CN105188686A - 透皮制剂 - Google Patents

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苏·韦恩
凯琳·戴维斯
大卫·安东尼·吉尔
詹姆斯·罗伯特·法尔科内尔
道格拉斯·罗伯特·克莱维利
吴子梅
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Abstract

本发明涉及用于透皮递送活性成分的非水性组合物，该非水性组合物包含渗透增强剂，例如萜。该组合物包含至少一种活性成分、萜和溶剂，例如不含羟基的溶剂、非杂环酯溶剂和/或三丙二醇烷基醚。该组合物可以用于递送一定范围的活性物质，例如驱虫剂。本发明提供了平台组合物，并且可以用于给哺乳动物透皮递送多种活性成分及其组合。

Description

透皮制剂
引用并入
本文引用或参考的所有文献(“本文引用文献”)以及本文引用文献中所有引用或参考的文献，连同本文中或本文中并入本文作为参考的任何文献中提及的任何产品的任何生产商的说明书、描述、产品规格和产品参数表，均在此并入本文作为参考，而且可以用于本发明的实践。更特别地，所有参考文献并入本文作为参考达某一程度，如同每个独立文献特别地且单一地被注明并入本文作为参考一样。
技术领域
本发明涉及包含萜的无水透皮制剂，并且更特别地涉及适合给哺乳动物透皮递送活性治疗剂的制剂。本发明还涉及制备此类组合物的方法，以及此类组合物用于治疗动物的用途。
发明背景
由于角质层(SC)脂质的坚硬的片状结构，皮肤针对药物渗透形成优异的屏障。SC限制药物透过皮肤的速率。相对于大的全身吸收，透过速率通常是非常缓慢的，这使得透皮应用不适合在短时间内递送大量的药物。透皮应用更普遍用于在延长的时间周期内持续递送药物。
透皮制剂通常包括渗透增强剂，其改善药物透过皮肤的速率。渗透增强剂可以通过破坏角质层脂质的高度有序的结构，与细胞间蛋白质相互作用，和/或改善药物分配至角质层而起作用。透皮制剂的一个问题在于这些渗透增强剂会引起皮肤刺激和炎症。
中等亲脂性的小分子最容易通过皮肤渗透。水和疏水有机溶剂(例如辛醇或己烷)中的分配系数P，在测定亲脂性方面有用。具有低LogP的分子(即亲水性化合物)具有低渗透性，因为分配进入皮肤脂质的量低。具有高LogP的渗透性也低。这可能是因为低水溶性所导致的亲脂性药物在角质层中的蓄积。
对于能避免上述一个或多个缺陷的新的透皮制剂存在需求。本发明的目的在于在一定程度上满足这一需求；和/或至少向公众提供有用的选择。
本申请中，任何文件的引用或识别不承认该文件可以作为本发明现有技术。
发明概述
在第一方面，本发明涉及无水透皮组合物，其可以包含：
至少一种活性成分，
萜，和
不含羟基的溶剂。
另一方面，本发明涉及无水透皮组合物，其可以包含：
至少一种活性成分，
萜，和
非杂环酯溶剂。
另一方面，本发明涉及无水透皮组合物，其可以包含：
至少一种活性成分，
萜，和
三丙二醇烷基醚。
另一方面，本发明涉及无水透皮组合物，其可以包含：
左旋咪唑碱，
萜，和
无水兽医学可接受的载体。
在另一方面，本发明涉及无水透皮组合物，其包含：
至少一种活性成分，该活性成分在pH7.4在己烷和水中的LogP小于约8。
萜，和
不含羟基的溶剂、非杂环酯溶剂或其组合。
在另一方面，本发明涉及无水的透皮组合物，其包含：
至少一种活性成分，其在pH7.4在辛醇和水中的LogP小于约8。
萜，和
不含羟基的溶剂、非杂环酯溶剂或其组合。
在另一方面，本发明涉及无水透皮组合物，其包含：
至少一种活性成分，
至少约20％的萜，和
非杂环酯溶剂。
在另一方面，本发明涉及无水透皮组合物，其包含：
至少一种驱虫剂，
萜，和
非杂环酯溶剂。
在另一方面，本发明涉及制备透皮组合物的方法，该方法可以包括：
将可以包含基本上不溶于水的活性成分以及萜的第一组合物与脂肪酸酯混合；或者
将包含萜的第一组合物与可以包含基本上不溶于水的活性成分以及脂肪酸酯的第二组合物混合；或者
将可以包含基本上不溶于水的第一活性成分以及萜的第一组合物与可以包含基本上不溶于水的第二活性成分以及脂肪酸酯的第二组合物混合，
从而提供透皮组合物。
在另一方面，本发明涉及通过本发明的方法制备的透皮组合物。
在另一方面，本发明涉及本发明的组合物用于治疗需要其的动物的用途。
在另一方面，本发明涉及包含本发明的组合物和使用说明书的药盒。
任何一个或多个以下实施方案可以涉及任何上述方面。
在一个实施方案中，渗透增强剂可以以占组合物重量的至少2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、36％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％或60％存在，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围。
在一个实施方案中，不含羟基的溶剂可以是非杂环酯溶剂。
在一个实施方案中，至少一种活性成分可以是亲脂的。
在一个实施方案中，一种或多种活性成分的logP(在己烷和水中的分配系数)可以小于约10、9、8、7、6、5、4、3或2。在一个实施方案中，一种或多种活性成分的logP(在辛醇和水中的分配系数)可以小于约10、9、8、7、6、5、4、3或2。
在一个实施方案中，本发明的平台组合物可以递送分子量小于约1000gmol-1、900gmol-1、800gmol-1、700gmol-1、600gmol-1、500gmol-1、400gmol-1、300gmol-1或200gmol-1的活性成分，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围。
在一个实施方案中，活性成分可以选自
■驱虫剂，
■非甾体抗炎剂，
■甾体抗炎剂，
■类固醇激素，
■抗组胺剂，
■止吐剂，
■代谢调节剂，
■制备性调节剂，
■甲状腺功能减退治疗剂，
■行为治疗剂，
■镇痛剂，
■杀寄生虫剂，
■杀虫剂，
■抗微生物剂，
■抗生素，
■抗真菌剂，
■抗病毒剂，
■抑球虫剂，
■皮肤处理剂，或
■上述中一种或多种的任何组合。
在一个实施方案中，非杂环酯可以以占组合物重量的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、15％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％存在，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围。
在一个实施方案中，非杂环酯溶剂可以是脂肪酸酯。
在一个实施方案中，非杂环酯溶剂选自甘油三酯、甘油酯或其组合。
在一个实施方案中，无水兽医学可接受的载体可以选自不含羟基的溶剂、非杂环酯溶剂或其组合。
在一个实施方案中，不含羟基的溶剂或非杂环酯溶剂可以是脂肪酸酯。
在一个实施方案中，不含羟基的溶剂或非杂环酯溶剂可以选自甘油三酯、甘油酯或其组合。
在一个实施方案中，组合物包含三丙二醇烷基醚和不含羟基的溶剂、非杂环酯溶剂或其组合。
在一个实施方案中，组合物包含脂肪酸酯和选自甘油三酯、甘油酯或其组合的溶剂。
在一个实施方案中，组合物包含脂肪酸酯和二醇醚。
在一个实施方案中，组合物包含二醇醚和选自甘油三酯、甘油酯或其组合的溶剂。
在一个实施方案中，组合物包含二醇醚、脂肪酸酯和选自甘油三脂、甘油酯或其组合的溶剂。
在一个实施方案中，组合物包含一种或多种表面活性剂。
在一个实施方案中，组合物可以包含具有以下结构的表面活性剂：
其中
z是任选取代的C14至C22直链链烯基，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自甲基或氢，并且
n是1至10的整数。
在一个实施方案中，R1、R2、R3或R4可以选自甲基、乙基和氢。
在一个实施方案中，R1、R2、R3或R4可以选自由甲基和氢。
在一个实施方案中，R1、R2、R3或R4中的至少一个可以是氢。
在一个实施方案中，R1、R2、R3或R4中的至少两个可以是氢。
在一个实施方案中，R1、R2、R3或R4中的至少三个可以是氢。
在一个实施方案中，Rl、R2、R3和R4可以是氢。
在一个实施方案中，n可以是1至5的整数，并且更优选1至3的整数。在一个实施方案中，n是2。
在一个实施方案中，Z可以是单不饱和的、二不饱和的或三不饱和的。
在一个实施方案中，Z可以是C16至C22直链链烯基。
在一个实施方案中，Z可以是C16至C20直链链烯基。
在一个实施方案中，Z可以是C18直链链烯基。
在一个实施方案中，Z可以选自油烯基(oleyl)、反油烯基(elaidy)、异油烯基(vaccenyl)、亚油烯基(linoeyl)、反亚油烯基(linoelaidyl)、α-亚麻烯基(linolenyl)。
在一个实施方案中，Z可以是油烯基。
在一个实施方案中，Z可以具有四个或更多个碳-碳双键。
在一个实施方案中，链烯基可以包含1至3个碳-碳双键。
在一个实施方案中，链烯基可以具有1或2个碳-碳双键。
在一个实施方案中，链烯基可以具有1个碳-碳双键。
在一个实施方案中，Z的碳-碳双键中的至少一个可以具有顺式构型。
在一个实施方案中，Z的所有碳-碳双键可以具有顺式构型。
在一个实施方案中，Z的碳-碳键中的至少一个可以具有反式构型。
在一个实施方案中，碳-碳双键中的至少一个可以具有顺式构型，并且碳-碳双键中的至少一个可以具有反式构型。
在一个实施方案中，组合物可以包含多于一种的表面活性剂。例如，组合物可以包含两种或更多种表面活性剂，其中表面活性剂的Z中存在的碳-碳双键的数目、位置或构型不同。
在一个实施方案中，表面活性剂可以具有聚氧乙烯(2)油醚，例如Brij93。
在一个实施方案中，表面活性剂可以提供约4.0至约8.0并且更优选约4.0至约6.0的亲水-亲脂平衡值。
在一个实施方案中，表面活性剂可以提供约4.5的亲水-亲脂平衡值。
在一个实施方案中，包含表面活性剂的组合物在4℃稳定。
在一个实施方案中，包含表面活性剂的组合物在4℃稳定至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时或168小时。
在一个实施方案中，组合物包含至少两种活性成分。
在一个实施方案中，组合物可以包含至少两种亲脂性活性成分。
在一个实施方案中，活性成分中的一种可以是咪唑并噻唑。
在一个实施方案中，咪唑并噻唑可以选自左旋咪唑碱、双羟萘酸噻嘧啶、布他咪唑(butamisol)或四咪唑。
在一个实施方案中，活性成分中的至少一种在pH7.4在己烷和水中具有至少约4、至少约5或至少约6的logP。
在一个实施方案中，活性物质可以是或可以包含大环内酯。
在一个实施方案中，大环内酯可以选自阿弗菌素、伊维菌素、阿巴克丁、依立诺克丁、莫昔克丁、司拉克丁、多拉克丁、米尔倍霉素、阿巴克丁或cydectin。
在一个实施方案中，所述大环内酯选自阿巴克丁和莫昔克丁。
在一个实施方案中，组合物可以包含：
任选约1％至约60％w/w的左旋咪唑碱，
任选约0.1％至约20％w/w的大环内酯，
任选约1％至约40％w/w的脂肪酸酯，
任选约1％至约60％w/w的萜，和
任选约1％至约25％w/w的非水溶剂。
在一个实施方案中，萜可以选自柠檬烯或水芹烯。在一个实施方案中，萜是柠檬烯。
在一个实施方案中，可以将第一组合物加热至至少20℃。
在一个实施方案中，除了萜以外，组合物还可以包含另外的渗透增强剂。在所述实施方案中，另外的渗透增强剂可以以占组合物重量的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、15％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％或60％存在，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围。
在一个实施方案中，与萜渗透增强剂一起存在的另外的渗透增强剂是非杂环酯。在进一步的实施方案中，另外的渗透增强剂是脂肪酸酯。优选地，可以作为萜的另外的渗透增强剂存在的脂肪酸酯是肉豆蔻酸异丙酯、三醋精、丙二醇辛酸癸酸酯(PGOD)、聚山梨酯20或其混合物。
在一个实施方案中，所述组合物以0.005mL/kg、0.006mL/kg、0.007mL/kg、0.008mL/kg、0.009mL/kg、0.01mL/kg、0.02mL/kg、0.03mL/kg、0.04mL/kg、0.05mL/kg、0.06mL/kg、0.07mL/kg、0.08mL/kg、0.09mL/kg、0.1mL/kg、0.15mL/kg、0.2mL/kg、0.25mL/kg、0.3mL/kg、0.35mL/kg、0.4mL/kg、0.45mL/kg、0.5mL/kg、1mL/kg活重量动物施用，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围。
在一个实施方案中，脂肪酸酯可以具有C8-C20烷基链。
在一个实施方案中，脂肪酸酯可以具有C10-C16烷基链。
在一个实施方案中，脂肪酸酯可以是肉豆蔻酸异丙酯。
在一个实施方案中，非水溶剂可以选自二醇醚、甘油三酯、甘油酯或其混合物。
在一个实施方案中，组合物可以包含抗氧化剂。在一个实施方案中，抗氧化剂稳定组合物。在一个实施方案中，抗氧化剂对抗化学反应、降解或分解稳定组合物中的活性成分。
在一个实施方案中，组合物以至少30μg/cm2/小时、40μg/cm2/小时、50μg/cm2/小时、60μg/cm2/小时、70μg/cm2/小时、80μg/cm2/小时、90μg/cm2/小时、100μg/cm2/小时、110μg/cm2/小时、120μg/cm2/小时、130μg/cm2/小时、140μg/cm2/小时、150μg/cm2/小时、160μg/cm2/小时、170μg/cm2/小时、180μg/cm2/小时、190μg/cm2/小时、200μg/cm2/小时、210μg/cm2/小时、220μg/cm2/小时、230μg/cm2/小时、240μg/cm2/小时、250μg/cm2/小时、260μg/cm2/小时、270μg/cm2/小时、280μg/cm2/小时、290μg/cm2/小时或300μg/cm2/小时的平均迟滞后(post-lag)流量透皮递送至少一种活性成分，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围。
在一个实施方案中，组合物以至少150μg/cm2/小时、200μg/cm2/小时、250μg/cm2/小时、300μg/cm2/小时、350μg/cm2/小时、400μg/cm2/小时、450μg/cm2/小时、500μg/cm2/小时、550μg/cm2/小时、600μg/cm2/小时、650μg/cm2/小时、700μg/cm2/小时的平均迟滞后流量递送大环内酯，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围。
在一个实施方案中，组合物以至少300μg/cm2/小时、350μg/cm2/小时、400μg/cm2/小时、450μg/cm2/小时、500μg/cm2/小时、550μg/cm2/小时、600μg/cm2/小时、650μg/cm2/小时、700μg/cm2/小时、750μg/cm2/小时、800μg/cm2/小时、850μg/cm2/小时、900μg/cm2/小时、950μg/cm2/小时、1000μg/cm2/小时、1050μg/cm2/小时、1100μg/cm2/小时、1150μg/cm2/小时、1200μg/cm2/小时的平均迟滞后流量递送左旋咪唑，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围。
在一个实施方案中，组合物以至少0.1μg/cm2/小时、0.2μg/cm2/小时、0.3μg/cm2/小时、0.4μg/cm2/小时、0.5μg/cm2/小时、0.6μg/cm2/小时、0.7μg/cm2/小时、0.8μg/cm2/小时、0.9μg/cm2/小时、1.0μg/cm2/小时、1.1μg/cm2/小时、1.2μg/cm2/小时、1.3μg/cm2/小时、1.4μg/cm2/小时、1.5μg/cm2/小时、1.6μg/cm2/小时、1.7μg/cm2/小时、1.8μg/cm2/小时、1.9μg/cm2/小时、2.0μg/cm2/小时、2.1μg/cm2/小时、2.2μg/cm2/小时、2.3μg/cm2/小时、2.4μg/cm2/小时、2.5μg/cm2/小时、2.6μg/cm2/小时、2.7μg/cm2/小时、2.8μg/cm2/小时、2.9μg/cm2/小时、3.0μg/cm2/小时、3.5μg/cm2/小时、4.0μg/cm2/小时、4.5μg/cm2/小时或5.0μg/cm2/小时的平均迟滞后流量递送阿巴克丁。
在一个实施方案中，组合物是兽用组合物。
在一个实施方案中，组合物是浇泼在或喷滴在制剂上。
在一个实施方案中，组合物关于至少一种活性成分是快速作用的。在一个实施方案中，组合物关于至少一种活性成分相对于在该组合物中的至少一种其它活性成分是快速作用的。在一个实施方案中，快速作用活性成分在至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、120小时内起作用，并且可以从这些值内选择有用范围。
在一个实施方案中，至少一种活性成分的作用相对于在组合物中的至少一种其它活性成分被延迟。在一个实施方案中，作用被延迟至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或15天，并且可以从这些值内选择有用范围。
在一个实施方案中，组合物提供至少一种活性成分的持续或延长的释放。
在一个实施方案中，组合物的pH为约3至约12、约3至约11、约4至约12、约4至约11、约5至约12、约5至约11、约5至约10、约5至约9、约5至约8、约6至约11、约6至约10、约6至约9、约7至约11、约7至约10、约7至约9或约7至约8。
在一个实施方案中，组合物的pH为至少约3、4、5、5.5、6、6.5、7、7.5或8。
在一个实施方案中，在组合物的pH下的至少一种作用成分的logP为在生理pH(7.4)下的活性成分的logP的至少约3、3.5、2、2.5、1、1.5或0.5倍内。
在一个实施方案中，第一组合物可以由混合基本上不溶于水的至少一种活性成分、萜和非水溶剂来形成。
在一个实施方案中，溶解的混合物可以由混合第一组合物和如下中的任何一种或多种来形成：
i)抗氧化剂，
ii)非水溶剂，
iii)脂肪酸酯，或
iv)(i)至(iii)中的任何一种或多种的混合物。
在一个实施方案中，非水溶剂可以是二醇醚。
在一个实施方案中，二醇醚可以是三丙二醇烷基醚。
在一个实施方案中，三丙二醇烷基醚可以以占平台组合物重量的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％存在，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围。
在一个实施方案中，三丙二醇烷基醚可以选自三丙二醇甲基醚、三丙二醇单正丙基醚或三丙二醇单正丁基醚。
在一个实施方案中，第二组合物还可以包含亲脂性有机抗氧化剂化合物。
在一个实施方案中，亲脂性有机抗氧化剂化合物以占组合物重量的约0.01％、0.02％、0.04％、0.06％、0.08％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.5％或2％存在。
优选地，亲脂性有机抗氧化剂化合物是苯酚衍生物，例如丁基羟基甲苯、BHA、生育酚、没食子酸丙酯或其任何组合。
在一个实施方案中，组合物可以包含还原剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯。
在一个实施方案中，组合物可以包含配合剂(synergist)，例如乙二胺四乙酸钠或没食子酸丙酯。
在一个实施方案中，加热可以进行10分钟至12小时或10分钟至8小时。在一个实施方案中，溶解的混合物被加热10分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、180分钟、210分钟、240分钟、270分钟、300分钟、330分钟、360分钟、390分钟、420分钟、450分钟、480分钟、540分钟、600分钟、660分钟或720分钟，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围。
在一个实施方案中，溶解的混合物可以被加热至20℃、25℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃、42℃、44℃、46℃、48℃或50℃，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围。
在一个实施方案中，加热的混合物可以被冷却。
在一个实施方案中，冷却的混合物可以被包装。
在一个实施方案中，组合物可以具有良好的物理和化学稳定性，从而提供至少12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月或30个月的贮存期，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围。
在一个实施方案中，组合物可以有效地减少寄生粪便卵计数至少90％、95％、96％、97％、98％或99％。
在另一方面，本发明可以是如上所述的组合物中的任意一种或多种的用途。
在一个实施方案中，药盒包含第二组合物，所述的第二组合物包含至少一种活性成分，其中第二组合物中的至少一种活性成分与本发明的组合物中的至少一种活性成分不相容。
在一个实施方案中，说明书包括混合本发明的组合物与第二组合物，并且立即将混合物施用于需要其的动物。
对于本文所公开的数值范围(例如，1至10)的引用也旨在包括对那个范围内所有有理数(例如，1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、7、8、9和10)的引用，并且也包括在那个范围内任何有理数范围(例如，2至8、1.5至5.5和3.1至4.7)。
本发明还可以广泛地由本申请的说明书所指出或指示的部分、元素和特征，以及任何两个或多个所述部分、元素和特征的任一及全部组合单独或共同组成，并且在本文中提及在本领域内具有与本发明相关的等价物的特定整数的情况下，这些已知等价物可以视为在此结合，如同独立地提出来一样。
在本说明书中，对包括专利说明书和其它文件在内的外在信息源的引用主要是为讨论本发明的特征提供上下文。除非另有说明，否则对这样信息源的引用绝不能认为是承认这样的信息源在任何法律意义上是本发明的现有技术或构成本领域公知常识的一部分。
除非另有说明，否则术语“链烯基”单独使用或与其它术语组合使用意思是指包含碳碳双键的单价直链烃基。
相应地，本发明的目的在于在本发明内不包括任何先前已知的产品、制备产品的过程或使用产品的方法，这样申请人保留权利并且因而公开任何先前已知产品、过程或方法的排除。还应当注意，本发明不打算在本发明的范围内包括任何产品、过程或产品的制备或者使用产品的方法，这不符合美国专利商标局(USPTO)(35U.S.C.§112，第一段)或EPO(EPC第83条)的书面描述和实施要求，这样申请人保留权利并且因而公开任何先前描述的产品、产品制备过程或使用产品的方法的排除。
应注意，在本公开内容中并且特别是在权利要求书和/或段落中，术语例如“包含”“包括”等可以具有美国专利法所赋予的含义；例如它们可以意为“含有”等；并且术语例如“基本上由...组成”具有由美国专利法所规定的含义，例如其允许未明确引述的元素,但排除在现有技术中发现的元素或影响本发明的基本特征或新特征的元素。
这些和其它实施方案由下面的详细描述公开或变得显而易见并且包含于其中。
附图简述
结合附图可以更好地理解以实例给出但并不旨在将本发明仅限于描述的特定实施方案的以下详细描述。
图1描述了本发明的代表性的流程图。
图2描述了不含表面活性剂的制剂，在n＝5的情况下检查莫昔克丁的渗透性。结果显示历经72小时莫昔克丁的渗透性。莫昔克丁根据分布的线性部分具有475±185.2ng/cm2/小时的流速(R2＝89.4％)。误差柱是标准偏差。
图3描述了不含稳定剂的制剂，在n＝5的情况下检查左旋咪唑的渗透性。结果显示历经72小时左旋咪唑的渗透性。左旋咪唑根据分布的线性部分具有949.6±80.8μg/cm2/小时的流速(R2＝99.4％)。误差柱是标准偏差。
图4描述了可商购制剂的试验。EclipsePO制剂包含阿巴克丁和左旋咪唑。结果显示历经72小时Eclipse中的阿巴克丁在n＝3的情况下的渗透性。阿巴克丁的流速为33.9±26.3μg/cm2/小时。误差柱是标准偏差。
图5描述了历经72小时Eclipse中的左旋咪唑在n＝3的情况下的渗透性。左旋咪唑的流速为204.4±17.1μg/cm2/小时。误差柱是标准偏差。
图6描述了苯海拉明穿过兔皮肤的输送(流速为41.47±10.18μg/cm2/小时)。
图7描述了苯海拉明穿过马皮肤的输送(流速为25.3±1.9μg/cm2/小时)。
图8描述了苯海拉明穿过牛皮肤的输送(流速为95.1±33.1μg/cm2/小时)。
图9描述了西替利嗪穿过兔皮肤的输送(流速为4.6±2.7±10.18μg/cm2/小时)。
图10描述了西替利嗪穿过马皮肤的输送(流速为254.4±1.5μg/cm2/小时)。
图11描述了西替利嗪穿过牛皮肤的输送(流速为77.9±14.5μg/cm2/小时)。
图12描述了氢化可的松穿过兔皮肤的输送(流速为2.9±0.9μg/cm2/小时)。
图13描述了氢化可的松穿过马皮肤的输送(流速为10.3±5.8μg/cm2/小时)。
图14描述了氢化可的松穿过牛皮肤的输送(流速为61.3±19.1μg/cm2/小时)。
图15描述了甲氧氯普胺穿过兔皮肤的输送(流速为38.6±9.2μg/cm2/小时)。
图16描述了甲氧氯普胺穿过马皮肤的输送(流速为67.0±24.6μg/cm2/小时)。
图17描述了甲氧氯普胺穿过牛皮肤的输送(流速为109.4±11.8μg/cm2/小时)。
图18描述了阿巴克丁穿过分离式牛皮肤的渗透性。数据点是平均值，n＝3±SD。三角形＝eclipse，圆形＝表11的制剂，正方形＝表12的制剂。
图19描述了左旋咪唑穿过分离式牛皮肤的渗透性。数据点是平均值，n＝3±SD。三角形＝eclipse，圆形＝表11的制剂，正方形＝表12的制剂。
图20描述了未处理的牛皮肤的FA典型IR光谱，其中A＝酰胺II(弱)，B＝酰胺I，C＝CH2对称伸展，D＝CH2非对称伸展，以及E＝水含量。
发明详述
本发明涉及用于将一种或多种活性成分透皮递送给哺乳动物的非水性组合物，所述非水性组合物可以包含渗透增强剂，例如萜。
组合物可以包含至少一种活性成分、萜和溶剂(例如，不含羟基的溶剂、非杂环酯溶剂和/或三丙二醇烷基醚)。
组合物可以用于递送一定范围的活性物质，例如驱虫剂。适合的驱虫剂的非限制性实例包括左旋咪唑碱和大环内酯。根据本发明制备的用于递送动物治疗剂(例如驱虫剂)的组合物还可以包含存在无水兽医学可接受的载体。
本发明提供了平台组合物，并且可以用于透皮递送多种活性成分。
1.活性成分
本发明的平台组合物递送治疗量的一种或多种活性成分。一旦将一种或多种活性成分应用于受体动物的皮肤，那么一种或多种活性成分可以吸收进入全身循环。
多种活性成分可以通过本发明的平台组合物透皮递送。
例如，一种或多种活性成分本质上可以是亲脂性的。优选活性成分的logP(在pH7.4在己烷和水中的分配系数)小于约10、9、8、7、6、5、4、3或2，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如约2至约10、2至约8、2至约6、2至约4、3至约10、3至约8、3至约7、3至约6、4至约10、4至约8、4至约7、4至约6)。优选地，活性成分的logP(在pH7.4在辛醇和水中的分配系数)小于约10、9、8、7、6、5、4、3或2，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如约2至约10、2至约8、2至约6、2至约4、3至约10、3至约8、3至约7、3至约6、4至约10、4至约8、4至约7、4至约6)。可以通过本发明的平台组合物递送的可能的亲脂性活性成分的实例包括驱虫剂、非甾体和甾体抗炎剂、止吐剂、甲状腺功能减退治疗剂、行为治疗剂或镇痛剂。
在一个实施方案中，至少一种活性成分在生理pH(pH7.4)在己烷和水中的logP为至少约-1、至少约0、至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约6或至少约7。在一个实施方案中，至少一种活性成分在生理pH(pH7.4)在辛醇和水中的logP为至少约-1、至少约0、至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约6或至少约7。
在一个实施方案中，本发明的平台组合物可以递送多种亲脂性活性成分。例如，2、3、4或5种活性物质在单个组合物中透皮递送。活性成分优选占组合物的1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如，组合物的约1％至约90％、约1％至约75％、约1％至约60％、约5％至约100％、约5％至约80％、约5％至约55％、约25％至约90％、约25％至约65％、约25％至约50％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约55％、约50％至约90％、约50％至约75％、约65％至约90％、约65％至约75％或约70％至约90％)。
在一个实施方案中，本发明的平台组合物可以递送分子量小于约1000，900、800、700、600、500、400、300、200gmol-1的活性成分，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如，约100至约1000、约100至约900、约100至约800、约100至约600、约100至约500、约200至约1000、约200至约900、约200至约800、约200至约700、约200至约500、约200至约400、约300至约1000、约300至约900、约300至约700、约300至约500、约500至约1000、约500至约800、约500至约700、约500至约600、约700至约1000、约700至约900、约800至约1000)。
在一个实施方案中，至少一种活性成分具有至少约300、至少是约400、至少是约500或至少约600gmol-1的分子量。
如上所述，驱虫剂可以通过本发明的平台组合物透皮递送。备选的驱虫剂包括咪唑并噻唑。例如，咪唑并噻唑可以选自左旋咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、布他米唑或四咪唑。大环内酯对于透皮递送来说也是备选试剂。例如，大环内酯可以选自阿弗菌素、伊维菌素、阿巴克丁、依立诺克丁、莫昔克丁、司拉克丁、多拉克丁、米尔倍霉素、阿巴克丁或cydectin。
如果咪唑并噻唑(例如左旋咪唑)被掺入到平台组合物用于透皮递送，优选组合物可以包含1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的咪唑并噻唑，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如约1％至约60％、约1％至约40％、约1％至约30％、约5％至约60％、约5％至约45％、约5％至约35％、约5％至约25％、约10％至约60％、约10％至约45％、约10％至约30％、约10％至约20％、约15％至约60％、约15％至约40％、约15％至约30％、约15％至约35％、约15％至约30％、约15％至约25％、约20％至约60％、约20％至约40％、约20％至约30％、约25％至约60％、约25％至约45％、约25％至约35％、约30％至约60％、约30％至约40％、约40％至约60％的咪唑并噻唑)。
如果大环内酯(例如莫昔克丁)被掺入到平台组合物用于透皮递送，优选组合物可以包含0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19或20％的大环内酯，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如约0.1％至约20％、约0.1％至约15％、约0.1％至约12％、约0.1％至约10％、约0.1％至约5％、约0.1％至约4％、约0.5％至约20％、约0.5％至约14％、约0.5％至约10％、约0.5％至约5％、约1％至约20％、约1％至约16％、约1％至约11％、约1％至约6％、约3％至约20％、约3％至约13％、约3％至约7％、约5％至约20％、约5％至约14％、约5％至约10％、约8％至约20％、约8％至约12％、约14％至约20％、约16％至约20％的大环内酯)。
应当理解，驱虫剂的示例(例如左旋咪唑和莫昔克丁)不旨在限制，并且其它亲脂性活性成分也能够在组合物内被递送。
驱虫剂包括苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、大环内酯、水杨酰基苯胺、取代的苯酚、芳族酰胺、异喹啉、氨基乙腈、螺环吲哚等。
驱虫剂苯并咪唑包括甲苯咪唑、氟苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、奥苯达唑、阿苯达唑、阿苯达唑亚砜、噻苯哒唑、硫芬酯、非班太尔、萘托比胺和三氯苯咪唑。进一步的实例包括甲苯咪唑和氧阿苯达唑。
基于苯并咪唑的驱虫剂在细胞水平上干涉蠕虫的能量代谢。它们结合到被称为β微管蛋白的特别的结构单元并且防止其掺入被称为微管的某些细胞结构，其对于能量代谢来说是必需的。干涉能量代谢是比与其它类别的驱虫剂一起发生的更基本的活性模式。为此，苯并咪唑也能杀死蠕虫卵。苯并咪唑具有较大范围的安全性和广谱活性。
咪唑并噻唑和四氢嘧啶和两种烟碱激动剂。驱虫剂咪唑并噻唑包括左旋咪唑、四咪唑和布他咪唑。四氢嘧啶驱虫剂包括例如莫仑太、奥克太尔和噻嘧啶。
四氢嘧啶模拟乙酰胆碱的活性，引起肌肉收缩的天然存在的神经递质。蠕虫不能进食并且很快就饿死。四氢嘧啶仅仅影响蠕虫的成年群体。它们没有针对幼虫阶段的活性，并且对绦虫(条虫)和吸虫(肝吸虫)是无效的。
咪唑并噻唑具有导致蠕虫的痉挛性麻痹的相似的作用模式。左旋咪唑具有广谱活性并且有效对抗寄生虫的多个幼虫阶段。
大环内酯包括阿巴克丁(例如阿巴克丁，多拉克丁、依立诺克丁、伊维菌素和司拉克丁)，以及米尔倍霉素(例如米尔倍霉素肟和莫昔克丁)。
大环内酯(阿弗菌素和米尔倍霉素)是属于属链霉菌属的土壤微生物的产品或化学衍生物。所有大环内酯驱虫剂具有相同的作用方式。它们干涉GABA介导的神经传递，造成寄生虫的麻痹和死亡。大环内酯是杀死蠕虫最有效力且药效更持久的杀虫剂。持久活性的持续时间随着药物和制剂变化而有所不同。
大环内酯也具备杀死某些类型的外寄生虫(例如虱，螨和蜱)的独特性质。它们对于家畜具有广泛的安全性并且对蠕虫(包括失活形式)的所有阶段有效。
水杨酰基苯胺包括溴替尼特、氯碘沙尼、氯氰碘柳胺、氯硝柳胺、羟氯扎胺、雷复尼特，取代的苯酚包括硫双二氯酚、二碘硝酚、六氯酚、硝氯酚(niclofolan)、联硝氯酚(menichopholan)、硝羟碘苄腈，并且芳族酰胺包括地芬尼泰(二醋氨苯氧乙醚(diamphenethide))。
异喹啉驱虫剂包括吡喹酮和依西太尔。吡喹酮和依西太尔在相对较低剂量下对绦虫寄生虫具有较高功效，但是对线虫无效。胃肠道快速并且基本完全吸收吡喹酮。
氨基乙腈衍生物包括莫奈太尔(monepantel)，其通过攻击先前未被发现的仅仅在线虫中存在的受体HCO-MPTL-1使蠕虫麻痹而起作用。
驱虫剂的进一步的实例包括哌嗪及其衍生物，例如哌嗪和乙胺嗪(DEC，哌嗪衍生物)，苯磺酰胺例如氯舒隆，脒例如丁萘脒，异硫氰酸酯例如硝异硫氰二苯醚，有机磷酸酯例如敌敌畏，和螺环吲哚例如得曲恩特(2-deoxoparaherquamide)。
活性成分可以是非甾体和甾体抗炎剂。非甾体抗炎药物的实例包括但不限于阿西美辛、乙酰水杨酸(阿司匹林)、阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、塞来考昔、环氯茚酸、地拉考昔、双氯酚、二氟尼柳、安乃近、依托度酸、非诺洛芬、芬替酸、非罗考昔(firocoxib)、氟罗布芬(flobufen)、氟灭酸、氟苯沙酸、氟尼辛、氟洛芬、氟联苯丙酸、布洛芬、消炎痛、吲哚洛芬、伊索昔康、酮洛芬、痛力克、甲氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康、咪洛芬、萘丁美酮、甲氧萘丙酸、尼氟灭酸、奥沙普秦、奥昔平酸、苯基丁氮酮、吡罗昔康、吡洛芬、普拉洛芬、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、替泊沙林、噻洛芬酸、硫平酸、托芬那酸、甲苯酰吡啶乙酸、三氧洛芬、齐多美辛或佐美酸，其可药用盐及其混合物。
大多数商购可获得的兽用NSAID属于两大类：羧酸和烯醇酸衍生物。烯醇酸的主要组是吡唑啉酮(苯基丁氮酮、羟布宗和雷米那酮)和昔康(美洛昔康、吡罗昔康和替诺昔康)。羧酸组包括水杨酸盐(阿斯匹林)，丙酸(布洛芬、甲氧萘丙酸、卡洛芬、酮洛芬和维达洛芬)，邻氨基苯甲酸(托芬那酸和甲氯灭酸)，苯乙酸(醋氨酚)，氨基烟酸(氟尼辛)，和二氢吲哚(消炎痛)。
抗炎甾体包括具备局部或全身抗炎活性的甾体。这些是本领域公知的。甾体的非限制性实例包括内源性或合成的肾上腺类皮质激素甾体。这些包括但不限于，氢化可的松、倍他米松、可的松、地塞米松、脱氢皮质醇、脱氢可的松、甲基强的松龙、曲安西龙、氟米松，以及它们的可药用衍生物。在一个实施方案中，甾体是氢化可的松或可的松。这些甾体可以以在本领域已知的水平使用。
组合物可以包括类固醇激素。类固醇激素包括生长促进剂和制备增强剂。在一个实施方案中，类固醇激素是天然类固醇激素(例如雌二醇、孕酮和睾酮)，或合成类固醇激素(例如醋酸群勃龙、雌二醇苯甲酸酯、雌二醇17β和醋酸美仑孕酮)，以及赤霉烯酮。
类固醇激素包括天然和合成的类固醇激素、类固醇激素前体、类固醇激素代谢物，及其结构上衍生自胆固醇的衍生物。类固醇激素可以通过一些途径由胆固醇合成，这些途径涉及含血红素的蛋白质的细胞色素P450(cP450)酶。示例性的类固醇激素包括但不限于雄激素、雌激素、孕激素、盐皮质激素和糖皮质激素。示例性的雄激素包括但不限于睾酮、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、二氢睾酮、雄烯二酮、雄烯二醇、雄甾烯二酮、二氢雄甾酮及其任何组合。示例性的雌激素包括但不限于雌酮、雌二醇、雌三醇、雌四醇、马烯雌酮、马萘雌酮及其任何组合。示例性孕激素包括但不限于孕酮、17-羟基-孕酮、孕烯醇酮，二氢孕酮、别孕烷醇酮(allopregnanolone)、17-羟基-孕烯醇酮、17-羟基-二氢孕酮、17-羟基-别孕烷醇酮及其任何组合。示例性的盐皮质激素包括但不限于醛固酮、11-脱氧皮质酮、氟氢可的松、11-脱氧-皮质醇、孕烯二酮及其任何组合。示例性糖皮质激素包括但不限于皮质醇(氢化可的松)、皮质酮、18-羟基-皮质酮、可的松及其任何组合。
组合物可以包含抗组胺剂。适合的抗组胺剂的非限制性实例包括氯马斯汀，富马酸氯马斯汀(2(R)-[2-[1(4-氯苯基)-1-苯基-乙氧基]乙基-1-甲基吡咯烷)，右旋美托咪啶、多西拉敏、氯雷他定、地氯雷他定和异丙嗪，以及苯海拉明，或其可药用盐、溶剂或酯。
组合物可以包含止吐剂。适合的止吐剂的非限制性实例包括吩噻嗪(例如丙氯拉嗪、异丙嗪、硫乙哌丙嗪、奋乃静、氯丙嗪、美托哌丙嗪、乙酰丙嗪等)；5HT-3受体拮抗剂，例如恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼、多拉司琼、氢化多拉司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、来立司琼、吲地司琼和帕洛诺司琼；以及其它，例如茶苯海明、苯海拉明(其也能充当抗组胺剂)、赛克利嗪、美克洛嗪、异丙嗪、羟嗪、甲氧氯普胺、多潘立酮、天仙子碱、天仙子碱氢溴酸盐、天仙子碱盐酸盐、东茛菪碱、氯波必利、阿立必利、伊托必利、溴必利、氟哌利多、氟哌啶醇、苯喹胺、草酸铈、地芬尼多、屈大麻酚、大麻隆、姜、左旋舒必利、布托啡诺和阿瑞吡坦。
组合物可以包含代谢调节剂，例如，甲状腺功能减退治疗剂。代谢疾病可以是遗传性或获得性的，并且因为它们影响能量的产生或损伤关键组织，所以它们在临床上是重要的。代谢中的贮积病和先天缺陷可以是遗传性或获得性的。疾病的特征在于由于部分或完全缺乏那些酶，而在细胞内累积或贮积特定的溶酶体酶底物或副产物。代谢疾病的发展在很大程度上与制备因素或管理因素有关。然而，疾病的发病机理主要与代谢的改变有关。在许多情况下，疾病的基础不是先天或遗传性的代谢缺陷，而是对已经缺乏的特定营养物的需求增加。在一个实施方案中，代谢调节剂是生长促进剂、益生菌或益生元、抗生素或抗感染补剂、电解质、矿物质、维生素或其它营养添加剂。
组合物可以包含制备性调节剂，例如聚醚(例如莫能菌素)。在一个实施方案中，制备性调节剂是制备性增强剂。
组合物可以包含甲状腺功能减退治疗剂。适合的甲状腺功能减退治疗剂包括具有甲状腺激素及其衍生物的治疗剂。甲状腺激素的实例包括甲状腺素，例如T2、T3和T4。“T3”是指本领域所知的甲状腺激素：三碘甲状腺原氨酸(也被称为(2S)-2-氨基-3-[4-(4-羟基-3-碘-苯氧基)-3,5-二碘-苯基]丙酸)。“T4”是指本领域所知的甲状腺激素、甲状腺素或3,5,3’,5’-四碘甲状腺原氨酸(也被称为(2S)-2-氨基-3-[4-(4-羟基-3,5-二碘苯氧基)-3,5-二碘苯基]丙酸)。“T2”是指甲状腺激素碘甲状腺原氨酸或3,5-二碘-1-甲状腺原氨酸。
组合物可以包含行为治疗剂。行为治疗剂包括例如血清素再摄取抑制剂和三环抗抑郁剂、外激素、营养品和镇静剂(calmingagents)。血清素再摄取抑制剂和三环抗抑郁剂的实例包括氯丙咪嗪。
组合物可以包含镇痛剂。镇痛剂包括阿片镇痛剂，例如丁丙诺啡、布托啡诺、右旋吗拉迈得、地佐辛、右旋丙氧吩、二乙酰吗啡、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、左旋乙酰美沙酮、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、鸦片、氧可酮、阿片全碱、镇痛新、度冷丁、苯哌利定、哌腈米特、右旋丙氧吩、瑞芬太尼、替利定、曲马多、可待因、双氢可待因、美普他酚、地佐辛、依他佐辛和氟吡汀。镇痛剂也包括非阿片镇痛剂，例如，非甾体抗炎剂，例如本文描述的那些。
组合物可以包含杀寄生虫剂。杀寄生虫剂包括例如大环内酯(例如阿巴克丁、伊维菌素、依立诺克丁、多拉克丁、莫昔克丁、司拉克丁、米尔倍霉素肟)。在一个实施方案中，抗寄生虫剂包括但不限于杀体内寄生虫剂、杀体外寄生虫剂和杀体内体外寄生虫剂。杀体外寄生虫剂包括例如有机氯、有机磷酸酯、氨基甲酸酯、脒、除虫菊酯和合成拟除虫菊酯、苯甲酰基脲、保幼激素类似物、大环内酯、新拟烟碱、苯基吡唑和多杀菌素。杀体内体外寄生虫剂包括例如大环内酯，例如伊维菌素。杀体内寄生虫剂包括例如驱虫剂，例如本文描述的那些。在一个实施方案中，抗寄生虫剂是阿弗菌素、米尔倍霉素、苯基吡唑、孢子酸(nodulisporicacid)、氯舒隆、氯生太尔、奎纳克林、氯喹、阿糖腺苷、烯啶虫胺、伊维菌素、米尔倍霉素肟、氯芬奴隆、司拉克丁、莫昔克丁或多拉克丁。在更特别的实施方案中，抗寄生虫剂是烯啶虫胺、伊维菌素、米尔倍霉素肟、氯芬奴隆、司拉克丁、莫昔克丁、多拉克丁或帕拉酰胺菌素(paraherquamide)或其可药用盐、溶剂或酯。
在一个实施方案中，组合物包含杀虫剂。杀虫剂的实例包括但不限于除虫菊酯、拟除虫菊酯和柠檬烯。杀虫剂也包括某些杀寄生虫剂。
在一个实施方案中，组合物包含皮肤处理剂。皮肤处理剂包括皮肤调理剂，例如甘油。可以使用其它的皮肤调理剂。皮肤调理剂的种类包括但不限于润肤剂、保湿剂和增塑剂。
保湿剂包括但不限于山梨醇、丙二醇、烷氧基化葡萄糖、己三醇、乙醇等。润肤剂包括但不限于烃油和蜡；硅酮油；甘油三酯、乙酰甘油酯、乙氧基化甘油酯；烷基酯；链烯基酯；脂肪酸、脂肪醇；脂肪醇醚；醚酯(乙氧基化的脂肪醇的脂肪酸酯)；羊毛脂和其衍生物；多元醇和聚醚衍生物；多元醇酯；蜡酯；蜂蜡衍生物；植物蜡；磷脂；类固醇；和酰胺。这些都可以在本领域确定水平使用。
皮肤处理剂的其它实例包括抗衰老剂和创伤护理剂。
组合物可以包含抗微生物剂。抗微生物剂包括抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、驱虫剂等。抗微生物剂也包括
组合物可以包含抗生素、抗真菌剂或抗病毒剂。
抗生素可以是细胞壁合成抑制剂(例如青霉素、头孢菌素、杆菌肽素和和万古霉素)、蛋白质合成抑制剂(氨基糖苷、大环内酯、林可酰胺、链阳菌素、氯霉素、四环素)，膜功能抑制剂(例如多粘菌素B和粘菌素)，核酸合成抑制剂(例如喹诺酮、甲硝唑和利福平)，或其它代谢过程抑制剂(例如抗代谢物、磺酰胺和甲氧苄啶)。抗生素的非限制性实例包括聚醚离子载体例如莫能菌素和盐霉素，β-内酰胺例如青霉素，氨基青霉素(例如阿莫西林、氨苄西林、海他西林等)，耐青霉素酶抗生素(例如氯唑西林、双氯西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林等)，广谱抗生素(例如阿洛西林(axlocillin)、羧苄西林、美洛西林、哌拉西林、替卡西林等)；头孢菌素(例如头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄(cephalixin)、头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定、头孢克洛、头孢孟多(cefacmandole)、头孢美唑、头孢尼西、头孢雷特、头孢替坦、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、氯碳头孢、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢噻呋、头孢唑肟、头孢曲松、拉氧头孢等)；单环β-内酰胺(monobactams)例如氨曲南；碳青霉烯例如亚胺培南和美罗培南(eropenem)；喹诺酮(例如环丙沙星、恩诺沙星、二氟沙星、奥比沙星、马波沙星等)；氯霉素(例如氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考等)；四环素(例如金霉素、四环素、土霉素、多西环素、米诺环素等)；大环内酯(例如红霉素、泰乐菌素、替米考星、克拉霉素、阿奇霉素等)；林可酰胺(例如林可霉素、克林霉素等)；氨基糖苷(例如庆大霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、阿泊拉霉素、妥布霉素、新霉素、双氢链霉素、巴龙霉素等)；磺胺(例如磺胺多辛(sulfadmethoxine)、磺胺二甲嘧啶、磺胺喹喔啉、磺胺甲基嘧啶、磺胺噻唑、柳氮磺吡啶、磺胺嘧啶、磺胺溴二甲嘧啶、磺胺乙氧哒嗪等)；糖肽(例如万古霉素、替考拉宁、雷莫拉宁和德卡拉宁(decaplanin)；以及其它抗生素(例如利福平、硝基呋喃、维吉霉素、多粘菌素、妥布霉素等)。
抗真菌剂包括多烯、唑、烯丙胺、吗啉、抗代谢物及其组合。例如，氟康唑、伊曲康唑、克霉唑、酮康唑、特比萘芬、5-氟胞嘧啶和两性霉素B。
抗病毒剂的非限制性实例包括双脱氧肌苷、拉米夫定、司他夫定、齐多夫定、茚地那韦和利托那韦。
组合物可以包含抑球虫剂。抑球虫剂是对球虫寄生虫起作用的抗原虫剂。实例包括但不限于：安普罗利、阿普西特、蒿甲醚、氯吡多、地可喹酯、地克珠利、二硝托胺、乙杷酸甲酯、卤夫酮、拉沙里菌素、莫能菌素、甲基盐霉素、尼卡巴辛、黄草消、罗贝胍、罗沙胂、沙利霉素、螺旋霉素、磺胺嘧啶和托曲珠利。
在一个实施方案中，活性成分在组合物中是稳定的。例如，对于与反应混合物中其它组分的化学反应或者其它方式的降解或分解作用，组合物中的活性成分通常是稳定的。
在一个实施方案中，组合物包含左旋咪唑碱，并且在75％相对湿度和40℃3个月后，左旋咪唑碱的回收率为至少约95％、96％、97％、98％或99％。在一个实施方案中，回收率为至少约95％。
在一个实施方案中，组合物包含阿巴克丁，并且在75％相对湿度和40℃3个月后，阿巴克丁的回收率为至少约95％、96％、97％、98％或99％。在一个实施方案中，回收率为至少约95％。在一个实施方案中，组合物包含阿巴克丁和至少一种表面活性剂。在一个实施方案中，至少一种表面活性剂是如本文所述的聚氧乙烯链烯基醚。
在一个实施方案中，组合物包含莫昔克丁，并且在75％相对湿度和40℃3个月后，莫昔克丁的回收率为至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。在一个实施方案中，回收率为至少约90％。
在一个实施方案中，至少一种活性成分溶于组合物的至少一种其它液体组分。
在一个实施方案中，至少一种活性成分基本不溶于水。
2.渗透增强剂
本发明的平台组合物可以包含渗透增强剂或渗透增强剂的组合。渗透增强剂或渗透增强剂的组合通过改善活性成分的分配，有助于尽可能地增大活性成分穿过皮肤的输送，并且尽可能地缩短活性成分在皮肤表面的停留时间，从而降低刺激作用的可能性。在一些实施方案中，渗透增强剂用作吸收促进剂或加速剂。
本发明的渗透增强剂可以包含至少一种萜。萜是由多种来源产生的多种有机化合物。萜的基本结构单元是异戊二烯单元，C5H8。然后由多个异戊二烯形成更大的结构。萜可以是环状或非环状的。下面给出了环萜的一些实例。
萜可以是萜烃、萜醇、萜酮或萜氧化物。在一个实施方案中，萜是萜烃、萜酮或萜氧化物。在另一个实施方案中，萜是萜烃。
在一个实施方案中，萜是单萜。在另一个实施方案中，萜是单环状或双环状的。
在一个实施方案中，萜可以选自柠檬烯、薄荷醇、α-水芹烯、β-水芹烯或其组合。在另一个实施方案中，萜选自柠檬烯、α-水芹烯和β-水芹烯。在另一个实施方案中，萜是柠檬烯。
在一个实施方案中，组合物不包含萜醇。在一个实施方案中，组合物不包含薄荷醇。
在一个实施方案中，萜是组合物中唯一的渗透增强剂。
在一个实施方案中，组合物包含单萜。
在一个实施方案中，萜渗透增强剂可以以占组合物重量的至少2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、36％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％或60％存在，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如，占组合物重量的约2％至约60％、2％至约50％、2％至约40％、2％至约30％、2％至约20％、2％至约10％、5％至约60％、5％至约50％、5％至约40％、5％至约30％、5％至约20％、5％至约10％、10％至约60％、10％至约50％、10％至约40％、10％至约30％、10％至约20％、15％至约60％、15％至约55％、15％至约50％、15％至约45％、15％至约40％、约15％至约35％、约15％至约30％、约15％至约25％、约17％至约60％、约17％至约50％、约17％至约40％、约17％至约36％、约17％至约29％、约17％至约25％、约18％至约60％、约18％至约50％、约18％至约40％、约18％至约38％、约18％至约32％、约18％至约28％、约18％至约26％、约18％至约25％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约20％至约37％、约20％至约35％、约20％至约31％、约20％至约30％、约20％至约26％、约20％至约25％、约22％至约60％、约22％至约50％、约22％至约40％、约22％至约34％、约22％至约30％、约22％至约28％、约22％至约25％、约25％至约60％、约25％至约50％、约25％至约40％、约25％至约35％、约25％至约30％、约28％至约60％、约28％至约50％、约28％至约40％、约28％至约36％、约32％至约60％、约32％至约50％、约32％至约40％、约32％至约38％、约35％至约60％、约35％至约50％、约35％至约40％、约40％至约60％、约40％至约50％、约45％至约60％、约45％至约50％、约50％至约60％)。
除了萜渗透增强剂之外，组合物还可以包含另外的渗透增强剂。另外的渗透增强剂可以与萜渗透增强剂组合工作。
在一个实施方案中，渗透增强剂的组合(即萜和另外的渗透增强剂)可以具有独特的渗透增强剂性能(例如，增加活性成分穿过皮肤的通过的协同相互作用或对皮肤脂质的可逆作用)。
在一个实施方案中，另外的渗透增强剂可以以占组合物重量的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、15％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％存在，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如占组合物重量的约1％至约30、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约4％至约30％、约4％至约26％、约4％至约21％、约4％至约16％、约4％至约10％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％、约5％至约14％、约5％至约13％、约5％至约12％、约5％至约10％、约7％至约30％、约7％至约27％、约7％至约23％、约7％至约15％、约7％至约14％、约7％至约13％、约7％至约12％、约7％至约10％、约10％至约30％、约10％至约21％、约10％至约15％、约14％至约30％、约14％至约24％、约14％至约20％、约14％至约18％、约20％至约30％或约24％至约30％)。
在一个实施方案中，可以与萜渗透增强剂一起存在的另外的渗透增强剂可以是非杂环酯。在进一步的实施方案中，另外的渗透增强剂可以是脂肪酸酯。在一个实施方案中，脂肪酸酯可以具有C8-C20烷基链。在一个实施方案中，脂肪酸酯可以具有C10-C16烷基链。在一个实施方案中，脂肪酸酯可以是肉豆蔻酸异丙酯。
可以作为萜的另外的渗透增强剂存在的脂肪酸酯的实例可以是肉豆蔻酸异丙酯、三醋精、丙二醇辛酸癸酸酯(PGOD)、聚山梨酯20或其混合物。
3.溶剂
在一个实施方案中，平台组合物可以包含无水兽医学可接受的载体，其选自不含羟基的溶剂、非杂环酯溶剂或其组合。
本发明的平台组合物可以包含至少一种溶剂。在一个实施方案中，溶剂可以是非杂环酯。
在一个实施方案中，非杂环酯可以以占组合物重量的1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、15％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％存在，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如占组合物重量的约1％至约30％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约4％至约30％、约4％至约26％、约4％至约21％、约4％至约16％、约4％至约10％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％、约5％至约14％、约5％至约13％、约5％至约12％、约5％至约10％、约7％至约30％、约7％至约27％、约7％至约23％、约7％至约15％、约7％至约14％、约7％至约13％、约7％至约12％、约7％至约10％、约10％至约30％、约10％至约21％、约10％至约15％、约14％至约30％、约14％至约24％、约14％至约20％、约14％至约18％、约20％至约30％或约24％至约30％)。
在一个实施方案中，非杂环酯可以是脂肪酸酯。在一个实施方案中，脂肪酸酯可以具有C8-C20烷基链。在一个实施方案中，脂肪酸酯可以具有C10-C16烷基链。优选地，脂肪酸酯可以选自肉豆蔻酸异丙酯、三醋精、丙二醇辛酸癸酸酯(PGOD)、聚山梨酯20或其混合物。
在一个实施方案中，本发明的平台组合物可以包含另外的溶剂，其选自甘油三脂、甘油酯或其组合。在一个实施方案中，仅当特别的活性成分要被递送时，此另外的溶剂才存在。例如，在一个实施方案中，当活性成分例如左旋咪唑形成组合物的一部分时，此另外的溶剂(即甘油三酯、甘油酯或其组合)可以存在。在一个实施方案中，另外的溶剂以占组合物重量的20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％或50％存在，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如占组合物重量的约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约48％、约20％至约46％、约20％至约42％、约20％至约38％、约26％至约60％、约26％至约52％、约26％至约56％、约26％至约50％、约26％至约46％、约26％至约42％、约26％至约40％、约30％至约60％、约30％至约56％、约30％至约50％、约30％至约48％、约30％至约46％、约30％至约44％、约30％至约42％、约36％至约60％、约36％至约52％、约36％至约48％、约36％至约46％、约36％至约44％、约36％至约42％、约40％至约60％、约40％至约50％、约40％至约44％、约42％至约60％、约42％至约50％、约42％至约46％、约42％至约44％、约50％至约60％)。
在一个实施方案中，在本发明的平台组合物中使用的溶剂可以是不含羟基的溶剂。
在一个实施方案中，无水兽医学可接受的载体可以是非水溶剂。优选地，非水溶剂可以选自二醇醚、甘油三酯、甘油酯或其混合物。
在一个实施方案中，平台组合物可以包含三丙二醇烷基醚。在一个实施方案中，三丙二醇烷基醚可以以占平台组合物重量的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％存在，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如占平台组合物重量的约1％至约30％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约18％、约1％至约15％、约1％至约12％、约1％至约9％、约1％至约6％、约2％至约30％、约2％至约25％、约2％至约20％、约2％至约18％、约2％至约15％、约2％至约13％、约2％至约10％、约2％至约8％、约2％至约6％、约4％至约30％、约4％至约25％、约4％至约20％、约4％至约18％、约4％至约15％、约4％至约14％、约4％至约11％、约4％至约7％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约18％、约5％至约15％、约5％至约10％、约5％至约8％、约5％至约6％、约6％至约30％、约6％至约25％、约6％至约20％、约6％至约18％、约6％至约15％、约6％至约12％、约6％至约9％、约9％至约30％、约9％至约25％、约9％至约20％、约9％至约18％、约9％至约15％、约9％至约14％、约9％至约10％、约12％至约30％、约12％至约25％、约12％至约20％、约12％至约18％、约12％至约15％、约12％至约14％或约13％至约30％、约13％至约25％、约13％至约20％、约13％至约18％、约13％至约15％、约15％至约30％、约15％至约25％、约15％至约20％、约15％至约18％、约18％至约30％、约18％至约25％、约18％至约20％、约20％至约30％、约20％至约25％、约25％至约30％)。优选地，三丙二醇烷基醚选自三丙二醇甲基醚、三丙二醇单正丙基醚、三丙二醇单正丁基醚或三丙二醇单甲基醚(TPGME)或者其任意两种或更多种的组合。
在一个实施方案中，活性成分的选择可以规定使用特别溶剂。例如，申请人已经发现在含有左旋咪唑碱的那些实施方案中，使用溶剂例如甘油缩甲醛、二甲基异山梨酯(DMI)、四甘醇或其混合物是优选的。
本发明的平台组合物提供了组合物中的高活性载量。在一个实施方案中，平台组合物还将包含共溶剂。申请人已经发现共溶剂的使用的益处是组合物的增加的溶解性粉末允许平台组合物中更高的药物载量。
4.表面活性剂
在一个实施方案中，组合物可以包含表面活性剂。在这种实施方案中，表面活性剂帮助维持在低温(例如，在约4℃的冰箱储存温度)的组合物的稳定性。
可以使用任何适合的表面活性剂。组合物可以包含一种或多种表面活性剂。
在一个实施方案中，至少一种表面活性剂具有以下结构：
其中
z是任选取代的C14至C22直链链烯基，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自甲基或氢，并且n是1至10的整数。
R1、R2、R3或R4可以选自甲基、乙基和氢，并且更优选甲基和氢。可选择的是，R1、R2、R3或R4中的至少1、2、3或者所有是氢。
在一个实施方案中，n可以是1至5的整数，优选1至3，并且更优选是2。
Z可以是单不饱和、双不饱和或者三不饱和的。在一个实施方案中，Z可以具有四个或更多个双键。
在一个实施方案中，链烯基可以包含至少1至3个碳碳双键。
在Z的碳碳双键中，其中至少一个具有顺式构型。在一些实施方案中，如果仍保留至少一个顺式构型的碳碳双键，碳碳双键中的一个可以具有反式构型。在一个实施方案中，所有碳碳双键具有顺式构型。
在一个实施方案中，Z可以是任选取代的
■C16至C22直链链烯基，
■C16至C20直链链烯基，或者
■C18直链链烯基。
在一个实施方案中，Z选自油烯基、反油烯基、异油烯基、亚油烯基、反亚油烯基、α-亚麻烯基。在一个实施方案中，Z是油烯基。
表面活性剂组合物可以包含各自具有不同的顺式反式构型的组合物的混合物。例如，表面活性剂可以是化合物的混合物，其中所有碳碳双键可以具有带有其中碳碳双键中的一些可以具有顺式构型并且一些可以具有反式构型的一些化合物的顺式构型。
在一个实施方案中，表面活性剂是润湿剂。润湿剂的实例包括乙氧基化的脂肪醇，如Brij。
在一个实施方案中，表面活性剂是聚氧乙烯烷基醚或者聚氧乙烯链烯基醚。
在一个实施方案中，表面活性剂可以是聚氧乙烯(2)油醚，例如Brij93。
在一个实施方案中，表面活性剂可以具有约4.0至约8.0的亲水亲脂平衡(HLB)值，并且更优选约4.0至约6.0。
在一个实施方案中，表面活性剂可以具有约4.5的亲水亲脂平衡值。
在一个实施方案中，组合物可以包含两种或者更多种表面活性剂，其相结合地提供约4.0至约8.0，或者约4.0至约6.0或者约4.5的亲水亲脂平衡值。所需的亲水亲脂平衡值可以通过按适当比例结合具有不同亲水亲脂平衡值的表面活性剂来提供，该亲水亲脂平衡值可以或可以不在期望的亲水亲脂平衡值范围之内。
在一些实施方案中，一种或多种表面活性剂使组合物稳定。在一个实施方案中，表面活性剂抑制组合物的一种或多种组分的结晶或沉淀。在另一个实施方案中，表面活性剂抑制组合物中的相分离。
在一个实施方案中，包含表面活性剂的组合物在4℃稳定。
在一个实施方案，包含表面活性剂的组合物在4℃稳定至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时或者168小时。在一个实施方案中，组合物可以包含至少一种表面活性剂并且在4℃稳定至少1天、2天、3天、4天、5天，6天、1周、2周、1个月、2个月或者3个月。
在一个实施方案中，组合物可以包含占组合物重量的至少0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％或者10％的表面活性剂，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如占组合物中表面活性剂重量的约0.2％至约10％、约0.2％至约8.5％、约0.2％至约7％、约0.2％至约6％、约0.2％至约5％、约0.2％至约4％、约0.2％至约3.5％、约0.2％至约3％、约0.2％至约2.5％、约0.2％至约2％、约0.2％至约1％、约0.2％至约0.8％、约0.4％至约10％、约0.4％至约8.5％、约0.4％至约7％、约0.4％至约6％、约0.4％至约5％、约0.4％至约4％、约0.4％至约2％、约0.4％至约1％、约0.6％至约10％、约0.6％至约8.5％、约0.6％至约7％、约0.6％至约6％、约0.6％至约5％、约0.6％至约4％、约0.6％至约3.5％、约0.6％至约2％、约0.6％至约1.5％、约1％至约10％、约1％至约8.5％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3.5％、约1％至约3％、约1％至约2.5％、约1％至约1.5％、约1.5％至约10％、约1.5％至约8.5％、约1.5％至约7％、约1.5％至约6％、约1.5％至约5％、约1.5％至约4％、约1.5％至约3.5％、约1.5％至约2.5％、约1.5％至约2％、约2％至约10％、约2％至约8.5％、约2％至约7％、约2％至约6％、约2％至约5％、约2％至约4％、约2％至约3.5％、约2％至约3％、约2％至约2.5％、约2.5％至约10％、约2.5％至约8.5％、约2.5％至约7％、约2.5％至约6％、约2.5％至约5％、约2.5％至约4％、约2.5％至约3.5％、约2.5％至约3.5％、约3％至约10％、约3％至约8.5％、约3％至约7％、约3％至约6％、约3％至约5％、约3％至约4％、约3％至约3.5％或约3.5％至约4％、约4％至约10％、约4％至约8.5％、约4％至约7％、约4％至约6％、约4％至约5％、约5％至约10％、约5％至约8.5％、约5％至约7％、约5％至约6％、约6％至约10％、约6％至约8.5％、约6％至约7％、约7％至约10％、约7％至约8.5％、约8.5％至约10％)。
适合使用的表面活性剂包括离子型和非离子型清洁剂、分散剂、润湿剂、乳化剂等。
表面活性剂的实例包括选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、不起泡表面活性剂、乳化剂及其混合物的那些表面活性剂。
阴离子表面活性剂的实例包括选自肌氨酸盐、硫酸盐、羟乙基磺酸盐、牛磺酸盐、磷酸盐、乳酸盐、谷氨酸盐及其混合物的那些阴离子表面活性剂。阴离子表面活性剂还包括脂肪酸皂。
非离子表面活性剂的非限制性实例包括选自烷基葡糖苷、烷基多葡糖苷、多羟基脂肪酸酰胺、烷氧基化的脂肪酸酯和脂肪醇、蔗糖酯、胺氧化物及其混合物的那些非离子表面活性剂。
两性起泡表面活性剂的实例包括脂族仲胺和叔胺的衍生物。
两性离子表面活性剂的非限制性实例是选自甜菜碱、磺基甜菜碱、羟基磺基甜菜碱、烷基亚氨基乙酸盐、亚氨基二链烷酸盐、氨基链烷酸盐及其混合物的那些两性离子表面活性剂。
不起泡表面活性剂的非限制性实例包括聚乙二醇20脱水山梨醇单月桂酸酯(聚山梨酯20)、聚乙二醇5大豆甾醇、硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬酯醇聚醚-20、PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、鲸蜡醇聚醚-10、聚山梨酯80、鲸蜡基磷酸酯、鲸蜡基磷酸钾、二乙醇胺鲸蜡基磷酸酯、聚山梨酯60、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、聚氧乙烯20脱水山梨醇三油酸酯(聚山梨酯85)、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯4月桂基醚硬脂酸钠、聚甘油基W异硬脂酸酯、月桂酸己酯、硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬酯醇聚醚-20、PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、鲸蜡醇聚醚-10、二乙醇胺鲸蜡基磷酸酯、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯及其混合物。
表面活性剂还包括硅酮表面活性剂。硅酮表面活性剂的实例包括基于二甲硅油的表面活性剂、表面活性剂硅酮弹性体及其组合物。
5.药盒
本发明的药盒包含本发明的组合物和使用说明书。药盒可以包含第二组合物，所述第二组合物包含与本发明的组合物的至少一种组分不相容的至少一种活性成分。
例如，活性成分之间或活性成分与赋形剂之间的不相容性在本领域众所周知，并且其可以防止这样的组分在单一、稳定的组合物中形成。
在一个实施方案中，第二组合物的至少一种活性成分与本发明的组合物中的至少一种活性成分不相容。
使用说明书可以包含混合本发明组合物和第二组合物以及立即将混合物施用于需要其的动物的说明。混合物立即被施用以防止或最小化导致对混合物的活性成分或其它组分的稳定性的不良作用的不相容性。
在一个实施方案中，混合物在混合后约12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、1小时内被施用。在另一个实施方案中，混合物在混合后约60分钟、55分钟、50分钟、45分钟、40分钟、35分钟、30分钟、25分钟、20分钟、15分钟、10分钟或5分钟之内被施用。
本发明的组合物和第二组合物在药盒中彼此分离。例如，可以使用容器、分开的瓶或分开的箔包装将组合物分离。
6.制备方法
在一个实施方案中，存在制备透皮组合物的方法，所述方法可以包括
1.将第一组合物(其可以包含基本上不溶于水的活性成分，和萜)与脂肪酸酯混合，或
2.将第一组合物(其可以包含萜)与第二组合物(其可以包含基本上不溶于水的活性成分和脂肪酸酯)混合，或
3.将第一组合物(其可以包含基本上不溶于水的第一活性成分，和萜)与第二组合物(其可以包含基本上不溶于水的第二活性成分，和脂肪酸酯)混合，
从而提供透皮组合物。
在一个实施方案中，第一组合物可以包含甘油三酯或甘油酯。优选地，第一组合物可以包含三醋精(甘油三乙酸酯)。
在一个实施方案中，第二组合物可以包含三丙二醇烷基醚。优选地，三丙二醇烷基醚可以选自三丙二醇甲基醚、三丙二醇单正丙基醚、三丙二醇单正丁基醚或三丙二醇单甲基醚(TPGME)或者其任意两种或更多种的组合。
在一个实施方案中，第二组合物可以包含非杂环酯。在一个实施方案中，非杂环酯可以是脂肪酸酯。在一个实施方案中，脂肪酸酯可以具有C8-C20烷基链。在一个实施方案中，脂肪酸酯可以具有C10-C16烷基链。优选地，脂肪酸酯可以选自肉豆蔻酸异丙酯。
一个实例是驱虫剂组合物。在此实例中，第一组合物的活性成分可以是亲脂活性物质，例如左旋咪唑碱。优选地，第一组合物可以包含左旋咪唑碱、甘油三酯或甘油酯(例如三醋精)和萜渗透增强剂的组合。优选地，萜渗透增强剂可以选自柠檬烯、薄荷醇、α-水芹烯、β-水芹烯或其组合。在形成第一组合物成分的情况下，通过搅拌混合第一组合物成分直至均质混合物。第一组合物可以至少与脂肪酸酯结合。在一个实施方案中，第二组合物也可以包含另外的活性成分。作为实例，第二组合物的活性成分可以与第一组合物的活性成分不同。例如，第二组合物的活性成分可以是大环内酯。
在一个实施方案中，第二组合物可以包含甘油三酯或甘油酯。优选地，第二组合物可以含有三醋精(甘油三乙酸酯)。甘油三脂或甘油酯可以存在于第一组合物、第二组合物或第一和第二组合物中。
因此，第二组合物可以包含第二活性物质，例如大环内酯、甘油三酯或甘油酯(例如，三醋精)和三丙二醇烷基醚。
在一个实施方案中，第二组合物也可以包含亲脂性有机抗氧化剂化合物。在一个实施方案中，亲脂性有机抗氧化剂化合物以占组合物重量的约0.01％、0.02％、0.04％、0.06％、0.08％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1.0％、1.5％或2％存在，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如占组合物重量的约0.01％至约2％、0.01％至约1％、约0.01％至约0.85％、约0.01％至约0.35％、约0.01％至约0.2％、约0.01％至约0.08％、约0.06％至约2％、约0.06％至约1.5％、约0.06％至约0.85％、约0.06％至约0.45％、约0.06％至约0.25％、约0.08％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.08％至约0.85％、约0.08％至约0.45％、约0.08％至约0.25％、约0.1％至约2％、约0.1％至约0.95％、约0.1％至约0.5％、约0.1％至约0.25％、约0.15％至约2％、约0.15％至约0.95％、约0.15％至约0.5％、约0.15％至约0.25％、约0.4％至约2％、约0.4％至约1％、约0.4％至约0.9％、约0.4％至约0.7％、约0.7％至约2％、约0.7％至约1％、约1％至约2％或约1.5％至约2％)。
优选地，亲脂性有机抗氧化剂化合物可以是苯酚衍生物，例如丁基羟基甲苯。
在一个实施方案中，亲脂性有机抗氧化剂化合物可以被要求辅助或增强一种或多种活性成分的稳定性。例如，在驱虫平台组合物中，亲脂性有机抗氧化剂化合物可以增强左旋咪唑碱、大环内酯或左旋咪唑碱和大环内酯的稳定性。
在一个实施方案中，亲脂性有机抗氧化剂化合物可以辅助或增强萜渗透增强剂的稳定性。例如，亲脂性有机抗氧化剂化合物可以辅助或增强柠檬烯渗透增强剂的稳定性。
在一个实施方案中，第二组合物可以包含活性成分、甘油三酯或甘油酯，三丙二醇烷基醚，以及非杂环酯(例如脂肪酸酯)。
在一个实施方案中，第二组合物可以包含活性成分、甘油三酯或甘油酯、三丙二醇烷基醚、非杂环酯(例如脂肪酸酯)，以及亲脂性有机抗氧化剂化合物。
第一组合物和第二组合物可以组合在一起。如上所述，在第二组合物不包含活性成分的情况下，第二组合物可以仅包含一种或多种溶剂。例如，第一组合物可以单独与脂肪酸酯组合。当第二组合物包含活性成分时，此时所述第二组合物也可以包含另外的溶剂，例如甘油三酯或甘油酯或三丙二醇烷基醚中的一种或多种，添加到脂肪酸酯中。不管第二组合物是否含有活性成分，第二组合物也可以包含亲脂性有机抗氧化剂化合物。应当理解，当第二组合物不包含活性成分时，亲脂性有机抗氧化剂化合物的存在可以用于促进或增强第一组合物中的活性成分的稳定性。亲脂性有机抗氧化剂化合物也可以用于稳定萜渗透增强剂。
在一个实施方案中，一旦组合，混合物可以被混合直到溶解。
在一个实施方案中，溶解之后，可以将另外的萜渗透增强剂添加到适量溶解的组合物中。
在一个实施方案中，在向溶解的混合物中任选添加适量萜渗透增强剂后，随后将混合物在室温以上进行温育。在一个实施方案中，温育在搅拌下进行。
溶解的混合物可以在任何适合的温度加热。温度可以取决于混合物中存在的活性成分。在一个实施方案中，溶解的混合物可以加热至20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃、42℃、44℃、46℃、48℃或者50℃，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如约20℃至约50℃、约20℃至约44℃、约20℃至约40℃、约20℃至约30℃、约20℃至约26℃、约24℃至约50℃、约24℃至约44℃、约24℃至约40℃、约24℃至约36℃、约24℃至约30℃、约30℃至约50℃、约30℃至约46℃、约30℃至约42℃、约30℃至约40℃、约34℃至约50℃、约34℃至约48、约34℃至约52℃、约34℃至约48℃、约34℃至约46℃、约34℃至约44℃、约34℃至约42℃、约34℃至约40℃、约36℃至约50℃、约36℃至约46℃、约36℃至约42℃、约36℃至约30℃、约38℃至约50℃、约38℃至约44℃、约38℃至约40℃、约40℃至约50℃、约40℃至约48℃、约40℃至约46℃、约40℃至约42℃或约44℃至约50℃)。取决于混合物中存在的活性成分，可以使用更高的温度。
在一个实施方案中，溶解的混合物可以加热10分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、180分钟、210分钟、240分钟、270分钟、300分钟、330分钟、360分钟、390分钟、420分钟、450分钟、480分钟、540分钟、600分钟、660分钟或者720分钟，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如约10分钟至约720分钟、约10分钟至约660分钟、约10分钟至约600分钟、约10分钟至约540分钟、约10分钟至约480分钟、约10分钟至约360分钟、约10分钟至约240分钟、约10分钟至约120分钟、约10分钟至约60分钟、约60分钟至约720分钟、约60分钟至约660分钟、约60分钟至约600分钟、约60分钟至约540分钟、约60分钟至约480分钟、约60分钟至约390分钟、约60分钟至约330分钟、约60分钟至约240分钟、约60分钟至约180分钟、约60分钟至约120分钟、约120分钟至约720分钟、约120分钟至约660分钟、约120分钟至约600分钟、约120分钟至约540分钟、约120分钟至约480分钟、约120分钟至约420分钟、约120分钟至约300分钟、约120分钟至约270分钟、约120分钟至约240分钟、约120分钟至约180分钟、约210分钟至约720分钟、约210分钟至约660分钟、约210分钟至约600分钟、约210分钟至约540分钟、约210分钟至约480分钟、约210分钟至约390分钟、约210分钟至约360分钟、约210分钟至约270分钟、约270分钟至约720分钟、约270分钟至约660分钟、约270分钟至约600分钟、约270分钟至约540分钟、约270分钟至约480分钟、约270分钟至约420分钟、约270分钟至约360分钟、约270分钟至约300分钟、约360分钟至约720分钟、约360分钟至约660分钟、约360分钟至约600分钟、约360分钟至约540分钟、约360分钟至约480分钟、约360分钟至约420分钟、约420分钟至约720分钟、约420分钟至约660分钟、约420分钟至约600分钟、约420分钟至约540分钟、约420分钟至约480分钟或约450分钟至约720分钟、约450分钟至约660分钟、约450分钟至约600分钟、约450分钟至约540分钟、约450分钟至约480分钟、约540分钟至约720分钟、约540分钟至约660分钟、约540分钟至约600分钟、约600分钟至约720分钟、约600分钟至约660分钟、约660分钟至约720分钟)。
然后加热的组合物可以冷却并且包装待用。
在一个实施方案中，一旦冷却，可以对组合物进行活性成分活性分析。
在一个实施方案中，组合物可以包含
任选约1％至约60％w/w的左旋咪唑碱，
任选约0.1％至约20％w/w的大环内酯，
任选约1％至约40％w/w的脂肪酸酯，
任选约1％至约60％w/w的萜，和
任选约1％至约25％w/w的非水溶剂。
在一个实施方案中，组合物可以具有良好的物理和化学稳定性，其提供至少12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个月的储存期，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如约12至约30、约12至约26、约12至约20、约12至约17、约13至约30、约13至约25、约13至约17、约13至约15、约16至约30、约15至约30、约15至约27、约15至约22、约15至约19、约14至约30、约14至约28、约14至约22、约14至约18、约14至约17、约17至约30、约17至约28、约17至约23、约17至约20、约18至约30、约18至约27、约18至约24、约18至约22、约20至约30、约20至约28、约20至约26、约25至约30、约25至约28或者约27至约30个月的储存期)。
在一个实施方案中，平台组合物可以是溶液、混悬液、乳液、微乳液或胶束组合物。
在另一个实施方案中，组合物可以是均匀或非均匀的混合物、溶液、混悬液(例如亚微米至微米颗粒的)、乳液、微乳液、胶束或包囊的组合物。
7.无水透皮平台组合物的用途
平台组合物能够以单个实体或组合递送一定范围的药物候选物，包括驱虫剂。平台组合物通过被动扩散使活性物质递送到全身循环。
组合物用于治疗有需要的动物。组合物治疗特别的疾病或病症的适用性例如取决于组合物中存在的活性成分。
术语“治疗”，以及相关术语(例如在此使用的“疗法”)通常指人类或非人类动物的治疗，其中实现某些需要的治疗效果。例如，治疗效果可以是抑制疾病或病症的进程，其包括降低进程速率、终止进程速率、缓解和治愈。也包括作为预防措施的治疗。治疗也包括组合治疗和疗法，其中，例如，依次或同时地组合地使用两种或更多种治疗或疗法。
因此，本发明提供了本发明的组合物在治疗需要其的动物中的用途。
本发明也提供了治疗有需要的动物的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明组合物。
本发明也提供了本发明组合物在制备用于治疗有需要的动物的药物中的用途。
待治疗的动物可以是人类或非人类。非人类动物包括例如生产动物，例如牛、绵羊、猪、鹿和山羊；伴侣动物，例如狗、猫和马；动物园动物，例如斑马、大象、长颈鹿和大型猫科动物；研究动物，例如小鼠、大鼠、兔和豚鼠；毛皮动物，例如貂；鸟，例如鸵鸟、鹤鸵、母鸡、鹅、火鸡和鸭。
在一个实施方案中，动物是非人类动物。在一个实施方案中，动物是非人类哺乳动物。在一个实施方案中，动物是生产动物或伴侣动物。
在一个实施方案中，组合物用于治疗蠕虫的感染或侵扰。组合物包括至少一种驱虫剂。
蠕虫包括但不限于绦虫(扁虫)、线虫(蛔虫)以及吸虫(吸虫(flukes))，例如毛圆线总科(Trichostrongyloidea)，包括捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)；毛圆线虫属(Trichostrongylus)物种；网尾线虫属(Dictyocaulus)物种；蛔总科(Ascaridoidea)，包括弓蛔虫属(Toxocara)物种；圆线虫属(Strongylus)物种；丝虫目(Filarioidea)，包括犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)和盘尾丝虫属(Onchocerca)物种；吸虫纲(Trematoda)，包括肝片形吸虫(Fasciolahepatica)和血吸虫属(Schistosoma)物种；绦虫属(Taenia)物种；和蒙尼茨绦虫属(Moniezia)物种；胃线虫属(Ostertagia)物种；细颈线虫属(Nematodirus)物种；古柏线虫属(Cooperia)物种；仰口线虫属(Bunostomum)物种；结节线虫属(Oesophagostomum)物种；夏柏特线虫属(Chabertia)物种，鞭虫属(Trichuris)物种；毛线线虫属(Trichonema)物种；毛细线虫属(Capillaria)物种；异刺线虫属(Heterakis)物种；弓蛔虫属(Toxocara)物种；尖尾线虫属(Oxyuris)物种；钩口线虫属(Ancylostoma)物种；钩虫属(Uncinaria)物种；弓蛔线虫属(Toxascaris)物种；和副蛔虫属(Parascaris)物种。
在一个实施方案中，蠕虫选自血矛线虫属(Haemonchus)物种；胃线虫属(Ostertagia)物种；毛圆线虫属(Trichostrongylus)物种；细颈线虫属(Nematodirus)物种；古柏线虫属(Cooperia)物种。
透皮组合物用于局部施用。例如，组合物可以以无菌乳膏剂、凝胶剂、浇泼剂(pour-on)或喷滴剂(spot-on)、混悬剂、洗剂、软膏剂、粉剂、喷雾剂、含药敷料、皮肤贴剂、浸入剂、乳剂、喷射流体或者洗发剂的形式施用。
在一个实施方案中，组合物是浇泼剂或喷滴剂的制剂。这种制剂可以通过本文所述的方法来制备。浇泼剂、喷滴剂或喷雾剂的制剂可以被制备以在动物的表面留下活性物质的残留物。
通过使用例如容器、分开的瓶或分开的箔包装来使药物分开，本发明的药盒适用于多于一种抗寄生虫剂的不同剂型的施用。
本领域技术人员能够容易地确定治疗动物适合的施用剂量。剂量取决于组合物中存在的活性成分，并且也可以取决于施用频率、被治疗动物的性别、年龄、体重和一般条件，被治疗病症的特性和严重程度，任何被治疗疾病的并发症，以及任何对于本领域技术人员而言明显的其它因素。
在一个实施方案中，平台组合物可以包含低体积的剂量。在一个实施方案中，以动物活体重量的0.005mL/kg、0.006mL/kg、0.007mL/kg、0.008mL/kg、0.009mL/kg、0.01mL/kg、0.02mL/kg、0.03mL/kg、0.04mL/kg、0.05mL/kg、0.06mL/kg、0.07mL/kg、0.08mL/kg、0.09mL/kg、0.1mL/kg、0.15mL/kg、0.2mL/kg、0.25mL/kg、0.3mL/kg、0.35mL/kg、0.4mL/kg、0.45mL/kg、0.5mL/kg、0.55mL/kg、0.6mL/kg、0.65mL/kg、0.7mL/kg、0.75mL/kg、0.8mL/kg、0.85mL/kg、0.9mL/kg或1mL/kg来施用组合物，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如，动物活体重量的约0.005mL/kg至约1mL/kg、0.005mL/kg至约0.8mL/kg、0.005mL/kg至约0.6mL/kg、0.005mL/kg至约0.5mL/kg、0.005mL/kg至约0.3mL/kg、0.005mL/kg至约0.2mL/kg、0.005mL/kg至约0.1mL/kg、0.005mL/kg至约0.05mL/kg、0.005mL/kg至约0.01mL/kg、0.008mL/kg至约1mL/kg、0.008mL/kg至约0.8mL/kg、0.008mL/kg至约0.6mL/kg、0.008mL/kg至约0.5mL/kg、0.008mL/kg至约0.4mL/kg、0.008mL/kg至约0.1mL/kg、0.008mL/kg至约0.09mL/kg、0.008mL/kg至约0.05mL/kg、0.008mL/kg至约0.01mL/kg、0.01mL/kg至约1mL/kg、0.01mL/kg至约0.8mL/kg、0.01mL/kg至约0.6mL/kg、0.01mL/kg至约0.5mL/kg、0.01mL/kg至约0.3mL/kg、0.01mL/kg至约0.1mL/kg、0.01mL/kg至约0.09mL/kg、0.01mL/kg至约0.06mL/kg、0.01mL/kg至约0.05mL/kg、0.01mL/kg至约0.04mL/kg、0.03mL/kg至约1mL/kg、0.03mL/kg至约0.8mL/kg、0.03mL/kg至约0.6mL/kg、0.03mL/kg至约0.5mL/kg、0.03mL/kg至约0.4mL/kg、0.03mL/kg至约0.2mL/kg、0.03mL/kg至约0.1mL/kg、0.03mL/kg至约0.09mL/kg、0.03mL/kg至约0.08mL/kg、0.03mL/kg至约0.06mL/kg、0.03mL/kg至约0.05mL/kg、0.05mL/kg至约1mL/kg、0.05mL/kg至约0.8mL/kg、0.05mL/kg至约0.6mL/kg、0.05mL/kg至约0.5mL/kg、0.05mL/kg至约0.4mL/kg、0.05mL/kg至约0.3mL/kg、0.05mL/kg至约0.1mL/kg、0.05mL/kg至约0.09mL/kg、0.05mL/kg至约0.07mL/kg、0.1mL/kg至约1mL/kg、0.1mL/kg至约0.8mL/kg、0.1mL/kg至约0.6mL/kg、0.1mL/kg至约0.5mL/kg、0.1mL/kg至约0.4mL/kg、0.1mL/kg至约0.3mL/kg、0.3mL/kg至约1mL/kg、0.3mL/kg至约0.8mL/kg、0.3mL/kg至约0.6mL/kg、0.3mL/kg至约0.5mL/kg、0.5mL/kg至约1mL/kg、0.5mL/kg至约0.8mL/kg、0.5mL/kg至约0.6mL/kg、0.6mL/kg至约1mL/kg、0.6mL/kg至约0.8mL/kg、0.8mL/kg至约1mL/kg)。在不考虑低体积的情况下，平台组合物将在活性成分的治疗剂量范围内的活性成分递送至目标动物。
剂量的体积可以取决于存在于组合物中的活性成分并且还取决于被治疗的动物。例如，可以以约0.025mL/kg至约0.1mL/kg对生产动物(例如牛)施用组合物，或者以约0.01mL/kg至约0.1mL/kg对伴侣动物(例如猫和狗)施用组合物。
平台技术提供了多个优点，包括
■良好的润湿/扩散性能，
■无或极少的毛发损失或皮肤损伤，
■无或极少的在皮肤上的明显残留物/油，和/或
■无或极少的明显光敏性。
可以直接通过应用已知的体积和测量湿润面积来测量扩散性。UV光可以用于视觉化某些制剂。在皮肤上的残留物可以通过擦/提取来衡量。毛发损失和光敏性可以通过现场观察来评估。
在一个实施方案中，组合物以至少100μg/cm2/小时、110μg/cm2/小时、120μg/cm2/小时、130μg/cm2/小时、140μg/cm2/小时、150μg/cm2/小时、160μg/cm2/小时、170μg/cm2/小时、180μg/cm2/小时、190μg/cm2/小时、200μg/cm2/小时、210μg/cm2/小时、220μg/cm2/小时、230μg/cm2/小时、240μg/cm2/小时、250μg/cm2/小时、260μg/cm2/小时、270μg/cm2/小时、280μg/cm2/小时、290μg/cm2/小时或300μg/cm2/小时的平均迟滞后流量透皮递送至少一种活性成分，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如约100μg/cm2/小时至约300μg/cm2/小时、约100μg/cm2/小时至约280μg/cm2/小时、约100μg/cm2/小时至约250μg/cm2/小时、约100μg/cm2/小时至约200μg/cm2/小时、约100μg/cm2/小时至约180μg/cm2/小时、约120μg/cm2/小时至约300μg/cm2/小时、约120μg/cm2/小时至约260μg/cm2/小时、约120μg/cm2/小时至约200μg/cm2/小时、约120μg/cm2/小时至约150μg/cm2/小时、约160μg/cm2/小时至约300μg/cm2/小时、约160μg/cm2/小时至约270μg/cm2/小时、约160μg/cm2/小时至约240μg/cm2/小时、约160μg/cm2/小时至约200μg/cm2/小时、约190μg/cm2/小时至约300μg/cm2/小时、约190μg/cm2/小时至约280μg/cm2/小时、约190μg/cm2/小时至约240μg/cm2/小时、约190μg/cm2/小时至约200μg/cm2/小时、约210μg/cm2/小时至约300μg/cm2/小时、约210μg/cm2/小时至约280μg/cm2/小时、约210μg/cm2/小时至约260μg/cm2/小时、约210μg/cm2/小时至约230μg/cm2/小时、约240μg/cm2/小时至约300μg/cm2/小时、约240μg/cm2/小时至约280μg/cm2/小时、约240μg/cm2/小时至约260μg/cm2/小时、约260μg/cm2/小时至约300μg/cm2/小时、约260μg/cm2/小时至约290μg/cm2/小时、约280μg/cm2/小时至约300μg/cm2/小时)。
在一个实施方案中，组合物以至少150μg/cm2/小时、200μg/cm2/小时、250μg/cm2/小时、300μg/cm2/小时、350μg/cm2/小时、400μg/cm2/小时、450μg/cm2/小时、500μg/cm2/小时、550μg/cm2/小时、600μg/cm2/小时、650μg/cm2/小时、700μg/cm2/小时的平均迟滞后流量递送大环内酯，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如，约150μg/cm2/小时至约700μg/cm2/小时、约150μg/cm2/小时至约600μg/cm2/小时、约150μg/cm2/小时至约500μg/cm2/小时、约150μg/cm2/小时至约400μg/cm2/小时、约150μg/cm2/小时至约200μg/cm2/小时、约250μg/cm2/小时至约700μg/cm2/小时、约250μg/cm2/小时至约600μg/cm2/小时、约250μg/cm2/小时至约500μg/cm2/小时、约250μg/cm2/小时至约400μg/cm2/小时、约300μg/cm2/小时至约700μg/cm2/小时、约300μg/cm2/小时至约650μg/cm2/小时、约300μg/cm2/小时至约450μg/cm2/小时、约300μg/cm2/小时至约400μg/cm2/小时、约400μg/cm2/小时至约700μg/cm2/小时、约400μg/cm2/小时至约650μg/cm2/小时、约400μg/cm2/小时至约600μg/cm2/小时、约400μg/cm2/小时至约500μg/cm2/小时、约450μg/cm2/小时至约700μg/cm2/小时、约450μg/cm2/小时至约650μg/cm2/小时、约450μg/cm2/小时至约500μg/cm2/小时、约500μg/cm2/小时至约700μg/cm2/小时、约500μg/cm2/小时至约600μg/cm2/小时、约550μg/cm2/小时至约700μg/cm2/小时、约550μg/cm2/小时至约650μg/cm2/小时)。
在一个实施方案中，组合物以至少300μg/cm2/小时、350μg/cm2/小时、400μg/cm2/小时、450μg/cm2/小时、500μg/cm2/小时、550μg/cm2/小时、600μg/cm2/小时、650μg/cm2/小时、700μg/cm2/小时、750μg/cm2/小时、800μg/cm2/小时、850μg/cm2/小时、900μg/cm2/小时、950μg/cm2/小时、1000μg/cm2/小时、1050μg/cm2/小时、1100μg/cm2/小时、1150μg/cm2/小时、1200μg/cm2/小时的平均迟滞后流量递送左旋咪唑，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如约300μg/cm2/小时至约1200μg/cm2/小时、约300μg/cm2/小时至约1100μg/cm2/小时、约300μg/cm2/小时至约850μg/cm2/小时、约300μg/cm2/小时至约700μg/cm2/小时、约300μg/cm2/小时至约550μg/cm2/小时、约400μg/cm2/小时至约1200μg/cm2/小时、约400μg/cm2/小时至约1050μg/cm2/小时、约400μg/cm2/小时至约950μg/cm2/小时、约400μg/cm2/小时至约650μg/cm2/小时、约500μg/cm2/小时至约1200μg/cm2/小时、约500μg/cm2/小时至约1100μg/cm2/小时、约500μg/cm2/小时至约1000μg/cm2/小时、约500μg/cm2/小时至约950μg/cm2/小时、约500μg/cm2/小时至约850μg/cm2/小时、约500μg/cm2/小时至约700μg/cm2/小时、约550μg/cm2/小时至约1200μg/cm2/小时、约550μg/cm2/小时至约1150μg/cm2/小时、约550μg/cm2/小时至约1000μg/cm2/小时、约550μg/cm2/小时至约700μg/cm2/小时、约550μg/cm2/小时至约600μg/cm2/小时、约650μg/cm2/小时至约1200μg/cm2/小时、约650μg/cm2/小时至约1000μg/cm2/小时、约650μg/cm2/小时至约800μg/cm2/小时、约650μg/cm2/小时至约700μg/cm2/小时、约750μg/cm2/小时至约1200μg/cm2/小时、约750μg/cm2/小时至约1100μg/cm2/小时、约750μg/cm2/小时至约1000μg/cm2/小时、约750μg/cm2/小时至约900μg/cm2/小时、约750μg/cm2/小时至约800μg/cm2/小时、约800μg/cm2/小时至约1200μg/cm2/小时、约800μg/cm2/小时至约1000μg/cm2/小时、约800μg/cm2/小时至约900μg/cm2/小时、950μg/cm2/小时至约1200μg/cm2/小时、约950μg/cm2/小时至约1150μg/cm2/小时、约950μg/cm2/小时至约1100μg/cm2/小时、约950μg/cm2/小时至约1000μg/cm2/小时、约1000μg/cm2/小时至约1200μg/cm2/小时、约1000μg/cm2/小时至约1150μg/cm2/小时、约1000μg/cm2/小时至约1100μg/cm2/小时、约1100μg/cm2/小时至约1200μg/cm2/小时)。
在一个实施方案中，组合物以至少300ng/cm2/小时、350ng/cm2/小时、400ng/cm2/小时、450ng/cm2/小时、500ng/cm2/小时、550ng/cm2/小时、600ng/cm2/小时、650ng/cm2/小时、700ng/cm2/小时、750ng/cm2/小时、800ng/cm2/小时、850ng/cm2/小时、900ng/cm2/小时、950ng/cm2/小时、1000ng/cm2/小时、1050ng/cm2/小时、1100ng/cm2/小时、1150ng/cm2/小时、1200ng/cm2/小时的平均迟滞后流量递送莫昔克丁，并且可以在这些值中的任意值之间选择有用范围(例如约300ng/cm2/小时至约1200ng/cm2/小时、约300ng/cm2/小时至约1100ng/cm2/小时、约300ng/cm2/小时至约850ng/cm2/小时、约300ng/cm2/小时至约700ng/cm2/小时、约300ng/cm2/小时至约550ng/cm2/小时、约400ng/cm2/小时至约1200ng/cm2/小时、约400ng/cm2/小时至约1050ng/cm2/小时、约400ng/cm2/小时至约950ng/cm2/小时、约400ng/cm2/小时至约650ng/cm2/小时、约500ng/cm2/小时至约1200ng/cm2/小时、约500ng/cm2/小时至约1100ng/cm2/小时、约500ng/cm2/小时至约1000ng/cm2/小时、约500ng/cm2/小时至约950ng/cm2/小时、约500ng/cm2/小时至约850ng/cm2/小时、约500ng/cm2/小时至约700ng/cm2/小时、约550ng/cm2/小时至约1200ng/cm2/小时、约550ng/cm2/小时至约1150ng/cm2/小时、约550ng/cm2/小时至约1000ng/cm2/小时、约550ng/cm2/小时至约700ng/cm2/小时、约550ng/cm2/小时至约600ng/cm2/小时、约650ng/cm2/小时至约1200ng/cm2/小时、约650ng/cm2/小时至约1000ng/cm2/小时、约650ng/cm2/小时至约800ng/cm2/小时、约650ng/cm2/小时至约700ng/cm2/小时、约750ng/cm2/小时至约1200ng/cm2/小时、约750ng/cm2/小时至约1100ng/cm2/小时、约750ng/cm2/小时至约1000ng/cm2/小时、约750ng/cm2/小时至约900ng/cm2/小时、约750ng/cm2/小时至约800ng/cm2/小时、约800ng/cm2/小时至约1200ng/cm2/小时、约800ng/cm2/小时至约1000ng/cm2/小时、约800ng/cm2/小时至约900ng/cm2/小时、约950ng/cm2/小时至约1200ng/cm2/小时、约950ng/cm2/小时至约1150ng/cm2/小时、约950ng/cm2/小时至约1100ng/cm2/小时、约950ng/cm2/小时至约1000ng/cm2/小时、约1000ng/cm2/小时至约1200ng/cm2/小时、约1000ng/cm2/小时至约1150ng/cm2/小时、约1000ng/cm2/小时至约1100ng/cm2/小时、约1100ng/cm2/小时至1200ng/cm2/小时)。
在一个实施方案中，平台组合物可以有效减少粪便卵计数至少90％、95％、96％、97％、98％或99％。
虽然已经对本发明和它的优势作了详细的描述，但应该理解，在不背离如所附加的权利要求中定义的本发明精神和范围的情况下，可以进行多种改变、替代和变更。
本发明将在以下实施例中进行进一步的说明，所述实施例仅仅是用于说明目的，并且不旨在以任何方式限定本发明。
实施例1-稳定性研究
1.溶剂稳定性
这些研究的目的是鉴定溶剂和共溶剂，以优化活性物质的溶解度和产品的物理/化学稳定性。
在一定范围的溶剂中，测定左旋咪唑碱和/或阿巴克丁的一个月后的溶解度和回收率，如表1所示。
表1.溶剂的溶解度数据，其单独使用以检查左旋咪唑碱和阿巴克丁两种活性物质的稳定性
2.阿巴克丁稳定性
本研究的目的是在仅有甘油缩甲醛(GF)的溶剂中和溶剂体系中检查阿巴克丁的稳定性，所述溶剂体系包含络合剂(例如PVP)，酸化剂(例如苹果酸)和螯合剂(例如EDTA)与甘油缩甲醛组合。
表2.包含甘油缩甲醛(GF)的溶剂体系中的左旋咪唑碱和阿巴克丁的稳定性数据。
如表2所示，50℃一周后阿巴克丁的回收百分比是含有苹果酸、草酸和柠檬酸以及PVP的那些制剂中最高的。包含左旋咪唑、阿巴克丁、甘油缩甲醛的制剂没有含有苹果酸、草酸和柠檬酸以及PVP的制剂表现好。
评估了代替甘油缩甲醛的包含三丙二醇甲基醚(TPGME)、异丙二醇和四甘醇的其它溶剂体系。
发现TPGME为优良候选。
3.载体稳定性
这些研究着眼于本发明的组合物的稳定性，所述组合物可以包含载体异山梨酸二甲酯(DMI)、三醋精、agnique810以及肉豆蔻酸异丙酯(IPM)，根据需要作为渗透增强剂。
本研究也着眼于三丙二醇甲基醚(TPGME)或四甘醇或异丙二醇。
本研究也进一步分析了以下对稳定性的影响。
■酸化剂、例如苹果酸的加入。
■络合剂、例如PVP的加入。
■非极性溶剂、例如柠檬烯的使用。
如表3中所示，DMI、三醋精和柠檬烯显示出左旋咪唑和阿巴克丁在掺入制剂中时良好的回收率。
如表4中所示，试验的每种制剂显示出左旋咪唑和阿巴克丁在30℃两个月后良好的回收率，在40℃两个月后降低的，但仍然良好的阿巴克丁回收率，在50℃两个月后降低的阿巴克丁回收率。
4.包含表面活性剂的制剂的稳定性
该研究的目的是检测制剂的稳定性，所述制剂可以包含表面活性物质，例如表面活性剂。
表5中给出了平台组合物的制剂。
表5.试验组合物
进行多种表面活性剂的筛选，以概述试验组合物的制剂稳定性，所述试验组合物包含20％w/w左旋咪唑碱组合1％w/w阿巴克丁或1％w/w莫昔克丁。使用三种温度(RT、4.5℃和-20℃)，6天中每隔1天或2天监测相分离和/或药物晶体形成。将每种表面活性剂以重量百分数添加到试验组合物中，从而改变原始成分的浓度。但是，大部分采用的试验都低于4％的每种表面活性剂。仅在5％和10％的Brij93样品中存在更高浓度的表面活性剂，其可能对试验组合物具有影响。
在室温(24±1℃)和冰箱温度(4.2-4.5℃)对制剂进行研究。
如表6中所示，每种试验的表面活性剂在室温维持试验组合物的溶解度。
Brij93(聚氧乙烯(2)油醚)在冰箱温度(～4℃)有效维持试验组合物的稳定性。
表6.针对试验组合物的稳定性所选择和试验的表面活性剂的列表
关键词
US＝不稳定、相分离、结晶
S＝稳定、无结晶
ND＝不可溶
*＝至少12天稳定
**＝在室温
表2.针对试验组合物使用Brij93的稳定性研究
关键词稳定性和类型；
US＝不稳定、两相、极少的结晶形成、在震动(shaking)下可逆
US-1＝不稳定、相分离、不可逆的结晶形成
US-2＝不稳定、无相分离、不可逆的结晶形成
US-3＝不稳定、相分离、但无结晶形成
S＝稳定、无相分离、无结晶形成
实施例2-体外研究
5.渗透性研究
本实施例描述了平台组合物的使用，其用以穿过一定范围的不同动物(牛、马、兔)皮肤递送一定范围的不同的活性物质。
本实施例中研究的活性物质是
■左旋咪唑碱(驱虫剂)
■大环内酯(阿巴克丁和莫昔克丁)(驱虫剂)，
■氢化可的松(甾体抗炎剂)，
■甲氧氯普胺(止吐剂)，
■西替利嗪(抗组胺剂)，和
■苯海拉明(抗组胺剂)。
以下表7中显示了试验的每种活性物质的特性。
表7.试验的API的特性
表8中给出了平台组合物的制剂。
表8.用于阿巴克丁/左旋咪唑碱制剂的制剂
表9.用于莫昔克丁/左旋咪唑碱制剂的制剂
表10.用于非驱虫剂活性物质的制剂
检测了如下的另外的制剂。
表11.用于阿巴克丁/左旋咪唑组合的制剂
检测了如下的另外的制剂。
表12.用于阿巴克丁/左旋咪唑组合的修饰的制剂
5.1方法
5.1.1皮样品制备
从不同动物的肩胛和肩隆区域上切除全厚度的兔或马皮肤样品和半厚度的牛皮肤样品(～500μm)。牛样品从2至5岁公牛处获得，马样品从屠宰场获得，并且兔皮肤从在研究之后的安乐死动物处获得。在切除之后，立即将皮肤包裹在铝箔中，放入塑料袋中，并且在低于6℃储存用于传递至研究实验室。使用具有手术刀片50(0.4mm)的理发推剪修剪掉所收集的皮肤的毛发，并且还使用解剖刀(尺寸为20)小心地将皮下过多的脂肪层从皮下组织中去除并且丢弃。然后在≤-20℃冷冻皮肤样品用于进一步制备，并且在使用前储存不超过16周。
在每次试验之前，使用切皮刀剪切掉部分解冻的皮肤以去除整个毛发层并且切割出500±30μm厚度的皮肤样品。切皮刀安装有来自Stericut(参考S11-103)的双面刀片。然后将具有表皮/真皮的皮肤样品最终切割成约2cm2至2.5cm2并且放置在供体区室(含有1mL制剂)和受体区室(12mL)之间的Franz池上。
每种药物的体外渗透通过使用Franz扩散池来确定，其中Franz扩散池为LoganInstrumentsCorporation(美国，新泽西州)的VTC200，Franz扩散池的取名源自首先使该方法普及的ThomasFranz博士。这种方法已经在许多皮肤渗透研究(包括局部和透皮药物递送制剂以及眼药、美容化妆剂、皮肤护理产品和杀虫剂)中使用。此系统得到FDA认可。参见“GuidanceforIndustryNonsterileSemisolidDosageFormsScale-UpandPostapprovalChanges:Chemistry,Manufacturing,andControls；InVitroReleaseTestingandInVivoBioequivalenceDocumentation”，美国卫生与人类服务部，食品和药品管理局，药品评价与研究中心(CDER)，1997年5月，SUPAC-SS，CMC7。
简要地描述，Franz池室是体外皮肤渗透分析，其由被膜隔开的两个主室组成。牛皮肤被用作膜。首先通过厚度为0.1mm至1mm的解剖刀去除皮下层。将皮肤样品放置在39℃±1℃温度的40％v/v(适量的MilliQ水)的丙二醇和磷酸盐缓冲液中(pH为7.4)并且平衡12小时。牛的表皮毛发被剪切至0.4cm，并且剩余的毛发被剪切到紧在角质层上。表皮和一些真皮被去除(约500μm)，并且切片被切割成2cm×2cm用于每个Franz池单元。试验组合物经由顶部室被装入1.0mL的装载体积中并且应用至膜。底部室含有从其中以定期间隔取样用于分析的流体。所述试验确定了在每个时间点渗透过膜的活性物质的量。所述室保持37℃的恒定温度。
使用Franz池系统FDC-6(LoganInstruments，美国)试验了对牛皮肤的莫昔克丁、阿巴克丁和左旋咪唑试验。使用新型Franz池系统DHC-6T(LoganInstruments，美国)试验了API的剩余部分。此外，新型试验包括使用了干燥加热池而不是水浴、注射样品收集和使用了防止气泡形成的特氟隆(TFE)涂层池。
施用后取样直至58小时，并且通过UHPLC测量药物浓度。
体外方法(Franz池)不同于体内方法，因为体外方法使用了没有功能血管系统的死皮肤。因此，药物在受体流体中被收集用于分析之前需要渗透穿过整块皮肤。为了比较药物的实际流速，忽略在药物进入受体流体之前的迟滞时间，并且从在流体中检测到活性物质时开始计算浓度增加的速率。这去除了由于皮厚度的一些可变性。
牛皮肤装在受体区室上并且SC侧面朝上进入供体区室(分别为12mL和1mL)。受体培养基由39％的丙二醇(PG)、乙醇(1％)以及磷酸盐缓冲液0.1M(19％的NaH2P040.1M和81％的Na2HPO40.1M，pH为7.4)组成。乙醇被添加到受体培养基中以维持用于亲脂性药物的漏槽状态，其仅仅部分地模拟了其中血液流动通过运送药物离开递送部位提供了恒定消除的体内环境。所述培养基被证明在40℃12天没有药物降解。由于基本药物：LEV(pKa＝8)的存在而使用缓冲液。池的可用扩散面积是1.77cm2。该受体区室保持在39±1℃并且通过磁棒以600rpm搅动，这也帮助改善了静态扩散池系统(即增加的药物溶解)的问题。按周期性间隔，从采样口取出样品(400μL)并且立即替换为在39±1℃预温热的等体积新鲜的受体培养基。然后，通过利用UV检测的HPLC方法来分析样品。所有的制剂试验至少一式三份。
5.1.2莫昔克丁皮肤沉积研究
在72小时后使用整个皮肤厚度(约为4cm)和剖层皮肤厚度(约为500μΜ)来确定在牛皮肤中积累的莫昔克丁的量。使用温和的MACS分离器(德国的MiltenyiBiotecGmbH)并且给每个样品中加入5mL的甲醇来物理分解皮肤组织。所述分离器设置为RNA-02.01具有M-型管持续90秒。离心样品具有收集的上清液并且在通过HPLC方法分析之前用ACN稀释2次。
5.2结果
5.2.1渗透性研究
表9的制剂在n＝5的情况下试验其穿过牛皮肤的流量。结果在图2中显示，其显示了历经72小时莫昔克丁的渗透性。莫昔克丁根据分布的线性部分具有475±185.2ng/cm2/小时的流速(R2＝89.4％)。误差柱为标准偏差。
表9的制剂在n＝5的情况下试验其穿过牛皮肤的流量。结果在图3中显示，其显示了历经72小时左旋咪唑的渗透性。左旋咪唑根据分布的线性部分具有949.6±80.8μg/cm2/小时的流速(R2＝99.4％)。误差柱为标准偏差。
还可以试验商购制剂。EclipsePO制剂包含阿巴克丁和左旋咪唑。结果在图4中显示，其显示了历经72小时n＝3的情况下Eclipse中的阿巴克丁的渗透性。阿巴克丁的流速为33.9±26.3μg/cm2/小时。误差柱为标准偏差。结果在图5中显示，其显示了历经72小时n＝3的情况下Eclipse中的左旋咪唑的渗透性。左旋咪唑的流速为204.4±17.1μg/cm2/小时。误差柱为标准偏差。
包含苯海拉明的制剂表现出在兔皮肤中的流速为41.47±10.18μg/cm2/小时(参见图6)，在马皮肤中的流速为25.3±1.9μg/cm2/小时(参见图7)，以及在牛皮肤中的流速为95.1±33.1μg/cm2/小时(参见图8)，如下表13中所示。
表13.通过兔、马和牛的皮肤的苯海拉明渗透性。
包含西替利嗪的制剂表现出在兔皮肤中的流速为4.6±2.7μg/cm2/小时(参见图9)，在马皮肤中的流速为4.4±1.5μg/cm2/小时(参见图10)，以及在牛皮肤中的流速为77.9±14.5μg/cm2/小时(参见图11)，如下表14中所示。
表14.通过兔、马和牛的皮肤的西替利嗪渗透性。
包含氢化可的松的制剂表现出在兔皮肤中的流速为2.9±0.9μg/cm2/小时(参见图12)，在马皮肤中的流量为10.3±5.8μg/cm2/小时(参见图13)，以及在牛皮肤中的流速为61.3±19.1μg/cm2/小时(参见图14)，如下表15中所示。
表15.通过兔、马和牛的皮肤的氢化可的松渗透性。
包含甲氧氯普胺的制剂表现出在兔皮肤中的流速为38.6±9.2μg/cm2/小时(参见图15)，在马皮肤中的流速为67.0±24.6μg/cm2/小时(参见图16)，以及在牛皮肤中的流速为109.4±11.8μg/cm2/小时(参见图17)，如下表16中所示。
表16.通过兔、马和牛的皮肤的甲氧氯普胺渗透性。
用于苯海拉明、西替利嗪、氢化可的松和甲氧氯普胺的迟滞T、流速、APC和范围(72小时)的总结在下表17中显示。
表17.用于苯海拉明、西替利嗪、氢化可的松和甲氧氯普胺的迟滞T、流速、APC和范围(72小时)的总结。
使用以下公式计算穿过皮肤渗透的活性物质的累积量(Qt)：
Q t = [ V r C t + Σ t = 0 t - 1 V n C n ] 1 A
其中Vr为受体室的体积(12mL)，Ct为在每一时间间隔下受体室中的药物浓度，Vn和Cn为累积的样品数量的体积和浓度，并且A为相对扩散表面面积(1.77cm2)。随时间(小时)绘制历经24小时渗透的活性物质的量。对每幅图的线性区域进行回归分析。然后，使用稳态流量(Jss)，通过测量累积渗透曲线的线性部分的时间轴(其中药物释放等于零)来计算迟滞时间Lagt，从而可以推导出如下公式：
Lag t = h 2 6 D
其中，假设膜厚度可以测得，h为皮肤膜厚度(μm)，并且D为扩散系数。对于渗透分布，流量(μg·cm-2·h-1)由y-轴表示，并且时间(t)绘制于x轴上。使用以下公式计算表观渗透性系数(Papp)。
P a p p = ( dX r / d t ) 1 A · C o
其中，Papp被确定为最终单位是cm-s-1，Xr为受体室中活性物质的量，A为暴露的皮肤的表面面积(cm2)，并且C0为特定时间点的初始活性物质浓度(μg·mL-1)。
表11和表12的制剂针对Eclipse也进行了试验。
阿巴克丁和左旋咪唑均能历经72小时渗透穿过体外的牛剖层皮肤。图18和19分别显示了阿巴克丁和左旋咪唑随时间(hrs)变化的累积药物量(μg/cm2)。
表18.阿巴克丁的渗透性参数
*＝60小时
表19.左旋咪唑*的渗透性参数
*来自剖层皮肤样品的数据
表18显示了各制剂的ABM渗透性参数。稳态下，从表11的制剂中观察到ABM具有3.3±0.6cm/s×10-8的Papp，而表12的制剂具有3.0±0.7cm/s×10-8的Papp。表11的制剂的平均迟滞时间显著短于表12的制剂的平均迟滞时间，分别为6.9小时与21.2小时(P值<0.01)。更短的迟滞时间是理想的，这表明更快地达到了稳态。在这种情况下，尽管表12的制剂的平均迟滞时间比表11的制剂的平均迟滞时间长得多，在72小时之后，几乎能达到相似的平均渗透性范围，分别为166.9μg/cm2和186.3μg/cm2。此外，这种延迟的ABM渗透性但相似的穿过牛皮肤的渗透性范围，解释了从表12的制剂所观察到的改善的流量。有趣的是，表12的制剂具有更大的流量(渗透率)，为4.6±1.8μg/cm2/小时，而表11的制剂的流量为2.7±0.4μg/cm2/小时，尽管这些结果没有显著不同(P值>0.05)。为了清楚起见，流量是相对于时间渗透量的斜率，因此来自表12制剂的延迟ABM渗透与表11制剂相比较，仍然是相似的渗透范围，这意味着表12的制剂的斜率(流量)与Bola(初始)的斜率相比更陡。最后，表11的制剂和EclipsePO具有基本类似的ABM渗透性参数，参见表2。表3中给出了单因素ANOVA结果。
对于左旋咪唑，表11的制剂具有2.6±1.2小时的迟滞时间，而表12的制剂具有2.5±0.8小时(P值>0.05)的类似迟滞时间。表4中给出了描述左旋咪唑的体外渗透性的渗透性参数总结。表5中给出了单因素ANOVA结果。
5.2.2莫昔克丁沉积研究
72小时药物在供体、皮肤和受体这三个区室的比例如下所示。
表20.该表显示了72小时药物在供体、皮肤和受体这三个区室的比例。
6.上层皮肤渗透性
本研究的目的是试验活性成分仅穿过上层皮肤的渗透性。上层皮肤提供了活性物质穿过皮肤的输送的“真正”障碍。在体内，一旦活性物质透过皮肤，就由血管网络将其输送。
当在体外试验整个皮肤时，整个皮肤提供了可变的结果，并且可能给出关于亲脂性化合物渗透性的人为低估，所述亲脂性化合物在没有血管输送活性物质时，倾向于停留在皮下脂肪。亲水性越强的化合物进入受体液越快。
6.1方法
皮肤样品制备用于Franz池技术，这已在上文中进行了描述。制备的皮肤样品没有皮下脂肪。
试验组合物用于测定莫昔克丁和左旋咪唑的流速。
6.2结果
结果显示整个皮肤莫昔克丁和/或左旋咪唑的流速更高，表明莫昔克丁和/或左旋咪唑容易地通过上层皮肤屏障并且皮下层限制了它们通过体外。
7.柠檬烯对皮肤破坏的作用
这些研究的目的是检测柠檬烯对皮肤破坏的作用。
7.1方法
如上所述，Franz室用于测定渗透性。
试验组合物以三种不同浓度的柠檬烯进行：6％重量、12％重量和24％重量。
7.1.1组织学
用组织学来观察制剂对角质层破坏程度的作用。对皮肤组织进行切片和染色，并且在光学显微镜下或电子显微镜下检查，以通过使用组织学染色观察或有差别地识别显微镜下结构。
7.1.2FTIR
傅立叶变换红外光谱学(FTIR)用于测量样品在各个波长吸收光的情况。
脂质破坏由IR光谱检测。在IR光谱中观察到水含量的变化被用作脂质破坏的指示。
8.结果
8.1.1组织学
对暴露于6％的柠檬烯的膜的显微镜分析显示顶层开始从表皮提起。暴露于12％的柠檬烯的膜呈现出破裂的表皮层。暴露于24％的柠檬烯的膜呈现出高度受到破坏的和磨碎的表皮层。
结果显示表皮的顶层受到损坏。但是，由于顶层几乎恒定地被更新，此损坏是可逆的。结果还显示对真皮或表皮未造成损坏。
组织学分析还显示在表皮中含油量增加，这表明柠檬烯可以推进细胞分离，以形成活性成分可以更容易地通过的通道。
8.1.2FTIR
用于未经处理的牛皮肤的典型IR光谱在图18中显示，其中，A＝酰胺II(弱)、B＝酰胺I、C＝CH2对称性伸展、D＝CH2非对称性伸展，并且E＝水含量。
示于下表21的是未经处理和处理的皮肤的IR光谱数据的比较。
表21.未经处理和处理的皮肤的IR光谱数据的比较
数据表明可能通过引起脂质层的变化，制剂确实对SC结构造成显著破坏。SC似乎没有任何明显的细胞损坏。脂质层的(瞬时)破坏将潜在地为药物扩散“打开”一条通道。这通过以下FTIR研究被确认。
实施例3-临床研究
进行两项临床疗效研究。对每项研究的研究设计总结如下。
■研究1-冬季皮毛
○对照
○无雨时，试验组合物
○应用2小时之后有雨，试验组合物
■研究2-夏季皮毛
○对照
○试验组合物
○对比产品(Eclipse-组合含有阿巴克丁和左旋咪唑的双重浇泼剂)
○单活性物质对比产品
研究1的目的是评价试验组合物对抗具有冬季皮毛的牛的胃肠道寄生虫的功效，以及在牛的皮肤上应用组合物之后，测定雨对组合物功效的作用。
研究2的目的是评价试验组合物对抗具有夏季皮毛的牛的胃肠道寄生虫的功效，并且与对比产品Eclipse比较。
试验组合物在下表22中显示。
表22.用于功效研究的组合物
试验组合物被观察到为清澈、稻草色溶液并且带有柑桔类似的气味，具有良好的注射性。据发现其可以自由流动，易于弄湿毛发皮毛并且快速穿过毛发皮毛至皮肤，不会留下任何油性残余物。
9.功效研究-冬季皮毛
9.1治疗组
研究包括每个治疗组六头受感染的肉牛和奶牛小牛。
治疗组包括组1为保持未经处理的对照，组2是已由试验组合物治疗的施加至干燥皮毛的动物，然后在治疗后2小时模拟淋雨10mL，然后在至少24小时内保护其免受任何雨水，并且组3是已由试验组合物治疗的施加至干燥皮毛的动物，然后在至少24小时内保护其免受任何雨水。
表23.治疗组
每一动物以1mL/20kg体重的比率来治疗，该比率相当于500μg大环内酯和10mg左旋咪唑/kg。
9.2研究设计
此研究以关于牛的随机分层对照研究来进行，所述牛小于12个月龄，具有冬季皮毛并且平均体重为118.5kg。
所述试验组合物作为单一局部治疗，基于各自的体重，以标准标号的剂量率，为两组干燥的牛施用。治疗后2小时，一组通过顶部喷嘴喷洒10mL的模拟雨水，然后保持干燥，直到治疗后24小时。其它浇泼组24小时保持干燥。
治疗的效果在处理后6天和10天以及第13天屠宰时通过粪便卵计数来测量。效果也通过治疗后13天的皱胃、小肠和大肠蠕虫计数来测量，相对于对照组动物中寄生虫负载，通过适当蠕虫属形成的属和阶段来评估。对照组中的肺蠕虫负载通过对三只动物中的肺蠕虫计数来研究，以确定是否存在适当的肺蠕虫负载，以及进一步的肺蠕虫计数是否合理。
进行处理后临床行为的观察和测量及浇注现场的检查。进行两个独立的研究。第一个研究是对带有冬季皮毛的肉牛和奶牛进行。在应用后2小时，进行有雨和没雨的试验。第二个研究是对具有夏季皮毛的肉牛和奶牛进行。试验通过将所述试验组合物与比较产品和与单一活性物质比较产品的比较来进行。
在治疗后第13/14天，屠宰所述动物，并且测量粪便卵计数(FEC)和蠕虫计数。
所述研究方案如下表24所示。
表24.研究方案
为了补偿自然感染，口服给药的幼虫的数量的增加如表25所示。
表25.通过蠕虫属每头牛感染幼虫的总数
9.3统计
本研究中的原始数据是独立的蠕虫计数。蠕虫计数数据制成列表并且在统计学上分析，其包括正态分布试验(等方差Bartlett检验)，和与使用单因素方差分析(ANOVA)相比的治疗和对照组之间平均值的显著性试验。根据下面等式，使用算术和几何平均值来计算蠕虫计数和卵计数的治疗效果(对于每个采样)：
辅助数据包括观察的被制成包括总计和平均值的表以确定是否具有任何治疗作用。
9.4结果
9.4.1粪便卵计数
粪便卵计数显示在试验期中未治疗的对照动物(n＝6)一致呈阳性(150-500epg)。在分配时(第-2天)它们具有的平均值是317epgAM(296epgGM)，在第6、第10和第13天平均卵计数保持在300epgAM(284-293epg)GM。组2(n＝6)和组3(n＝6)的平均值在分配时具有相似的平均值，组2为325epg(AM)或304epg(GM)，组3为308epg(AM)或291(GM)。治疗后两试验组合物治疗组在治疗后6天、10天和13天均具有一致的阴性卵计数。在分配时组平均粪便卵计数无显著差异，但是处理后在对照组和治疗组之间计数的差异显著高(>0.0001)。在组2采用处理后2小时模拟降雨喷洒的小牛，或组3进行治疗的并且历经24小时没有降雨保持干燥的小牛之间，FEC没有差异，参见表26。
表26.平均粪便卵计数(卵每克)和显著性
AM＝算术平均值GM＝几何平均值
9.4.2幼虫培养物
幼虫培养物(见表27)证实，在屠宰时出现混合蠕虫感染，包括大肠蠕虫。定量幼虫培养物分析证实，在任一试验组合物治疗组都没有检测到幼虫。此结果表明，它是一种高效的驱虫剂，而且试验组合物中的左旋咪唑组分是有效的，因为没有检测到存活的古柏线虫属幼虫(抗性)。
表27.预处理(-6)幼虫培养物和治疗后13天(定量培养物)幼虫培养物
NQ＝未定量，NA＝不可用
9.4.3蠕虫计数
皱胃
蠕虫计数证实，对照动物一致感染了成年胃线虫属(1483AM,1335GM)和较少量的L4阶段(100AM,49GM)，而在皱胃中仅偶尔有艾克毛圆线虫(Trichostrongylusaxei)和捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)出现。试验组合物治疗得到完全(100％)减少，没有发现蠕虫。对于胃线虫属(成年和L4阶段)这种减少非常显著，但对照组没有充足的艾克毛圆线虫或血矛线虫属以进行评估和统计学分析。出现的胃线虫属证实为奥氏胃线虫(Ostertagiaostertagi)(94.7％)和竖琴胃线虫(Ostertagialyrata)(5.3％)，来自对照组的总共57只雄性蠕虫可以用于物种形成。
表28.皱胃蠕虫计数
将组2和组3的P值结合以获得更大效果，因为两组具有相同的平均值和数值分布而不可以区分。2％等分试样通过38μm筛。AM＝算术平均值、GM＝几何平均值、NA＝不可用、％Red＝％减少。
小肠
小肠蠕虫计数证实，对照动物一致地感染了中等量的古柏线虫属负荷，主要为成虫(10,142AM,5912GM)和较少量L4(258AM,107GM)和E4阶段(50AM,16GM)，仅偶尔出现毛圆线虫属物种和细颈线虫属物种。试验组合物治疗得到完全(100％)减少，而没有发现蠕虫(组2和组3)。对于古柏线虫属(成虫、L4阶段和E4阶段)这种减少非常显著，但对照组没有充足的毛圆线虫属或细颈线虫属以允许评估和统计分析。存在的古柏线虫属确认为肿孔古柏线虫(Cooperiaoncophora)(99.6％)，其具有非常少量的点状古柏线虫(Cooperiapunctata)(0.4％)，来自对照组的总共252只雄性蠕虫可以用于鉴定。仅发现2只雄性细颈线虫属在1个动物中(Tag#13)，两者都被鉴定为贺氏细颈线虫(N.helvetianus)，没有发现雄性毛圆线虫属物种，所以物种鉴定不能进行。
表29.小肠蠕虫计数
将组2和组3的P值结合以得到更大的效果，因为两组具有相同的平均值和数值分布而难以区分。2％等分试样通过38μm筛。采用另一个2％等分试样对动物#9进行再计数以确认计数。复验(仅400只第五阶段古柏线虫属物种)。AM＝算术平均值、GM＝几何平均值、NA＝不可用。
大肠
大肠蠕虫计数证实了对照动物一致感染上了少量鞭虫属(Trichuris)成虫(15AM,13.6GM)和更多数量的结节线虫属(Oesophastomum)成虫(42AM,39.5GM)。试验组合物治疗得到完全(100％)减少，没有发现蠕虫(组2和组3)。这些减少对鞭虫属和结节线虫属是非常显著。鞭虫属的分化并不按常规进行并且被称为鞭虫属物种。牛中的结节线虫属被假定为辐射结节线虫(Oesophagostomumradiatum)。
表30.大肠肠虫计数
组2和组3的P值结合以获得更大效果，因为所述两组具有相同的平均值和数值分布而不可以区分。10％等分试样通过150目的筛网。AM＝算术平均值、GM＝几何平均值、NA＝不可用、％Red＝％减少。
肺蠕虫
3只对照动物和收集在一起的培养网尾线虫属(Dictyocaulus)的对照组动物的粪便中的肺蠕虫计数证实在对照组动物中没有肺蠕虫感染的迹象，因此进一步的针对肺蠕虫的对肺进行处理被放弃。
表31.网尾线虫属物种。3只对照动物计数
9.4.4皮肤观察
在浇泼应用之前对浇泼部位的在治疗后(就在屠宰之前)的4小时、24小时、4天和12天的皮肤观察结果进行评级。在浇泼应用前，被治疗的小牛没有损伤，毛发脱落、皮屑、发红或炎症的背景(back)分数为零，并且治疗后4小时或12小时时没有发现。在治疗后3天，治疗的小牛中观察到一些轻微反应并且皮肤在第4天及屠宰前被评估。结果总结在表32中。
表32.浇泼部位皮肤观察(治疗动物的数量和分数)
(0＝没有损伤、1＝轻度、2＝中度、3＝严重，6只动物/组)
在第4天，在用试验组合物浇泼治疗过的11/12小牛中观察到一些轻度-中度渗出物(平均分数1.67)，没有看到皮肤泛红，有一些早期引发的皮屑和一些硬皮(平均分数1.67)形成。渗出物经常具有小的白色线/裂缝，其似乎是表皮外层早期的抬起和形成皮屑/鳞屑(表皮剥脱)。该反应是不均匀的。特别是聚焦在肩隆部附近的前10cm和肩隆部(中被)的约20-30cm的区域，这表明一些类型的皮肤更具活性。小牛的后正中线大约长90-100cm，并且尽管浇泼沿着整个长度方向均匀施加，其它很大区域未受影响。在应用后第12天，渗出物在很大程度上可以分辨(分数0.17)，毛发里长出抬起的表皮薄片/皮屑(分数为1至1.33)，下层皮肤完整。在头发表层，这些表皮的薄片由非常小1-2mm到薄片2×3cm大小不同。没有脱发，并且所述变化被认为是轻度的，并且在其它相似记录的浇泼试验中观察到的范围内，并且若不密切观察容易错过。下层皮肤也看起来是完整的，没有发红，并且即使在第12天，没有任何治疗并且没有过度的动物痛苦或行为上的改变的情况下快速测量到复原。考虑到，这些皮肤变化可能部分地与活性组分相关而非简单地与溶剂系统相关，因为用另外的记录的左旋咪唑碱浇泼制剂观察到具有相同分布图案的几乎相同的损伤-参见在效应研究AR-CSR-0004中的Eclipse浇泼皮肤发现。
除了被采样用于组织学的四个生皮，剩余的生皮在第13天屠宰时被回收，通过在尾根区域的生皮中冲1、2或3个孔鉴定治疗组，并且递送给WarrenBell，ActingPlantManager,GraemeLoweCorporation,Fellmonger/Tannery,Onehunga,Auckland。将皮肤加工到鞣皮法的湿蓝阶段，并且由工厂管理人进行分级，按质量分成第1、第2或第3级生皮，结果见表33。试验组合物治疗发生的对应于浇泼部位的轻微变色(变深)经常会在“湿蓝”生皮上看到，并且作为错误不被分级。
表33.透过治疗组评估生皮分级
关键：第1级生皮没有任何严重缺陷，第2级生皮具有中度尺寸或中度严重缺陷，第3级生皮具有严重缺陷。观察到的缺陷包括粗糙化表面。
如上所示，14张生皮中的11张分为第1级，所有对照都被评估为第1级(5张全部)，而5张试验组合物处理的生皮中的4张在组2中为第1级，4张中的2张在组3中为第1级。分为第2级的那些包括组2的5张中的1张和组3的4张中的1张。组3中的1张生皮中途被分为第1-2级。
第2级的原因包括：在组2的五张生皮中的一张上，存在两个小的粗糙生皮区域(5×5cm)，一个在肩隆，一个在腰部区域；在组3的四张生皮中的一张上，肩隆和腰部区域存在两个类似的粗糙生皮区域。由于略微粗糙生皮的单个4×5cm区域，组3中的另一生皮被分为临界第1-2级。9张记录为第2级的生皮中，工厂管理人认为其中2张或3张是生皮生产线的典型分级结果。
将小牛生皮回收，并且处理后13天，比起将出现的35天保留期(withholdperiod)提早了22天。观察发现：经试验组合物处理的组中的大部分生皮为第1级，损伤的生皮为第2级，而且对皮肤的观察表明，应用后表皮薄片/皮屑快速去除；预计所述观察进一步减少在常规保留期生产鞣革生皮时对鞣革生皮质量的任何处理影响。在澳大利亚阿米代尔的ResidueStudyARAB2679中，当将试验组合物施用于年老的300kg动物时，其并未报告有损伤、表皮薄片或皮屑；而且，来自SafetyStudyAR-CSR-0003的详细观察结果指出以下内容：“沿背部中线区域，有轻微的无痛表层皮屑形成，具体是在处理6天后所有经处理动物的肩隆，但并未出现发红、水肿或溃疡或脱发。处理后14天，这样的皮屑反应减少并且初步消退，并且不经处理第35天，所有动物的皮屑完全消退”。
9.5结论
当以每20kg1mL的剂量率、沿具有冬季皮毛的肉用小牛的背部中线应用试验组合物浇泼(阿巴克丁+左旋咪唑碱)时，相对于未经处理的对照组，所述试验组合物浇泼(阿巴克丁和左旋咪唑碱)的卵计数和蠕虫计数的减少非常显著(p<0.0001)。应用后2小时，模拟降雨10mL，效力并未受到影响。
对于多种器官中存在的寄生虫，蛔虫数量的减少是显著的(p<0.05)或非常显著的(p<0.01)，多种器官中存在的寄生虫包括：皱胃中的胃线虫属物种(成虫和L4阶段)、小肠中的古柏线虫属物种(成虫、L4和E4阶段)以及在大肠中的辐射结节线虫和鞭虫属物种。
蠕虫类型的物种形成主要表现为具有少量的竖琴胃线虫的奥氏胃线虫(Ostertagiaostertagi)，以及主要表现为是具有少量点状库柏丝虫的肿孔古柏线虫。
蠕虫数量的减少为超过>98％AM或GM，并且数量的减少与ACVM和VICH指南中限定的高效驱虫剂一致。
试验组合物耐受性良好。一些初始反应和浇泼应用后的觉知包括：开始的10分钟可见舔舐或踢打背部，但是这很快过去，并且30分钟后，所有的小牛都能正常食草。处理后第3-4天可见轻微皮屑和一些浅表表皮的脱落，更特别是在肩隆部或有时在中背部，但是这会消退，而且屠宰时下面的皮肤是完整的(处理后第13天)。皮肤反应被认为是温和的并且在其它类似浇泼所观察到的皮肤反应范围内。所有的行为观察和临床检测与未经处理对照相比并无差异。
第13天屠宰后并且加工至湿蓝阶段，9张经试验组合物处理过的生皮中，发现2张出现中度缺陷，一张生皮有较低的缺陷；这是一项可以接受的典型工业结果，当在建议的35天保留期或之后生产生皮时，所述结果期望得到进一步改善。
10.效力研究-夏季皮毛
10.1治疗组
研究包括每个治疗组6只受感染的肉牛和奶牛小牛(组2a包含两只动物)。
治疗组由组1、组2和组3组成。组1为未经处理的对照组；组2为经应用在干燥皮毛的试验组合物处理的动物，然后在治疗2小时后模拟淋雨10mL，然后在至少24小时内保护其免受雨淋；并且组3为经施用在干燥皮毛的试验组合物处理的动物，然后在至少24小时内保护其免受雨淋。
表34.治疗组
每只动物以1mL/20kg体重的速率来治疗，相当于每千克500μg大环内酯和10mg左旋咪唑。
10.2研究设计
所述研究方案如下表35所示。
表35.研究方案
为确保试验动物的适合感染，使用了天然感染和人工感染(口服给药)两者。
根据表36给每头小牛给药5个属的估计总量15,912只幼虫。幼虫剂量的细节总结如下。
■剂量1.27头试验小牛分别口服给药10mL的幼虫培养物(约3110个幼虫/小牛)。
■剂量2.27头试验小牛分别口服给药20mL的幼虫培养物(约7302个幼虫/小牛)。
■剂量3.27头试验小牛分别口服给药11mL的幼虫培养物(约5500个幼虫/小牛)。
表36.通过蠕虫属给每头小牛给药感染幼虫的总数
使用具有在舌头后部施用的液体的幼虫培养物的塑料注射器来给小牛口服给药。
天然的蛔虫感染得自小牛在感染性牧地放牧。
10.3统计
在本研究中的原始数据是独立的蠕虫计数。蠕虫计数数据制成列表并且进行统计学分析，其包括与使用单因素方差分析(ANOVA)相比的治疗组和对照组之间的正态分布试验和显著性试验。根据下面的式子使用算术平均值和几何平均值来计算对蠕虫计数和卵计数的治疗效果(对每个取样天)：
辅助数据包括观察被制成包括总计和平均值的表以确定是否具有任何治疗效果。
10.4结果
10.4.1粪便卵计数
粪便卵计数显示未治疗的对照动物(n＝6)在试验期中具有在150epg至500epg变化的卵计数并且一致呈阳性。浇泼治疗组包括组2、2b、3和4在第-5天具有相似的平均卵计数(用于分配以治疗的计数)。在分配时组平均粪便卵计数无显著差异，而每次处理后在对照组和所有治疗组之间的差异高度显著(>0.01)。用阿巴克丁+左旋咪唑浇泼治疗(在组2、2b和4中为试验组合物和Eclipse)的所有动物得到了卵输出的完全控制。相反地，使用单个活性阿巴克丁浇泼治疗(BomectinGold浇泼)的组3得到了在卵计数方面的不完全地减少，减少为相对于对照组的97.3％(在处理后6天时)和93.1％(在处理后第12天时)。此发现与稍后讨论(部分15.3)的所述组的幼虫培养物和蠕虫计数的发现一致，并且与具有ML抗性古柏线虫属史的农场的选择标准一致。
表37.平均粪便卵计数(卵每克)和显著性
AM＝算术平均值，GM＝几何平均值
10.4.1幼虫培养物
治疗前5天的幼虫培养物证实，在治疗时出现混合蠕虫感染，包括大肠蠕虫。在屠宰时收集的粪便样品上进行的汇集定量幼虫培养物分析(40g/组)证实，出现混合的蠕虫群并且检测到大量幼虫(13,000个幼虫/40g)。在用阿巴克丁单独浇泼(BomectinGold)处理的牛中也发现少量幼虫(140个幼虫/40g)。从此组回收的幼虫全是古柏线虫属物种(100％)。正如蠕虫计数中讨论的一样，这符合耐ML古柏线虫属蠕虫种。阿巴克丁对肠胃道寄生虫比伊维菌素是更有效力，因此在这项研究中抗性表观水平比含有伊维菌素的产品而言更为显著。与此相反，来自包括试验组合物治疗(组2&2b)和Eclipse治疗(组4)的阿巴克丁+左旋咪唑浇泼组中的任何一者的汇集的40g样品中没有检测到幼虫。通过分别地培养40g来自仅仅用试验组合物对其下背部处理的两头小牛中的每头(组2b)的粪便，此试验的敏感度进一步增加。再次，没有幼虫从组2b(总计80g)中的任何一个动物回收出。此结果与对成年蠕虫阶段的有效去除具有极高的效力的试验组合物一致，并且试验组合物的左旋咪唑组分(就Eclipse浇泼而言)有效去除ML抗性成年古柏线虫属阶段，这在15.3.1节讨论的蠕虫计数结果中证实。
表38.处理后12天的幼虫培养物(定量培养物)
10.4.2蠕虫计数
皱胃
蠕虫计数证实对照动物一致感染了成年胃线虫属(3650AM，2815GM)和较少量的L4阶段(158AM，137GM)，成年艾克毛圆线虫(292AM，278GM)，并且几乎一致感染了成年捻转血矛线虫(5/6)。试验组合物治疗得到完全(100％)减少，且没有发现蠕虫。这些减少对胃线虫属(成年和L4阶段)、成年毛圆线虫属非常显著，并且对捻转血矛线虫显著。对于仅仅用试验组合物治疗下背部(组2b)的那些结果，这个现象同样如此，并且适用于用Eclipse浇泼治疗过那些小牛(组4)。然而值得注意的是，虽然BomectinGold浇泼对皱胃蠕虫数量的减少仍有效力，但它并没有完全地去除在两个单独动物中发现的成年阶段和L4阶段的胃线虫属，但用阿巴克丁+左旋咪唑浇泼治疗的那些动物的任何一者中都没有检测到什么。通常ML对牛中的胃线虫属十分有效，并且左旋咪唑经常不太有效。
使用50条雄蠕虫形成来自对照组的胃线虫属物种并且证实为奥氏胃线虫(98％)和竖琴胃线虫(2.0％)。在组3中发现的2条雄蠕虫两者都鉴定是奥氏胃线虫。在牛中的皱胃毛圆线虫属物种和血矛线虫属物种在新西兰认为是单特异性，这在其它研究中已经证实，所以并未打出。
表39.皱胃蠕虫计数
将组2和组2b的P值结合以获得更大效果，因为两组具有相同的平均值和数值分布而不可区分。2％等分试样通过38μm筛。AM＝算术平均值、GM＝几何平均值、NA＝不可用、％Red＝％减少。
小肠
小肠蠕动计数证实，对照动物一致感染了中-高度的古柏线虫属负担，主要是成虫(26092AM，21692GM)和适度数量的L4(3408AM，2596GM)，但没有E4阶段。在小肠中没有检测到毛圆线虫属，但对照组几乎一致地(5/6)感染了L4阶段的细颈线虫属物种(200AM，83GM)，并且略微不太一致地感染了少量成虫阶段(75AM，11GM)。试验组合物治疗(组2和组2b)得到完全(100％)这些蠕虫和蠕虫阶段的减少，在接受仅仅在下背部(组2b)上浇泼的那些组中没有检测到差异。对于古柏线虫属(成虫、L4阶段)和细颈线虫属L4而言，这种减少非常显著，对于细颈线虫属成虫而言，其是显著的。
有趣的是，在4/8试验组合物治疗动物(AM112)中检测到少量E4古柏线虫属幼虫，但在对照组并没有发现，表明处理后非常早的再感染，并且可能提示较本研究中阳性对照阿巴克丁浇泼更低的持久活性。组4中的Eclipse浇泼治疗的动物得到相似的减少，但没有发现E4幼虫。仅含阿巴克丁的BomectinGold浇泼并没有使古柏线虫属阶段产生完全减少，仅89.4％的成虫期(AM)对照和98.8％的L4阶段减少。虽然本治疗的古柏线虫属的减少保持统计上的高度显著性，但所述产品仅达到中等疗效(80-89％)，这低于它的“有效”的标签要求。在牛中阿巴克丁对伊维菌素经由局部治疗的经历显示，如果已经使用了较低功效的ML，例如伊维菌素，功效(无功效)将会甚至达到更低。对照组中出现的50条雄性古柏线虫属形成物种并且证实由肿孔古柏线虫(76％)和点状古柏丝虫(24％)组成，而BomectinGold浇泼组(组3)中的50条雄性蠕虫全部是肿孔古柏线虫(100％)。在2个对照动物中仅发现4条雄性细颈线虫属，并且所有4条蠕虫均被鉴定为贺氏细颈线虫。
表40.小肠蠕虫计数
将组2和组2b的P值结合以获得更大效果，因为两组具有相同的平均值和数值分布而不可区分。2％等分试样通过38μm筛。AM＝算术平均值、GM＝几何平均值、NA＝不可用。
大肠
大肠蠕虫计数证实，对照动物一致地感染有少量结节线虫属成虫(113.3AM,105GM)，并且不定地感染有更少量的鞭虫属成虫(6.7AM,4.9GM)。试验组合物浇泼治疗(组2和组2b)以及BomectinGold浇泼(组3)和Eclipse浇泼(组4)两组在两个蠕虫属方面均得到完全减少(100％)。这些减少对结节线虫属物种是非常显著的，但是由于对照组中的较低的蠕虫数量和不定的感染，这种减少在鞭虫属中并不显著。鞭虫属的分化并不按常规进行并且被称为鞭虫属物种。牛中的结节线虫属被假定为辐射结节线虫，因为它在新西兰被假定为非特异性的。
表41.大肠蠕虫计数
组2和组2b结合以获得更大效果，因为所述两组具有相同的平均值和数值分布而不可区分。10％等份试样通过150目筛。AM＝算术平均值，GM＝几何平均值，NA＝不可用，％Red＝％减少。
肺蠕虫
对于肺蠕虫幼虫，使用修正的博曼(Baemann)技术的在第6天的对照动物的汇集的粪便样品(25-30g)中的肺蠕虫幼虫培养物是阴性的，所以在屠宰时没有收集到肺以供肺蠕虫检查。
10.5结论
当以每20kg1mL的剂量速率沿具有夏季皮毛的小奶牛的背部中线应用试验组合物浇泼(阿巴克丁+左旋咪唑碱)时，相对于未经治疗的对照组，所述试验组合物的浇泼(阿巴克丁和左旋咪唑碱)对卵计数的减少非常显著(p<0.001)。与沿背的整个中线，从肩隆至尾的基部应用相比，仅沿下背的中线(从中背到尾的基部)应用，浇泼的功效和安全性没有受产品影响。
对于所种器官中存在的寄生虫，蛔虫数量的减少是显著的(p<0.05)或非常显著的(p<0.01)，所种器官中存在的寄生虫包括：皱胃中的胃线虫属物种(成虫和L4阶段)、艾克毛圆线虫(成虫)和捻转血茅线虫(成虫)，小肠中的古柏线虫属物种(成虫、L4阶段)和细颈线虫属物种(成虫和L4阶段)以及在大肠中的辐射结节线虫。
蠕虫类型的物种形成主要表现为奥氏胃线虫，以及少量的竖琴胃线虫以及肿孔古柏线虫和点状库柏丝虫。成虫阶段的细颈线虫属被鉴定为贺氏细颈线虫。
蠕虫数量的减少超过>98％AM或GM，并且与如ACVM和VICH指导中定义的高效驱虫剂一致。
参考产品Eclipse浇泼，其也作为研究产品以相同剂量速率递送阿巴克丁和左旋咪唑碱，在蠕虫计数上得到相似的完全减少。
与之相反，仅含有阿巴克丁的BomectinGold浇泼对成虫肿孔古柏线虫仅仅中等程度有效(89.4％AM)，并且没有按照其标签要求没有取得“有效”控制。其似乎能够有效控制点状库柏丝虫。其没有实现L4阶段的完全控制(98.8％AM)，而组合获得了完全控制。考虑如果已经使用功效低的ML(例如伊维菌素)，那么对抗该古柏线虫属种的功效将明显较低，并且抗性水平证明了实际水平。然而本发现被认为与肿孔古柏线虫的ML抗性物种完全一致，并且支持本试验组合物对抗ML抗性古柏线虫属种的功效要求。本研究对BomectinGold的不常见发现是对奥氏胃线虫的不完全控制(95.4％成虫、94.8％L4、AM)。通常，ML浇泼(包括对抗胃线虫物种的伊维菌素)的疗效非常强(>98％)。作为牛中的大部分致病性蠕虫属，本发现对其是否为无效皮肤吸收的作用，或通过寄生虫正在形成的抗药或耐药的迹象非常重要。然而其确实证明递送时组合驱虫剂非常好的功效的益处，这降低了潜在的抗蠕虫物种的选择。
试验组合物具有良好耐受性，包括在浇泼部位。对浇泼应用的一些最初反应和认识包括，看到动物偶然舔舐应用位置，但这很快过去，并且过10-15分钟试验组合物治疗的小牛会正常食草。少量皮屑和一些浅表表皮脱落出现在处理后第6天，更具体地说，在肩隆或有时在中背部，但这会消退，并且在未治疗或无行为副作用的情况下屠宰(处理后第12天)时，皮下皮肤是完整的。皮肤反应被认为是温和的并且在所观察参考产品Eclipse浇泼的皮肤反应范围内。推测由于这些浇泼中皮肤反应的相似性，这种反应可能与两种浇泼均含有的左旋咪唑碱有关。所有的相对于对照的行为观察和临床测量值显示，试验组合物治疗没有显示差异。尽管BomectinGold浇泼显然是基于皮肤观察和测定结果具有更好耐受性的制剂，但这不被观测数据支持。BomectinGold浇泼治疗的动物表现出对强光的回避行为，这可能不利地影响食草行为至多11天。对于试验组合物或参照的组合浇泼，或未处理的对照，这些情况没有发现。
11.总结
研究表明，试验组合物是
■对抗皱胃、小肠和大肠中常驻寄生虫非常有效(>99％)。
■对ML-抗性古柏线虫属有效，
研究还已经表明，试验组合物不受以下影响
■治疗后淋雨2小时，
■品种，或
■夏/冬皮毛。
结果还表明，试验组合物不能实现与口服施用Eclipse产品显著不同。
对以下现场观察进行了研究。试验组合物
■具有良好的润湿/扩散性能，
■不会引起脱发或皮肤损伤，
■不在皮肤上遗留明显的残留物/油，
■产生少量、短暂的皮屑，
■不引起任何明显的光敏性，
■具有与等效注册产品近似的停止期(withholdingperiod)，和
■治疗后13天(cf35天WHP)造成轻度生皮缺陷(湿蓝阶段)。
所述现场观察还应注意小牛食草通常在治疗后30分钟。
其中在上述说明中，参考具有已知等同物的元素和整体，包括这些等同物，如同其被单独阐述一样。
虽然通过实施例的方式及参考特别的实施方案对本发明进行了描述，但应当理解的是，在不背离本发明范围或精神的情况下，可以进行修饰和/或改进。
因此，已经如此详细地描述了本发明的优选实施方案，应当理解的是，上述段落定义的本发明并不限于以上描述给出的特定细节，因为其中许多明显的更改在不偏离本发明的精神和范围的情况下是可能的。

Claims (64)

1.无水透皮组合物，其包含
■至少一种活性成分，所述活性成分在pH7.4在己烷和水中的logP小于约8，
■萜，和
■不含羟基的溶剂、非杂环酯溶剂或其组合。
2.无水透皮组合物，其包含
■至少一种活性成分，
■至少约20％的萜，和
■非杂环酯溶剂。
3.无水透皮组合物，其包含
■至少一种活性成分，
■萜，和
■三丙二醇烷基醚。
4.如权利要求1至3中任一项的组合物，其中至少一种活性成分选自驱虫剂、非甾体抗炎剂、甾体抗炎剂、类固醇激素、抗组胺剂、止吐剂、代谢调节剂、制备性调节剂、甲状腺功能减退治疗剂、行为治疗剂、镇痛剂、杀寄生虫剂、杀虫剂、抗生素、抗微生物剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抑球虫剂、皮肤处理剂或者其两种或多种的任何组合。
5.如权利要求1至5中任一项的组合物，其中至少一种活性成分是驱虫剂。
6.无水透皮组合物，其包含
■至少一种驱虫剂，
■萜，和
■非杂环酯溶剂。
7.如权利要求4至6中任一项的组合物，其中驱虫剂是咪唑并噻唑。
8.如权利要求7的组合物，其中咪唑并噻唑选自左旋咪唑碱、双羟萘酸噻嘧啶、布他咪唑或四咪唑。
9.如权利要求4至8中任一项的组合物，其中驱虫剂是左旋咪唑碱。
10.如权利要求2至5和7至9中任一项的组合物，其中至少一种活性成分在pH7.4在己烷和水中具有小于约8的logP。
11.如权利要求6至9中任一项的组合物，其中至少一种驱虫剂在pH7.4在己烷和水中具有小于约8的logP。
12.无水透皮组合物，其包含
左旋咪唑碱，
萜，和
无水兽医学可接受的载体。
13.如权利要求12的组合物，其中无水兽医学可接受的载体选自不含羟基的溶剂、非杂环酯溶剂或其组合。
14.如权利要求3至5和7至11中任一项的组合物，其包含三丙二醇烷基醚和不含羟基的溶剂、非杂环酯溶剂或其组合。
15.如权利要求1、4、5、7至9、11、13和14中任一项的组合物，其中不含羟基的溶剂或非杂环酯溶剂是脂肪酸酯。
16.如权利要求1、4、5、7至9、11、13和14中任一项的组合物，其中不含羟基的溶剂或非杂环酯溶剂选自甘油三酯、甘油酯或其组合。
17.如权利要求2和4至11中任一项的组合物，其中非杂环酯溶剂是脂肪酸酯。
18.如权利要求2和4至11中任一项的组合物，其中非杂环酯溶剂选自甘油三脂、甘油酯或其组合。
19.如权利要求15或17的组合物，其包含选自甘油三酯、甘油酯或其混合物的溶剂。
20.如权利要求16或18的组合物，其包含脂肪酸酯。
21.如权利要求15至20中任一项的组合物，其包含二醇醚。
22.如权利要求1和3至21中任一项的组合物，其中组合物包含至少约10％或至少约20％w/w的萜。
23.如权利要求1至22中任一项的组合物，其中萜是萜烃、萜醇、萜酮或萜氧化物。
24.如权利要求1至23中任一项的组合物，其中萜是单萜。
25.如权利要求1至24中任一项的组合物，其中萜是单环的或双环的。
26.如权利要求1至25中任一项的组合物，其中萜是萜烃。
27.如权利要求1至26中任一项的组合物，其中萜是柠檬烯或水芹烯。
28.如权利要求1至27中任一项的组合物，其中萜是柠檬烯。
29.如权利要求1至28中任一项的组合物，其包含至少一种表面活性剂。
30.如权利要求29中任一项的组合物，其中至少一种表面活性剂具有以下结构：
其中
z是任选取代的C14至C22直链链烯基，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自甲基或氢，并且n是1至10的整数。
31.如权利要求30的组合物，其中R1、R2、R3和R4中至少两个是氢。
32.如权利要求30或31的组合物，其中R1、R2、R3和R4全部是氢。
33.如权利要求30至32中任一项的组合物，其中n是1至5的整数。
34.如权利要求30至33中任一项的组合物，其中Z中的至少一个碳碳双键具有顺式构型。
35.如权利要求30至34中任一项的组合物，其中Z是C16至C22直链链烯基。
36.如权利要求30至35中任一项的组合物，其中表面活性剂是聚氧乙烯(2)油醚。
37.如权利要求29至36中任一项的组合物，其中至少一种表面活性剂提供了约4.0至约6.0的亲水-亲脂平衡值。
38.如权利要求29至37中任一项的组合物，其中组合物在4℃稳定。
39.如权利要求38的组合物，其中组合物在4℃稳定至少72小时。
40.如权利要求1至39中任一项的组合物，其中组合物包含至少两种活性成分。
41.如权利要求40的组合物，其中至少一种活性成分在pH7.4在己烷和水中具有至少约4、至少约5或至少约6的logP。
42.如权利要求1至41中任一项的组合物，其包含大环内酯。
43.如权利要求42的组合物，其中大环内酯选自阿弗菌素、伊维菌素、阿巴克丁、依立诺克丁、莫昔克丁、司拉克丁、多拉克丁、米尔倍霉素、阿巴克丁或cydectin。
44.如权利要求42或43的组合物，其中大环内酯是阿巴克丁或莫昔克丁。
45.如权利要求1至44中任一项的组合物，其包含
任选约1％至约60％w/w的左旋咪唑碱，
任选约0.1％至约20％w/w的大环内酯，
任选约1％至约40％w/w的脂肪酸酯，
任选约1％至约60％w/w的萜，和
任选约1％至约25％w/w的非水溶剂。
46.如权利要求15、17和20至45中任一项的组合物，其中脂肪酸酯具有C8-C20烷基链。
47.如权利要求15、17和20至46中任一项的组合物，其中脂肪酸酯具有C10-C16烷基链。
48.如权利要求15、17和20至47中任一项的组合物，其中脂肪酸酯是肉豆蔻酸异丙酯。
49.如权利要求1至48中任一项的组合物，其中组合物包含抗氧化剂。
50.如权利要求9至49中任一项的组合物，其中组合物以至少300μg/cm2/小时的平均流速透皮递送左旋咪唑碱。
51.如权利要求9至50中任一项的组合物，其中组合物以小于约0.1mL/kg活体动物的量施用；并且其中组合物在其治疗有效剂量范围内将左旋咪唑碱递送至目标动物。
52.制备组合物的方法，其包括
i)将包含基本上不溶于水的活性成分和萜的第一组合物与脂肪酸酯混合，或者
ii)将包含萜的第一组合物与包含基本上不溶于水的活性成分和脂肪酸酯的第二组合物混合，或者
iii)将包含基本上不溶于水的第一活性成分和萜的第一组合物与包含基本上不溶于水的第二活性成分和脂肪酸酯的第二组合物混合，
从而提供透皮组合物。
53.如权利要求52的方法，其中第一组合物由基本上不溶于水的至少一种活性成分、萜和非水溶剂的混合物形成。
54.如权利要求52或53的方法，其中溶解的混合物由第一组合物和以下任意一种或多种物质的混合物形成：
■抗氧化剂，
■非水溶剂，
■脂肪酸酯，或
■(i)至(iii)中任意一种或多种的混合物。
55.如权利要求52至54中任一项的方法，其中非水溶剂是二醇醚。
56.如权利要求55中任一项的方法，其中二醇醚是三丙二醇烷基醚。
57.如权利要求56的方法，其中三丙二醇烷基醚选自三丙二醇甲基醚、三丙二醇单正丙基醚或三丙二醇单正丁基醚。
58.如权利要求52至57中的任意一项或多项的方法，其中加热进行30分钟至8小时。
59.如权利要求52至58中的任意一项或多项的方法，其中将加热的混合物冷却。
60.如权利要求59的方法，其中将冷却的混合物包装。
61.权利要求书1至51中任一项的组合物在治疗需要其的动物中的用途。
62.包含权利要求1至51中任一项的组合物和使用说明书的药盒。
63.如权利要求62的药盒，其包含第二组合物，所述第二组合物包含至少一种活性成分，其中第二组合物中的至少一种活性成分与权利要求1至51中任一项的组合物中的至少一种活性成分不相容。
64.如权利要求62或63的药盒，其中说明书包含将权利要求1至51中任一项的组合物与第二组合物混合，并且立即将混合物施用于需要其的动物。
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