CN113194937A - 蠕虫治疗的增强 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了在有治疗需要的哺乳动物中治疗肝吸虫感染的方法，所述方法包括给予有效量地芬尼太与有效量氯舒隆的组合。

Description

蠕虫治疗的增强
技术背景
肝吸虫是蠕虫类寄生虫，其主要通过肝片吸虫(Fasciola hepatica)或其热带对应种巨片吸虫(Fasciola gigantica)的感染导致畜牧业中的巨大经济损失。由于对肝片吸虫有活性的所有已知药物均对巨片吸虫也有活性，下文中将这两种肝吸虫统称为片吸虫(Fasciola spp.)。
片吸虫感染主要影响的是养殖类反刍动物，但是，它们对终末宿主没有选择性，成功地感染了包括人类在内的许多哺乳动物。在养殖类反刍动物中，片吸虫病每年可在全世界造成数十亿美元的经济损失。McVeigh等人，Trends in Parasitology，2018年3月，第34卷，第3期，184-196。
肝吸虫具有复杂的生命周期。在其终末宿主中，片吸虫可分为三个阶段，早期未成熟阶段、未成熟阶段和成熟阶段(通常称为成体阶段)。在羊中，早期未成熟型出现在1-3周龄的吸虫中，未成熟型出现在4-7周龄的吸虫中，成熟型出现在8周龄及以上的吸虫中。牛中早期未成熟型出现在1-5周龄的吸虫中，未成熟型出现在6-9周龄的吸虫中，成熟型出现在10周龄及以上的吸虫中。
一些驱虫药仅对成虫有效且需要更频繁地施用，而由于耐药性的发展，目前很多驱虫药对片吸虫病已丧失化学预防优势。
在澳大利亚，已在田间和实验室中证明了肝片吸虫对数种驱虫药的耐药性((1990)Drug resistance in Fasciola hepatica.(肝片吸虫(Fasciola hepatica)中的耐药性)。见Boray JC,Martin PJ,Roush RT(编)Resistance of parasites toantiparasitic drugs(寄生虫的驱虫药抗性)MSD AGVET,Rahway,N.J.,pp 51–60和D.Boray J.C.,De Bono Drug resistance in Fasciola hepatica(肝片吸虫中的耐药性),Outteridge PM,Richards RB(编)Australian advances in veterinary science(澳大利亚兽医科学发展)(1989)。澳大利亚兽医协会，pp166–169)。已显示在新南威尔士流行区中对羊长期规律使用水杨酸苯胺类化合物，具体为碘柳胺和氯氰碘柳胺选择出了肝片吸虫耐药株。这些耐药株已在牛中和数代羊中显示保持其耐药状态。来自不同地域的17个隔离群中，有10个隔离群(58.8％)对推荐剂量的碘柳胺产生了肝片吸虫抗药性，而对氯氰碘柳胺则产生了明显的副抗性。对药物的耐药性主要表现在未成熟的肝吸虫，但很少表现于成体肝吸虫。需要疗效更好的肝吸虫感染治疗。
发明内容
本发明提供了一种在有治疗需要的哺乳动物中治疗肝吸虫感染的方法，所述方法包括给予有效量地芬尼太与有效量氯舒隆的组合。地芬尼太和氯舒隆的协同组合在抗敏感和耐药性片吸虫的效力中将具有优势。
地芬尼太(diamphenethide)，亦以其化学名称称为N-[4-[2-[2-(4-乙酰氨基苯氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]乙酰胺。本领域中熟知地芬尼太的制备。例如，US3896235。地芬尼太已被用于抗肝吸虫，并通过脱乙酰化迅速代谢为称为DAMD的化合物。已发现地芬尼太可高效抗最多6周龄的早期未成熟吸虫，但随吸虫发育成熟，其活性逐渐降低。Fairweather等，The Veterinary Journal 1999,158,81-112。地芬尼太以商品名
Figure BDA0002990969510000021
销售用于治疗羊肝吸虫感染，在20世纪80年代初退出市场。羊的推荐口服剂量为80-120mg/kg。
氯舒隆(clorsulon)，亦以其化学名称称为4-氨基-6-(1,2,2-三氯乙烯基)苯-1,3-二磺酰胺。本领域中熟知氯舒隆的制备。例如，US4064239。据信氯舒隆有效抗成熟吸虫，且对牛比对羊更有效。氯舒隆与伊维菌素的组合以Ivomec
Figure BDA0002990969510000022
或其他商品名销售，用于治疗牛成熟肝吸虫。
术语“肝吸虫感染”是指被肝片吸虫(Fasciola hepatica)或巨片吸虫(Fasciolagigantica)感染。除非另有说明，该术语包括被处于成熟期任何阶段或成熟期阶段组合的吸虫感染。
术语“哺乳动物”是指具有毛发或毛皮且雌性分泌乳汁以哺育幼崽的温血脊椎动物，包括人。具体的哺乳动物为反刍动物，例如家牛、山羊、绵羊、野牛、非洲水牛、水牛、羚羊、鹿、驼鹿、麋鹿和长颈鹿。术语哺乳动物中也包括了所谓的伪反刍动物(pseudo-ruminants)，例如美洲驼和羊驼。术语哺乳动物中也包括马和驴。更具体而言，哺乳动物理解为山羊、绵羊、野牛、非洲野牛、水牛和家牛。更具体而言，哺乳动物是绵羊和家牛。
临床技术人员很容易确定需要本治疗的哺乳动物。例如，症状可包括发烧、萎靡、腹痛、嗜酸性粒细胞增多、肝脏肿大和肝脏检查异常。也可通过抗体测试检测感染，包括ELISA测试，特别是血液和奶的检测。也可以通过检查粪便标本来诊断感染，包括ELISA测试。此外，基于季节、降雨、温度和其他当地条件的建模可以用来预测更可能发生肝吸虫感染的时间。
本文所用术语“与……组合”以及“组合”和“系统组合”是指在给予氯舒隆之前、期间或之后给予地芬尼太。即，本文的组合中，地芬尼太和氯舒隆组合依次或同时给予哺乳动物。典型地，依次给药是指在给予地芬尼太或氯舒隆的三天内给予另一药物。更典型地，地芬尼太和氯舒隆相对彼此在一天内给药，甚至更典型地在同一天内给药。依次给药也可指在给予地芬尼太或氯舒隆1小时、甚至于数分钟内给予另一药物。为了方便起见，同时给予地芬尼太和氯舒隆。
口服或经胃肠外给予有效量地芬尼太与有效量氯舒隆的组合。在一些实施方式中，口服给予哺乳动物有效量地芬尼太与有效量氯舒隆的组合。在一些实施方式中，经胃肠外给予哺乳动物有效量地芬尼太与有效量氯舒隆的组合。
口服给药可包括在制剂领域常规使用的佐剂，并且因此可以已知方式进行处理以提供例如溶液、乳液，可溶粉末、粉末混合物、颗粒或聚合材料中的微胶囊。单独或共同包含地芬尼太和氯舒隆的这些配方、制剂或组合物可任选地包括固体或液体佐剂，并且以本领域公知的方式制备，例如通过将活性成分与佐剂(例如溶剂、固体运载体等)充分混合和/或研磨来制备。口服给药也可以通过灌药、灌胃、片剂、胶囊或饲料完成。
术语“有效量地芬尼太”和“有效量氯舒隆”是指当给予本文组合时，消除、大致消除、减缓或中止肝吸虫感染发展所需的地芬尼太和氯舒隆的量。
在某些实施方式中，本文组合中地芬尼太的有效量为20-120mg/kg(例如，20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、105mg/kg、110mg/kg、115mg/kg或120mg/kg)，且本文组合中氯舒隆的有效量为1-10mg/kg(例如，1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、6.5mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、8.5mg/kg、9mg/kg、9.5mg/kg或10mg/kg)。在某些实施方式中，本文组合中地芬尼太的有效量为20-80mg/kg(例如，20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg或80mg/kg)，and本文组合中氯舒隆的有效量为1-10mg/kg(例如，1.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、7mg/kg或10mg/kg)。在某些实施方式中，本文组合中地芬尼太的有效量为30-80mg/kg、40-80mg/kg、50-80mg/kg、60-80mg/kg或70-80mg/kg。在某些实施方式中，本文组合中氯舒隆的有效量为1.5-10mg/kg、3-10mg/kg、5-10mg/kg或7-10mg/kg。在某些实施方式中，本文组合中地芬尼太的有效量为30-60mg/kg、40-60mg/kg或40-50mg/kg。在某些实施方式中，本文组合中氯舒隆的有效量为3-10mg/kg、5-10mg/kg、6-10mg/kg或7-10mg/kg。
在某些实施方式中，在针对羊的治疗中，本文组合中地芬尼太的有效量为20-80mg/kg，且本文组合中氯舒隆的有效量为3.5-10mg/kg。在某些实施方式中，在针对羊的治疗中，本文组合中地芬尼太的有效量为20-60mg/kg，且本文组合中氯舒隆的有效量为5-10mg/kg。在某些实施方式中，在针对羊的治疗中，本文组合中地芬尼太的有效量为35mg/kg，且本文组合中氯舒隆的有效量为5mg/kg。
在某些实施方式中，在针对牛的治疗中，本文组合中地芬尼太的有效量为40-120mg/kg，且本文组合中氯舒隆的有效量为3.5-10mg/kg。在某些实施方式中，在针对牛的治疗中，本文组合中地芬尼太的有效量为40-80mg/kg，且本文组合中氯舒隆的有效量为5-10mg/kg。在某些实施方式中，在针对牛的治疗中，本文组合中地芬尼太的有效量为70mg/kg，且本文组合中氯舒隆的有效量为10mg/kg。
本发明提供了一种在有治疗需要的哺乳动物中治疗肝吸虫感染的方法，所述方法包括给予有效量地芬尼太与有效量氯舒隆的组合。在其他实施方式中，所述哺乳动物为反刍动物。在其他实施方式中，所述哺乳动物选自羊和牛。在其他实施方式中，所述哺乳动物是羊。在其他实施方式中，所述哺乳动物是牛。在其他实施方式中，组合中地芬尼太的有效量为20-80mg/kg(例如，20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg或80mg/kg)。在其他实施方式中，组合中氯舒隆的有效剂量为1-10mg/kg(例如，1.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、7mg/kg或10mg/kg)。在某些实施方式中，地芬尼太的有效量为30-80mg/kg、40-80mg/kg、50-80mg/kg、60-80mg/kg或70-80mg/kg。在某些实施方式中，氯舒隆的有效量为1.5-10mg/kg、3-10mg/kg、5-10mg/kg或7-10mg/kg。
本发明还涉及地芬尼太和氯舒隆的组合在制备用于治疗肝吸虫感染的药物中的应用。在其他实施方式中，组合中所用地芬尼太为20-80mg/kg(例如，20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg或80mg/kg)。在其他实施方式中，组合中所用氯舒隆为1-10mg/kg(例如，1.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、7mg/kg或10mg/kg)。在某些实施方式中，地芬尼太的有效量为30-80mg/kg、40-80mg/kg、50-80mg/kg、60-80mg/kg或70-80mg/kg。在某些实施方式中，氯舒隆的有效量为1.5-10mg/kg、3-10mg/kg、5-10mg/kg或7-10mg/kg。
本公开的各种方面示于如下编号的条款中：
条款1.一种在有治疗需要的哺乳动物中治疗肝吸虫感染的方法，所述方法包括给予有效量地芬尼太与有效量氯舒隆的组合。
条款2.如条款1所述的方法，其中，所述哺乳动物选自羊和牛。
条款3.如条款1所述的方法，其中，所述哺乳动物是羊。
条款4.如条款1所述的方法，其中，所述哺乳动物是牛。
条款5.如条款1-4中任一项所述的方法，其中，地芬尼太的有效量为20-80mg/kg、30-80mg/kg、40-80mg/kg、50-80mg/kg、60-80mg/kg或70-80mg/kg。
条款6.如条款1-5中任一项所述的方法，其中，地芬尼太的有效量为20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg或80mg/kg。
条款7.如条款1-6中任一项所述的方法，其中，氯舒隆的有效量为1-10mg/kg、1.5-10mg/kg、3-10mg/kg、5-10mg/kg或7-10mg/kg。
条款8.如条款1-7中任一项所述的方法，其中，氯舒隆的有效量为1.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、7mg/kg或10mg/kg。
条款9.如条款1-8中任一项所述的方法，其中，所述肝吸虫为肝片吸虫(Fasciolahepatica)。
条款10.如条款1-9中任一项所述的方法，其中，所述肝吸虫为巨片吸虫(Fasciolagigantica)。
条款11.如条款1-10中任一项所述的方法，其中，所述肝吸虫感染是早期未成熟阶段肝吸虫感染。
条款12.如条款1-10中任一项所述的方法，其中，所述肝吸虫感染是未成熟阶段肝吸虫感染。
条款13.如条款1-10中任一项所述的方法，其中，所述肝吸虫感染是成熟阶段肝吸虫感染。
条款14.有效量地芬尼太和有效量氯舒隆的组合在有治疗需要的哺乳动物中治疗肝吸虫感染中的应用。
条款15.如条款14所述的应用，其中，所述哺乳动物选自羊和牛。
条款16.如条款14所述的应用，其中，所述哺乳动物是羊。
条款17.如条款14所述的应用，其中，所述哺乳动物是牛。
条款18.如条款14-17中任一项所述的应用，其中，地芬尼太的有效量为20-80mg/kg、30-80mg/kg、40-80mg/kg、50-80mg/kg、60-80mg/kg或70-80mg/kg。
条款19.如条款14-18中任一项所述的应用，其中，地芬尼太的有效量为20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg或80mg/kg。
条款20.如条款14-19中任一项所述的应用，其中，氯舒隆的有效量为1-10mg/kg、1.5-10mg/kg、3-10mg/kg、5-10mg/kg或7-10mg/kg。
条款21.如条款14-20中任一项所述的应用，其中，氯舒隆的有效量为1.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、7mg/kg或10mg/kg。
条款22.如条款14-21中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫为肝片吸虫(Fasciola hepatica)。
条款23.如条款14-21中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫为巨片吸虫(Fasciola gigantica)。
条款24.如条款14-23中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫感染是早期未成熟阶段肝吸虫感染。
条款25.如条款14-23中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫感染是未成熟阶段肝吸虫感染。
条款26.如条款14-23中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫感染是成熟阶段肝吸虫感染。
条款27.有效量地芬尼太和有效量氯舒隆的组合在制备用于在有治疗需要的哺乳动物中治疗肝吸虫感染的药物中的应用。
条款28.如条款27所述的应用，其中，所述哺乳动物选自羊和牛。
条款29.如条款27所述的应用，其中，所述哺乳动物是羊。
条款30.如条款27所述的应用，其中，所述哺乳动物是牛。
条款31.如条款27-30中任一项所述的应用，其中，地芬尼太的有效量为20-80mg/kg、30-80mg/kg、40-80mg/kg、50-80mg/kg、60-80mg/kg或70-80mg/kg。
条款32.如条款27-31中任一项所述的应用，其中，地芬尼太的有效量为20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg或80mg/kg。
条款33.如条款27-32中任一项所述的应用，其中，氯舒隆的有效量为1-10mg/kg、1.5-10mg/kg、3-10mg/kg、5-10mg/kg或7-10mg/kg。
条款34.如条款27-33中任一项所述的应用，其中，氯舒隆的有效量为1.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、7mg/kg或10mg/kg。
条款35.如条款27-34中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫为肝片吸虫(Fasciola hepatica)。
条款36.如条款27-34中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫为巨片吸虫(Fasciola gigantica)。
条款37.如条款27-36中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫感染是早期未成熟阶段肝吸虫感染。
条款38.如条款27-36中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫感染是未成熟阶段肝吸虫感染。
条款39.如条款27-36中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫感染是成熟阶段肝吸虫感染。
条款40.地芬尼太和氯舒隆的协同组合，其用于在需要治疗的哺乳动物中治疗肝吸虫感染。
条款41.如条款40所述的组合，其中，所述哺乳动物选自羊和牛。
条款42.如条款40所述的组合，其中，所述哺乳动物是羊。
条款43.如条款40所述的组合，其中，所述哺乳动物是牛。
条款44.如条款40-43中任一项所述的组合，其包含20-80mg/kg、30-80mg/kg、40-80mg/kg、50-80mg/kg、60-80mg/kg或70-80mg/kg of地芬尼太。
条款45.如条款40-44中任一项所述的组合，其包含20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg或80mg/kg地芬尼太。
条款46.如条款40-45中任一项所述的组合，其包含1-10mg/kg、1.5-10mg/kg、3-10mg/kg、5-10mg/kg或7-10mg/kg氯舒隆。
条款47.如条款40-46中任一项所述的组合，其包含1.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、7mg/kg或10mg/kg氯舒隆。
条款48.如条款40-47中任一项所述的组合，其中，所述肝吸虫为肝片吸虫(Fasciola hepatica)。
条款49.如条款40-47中任一项所述的组合，其中，所述肝吸虫为巨片吸虫(Fasciola gigantica)。
条款50.如条款40-49中任一项所述的组合，其中，所述肝吸虫感染是早期未成熟阶段肝吸虫感染。
条款51.如条款40-49中任一项所述的组合，其中，所述肝吸虫感染是未成熟阶段肝吸虫感染。
条款52.如条款40-49中任一项所述的组合，其中，所述肝吸虫感染是成熟阶段肝吸虫感染。
条款53.如条款1-13中任一项所述的方法、如条款14-39中任一项所述的应用或如条款40-52中任一项所述的组合，其中，地芬尼太和氯舒隆依次给药。
条款54.如条款1-13中任一项所述的方法、如条款14-39中任一项所述的应用或如条款40-52中任一项所述的组合，其中，地芬尼太和氯舒隆同时给药。
条款55.如条款1-4中任一项所述的方法，其中，地芬尼太的有效量为30-60mg/kg、40-60mg/kg或40-50mg/kg。
条款56.如条款55所述的方法，其中，地芬尼太的有效量为30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg或60mg/kg。
条款57.如条款55或条款56所述的方法，其中，氯舒隆的有效量为3-10mg/kg、5-10mg/kg、6-10mg/kg或7-10mg/kg。
条款58.如条款55-57中任一项所述的方法，其中，氯舒隆的有效量为3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg或10mg/kg。
条款59.如条款3所述的方法，其中，地芬尼太的有效量为20-60mg/kg，氯舒隆的有效量为5-10mg/kg。
条款60.如条款4所述的方法，其中，地芬尼太的有效量为40-80mg/kg且氯舒隆的有效量为5-10mg/kg。
条款61.如条款55-60中任一项所述的方法，其中，所述肝吸虫为肝片吸虫(Fasciola hepatica)。
条款62.如条款55-60中任一项所述的方法，其中，所述肝吸虫为巨片吸虫(Fasciola gigantica)。
条款63.如条款55-60中任一项所述的方法，其中，所述肝吸虫感染是早期未成熟阶段肝吸虫感染。
条款64.如条款55-60中任一项所述的方法，其中，所述肝吸虫感染是未成熟阶段肝吸虫感染。
条款65.如条款55-60中任一项所述的方法，其中，所述肝吸虫感染是成熟阶段肝吸虫感染。
条款66.如条款14-17中任一项所述的应用，其中，地芬尼太的有效量为30-60mg/kg、40-60mg/kg或40-50mg/kg。
条款67.如条款66所述的应用，其中，地芬尼太的有效量为30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg或60mg/kg。
条款68.如条款66或条款67所述的应用，其中，氯舒隆的有效量为3-10mg/kg、5-10mg/kg、6-10mg/kg或7-10mg/kg。
条款69.如条款66-68中任一项所述的应用，其中，氯舒隆的有效量为3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg或10mg/kg。
条款70.如条款16所述的应用，其中，地芬尼太的有效量为20-60mg/kg且氯舒隆的有效量为5-10mg/kg。
条款71.如条款17所述的应用，其中，地芬尼太的有效量为40-80mg/kg且氯舒隆的有效量为5-10mg/kg。
条款72.如条款66-71中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫为肝片吸虫(Fasciola hepatica)。
条款73.如条款66-71中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫为巨片吸虫(Fasciola gigantica)。
条款74.如条款66-71中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫感染是早期未成熟阶段肝吸虫感染。
条款75.如条款66-71中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫感染是未成熟阶段肝吸虫感染。
条款76.如条款66-71中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫感染是成熟阶段肝吸虫感染。
条款77.如条款27-30中任一项所述的应用，其中，地芬尼太的有效量为30-60mg/kg、40-60mg/kg或40-50mg/kg。
条款78.如条款77所述的应用，其中，地芬尼太的有效量为30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg或60mg/kg。
条款79.如条款77或条款78所述的应用，其中，氯舒隆的有效量为3-10mg/kg、5-10mg/kg、6-10mg/kg或7-10mg/kg。
条款80.如条款77-79中任一项所述的应用，其中，氯舒隆的有效量为3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg或10mg/kg。
条款81.如条款29所述的应用，其中，地芬尼太的有效量为20-60mg/kg且氯舒隆的有效量为5-10mg/kg。
条款82.如条款30所述的应用，其中，地芬尼太的有效量为40-80mg/kg且氯舒隆的有效量为5-10mg/kg。
条款83.如条款77-82中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫为肝片吸虫(Fasciola hepatica)。
条款84.如条款77-82中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫为巨片吸虫(Fasciola gigantica)。
条款85.如条款77-82中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫感染是早期未成熟阶段肝吸虫感染。
条款86.如条款77-82中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫感染是未成熟阶段肝吸虫感染。
条款87.如条款77-82中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫感染是成熟阶段肝吸虫感染。
条款88.如条款40-43中任一项所述的组合，其中，地芬尼太的有效量为30-60mg/kg、40-60mg/kg或40-50mg/kg。
条款89.如条款88所述的组合，其中，地芬尼太的有效量为30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg或60mg/kg。
条款90.如条款88或条款89所述的组合，其中，氯舒隆的有效量为3-10mg/kg、5-10mg/kg、6-10mg/kg或7-10mg/kg。
条款91.如条款88-90中任一项所述的组合，其中，氯舒隆的有效量为3mg/kg、4、mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg或10mg/kg。
条款92.如条款42所述的组合，其中，地芬尼太的有效量为20-60mg/kg(例如，35mg/kg)且氯舒隆的有效量为5-10mg/kg(例如，5mg/kg)。
条款93.如条款43所述的组合，其中，地芬尼太的有效量为40-80mg/kg(例如，70mg/kg)且氯舒隆的有效量为5-10mg/kg(例如，10mg/kg)。
条款94.如条款88-93中任一项所述的组合，其中，所述肝吸虫为肝片吸虫(Fasciola hepatica)。
条款95.如条款88-93中任一项所述的组合，其中，所述肝吸虫为巨片吸虫(Fasciola gigantica)。
条款96.如条款88-93中任一项所述的组合，其中，所述肝吸虫感染是早期未成熟阶段肝吸虫感染。
条款97.如条款88-93中任一项所述的组合，其中，所述肝吸虫感染是未成熟阶段肝吸虫感染。
条款98.如条款88-93中任一项所述的组合，其中，所述肝吸虫感染是成熟阶段肝吸虫感染。
条款99.如条款55-60中任一项所述的方法、如条款66-71或77-82中任一项所述的应用或，如条款88-93中任一项所述的组合，其中，地芬尼太和氯舒隆依次给药。
条款100.如条款55-60中任一项所述的方法、如条款14-39中任一项所述的应用或如条款88-93中任一项所述的组合，其中，地芬尼太和氯舒隆同时给药。
条款101.如条款1所述的方法、如条款14或条款27所述的应用或如条款40所述的组合，其中，地芬尼太的有效量为20mg/kg或更高、30mg/kg或更高、40mg/kg或更高、50mg/kg或更高、60mg/kg或更高、70mg/kg或更高、80mg/kg或更高、90mg/kg或更高、100mg/kg或更高、110mg/kg或更高、或120mg/kg或更高。
条款102.如条款1所述的方法、如条款14或条款27所述的应用或如条款40所述的组合，其中，地芬尼太的有效量为120mg/kg或更低、110mg/kg或更低、90mg/kg或更低、80mg/kg或更低、70mg/kg或更低、60mg/kg或更低、50mg/kg或更低、40mg/kg或更低、30mg/kg或更低、20mg/kg或更低。
条款103.如条款1、101或102所述的方法、如条款14、27、101或102所述的应用或如条款40、101或102所述的组合，其中，氯舒隆的有效量为1mg/kg或更高、1.5mg/kg或更高、2mg/kg或更高、2.5mg/kg或更高、3mg/kg或更高、3.5mg/kg或更高、4mg/kg或更高、4.5mg/kg或更高、5mg/kg或更高、5.5mg/kg或更高、6mg/kg或更高、6.5mg/kg或更高、7mg/kg或更高、7.5mg/kg或更高、8mg/kg或更高、8.5mg/kg或更高、9mg/kg或更高、9.5mg/kg或更高、或10mg/kg或更高。
条款104.如条款1、101或102所述的方法、如条款14、27、101或102所述的应用或如条款40、101或102所述的组合，其中，氯舒隆的有效量为10mg/kg或更低、9.5mg/kg或更低、9mg/kg或更低、8.5mg/kg或更低、8mg/kg或更低、7.5mg/kg或更低、7mg/kg或更低、6.5mg/kg或更低、6mg/kg或更低、5.5mg/kg或更低、5mg/kg或更低、4.5mg/kg或更低、4mg/kg或更低、3.5mg/kg或更低、3mg/kg或更低、2.5mg/kg或更低、2mg/kg或更低、1.5mg/kg或更低、或1mg/kg或更低。
条款105.如条款1所述的方法、如条款14或条款27所述的应用或如条款40所述的组合，其中，地芬尼太的有效量为20-80mg/kg，氯舒隆的有效量为3.5-10mg/kg。
条款106.如条款101-105中任一项所述的方法、如条款101-105中任一项所述的应用或如条款101-105中任一项所述的组合，其中，所述哺乳动物是羊。
条款107.如条款101-105中任一项所述的方法、如条款101-105中任一项所述的应用或如条款101-105中任一项所述的组合，其中，所述哺乳动物是牛。
条款108.如条款106所述的方法、应用或组合，其中，地芬尼太的有效量为35mg/kg且氯舒隆的有效量为5mg/kg。
条款109.如条款107所述的方法、应用或组合，其中，地芬尼太的有效量为70mg/kg且氯舒隆的有效量为10mg/kg。
条款110.如条款101-109中任一项所述的方法、如条款101-109中任一项所述的应用或如条款101-109中任一项所述的组合，其中，所述肝吸虫为肝片吸虫(Fasciolahepatica)。
条款111.如条款101-109中任一项所述的方法、如条款101-109中任一项所述的应用或如条款101-109中任一项所述的组合，其中，所述肝吸虫为巨片吸虫(Fasciolagigantica)。
条款112.如条款101-111中任一项所述的方法、如条款101-111中任一项所述的应用或如条款101-111中任一项所述的组合，其中，所述肝吸虫感染是早期未成熟阶段肝吸虫感染。
条款113.如条款101-111中任一项所述的方法、如条款101-111中任一项所述的应用或如条款101-111中任一项所述的组合，其中，所述肝吸虫感染是未成熟阶段肝吸虫感染。
条款114.如条款101-111中任一项所述的方法、如条款101-111中任一项所述的应用或如条款101-111中任一项所述的组合，其中，所述肝吸虫感染是成熟阶段肝吸虫感染。
条款115.如前述条款中任一项所述的方法、应用或组合，其中，所述的方法、应用或组合针对肝吸虫感染治疗的疗效为80％或更高、85％或更高、86％或更高、87％或更高、88％或更高、89％或更高、90％或更高、91％或更高、92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、或99％或更高。
条款116.如前述条款中任一项所述的方法、应用或组合，其中，所述的方法、应用或组合的疗效为85-99％。
条款117.如前述条款中任一项所述的方法、应用或组合，其中，所述的方法、应用或组合的疗效为85-96％。
条款118.如条款115-117中任一项所述的方法、应用或组合，其中，疗效的评估基于与未治疗对照相比从哺乳动物肝脏驱除的肝吸虫的数量。
条款119.条款118所述的方法、应用或组合，其中，在治疗后40-80天(例如，治疗后40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或80天)对具有胆囊和共同胆总管的肝脏进行评估。
以下实施例证明了地芬尼太和氯舒隆的组合在羊和牛中的改善疗效。应理解这些实施例用于说明而非限制。
在如下实施例中，所有动物在纳入研究之前，都被确认无肝片吸虫感染，并由兽医鉴定为临床上健康。由合适大小的一次性针筒来口服给予用量。
吸虫计数和体重转换为对数(仅在吸虫计数上加入常数1之后)，检查转换数据的分布以判断其是否满足正态分布假设。采用方差分析法(ANOVA)分析治疗组间的差异，因为对数转换的吸虫计数和对数转换的体重以及(未转换的)吸虫测定均满足正态分布假设。
总结了吸虫计数、吸虫测定值以及体重的算术平均值(A平均值)、几何平均值(G平均值)、中值和范围。将常数1用于计算吸虫计数的几何平均值。
各治疗组的疗效百分比如下计算：
疗效％＝100×(FCC-FCT)/FCC
其中，FCC为对照组吸虫计数的算术平均值，FCT为治疗组吸虫计数的算术平均值。该公式也可采用吸虫计数的几何平均值来实施；这些是使用对数转换数据来计算的，在每个吸虫计数加上作为常数的1，然后在转换后减去。
在如下情况下，可得出协同效果的结论：
(1–疗效D+C)<(1–疗效D)×(1–疗效C)
其中，D＝地芬尼太，C＝氯舒隆，且疗效测定为绝对数(而不是％)。
注意到预期协同性定义为：
1-疗效(预期无协同性)＝(1–疗效D)×(1–疗效C)。
实施例1
实施例1中提供了代表性的地芬尼太和氯舒隆制剂。如下制备地芬尼太的悬浮液：将丙二醇置于玻璃烧杯中。加入两种对羟基苯甲酸酯，并搅拌直至溶解。添加聚山梨酯80、消泡乳液和水并搅拌直至均匀。搅拌时极缓慢地加入Avicel RC591。然后用Ultra
Figure BDA0002990969510000141
均质几分钟，边搅拌边缓慢添加地芬尼太，并再次使用Ultra
Figure BDA0002990969510000142
均质至少10分钟，得到具有以下组成的悬浮液：
1.地芬尼太 15％(w/v)
2.丙二醇 5％(w/v)
3.对羟基苯甲酸甲酯 0.11％(w/v)
4.对羟基苯甲酸丙酯 0.04％(w/v)
5.聚山梨醇酯80 0.5％(w/v)
6.Avicel RC 591 1.2％(w/v)
7.消泡乳液 0.6％(w/v)
8.去矿质水 加至100。
如下制备氯舒隆的悬浮液：加热水，加入两种对羟基苯甲酸酯，搅拌至溶解。冷却至室温，加入SDS和消泡乳液，搅拌至均质。搅拌时极缓慢加入Avicel RC591。然后用
Figure BDA0002990969510000143
均质几分钟
搅拌的同时缓慢添加氯舒隆，并用Ultra
Figure BDA0002990969510000144
再次均质至少10分钟，得到具有以下组成的悬浮液：
1.氯舒隆 3.5％(w/v)
2.对羟基苯甲酸甲酯 0.11％(w/v)
3.对羟基苯甲酸丙酯 0.04％(w/v)
4.SDS(十二烷基硫酸钠) 0.1％(w/v)
5.Avicel RC 591 1.2％(w/v)
6.消泡乳液 0.5％(w/v)
7.去矿质水 加至100。
实施例2
地芬尼太与氯舒隆同步治疗
抗羊未成熟阶段肝片吸虫(Fasciola hepatica)感染的协同作用评估
本研究用于评估在第42天时地芬尼太(40mg/kg)与氯舒隆(3.5mg/kg)合用、地芬尼太单用(40mg/kg)、以及氯舒隆单用(3.5mg/kg)治疗对羊中肝片吸虫的疗效。这是一项采用3-4个月大的美利奴羔羊进行的对照、盲法、随机研究。
在第0天，用200只“阳光之角(Sunny Corner)”(实验室菌株参考号Fashep-66)肝片吸虫囊蚴实验性地感染绵羊。在水和4％羧甲基纤维素溶液中制备感染所需数量的囊蚴。每次感染剂量后口服水。随后在感染后检查注射器是否有残留的囊蚴，并确定给羊的剂量目标感染剂量的93.5％～100％(平均98.3％)。
根据第41天的体重，将羊随机分入治疗组，并按表2.1所示给药。
表2.1
组 治疗 剂量(mg/kg) n
1 无治疗 - 5
2 地芬尼太 40 5
3 氯舒隆 3.5 5
4 地芬尼太和氯舒隆 40和3.5 5
治疗前一天测体重，按体积测定并四舍五入至0.1mL。在第42天，喂食前，按照表2.1的治疗分组对动物个体进行仅一次治疗。动物治疗后即归栏，并在1小时内喂食。与此同时喂食无治疗对照动物。
在第91天收集每只动物中带有胆囊和完整胆总管的肝脏，对其进行处理以进行肝片吸虫计数。基于肝脏中取出的肝片吸虫数量评估疗效。
采用ANOVA模型比较治疗组间的吸虫计数。将该模型应用于计数的对数转换。治疗组具有固定效应(one fixed effect,treatment group)。
组1中所有对照羊均为肝片吸虫感染阳性，其几何平均值为87.02。将经治疗羊的疗效百分比与未治疗对照组中羊的疗效百分比进行比较，如下表2.2所示。
表2.2
组 治疗 吸虫计数<sup>1</sup> 疗效％<sup>2</sup> 吸虫计数<sup>3</sup> 疗效％<sup>4</sup>
1 无治疗对照 90.2 – 87.0 –
2 地芬尼太 57.6 36.1 50.9 41.5
3 氯舒隆 81.8 9.3 79.7 8.4
4 地芬尼太和氯舒隆 18.2 79.8 11.3 87.0
1算术平均值；2采用算术平均值；3几何平均值；4采用几何平均值
如表2.3所示，成对比较表明与未治疗组和单一制剂治疗组相比，同步治疗组的吸虫计数显著降低。
表2.3
Figure BDA0002990969510000161
同步治疗的抗肝片吸虫预期和观察疗效％如表2.4所示。
表2.4
Figure BDA0002990969510000162
地芬尼太和氯舒隆同步治疗的观察疗效高于预期的加合效果，证明了其协同效果。
实施例3
地芬尼太与氯舒隆同步给药
抗羊早期未成熟阶段肝片吸虫(Fasciola hepatica)感染的协同作用评估
本研究评估了在第14天地芬尼太(20mg/kg)与氯舒隆(10mg/kg)合用、地芬尼太单用(20mg/kg)、以及氯舒隆单用(10mg/kg)治疗对羊中肝片吸虫的疗效。这是一项采用绵羊进行的对照、盲法、随机研究。
在第0天，用200只“阳光之角(Sunny Corner)”(实验室菌株参考号Fashep-66)肝片吸虫囊蚴实验性地感染绵羊。在水和2％羧甲基纤维素溶液中制备感染所需数量的囊蚴。每次感染剂量后口服水。
根据第13天的体重，将羊随机分入治疗组，并按表3.1所示给药。在第14天如表3.1所示用单剂量治疗动物。
表3.1
Figure BDA0002990969510000163
Figure BDA0002990969510000171
治疗前一天测体重，按体积测定并四舍五入至0.1mL。在第14天，喂食前，按照表3.1的治疗分组对动物个体进行仅一次治疗。动物治疗后即归栏，并喂食。与此同时喂食无治疗对照动物。
在第91天收集每只动物中带有胆囊和完整胆总管的肝脏，对其进行处理以进行肝片吸虫计数。基于肝脏中取出的肝片吸虫数量评估疗效。
采用ANOVA模型比较治疗组间的吸虫计数。将该模型应用于计数的对数转换。治疗组具有固定效应。
组1中所有对照羊均为肝片吸虫感染阳性，其几何平均值为137.3。将经治疗羊的疗效百分比与未治疗对照组中羊的疗效百分比进行比较，如下表3.2所示。
表3.2
组 治疗 吸虫计数<sup>1</sup> 疗效％<sup>2</sup> 吸虫计数<sup>3</sup> 疗效％<sup>4</sup>
1 无治疗对照 139.0 – 137.3 –
2 地芬尼太 89.0 40.0 87.5 36.3
3 氯舒隆 99.8 28.2 90.6 34.0
4 地芬尼太和氯舒隆 9.8 92.9 7.8 94.3
1算术平均值；2采用算术平均值；3几何平均值；4采用几何平均值
如表3.3所示，就吸虫计数而言，成对比较表明与未治疗组和单一制剂治疗组相比，同步治疗组的吸虫计数显著降低，而单一活性治疗之间没有明显差异。
表3.3
Figure BDA0002990969510000172
同步治疗的抗肝片吸虫预期和观察疗效％如表3.4所示。
表3.4
Figure BDA0002990969510000173
Figure BDA0002990969510000181
地芬尼太和氯舒隆同步治疗的观察疗效高于预期的加合效果，证明了其协同效果。
实施例4
地芬尼太与氯舒隆同步给药
抗牛未成熟阶段肝片吸虫(Fasciola hepatica)感染的协同作用评估
本研究用于评估在第49天时地芬尼太(60mg/kg)与氯舒隆(5mg/kg)合用、地芬尼太单用(60mg/kg)、以及氯舒隆单用(5mg/kg)治疗对牛中肝片吸虫的疗效。这是一项对照、盲法、随机研究。
在第0天，用约382只阳光之角(Sunny Corner)(Fashep-66)隔离群肝片吸虫囊蚴的单个隔离群实验性地感染牛。在2％羧甲基纤维素中制备所需数量的囊蚴。在感染后检查注射器是否有残留的囊蚴。口服给予感染物，每次感染剂量后口服水。根据第48天的体重，将牛随机分入治疗组，并按表4.1所示给药。
表4.1
组 治疗 剂量(mg/kg) n
1 无治疗 - 5
2 地芬尼太 60 5
3 氯舒隆 5 5
4 地芬尼太和氯舒隆 60和5 5
治疗前一天测体重。所有治疗按体积测定并四舍五入至0.1mL。在第49天，喂食前，按照表4.1的治疗分组对动物个体进行仅一次治疗。动物治疗后即归栏，并在1小时内喂食。与此同时喂食无治疗对照动物。
在第91天或第92天收集每只动物中带有胆囊和完整胆总管的肝脏，对其进行处理以进行肝片吸虫计数。基于肝脏中取出的肝片吸虫数量评估疗效。
将经治疗牛的疗效百分比与未治疗对照组中牛的疗效百分比进行比较，如下表4.2所示。
表4.2
Figure BDA0002990969510000182
Figure BDA0002990969510000191
1算术平均值；2采用算术平均值；3几何平均值；4采用几何平均值
如表4.3所示，就吸虫计数而言，成对比较表明与未治疗组和单一制剂治疗组相比，同步治疗组的吸虫计数显著更低，且单一活性治疗彼此无显著区别。
表4.3
Figure BDA0002990969510000192
同步治疗的抗肝片吸虫预期和观察疗效％如表4.4所示。
表4.4
Figure BDA0002990969510000193
地芬尼太和氯舒隆同步治疗的观察疗效高于预期的加合效果，证明了其协同效果。
实施例5
地芬尼太与氯舒隆同步给药
抗牛早期未成熟阶段肝片吸虫(Fasciola hepatica)感染的协同作用评估
本研究评估了在第21天地芬尼太(40mg/kg)与氯舒隆(7mg/kg)合用、地芬尼太单用(40mg/kg)、以及氯舒隆单用(7mg/kg)治疗对牛中肝片吸虫的疗效。这是一项对照、盲法、随机研究。
在第0天，用约350只阳光之角(Sunny Corner)(Fashep-66)隔离群肝片吸虫囊蚴的单个隔离群实验性地感染牛。在2％羧甲基纤维素中制备所需数量的囊蚴。在感染后检查注射器是否有残留的囊蚴。口服给予感染物，每次感染剂量后口服水。根据第20天的体重，将牛随机分入治疗组，并按表5.1所示给药。
表5.1
组 治疗 剂量(mg/kg) n
1 无治疗 - 5
2 地芬尼太 40 5
3 氯舒隆 7 5
4 地芬尼太和氯舒隆 40和7 5
治疗前一天测体重。所有治疗按体积测定并四舍五入至0.1mL。在第21天，喂食前，按照表4.1的治疗分组对动物个体进行仅一次治疗。动物治疗后即归栏，并在1小时内喂食。与此同时喂食无治疗对照动物。
在第91天或第92天收集每只动物中带有胆囊和完整胆总管的肝脏，对其进行处理以进行肝片吸虫计数。基于肝脏中取出的肝片吸虫数量评估疗效。
将经治疗牛的疗效百分比与未治疗对照组中牛的疗效百分比进行比较，如下表5.2所示。
表5.2
组 治疗 吸虫计数<sup>1</sup> 疗效％<sup>2</sup> 吸虫计数<sup>3</sup> 疗效％<sup>4</sup>
1 无治疗对照 78.2 – 73.2 –
2 地芬尼太 54.2 30.7 53.1 27.5
3 氯舒隆 45.2 42.2 42.4 42.1
4 地芬尼太和氯舒隆 3.8 95.1 2.5 96.6
1算术平均值；2采用算术平均值；3几何平均值；4采用几何平均值
如表5.3所示，就吸虫计数而言，成对比较表明与未治疗组和单一制剂治疗组相比，同步治疗组的吸虫计数显著更低，且单一活性治疗彼此无显著区别。
表5.3
Figure BDA0002990969510000201
同步治疗的抗肝片吸虫预期和观察疗效％如表5.4所示。
表5.4
Figure BDA0002990969510000211
地芬尼太和氯舒隆同步治疗的观察疗效高于预期的加合效果，证明了其协同效果。

Claims (20)

1.一种在有治疗需要的哺乳动物中治疗肝吸虫感染的方法，所述方法包括给予有效量地芬尼太与有效量氯舒隆的组合。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述哺乳动物选自羊和牛。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述哺乳动物是羊。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述哺乳动物是牛。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，地芬尼太的有效量为20-80mg/kg。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，地芬尼太的有效量为20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg或80mg/kg。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，氯舒隆的有效量为3-10mg/kg。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，氯舒隆的有效量为3.5mg/kg、5mg/kg、7mg/kg或10mg/kg。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述肝吸虫为肝片吸虫(Fasciolahepatica)。
10.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述肝吸虫为巨片吸虫(Fasciolagigantica)。
11.有效量地芬尼太与有效量氯舒隆的组合的应用，其用于在有治疗需要的哺乳动物中治疗肝吸虫感染。
12.如权利要求11所述的应用，其中，所述哺乳动物选自羊和牛。
13.如权利要求11所述的应用，其中，所述哺乳动物是羊。
14.如权利要求11所述的应用，其中，所述哺乳动物是牛。
15.如权利要求11-14中任一项所述的应用，其中，地芬尼太的有效量为20-80mg/kg。
16.如权利要求11-15中任一项所述的应用，其中，地芬尼太的有效量为20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg或80mg/kg。
17.如权利要求11-16中任一项所述的应用，其中，氯舒隆的有效量为3-10mg/kg。
18.如权利要求11-17中任一项所述的应用，其中，氯舒隆的有效量为3.5mg/kg、5mg/kg、7mg/kg或10mg/kg。
19.如权利要求11-18中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫为肝片吸虫(Fasciolahepatica)。
20.如权利要求11-18中任一项所述的应用，其中，所述肝吸虫为巨片吸虫(Fasciolagigantica)。
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