CN107868024A - 克洛索隆的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

克洛索隆的晶型及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及克洛索隆新的晶型A、B、C、D以及它们的制备方法和用途。所述晶型在物理化学稳定性和加工适应性方面具有优异的性质。

Description

克洛索隆的晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化学制药领域。更具体地说，本发明涉及克洛索隆的多晶型以及所述晶型的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们的制药用途。
技术背景
克洛索隆，别名氯舒隆，氯索隆，分子式：C8H8Cl3N3O4S2，化学名为：4-氨基-6-(三氯乙烯基)-1,3-苯二磺胺。
其结构式如下所示：
克洛索隆是一种用途很广的兽用驱虫药，主要用于治疗牛、羊肺部的寄生虫病，其中对抗Fasciolicide(片吸虫属类)病虫害有特别效用；克洛索隆能竞争性抑制8-磷酸甘油酯激酶和磷酸甘油酯异构酶,阻断葡萄糖氧化为乙酸盐与丙酸盐,从而阻断肝片吸虫主要的能量来源,而起抑虫作用；同时,克洛索隆还能抑制肝片吸虫的腺嘌呤核苷三磷酸水平；此外，它对吸血虫病也有较好的疗效，主要用于治疗和预防牛肝片吸虫的成虫引起的胆管炎和肝炎，该产品市场前景广阔。
专利US4064239公开了由克洛索隆醚的溶剂合物作为原料制备得到的克洛索隆的两种晶型的熔点(分别为188-193℃、205-207℃)，文献4-Amino-6-(trichloroethenyl)-1,3-benzenedisulfonamide,a new potent fasciolicide.J.Med.Chem.,1977,20(9),pp1225–1227发表了由克洛索隆醚的溶剂合物作为原料制备得到的两种结晶产物的熔点(分别为194-203℃、203-205℃)，这些克洛索隆晶型的熔程较宽，晶型纯度不高，推测其可能为混晶；且这些克洛索隆晶型的制备工艺繁琐，且采用了二类溶剂，耗能大且环境不友好。
对于多晶型药物而言，不同的晶型具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质等，而这些物化性能直接决定了某特定的晶型是否可以成药，并且直接影响到原料药和制剂的质量。因此，有必要对克洛索隆各个晶型的性质进行研究，以满足克洛索隆的实际运用。
发明内容
本发明的目的之一在于提供了一种化学和物理稳定性很好的克洛索隆晶型A。所述晶型在化学稳定性和加工(过滤、干燥)适应性方面具有优异的性质。
本发明所述克洛索隆晶型A的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：18.1±0.2°、23.1±0.2°、27.2±0.2°、28.2±0.2°。
进一步地，所述的克洛索隆晶型A的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处有特征峰：17.0±0.2°、19.1±0.2°、21.5±0.2°、28.8±0.2。
进一步地，所述的克洛索隆晶型A的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处有特征峰：8.2±0.2°、11.1±0.2°、14.1±0.2°、16.3±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、18.4±0.2°、18.6±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°、23.8±0.2°、24.3±0.2°、25.3±0.2°、26.6±0.2°、30.9±0.2°、32.7±0.2°、35.7±0.2°、37.4±0.2°。
更进一步地，本发明的克洛索隆晶型A的X-射线粉末衍射谱图具有如下表1所示的2θ、d和相对强度数据：
表1
非限制性地，本发明的克洛索隆晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射谱图。
此外，本发明的克洛索隆晶型A，采用KBr压片测得的红外吸收图谱，其在约3484.38cm-1、3375.54cm-1、3274.93cm-1、1624.88cm-1、1595.13cm-1、1542.61cm-1、1424.94cm-1、1384.19cm-1、1304.16cm-1、1280.33cm-1、1211.11cm-1、1157.81cm-1、1143.49cm-1、1056.71cm-1、965.76cm-1、943.08cm-1、923.55cm-1、855.18cm-1、761.79cm-1、740.86cm-1、721.82cm-1、671.55cm-1、660.00cm-1、640.32cm-1、607.54cm-1、565.51cm-1处有吸收峰。
非限制性地，本发明的克洛索隆晶型A具有如图2所示的红外谱图。
本发明所述的克洛索隆晶型A的差示扫描量热(DSC)图谱onset值为192℃。
非限制性地，本发明的克洛索隆晶型A具有如图3所示的DSC图谱。
非限制性地，经熔点仪测定，本发明的克洛索隆晶型A的初融温度为192.6℃，终熔温度为193.6℃。
非限制性地，本发明的克洛索隆晶型A具有如图4所示的TGA图谱。根据TGA图谱和水份测量仪(仪器型号：METTLER TOLEDO DL31Karl Fischer Titrator)测出的结果，表明该晶型A不含结合水。
本发明的另一目的还在于提供所述克洛索隆晶型A的制备方法，所述方法包括：
(1)将克洛索隆加入水中；其中，所述克洛索隆与水的重量体积比为1:50；
(2)升温至80-90℃，并持续搅拌30-60min溶解；
(3)加入甲基异丁基酮；其中，所述甲基异丁基酮与步骤(1)中水的体积比为1:100；
(4)降温至20-30℃，析晶；
(5)过滤，得克洛索隆晶型A。
其中，该方法中，克洛索隆与水的重量体积比的单位可以为g/ml、Kg/L等，可以视具体的操作规模而定。
本发明的另一目的在于提供一种克洛索隆晶型B，所述克洛索隆晶型B的X-射线粉末衍射(XRD)图在以下衍射角2θ处有特征峰：7.9±0.2°、22.9±0.2°、25.2±0.2°、29.1±0.2°。
进一步地，所述克洛索隆晶型B的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处有特征峰：11.5±0.2°、15.8±0.2°、18.3±0.2°、20.6±0.2°、23.8±0.2°、26.1±0.2°、31.8±0.2°、35.4±0.2°。
进一步地，所述克洛索隆晶型B的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处有特征峰：13.1±0.2°、17.8±0.2°、19.4±0.2°、27.8±0.2°、29.7±0.2°、29.9±0.2°、31.4±0.2°、32.3±0.2°、33.0±0.2°。
更进一步地，本发明的克洛索隆晶型B的X-射线粉末衍射谱图具有如下表2所示的2θ数据：
表2
非限制性地，本发明的克洛索隆晶型B具有如图5所示的X-射线粉末衍射谱图。
此外，本发明的克洛索隆晶型B，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其在约3484.10cm-1、3421.54cm-1、3375.10cm-1、3275.24cm-1、1624.69cm-1、1594.99cm-1、1542.45cm-1、1424.83cm-1、1304.16cm-1、1280.16cm-1、1157.78cm-1、1143.32cm-1、1056.58cm-1、943.28cm-1、923.85cm-1、854.79cm-1、761.62cm-1、740.50cm-1、721.60cm-1、671.34cm-1、640.40cm-1、607.62cm-1、565.50cm-1处有吸收峰。
非限制性地，本发明的克洛索隆晶型B具有如图6所示的红外谱图。
非限制性地，本发明所述的克洛索隆晶型B的差示扫描量热(DSC)图谱onset值为198.9℃。
非限制性地，本发明的克洛索隆晶型B具有如图7所示的DSC图谱。
非限制性地，经熔点仪测定，本发明的克洛索隆晶型B的初融温度为198.4℃，终熔温度为199.6℃。
非限制性地，本发明的克洛索隆晶型B具有如图8所示的TGA图谱。根据TGA和水份仪测定结果，表明该晶型B不含结合水。
本发明的另一目的还在于提供所述克洛索隆晶型B的制备方法，该方法包括下列步骤：
(1)将克洛索隆加入水中；其中，所述克洛索隆与水的重量体积比为1:50-100；
(2)升温至80-90℃，并持续搅拌30-60min溶解；
(3)降温至20-30℃，析晶；
(4)过滤，得克洛索隆晶型B。
本发明的另一目的在于提供一种克洛索隆晶型C，所述克洛索隆晶型C的X-射线粉末衍射(XRD)图在以下衍射角2θ处有特征峰：15.1±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°、24.0±0.2°。
进一步地，所述克洛索隆晶型C的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处有特征峰：10.8±0.2°、11.9±0.2°、13.0±0.2°、16.6±0.2°、20.2±0.2°、22.1±0.2°、25.2±0.2°、25.5±0.2°、25.9±0.2°、26.2±0.2°、28.3±0.2°、29.8±0.2°、30.2±0.2°、30.9±0.2°、31.6±0.2°、32.4±0.2°、33.2±0.2°、35.6±0.2°、36.5±0.2°。
更进一步地，本发明的克洛索隆晶型C的X-射线粉末衍射谱图具有如下表3所示的2θ数据：
表3
非限制性地，本发明的克洛索隆晶型C具有如图9所示的X-射线粉末衍射谱图。
此外，本发明的克洛索隆晶型C，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其在约3454.24cm-1、3348.25cm-1、3253.40cm-1、3102.90cm-1、1632.38cm-1、1591.81cm-1、1545.51cm-1、1473.15cm-1、1425.34cm-1、1337.82cm-1、1316.85cm-1、1293.30cm-1、1258.81cm-1、1204.24cm-1、1164.72cm-1、1146.84cm-1、1043.98cm-1、956.53、923.21cm-1、901.97cm-1、875.02cm-1、848.96cm-1、751.26cm-1、721.03cm-1、673.76cm-1、658.86cm-1、639.38cm-1、603.40cm-1、563.65cm-1、527.58cm-1、454.44cm-1、419.55cm-1、405.30cm-1处有吸收峰。
非限制性地，本发明的克洛索隆晶型C具有如图10所示的红外谱图。
非限制性地，本发明所述的克洛索隆晶型C的差示扫描量热(DSC)图谱onset值为205.7℃。
非限制性地，本发明的克洛索隆晶型C具有如图11所示的DSC图谱。
非限制性地，经熔点仪测定，本发明的克洛索隆晶型C的初融温度为206.2℃，终熔温度为207.2℃。
非限制性地，本发明的克洛索隆晶型C具有如图12所示的TGA图谱。根据TGA和水份仪测定结果，说明该晶型C不含结合水。
本发明的另一目的还在于提供所述克洛索隆晶型C的制备方法，该方法包括下列步骤：
(1)将克洛索隆加入水中；其中，所述克洛索隆与水的重量体积比为1:200-400；
(2)升温至45-65℃，并持续搅拌30-60min溶解；
(3)降温至20-25℃，析晶；
(4)过滤，得克洛索隆晶型C。
本发明的另一目的在于提供一种克洛索隆晶型D，所述克洛索隆晶型D的X-射线粉末衍射(XRD)图在以下衍射角2θ处有特征峰：14.4±0.2°、18.2±0.2°、19.3±0.2°、22.4±0.2°、23.7±0.2°、25.4±0.2°。
进一步地，所述克洛索隆晶型D的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处有特征峰：11.9±0.2°、13.3±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、20.5±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、23.1±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、26.1±0.2°、26.8±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°、28.2±0.2°、29.0±0.2°、29.9±0.2°、30.7±0.2°、32.5±0.2°、35.8±0.2°。
更进一步地，本发明的克洛索隆晶型D的X-射线粉末衍射谱图具有如下表4所示的2θ数据：
表4
非限制性地，本发明的克洛索隆晶型D具有如图13所示的X-射线粉末衍射谱图。
此外，本发明的克洛索隆晶型D，用KBr压片测得的红外吸收图谱，其在约3492.51cm-1、3463.08cm-1、3373.81cm-1、3268.12cm-1、3096.12cm-1、1629.60cm-1、1616.22cm-1、1591.88cm-1、1543.62cm-1、1473.41cm-1、1422.36cm-1、1383.90cm-1、1343.99cm-1、1319.98cm-1、1272.27cm-1、1205.97cm-1、1158.85cm-1、1144.20cm-1、1070.59cm-1、1048.64cm-1、956.06cm-1、896.62cm-1、848.95cm-1、811.55cm-1、762.85cm-1、738.97cm-1、720.63cm-1、677.38cm-1、636.71cm-1、607.39cm-1、566.57cm-1、525.62cm-1、471.13cm-1、447.32cm-1处有吸收峰。
非限制性地，本发明的克洛索隆晶型D具有如图14所示的红外谱图。
非限制性地，本发明所述的克洛索隆晶型D的差示扫描量热(DSC)图谱onset值为211.5℃。
非限制性地，本发明的克洛索隆晶型D具有如图15所示的DSC图谱。
非限制性地，经熔点仪测定，本发明的克洛索隆晶型D的初融温度为210.9℃，终熔温度为212.1℃。
非限制性地，本发明的克洛索隆晶型D具有如图16所示的TGA图谱。根据TGA和水份仪测定结果，表明该晶型D不含结合水。
本发明的另一目的还在于提供所述克洛索隆晶型D的制备方法，该方法包括下列步骤：
(1)将克洛索隆加入水中；其中，所述克洛索隆与水的重量体积比为1:20；
(2)升温至93℃，并持续搅拌打浆9h；
(3)降温至20-30℃；
(4)过滤，得克洛索隆晶型D。
本发明还涉及含有克洛索隆晶型的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的克洛索隆晶型A、克洛索隆晶型B、克洛索隆晶型C、克洛索隆晶型D中的一种或多种晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明还涉及克洛索隆晶型A、B、C、D及其药物组合物在制备兽用驱虫药物中的应用。
本发明的发明人经过大量研究发现了克洛索隆晶型A、B、C和D，其溶解性良好、结晶工艺简单、便于操作、污染小、可实现工业化生产，而且本发明的晶型药物同时具备产品纯度高、理化性质优异、化学稳定性良好、加工(过滤、干燥、)可再现的优点。
附图说明：
图1为实施例1所得克洛索隆晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2为实施例1所得克洛索隆晶型A的红外吸收光谱。
图3为实施例1所得克洛索隆晶型A的DSC图谱。
图4为实施例1所得克洛索隆晶型A的TGA图谱。
图5为实施例9所得克洛索隆晶型B的X-射线粉末衍射图谱。
图6为实施例9所得克洛索隆晶型B的红外吸收光谱。
图7为实施例9所得克洛索隆晶型B的DSC图谱。
图8为实施例9所得克洛索隆晶型B的TGA图谱。
图9为实施例17所得克洛索隆晶型C的X-射线粉末衍射图谱。
图10为实施例17所得克洛索隆晶型C的红外吸收光谱。
图11为实施例17所得克洛索隆晶型C的DSC图谱。
图12为实施例17所得克洛索隆晶型C的TGA图谱。
图13为实施例25所得克洛索隆晶型D的X-射线粉末衍射图谱。
图14为实施例25所得克洛索隆晶型D的红外吸收光谱。
图15为实施例25所得克洛索隆晶型D的DSC图谱。
图16为实施例25所得克洛索隆晶型D的TGA图谱。
具体实施例
下列实施例进一步解释说明本发明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
本发明方法中所使用的克洛索隆原料可以商购获得，或者按照已知方法，例如专利文献CN104230767A中所记载的方法制备，该文献通过引用的方式并入本申请中。本发明实施例中的克洛索隆根据专利文献CN104230767A中的实施例2制备得到。
本发明所使用的溶剂没有特别的限制，可采用商购的常规溶剂。
除非另有说明，本发明方法中所述的“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50-300rpm/min，优选100-200rpm/min。
本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号Rigaku D/max-2200Cu靶；操作方法：扫描速度4°/min，扫描步宽0.01°。
本发明所涉及的红外分光广度仪及测试条件为：红外分光光度仪型号：BRWKERVECTOR 22；操作方法：采用KBr压片法，扫描范围400-4000cm-1。
本发明涉及的DSC测试条件为：DSC检测仪型号为：NETZSCH DSC200F3Maia；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30-250℃。
本发明涉及的TGA测试条件为：TGA检测仪型号为：PerkinElmer TGA400；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：30-250℃。
本发明涉及的熔点测试条件为：熔点仪型号为：YRT-3熔点仪；操作方法：升温速率1℃/min，温度范围：185-230℃。
本发明涉及的液相测试条件为：色谱柱为L7(C8)，4.6mm(4.0)×250mm；流动相：水、乙腈和冰醋酸(70:30:0.1)混合，过滤并脱气；检测波长：254nm；流速：1ml/min；进样量：30μl；柱温：25℃。
应当强调的是，本发明技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意欲的保护范围并不局限于该数字本身，本领域技术人员能够理解，它们包含了那些已被本领域广为接受的可允许误差范围，例如实验误差、测量误差、统计误差和随机误差等等，而这些误差范围均包含在本发明的范围之内。
实施例1
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:50；升温至90℃，并持续搅拌60min溶解；加入甲基异丁基酮，其中，甲基异丁基酮与水的体积比为1:100；降温至25℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.5g晶体，HPLC＝98.7％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型A。
该晶型的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图1-4，在本发明中将其命名为克洛索隆晶型A。
实施例2
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:50；升温至80℃，并持续搅拌60min溶解；加入甲基异丁基酮，其中，甲基异丁基酮与水的体积比为1:100；降温至20℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.53g晶体，HPLC＝98.6％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型A。
实施例3
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:50；升温至90℃，并持续搅拌60min溶解；加入甲基异丁基酮，其中，甲基异丁基酮与水的体积比为1:100；降温至30℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.46g晶体，HPLC＝98.8％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型A。
实施例4
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:50；升温至90℃，并持续搅拌30min溶解；加入甲基异丁基酮，其中，甲基异丁基酮与水的体积比为1:100；降温至30℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.45g晶体，HPLC＝98.8％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型A。
实施例5
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:50；升温至80℃，并持续搅拌55min溶解；加入甲基异丁基酮，其中，甲基异丁基酮与水的体积比为1:100；降温至25℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.51g晶体，HPLC＝98.7％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型A。
实施例6
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:50；升温至90℃，并持续搅拌50min溶解；加入甲基异丁基酮，其中，甲基异丁基酮与水的体积比为1:100；降温至20℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.53g晶体，HPLC＝98.6％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型A。
实施例7
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:50；升温至85℃，并持续搅拌40min溶解；加入甲基异丁基酮，其中，甲基异丁基酮与水的体积比为1:100；降温至25℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.49g晶体，HPLC＝98.7％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型A。
实施例8
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:50；升温至80℃，并持续搅拌50min溶解；加入甲基异丁基酮，其中，甲基异丁基酮与水的体积比为1:100；降温至30℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.48g晶体，HPLC＝98.9％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型A。
实施例9
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:50；升温至90℃，并持续搅拌60min溶解；降温至25℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.56g晶体，HPLC＝98.7％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型B。
该晶型的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图5-8，在本发明中将其命名为克洛索隆晶型B。
实施例10
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:100；升温至80℃，并持续搅拌30min溶解；降温至20℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.57g晶体，HPLC＝98.5％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型B。
实施例11
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:100；升温至90℃，并持续搅拌40min溶解；降温至30℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.53g晶体，HPLC＝98.9％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型B。
实施例12
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:80；升温至80℃，并持续搅拌50min溶解；降温至25℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.56g晶体，HPLC＝98.6％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型B。
实施例13
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:60；升温至85℃，并持续搅拌55min溶解；降温至20℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.57g晶体，HPLC＝98.5％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型B。
实施例14
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:100；升温至85℃，并持续搅拌30min溶解；降温至30℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.54g晶体，HPLC＝98.7％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型B。
实施例15
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:50；升温至80℃，并持续搅拌60min溶解；降温至20℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.58g晶体，HPLC＝98.3％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型B。
实施例16
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:80；升温至90℃，并持续搅拌45min溶解；降温至25℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.56g晶体，HPLC＝98.6％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型B。
实施例17
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:400；升温至45℃，并持续搅拌30min溶解；降温至25℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.36g晶体，HPLC＝98.9％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型C。
该晶型的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图9-12，在本发明中将其命名为克洛索隆晶型C。
实施例18
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:400；升温至45℃，并持续搅拌30min溶解；降温至20℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.38g晶体，HPLC＝98.8％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型C。
实施例19
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:200；升温至65℃，并持续搅拌30min溶解；降温至20℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.48g晶体，HPLC＝98.4％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型C。
实施例20
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:200；升温至45℃，并持续搅拌60min溶解；降温至25℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.38g晶体，HPLC＝98.5％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型C。
实施例21
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:300；升温至50℃，并持续搅拌40min溶解；降温至20℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.33g晶体，HPLC＝98.8％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型C。
实施例22
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:250；升温至60℃，并持续搅拌30min溶解；降温至25℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.37g晶体，HPLC＝98.6％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型C。
实施例23
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:350；升温至55℃，并持续搅拌50min溶解；降温至20℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.34g晶体，HPLC＝98.8％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型C。
实施例24
将克洛索隆1g加入水中，其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:300；升温至65℃，并持续搅拌60min溶解；降温至25℃，析晶；过滤，45℃下真空干燥，得0.32g晶体，HPLC＝98.7％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型C。
实施例25
将克洛索隆1g加入水中,其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:20；升温至93℃，并持续搅拌9h，打浆；降温至25℃；过滤，45℃下真空干燥，得0.72g晶体，HPLC＝98.6％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型D。
该晶型的X-射线粉末衍射、红外、DSC以及TGA谱图详见图13-16，在本发明中将其命名为克洛索隆晶型D。
实施例26
将克洛索隆1g加入水中,其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:20；升温至93℃，并持续搅拌9h，打浆；降温至20℃；过滤，45℃下真空干燥，得0.78g晶体，HPLC＝98.5％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型D。
实施例27
将克洛索隆1g加入水中,其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:20；升温至93℃，并持续搅拌9h，打浆；降温至30℃；过滤，45℃下真空干燥，得0.68g晶体，HPLC＝98.8％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型D。
实施例28
将克洛索隆1g加入水中,其中，克洛索隆与水的重量体积比为1:20；升温至93℃，并持续搅拌9h，打浆；降温至28℃；过滤，45℃下真空干燥，得0.69g晶体，HPLC＝98.7％，经测X-射线粉末衍射图谱(XRD)，确认为晶型D。
制备例1
按照专利US4064239中实施例1A的制备方法，取1g克洛索隆醚的溶剂合物，加入8.4ml的水，回流，搅拌30min，降至室温，过滤，水洗，50℃条件下真空干燥，得0.82g产物，将其命名为晶型Ⅰ，熔点仪测试其初融温度为188.2℃，终熔温度为193.5℃。
取上述所得产物(晶型Ⅰ)通过甲醇水重结晶(取0.5g加入0.5ml甲醇溶解，再加5ml水析晶，得0.40g产物)，命名为晶型Ⅱ，熔点仪测试其初融温度为205.2℃，终熔温度为207.3℃。
制备例2
按照文献D an A et al,4-Amino-6-(trichloroethenyl)-1,3-benzenedisulfonamide,a new potent fasciolicide.J.Med.Chem.,1977,20(9),pp1225–1227中制备方法，取1g克洛索隆醚的溶剂合物，在高真空条件下去除溶剂，得0.91g固体，将其命名为晶型Ⅲ，熔点仪测试其初融温度为194.3℃，终熔温度为203.1℃。
取上述所得产物(晶型Ⅲ)通过水重结晶(取0.5g加入100ml水，升温至85℃溶解，室温析晶，得0.42g产物)，命名为晶型Ⅳ，熔点仪测试其初融温度为202.8℃，终熔温度为205.2℃。
对比例1
专利US4064239公开的克洛索隆的两种晶型的熔点，以及文献Dan A et al,4-Amino-6-(trichloroethenyl)-1,3-benzenedisulfonamide,a new potentfasciolicide.J.Med.Chem.,1977,20(9),pp 1225–1227发表的克洛索隆的两种晶型的熔点，与本发明的四种晶型的熔点做对比，如表5所示：
表5
通过对熔程的对比，本发明中的晶型(A、B、C、D)的熔程较专利US4064239中晶型(Ⅰ及Ⅱ)和文献(Dan A et al,1977)中的晶型(Ⅲ及Ⅳ)的熔程短，熔程越短表明晶型的纯度越高，故本发明中的晶型(A、B、C、D)的纯度较专利US4064239中的晶型和文献(Dan A etal,1977)报道的晶型纯度高。
对比例2
专利US4064239公开的克洛索隆的两种晶型，以及文献Dan A et al,4-Amino-6-(trichloroethenyl)-1,3-benzenedisulfonamide,a new potentfasciolicide.J.Med.Chem.,1977,20(9),pp 1225–1227发表的克洛索隆的两种晶型，与本发明的四种晶型的结晶方法对比，如表6所示：
表6
通过对结晶方法的对比，专利US4064239中晶型Ⅰ及晶型Ⅱ，以及文献(Dan A etal,1977)中晶型Ⅲ及晶型Ⅳ所用的原料为克洛索隆醚的溶剂合物，同时采用了二类溶剂(醚、甲醇)，其结晶方法较为繁琐；而本发明制备得到的晶型A、晶型B、晶型C及晶型D所用的溶剂(水、甲基异丁基酮)较环保、结晶工艺简单、易操作、污染小、可实现工业化生产。
对比例3
吸湿性对比试验：取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)，于试验前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化钠饱和溶液)，分别取同样重量的晶型A、B、C、D、制备例1获得的两种晶型及制备例2获得的两种晶型，分别平铺于上述称量瓶中，在温度为25℃±1℃、相对湿度为75％±2％条件下放置24h，进行引湿性实验。实验结果见表7。
表7
名称 晶型A 晶型B 晶型C 晶型D 晶型Ⅰ 晶型Ⅱ 晶型Ⅲ 晶型Ⅳ
吸湿性(％) 0.032 0.054 0.062 0.005 0.140 0.089 0.789 0.152
从表7中的吸湿性对比数据可以看出，本发明所得的晶型A、B、C和D几乎无引湿性，制备例1获得的两种晶型及制备例2获得的两种晶型的吸湿性大于本发明获得的A、B、C和D四种晶型。
对比例4
取晶型A、B、C、D、制备例1获得的两种晶型(晶型Ⅰ及晶型Ⅱ)及制备例2获得的两种晶型(晶型Ⅲ及晶型Ⅳ)，进行60℃条件下放置10天的稳定性实验。检测化合物在放置前后的HPLC纯度和最大单杂含量，结果见表8。
表8
从表8的60℃条件下放置10天的稳定性数据可以看出：10天后，晶型A、B、C和D的HPLC纯度和最大单杂含量变化小于制备例1获得的两种晶型及制备例2获得的两种晶型的HPLC纯度和最大单杂含量变化，该结果表明，本发明获得的晶型A、B、C和D在60℃条件下的稳定性较优于制备例1获得的晶型Ⅰ及晶型Ⅱ，制备例2获得的晶型Ⅲ及Ⅳ，其中晶型D的稳定性最优。

Claims (21)

1.一种克洛索隆晶型A，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：18.1±0.2°、23.1±0.2°、27.2±0.2°、28.2±0.2°。
2.根据权利要求1所述的克洛索隆晶型A，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图进一步在以下衍射角2θ处有特征峰：17.0±0.2°、19.1±0.2°、21.5±0.2°、28.8±0.2。
3.根据权利要求1或2所述的克洛索隆晶型A，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图谱进一步在以下衍射角2θ处有特征峰：8.2±0.2°、11.1±0.2°、14.1±0.2°、16.3±0.2°、16.5±0.2°、17.6±0.2°、18.4±0.2°、18.6±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°、23.8±0.2°、24.3±0.2°、25.3±0.2°、26.6±0.2°、30.9±0.2°、32.7±0.2°、35.7±0.2°、37.4±0.2°。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的克洛索隆晶型A，其中所述晶型A具有基本上如图1所示的XRPD图谱衍射峰。
5.一种制备根据权利要求1-4中任一项所述的克洛索隆晶型A的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将克洛索隆加入水中；其中，所述克洛索隆与水的重量体积比为1:50；
(2)升温至80-90℃，并持续搅拌30-60min溶解；
(3)加入甲基异丁基酮；其中，所述甲基异丁基酮与步骤(1)中水的体积比为1:100；
(4)降温至20-30℃，析晶；
(5)过滤，得克洛索隆晶型A。
6.一种克洛索隆晶型B，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处有特征峰：7.9±0.2°、22.9±0.2°、25.2±0.2°、29.1±0.2°。
7.根据权利要求6所述的克洛索隆晶型B，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图进一步在以下衍射角2θ处有特征峰：11.5±0.2°、15.8±0.2°、18.3±0.2°、20.6±0.2°、23.8±0.2°、26.1±0.2°、31.8±0.2°、35.4±0.2°。
8.根据权利要求6或7所述的克洛索隆晶型B，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图进一步在以下衍射角2θ处有特征峰：13.1±0.2°、17.8±0.2°、19.4±0.2°、27.8±0.2°、29.7±0.2°、29.9±0.2°、31.4±0.2°、32.3±0.2°、33.0±0.2°。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的克洛索隆晶型B，其中所述晶型B具有基本上如图5所示的XRPD图谱衍射峰。
10.一种制备根据权利要求6-9中任一项所述的克洛索隆晶型B的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将克洛索隆加入水中；其中，所述克洛索隆与水的重量体积比为1:50-100；
(2)升温至80-90℃，并持续搅拌30-60min溶解；
(3)降温至20-30℃，析晶；
(4)过滤，得克洛索隆晶型B。
11.一种克洛索隆晶型C，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处有特征峰：15.1±0.2°、18.0±0.2°、18.5±0.2°、19.0±0.2°、19.6±0.2°、21.7±0.2°、22.9±0.2°、24.0±0.2°。
12.根据权利要求11所述的克洛索隆晶型C，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图进一步在以下衍射角2θ处有特征峰：10.8±0.2°、11.9±0.2°、13.0±0.2°、16.6±0.2°、20.2±0.2°、22.1±0.2°、25.2±0.2°、25.5±0.2°、25.9±0.2°、26.2±0.2°、28.3±0.2°、29.8±0.2°、30.2±0.2°、30.9±0.2°、31.6±0.2°、32.4±0.2°、33.2±0.2°、35.6±0.2°、36.5±0.2°。
13.根据权利要求11-12中任一项所述的克洛索隆晶型C，其中所述晶型C具有基本上如图9所示的XRPD图谱衍射峰。
14.一种制备根据权利要求11-13中任一项所述的克洛索隆晶型C的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将克洛索隆加入水中；其中，所述克洛索隆与水的重量体积比为1:200-400；
(2)升温至45-65℃，并持续搅拌30-60min溶解；
(3)降温至20-25℃，析晶；
(4)过滤，得克洛索隆晶型C。
15.一种克洛索隆晶型D，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处有特征峰：14.4±0.2°、18.2±0.2°、19.3±0.2°、22.4±0.2°、23.7±0.2°、25.4±0.2°。
16.根据权利要求15所述的克洛索隆晶型D，其特征在于，所述X-射线粉末衍射图进一步在以下衍射角2θ处有特征峰：11.9±0.2°、13.3±0.2°、13.7±0.2°、16.4±0.2°、20.5±0.2°、21.3±0.2°、21.7±0.2°、23.1±0.2°、24.0±0.2°、24.3±0.2°、24.7±0.2°、26.1±0.2°、26.8±0.2°、27.4±0.2°、27.8±0.2°、28.2±0.2°、29.0±0.2°、29.9±0.2°、30.7±0.2°、32.5±0.2°、35.8±0.2°。
17.根据权利要求15-16中任一项所述的克洛索隆晶型D，其中所述晶型D具有基本上如图13所示的XRPD图谱衍射峰。
18.一种制备根据权利要求15-17中任一项所述的克洛索隆晶型D的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将克洛索隆加入水中；其中，所述克洛索隆与水的重量体积比为1:20；
(2)升温至93℃，并持续搅拌9h，打浆；
(3)降温至20-30℃；
(4)过滤，得克洛索隆晶型D。
19.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1-4中任意一项所述的克洛索隆晶型A、权利要求6-9中任意一项所述的克洛索隆晶型B、权利要求11-13中任意一项所述的克洛索隆晶型C和权利要求15-17中任意一项所述的克洛索隆晶型D中的一种或多种晶型。
20.根据权利要求1-4中任意一项所述的克洛索隆晶型A，或权利要求6-9中任意一项所述的克洛索隆晶型B，或权利要求11-13中任意一项所述的克洛索隆晶型C或权利要求15-17中任意一项所述的克洛索隆晶型D在制备兽用驱虫药物中的应用。
21.根据权利要求19所述药物组合物在制备兽用驱虫药物中的应用。
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