属(Tabanus spp.)，Tannia spp.，欧洲大蚊(Tipulapaludosa)，污蝇属(Wohlfahrtia spp.)；

(15)腹足纲(Gastropoda)，例如阿勇蛞蝓属(Arion spp.)，双脐螺属(Biomphalaria spp.)，泡螺属(Bulinus spp.)，灰蛞蝓属(Deroceras spp.)，土蜗属(Galba spp.)，椎实螺属(Lymnaea spp.)，钉螺属(Oncomelania spp.)，琥珀螺属(Succinea spp.)；

(16)蠕虫，例如十二指肠钩虫(Ancylostoma duodenale)，Ancylostomaceylanicum，Acylostoma braziliensis，钩口线虫属(Ancylostoma spp.)，蛔虫属(Ascaris)lubricoides，蛔虫属(Ascaris spp.)，马来布鲁线虫(Brugia malayi)，Brugiatimori，仰口线虫属(Bunostomum spp.)，夏伯特线虫属(Chabertia spp.)，支睾吸虫属(Clonorchis spp.)，古柏线虫属(Cooperia spp.)，双腔吸虫属(Dicrocoelium spp)，丝状网尾线虫(Dictyocaulus filaria)，心形裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)，Dracunculus medinensis，细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)，Echinococcusmultilocularis，蛲虫(Enterobius vermicularis)，Faciola spp.，血矛线虫(Haemonchusspp.)，异刺属(Heterakis spp.)，微小膜壳绦虫(Hymenolepis nana)，Hyostrongulusspp.，罗阿丝虫属(Loa)罗阿丝虫属(Loa)，细颈线虫属(Nematodirus spp.)，结节线虫属(Oesophagostomum spp.)，后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)，盘尾丝虫(Onchocercavolvulus)，奥斯特线虫属(Ostertagia spp.)，并殖吸虫属(Paragonimus spp.)，Schistosomen spp.，Strongyloides fuelleborni，粪类圆线虫(Strongyloidesstercoralis)，Stronyloides spp.，牛带绦虫(Taenia saginata)，猪带绦虫(Taeniasolium)，旋毛形线虫(Trichinella spiralis)，Trichinella nativa，Trichinellabritovi，Trichinella nelsoni，Trichinella pseudopsiralis，Trichostrongulus spp.，鞭虫(Trichuris trichuria)，班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)；

(17)半翅目(Heteroptera)，例如南瓜缘蝽(Anasa tristis)，Antestiopsisspp.，土长蝽属(Blissus spp.)，俊盲蝽属(Calocoris spp.)，Campylomma livida，异背长蝽属(Cavelerius spp.)，臭虫属(Cimex spp.)，Creontiades dilutus，Dasynus piperis，Dichelops furcatus，胡椒网蝽(Diconocoris hewetti)，棉红蝽属(Dysdercus spp.)，美洲蝽属(Euschistus spp.)，扁盾蝽属(Eurygaster spp.)，Heliopeltis spp.，Horciasnobilellus，稻缘蝽属(Leptocorisa spp.)，Leptoglossus phyllopus，草盲蝽属(Lygusspp.)，Macropes excavatus，盲蝽科(Miridae)，绿蝽属(Nezara spp.)，Oebalus spp.，Pentomidae，方背皮蝽(Piesma quadrata)，壁蝽属(Piezodorus spp.)，棉跳盲蝽(Psallusseriatus)，Pseudacysta persea，红猎蝽属(Rhodnius spp.)，可可褐盲蝽(Sahlbergellasingularis)，Scotinophora spp.，梨冠网蝽(Stephanitis nashi)，Tibraca spp.，椎猎蝽属(Triatoma spp.)；

(18)同翅目(Homoptera)，例如，Acyrthosipon spp.，Aeneolamia spp.，Agonoscena spp.，粉虱属(Aleurodes spp.)，蔗裂粉虱(Aleurolobus barodensis)，粉虱属(Aleurothrixus spp.)，杧果叶蝉属(Amrasca spp.)，飞廉短尾蚜(Anuraphis cardui)，肾圆盾蚧属(Aonidiella spp.)，梨矮蚜(Aphanostigma piri)，蚜属(Aphis spp.)，葡萄叶蝉(Arboridia apicalis)，小圆盾蚧属(Aspidiella spp.)，圆盾蚧属(Aspidiotus spp.)，Atanus spp.，土豆沟无网蚜(Aulacorthum solani)，粉虱属(Bemisia spp.)，李短尾蚜(Brachycaudus helichrysii)，Brachycolus spp.，甘蓝蚜(Brevicoryne brassicae)，小褐稻虱(Calligypona marginata)，Carneocephala fulgida，甘蔗粉角蚜(Ceratovacunalanigera)，沫蝉科(Cercopidae)，蜡蚧属(Ceroplastes spp.)，草莓中瘤钉毛蚜(Chaetosiphon fragaefolii)，Chionaspis tegalensis，茶绿叶蝉(Chlorita onukii)，核桃黑斑蚜(Chromaphis juglandicola)，褐圆盾蚧属(Chrysomphalus ficus)，玉米叶蝉(Cicadulina mbila)，Coccomytilus halli，软蚧属(Coccus spp.)，茶藨隐瘤蚜(Cryptomyzus ribis)，Dalbulus spp.，粉虱属(Dialeurodes spp.)，桔木虱属(Diaphorina spp.)，白背盾蚧属(Diaspis spp.)，Doralis spp.，履绵蚧属(Drosichaspp.)，西圆尾蚜属(Dysaphis spp.)，灰粉蚧属(Dysmicoccus spp.)，绿小叶蝉属(Empoasca spp.)，绵蚜属(Eriosoma spp.)，斑叶蝉属(Erythroneura spp.)，Euscelisbilobatus，咖啡地粉蚧(Geococcus coffeae)，假桃病毒叶蝉(Homalodisca coagulata)，桃大尾蚜(Hyalopterus arundinis)，吹绵蚧属(Icerya spp.)，片角叶蝉属(Idiocerusspp.)，扁喙叶蝉属(Idioscopus spp.)，灰飞虱(Laodelphax striatellus)，球蚧属(Lecanium spp.)，蛎盾蚧属(Lepidosaphes spp.)，萝卜蚜(Lipaphis erysimi)，长管蚜属(Macrosiphum spp.)，Mahanarva fimbriolata，高梁蚜森林型(Melanaphis sacchari)，Metcalfiella spp.，麦无网蚜(Metopolophium dirhodum)，黑缘平翅斑蚜(Monelliacostalis)，Monelliopsis pecanis，瘤蚜属(Myzus spp.)，莴苣衲长管蚜(Nasonoviaribisnigri)，黑尾叶蝉属(Nephotettix spp.)，褐飞虱(Nilaparvata lugens)，Oncometopia spp.，Orthezia praelonga，杨梅缘粉虱(Parabemisia myricae)，薯个木虱属(Paratrioza spp.)，片盾蚧属(Parlatoria spp.)，瘿绵蚜属(Pemphigus spp.)，玉米花翅飞虱(Peregrinus maidis)，绵粉蚧属(Phenacoccus spp.)，杨平翅绵蚜(Phloeomyzuspasserinii)，忽布疣蚜(Phorodon humuli)，倭蚜属(Phylloxera spp.)，百合并盾蚧(Pinnaspis aspidistrae)，臀纹粉蚧属(Planococcus spp.)，梨形原绵蚧(Protopulvinaria pyriformis)，桑白盾蚧(Pseudaulacaspis pentagona)，粉蚧属(Pseudococcus spp.)，木虱属(Psylla spp.)，金小蜂属(Pteromalus spp.)，Pyrillaspp.，笠圆盾蚧属(Quadraspidiotus spp.)，Quesada gigas，平刺粉蚧属(Rastrococcusspp.)，缢管蚜属(Rhopalosiphum spp.)，黑盔蚧属(Saissetia spp.)，Scaphoidestitanus，麦二叉蚜(Schizaphis graminum)，苏铁刺圆盾蚧(Selenaspidus articulatus)，长唇基飞虱属(Sogata spp.)，白背飞虱(Sogatella furcifera)，稻飞虱属(Sogatodesspp.)，三角蝉(Stictocephala festina)，Tenalaphara malayensis，美国核桃黑蚜(Tinocallis caryaefoliae)，广胸沫蝉属(Tomaspis spp.)，声蚜属(Toxoptera spp.)，温室粉虱(Trialeurodes vaporariorum)，个木虱属(Trioza spp.)，小叶蝉属(Typhlocybaspp.)，尖盾蚧属(Unaspis spp.)，葡萄根瘤蚜(Viteus vitifolii.)；

(19)等翅目(Isoptera)，例如，散白蚁属(Reticulitermes spp.)，土白蚁属(Odontotermes spp.)；

(20)鳞翅目(Lepidoptera)，例如，桑剑纹夜蛾(Acronicta major)，烦夜蛾(Aedialeucomelas)，地夜蛾属(Agrotis spp.)，Alabama argillacea，干煞夜蛾属(Anticarsiaspp.)，甘蓝夜蛾(Barathra brassicae)，Bucculatrix thurberiella，松粉蝶尺蛾(Bupalus piniarius)，黄尾卷叶蛾(Cacoecia podana)，Capua reticulana，苹果小卷蛾(Carpocapsa pomonella)，果园秋尺蛾(Cheimatobia brumata)，禾草螟属(Chilo spp.)，云杉色卷蛾(Choristoneura fumiferana)，葡萄果蠹蛾(Clysia ambiguella)，Cnaphalocerus spp.，埃及钻夜蛾(Earias insulana)，地中海粉斑螟(Ephestiakuehniella)，黄毒蛾(Euproctis chrysorrhoea)，切夜蛾属(Euxoa spp.)，Feltia spp.，蜡螟(Galleria mellonella)，Helicoverpa spp.，实夜蛾属(Heliothis spp.)，褐织蛾(Hofmannophila pseudospretella)，茶长卷蛾(Homona magnanima)，苹果巢蛾(Hyponomeuta padella)，贪夜蛾属(Laphygma spp.)，细蛾属(Lithocolletis)blancardella，绿果冬夜蛾(Lithophane antennata)，Loxagrotis albicosta，毒蛾属(Lymantria spp.)，黄褐天幕毛虫(Malacosoma neustria)，甘蓝夜蛾(Mamestrabrassicae)，Mocis repanda，Mythimna separata，Oria spp.，水稻负泥虫(Oulemaoryzae)，小眼夜蛾(Panolis flammea)，棉红铃虫(Pectinophora gossypiella)，柑橘叶潜蛾(Phyllocnistis citrella)，粉蝶属(Pieris spp.)，小菜蛾(Plutella xylostella)，斜纹夜蛾属(Prodenia spp.)，伪碾夜蛾属(Pseudaletia spp.)，大豆尺夜蛾(Pseudoplusiaincludens)，玉米螟(Pyrausta nubilalis)，贪夜蛾属(Spodoptera spp.)，Thermesiagemmatalis，袋谷蛾(Tinea pellionella)，幕谷蛾(Tineola bisselliella)，栎绿卷蛾(Tortrix viridana)，粉夜蛾属(Trichoplusia spp.)；

(21)直翅目(Orthoptera)，例如居屋艾蟋(Acheta domesticus)，东方蜚蠊(Blatta orientalis)，德国小蠊(Blattella germanica)，蝼蛄属(Gryllotalpa spp.)，马德拉蜚蠊(Leucophaea maderae)，飞蝗属(Locusta spp.)，黑蝗属(Melanoplus spp.)，美洲大蠊(Periplaneta americana)，沙漠蝗(Schistocerca gregaria)；

(22)缨翅目(Thysanoptera)，例如稻蓟马(Baliothrips biformis)，Enneothripsflavens，花蓟马属(Frankliniella spp.)，实夜蛾属(Heliothrips spp.)，温室条蓟马(Hercinothrips femoralis)，卡蓟马属(Kakothrips spp.)，葡萄蓟马(Rhipiphorothripscruentatus)，硬蓟马属(Scirtothrips spp.)，带蓟马属(Taeniothrips)cardamoni，蓟马属(Thrips spp.)；

(23)原生动物，例如艾美球虫属(Eimeria spp.)。

在本发明各方面中，本发明的化合物和组合物能够针对单独病虫害或其组合进行施用。

还可以将额外的药物、农药或兽医学活性成分，包括但不限于，杀寄生物剂包括杀螨剂、驱蠕虫剂、杀内外寄生物剂(endectocide)和杀昆虫剂，加入本发明组合物。抗寄生物剂可以包括杀外寄生物剂和杀内寄生物剂。兽医学药剂是本领域熟知的(参见例如Plumb’Veterinary Drug Handbook,5^th Edition,ed.Donald C.Plumb,Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual,9^th Edition,(January 2005))并且包括但不限于阿卡波糖，乙酰丙嗪马来酸酯，对乙酰氨基酚，乙酰唑胺，乙酰唑胺钠，乙酸，醋羟胺酸，乙酰半胱氨酸，阿维A，阿昔洛韦，阿福拉纳，丙硫多菌灵，沙丁胺醇硫酸酯，阿芬太尼HCl，别嘌醇，阿普唑仑，烯丙孕素，金刚烷胺HCl，阿米卡星硫酸盐，氨基己酸，氨戊酰胺氢硫酸盐，氨茶碱/茶碱，胺碘酮HCl，双甲脒，阿米替林HCl，苯磺酸氨氯地平，氯化铵，钼酸铵，阿莫西林，阿莫西林，克拉维酸钾，两性霉素B脱氧胆酸盐，基于脂质的两性霉素B，氨苄西林，安普罗铵HCl，抗酸剂(口服)，抗蛇毒血清，阿扑吗啡HCl，安普霉素硫酸盐，维生素C，天冬酰胺酶，阿司匹林，阿替洛尔，阿替美唑HCl，苯磺阿曲库铵，阿托品硫酸盐，金诺芬(aurnofin)，金硫葡糖，阿扎哌隆，硫唑嘌呤，阿奇霉素，巴氯芬，巴比妥酸盐，贝那普利HCl，倍他米松，氯贝胆碱，比沙可啶，碱式水杨酸铋，博来霉素硫酸盐，十一烯酸勃地酮，溴化物，甲磺酸溴隐亭，budenoside，盐酸丁丙诺啡，盐酸丁螺环酮，白消安，酒石酸布托啡诺，卡麦角林，鲑鱼降钙素，骨化三醇，钙盐，卡托普利，卡茚西林钠，卡比马唑，卡铂，卡尼汀，卡洛芬，卡维地洛，头孢羟氨苄，头孢唑林钠，头孢克肟，头孢哌酮钠，头孢噻肟钠，头孢替坦二钠，头孢西丁钠，头孢泊肟酯，头孢他啶，头孢噻呋钠，头孢噻呋HCl，头孢三嗪钠，头孢氨苄，头孢菌素，头孢匹林，炭(活化的)，苯丁酸氮芥，氯霉素，氯氮氯氮+/-克利溴铵，氯噻嗪，马来酸氯苯那敏，盐酸氯丙嗪，氯磺丙脲，金霉素，绒促性素(HCG)，铬，西咪替丁，环丙沙星，西沙必利，顺铂，柠檬酸盐，克拉霉素，氯马斯汀富马酸盐，克仑特罗HCl，克林霉素，氯法齐明，盐酸氯米帕明，氯硝西泮，可乐定，氯前列醇钠，氯氮二钾，氯舒隆，氯唑西林，可待因磷酸盐，秋水仙碱，促皮质激素(ACTH)，替可克肽，环磷酰胺，环胞素，赛庚啶HCl，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D/放线菌素D，达肝素钠，达那唑，丹曲林钠，氨苯砜，地考喹酯，去铁胺甲磺酸盐，地拉考昔，地洛瑞林乙酸盐，去氨加压素乙酸盐，去氧皮质酮特戊酸盐，地托咪定HCl，地塞米松，右泛醇，右雷佐生，右旋糖酐，地西泮，二氮嗪(口服)，双氯非那胺，敌敌畏，双氯芬酸钠，双氯西林，枸橼酸乙胺嗪，己烯雌酚(DES)，二氟沙星HCl，地高辛，双氢速甾醇(DHT)，地尔硫HCl，茶苯海明，二巯丙醇/BAL，二甲亚砜，地诺前列素氨丁三醇，二苯基羟基胺HCl，丙吡胺磷酸盐，盐酸多巴酚丁胺，多库酯/DSS，甲磺酸多拉司琼，多潘立酮，盐酸多巴胺，多拉克丁，盐酸多沙普仑，盐酸多塞平，盐酸多柔比星，多西环素，依地酸盐钙二钠，乙二胺四乙酸钙，依酚氯铵，依那普利/依那普利拉，依诺肝素钠，恩氟沙星，硫酸麻黄碱，肾上腺素，依泊汀/红细胞生成素，依立诺克丁，依西太尔，红霉素，盐酸艾司洛尔，环戊丙酸雌二醇，依他尼酸/依他尼酸钠，乙醇(乙醇)，依替膦酸钠，依托度酸，依托咪酯，安乐死剂w/戊巴比妥，法莫替丁，脂肪酸(必需/omega)，非尔氨酯，芬苯达唑，芬太尼，硫酸亚铁，非格司亭，非那雄胺，氟虫腈，氟苯尼考，氟康唑，氟胞嘧啶，氟氢可的松乙酸盐，氟马西尼，氟米松，氟尼辛葡甲胺，氟尿嘧啶(5-FU)，氟西汀，丙醋氟替卡松，氟伏沙明马来酸盐，甲吡唑(4-MP)，呋喃唑酮，呋塞米，加巴喷丁，吉西他滨HCl，庆大霉素硫酸盐，格列美脲，格列吡嗪，高血糖素，糖皮质类固醇试剂，氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐，谷氨酰胺，格列本脲，甘油(口服)，格隆溴铵，戈那瑞林，灰黄霉素，愈创甘油醚，氟烷，谷他血红蛋白-200肝素，羟乙基淀粉，透明质酸钠，肼苯哒嗪HCl，氢氯噻嗪，氢可酮重酒石酸盐，氢化可的松，氢吗啡酮，羟基脲，羟嗪，异环磷酰胺，吡虫啉，咪多卡二丙酸盐，亚胺硫霉素-西司他丁钠，丙米嗪，氨力农乳酸盐，胰岛素，干扰素alfa-2a(人类重组)，碘化物(钠/钾)，吐根(糖浆)，碘泊酸钠，右旋糖酐铁，异氟烷，异丙肾上腺素HCl，异维A酸，异克舒令HCl，伊曲康唑，依维菌素，白陶土/果胶，氯胺酮HCl，酮康唑，酮洛芬，酮咯酸氨丁三醇，乳果糖，亮丙立德，保松噻，左乙拉西坦，左甲状腺素钠，利多卡因HCl，林可霉素HCl，碘塞罗宁钠，赖诺普利，洛莫司汀(CCNU)，虱螨脲，赖氨酸，镁，甘露醇，马波沙星，氮芥HCl，美克洛嗪HCl，甲氯芬那酸，美托咪定HCl，中链甘油三酯，醋酸甲羟孕酮，甲地孕酮乙酸盐，美拉索明，褪黑激素，美洛昔康，美法仑，麦啶HCl，巯嘌呤，美罗培南，二甲双胍HCl，美沙酮HCl，醋甲唑胺，乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐，甲巯咪唑，甲硫氨酸，美索巴莫，美索比妥钠，甲氨蝶呤，甲氧氟烷，亚甲蓝，哌甲酯，甲泼尼龙，甲氧氯普胺HCl，美托洛尔，metronidaxole，美西律HCl，米勃酮，咪达唑仑HCl密比霉素(milbemycin)肟，矿物质油，米诺环素HCl，米索前列醇，米托坦，米托蒽醌HCl，莫仑太尔酒石酸盐，吗啡硫酸盐，莫昔克丁，纳洛酮HCl，癸酸诺龙，萘普生，麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药，新霉素硫酸盐，新斯的明，烟酰胺，硝唑尼特，烯啶虫胺，呋喃妥因，硝酸甘油，硝普钠钠，尼扎替丁，新生霉素钠，制霉菌素，奥曲肽乙酸盐，奥沙拉秦钠，奥美拉唑，昂丹司琼，鸦片止泻药，奥比沙星，苯唑西林钠，奥沙西泮，奥芬达唑，奥昔布宁氯化物，羟吗啡酮HCl，氧四环素，缩宫素，帕米膦酸二钠，pancreplipase，泮库溴铵，巴龙霉素硫酸盐，parozetine HCl，青霉胺，一般信息青霉素类，青霉素，青霉素V钾，喷他佐辛，戊巴比妥钠，木聚硫钠，己酮可可碱，培高利特甲磺酸酯，苯巴比妥，酚苄明HCl，保泰松，去氧肾上腺素HCl，苯基丙醇胺HCl，苯妥英钠，信息素类，非经肠道磷酸，维生素K1/维生素K-1，匹莫苯，哌嗪，吡利霉素HCl，吡罗昔康，聚硫酸化的糖胺聚糖，泊那珠利，氯化钾，氯解磷定，吡喹酮，哌唑嗪HCl，泼尼松龙/泼尼松，扑米酮，普鲁卡因胺HCl，丙卡巴肼HCl，丙氯拉嗪，溴丙胺太林，疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)注射剂，丙泊酚，普萘洛尔HCl，硫酸鱼精蛋白，伪麻黄碱HCl，欧车前亲水胶，噻嘧啶双羟萘酸盐，溴吡斯的明，美吡拉敏马来酸盐，乙胺嘧啶，米帕林HCl，奎尼丁，雷尼替丁HCl，利福平，s-腺苷基-甲硫氨酸(SAMe)，盐水/高渗性泻药，司拉克丁(selamectin)，司来吉兰HCL/l-得普尼林，舍曲林HCl，司维拉姆HCl，七氟烷，水飞蓟素/水飞蓟，碳酸氢钠，聚磺苯乙烯钠，葡萄糖酸锑钠，硫酸钠，硫代硫酸钠，垂体生长激素，索他洛尔HCl，大观霉素HCl，螺内酯，司坦唑醇，链激酶，链佐星，二巯丁二酸，琥珀酰氯化胆碱，硫糖铝，舒芬太尼柠檬酸盐，磺胺氯达嗪钠，磺胺嘧啶/trimethroprim，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶，磺胺地索辛(sulfadimentoxine)，磺胺地索辛/奥美普林，柳氮磺吡啶，牛磺酸，替泊沙林，terbinafline HCl，特布他林硫酸盐，睾酮，四环素HCl，噻菌灵，硫胂胺钠，维生素B1HCl，硫鸟嘌呤，硫喷妥钠，thiotepa，促甲状腺素，硫姆林，替卡西林二钠，替来他明HCl/唑拉西泮HCl，tilmocsin，硫普罗宁，妥布霉素硫酸盐，妥卡尼HCl，妥拉唑林HCl，托芬那酸，托吡酯，曲马多HCl，曲安奈德，曲恩汀HCl，曲洛司坦，阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙，曲吡那敏HCl，泰洛星，urdosiol，丙戊酸，钒，万古霉素HCl，加压素，维库溴铵，维拉帕米HCl，长春碱硫酸盐，长春新碱硫酸盐，维生素E/硒，杀鼠灵钠，赛拉嗪HCl，育亨宾HCl，扎鲁司特，齐多夫定(AZT)，乙酸锌/硫酸锌，唑尼沙胺及其混合物。

在本发明的一种实施方式中，可以将芳基吡唑化合物加入本发明组合物。芳基吡唑包括但不限于描述于U.S.专利号6,001,384；6,010,710；6,083,519；6,096,329；6,174,540；6,685,954和6,998,131的那些(全部通过援引并入本文，各自授予Merial,Ltd.,Duluth,GA)。

在本发明的又一实施方式中，能将结袍酸(nodulisporic acid)及其衍生物(一类已知杀螨剂，驱虫剂，抗寄生剂和杀昆虫剂)加入本发明组合物。这些化合物用来治疗或预防人类和动物中的感染且描述于例如U.S.专利号5,399,582，5,962,499，6,221,894和6,399,786，通过援引将其全部并入本文。组合物可以包括本领域已知结袍酸(nodulisporicacid)衍生物中的一种或多种，包括全部立体异构体，比如描述于上文所引文献中的那些。

在本发明的又一实施方式中，称为昆虫生长调节剂(IGRs)的杀螨剂或杀昆虫剂类别也可以加入本发明组合物。属于该类的化合物是从业者熟知的并且涵盖宽范围的不同化学类别。这些化合物全都通过干扰昆虫病虫害的发育或生长起作用。昆虫生长调节剂描述于例如美国专利号3,748,356；美国专利号3,818,047；美国专利号4,225,598；美国专利号4,798,837；美国专利号4,751,225，EP 0 179 022或U.K.2 140 010以及美国专利号6,096,329和6,685,954(均授予Merial Ltd.,Duluth,GA)，通过援引将其全部并入本文。适于使用的IGRs的实例可以包括但不限于烯虫酯，吡丙醚，烯虫乙酯，灭蝇胺，啶蜱脲，虱螨脲，氟酰脲，拟除虫菊酯，甲脒和1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲。

可以与本发明组合物相组合的驱虫剂可以是苯二磺酰胺化合物，其包括但不限于clorsulon；或杀绦虫剂，其包括但不限于吡喹酮、噻嘧啶或噻烯氢嘧啶。

可以与本发明组合物相组合的杀寄生物剂可以是生物学上活性的肽或蛋白质包括但不限于缩肽，其通过刺激属于分泌素受体家族的突触前受体在神经肌肉接点起作用引起寄生物的麻痹和死亡。在一种实施方式中，缩肽可以是艾莫德斯。

可以与本发明组合物相组合的杀昆虫剂可以是多杀霉素(spinosyn)(例如多杀霉素)或取代的吡啶基甲基衍生物化合物比如吡虫啉。该类试剂描述如上，且例如，描述于U.S.专利号4,742,060或EP 0 892 060，通过援引将其全部并入本文。从业者的技术水平将足以确定何种单独的化合物可用于本发明配制剂以治疗特别的昆虫感染。对于内寄生物，可以组合的杀寄生物剂包括但不限于噻嘧啶，噻烯氢嘧啶，苯并咪唑(包括丙硫多菌灵，噻苯咪唑酯，噻菌灵，硫苯唑，苯硫氨酯，硫氧苯唑，丙氧苯唑，三氯苯咪唑，甲苯咪唑和奈托比胺)，保松噻，氯生太尔，雷复沙奈(rafoxanide)，硝羟碘苄腈，二碘硝基酚和副梅花状青霉酰胺(paraherquamide)。对于外寄生物，可以组合的杀昆虫剂也包括但不限于拟除虫菊酯，有机磷酸酯类和新烟碱类比如吡虫啉，以及化合物比如氰氟虫腙、双甲脒和鱼尼汀(ryanodine)受体拮抗剂。

合适时，驱虫剂、杀寄生物剂和杀昆虫剂还可以选自上文描述适于农业化学用途的化合物类。

通常，额外的农药试剂可以以约0.1μg至约10mg的剂量包括。在本发明的一种实施方式中，额外的农药试剂可以以约1μg至约10mg的剂量包括。在本发明的又一实施方式中，额外的农药试剂可以以约5至约200μg/kg哺乳动物体重的剂量包括。在本发明的又一实施方式中，额外的农药试剂可以以约0.1至约10mg/kg哺乳动物体重的剂量包括。在本发明的又一实施方式中，额外的农药试剂可以以约0.5至50mg/kg的剂量包括。

本发明的又一实施方式包括用于测试寄生物品系存在与否的诊断工具。例如，US20070042354，US20110223599，20030129680，20110223599公开用于鉴定受试者感染寄生物的系统、方法和组合物。

虽然本发明已通过其具体实施方式中描述，但应理解其能够进一步修饰；并且本申请期望涵盖本发明的任何变化、用途或变型，其通常遵循本发明的原理；并且在本发明所涉领域中的已知或常规实践以内包括从本公开的偏离，其可以适用于前文描述的必需特征和如下所附权利要求的范围。本发明以适用法律所允许的最大程度包括在本文各个方面或权利要求中所描述的主题的全部变型和等价物。

本发明的一些方面通过下述实施例进一步描述：

实施例

提供下述实施例以说明本发明的某些实施方式，但并不以任意方式解释为对本发明范围的限制。

研究依维菌素和艾莫德斯分开以及组合对犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)的效力：

研究的是：10只雄性和10只雌性健康小猎犬，5.2至6.2个月龄，体重7.3至10.3kg。

在进入研究之前，测试犬的微丝蚴和犬恶丝虫抗原并且接受全面身体检查。在第7天，为各犬接种50只传染性三龄期犬恶丝虫幼虫(JYD-34分离株)。在第111天对收集的血液进行抗原测试，确认在诱导感染之前动物并未暴露于犬恶丝虫。

基于性别内递减的第2天体重，构成各5只犬的4个区组。在区组内，通过抽签将犬随机分配至5个处理组之一，并且以月为间隔经口处理5次，所述处理以月为剂量给药间隔用依维菌素口服溶液，Profender片剂或者依维菌素溶液和Profender片剂的组合进行，如下表1所示：

表1：

全部动物在第160天人道安乐死并进行尸体解剖以回收寄生物，计数单只犬的活犬恶丝虫数。处理组的百分比效力列于表1。

在该研究中，依维菌素溶液(6mcg/kg)与Profender片剂(5mg/kg艾莫德斯+25mg/kg吡喹酮)组合口服给予5个月，提供对犬恶丝虫JYD-34分离株的诱导感染的100％效力。

虽然如上详细描述了本发明的优选实施方式，应理解上述段落定义的本发明并不局限于上述说明书中的具体细节，原因是其许多明显变化是可能的而并不背离本发明的主旨或范围。

Claims (28)

1.治疗或预防哺乳动物中寄生物感染的方法，包括向所述哺乳动物给予有效量的：

a)至少一种环状缩肽；和

b)至少一种大环内酯；

和药学上可接受的载体；

其中寄生物感染包含对用大环内酯单独处理或预防有抗性的寄生物。

2.根据权利要求1的方法，还包含吡喹酮或依西太尔或其组合。

3.根据权利要求1的方法，其中有效量是加合有效量或增效有效量。

4.根据权利要求1的方法，其中寄生物是犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)。

5.根据权利要求1的方法，其中寄生物是抗性犬恶丝虫品系。

6.根据权利要求1的方法，其中寄生物是抗性犬恶丝虫品系的三龄期幼虫(L3)或四龄期幼虫(L4)或其组合。

7.根据权利要求1的方法，其中环状缩肽是24-元环八缩肽。

8.根据权利要求1的方法，其中环状缩肽是艾莫德斯(emodepside)，PF1022A，PF1022A衍生物或其组合。

9.根据权利要求1的方法，其中环状缩肽是艾莫德斯。

10.根据权利要求1的方法，其中给予的大环内酯是阿维菌素(avermectin)，密比霉素(milbemycin)或其组合。

11.根据权利要求1的方法，其中给予的大环内酯选自阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素(latidectin)，雷皮菌素(lepimectin)，司拉克丁(selamectin)，密比霉素肟和莫昔克丁(moxidectin)或其组合；而

环状缩肽选自艾莫德斯，PF1022A，和PF1022A衍生物或其组合。

12.根据权利要求1的方法，其中给予的大环内酯选自阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，雷皮菌素，司拉克丁，密比霉素肟和莫昔克丁或其组合。

13.根据权利要求1的方法，其中组合物的大环内酯是依维菌素。

14.根据权利要求1的方法，其中大环内酯与环状缩肽的重量比是1:100至约1:1000，或约1:500至约1:1000。

15.根据权利要求1的方法，其中兽医学组合物是口服配制剂，可注射配制剂，局部配制剂，泼浇剂配制剂，皮肤配制剂或皮下配制剂。

16.根据权利要求1的方法，其中兽医学组合物是口服配制剂。

17.根据权利要求1的方法，其中寄生物感染是内寄生物感染。

18.根据权利要求1的方法，其中寄生物显示对至少一种选自下述的大环内酯的抗性：阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，雷皮菌素，司拉克丁，密比霉素-肟，和莫昔克丁或其组合。

19.根据权利要求1的方法，其中寄生物显示对依维菌素的抗性。

20.根据权利要求1的方法，其中哺乳动物选自人类，犬和猫。

21.根据权利要求1的方法，其中哺乳动物是犬或猫。

22.根据权利要求1的方法，其中对哺乳动物中寄生物感染的治疗或预防灭除犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)的三龄期幼虫(L3)或四龄期幼虫(L4)，使得它们不成熟为成虫。

23.根据权利要求1的方法，其中寄生物感染导致与犬恶丝虫有关的哺乳动物呼吸系统疾病。

24.根据权利要求1的方法，其中环状缩肽和大环内酯的给予是相伴进行的。

25.根据权利要求1的方法，其中环状缩肽和大环内酯的给予是依次进行的。

26.根据权利要求1的方法，其中环状缩肽和大环内酯的给药途径是相同的。

27.根据权利要求1的方法，其中环状缩肽和大环内酯的给予以月为间隔进行5次。

28.根据权利要求1的方法，包括向所述哺乳动物给予有效量的：

a)环状缩肽，其是艾莫德斯或PF1022A；和

b)大环内酯选自阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替菌素，雷皮菌素，司拉克丁，密比霉素肟和莫昔克丁；

和药学上可接受的载体；

其中寄生物感染包含对用大环内酯单独处理或预防有抗性的寄生物。