RU2766763C1 - Улучшение лечения гельминтов - Google Patents

Улучшение лечения гельминтов Download PDF

Info

Publication number
RU2766763C1
RU2766763C1 RU2021107893A RU2021107893A RU2766763C1 RU 2766763 C1 RU2766763 C1 RU 2766763C1 RU 2021107893 A RU2021107893 A RU 2021107893A RU 2021107893 A RU2021107893 A RU 2021107893A RU 2766763 C1 RU2766763 C1 RU 2766763C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
item
diamphenetide
clorsulon
effective amount
items
Prior art date
Application number
RU2021107893A
Other languages
English (en)
Inventor
Сара ДЖОРДЖ
Питер РОЛФ
Шуэб ТАТАУИ
Original Assignee
Эланко Тиргезундхайт Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эланко Тиргезундхайт Аг filed Critical Эланко Тиргезундхайт Аг
Application granted granted Critical
Publication of RU2766763C1 publication Critical patent/RU2766763C1/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61DVETERINARY INSTRUMENTS, IMPLEMENTS, TOOLS, OR METHODS
    • A61D7/00Devices or methods for introducing solid, liquid, or gaseous remedies or other materials into or onto the bodies of animals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18Sulfonamides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/10Anthelmintics
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A40/00Adaptation technologies in agriculture, forestry, livestock or agroalimentary production
    • Y02A40/70Adaptation technologies in agriculture, forestry, livestock or agroalimentary production in livestock or poultry

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к ветеринарии и касается способа лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих, включающего введение эффективного количества диамфенетида в комбинации с эффективным количеством клорсулона. Группа изобретений также касается применения комбинации эффективного количества диамфенетида и эффективного количества клорсулона для лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих. Группа изобретений обеспечивает синергетический эффект в лечении инфекции печеночной двуустки. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 5 пр., 5 табл.

Description

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Печеночная двуустка представляет собой паразитических червей, которые приводят к главным экономическим потерям в промышленном животноводстве преимущественно вследствие инфекции посредством Fasciola hepatica или его тропическим вариантом Fasciola gigantica. Поскольку все известные лекарственные средства, активные по отношению к F. hepatica, также активны по отношению к F. gigantica, в последующем обсуждении они обе совместно обозначаются, как Fasciola spp.
Основное воздействие инфекция Fasciola spp оказывает на домашних жвачных животных, однако она неселективна по отношению к конечному хозяину и эффективно инфицирует самых разных млекопитающих, включая людей. В случае домашних жвачных животных Fasciola spp может приводит к ежегодным мировым экономическим потерям, составляющим несколько миллиардов долларов. McVeigh et al., Trends in Parasitology, March, 2018, Vol. 34, No. 3 184-196.
Печеночная двуустка обладает сложным жизненным циклом. В своем конечном хозяине Fasciola spp можно подразделить на три стадии, ранней неполовозрелости, неполовозрелости и зрелости (обычно называемой взрослой стадией). Для овец ранняя неполовозрелая форма наблюдается с двуустками в возрасте 1-3 недели, неполовозрелая форма наблюдается с двуустками в возрасте 4-7 недель и зрелая форма наблюдается с двуустками в возрасте 8 недель и более. Для крупного рогатого скота ранняя неполовозрелая форма наблюдается с двуустками в возрасте 1-5 недель, неполовозрелая форма наблюдается с двуустками в возрасте 6-9 недель и зрелая форма наблюдается с двуустками в возрасте 10 недель и более.
Некоторые противоглистные лекарственные средства, эффективные только против взрослых паразитов, часто требуется наносить чаще, а многие в настоящее время теряют свое преимущество при химиопрофилактике фасциолеза вследствие развития лекарственной резистентности.
В Австралии лекарственная резистентность F. hepatica по отношению к разным противоглистным лекарственным средствам продемонстрирована в полевых условиях и в лаборатории ((1990) Drug resistance in Fasciola hepatica. In: Boray JC, Martin PJ, Roush RT (eds) Resistance of parasites to antiparasitic drugs MSD AGVET, Rahway, N.J., pp 51-60 and D. Boray J.C., De Bono Drug resistance in Fasciola hepatica, Outteridge PM, Richards RB (eds) Australian advances in veterinary science (1989). The Australian Veterinary Association, pp166-169). Показано, что длительное и регулярное применение салициланилидов, в особенности рафоксанида и клозантела для овец привело к образованию резистентных штаммов F. hepatica в эндемических областях Нового Южного Уэльса. Показано, что эти штаммы сохраняют свою резистентность для крупного рогатого скота и через несколько пассажей для овец. Из 17 изолятов для разных географических областей 10 (58,8%) обладали резистентностью по отношению к рафоксаниду при рекомендованных для F. hepatica дозах и была очевидна неспецифическая резистентность по отношению к клозантелу. Резистентность по отношению к лекарственным средствам, в частности, проявлялась у неполовозрелых F.hepatica, но редко у взрослых двуусток. Желательны средства лечения инфекций печеночной двуустки с улучшенной эффективностью.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих, включающему введение эффективного количества диамфенетида в комбинации с эффективным количеством клорсулона. Синергетические комбинации диамфенетида и клорсулона обладают преимуществами по эффективности по отношению к восприимчивым и резистентным Fasciola spp.
Диамфенетид также известен по химическому названию N-[4-[2-[2-(4-ацетамидофенокси)этокси]этокси]фенил]ацетамид. Получение диамфенетида хорошо известно в данной области техники. См., например, US3896235. Диамфенетид использовали для борьбы с печеночными двуустками и он быстро подвергается метаболизму путем дезацетилирования с образованием соединения, известного, как DAMD. Диамфенетид является высокоэффективным для борьбы с печеночными двуустками на ранней стадии, стадия неполовозрелости вплоть до возраста 6 недель, но обладал прогрессивной снижающейся активностью для борьбы с печеночными двуустками, когда они развивались до зрелости. Fairweather et al., The Veterinary Journal 1999, 158, 81-112. Диамфенетид продавали под торговым названием Coriban® для лечения инфекции печеночной двуустки для овец и вывели с рынка в начале 1980-х. Рекомендованная пероральная доза для овец составляла 80-120 мг/кг.
Клорсулон также известен по химическому названию 4-амино-6-(1,2,2-трихлорэтенил)бензол-1,3-дисульфонамид. Получение клорсулона хорошо известно в данной области техники. Например, US4064239. Клорсулон считают эффективным для борьбы со зрелыми печеночными двуустками и является более эффективным для крупного рогатого скота, чем для овец. Клорсулон в комбинации с ивермектином продается под торговым названием Ivomec Plus® и др., для борьбы со зрелыми печеночными двуустками для крупного рогатого скота.
Термин "инфекция печеночной двуустки" означает инфекцию посредством Fasciola hepatica или Fasciola gigantica. Если не указано иное термин включает инфекцию двуустками на любой стадии созревания и смесями стадий созревания.
Термин "млекопитающее" означает теплокровных позвоночных животных, обладающих волосами или мехом, и самки которых вырабатывают молоко для питания молодых животных и включает людей. Конкретными млекопитающими являются жвачные животные, например, крупный рогатый скот, овцы, козы, бизоны, африканский буйвол, буйвол, антилопы, олень, мышь, лани и жирафы. В термин млекопитающее также входят так называемые псевдожвачные животные, например, ламы и альпаки. В термин млекопитающее также включены лошади и ослы. Предпочтительно, млекопитающими считаются овцы, козы, бизоны, африканский буйвол, буйвол и крупный рогатый скот. Еще более предпочтительно млекопитающими являются овцы и крупный рогатый скот.
Опытный клиницист может легко определить млекопитающее, нуждающееся в предлагаемом лечении. Например, симптомы включают жар, дискомфорт, боль в животе, эозинофилию, увеличение печени и аномальные результаты анализа характеристик печени. Кроме того, инфекцию можно обнаружить путем исследований с помощью антител, включая исследование ELISA, в частности, крови и молока. Инфекцию также можно диагностировать путем исследования образца фекалий, включая исследование ELISA. Кроме того, моделирование на основе сезона, дождя, температуры и других местных условий можно использовать для прогнозирования времени, когда инфекция печеночной двуустки будет более вероятной.
Термин "в комбинации с", а также "комбинация" и "синергетическая комбинация" при использовании в настоящем изобретении означают, что диамфенетид вводят до, во время или после введения клорсулона. Это означает, что в предлагаемой комбинации диамфенетид и клорсулон вводят млекопитающему последовательно или одновременно. Обычно последовательное введение означает введение диамфенетида или клорсулона не позже, чем через три дня после введения. Чаще диамфенетид и клорсулон вводят один после другого не позже, чем через один день и еще чаще в тот же день. Последовательное введение также означает введение диамфенетида или клорсулона одного после другого не позже, чем через час или даже несколько минут. Удобнее, если диамфенетид и клорсулон вводят одновременно.
Эффективное количество диамфенетида в комбинации с эффективным количеством клорсулона вводят млекопитающему перорально или парентерально. В одном варианте осуществления эффективное количество диамфенетида в комбинации с эффективным количеством клорсулона вводят млекопитающему перорально. В одном варианте осуществления эффективного количества диамфенетида в комбинации с эффективным количеством клорсулона вводят млекопитающему парентерально.
Пероральное средство может включать вспомогательные вещества, обычно использующиеся в области приготовления препаратов, и поэтому его можно обработать известным образом и получить, например, растворы, эмульсии, растворимые порошки, смеси порошков, гранулы или микрокапсулы в полимерных веществах. Такие препараты, препаративные формы или композиции, содержащие диамфенетид и клорсулон, по отдельности или вместе, необязательно включают твердое или жидкое вспомогательное вещество и их готовят хорошо известным в данной области техники образом, например, путем тщательного смешивания и/или размола активных ингредиентов со вспомогательными веществами, например, с растворителями, твердыми носителями и т. п. Пероральное введение также можно провести с помощью смачивания, кормления через желудочный зонд, таблетки, капсулы или с кормом.
Термины "эффективное количество диамфенетида" и "эффективное количество клорсулона" означают количества диамфенетида и клорсулона, необходимые для устранения, почти полного устранения, замедления или остановки прогрессирования инфекции печеночной двуустки при введении в предлагаемой комбинации.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 20-120 мг/кг (например, 20 мг/кг, 25 мг/кг, 30 мг/кг, 35 мг/кг, 40 мг/кг, 45 мг/кг, 50 мг/кг, 55 мг/кг, 60 мг/кг, 65 мг/кг, 70 мг/кг, 75 мг/кг, 80 мг/кг, 85 мг/кг, 90 мг/кг, 95 мг/кг, 100 мг/кг, 105 мг/кг, 110 мг/кг, 115 мг/кг или 120 мг/кг), и эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 1-10 мг/кг (например, 1 мг/кг, 1,5 мг/кг, 2 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3 мг/кг, 3,5 мг/кг, 4 мг/кг, 4,5 мг/кг, 5 мг/кг, 5,5 мг/кг, 6 мг/кг, 6,5 мг/кг, 7 мг/кг, 7,5 мг/кг, 8 мг/кг, 8,5 мг/кг, 9 мг/кг, 9,5 мг/кг или 10 мг/кг). В некоторых вариантах осуществления эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 20-80 мг/кг (например, 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг) и эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 1-10 мг/кг (например, 1,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг). В некоторых вариантах осуществления эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 30-80 мг/кг, 40-80 мг/кг, 50-80 мг/кг, 60-80 мг/кг или 70-80 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 1,5-10 мг/кг, 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг или 7-10 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 30-60 мг/кг, 40-60 мг/кг или 40-50 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг, 6-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления для лечения овец эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 20-80 мг/кг и эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 3,5-10 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления для лечения овец эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 20-60 мг/кг и эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 5-10 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления для лечения овец эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 35 мг/кг и эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 5 мг/кг.
В некоторых вариантах осуществления для лечения крупного рогатого скота эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 40-120 мг/кг и эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 3,5-10 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления для лечения крупного рогатого скота эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 40-80 мг/кг и эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 5-10 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления для лечения крупного рогатого скота эффективное количество диамфенетида в предлагаемой комбинации равно 70 мг/кг и эффективное количество клорсулона в предлагаемой комбинации равно 10 мг/кг.
Настоящее изобретение относится к способу лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих, включающему введение эффективного количества диамфенетида в комбинации с эффективным количеством клорсулона. В другом варианте осуществления млекопитающим является жвачное животное. В другом варианте осуществления млекопитающее выбрано из группы, состоящей из овец и крупного рогатого скота. В другом варианте осуществления млекопитающим является овца. В другом варианте осуществления млекопитающим является крупный рогатый скот. В другом варианте осуществления эффективное количество диамфенетида в комбинации равно 20-80 мг/кг (например, 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг). В другом варианте осуществления эффективная доза клорсулона в комбинации равна 1-10 мг/кг (например, 1,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг). В некоторых вариантах осуществления эффективное количество диамфенетида равно 30-80 мг/кг, 40-80 мг/кг, 50-80 мг/кг, 60-80 мг/кг или 70-80 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество клорсулона равно 1,5-10 мг/кг, 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.
Настоящее изобретение также относится к применению комбинации диамфенетида и клорсулона для приготовления лекарственного средства для лечения инфекций печеночной двуустки. В другом варианте осуществления использующееся количество диамфенетида в комбинации равно 20-80 мг/кг (например, 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг). В другом варианте осуществления использующееся количество клорсулона в комбинации равно 1-10 мг/кг (например, 1,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг). В некоторых вариантах осуществления эффективное количество диамфенетида равно 30-80 мг/кг, 40-80 мг/кг, 50-80 мг/кг, 60-80 мг/кг или 70-80 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество клорсулона равно 1,5-10 мг/кг, 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.
Разные объекты настоящего изобретения представлены в последующих пронумерованных параграфах:
Пункт 1. Способ лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих, включающий введение эффективного количества диамфенетида в комбинации с эффективным количеством клорсулона.
Пункт 2. Способ по пункту 1, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из овец и крупного рогатого скота.
Пункт 3. Способ по пункту 1, где млекопитающим является овца.
Пункт 4. Способ по пункту 1, где млекопитающим является крупный рогатый скот.
Пункт 5. Способ по любому из пунктов 1-4, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-80 мг/кг, 30-80 мг/кг, 40-80 мг/кг, 50-80 мг/кг, 60-80 мг/кг или 70-80 мг/кг.
Пункт 6. Способ по любому из пунктов 1-5, где эффективное количество диамфенетида составляет 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг.
Пункт 7. Способ по любому из пунктов 1-6, где эффективное количество клорсулона составляет 1-10 мг/кг, 1,5-10 мг/кг, 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.
Пункт 8. Способ по любому из пунктов 1-7, где эффективное количество клорсулона составляет 1,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг.
Пункт 9. Способ по любому из пунктов 1-8, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.
Пункт 10. Способ по любому из пунктов 1-8, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.
Пункт 11. Способ по любому из пунктов 1-10, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.
Пункт 12. Способ по любому из пунктов 1-10, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.
Пункт 13. Способ по любому из пунктов 1-10, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.
Пункт 14. Применение комбинации эффективного количества диамфенетида и эффективного количества клорсулона для лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих.
Пункт 15. Применение по пункту 14, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из овец и крупного рогатого скота.
Пункт 16. Применение по пункту 14, где млекопитающим является овца.
Пункт 17. Применение по пункту 14, где млекопитающим является крупный рогатый скот.
Пункт 18. Применение по любому из пунктов 14-17, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-80 мг/кг, 30-80 мг/кг, 40-80 мг/кг, 50-80 мг/кг, 60-80 мг/кг или 70-80 мг/кг.
Пункт 19. Применение по любому из пунктов 14-18, где эффективное количество диамфенетида составляет 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг.
Пункт 20. Применение по любому из пунктов 14-19, где эффективное количество клорсулона составляет 1-10 мг/кг, 1,5-10 мг/кг, 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.
Пункт 21. Применение по любому из пунктов 14-20, где эффективное количество клорсулона составляет 1,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг.
Пункт 22. Применение по любому из пунктов 14-21, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.
Пункт 23. Применение по любому из пунктов 14-21, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.
Пункт 24. Применение по любому из пунктов 14-23, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.
Пункт 25. Применение по любому из пунктов 14-23, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.
Пункт 26. Применение по любому из пунктов 14-23, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.
Пункт 27. Применение комбинации эффективного количества диамфенетида и эффективного количества клорсулона для приготовления лекарственного средства для лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих.
Пункт 28. Применение по пункту 27, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из овец и крупного рогатого скота.
Пункт 29. Применение по пункту 27, где млекопитающим является овца.
Пункт 30. Применение по пункту 27, где млекопитающим является крупный рогатый скот.
Пункт 31. Применение по любому из пунктов 27-30, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-80 мг/кг, 30-80 мг/кг, 40-80 мг/кг, 50-80 мг/кг, 60-80 мг/кг или 70-80 мг/кг.
Пункт 32. Применение по любому из пунктов 27-31, где эффективное количество диамфенетида составляет 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг.
Пункт 33. Применение по любому из пунктов 27-32, где эффективное количество клорсулона составляет 1-10 мг/кг, 1,5-10 мг/кг, 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.
Пункт 34. Применение по любому из пунктов 27-33, где эффективное количество клорсулона составляет 1,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг.
Пункт 35. Применение по любому из пунктов 27-34, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.
Пункт 36. Применение по любому из пунктов 27-34, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.
Пункт 37. Применение по любому из пунктов 27-36, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.
Пункт 38. Применение по любому из пунктов 27-36, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.
Пункт 39. Применение по любому из пунктов 27-36, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.
Пункт 40. Синергетическая комбинация диамфенетида и клорсулона для лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих.
Пункт 41. Комбинация по пункту 40, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из овец и крупного рогатого скота.
Пункт 42. Комбинация по пункту 40, где млекопитающим является овца.
Пункт 43. Комбинация по пункту 40, где млекопитающим является крупный рогатый скот.
Пункт 44. Комбинация по любому из пунктов 40-43, содержащая 20-80 мг/кг, 30-80 мг/кг, 40-80 мг/кг, 50-80 мг/кг, 60-80 мг/кг или 70-80 мг/кг диамфенетида.
Пункт 45. Комбинация по любому из пунктов 40-44, содержащая 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг диамфенетида.
Пункт 46. Комбинация по любому из пунктов 40-45, содержащая 1-10 мг/кг, 1,5-10 мг/кг, 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг или 7-10 мг/кг клорсулона.
Пункт 47. Комбинация по любому из пунктов 40-46, содержащая 1,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг клорсулона.
Пункт 48. Комбинация по любому из пунктов 40-47, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.
Пункт 49. Комбинация по любому из пунктов 40-47, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.
Пункт 50. Комбинация по любому из пунктов 40-49, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.
Пункт 51. Комбинация по любому из пунктов 40-49, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.
Пункт 52. Комбинация по любому из пунктов 40-49, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.
Пункт 53. Способ по любому из пунктов 1-13, применение по любому из пунктов 14-39 или комбинация по любому из пунктов 40-52, где диамфенетид и клорсулон вводят последовательно.
Пункт 54. Способ по любому из пунктов 1-13, применение по любому из пунктов 14-39 или комбинация по любому из параграфов 40-52, где диамфенетид и клорсулон вводят одновременно.
Пункт 55. Способ по любому из пунктов 1-4, где, эффективное количество диамфенетида равно 30-60 мг/кг, 40-60 мг/кг или 40-50 мг/кг.
Пункт 56. Способ по пункту 55, где эффективное количество диамфенетида составляет 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг или 60 мг/кг.
Пункт 57. Способ по пункту 55 или пункту 56, где эффективное количество клорсулона составляет 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг, 6-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.
Пункт 58. Способ по любому из пунктов 55-57, где эффективное количество клорсулона составляет 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг или 10 мг/кг.
Пункт 59. Способ по пункту 3, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-60 мг/кг и эффективное количество клорсулона составляет 5-10 мг/кг.
Пункт 60. Способ по пункту 4, где эффективное количество диамфенетида составляеет 40-80 мг/кг и эффективное количество клорсулона составляет 5-10 мг/кг.
Пункт 61. Способ по любому из пунктов 55-60, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.
Пункт 62. Способ по любому из пунктов 55-60, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.
Пункт 63. Способ по любому из пунктов 55-60, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.
Пункт 64. Способ по любому из пунктов 55-60, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.
Пункт 65. Способ по любому из пунктов 55-60, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.
Пункт 66. Применение по любому из пунктов 14-17, где, эффективное количество диамфенетида составляет 30-60 мг/кг, 40-60 мг/кг или 40-50 мг/кг.
Пункт 67. Применение по пункту 66, где эффективное количество диамфенетида равно 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг или 60 мг/кг.
Пункт 68. Применение по пункту 66 или пункту 67, где эффективное количество клорсулона составляет 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг, 6-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.
Пункт 69. Применение по любому из пунктов 66-68, где эффективное количество клорсулона равно 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг или 10 мг/кг.
Пункт 70. Применение по пункту 16, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-60 мг/кг и эффективное количество клорсулона составляет 5-10 мг/кг.
Пункт 71. Применение по пункту 17, где эффективное количество диамфенетида составляет 40-80 мг/кг и эффективное количество клорсулона составляет 5-10 мг/кг.
Пункт 72. Применение по любому из пунктов 66-71, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.
Пункт 73. Применение по любому из пунктов 66-71, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.
Пункт 74. Применение по любому из пунктов 66-71, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.
Пункт 75. Применение по любому из пунктов 66-71, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.
Пункт 76. Применение по любому из пунктов 66-71, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.
Пункт 77. Применение по любому из пунктов 27-30, где, эффективное количество диамфенетида составляет 30-60 мг/кг, 40-60 мг/кг или 40-50 мг/кг.
Пункт 78. Применение по пункту 77, где эффективное количество диамфенетида равно 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг или 60 мг/кг.
Пункт 79. Применение по пункту 77 или пункту 78, где эффективное количество клорсулона составляет 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг, 6-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.
Пункт 80. Применение по любому из пунктов 77-79, где эффективное количество клорсулона составляет 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг или 10 мг/кг.
Пункт 81. Применение по пункту 29, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-60 мг/кг и эффективное количество клорсулона составляет 5-10 мг/кг.
Пункт 82. Применение по пункту 30, где эффективное количество диамфенетида составляет 40-80 мг/кг и эффективное количество клорсулона составляет 5-10 мг/кг.
Пункт 83. Применение по любому из пунктов 77-82, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.
Пункт 84. Применение по любому из пунктов 77-82, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.
Пункт 85. Применение по любому из пунктов 77-82, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.
Пункт 86. Применение по любому из пунктов 77-82, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.
Пункт 87. Применение по любому из пунктов 77-82, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.
Пункт 88. Комбинация по любому из пунктов 40-43, где эффективное количество диамфенетида составляет 30-60 мг/кг, 40-60 мг/кг или 40-50 мг/кг.
Пункт 89. Комбинация по пункту 88, где эффективное количество диамфенетида составляет 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг или 60 мг/кг.
Пункт 90. Комбинация по пункту 88 или пункту 89, где эффективное количество клорсулона составляет 3-10 мг/кг, 5-10 мг/кг, 6-10 мг/кг или 7-10 мг/кг.
Пункт 91. Комбинация по любому из пунктов 88-90, где эффективное количество клорсулона составляет 3 мг/кг, 4, мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг, 8 мг/кг, 9 мг/кг или 10 мг/кг.
Пункт 92. Комбинация по пункту 42, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-60 мг/кг (например, 35 мг/кг) и эффективное количество клорсулона составляет 5-10 мг/кг (например, 5 мг/кг).
Пункт 93. Комбинация по пункту 43, где эффективное количество диамфенетида составляет 40-80 мг/кг (например, 70 мг/кг) и эффективное количество клорсулона составляет 5-10 мг/кг (например, 10 мг/кг).
Пункт 94. Комбинация по любому из пунктов 88-93, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.
пункт 95. Комбинация по любому из пунктов 88-93, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.
Пункт 96. Комбинация по любому из пунктов 88-93, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.
Пункт 97. Комбинация по любому из параграфов 88-93, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.
Пункт 98. Комбинация по любому из пунктов 88-93, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.
Пункт 99. Способ по любому из пунктов 55-60, применение по любому из пунктов 66-71 или 77-82 или комбинация по любому из пунктов 88-93, где диамфенетид и клорсулон вводят последовательно.
Пункт 100. Способ по любому из пунктов 55-60, применение по любому из пунктов 14-39 или комбинация по любому из пунктов 88-93, где диамфенетид и клорсулон вводят одновременно.
Пункт 101. Способ по пункту 1, применение по пункту 14 или пункту 27 или комбинация по пункту 40, где эффективное количество диамфенетида составляет 20 мг/кг или более, 30 мг/кг или более, 40 мг/кг или более, 50 мг/кг или более, 60 мг/кг или более, 70 мг/кг или более, 80 мг/кг или более, 90 мг/кг или более, 100 мг/кг или более, 110 мг/кг или более, или 120 мг/кг или более.
Пункт 102. Способ по пункту 1, применение по пункту 14 или пункту 27 или комбинация по пункту 40, где эффективное количество диамфенетида составляет 120 мг/кг или менее, 110 мг/кг или менее, 90 мг/кг или менее, 80 мг/кг или менее, 70 мг/кг или менее, 60 мг/кг или менее, 50 мг/кг или менее, 40 мг/кг или менее, 30 мг/кг или менее, 20 мг/кг или менее.
Пункт 103. Способ по пунктам 1, 101 или 102, применение по пунктам 14, 27, 101, или 102 или комбинация по пунктам 40, 101, или 102, где эффективное количество клорсулона составляет 1 мг/кг или более, 1,5 мг/кг или более, 2 мг/кг или более, 2,5 мг/кг или более, 3 мг/кг или более, 3,5 мг/кг или более, 4 мг/кг или более, 4,5 мг/кг или более, 5 мг/кг или более, 5,5 мг/кг или более, 6 мг/кг или более, 6,5 мг/кг или более, 7 мг/кг или более, 7,5 мг/кг или более, 8 мг/кг или более, 8,5 мг/кг или более, 9 мг/кг или более, 9,5 мг/кг или более, или 10 мг/кг или более.
Пункт 104. Способ по пунктам 1, 101 или 102, применение по пунктам 14, 27, 101 или 102 или комбинация по пунктам 40, 101 или 102, где эффективное количество клорсулона составляет 10 мг/кг или менее, 9,5 мг/кг или менее, 9 мг/кг или менее, 8,5 мг/кг или менее, 8 мг/кг или менее, 7,5 мг/кг или менее, 7 мг/кг или менее, 6,5 мг/кг или менее, 6 мг/кг или менее, 5,5 мг/кг или менее, 5 мг/кг или менее, 4,5 мг/кг или менее, 4 мг/кг или менее, 3,5 мг/кг или менее, 3 мг/кг или менее, 2,5 мг/кг или менее, 2 мг/кг или менее, 1,5 мг/кг или менее, или 1 мг/кг или менее.
Пункт 105. Способ по пункту 1, применение по пункту 14 или пункту 27 или комбинация по пункту 40, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-80 мг/кг, и эффективное количество клорсулона составляет 3,5-10 мг/кг.
Пункт 106. Способ по любому из пунктов 101-105, применение по любому из пунктов 101-105 или комбинация по любому из пунктов 101-105, где млекопитающим является овца.
Пункт 107. Способ по любому из пунктов 101-105, применение по любому из пунктов 101-105 или комбинация по любому из пунктов 101-105, где млекопитающим является крупный рогатый скот.
Пункт 108. Способ, применение или комбинация по пункту 106, где эффективное количество диамфенетида составляет 35 мг/кг и эффективное количество клорсулона составляет 5 мг/кг.
Пункт 109. Способ, применение или комбинация по пункту 107, где эффективное количество диамфенетида составляет 70 мг/кг и эффективное количество клорсулона равно 10 мг/кг.
Пункт 110. Способ по любому из пунктов 101-109, применение по любому из пунктов 101-109 или комбинация по любому из пунктов 101-109, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.
Пункт 111. Способ по любому из пунктов 101-109, применение по любому из пунктов 101-109 или комбинация по любому из пунктов 101-109, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.
Пункт 112. Способ по любому из пунктов 101-111, применение по любому из пунктов 101-111 или комбинация по любому из пунктов 101-111, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на ранней стадии неполовозрелости.
Пункт 113. Способ по любому из пунктов 101-111, применение по любому из пунктов 101-111 или комбинация по любому из пунктов 101-111, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии неполовозрелости.
Пункт 114. Способ по любому из пунктов 101-111, применение по любому из пунктов 101-111 или комбинация по любому из пунктов 101-111, где инфекцией печеночной двуустки является инфекция печеночной двуустки на стадии зрелости.
Пункт 115. Способ, применение или комбинация по любому предыдущему пункту, где способ, применение или комбинация обладает эффективностью, составляющей 80% или более, 85% или более, 86% или более, 87% или более, 88% или более, 89% или более, 90% или более, 91% или более, 92% или более, 93% или более, 94% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более, или 99% или более для лечения инфекции печеночной двуустки.
Пункт 116. Способ, применение или комбинация по любому предыдущему пункту , где способ, применение или комбинация обладает эффективностью, составляющей 85-99%.
Пункт 117. Способ, применение или комбинация по любому предыдущему пункту, где способ, применение или комбинация обладает эффективностью, составляющей 85-96%.
Пункт 118. Способ, применение или комбинация по любому из пунктов 115-117, где оценка эффективности основана на количестве живой двуустки, удаленной из печени млекопитающего по сравнению с контролем без лечения.
Пункт 119. Способ, применение или комбинация по пункту 118, где оценку проводят по неповрежденной печени с желчным пузырем и общим желчным протоком, отделенными через 40-80 дней после лечения (например, через 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 или 80 дней после лечения).
Приведенные ниже примеры иллюстрируют улучшенную эффективность комбинации диамфенетида и клорсулона для овец и крупного рогатого скота. Следует понимать, что примеры представлены для иллюстрации, а не для ограничения.
В приведенных ниже примерах для всех животных подтверждено отсутствие инфекции F. hepatica и до включения в исследование ветеринар установил, что они являются клинически здоровыми. Дозы вводили перорально с помощью одноразовых шприцев соответствующего размера.
Количества двуусток и массы тела подвергали логарифмическому преобразованию (после добавления равной 1 константы только к количеству двуусток) и проверяли, соответствуют ли преобразованные данные допущению о нормальном распределении. Разности для групп лечения анализировали по методикам дисперсионного анализа (ANOVA), поскольку допущения о нормальном распределении выполнялись для подвергнутого логарифмическому преобразованию количества двуусток и подвергнутой логарифмическому преобразованию массы тела, а также для результатов (непреобразованных) измерений для двуусток.
Средние арифметические (Amean), средние геометрические (Gmean), медианные значения и диапазоны приведены для количеств двуусток, результатов измерений для двуусток и массы тела. Для расчета средних геометрических количеств двуусток использовали константу, равную 1.
Эффективность в процентах для каждой группы лечения рассчитывали следующим образом:
Эффективность, % = 100×(FCC - FCT) / FCC
где FCC означает среднее арифметическое количества двуусток для контрольной группы и FCT означает среднее арифметическое количества двуусток для группы лечения. Формулу также применяли с использованием средних геометрических количеств двуусток; их рассчитывали с использованием подвергнутых логарифмическому преобразованию данных с добавлением 1 в качестве константы к каждому количеству двуусток с последующим вычитанием после преобразования.
Приходили к заключению о синергетическом эффекте, если:
(1 - эффективностьD+C) < (1 - эффективностьD)×(1 - эффективностьC)
где D=диамфенетид и C=клорсулон и эффективности определяли в виде абсолютных значений (не в %).
Следует отметить, что ожидающаяся синергия определяется, как:
1 - эффективность(ожидающаяся без синергии) = (1 - эффективностьD)×(1 - эффективностьC).
Пример 1
Типичные препараты диамфенетида и клорсулона приведены в примере 1. Суспензию диамфенетида получали следующим образом: Пропиленгликоль помещали в стеклянный стакан. Добавляли оба парабена и перемешивали до растворения. Добавляли полисорбат 80, эмульсию противовспенивателя и воду и перемешивали до однородности. Очень медленно при перемешивании добавляли Avicel RC591. Затем гомогенизировали с помощью Ultra-Turrax® в течение нескольких минут, медленно при перемешивании добавляли диамфенетид и повторно гомогенизировали с помощью Ultra-Turrax® в течение не менее 10 мин и получали суспензию, обладающую приведенным ниже составом:
1. Диамфенетид 15% (мас./об.)
2. Пропиленгликоль 5% (мас./об.)
3. Метилпарабен 0,11% (мас./об.)
4. Пропилпарабен 0,04% (мас./об.)
5. Полисорбат 80 0,5% (мас./об.)
6. Avicel RC 591 1,2% (мас./об.)
7. Эмульсия противовспенивателя 0,6% (мас./об.)
8. Деминерализованная вода до 100.
Суспензию клорсулона получали следующим образом: Нагревали воду, добавляли оба парабена и перемешивали до растворения. Охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли SDS и эмульсию противовспенивателя и перемешивали до однородности. Очень медленно при перемешивании добавляли Avicel RC591. Затем гомогенизировали с помощью Ultra-Turrax® в течение нескольких минут.
Медленно при перемешивании добавляли клорсулон и повторно гомогенизировали с помощью Ultra-Turrax® в течение не менее 10 мин и получали суспензию, обладающую приведенным ниже составом:
1. Клорсулон 3,5% (мас./об.)
2. Метилпарабен 0,11% (мас./об.)
3. Пропилпарабен 0,04% (мас./об.)
4. SDS (лаурилсульфат натрия) 0,1% (мас./об.)
5. Avicel RC 591 1,2% (мас./об.)
6. Эмульсия противовспенивателя 0,5% (мас./об.)
7. Деминерализованная вода до 100.
Пример 2
Исследование синергетического эффекта диамфенетида, вводимого одновременно с клорсулоном, по отношению к инфекции Fasciola hepatica на стадии неполовозрелости для овец
Это исследование проведено для оценки эффективности диамфенетида (40 мг/кг), вводимого одновременно с клорсулоном (3,5 мг/кг), только диамфенетида (40 мг/кг) и только клорсулона (3,5 мг/кг) по отношению к F. hepatica для овец при лечении в день 42. Оно являлось контролируемым слепым рандомизированным исследованием с использованием ягнят мериносов в возрасте 3-4 месяцев.
В день 0 овец экспериментально инфицировали целевым количеством, равным 200 "Sunny Corner" (лабораторный штамм Fashep-66) метацеркариев F. hepatica. Необходимое количество метацеркариев готовили для инфицирования в воде и 4% растворе карбоксиметилцеллюлозы. После каждой инфицирующей дозы перорально вводили воду. Затем после инфицирования шприцы проверяли на наличие оставшихся метацеркариев и было установлено, что овцам вводили от 93,5% до 100% (в среднем 98,3%) целевой инфицирующей дозы.
Овец рандомизировали в группы лечения на основании массы тела в день 41 и распределяли по группам, как указано в таблице 2.1.
Таблица 2.1
Группа Средство лечения Доза (мг/кг) n
1 Без лечения - 5
2 Диамфенетид 40 5
3 Клорсулон 3,5 5
4 Диамфенетид и клорсулон 40 и 3,5 5
Массу тела определяли за день до лечения и определяли по объему и округляли до ближайшего значения с точностью 0,1 мл. В день 42 и до кормления отдельных животных лечили только один раз средством, указанным в таблице 2.1. Сразу после лечения животных возвращали в их клетки и кормили не позже, чем через 1 ч. Животных, которых не лечили, также кормили в это время.
Неповрежденную печень с желчным пузырем и общим желчным протоком отделяли в день 91 у каждого животного и обрабатывали для определения количества F. hepatica. Оценка эффективности основывалась на количестве живой двуустки, извлеченной из печени.
Для сопоставления количеств двуусток в группах лечения использовали модель ANOVA. Модель использовали для подвергнутых логарифмическому преобразованию количеств. Был один постоянный эффект, группа лечения.
Все контрольные овцы в группе 1 были инфицированы посредством F. hepatica со средним геометрическим, равным 87,02. Выраженную в процентах эффективность для подвергнутых лечению овец сопоставляли с данными для овец в контрольной группе без лечения и результаты приведены ниже в таблице 2.2.
Таблица 2.2
Группа Средство лечения Количество двуусток1 Эффективность, %2 Количество двуусток3 Эффективность, %4
1 Контроль без лечения 90,2 - 87,0 -
2 Диамфенетид 57,6 36,1 50,9 41,5
3 Клорсулон 81,8 9,3 79,7 8,4
4 Диамфенетид и клорсулон 18,2 79,8 11,3 87,0
1 Среднее арифметическое; 2 С использованием среднего арифметического; 3 Среднее геометрическое; 4 С использованием среднего геометрического
Парные сопоставления показали, что одновременное лечение приводит к значительно меньшим количествам двуусток, чем в группах без лечения и лечения одним препаратом, как показано в таблице 2.3.
Таблица 2.3
Группа 2 3 4
1 0,1947 0,8268 <0,0001
2 0,2768 0,0013
3 <0,0001
4
Ожидающаяся и наблюдающаяся эффективность, % по отношению к F. hepatica для одновременного лечения представлена в таблице 2.4.
Таблица 2.4
Группа Средство лечения Amean Gmean
Ожидающаяся Наблюдающаяся Ожидающаяся Наблюдающаяся
4 Диамфенетид+Клорсулон 42,1 79,8 46,4 87,0
Наблюдающаяся эффективность одновременного лечения диамфенетидом и клорсулоном была больше ожидающегося аддитивного эффекта, что демонстрировало синергетический эффект.
Пример 3
Исследование синергетического эффекта диамфенетида, вводимого одновременно с клорсулоном, по отношению к инфекции Fasciola hepatica на ранней стадии неполовозрелости для овец
Это исследование проведено для оценки эффективности диамфенетида (20 мг/кг), вводимого одновременно с клорсулоном (10 мг/кг), только диамфенетида (20 мг/кг) и только клорсулона (10 мг/кг) по отношению к F. hepatica для овец при лечении в день 14. Оно являлось контролируемым слепым рандомизированным исследованием с использованием овец.
В день 0 овец экспериментально инфицировали целевым количеством, равным 200 "Sunny Corner" (лабораторный штамм Fashep-66) метацеркариев F. hepatica. Необходимое количество метацеркариев готовили для инфицирования в воде и 2% растворе карбоксиметилцеллюлозы. После каждой инфицирующей дозы перорально вводили воду.
Овец рандомизировали в группы лечения на основании массы тела в день 13 и распределяли по группам, как указано в таблице 3.1. Животных лечили в день 14 одной дозой, указанной в таблице 3.1.
Таблица 3.1
Группа Средство лечения Доза (мг/кг) n
1 Без лечения - 5
2 Диамфенетид 20 5
3 Клорсулон 10 5
4 Диамфенетид и клорсулон 20 и 10 5
Массу тела определяли за день до лечения и определяли по объему и округляли до ближайшего значения с точностью 0,1 мл. В день 14 и до кормления отдельных животных лечили только один раз средством, указанным в таблице 3.1. Сразу после лечения животных возвращали в их клетки и кормили. Животных, которых не лечили, также кормили в это время.
Неповрежденную печень с желчным пузырем и общим желчным протоком отделяли в день 91 у каждого животного и обрабатывали для определения количества F. hepatica. Оценка эффективности основывалась на количестве живой двуустки, извлеченной из печени.
Для сопоставления количеств двуусток в группах лечения использовали модель ANOVA. Модель использовали для подвергнутых логарифмическому преобразованию количеств. Был один постоянный эффект, группа лечения.
Все контрольные овцы в группе 1 были инфицированы посредством F. hepatica со средним геометрическим, равным 137,3. Выраженную в процентах эффективность для подвергнутых лечению овец сопоставляли с данными для овец в контрольной группе без лечения и результаты приведены ниже в таблице 3.2.
Таблица 3.2
Группа Средство лечения Количество двуусток1 Эффективность, %2 Количество двуусток3 Эффективность, %4
1 Контроль без лечения 139,0 - 137,3 -
2 Диамфенетид 89,0 40,0 87,5 36,3
3 Клорсулон 99,8 28,2 90,6 34,0
4 Диамфенетид и клорсулон 9,8 92,9 7,8 94,3
1 Среднее арифметическое; 2 С использованием среднего арифметического; 3 Среднее геометрическое; 4 С использованием среднего геометрического
Парные сопоставления показали, что одновременное лечение приводит к значительно меньшим количествам двуусток, чем в группах без лечения и лечения одним препаратом и лечения одним активным ингредиентом существенно не отличались друг от друга по количеству двуусток, как показано в таблице 3.3.
Таблица 3.3
Группа 2 3 4
1 0,1510 0,1831 < 0,0001
2 0,9086 < 0,0001
3 < 0,0001
Ожидающаяся и наблюдающаяся эффективность, % по отношению к F. hepatica для одновременного лечения представлена в таблице 3.4.
Таблица 3.4
Группа Средство лечения Amean Gmean
Ожидающаяся Наблюдающаяся Ожидающаяся Наблюдающаяся
4 Диамфенетид+Клорсулон 53,9 92,9 57,9 94,3
Наблюдающаяся эффективность одновременного лечения диамфенетидом и клорсулоном была больше ожидающегося аддитивного эффекта, что демонстрировало синергетический эффект.
Пример 4
Исследование синергетического эффекта диамфенетида, вводимого одновременно с клорсулоном, по отношению к инфекции Fasciola hepatica на стадии неполовозрелости для крупного рогатого скота
Это исследование проведено для оценки эффективности диамфенетида (60 мг/кг), вводимого одновременно с клорсулоном (5 мг/кг), только диамфенетида (60 мг/кг) и только клорсулона (5 мг/кг) по отношению к F. hepatica для крупного рогатого скота при лечении в день 49. Оно являлось контролируемым слепым рандомизированным исследованием.
В день 0 овец экспериментально инфицировали целевым количеством, равным примерно 382 Sunny Corner (Fashep-66) изолята метацеркариев F. hepatica. Необходимое количество метацеркариев готовили в 2% карбоксиметилцеллюлозе. После инфицирования шприцы проверяли на наличие оставшихся метацеркариев. Инфекцию вводили перорально и после каждой инфицирующей дозы перорально вводили воду. Крупный рогатый скот рандомизировали в группы лечения на основании массы тела в день 48 и распределяли по группам, как указано в таблице 4.1.
Таблица 4.1
Группа Средство лечения Доза (мг/кг) n
1 Без лечения - 5
2 Диамфенетид 60 5
3 Клорсулон 5 5
4 Диамфенетид и клорсулон 60 и 5 5
Массу тела определяли за день до лечения. Для всех лечений ее определяли по объему и округляли до ближайшего значения с точностью 0,1 мл. В день 49 и до кормления отдельных животных лечили только один раз средством, указанным в таблице 4.1. Сразу после лечения животных возвращали в их клетки и кормили не позже, чем через 1 ч. Животных, которых не лечили, также кормили в это время.
Неповрежденную печень с желчным пузырем и желчным протоком отделяли у каждого животного в день 91 или 92 и обрабатывали для определения количества F. hepatica. Оценка эффективности основывалась на количестве живой двуустки, извлеченной из печени.
Выраженную в процентах эффективность для подвергнутого лечению крупного рогатого скота сопоставляли с данными для крупного рогатого скота в контрольной группе без лечения и результаты приведены ниже в таблице 4.2.
Таблица 4.2
Группа Средство лечения Количество двуусток1 Эффективность, %2 Количество двуусток3 Эффективность, %4
1 Контроль без лечения 84,0 - 83,5 -
2 Диамфенетид 73,8 12,1 61,8 26,0
3 Клорсулон 72,6 13,6 70,7 15,3
4 Диамфенетид и клорсулон 5,2 93,8 4,5 94,6
1 Среднее арифметическое; 2 С использованием среднего арифметического; 3 Среднее геометрическое; 4 С использованием среднего геометрического
Парные сопоставления показали, что одновременное лечение приводит к значительно меньшим количествам двуусток, чем в группах без лечения и лечения одним препаратом и лечения одним активным ингредиентом существенно не отличались друг от друга по количеству двуусток, как показано в таблице 4.3.
Таблица 4.3
Группа 2 3 4
1 0,3440 0,5979 < 0,0001
2 0,6679 < 0,0001
3 < 0,0001
Ожидающаяся и наблюдающаяся эффективность, % по отношению к F. hepatica для одновременного лечения представлена в таблице 4.4.
Таблица 4.4
Группа Средство лечения Amean Gmean
Ожидающаяся Наблюдающаяся Ожидающаяся Наблюдающаяся
4 Диамфенетид+Клорсулон 24,1 93,8 37,2 94,6
Наблюдающаяся эффективность одновременного лечения диамфенетидом и клорсулоном была больше ожидающегося аддитивного эффекта, что демонстрировало синергетический эффект.
Пример 5
Исследование синергетического эффекта диамфенетида, вводимого одновременно с клорсулоном, по отношению к инфекции Fasciola hepatica на стадии ранней неполовозрелости для крупного рогатого скота
Это исследование проведено для оценки эффективности диамфенетида (40 мг/кг), вводимого одновременно с клорсулоном (7 мг/кг), только диамфенетида (40 мг/кг) и только клорсулона (7 мг/кг) по отношению к F. hepatica для крупного рогатого скота при лечении в день 21. Оно являлось контролируемым слепым рандомизированным исследованием.
В день 0 телят экспериментально инфицировали одним изолятом, содержащим примерно 350 Sunny Corner (Fashep-66) метацеркариев F. hepatica. Необходимое количество метацеркариев готовили в 2% карбоксиметилцеллюлозе. После инфицирования шприцы проверяли на наличие оставшихся метацеркариев. Инфекцию вводили перорально и после каждой инфицирующей дозы перорально вводили воду. Крупный рогатый скот рандомизировали в группы лечения на основании массы тела в день 20 и распределяли по группам, как указано в таблице 5.1.
Таблица 5.1
Группа Средство лечения Доза (мг/кг) n
1 Без лечения - 5
2 Диамфенетид 40 5
3 Клорсулон 7 5
4 Диамфенетид и клорсулон 40 и 7 5
Массу тела определяли за день до лечения. Для всех лечений ее определяли по объему и округляли до ближайшего значения с точностью 0,1 мл. В день 21 и до кормления отдельных животных лечили только один раз средством, указанным в таблице 4.1. Сразу после лечения животных возвращали в их клетки и кормили не позже, чем через 1 ч. Животных, которых не лечили, также кормили в это время.
Неповрежденную печень с желчным пузырем и желчным протоком отделяли у каждого животного в день 91 или 92 и обрабатывали для определения количества F. hepatica. Оценка эффективности основывалась на количестве живой двуустки, извлеченной из печени.
Эффективность в процентах для подвергнутого лечению крупного рогатого скота сопоставляли с данными для крупного рогатого скота в контрольной группе без лечения и результаты приведены ниже в таблице 5.2.
Таблица 5.2
Группа Средство лечения Количество двуусток1 Эффективность, %2 Количество двуусток3 Эффективность, %4
1 Контроль без лечения 78,2 - 73,2 -
2 Диамфенетид 54,2 30,7 53,1 27,5
3 Клорсулон 45,2 42,2 42,4 42,1
4 Диамфенетид и клорсулон 3,8 95,1 2,5 96,6
1 Среднее арифметическое; 2 С использованием среднего арифметического; 3 Среднее геометрическое; 4 С использованием среднего геометрического
Парные сопоставления показали, что одновременное лечение приводит к значительно меньшим количествам двуусток, чем в группах без лечения и лечения одним препаратом и лечения одним активным ингредиентом существенно не отличались друг от друга по количеству двуусток, как показано в таблице 5.3.
Таблица 5.3
Группа 2 3 4
1 0,3875 0,1504 < 0,0001
2 0,5425 < 0,0001
3 < 0,0001
Ожидающаяся и наблюдающаяся эффективность, % по отношению к F. hepatica для одновременного лечения представлена в таблице 5.4.
Таблица 5.4
Группа Средство лечения Amean Gmean
Ожидающаяся Наблюдающаяся Ожидающаяся Наблюдающаяся
4 Диамфенетид+Клорсулон 59,9 95,1 58,0 96,6
Наблюдающаяся эффективность одновременного лечения диамфенетидом и клорсулоном была больше ожидающегося аддитивного эффекта, что демонстрировало синергетический эффект.

Claims (20)

1. Способ лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих, включающий введение эффективного количества диамфенетида в комбинации с эффективным количеством клорсулона.
2. Способ по п. 1, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из овец и крупного рогатого скота.
3. Способ по п. 1, где млекопитающим является овца.
4. Способ по п. 1, где млекопитающим является крупный рогатый скот.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-80 мг/кг.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где эффективное количество диамфенетида составляет 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где эффективное количество клорсулона составляет 3-10 мг/кг.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где эффективное количество клорсулона составляет 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.
10. Способ по любому из пп. 1-8, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.
11. Применение комбинации эффективного количества диамфенетида и эффективного количества клорсулона для лечения инфекций печеночной двуустки у нуждающихся в таком лечении млекопитающих.
12. Применение по п. 11, где млекопитающее выбрано из группы, состоящей из овец и крупного рогатого скота.
13. Применение по п. 11, где млекопитающим является овца.
14. Применение по п. 11, где млекопитающим является крупный рогатый скот.
15. Применение по любому из пп. 11-14, где эффективное количество диамфенетида составляет 20-80 мг/кг.
16. Применение по любому из пп. 11-15, где эффективное количество диамфенетида составляет 20 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 70 мг/кг или 80 мг/кг.
17. Применение по любому из пп. 11-16, где эффективное количество клорсулона составляет 3-10 мг/кг.
18. Применение по любому из пп. 11-17, где эффективное количество клорсулона составляет 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 7 мг/кг или 10 мг/кг.
19. Применение по любому из пп. 11-18, где печеночной двуусткой является Fasciola hepatica.
20. Применение по любому из пп. 11-18, где печеночной двуусткой является Fasciola gigantica.
RU2021107893A 2018-10-04 2019-09-30 Улучшение лечения гельминтов RU2766763C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862741120P 2018-10-04 2018-10-04
US62/741,120 2018-10-04
PCT/US2019/053750 WO2020072343A1 (en) 2018-10-04 2019-09-30 Potentiation of helminth treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2766763C1 true RU2766763C1 (ru) 2022-03-15

Family

ID=68242870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021107893A RU2766763C1 (ru) 2018-10-04 2019-09-30 Улучшение лечения гельминтов

Country Status (12)

Country Link
US (2) US11938103B2 (ru)
EP (1) EP3860583A1 (ru)
JP (1) JP7211683B2 (ru)
CN (1) CN113194937A (ru)
AR (1) AR116524A1 (ru)
AU (1) AU2019355831B2 (ru)
BR (1) BR112021005666A2 (ru)
CA (1) CA3113830A1 (ru)
MX (1) MX2021003496A (ru)
RU (1) RU2766763C1 (ru)
WO (1) WO2020072343A1 (ru)
ZA (1) ZA202102023B (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU77959A1 (ru) * 1976-08-13 1978-04-27
SU697500A1 (ru) * 1977-02-14 1979-11-15 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Медицинской Паразитологии И Тропической Медицины Им. Е.И.Марциновского Салициланилиды, обладающие антигельминтной активностью
WO1994028887A1 (en) * 1993-06-15 1994-12-22 The Australian National University Synergistic anthelmintic compositions
WO2006077429A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Norbrook Laboratories Limited Anthelmintic composition

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3896235A (en) 1970-09-01 1975-07-22 Burroughs Wellcome Co Anthelmintic ethers and composition thereof
US4064239A (en) 1974-12-16 1977-12-20 Merck & Co., Inc. Halogenated unsaturated alkyl benzenedisulfonamides as anthelmintics
EP1129713A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-05 New Pharma Research Sweden AB Veterinary compositions for the treatment of parasitic diseases
WO2004006906A2 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
NZ581859A (en) * 2007-06-29 2012-06-29 Pfizer Anthelmintic combination comprising 2-desoxoparaherquamide and abamectin
NZ585499A (en) * 2007-11-26 2011-12-22 Merial Ltd Solvent systems for pour-on formulations for combating parasites
AU2013217633B2 (en) * 2012-02-06 2017-01-12 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
US20160008471A1 (en) * 2013-02-27 2016-01-14 Laurie Robert Batt Transdermal formulations
BR112015023435B1 (pt) * 2013-03-15 2022-05-03 Douglas Robert Cleverly Formulação mastigável estável sob armazenagem e método de fabricação de uma formulação mastigável, palatável e estável sob armazenagem
UY36196A (es) * 2014-07-25 2016-02-29 Bayer Animal Health Gmbh Compuestos para usar en el tratamiento antihelmíntico
AR101743A1 (es) * 2014-09-12 2017-01-11 Bayer Cropscience Ag Derivados de arilsulfuro y arilsulfóxido con uracilos unidos por c-c como agentes de control de plagas
UY36373A (es) * 2014-10-28 2016-04-29 Bayer Animal Health Gmbh Compuestos para usarse en el tratamiento antihelmíntico
AU2016209321B2 (en) * 2015-01-20 2019-05-09 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic compounds, compositions and method of using thereof
RU2717545C2 (ru) * 2015-04-02 2020-03-24 Мериал, Инк. Комбинации противоглистных агентов и способы их применения
CN108055825B (zh) * 2015-04-08 2021-03-30 勃林格殷格翰动物保健美国公司 包含异噁唑啉活性剂的延长释放可注射制剂、其方法和用途
MX2018002538A (es) * 2015-09-03 2018-08-14 Agrimetis Llc Derivados de espinosina.
CN107868024A (zh) * 2017-10-25 2018-04-03 浙江海正药业股份有限公司 克洛索隆的晶型及其制备方法和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU77959A1 (ru) * 1976-08-13 1978-04-27
SU697500A1 (ru) * 1977-02-14 1979-11-15 Ордена Трудового Красного Знамени Институт Медицинской Паразитологии И Тропической Медицины Им. Е.И.Марциновского Салициланилиды, обладающие антигельминтной активностью
WO1994028887A1 (en) * 1993-06-15 1994-12-22 The Australian National University Synergistic anthelmintic compositions
WO2006077429A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Norbrook Laboratories Limited Anthelmintic composition

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FAIRWEATHER I. et al. Fasciola hepatica: motility response to fasciolicides in vitro. Exp Parasitol. 1984 Jun; 57(3):209-24. doi: 10.1016/0014-4894(84)90094-8. *
FAIRWEATHER I. et al. Fasciola hepatica: motility response to fasciolicides in vitro. Exp Parasitol. 1984 Jun; 57(3):209-24. doi: 10.1016/0014-4894(84)90094-8. MARTIN R.J. et al. Target sites of anthelmintics.Parasitology. 1997; 114 Suppl:S111-24. *
MARTIN R.J. et al. Target sites of anthelmintics.Parasitology. 1997; 114 Suppl:S111-24. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3860583A1 (en) 2021-08-11
US20220008366A1 (en) 2022-01-13
ZA202102023B (en) 2023-09-27
JP2022502394A (ja) 2022-01-11
CA3113830A1 (en) 2020-04-09
BR112021005666A2 (pt) 2021-06-22
MX2021003496A (es) 2021-06-23
WO2020072343A1 (en) 2020-04-09
US11938103B2 (en) 2024-03-26
AR116524A1 (es) 2021-05-19
AU2019355831B2 (en) 2022-10-06
AU2019355831A1 (en) 2021-04-22
CN113194937A (zh) 2021-07-30
US20240173275A1 (en) 2024-05-30
JP7211683B2 (ja) 2023-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3435405B2 (ja) 家畜の乳房炎治療剤及びこれを用いた乳房炎の治療方法
Kommuru et al. Effect of sericea lespedeza leaf meal pellets on adult female Haemonchus contortus in goats
Ollivett et al. Effect of nitazoxanide on cryptosporidiosis in experimentally infected neonatal dairy calves
AU760791C (en) Anthelmintic composition
Lyons et al. Strongyloides westeri and Parascaris equorum: Observations in field studies in Thoroughbred foals on some farms in Central Kentucky, USA
Epe et al. Efficacy of toltrazuril as a metaphylactic and therapeutic treatment of coccidiosis in first–year grazing calves
EA012284B1 (ru) Антигельминтная композиция
RU2766763C1 (ru) Улучшение лечения гельминтов
Yagci et al. The efficacy of a combination of azithromycin and toltrazuril for the treatment of calves naturally infected with cryptosporidiosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled comparative clinical trial
JP5981430B2 (ja) ハートワーム感染を治療するための組成物
EP4076421A1 (en) Potentiation of helminth treatment
Kolarova et al. Efficacy of a therapeutic bath with selected antiparasitic drugs on a Dactylogyrus anchoratus infection in juvenile common carp (Cyprinus carpio)
RU2678132C2 (ru) Продукт для здоровья собак, содержащий антитела против собачьего парвовируса типа 2
Frenkel Infection and Immunity in Hamsters1
Ahmed et al. Comparative disposition kinetics of meloxicam following a single intravenous bolus dose and its concurrent administration with ofloxacin in yak and cattle
CN105726523A (zh) 一种用于治疗动物螨病的药物组合物及其制备方法和应用
RU2592236C1 (ru) Способ лечения и профилактики нематодозов овец
RU2166849C1 (ru) Способ оздоровления хозяйств, неблагополучных по диктиокаулезу крупного рогатого скота
Chalmers A comparative assessment of health and immune response between triploid and diploid Atlantic salmon (Salmo salar)
Devada et al. Safety and tissue residue determination of gatifloxacin in broiler chicken
WO2016040342A1 (en) Early lactation administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs to increase whole-lactation milk yield
Mahmoud et al. Drug resistance and recent therapeutic measures in controlling of fascioliasis
RU2275200C2 (ru) Препарат против нематодозов животных
Jayasree et al. EFFECT OF ANTHELMINTIC THERAPY ON MILK QUALITY IN BOVINE AMPHISTOMOSIS.
Jumde et al. Efficacy of herbal preparation against gastrointestinal nematodes in local pigs