JP2019178141A - 経皮製剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】経皮的に活性成分を投与するためのテルペン等の透過促進剤を含有した非水性組成物の提供。【解決手段】ヘキサン及び水において、ｐＨ７．４で約８未満のｌｏｇＰを有する少なくとも１種の活性成分と、テルペンと、ヒドロキシル非含有溶媒、非複素環エステル溶媒、又はこれらの組み合わせとを備える経皮用無水組成物。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
本明細書中で引用又は参照した文書（明細書内引用文書）及び本明細書中で引用した文書中で引用又は参照した文書はすべて、本明細書又は本明細書中に参照として組み込んだあらゆる文書中で言及したあらゆる製品に関する製造業者の指示、説明、製品仕様、及び製品シートとともに参照としてここに組み込み、本発明の実施において採用されてよいものとする。より具体的には、参照した文書はすべて、個々の文書を具体的且つ個別に参照として組み込む旨を記したものと同等に、参照として組み込まれる。
本発明は、テルペンを含有した経皮用無水製剤に係り、特に活性治療薬の哺乳動物への経皮投与に好適な製剤に係る。本発明はまた、当該組成物の製造方法と、動物の処置を目的とした当該組成物の使用とに係る。
皮膚は、角質層（ＳＣ）の脂質の固定的なラメラ構造のおかげで薬物透過に対して優れたバリアを形成する。ＳＣは、皮膚を介した薬物移送率を制限する。通常、この移送率が低いために大量の体内吸収を行うことはできず、経皮投薬で短期間に多量の薬物を投与するのは不向きである。経皮投薬は、長期に亘る薬物の投与に使用されるのがより一般的である。
経皮製剤は、通常、皮膚を介した薬物の移送率を上げる透過促進剤を含有する。透過促進剤は、角質層脂質の非常に整った構造を破壊し、細胞間タンパク質と相互作用し、且つ／又は、角質層内への薬物の分配を促進することによって作用する。経皮製剤の問題点として、これらの透過促進剤が皮膚のかぶれ及び炎症を引き起こし得ることが挙げられる。
適度な親油性を有する小分子が最も容易に皮膚に浸透する。水と、オクタノール又はヘキサン等の疎水性有機溶媒中の分配係数Ｐは、親油性についての有用な基準である。ｌｏｇＰの低い分子（すなわち、親水性化合物）は、皮膚脂質内への分配が低いため、透過性が低い。ｌｏｇＰが高い場合の透過性も同様に低い。この事態は、水溶性が低いために角質層内に親油性薬物が蓄積されることによって引き起こされている可能性がある。
上述の不都合を１つ以上回避することのできる新たな経皮製剤のニーズがある。本発明の目的は、このニーズに何らかの方法で応えることであり、且つ／又は、少なくとも公衆に有用な選択肢を提供することである。
本願における文書の引用又は指摘は、その文書が本発明の従来技術として利用可能であることを認めるものでない。
第１の様態によると、本発明は、
少なくとも１種の活性成分と、
テルペンと、
ヒドロキシル非含有溶媒と
を備えてもよい経皮用無水組成物に係る。
他の様態によると、本発明は、
少なくとも１種の活性成分と、
テルペンと、
非複素環エステル溶媒と
を備えてもよい経皮用無水組成物に係る。
他の様態によると、本発明は、
少なくとも１種の活性成分と、
テルペンと、
トリプロピレングリコールアルキルエーテルと
を備えてもよい経皮用無水組成物に係る。
他の様態によると、本発明は、
レバミゾール塩基と、
テルペンと、
獣医学的に許容し得る無水キャリアと
を備えてもよい経皮用無水組成物に係る。
他の様態によると、本発明は、
ヘキサン及び水においてｐＨ７．４で約８未満のｌｏｇＰを有する少なくとも１種の活性成分と、
テルペンと、
ヒドロキシル非含有溶媒、非複素環エステル溶媒、又はこれらの組み合わせと
を備えてもよい経皮用無水組成物に係る。
他の様態によると、本発明は、
オクタノール及び水においてｐＨ７．４で約８未満のｌｏｇＰを有する少なくとも１種の活性成分と、
テルペンと、
ヒドロキシル非含有溶媒、非複素環エステル溶媒、又はこれらの組み合わせと
を備えてもよい経皮用無水組成物に係る。
他の様態によると、本発明は、
少なくとも１種の活性成分と、
少なくとも約２０％のテルペンと、
非複素環エステル溶媒と
を備える経皮用無水組成物に係る。
他の様態によると、本発明は、
少なくとも１種の駆虫剤と、
テルペンと、
非複素環エステル溶媒とを備える経皮用無水組成物に係る。
他の様態によると、本発明は、
水に対して実質的に不溶である活性成分及びテルペンを含有した第１組成物を脂肪酸エステルと混合するステップ、又は
テルペンを含有した第１組成物を、水及び脂肪酸エステルに対して実質的に不溶である活性成分を含有した第２組成物と混合するステップ、又は
水に対して実質的に不溶である第１活性成分及びテルペンを含有した第１組成物を、水に対して実質的に不溶である第２活性成分及び脂肪酸エステルを含有した第２組成物と混合するステップ、
を備えることにより、経皮用組成物を提供する経皮用組成物の製造方法に係る。
他の様態によると、本発明は、本発明の方法によって製造された経皮用組成物に係る。
他の様態によると、本発明は、処置を必要とする動物に処置を施すことを目的とした、本発明の組成物の使用に係る。
他の様態によると、本発明は、本発明に係る組成物と、その使用に関する指示とを備えたキットに係る。
以下の実施形態のうちのいずれか１つ以上は、以上の様態のいずれかに関連するものであってもよい。
一実施形態によると、透過促進剤は、組成物の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０重量％存在してもよく、有用な範囲をこれらの値の任意の値の間に選択してもよい。
一実施形態によると、ヒドロキシル非含有溶媒は、非複素環エステル溶媒であってもよい。
一実施形態によると、活性成分の少なくとも１種は、親油性であってもよい。
一実施形態によると、１種又は数種の活性成分が、約１０、９、８、７、６、５、４、３、又は２未満のｌｏｇＰ（ヘキサン及び水中の分配係数）を有してもよい。一実施形態によると、１種又は数種の活性成分が、約１０、９、８、７、６、５、４、３、又は２未満のｌｏｇＰ（オクタノール及び水中の分配係数）を有してもよい。
一実施形態によると、本発明のプラットフォーム組成物は、約１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、又は２００ｇｍｏｌ-1未満の分子量を有する活性成分を投与するものであってもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい。
一実施形態によると、活性成分は、
・駆虫剤、
・非ステロイド性抗炎症薬、
・ステロイド性抗炎症薬、
・ステロイドホルモン、
・抗ヒスタミン剤、
・鎮吐薬
・代謝調節剤、
・産生調節剤、
・甲状腺機能低下治療薬、
・行動療法薬、
・鎮痛剤、
・寄生虫駆除剤、
・殺虫剤、
・抗菌剤、
・抗生物質、
・抗真菌剤、
・抗ウィルス剤、
・抗コクシジウム剤、
・皮膚治療薬、又は
・以上のうちの１種以上の組み合わせ
より選択されてもよい。
一実施形態によると、非複素環エステルは、組成物の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０重量％で存在してもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい。
一実施形態によると、非複素環エステル溶媒は、脂肪酸エステルであってもよい。
一実施形態によると、非複素環エステル溶媒は、トリグリセリド、グリセロールエステル、又はこれらの組み合わせより選択される。
一実施形態によると、獣医学的に許容し得る無水キャリアは、ヒドロキシル非含有溶媒、非複素環エステル溶媒、又はこれらの組み合わせより選択されてもよい。
一実施形態によると、ヒドロキシル非含有溶媒又は非複素環エステル溶媒は、脂肪酸エステルであってもよい。
一実施形態によると、ヒドロキシル非含有溶媒又は非複素環エステル溶媒は、トリグリセリド、グリセロールエステル、又はこれらの組み合わせより選択されてもよい。
一実施形態によると、組成物は、トリプロピレングリコールアルキルエーテルと、ヒドロキシル非含有溶媒、非複素環エステル溶媒、又はこれらの組み合わせとを含む。
一実施形態によると、組成物は、脂肪酸エステルと、トリグリセリド、グリセロールエステル、又はこれらの組み合わせより選択された溶媒とを含む。
一実施形態によると、組成物は、脂肪酸エステルと、グリコールエーテルとを含む。
一実施形態によると、組成物は、グリコールエーテルと、トリグリセリド、グリセロールエステル、又はこれらの組み合わせより選択された溶媒とを含む。
一実施形態によると、組成物は、グリコールエーテルと、脂肪酸エステルと、トリグリセリド、グリセロールエステル、又はこれらの組み合わせより選択された溶媒とを含む。
一実施形態によると、組成物は、１種以上の界面活性剤を含む。
一実施形態によると、組成物は、以下の構造を有する界面活性剤を含んでもよい。
式中、Ｚは、任意で置換されたＣ14〜Ｃ22直鎖アルケニルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は各々、独立に、メチル又は水素より選択され、ｎは１〜１０の整数である。
一実施形態によると、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4は、メチル、エチル、及び水素からなる群より選択されてもよい。
一実施形態によると、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4は、メチル及び水素からなる群より選択されてもよい。
一実施形態によると、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4のうちの少なくとも１つが水素であってもよい。
一実施形態によると、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4のうちの少なくとも２つが水素であってもよい。
一実施形態によると、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4のうちの少なくとも３つが水素であってもよい。
一実施形態によると、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4が水素であってもよい。
一実施形態によると、ｎは１〜５の整数であってもよく、１〜３の整数であることがよりこの好ましい。一実施形態によると、ｎは２である。
一実施形態によると、Ｚは、モノ不飽和、ジ不飽和、又はトリ不飽和であってもよい。
一実施形態によると、Ｚは、Ｃ16〜Ｃ22直鎖アルケニルであってもよい。
一実施形態によると、Ｚは、Ｃ16〜Ｃ20直鎖アルケニルであってもよい。
一実施形態によると、Ｚは、Ｃ18直鎖アルケニルであってもよい。
一実施形態によると、Ｚは、オレイル、エライジル、バクセニル、リノレイル、リノエライジル、α−リノレニルより選択されてもよい。
一実施形態によると、Ｚは、オレイルであってもよい。
一実施形態によると、Ｚは、４つ以上の炭素間二重結合を有してもよい。
一実施形態によると、アルケニルは、１〜３の炭素間二重結合を含んでもよい。
一実施形態によると、アルケニルは、１つ又は２つの炭素間二重結合を有してもよい。
一実施形態によると、アルケニルは、１つの炭素間二重結合を有してもよい。
一実施形態によると、Ｚの炭素間二重結合のうちの少なくとも１つは、シス型配置を有してもよい。
一実施形態によると、Ｚの炭素間二重結合はすべて、シス型配置を有してもよい。
一実施形態によると、Ｚの炭素間結合のうちの少なくとも１つは、トランス型配置を有してもよい。
一実施形態によると、炭素間二重結合のうちの少なくとも１つはシス型配置を有してもよく、炭素間二重結合のうちの少なくとも１つはトランス型配置を有してもよい。
一実施形態によると、組成物は、１種を越える界面活性剤を含んでもよい。例えば、組成物は、Ｚに存在する炭素間二重結合の数、位置、及び配置の異なる２種以上の界面活性剤を含んでもよい。
一実施形態によると、界面活性剤は、Ｂｒｉｊ９３等、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテルを有してもよい。
一実施形態によると、界面活性剤は、約４．０〜約８．０の親水性−親油性バランスを提供してもよく、約４．０〜約６．０の親水性−親油性バランスを提供するのがより好ましい。
一実施形態によると、界面活性剤は、約４．５の親水性−親油性バランスを提供してもよい。
一実施形態によると、界面活性剤を含有する組成物は、４℃で安定である。
一実施形態によると、界面活性剤を含有する組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１８、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、又は１６８時間、４℃で安定である。
一実施形態によると、組成物は、少なくとも２種の活性成分を含む。
一実施形態によると、組成物は、少なくとも２種の親油性活性成分を含んでもよい。
一実施形態によると、活性成分のうちの１種は、イミダゾチアゾールであってもよい。
一実施形態によると、イミダゾチアゾールは、レバミゾール塩基、パモ酸ピランテル、ブタミソール、又はテトラミソールより選択されてもよい。
一実施形態によると、活性成分のうちの少なくとも１種は、ｐＨ７．４のヘキサン及び水中で、少なくとも約４、少なくとも約５、又は少なくとも約６のｌｏｇＰを有する。
一実施形態によると、活性成分は、大環状ラクトンであるか、又は大環状ラクトンを含んでもよい。
一実施形態によると、大環状ラクトンは、アベルメクチン、イベルメクチン、アバメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ドラメクチン、ミルベマイシン、又はシデクチンより選択されてもよい。
一実施形態によると、大環状ラクトンは、アバメクチン及びモキシデクチンより選択される。
一実施形態によると、組成物は、任意で、
約１〜約６０％（ｗ／ｗ）のレバミゾール塩基と、
約０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の大環状ラクトンと、
約１〜４０％（ｗ／ｗ）の脂肪酸エステルと、
約１〜約６０％（ｗ／ｗ）のテルペンと、
約１〜約２５％（ｗ／ｗ）の非水溶媒と
を含んでもよい。
一実施形態によると、テルペンは、リモネン又はフェランドレンより選択されてもよい。一実施形態によると、テルペンは、リモネンである。
一実施形態によると、第１組成物は、少なくとも２０℃に加熱されてもよい。
一実施形態によると、組成物は、テルペンに加え、追加浸透促進剤を含んでもよい。このような実施形態によると、追加浸透促進剤は、組成物の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０重量％存在し、有用な範囲がこれらの値の２つの間に選択されてもよい。
一実施形態によると、テルペン浸透促進剤とともに存在する追加浸透促進剤は、非複素環エステルである。他の実施形態によると、追加浸透促進剤は、脂肪酸エステルである。テルペンに対する追加浸透促進剤として存在してもよい脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピル、トリアセチン、プロピレングリコールオクタノエートデカノエート（ＰＧＯＤ）、ポリソルベート２０、又はその混合物であることが好ましい。
一実施形態によると、組成物は、動物の生体重に対して０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９．０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、１ｍＬ／ｋｇ投薬され、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい。
一実施形態によると、脂肪酸エステルは、Ｃ8〜Ｃ20アルキル鎖を有してもよい。
一実施形態によると、脂肪酸エステルは、Ｃ10〜Ｃ16アルキル鎖を有してもよい。
一実施形態によると、脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピルであってもよい。
一実施形態によると、非水溶媒は、グリコールエーテル、トリグリセリド、グリセロールエステル、又はその混合物より選択されてもよい。
一実施形態によると、組成物は、抗酸化剤を含んでもよい。一実施形態によると、抗酸化剤は、組成物を安定化する。一実施形態によると、抗酸化剤は、組成物中の化学反応、減成、又は分解に対して活性成分を安定化する。
一実施形態によると、組成物は、少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、又は３００μｇ／ｃｍ2／ｈの平均遅延後流動速度で活性成分のうちの少なくとも１種を経皮的に投与するものであり、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい。
一実施形態によると、組成物は、少なくとも１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、又は７００μｇ／ｃｍ2／ｈの平均遅延後流動速度で大環状ラクトンを投与するものであり、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい。
一実施形態によると、組成物は、少なくとも３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、又は１２００μｇ／ｃｍ2／ｈの平均遅延後流動速度でレバミゾールを投与するものであり、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい。
一実施形態によると、組成物は、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０．３．５、４．０、４．５、又は５．０μｇ／ｃｍ2／ｈの平均遅延後流動速度でアバメクチンを投与するものである。
一実施形態によると、組成物は、獣医用組成物である。
一実施形態によると、組成物は、ポアオン製剤又はスポットオン製剤である。
一実施形態によると、組成物は、少なくとも１種の活性成分について即効性を示す。一実施形態によると、組成物は、組成物中の他の少なくとも１種の活性成分に比較して少なくとも１種の活性成分について即効性を示す。一実施形態によると、即効性活性成分は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、４８、７２、９６、又は１２０時間以内に効果を示し、有用な範囲がこれらの値から選択されてもよい。
一実施形態によると、活性成分のうちの少なくとも１種の効果は、組成物中の他の少なくとも１種の活性成分に比較して遅延する。一実施形態によると、この効果は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５日間遅延し、有用な範囲がこれらの値から選択されてもよい。
一実施形態によると、組成物は、活性成分のうちの少なくとも１種の持効放出すなわち持続放出をもたらす。
一実施形態によると、組成物のｐＨは、約３〜約１２、約３〜約１１、約４〜約１２、約４〜約１１、約５〜約１２、約５〜約１１、約５〜約１０、約５〜約９、約５〜約８、約６〜約１１、約６〜約１０、約６〜約９、約７〜約１１、約７〜約１０、約７〜約９、又は約７〜約８である。
一実施形態によると、組成物のｐＨは、少なくとも３、４、５、５．５、６、６．５、７、７．５、又は８である。
一実施形態によると、組成物のｐＨにおける少なくとも１種の活性成分のｌｏｇＰは、生理的ｐＨ（７．４）における活性成分のｌｏｇＰの少なくとも約３、３．５、２、２．５、１、１．５、又は０．５内である。
一実施形態によると、第１組成物は、水に対して実質的に不溶である少なくとも１種の活性成分、テルペン、及び非水溶媒の混合物より形成されてもよい。
一実施形態によると、溶解混合物は、第１組成物と、
ｉ）抗酸化剤、
ｉｉ）非水溶媒、
ｉｉｉ）脂肪酸エステル、又は
ｉｖ）（ｉ）〜（ｉｉｉ）のうちのいずれか１つ以上の混合物
のうちのいずれか１つ以上とから形成されてもよい。
一実施形態によると、非水溶媒は、グリコールエーテルであってもよい。
一実施形態によると、グリコールエーテルは、トリプロピレングリコールアルキルエーテルであってもよい。
一実施形態によると、トリプロピレングリコールアルキルエーテルは、プラットフォーム組成物の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０重量％存在してもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい。
一実施形態によると、トリプロピレングリコールアルキルエーテルは、トリプロピレングリコールメチルエーテル、トリプロピレングリコールモノ−ｎ−プロピルエーテル、又はトリプロピレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテルより選択されてもよい。
一実施形態によると、第２組成物は、親油性有機抗酸化剤化合物を含んでもよい。
一実施形態によると、親油性有機抗酸化剤化合物は、組成物の約０．０１、０．０２、０．０４、０．０６、０．０８、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．５、又は２重量％存在する。
親油性有機抗酸化剤化合物は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ＢＨＡ、トコフェロール、没食子酸プロピル、又はこれらの組み合わせ等のフェノール誘導体であることが好ましい。
一実施形態によると、組成物は、パルミチン酸アスコルビル等の還元剤を含んでもよい。
一実施形態によると、組成物は、エデト酸ナトリウム又は没食子酸プロピル等の共力剤を含んでもよい。
一実施形態によると、加熱するステップは、１０分から１２時間の間、又は１０分から８時間の間、実施されてもよい。一実施形態によると、溶解混合物は、１０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０、２４０、２７０、３００、３３０、３６０、３９０、４２０、４５０、４８０、５４０、６００、６６０、又は７２０分間加熱され、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい。
一実施形態によると、溶解混合物は、２０、２５、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、又は５０℃に加熱されてもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい。
一実施形態によると、加熱された混合物を冷却してもよい。
一実施形態によると、冷却した混合物を包装してもよい。
一実施形態によると、組成物は、少なくとも１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０ヶ月の保存期間を与える優れた物理的安定性及び化学的安定性を有してもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい。
一実施形態によると、組成物は、糞便中の寄生虫卵数を少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、又は９９％減少させるのに有効であってもよい。
一実施形態によると、本発明は、上述の組成物のうちのいずれか１つ以上の使用に係るものであってもよい。
一実施形態によると、キットは、少なくとも１種の活性成分を含む第２組成物を備え、第２組成物中の活性成分のうちの少なくとも１種は、本発明に係る組成物中の活性成分のうちの少なくとも１種に対して不和合性を示す。
一実施形態によると、指示は、本発明に係る組成物を第２組成物と混合し、混合物をそれを必要とする動物に直ちに投薬する旨を含む。
本明細書の開示において数値範囲（例えば、１〜１０）について言及した場合、その範囲内のすべての有理数（例えば、１、１．１、２、３、３．９、４、５、６、６．５、７、８、９、及び１０）と、その範囲内の任意の有理数の範囲（例えば、２〜８、１．５〜５．５、及び３．１〜４．７）とについても言及しているものとする。
本発明は、広義には、個別又は一括して本願の明細書中で言及又は指摘した部分、要素、及び特徴、及びこれらの部分、要素、又は特徴のうちのいずれか２つ以上の一部又は全部の組み合わせに存すると言ってもよく、本明細書において特定の整数について言及するが、本発明の関連する技術分野において均等物が既知であり、このような既知の均等物は個別に明記されているのと同等に本明細書に組み込むものと見做す。
本明細書中、特許明細書及びその他の文書を含む外部の情報源を参照するが、これは、通常、本発明の特徴について議論する文脈を提供する目的である。そのような情報源の参照は、指摘の無い限り、あらゆる管轄権において、そのような情報源が従来技術であるか、若しくは当分野において一般的な知識の一部を形成するものであると承認するものでない。
単独又は他の用語との組み合わせで用いる「アルケニル」という用語は、指摘の無い限り、炭素間二重結合を含む一価の直鎖炭化水素基を意味する。
従って本発明の目的は、従来既知のいかなる製品、製品の製造プロセス、又は製品の使用方法をも出願人がその権利を留保しているものとして本発明に含まないことであり、従来既知のいかなる製品、プロセス、又は方法もその権利を放棄することをここに開示することである。さらに本発明は、明細書の内容及びＵＳＰＴＯ（３５米国特許法１１２条第１段落）又はＥＰＯ（欧州特許条約８３条）の実施可能要件を満たさないいかなる製品、製品の製造プロセス、又は製品の使用方法をも出願人がその権利を留保しているものとして本発明の範囲内に含むものでなく、従来開示されたいかなる製品、製品の製造プロセス、又は製品の使用方法をもその権利を放棄することをここに開示するものであることに留意されたい。
本開示並びに特に請求項及び／又は段落において、「備える」「備えた」「備えている」等の用語は、米国特許法に基づく意味を有し得る。つまり、例えば、「含む」「含んだ」「含んでいる」等を意味し得る。また「基本的に構成されている」及び「基本的に構成される」という用語は、米国特許法を根拠とする意味を有する。例えばこれらの用語は、明示的に列挙されない要素をも許容するが、従来技術において見出された要素又は本発明の基本的特性又は新規の特性に影響を及ぼす要素は除外するものである。
以上の実施形態及び他の実施形態を開示する。或いは以上の実施形態及び他の実施形態は、以下の詳細な説明から明らかであり、そこに含まれるものである。
以下の詳細な説明は、一例として示すものであり、本発明を記載の特定の実施形態のみに限定することを意図するものでなく、添付の図面との関連で最もよく理解されてもよい。
図１は、本発明に係る代表的概略図である。 図２は、ｎ＝５の場合のモキシデクチン透過性について試験された製剤非含有界面活性剤を示す。結果は、７２時間に亘るモキシデクチンの透過性を示している。モキシデクチンは、分析結果の直線部分（Ｒ2＝８９．４％）から４７５±１８５．２ｎｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を有した。エラーバーは標準偏差である。 図３は、ｎ＝５の場合のレバミゾール透過性について試験された製剤非含有安定剤を示す。結果は、７２時間に亘るレバミゾールの透過性を示している。レバミゾールは、分析結果の直線部分（Ｒ2＝９９．４％）から９４９．６±８０．８μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を有した。エラーバーは標準偏差である。 図４は、市販製剤の試験を示す。Ｅｃｌｉｐｓｅ ＰＯ製剤は、アバメクチン及びレバミゾールを含有する。結果は、ｎ＝３の場合のＥｃｌｉｐｓｅ中のアバメクチンの７２時間に亘る透過性を示している。アバメクチンは、３３．９±２６．３μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を有した。エラーバーは標準偏差である。 図５は、ｎ＝３の場合のＥｃｌｉｐｓｅ中のレバミゾールの７２時間に亘る透過性を示す。レバミゾールは、２０４．４±１７．１μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を有した。エラーバーは標準偏差である。 図６は、ウサギの皮膚を介したジフェンヒドラミンの輸送（４１．４７±１０．１８μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度）を示す。 図７は、ウマの皮膚を介したジフェンヒドラミンの輸送（２５．３±１．９μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度）を示す。 図８は、ウシの皮膚を介したジフェンヒドラミンの輸送（９５．１±３３．１μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度）を示す。 図９は、ウサギの皮膚を介したセチリジンの輸送（４．６±２．７μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度）を示す。 図１０は、ウマの皮膚を介したセチリジンの輸送（４．４±１．５μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度）を示す。 図１１は、ウシの皮膚を介したセチリジンの輸送（７７．９±１４．５μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度）を示す。 図１２は、ウサギの皮膚を介したヒドロコルチゾンの輸送（２．９±０．９μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度）を示す。 図１３は、ウマの皮膚を介したヒドロコルチゾンの輸送（１０．３±５．８μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度）を示す。 図１４は、ウシの皮膚を介したヒドロコルチゾンの輸送（６１．３±１９．１μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度）を示す。 図１５は、ウサギの皮膚を介したメトクロプラミドの輸送（３８．６±９．２μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度）を示す。 図１６は、ウマの皮膚を介したメトクロプラミドの輸送（６７．０±２４．６μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度）を示す。 図１７は、ウシの皮膚を介したメトクロプラミドの輸送（１０９．４±１１．８μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度）を示す。 図１８は、ウシの分離皮膚を介したアバメクチンの透過性を示す。データ点は平均ｎ＝３±ＳＤである。三角＝Ｅｃｌｉｐｓｅ、丸＝表１１の製剤である。また四角＝表１２の製剤である。 図１９は、ウシの分離皮膚を介したレバミゾールの透過性を示す。データ点は平均ｎ＝３±ＳＤである。三角＝Ｅｃｌｉｐｓｅ、丸＝表１１の製剤である。また四角＝表１２の製剤である。 図２０は、ウシの未処置皮膚のＦＡ典型型赤外線スペクトルを示し、Ａ＝アミドＩＩ（弱）、Ｂ＝アミドＩ、Ｃ＝ＣＨ2対称伸縮、Ｄ＝ＣＨ2非対称伸縮、及びＥ＝水分含有量である。
発明の詳細な説明
本発明は、哺乳動物に１種又は数種の活性成分を経皮的に投与する、テルペン等の透過促進剤を含んでもよい非水性組成物に係る。
この組成物は、少なくとも１種の活性成分に、テルペンと、ヒドロキシル非含有溶媒、非複素環エステル溶媒、及び／又はトリプロピレングリコールアルキルエーテル等の溶媒とを含んでもよい。
この組成物は、駆虫剤等、一定範囲の活性成分を投与するために用いられてもよい。好適な駆虫剤の非限定的な例として、レバミゾール塩基及び大環状ラクトン類が挙げられる。駆虫剤等、動物救済を目的として本発明により調製された組成物中にはまた、獣医学的に許容し得る無水キャリアが存在してもよい。
本発明は、プラットフォーム組成物を提供するものであり、広範に亘る活性成分を経皮的に投与するために用いられてもよい。
１．活性成分
本発明のプラットフォーム組成物は、１種又は数種の活性成分を治療効果のある用量、投与するものである。１種又は数種の活性成分がレシピエント動物の皮膚に塗布され、体循環内に吸収されてもよい。
広範に亘る活性成分が、本発明のプラットフォーム組成物によって経皮的に投与されてもよい。
例えば、１種又は数種の活性成分は、本来、親油性であってもよい。活性成分は、１０、９、８、７、６、５、４、３、又は２未満のｌｏｇＰ（ｐＨ７．４のヘキサン及び水中での分配係数）を有することが好ましく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、約２〜約１０、２〜約８、２〜約６、２〜約４、３〜約１０、３〜約８、３〜約７、３〜約６、４〜約１０、４〜約８、４〜約７、４〜約６）。活性成分は、約１０、９、８、７、６、５、４、３、又は２未満のｌｏｇＰ（ｐＨ７．４のオクタノール及び水中での分配係数）を有することが好ましく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、約２〜約１０、２〜約８、２〜約６、２〜約４、３〜約１０、３〜約８、３〜約７、３〜約６、４〜約１０、４〜約８、４〜約７、４〜約６）。本発明のプラットフォーム組成物によって投与可能な親油性活性成分の例として、駆虫剤、非ステロイド性抗炎症薬及びステロイド性抗炎症薬、鎮吐薬、甲状腺機能低下治療薬、行動療法薬、又は鎮痛剤が挙げられる。
一実施形態によると、活性成分のうちの少なくとも１種は、生理的ｐＨ（ｐＨ７．４）におけるヘキサン及び水中のｌｏｇＰが少なくとも約−１、少なくとも約０、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、又は少なくとも約７である。一実施形態によると、活性成分のうちの少なくとも１種は、生理的ｐＨ（ｐＨ７．４）におけるオクタノール及び水中のｌｏｇＰが少なくとも約−１、少なくとも約０、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、又は少なくとも約７である。
一実施形態によると、本発明のプラットフォーム組成物は、複数の親油性活性成分を投与するものであってもよい。例えば、２、３、４、又は５種の活性成分が単一の組成物において経皮的に投与される。活性成分は、組成物の１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、又は９０％を占めるのが好ましく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、組成物の約１〜約９０、約１〜約７５、約１〜約６０、約５〜約１００、約５〜約８０、約５〜約５５、約２５〜約９０、約２５〜約６５、約２５〜約５０、約３０〜約９０、約３０〜約８０、約３０〜約７０、約３０〜約５５、約５０〜約９０、約５０〜約７５、約６５〜約９０、約６５〜約７５、又は約７０〜約９０％）。
一実施形態によると、本発明のプラットフォーム組成物は、約１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、又は２００ｇｍｏｌ-1未満の分子量を有する活性成分を投与するものであってもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、約１００〜約１０００、約１００〜約９００、約１００〜約８００、約１００〜約６００、約１００〜約５００、約２００〜約１０００、約２００〜約９００、約２００〜約８００、約２００〜約７００、約２００〜約５００、約２００〜約４００、約３００〜約１０００、約３００〜約９００、約３００〜約７００、約３００〜約５００、約５００〜約１０００、約５００〜約８００、約５００〜約７００、約５００〜約６００、約７００〜約１０００、約７００〜約９００、約８００〜約１０００ｇｍｏｌ-1）。
一実施形態によると、活性成分のうちの少なくとも１種は、少なくとも約３００、少なくとも約４００、少なくとも約５００、又は少なくとも約６００ｇｍｏｌ-1の分子量を有する。
上述のとおり、駆虫剤は、本発明のプラットフォーム組成物によって経皮的に投与されてもよい。駆虫剤の候補として、イミダゾチアゾール類が挙げられる。例えば、イミダゾチアゾール類は、レバミゾール、パモ酸ピランテル、ブタミソール、又はテトラミソールより選択されてもよい。大環状ラクトンもまた、経皮投与の候補である、例えば、大環状ラクトン類は、アベルメクチン、イベルメクチン、アバメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ドラメクチン、ミルベマイシン、又はシデクチンより選択されてもよい。
レバミゾール等のイミダゾチアゾールが経皮投与のためのプラットフォーム組成物に組み込まれる場合、組成物は、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、又は６０％のイミダゾチアゾールを含有するのが好ましく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、約１〜約６０、約１〜約４０、約１〜約３０、約５〜約６０、約５〜約４５、約５〜約３５、約５〜約２５、約１０〜約６０、約１０〜約４５、約１０〜約３０、約１０〜約２０、約１５〜約６０、約１５〜約４０、約１５〜約３０、約１５〜約３５、約１５〜約３０、約１５〜約２５、約２０〜約６０、約２０〜約４０、約２０〜約３０、約２５〜約６０、約２５〜約４５、約２５〜約３５、約３０〜約６０、約３０〜約４０、約４０〜約６０％のイミダゾチアゾール）。
モキシデクチン等の大環状ラクトンが経皮投与のためのプラットフォーム組成物に組み込まれる場合、組成物は、０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０％の大環状ラクトンを含有するのが好ましく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、約０．１〜約２０、約０．１〜約１５、約０．１〜約１２、約０．１〜約１０、約０．１〜約５、約０．１〜約４、約０．５〜約２０、約０．５〜約１４、約０．５〜約１０、約０．５〜約５、約１〜約２０、約１〜約１６、約１〜約１１、約１〜約６、約３〜約２０、約３〜約１３、約３〜約７、約５〜約２０、約５〜約１４、約５〜約１０、約８〜約２０、約８〜約１２、約１４〜約２０、約１６〜約２０％の大環状ラクトン）。
レバミゾール及びモキシデクチン等の駆虫剤の例示は限定を意図するものでなく、他の親油性活性成分も組成物内において投与できる旨を理解しなければならない。
駆虫剤には、ベンズイミダゾール類、イミダゾチアゾール類、テトラヒドロピリミジン類、大環状ラクトン類、サリチルアニリド類、置換フェノール類、芳香族アミド類、イソキノリン類、アミノアセトニトリル類、スピロインドール類等が含まれる。
駆虫剤のベンズイミダゾール類には、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、アルベンダゾール、アルベンダゾールスルホキシド、チアベンダゾール、チオファネート、フェバンテル、ネトビミン、及びトリクラベンダゾールが含まれる。さらなる例として、リコベンダゾールが挙げられる。
ベンズイミダゾール系駆虫剤は、細胞レベルで虫のエネルギー代謝を妨害する。またこれらの駆虫剤は、βチューブリンと称される特定の構成単位に結合して、エネルギー代謝に必須の微小管と称される特定の細胞構造内に取り込まれるのを防ぐ。エネルギー代謝の妨害は、その他の分類の駆虫剤の場合に発生する活動モードに比べて非常に基本的な活動モードである。そのためベンズイミダゾールはまた、虫卵も殺傷することができる。ベンズイミダゾールは、安全域が広く、活動が幅広いスペクトルに及ぶ。
イミダゾチアゾール類及びテトラヒドロピリミジン類は、ともにニコチン作動薬である。駆虫剤イミダチアゾール類には、レバミゾール、テトラミソール、及びブタミソールが含まれる。テトラヒドロピリミジン駆虫剤には、例えば、モランテル、オキサンテル、及びピランテルが含まれる。
テトラヒドロピリミジン類は、筋収縮を引き起こす自然発生神経伝達物質であるアセチルコリンの活動を模倣する。虫は栄養を摂取することができず、直ちに栄養不足に陥る。テトラヒドロピリミジン類は、成虫にのみ有効である。またテトラヒドロピリミジン類は、幼虫段階に対しては作用せず、条虫（サナダムシ）及び吸虫網（肝吸虫）には効果を有さない。
イミダゾチアゾール類は、寄生虫の痙攣性麻痺を生じる類似の作用モードを有する。レバミゾールは、活動が幅広いスペクトルに及び、多くの寄生虫の幼虫段階に対して有効である。
大環状ラクトン類には、例えば、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、及びセラメクチン等のアバメクチン類と、例えば、ミルベマイシンオキシム及びモキシデクチン等のミルベマイシン類が含まれる。
大環状ラクトン類（アベルメクチン類及びミルベマイシン類）は、ストレプトミセス属に属する土類微生物の生成物又は化学的誘導体である。大環状ラクトンの駆虫剤はすべて、同一の作用モードを有する。これらは、ＧＡＢＡ−仲介神経伝達を妨げ、寄生虫の麻痺及び死亡をもたらす。大環状ラクトン類は、最も強力な殺虫剤であり、その効果がより長く続く。活動の持続期間は、薬物及び製剤に応じて変わる。
大環状ラクトンはまた、シラミ、ダニ、及びマダニ等の数種の外部寄生虫を殺傷する独自の性質を有する。これらは、家畜に対する安全域が広く、不活性形態の虫も含むすべての段階の虫に対して有効である。
サリチルアニリド類には、ブロチアニド、クリオキサニド、クロサンテル、ニクロサミド、オキシクロザニド、ラフォキサニドが含まれ、置換フェノール類には、ビチオノール、ジソフェノール、ヘキサクロロフェン、ニクロホラン、メニクロホラン、ニトロキシニルが含まれ、芳香族アミド類には、ジアムフェネチドが含まれる。
イソキノリン駆虫剤には、プラジカンテル及びエプシプランテルが含まれる。プラジカンテル及びエプシプランテルは、比較的低い投与率で寄生虫である条虫に対して高い効能を示すが、線虫には効果が無い。プラジカンテルは、胃腸管から急速且つほぼ完全に吸収される。
アミノアセトニトリル誘導体には、モネパンテルが含まれるが、これは、線虫のみに存在する従来未発見であったレセプターＨＣＯ−ＭＰＴＬ−１を攻撃することによって虫に寄生して作用する。
駆虫剤のさらに他の例として、ピペラジン及びジエチルカルバマジン（ＤＥＣ、ピペラジンの誘導体）等のピペラジン及びその誘導体、クロルスロン等のベンゼンスルホンアミド類、ブナミジン等のアミジン類、ニトロスカネート等のイソチオシアネート類、ジクロルボス等のオルガノホスフェート類、デルカンテル（２−デオキソパラヘルクアミド）等のスピロインドールが挙げられる。
活性成分は、非ステロイド性抗炎症薬又はステロイド性抗炎症薬であってもよい。非ステロイド性抗炎症薬剤の例として、アセメタシン、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、セレコキシブ、クリデナック、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジピロン、エトドラク、フェノプロフェン、フェンティアザック、フィロコキシブ、フロブフェン、フルフェナミン酸、フルフェニサル、フルニキシン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ミロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナック、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラモプロフェン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、テポキサリン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、ゾメピラク、薬学的に許容可能なこれらの塩、及びこれらの混合物が挙げられるが、これに限定されるものでない。
最も商業的に入手し易い獣医用ＮＳＡＩＤは、広義で２つのクラス、つまりカルボン酸誘導体とエノール酸誘導体とに属する。主なエノール酸基は、ピラゾロン類（フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、及びラミフェナゾン）及びオキシカム類（メロキシカム、ピロキシカム、及びテノキシカム）である。カルボン酸基には、サリチル酸塩（アスピリン）、プロピオン酸（イブプロフェン、ナプロキセン、カルプロフェン、ケトプロフェン、及びベダプロフェン）、アントラニル酸（トルフェナム酸及びメクロフェナム酸）、フェニル酢酸（アセタミノフェン）、アミノニコチン酸（フルニキシン）、及びインドリン類（インドメタシン）が含まれる。
抗炎症ステロイドには、局所又は全身のいずれかに抗炎症活動を有するステロイドが含まれる。これらは当技術分野において既知である。ステロイドの非限定的な例として、内因性又は合成に関わらず、副腎皮質ホルモンステロイドが含まれる。これらには、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルメタゾン、及び薬学的に許容可能なこれらの誘導体が含まれるが、限定されるものでない。一実施形態によると、ステロイドはヒドロコルチゾン又はコルチゾンである。これらのステロイドは、当分野で既知のレベルで用いられてもよい。
組成物は、ステロイドホルモンを含んでもよい。ステロイドホルモンには、成長促進物質及び産生増強物質が含まれる。一実施形態によると、ステロイドホルモンは、エストラジオール、プロゲステロン、及びテストステロン等の天然ステロイドホルモン、又は酢酸トレンボロン、安息香酸エストラジオール、エストラジオール１７β、酢酸メレンゲストロール、及びゼラノール等の合成ステロイドホルモンである。
ステロイドホルモンには、天然ステロイドホルモン及び合成ステロイドホルモン、ステロイドホルモン前駆体、ステロイドホルモン代謝体、及び構造的にコレステロールに由来するこれらの誘導体とが含まれる。ステロイドホルモンは、ヘム含有タンパク質であるシトクロムＰ４５０（ｃＰ４５０）酵素を含む経路を介してコレステロールから合成することができる。一例としてのステロイドホルモンには、アンドロゲン類、エストロゲン類、プロゲストーゲン類、ミネラルコルチコイド類、及びグルココルチコイド類が含まれるが、これに限定されるものでない。一例としてのアンドロゲン類には、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンスルフェート、ジヒドロテストステロン、アンドロステネジオン、アンドロステネジオール、アンドロスタンジオン、アンドロスタンジオール、及びこれらの組み合わせが含まれるが、これに限定されるものでない。一例としてのエストロゲン類には、エストロン、エストラジオール、エストリオール、エステトロール、エキリン、エキレニン、及びこれらのいずれかの組み合わせが含まれるが、これに限定されるものでない。一例としてのプロゲストーゲン類には、プロゲステロン、１７−ヒドロキシ−プロゲステロン、プレグネノロン、ジヒドロプロゲステロン、アロプレグナノロン、１７−ヒドロキシ−プレグネノロン、１７−ヒドロキシ−ジヒドロプロゲステロン、１７−ヒドロキシ−アロプレグナノロン、及びこれらのいずれかの組み合わせが含まれるが、これに限定されるものでない。一例としてのミネラルコルチコイド類には、アルドステロン、１１−デオキシコルチコステロン、フルドロコルチソン類、１１−デオキシ−コルチゾール、プレグネンジオン、及びこれらのいずれかの組み合わせが含まれるが、これに限定されるものでない。一例としてのグルココルチコイド類には、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、コルチコステロン、１８−ヒドロキシ−コルチコステロン、コルチゾン、及びこれらのいずれかの組み合わせが含まれるが、これに限定されるものでない。
組成物には、抗ヒスタミン剤が含まれてもよい。好適な抗ヒスタミン剤の非限定的な例として、クレマスチン、クレマスチンフマル酸塩（２（Ｒ）−［２−［１−（４−クロロフェニル）−１−フェニルーエトキシ］エチル−１−メチルピロリジン）、デクスメデトミジン、ドキシラミン、ロラチジン、デスロラチジン及びプロメタジン、並びにジフェンヒドラミン、若しくは薬学的に許容可能なこれらの塩、溶媒和物、又はエステルが挙げられる。
組成物には、鎮吐薬が含まれてもよい。好適な鎮吐薬の非限定的な例として、フェノチアジン（例えば、プロクロペラジン、プロメタジン、チエチルペラジン、ペルフェナジン、クロルプロマジン、メトピマジン、アセプロマジン等）と、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、ヒドロドラセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、レリセトロン、インジセトロン、及びパロノセトロン等の５ＨＴ−３レセプター拮抗薬と、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン（抗ヒスタミンとしても作用可能）、シクリジン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ヒオスシン、臭化水素酸ヒオスシン、塩酸ヒオスシン、スコポラミン、クレボプリド、アリザプリド、イトプリド、ブロモプリド、ドロペリドール、ハロペリドール、ベンズキナミド、シュウ酸セリウム、ジフェニドール、ドロナビノール、ナビロン、ジンジャー、レボスルピリド、ブトルファノール、及びアプレピタント等のその他の鎮吐薬とが挙げられる。
組成物には、甲状腺機能低下治療薬等の代謝調節剤が含まれてもよい。代謝性疾患は、遺伝によって受け継がれるか又は後天的に獲得され、エネルギー生成に影響を及ぼすか、決定組織を損傷するため臨床的に重要である。蓄積症及び代謝作用の先天的欠陥は、遺伝によるものか、又は後天的に獲得されるものである。これらの疾患は、特定のリソソーム酵素が部分的又は完全に欠損するために細胞内に特定のリソソーム酵素基質又は副産物が蓄積又は貯蔵されることを特徴とする。代謝性疾患の進行は、生産因子又は管理因子に大きく関与する。しかしながら、疾患の発症は、主に、代謝作用の変化に関与する。多くの場合、疾患の根拠は、先天的又は遺伝性の代謝欠陥ではなく、欠損となった特定栄養素の必要が増したことによる。一実施形態によると、代謝調節剤は、成長促進物質、プロバイオティクス又はプレバイオティクスの抗生補助薬又は抗感染補助薬、エレクトロライト、ミネラル、ビタミン、又はその他の栄養添加物であってもよい。
組成物には、産生調節剤が含まれてもよく、例えば、モネンシン等のポリエーテル類を含んでもよい。一実施形態によると、産生調整物は、産生増強剤である。
組成物は、甲状腺機能低下治療薬を含んでもよい。好適な甲状腺機能低下処置には、甲状腺ホルモンとその誘導体による処置が含まれる。甲状腺ホルモンの例として、Ｔ2、Ｔ3、及びＴ4等のサイロキシンが挙げられる。「Ｔ3」は、当分野において甲状腺ホルモンとして認識されているトリヨードサイロニン（（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（４−ヒドロキシ−３−ヨードーフェノキシ）−３，５−ジヨード−フェニル］プロパン酸としても既知）をいう。「Ｔ4」は、当分野において甲状腺ホルモンとして認識されているサイロキシン、又は３，５，３’，５’−テトラヨードサイロニン（（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジヨードフェノキシ）−３，５−ジヨードフェニル］プロパン酸としても既知）をいう。「Ｔ2」は、甲状腺ホルモンのヨードサイロニン又は３，５−ジヨード−１−サイロニンをいう。
組成物には、行動療法薬が含まれてもよい。行動療法薬には、例えば、セロトニン再摂取阻害薬及び三環系抗鬱薬、フェロモン、栄養製品、及び鎮静剤が含まれる。セロトニン再摂取阻害薬及び三環系抗鬱薬の例として、クロミプラミンが挙げられる。
組成物は、鎮痛剤を含んでもよい。鎮痛剤には、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デキストモルアミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ケトベミドン、酢酸レボメタジル、メピリジン、メタドン、モルフィン、ナルブフィン、オピウム、オキシコドン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェノペリジン、ピリトラアミド、デキストロプロポキシフェン、レミフェンタニル、チリジン、トラマドール、コデイン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、デゾシン、エプタゾシン、及びフルピルチン等のオピオイド鎮痛剤が含まれる。鎮痛剤にはまた、例えば、本明細書に記載した非ステロイド性抗炎症約等の非オピオイド鎮痛剤も含まれる。
組成物には、寄生虫駆除剤が含まれてもよい。寄生虫駆除剤には、例えば、アバメクチン、イベルメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム等の大環状ラクトンが含まれる。一実施形態によると、寄生虫駆虫剤には、内部寄生虫薬、外部寄生虫薬、及び内外部寄生虫薬が含まれるがこれに限定されるものでない。外部寄生虫駆除剤には、例えば、オルガノクロリン類、オルガノホスフェート類、カルバメート類、アミジン類、ピレトリン類及び合成ピレスロイド類、ベンゾイルユーリア類、ジュベニルホルモンアナログ類、大環状ラクトン類、ネオニコチノイド類、フェニルピラゾール類、及びスピシン類が含まれる。内外部寄生虫薬には、例えば、イベルメクチン等の大環状ラクトンが含まれる。内部寄生虫薬には、例えば、本明細書に記載のような駆虫剤が含まれる。一実施形態によると、駆虫剤は、アベルメクチン、ミルベマイシン、フェニルピラゾール、ノズリスポル酸、クロルスロン、クロサンテル、キナクリン、クロロキン、ビダラビン、ニテンピラム、イベルメクチン、ミルベマイシンオキシム、ルフェヌロン、サリメクチン、モキシデクチン、又はドリメクチン、である。より具体的な実施形態によると、駆虫剤は、ニテンピラム、イベルメクチン、ミルベマイシンオキシム、ルフェヌロン、サリメクチン、モキシデクチン、ドリメクチン、又はパラヘルクアミド、若しくは薬学的に許容可能なこれらの塩、溶媒和物、又はエステルである。
一実施形態によると、組成物には、殺虫剤が含まれる。殺虫剤の例として、ピレトリン類、ピレスロイド類、及びリモネンが挙げられるが、これに限定されるものでない。殺虫剤にはまた、特定の寄生虫駆除剤も含まれる。
一実施形態によると、組成物には、皮膚治療薬が含まれる。皮膚治療薬には、例えば、グリセリン等の皮膚調整剤が含まれる。他の皮膚調整剤を用いてもよい。皮膚調節剤のカテゴリーには、軟化剤、保湿剤、及び可塑剤が含まれるが、これに限定されるものでない。
保湿剤には、ソルビトール、プロピレングリコール、アルコキシ化グルコース、ヘキサントリオール、エタノール等が含まれるが、これに限定されるものでない。軟化剤には、炭化水素油及びワックス、シリコーンオイル、トリグリセリドエステル類、アセトグリセリドエステル類、エトキシ化グリセリド類、アルキルエステル類、アルケニルエステル類、脂肪酸類、脂肪アルコール類、脂肪アルコールエーテル類、エーテルエステル類（エトキシ化脂肪族アルコール類の脂肪酸エステル）、ラノリン及びその誘導体、多価アルコール類及びポリエーテル誘導体、多価アルコールエステル類、ワックスエステル類、蜜ろう誘導体、植物性ろう、リン脂質類、ステロイド類、及びアミド類が含まれるが、これに限定されるものでない。これらはすべて、技術分野で確立されたレベルで用いられてもよい。
皮膚治療薬の他の例として、アンチエージング剤及び創傷治療薬が挙げられる。
組成物には、抗菌剤が含まれてもよい。抗菌剤には、抗生剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、駆虫剤等が含まれる。
組成物は、抗生剤、抗真菌剤、又は抗ウィルス剤を含んでもよい。
抗生物質は、細胞壁合成阻害薬（例えば、ペニシリン、セファロスポリン、バシトラシン、及びバンコマイシン）、タンパク質合成阻害薬（アミノグリコシド類、マクロライド類、リンコサミド類、ストレプトグラミン類、クロラムフェニコール、テトラサイクリン類）、膜機能阻害薬（例えば、ポリミキシンＢ及びコリスチン）、核酸合成阻害薬（例えば、キノロン類、メトロニダゾール、及びリファンピン）、又はその他の代謝プロセス阻害薬（例えば、代謝拮抗物質、スルホンアミド、及びトリメトプリム）であってもよい。抗生剤の非限定的な例として、モネンシン及びサリノマイシン等のポリエーテルイオノホア、ペニシリン、アミノペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、ヘタシリン等）、ペニシリナーゼ抵抗性抗生剤（例えば、クロキサシリン、ジクロキサシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン等）、広域スペクトル抗生剤（例えば、アクスロシリン、カルベニシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン等）等のβ−ラクタム、セファロスポリン類（例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファリキシン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファクロル、セファクマンドール、セフメタゾール、セフォニシド、セフォラニド、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチオフル、セフチゾキシム、セフトリアクソン、モクサラクタム等）、アズトレオナム等のモノバクタム類、イミペネム及びエロペネム等のカルバペネム類、キノロン類（例えば、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、ジフロキサシン、オルビフロキサシン、マルボフロキサシン等）、クロラムフェニコール類（例えば、クロラムフェニコール、チアムフェニコール、フロルフェニコール等）、テトラサイクリン類（例えば、クロルテトラサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン等）、マクロライド類（例えば、エリスロマイシン、タイロシン、トリミコシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン等）、リンコサミド類（例えば、リンコマイシン、クリンダマイシン等）、アミノグリコシド類（例えば、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、アプラマイシン、トブラマイシン、ネオマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、パロモマイシン等）、スルホンアミド類（例えば、スルファドメトキシン、スルファメタジン、スルファキノキサリン、スルファメラジン、スルファチアゾール、スルファサラジン、スルファジアジン、スルファブロモメタジン、スルファエトキシピリダジン等）、グリコペプチド（例えば、バンコマイシン、テイコプラニン、ラモプラニン、及びデカプラニン）、及び他の抗生剤（例えば、リファンピン、ニトロフラン、バージニアマイシン、ポリミキシン、トブラマイシン等）が挙げられる。
抗真菌剤には、ポリエン類、アゾール類、アリルアミン類、モルホリン類、代謝拮抗物質、及びこれらの組み合わせが含まれる。例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、テルビナフィン、５−フルオロシトシン、アンフォテリシンＢが挙げられる。
抗ウィルス剤の非限定的な例として、ジタノシン、ラミブジン、スタブジン、ジドブジン、インジナビル、及びリトナビルが挙げられる。
組成物は、抗コクシジウム剤を含んでもよい。抗コクシジウム剤は、寄生虫のコクシジウムに作用する抗原虫薬である。例として、アンプロリウム、アルプリノシド、アーテメーター、クロピドール、デコキネート、ジクラズリル、ジニトルミド、エトパベート、ハロフジノン、ラサロシド、モネンシン、ナラシン、ナイカルバジン、オリザリン、ロベニジン、ロキサルソン、サリノマイシン、スピラマイシン、スルファジアジン、及びトルトラズリルが挙げられるが、これに限定されるものでない。
一実施形態によると、活性成分は、組成物中で安定である。例えば、組成物中の活性成分は、通常、反応混合物中の他の成分との化学反応又は他の手段による減成又は分解に対して安定である。
一実施形態によると、組成物はレバミゾール塩基を含み、７５％の相対湿度及び４０℃における３ヵ月後のレバミゾール塩基の回収率は、少なくとも約９５、９６、９７、９８、又は９９％である。一実施形態によると、回収率は、少なくとも約９５％である。
一実施形態によると、組成物はアバメクチンを含み、７５％の相対湿度及び４０℃における３ヵ月後のアバメクチンの回収率は、少なくとも約９５、９６、９７、９８、又は９９％である。一実施形態によると、回収率は、少なくとも約９５％である。一実施形態によると、組成物はアバメクチンと少なくとも１種の界面活性剤とを含む。一実施形態によると、界面活性剤のうちの少なくとも１種は、本明細書に記載のとおり、ポリオキシエチレンアルケニルエーテルである。
一実施形態によると、組成物はモキシデクチンを含み、７５％の相対湿度及び４０℃における３ヵ月後のモキシデクチンの回収率は、少なくとも約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、又は９９％である。一実施形態によると、回収率は、少なくとも約９０％である。
一実施形態によると、少なくとも１種の活性成分は、組成物のその他の液体要素の少なくとも１種に可溶である。
一実施形態によると、活性成分のうちの少なくとも１種は、水に対して実質的に不溶である。
２．透過促進剤
本発明のプラットフォーム組成物は、１種の透過促進剤又は数種の透過促進剤の組み合わせを含んでもよい。１種の透過促進剤又は数種の透過促進剤の組み合わせにより、活性成分の分配を向上することで皮膚を介した活性成分の輸送を最大化し、且つ、活性成分の皮膚表面における残留時間を最小化することにより、かぶれの可能性を低減することを助ける。いくつかの実施形態によると、浸透促進剤は、収着の促進剤又は加速剤として作用する。
本発明の透過促進剤は、少なくともテルペンを含んでもよい。テルペンは、幅広いソースから生成された多様な分類の有機化合物である。テルペンの基本的構成単位は、イソプレン単位のＣ5Ｈ8である。従って複数のイソプレンからより多くの構造が形成される。テルペンは、環状又は非環状であり得る。環状テルペンの例をいくつか挙げると、以下のとおりである。
テルペンは、テルペン炭化水素、テルペンアルコール、テルペンケトン、又はテルペンオキサイドであってもよい。一実施形態によると、テルペンは、テルペン炭化水素、テルペンケトン、又はテルペンオキサイドである。他の実施形態によると、テルペンは、テルペン炭化水素である。
一実施形態によると、テルペンはモノテルペンである。他の実施形態によると、テルペンは単環式又は二環式である。
一実施形態によると、テルペンは、リモネン、メントール、α−フェランドレン、β−フェランドレン、又はこれらの組み合わせより選択されてもよい。他の実施形態によると、テルペンは、リモネン、α−フェランドレン、及びβ−フェランドレンより選択される。さらに他の実施形態によると、テルペンはリモネンである。
一実施形態によると、組成物は、テルペンアルコールを含まない。一実施形態によると、組成物は、メントールを含まない。
一実施形態によると、テルペンは、組成物中の唯一の透過促進剤である。
一実施形態によると、組成物は、単一のテルペンを含む。
一実施形態によると、テルペン透過促進剤は、組成物の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、又は６０重量％から存在してもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、組成物の約２〜約６０、２〜約５０、２〜約４０、２〜約３０、２〜約２０、２〜約１０、５〜約６０、５〜約５０、５〜約４０、５〜約３０、５〜約２０、５〜約１０、１０〜約６０、１０〜約５０、１０〜約４０、１０〜約３０、１０〜約２０、１５〜約６０、１５〜約５５、１５〜約５０、１５〜約４５、１５〜約４０、約１５〜約３５、約１５〜約３０、約１５〜約２５、約１７〜約６０、約１７〜約５０、約１７〜約４０、約１７〜約３６、約１７〜約２９、約１７〜約２５、約１８〜約６０、約１８〜約５０、約１８〜約４０、約１８〜約３８、約１８〜約３２、約１８〜約２８、約１８〜約２６、約１８〜約２５、約２０〜約６０、約２０〜約５０、約２０〜約４０、約２０〜約３７、約２０〜約３５、約２０〜約３１、約２０〜約３０、約２０〜約２６、約２０〜約２５、約２２〜約６０、約２２〜約５０、約２２〜約４０、約２２〜約３４、約２２〜約３０、約２２〜約２８、約２２〜約２５、約２５〜約６０、約２５〜約５０、約２５〜約４０、約２５〜約３５、約２５〜約３０、約２８〜約６０、約２８〜約５０、約２８〜約４０、約２８〜約３６、約３２〜約６０、約３２〜約５０、約３２〜約４０、約３２〜約３８、約３５〜約６０、約３５〜約５０、約３５〜約４０、約４０〜約６０、約４０〜約５０、約４５〜約６０、約４５〜約５０、約５０〜約６０重量％）。
組成物は、テルペン透過促進剤に加え、追加浸透促進剤を含んでもよい。追加浸透促進剤は、テルペン浸透促進剤との組み合わせで作用してもよい。
一実施形態によると、浸透促進剤の組み合わせ（すなわち、テルペン及び追加浸透促進剤）は、皮膚を介した活性成分の通過を増加させる相乗的相互作用又は皮膚の脂質への可逆的作用等、浸透促進剤特有の特性を備えてもよい。
一実施形態によると、追加浸透促進剤は、組成物の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０重量％存在してもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、組成物の約１〜約３０、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１５、約１〜約１０、約４〜約３０、約４〜約２６、約４〜約２１、約４〜約１６、約４〜約１０、約５〜約３０、約５〜約２５、約５〜約２０、約５〜約１５、約５〜約１４、約５〜約１３、約５〜約１２、約５〜約１０、約７〜約３０、約７〜約２７、約７〜約２３、約７〜約１５、約７〜約１４、約７〜約１３、約７〜約１２、約７〜約１０、約１０〜約３０、約１０〜約２１、約１０〜約１５、約１４〜約３０、約１４〜約２４、約１４〜約２０、約１４〜約１８、約２０〜約３０、又は約２４〜約３０重量％）。
一例としての実施形態によると、テルペン浸透促進剤とともに存在してもよい追加浸透促進剤は、非複素環エステルであってもよい。さらに他の実施形態によると、追加浸透促進剤は、脂肪酸エステルであってもよい。一実施形態によると、脂肪酸エステルは、Ｃ8〜Ｃ20アルキル鎖を有してもよい。一実施形態によると、脂肪酸エステルは、Ｃ10〜Ｃ16アルキル鎖を有してもよい。一実施形態によると、脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピルであってもよい。
テルペンに対する追加浸透促進剤として存在してもよい脂肪酸エステルの例として、ミリスチン酸イソプロピル、トリアセチン、プロピレングリコールオクタノエートデカノエート（ＰＧＯＤ）、ポリソルベート２０、又はこれらの混合物が挙げられる。
３．溶媒
一実施形態によると、プロットフォーム組成物は、ヒドロキシル非含有溶媒、非複素環エステル溶媒、又はこれらの組み合わせから選択された獣医学的に許容し得る無水キャリアを含んでもよい。
本発明のプラットフォーム組成物は、少なくとも１種の溶媒を含んでもよい。一実施形態によると、溶媒は、非複素環エステルであってもよい。
一実施形態によると、非複素環エステルは、組成物の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０重量％存在してもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、組成物の約１〜約３０、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１５、約１〜約１０、約４〜約３０、約４〜約２６、約４〜約２１、約４〜約１６、約４〜約１０、約５〜約３０、約５〜約２５、約５〜約２０、約５〜約１５、約５〜約１４、約５〜約１３、約５〜約１２、約５〜約１０、約７〜約３０、約７〜約２７、約７〜約２３、約７〜約１５、約７〜約１４、約７〜約１３、約７〜約１２、約７〜約１０、約１０〜約３０、約１０〜約２１、約１０〜約１５、約１４〜約３０、約１４〜約２４、約１４〜約２０、約１４〜約１８、約２０〜約３０、又は２４〜約３０重量％）。
一実施形態によると、非複素環エステルは、脂肪酸エステルであってもよい。一実施形態によると、脂肪酸エステルは、Ｃ8〜Ｃ20アルキル鎖を有してもよい。一実施形態によると、脂肪酸エステルは、Ｃ10〜Ｃ16アルキル鎖を有してもよい。脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピル、トリアセチン、プロピレングリコールオクタノエートデカノエート（ＰＧＯＤ）、ポリソルベート２０、又はこれらの混合物から選択されることが好ましい。
一実施形態によると、本発明のプラットフォーム組成物は、トリグリセリド、グリセロールエステル、又はこれらの組み合わせより選択される追加溶媒を含んでもよい。一実施形態によると、この追加溶媒は、特定の活性成分を投与しなければならない場合に限って存在させる。例えば、一実施形態によると、この追加溶媒（すなわち、トリグリセリド、グリセロールエステル、又はこれらの組み合わせ）は、レバミゾール等の活性成分が組成物の一部を形成する場合に存在させてもよい。一実施形態によると、追加溶媒は、組成物の２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、又は６０重量％存在し、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、組成物の約２０〜約６０、約２０〜約５０、約２０〜約４８、約２０〜約４６、約２０〜約４２、約２０〜約３８、約２６〜約６０、約２６〜約５２、約２６〜約５６、約２６〜約５０、約２６〜約４６、約２６〜約４２、約２６〜約４０、約３０〜約６０、約３０〜約５６、約３０〜約５０、約３０〜約４８、約３０〜約４６、約３０〜約４４、約３０〜約４２、約３６〜約６０、約３６〜約５２、約３６〜約４８、約３６〜約４６、約３６〜約４４、約３６〜約４２、約４０〜約６０、約４０〜約５０、約４０〜約４４、約４２〜約６０、約４２〜約５０、約４２〜約４６、約４２〜約４４、約５０〜約６０重量％）。
一実施形態によると、本発明のプラットフォーム組成物中に用いられる溶媒は、ヒドロキシル非含有溶媒であってもよい。
一実施形態によると、獣医学的に許容し得る無水キャリアは、非水溶媒であってもよい。非水溶媒は、グリコールエーテル、トリグリセリド、グリセロールエステル、又はこれらの混合物より選択されることが好ましい。
一実施形態によると、プラットフォーム組成物は、トリプロピレングリコールアルキルエーテルを含んでもよい。一実施形態によると、トリプロピレングリコールアルキルエーテルは、プラットフォーム組成物の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０重量％存在してもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、プラットフォーム組成物の約１〜約３０、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１８、約１〜約１５、約１〜約１２、約１〜約９、約１〜約６、約２〜約３０、約２〜約２５、約２〜約２０、約２〜約１８、約２〜約１５、約２〜約１３、約２〜約１０、約２〜約８、約２〜約６、約４〜約３０、約４〜約２５、約４〜約２０、約４〜約１８、約４〜約１５、約４〜約１４、約４〜約１１、約４〜約７、約５〜約３０、約５〜約２５、約５〜約２０、約５〜約１８、約５〜約１５、約５〜約１０、約５〜約８、約５〜約６、約６〜約３０、約６〜約２５、約６〜約２０、約６〜約１８、約６〜約１５、約６〜約１２、約６〜約９、約９〜約３０、約９〜約２５、約９〜約２０、約９〜約１８、約９〜約１５、約９〜約１４、約９〜約１０、約１２〜約３０、約１２〜約２５、約１２〜約２０、約１２〜約１８、約１２〜約１５、約１２〜約１４、又は約１３〜約３０、約１３〜約２５、約１３〜約２０、約１３〜約１８、約１３〜約１５、約１５〜約３０、約１５〜約２５、約１５〜約２０、約１５〜約１８、約１８〜約３０、約１８〜約２５、約１８〜約２０、約２０〜約３０、約２０〜約２５、約２５〜約３０重量％）。トリプロピレングリコールアルキルエーテルは、トリプロピレングリコールメチルエーテル、トリプロピレングリコールモノ−ｎ−プロピルエーテル、トリプロピレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテル、トリプロピレングリコールモノメチルエーテル（ＴＰＧＭＥ）、又はこれらのうちのいずれか２つ以上の組み合わせから選択されることが好ましい。
一実施形態によると、活性成分の選択によって特定の溶媒の使用を要求してもよい。例えば、出願人は、レバミゾール塩基を含有する実施形態において、グリセロールホルマール、ジメチルイソソルベート（ＤＭＩ）、テトラグリコール、又はこれらの混合物等の溶媒を使用することが好ましいことを見出した。
本発明のプラットフォーム組成物は、組成物中の活性負荷を高める。一実施形態によると、プラットフォーム組成物はまた、共溶媒を含むこともあろう。出願人は、共溶媒を用いる利点として、組成物の溶解力を高めることにより、プラットフォーム組成物中の薬物負荷を高められることを見出した。
４．界面活性剤
一実施形態によると、組成物は、界面活性剤を含んでもよい。このような実施形態によると、界面活性剤は、例えば、約４℃の冷蔵保存温度等、低温における組成物の安定性を維持するよう補助する。
あらゆる適切な界面活性剤を使用してもよい。組成物は、１種以上の界面活性剤を含んでもよい。
一実施形態によると、界面活性剤のうちの少なくとも１種は、以下の構造を有する。
式中、Ｚは、置換Ｃ14〜Ｃ22直鎖アルケニルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は各々、メチル又は水素より独立に選択され、ｎは、１〜１０の整数である。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4は、メチル、エチル、及び水素からなる群より選択されてもよく、メチル及び水素からなる群より選択されることがより好ましい。或いは、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、又はＲ4のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、又はすべてが水素である。
一実施形態によると、ｎは、１〜５の整数であってもよく、１〜３の整数であることが好ましく、２であることがより好ましい。
Ｚは、モノ不飽和、ジ不飽和、又はトリ不飽和であってもよい。一実施形態によると、Ｚは、４つ以上の二重結合を有してもよい。
一実施形態によると、アルケニルは、少なくとも１〜３の炭素間二重結合を含んでもよい。
Ｚ中の炭素間二重結合のうち少なくとも１つは、シス型配置を有する。いくつかの実施形態によると、シス型配置の炭素間二重結合が少なくとも１つ残っているのであれば、炭素間二重結合のうちの１つはトランス型配置を有してもよい。一実施形態によると、炭素間二重結合のすべてがシス型配置を有する。
一実施形態によると、Ｚは、任意で置換された
・Ｃ16〜Ｃ22直鎖アルケニル、
・Ｃ16〜Ｃ20直鎖アルケニル、又は
・Ｃ18直鎖アルケニル
であってもよい。
一実施形態によると、Ｚは、オレイル、エライジル、バクセニル、リノレイル、リノエライジル、α−リノレニルより選択される、一実施形態によると、Ｚはオレイルである。
界面活性剤組成物は、各々異なるシス−トランス型配置を有する組成物の混合物を含んでもよい。例えば、界面活性剤は、すべての炭素間二重結合がシス型配置を有する化合物と、炭素間二重結合の一部がシス型配置を有し、一部がトランス型配置を有するいくつかの化合物との混合物であってもよい。
一実施形態によると、界面活性剤は、湿潤剤である。湿潤剤の例として、Ｂｒｉｊ等のエトキシ化脂肪アルコール類が挙げられる。
一実施形態によると、界面活性剤は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル又はポリオキシエチレンアルケニルエーテルである。
一実施形態によると、界面活性剤は、Ｂｒｉｊ９３等のポリオキシエチレン（２）オレイルエーテルである。
一実施形態によると、界面活性剤は、約４．０〜約８．０の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有してもよく、約４．０〜約６．０の親水性−親油性バランス値を有することがより好ましい。
一実施形態によると、界面活性剤は、約４．５の親水性−親油性バランスを有してもよい。
一実施形態によると、組成物は、組み合わせによって約４．０〜約８．０約４．０〜約６．０、又は約４．５の親水性−視乳性バランスを提供する２種以上の界面活性剤を含んでもよい。所望の親水性−親油性バランスは、異なる親水性−親油性バランスを有する界面活性剤を組み合わせることにより提供されてもよく、それぞれの親水性−親油性バランスは、適切な割合において、所望の親水性−親油性バランスの範囲内であってもよく、又は範囲内でなくてもよい。
いくつかの実施形態によると、１種以上の界面活性剤が組成物を安定化する。一実施形態によると、界面活性剤により、組成物中の１種以上の要素の結晶化又は析出を妨げる。他の実施形態によると、界面活性剤により、組成物中の位相分離を妨げる。
一実施形態によると、界面活性剤を含む組成物は、４℃で安定である。
一実施形態によると、界面活性剤を含む組成物は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１８、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、又は１６８時間、４℃で安定である。一実施形態によると、組成物は、少なくとも１種の界面活性剤を含んでもよく、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、又は３ヶ月、４℃で安定である。
一実施形態によると、組成物は、組成物の少なくとも０．２、０．４、０．６、０．８、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０％の界面活性剤を含んでもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、組成物の約０．２〜約１０、約０．２〜約８．５、約０．２〜約７、約０．２〜約６、約０．２〜約５、約０．２〜約４、約０．２〜約３．５、約０．２〜約３、約０．２〜約２．５、約０．２〜約２、約０．２〜約１、約０．２〜約０．８、約０．４〜約１０、約０．４〜約８．５、約０．４〜約７、約０．４〜約６、約０．４〜約５、約０．４〜約４、約０．４〜約２、約０．４〜約１、約０．６〜約１０、約０．６〜約８．５、約０．６〜約７、約０．６〜約６、約０．６〜約５、約０．６〜約４、約０．６〜約３．５、約０．６〜約２、約０．６〜約１．５、約１〜約１０、約１〜約８．５、約１〜約７、約１〜約６、約１〜約５、約１〜約４、約１〜約３．５、約１〜約３、約１〜約２．５、約１〜約１．５、約１．５〜約１０、約１．５〜約８．５、約１．５〜約７、約１．５〜約６、約１．５〜約５、約１．５〜約４、約１．５〜約３．５、約１．５〜約２．５、約１．５〜約２、約２〜約１０、約２〜約８．５、約２〜約７、約２〜約６、約２〜約５、約２〜約４、約２〜約３．５、約２〜約３、約２〜約２．５、約２．５〜約１０、約２．５〜約８．５、約２．５〜約７、約２．５〜約６、約２．５〜約５、約２．５〜約４、約２．５〜約３．５、約３〜約１０、約３〜約８．５、約３〜約７、約３〜約６、約３〜約５、約３〜約４、約３〜約３．５、又は３．５〜約４、約４〜約１０、約４〜約８．５、約４〜約７、約４〜約６、約４〜約５、約５〜約１０、約５〜約８．５、約５〜約７、約５〜約６、約６〜約１０、約６〜約８．５、約６〜約７、約７〜約１０、約７〜約８．５、約８．５〜約１０重量％の界面活性剤）。
使用に適した界面活性剤には、イオン性洗剤、非イオン性洗剤、分散剤、湿潤剤、乳化剤等が含まれる。
界面活性剤の例として、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非発泡性界面活性剤、乳化剤、及びこれらの混合物からなる群より選択されるものが挙げられる。
アニオン性界面活性剤の例として、サルコシン酸塩、硫酸塩、イセチオン酸塩、タウリン酸塩、リン酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるものが挙げられる。アニオン性界面活性剤には、脂肪酸せっけんも含まれる。
非イオン性界面活性剤の非限定的な例として、アルキルグルコシド類、アルキルポリグルコシド類、ポリヒドロキシ脂肪酸アミド類、アルコキシ化脂肪酸エステル類、及び脂肪アルコール類、ショ糖エステル類、アミンオキシド類、及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるものが挙げられる。
両性非発泡界面活性剤の例として、脂肪族の第２級アミン及び第３級アミンの誘導体が挙げられる。
両性イオン界面活性剤の非限定的な例として、ベタイン類、スルタイン類、ヒドロキシスルタイン類、アルキルイミノアセテート類、イミノジアルカノエート類、アミノアルカノエート類、及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるものが挙げられる。
被発泡性界面活性剤の非限定的な例として、ポリエチレングリコール２０ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０）、ポリエチレングリコール５大豆ステロール、ステアレス−２０、セテアレス−２０、ＰＰＧ−２メチルグルコースエーテルジステアレート、セテス−１０、ポリソルベート８０、リン酸セチル、セチルリン酸カリウム、セチルリン酸ジエタノールアミン、ポリソルベート６０、ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−１００ステアレート、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリオレート（ポリソルベート８５）、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン４ラウリルエーテルステアリン酸ナトリウム、ポリグリセリルＷイソステアレート、ラウリン酸ヘキシル、ステアレス−２０、セテアレス−２０、ＰＰＧ−２メチルグルコースエーテルジステアレート、セテス−１０、ジエタノールアミンセチルホスフェート、ステアリン酸グリセリル及びこれらの混合物が挙げられる。
界面活性剤には、シリコーン界面活性剤も含まれる。シリコーン界面活性剤の例として、ジメチコーン系界面活性剤、界面活性シリコーンエラストマー、及びこれら組み合わせが挙げられる。
５．キット
本発明のキットは、本発明の組成物と、使用に関する指示とを含む。このキットは、本発明の組成物の少なくとも１成分に対して不和合性を示す少なくとも１種の活性成分を含んだ第２組成物を含んでもよい。
活性成分同士又は活性成分と賦形剤との間の不和合性は、例えば、当分野で既知であり、このような成分を単一の安定な組成物中に処方することを防ぐ。
一実施形態によると、第２組成物の少なくとも１種の活性成分が、本発明の組成物中の少なくとも１種の活性成分に対して不和合性を示す。
使用に関する指示は、本発明の組成物と第２組成物とを混合する旨の指示と、投薬を必要とする動物に対してその混合物を直ちに投薬する旨の指示とを含んでもよい。混合物は、混合物中の活性成分又はその他の成分の安定性に悪影響を生じる不和合を防ぐか、又は最小化するために、直ちに投薬する。
一実施形態によると、混合物は、混合後、約１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１時間以内に投薬される。他の実施形態によると、混合物は、混合後、約６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、又は５分以内に投薬される。
本発明の組成物及び第２組成物は、キット内で互いに分離される。組成物は、例えば、容器、分離ボトル、又は分離フォイルパッケージを用いて分離されてもよい。
６．製造方法
一実施形態によると、
１．水に対して実質的に不溶である活性成分及びテルペンを含有してもよい第１組成物を脂肪酸エステルと混合するステップ、又は
２．テルペンを含有してもよい第１組成物を、水及び脂肪酸エステルに対して実質的に不溶である活性成分を含有してもよい第２組成物と混合するステップ、又は
３．水に対して実質的に不溶である第１活性成分及びテルペンを含有してもよい第１組成物を、水に対して実質的に不溶である第２活性成分及び脂肪酸エステルを含有してもよい第２組成物と混合するステップとを備えることにより、経皮用組成物を提供する経皮用組成物の製造方法を提供する。
一実施形態によると、第１組成物には、トリグリセリド又はグリセロールエステルが含まれてもよい。第１組成物には、トリアセチン（グリセリントリアセテート）が含有されてもよい。
一実施形態によると、第２組成物には、トリプロピレングリコールアルキルエーテルが含まれてもよい。トリプロピレングリコールアルキルエーテルは、トリプロピレングリコールメチルエーテル、トリプロピレングリコールモノ−ｎ−プロピルエーテル、トリプロピレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテル、トリプロピレングリコールモノメチルエーテル（ＴＰＧＭＥ）、又はこれらのうちの２つ以上の組み合わせより選択されることが好ましい。
一実施形態によると、第２組成物には、非複素環エステルが含まれてもよい。一実施形態によると、非複素環エステルは、脂肪酸エステルであってもよい。一実施形態によると、脂肪酸エステルは、Ｃ8〜Ｃ20アルキル鎖を有してもよい。一実施形態によると、脂肪酸エステルは、Ｃ10〜Ｃ16アルキル鎖を有してもよい。脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピルであることが好ましい。
一例として、駆虫剤組成物の例を挙げる。本例において、第１組成物の活性成分は、レバミゾール塩基等の親油性活性成分であってもよい。第１組成物は、レバミゾール塩基、トリグリセリド、又はトリアセチン等のグリセロールエステル、及びテルペン浸透促進剤の組み合わせからなることが好ましい。テルペン浸透促進剤は、リモネン、メントールα−フェランドレン、β−フェランドレン、又はこれらの組み合わせより選択されることが好ましい。第１組成物の成分は、これら成分の均質な混合物が形成されるまで、攪拌により混合される。第１組成物は、少なくとも脂肪酸エステルと組み合わせられてもよい。一実施形態によると、第２組成物はまた、追加活性成分も含んでもよい。一例によると、第２組成物の活性成分は、第１組成物の活性成分と異なってもよい。例えば、第２組成物の活性成分は、大環状ラクトンであってもよい。
一実施形態によると、第２組成物には、トリグリセリド又はグリセロールエステルが含まれてもよい。第２組成物には、トリアセチン（グリセリントリアセテート）が含有されることが好ましい。トリグリセリド又はグリセロールエステルは、第１組成物中に存在させてもよく、又は第２組成物中に存在させてもよく、又は第１組成物及び第２組成物中に存在させてもよい。
従って第２組成物には、大環状ラクトン等の第２活性成分と、トリグリセリド又はトリアセチン等のグリセロールエステルと、トリプロピレングリコールアルキルエーテルとが含まれてもよい。
一実施形態によると、第２組成物にはまた、親油性有機抗酸化剤化合物も含まれてもよい。一実施形態によると、親油性有機抗酸化剤化合物は、組成物の約０．０１、０．０２、０．０４、０．０６、０．０８、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１．０、１．５、又は２重量％の割合で存在し、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、組成物の約０．０１〜約２、０．０１〜約１、約０．０１〜約０．８５、約０．０１〜約０．３５、約０．０１〜０．２、約０．０１〜約０．０８、約０．０６〜約２、約０．０６〜約１．５、約０．０６〜約０．８５、約０．０６〜約０．４５、約０．０６〜約０．２５、約０．０８〜約２、約０．０８〜約１．５、約０．０８〜約０．８５、約０．０８〜約０．４５、約０．０８〜約０．２５、約０．１〜約２、約０．１〜約０．９５、約０．１〜約０．５、約０．１〜約０．２５、約０．１５〜約２、約０．１５〜約０．９５、約０．１５〜約０．５、約０．１５〜約０．２５、約０．４〜約２、約０．４〜約１、約０．４〜約０．９、約０．４〜約０．７、約０．７〜約２、約０．７〜約１、約１〜約２、又は約１．５〜約２重量％）。
親油性有機抗酸化剤化合物は、ブチル化ヒドロキシトルエン等のフェノール誘導体であってもよい。
一実施形態によると、親油性有機抗酸化剤化合物は、活性成分のうちの１種以上の安定を補助又は向上することが求められてもよい。例えば、駆虫剤のプラットフォーム組成物中において、親油性有機抗酸化剤化合物は、レバミゾール塩基又は大環状ラクトン、若しくはレバミゾール塩基及び大環状ラクトンの安定を向上してもよい。
一実施形態によると、親油性有機抗酸化剤化合物は、テルペン浸透促進剤の安定を補助又は向上してもよい。例えば、親油性有機抗酸化剤化合物は、リモネン浸透促進剤の安定を補助又は向上してもよい。
一実施形態によると、第２組成物は、活性成分、トリグリセリド又はグリセロールエステル、トリプロピレングリコールアルキルエーテル、及び脂肪酸エステル等の非複素環エステルを含んでもよい。
一実施形態によると、第２組成物は、活性成分、トリグリセリド又はグリセロールエステル、トリプロピレングリコールアルキルエーテル、脂肪酸エステル等の非複素環エステル、及び親油性有機抗酸化剤化合物を含んでもよい。
第１組成物及び第２組成物は、ともに組み合わせられてもよい。上述のとおり、第２組成物が活性成分を含まない場合、第２組成物は１種以上の溶媒のみを含んでもよい。例えば、第１組成物は、脂肪酸エステルのみを結合してもよい。第２組成物は、活性成分を含む場合、トリグリセリド、グリセロールエステル、又はトリプロピレングリコールアルキルエーテルのうちの１つ以上等、脂肪酸エステルに対して追加の溶媒も含んでもよい。第２組成物はまた、第２組成物が活性成分を含有するか否かに関わらず、親油性有機抗酸化剤化合物を含んでもよい。第２組成物が活性成分を含まない場合、親油性有機抗酸化剤化合物が存在することによって第１組成物中の活性成分の安定の補助又は向上を行うよう作用してもよい。親油性有機抗酸化剤化合物はまた、テルペン浸透促進剤を安定させるよう作用してもよい。
一実施形態によると、一旦混合物が組み合わせられると、溶解するまで混合されてもよい。
一実施形態によると、溶解に次いで追加テルペン浸透促進剤を適量、溶解組成物中に添加してもよい。
一実施形態によると、溶解混合物中に任意で適量のテルペン浸透促進剤を添加した後、混合物を室温を上回る温度で培養してもよい。一実施形態によると、培養は、攪拌下で実行する。
溶解混合物は、適温で加熱してもよい。温度は、混合物中に存在する活性成分に応じて決めてもよい。一実施形態によると、溶解混合物は、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０℃に加熱してもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、約２０〜約５０、約２０〜約４４、約２０〜約４０、約２０〜約３０、約２０〜約２６、約２４〜約５０、約２４〜約４４、約２４〜約４０、約２４〜約３６、約２４〜約３０、約３０〜約５０、約３０〜約４６、約３０〜約４２、約３０〜約４０、約３４〜約５０、約３４〜約４８、約３４〜約５２、約３４〜約４８、約３４〜約４６、約３４〜約４４、約３４〜約４２、約３４〜約４０、約３６〜約５０、約３６〜約４６、約３６〜約４２、約３６〜約３０、約３８〜約５０、約３８〜約４４、約３８〜約４０、約、約４０〜約５０、約４０〜約４８、約４０〜約４６、約４０〜約４２、又は４４〜約５０℃）。混合物中に存在する活性成分によっては、より高い温度が好適であることもある。
一実施形態によると、溶解混合物は、１０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０、２４０、２７０、３００、３３０、３６０、３９０、４２０、４５０、４８０、５４０、６００、６６０、又は７２０分加熱されてもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、約１０〜約７２０、約１０〜約６６０、約１０〜約６００、約１０〜約５４０、約１０〜約４８０、約１０〜約３６０、約１０〜約２４０、約１０〜約１２０、約１０〜約６０、約６０〜約７２０、約６０〜約６６０、約６０〜約６００、約６０〜約５４０、約６０〜約４８０、約６０〜約３９０、約６０〜約３３０、約６０〜約２４０、約６０〜約１８０、約６０〜約１２０、約１２０〜約７２０、約１２０〜約６６０、約１２０〜約６００、約１２０〜約５４０、約１２０〜約４８０、約１２０〜約４２０、約１２０〜約３００、約１２０〜約２７０、約１２０〜約２４０、約１２０〜約１８０、約２１０〜約７２０、約２１０〜約６６０、約２１０〜約６００、約２１０〜約５４０、約２１０〜約４８０、約２１０〜約３９０、約２１０〜約３６０、約２１０〜約２７０、約２７０〜約７２０、約２７０〜約６６０、約２７０〜約６００、約２７０〜約５４０、約２７０〜約４８０、約２７０〜約４２０、約２７０〜約３６０、約２７０〜約３００、約３６０〜約７２０、約３６０〜約６６０、約３６０〜約６００、約３６０〜約５４０、約３６０〜約４８０、約３６０〜約４２０、約４２０〜約７２０、約４２０〜約６６０、約４２０〜約６００、約４２０〜約５４０、約４２０〜約４８０、又は約４５０〜約７２０、約４５０〜約６６０、約４５０〜約６００、約４５０〜約５４０、約４５０〜約４８０、約５４０〜約７２０、約５４０〜約６６０、約５４０〜約６００、約６００〜約７２０、約６００〜約６６０、約６６０〜約７２０分）。
加熱された組成物は、その後、使用のために冷却及び包装されてもよい。
一実施形態によると、組成物は、一旦冷却されると、活性成分の活動について試験されてもよい。
一実施形態によると、組成物は任意で、約１〜約６０％（ｗ／ｗ）のレバミゾール塩基と、約０．１〜約２０％（ｗ／ｗ）の大環状ラクトンと、約１〜約４０％（ｗ／ｗ）の脂肪酸エステルと、約１〜約６０％（ｗ／ｗ）のテルペンと、約１〜約２５％（ｗ／ｗ）の非水溶媒とを含んでもよい。
一実施形態によると、組成物は、少なくとも１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０ヶ月の保存期間を与える優れた物理的安定性及び化学的安定性を有してもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、約１２〜約３０、約１２〜約２６、約１２〜約２０、約１２〜約１７、約１３〜約３０、約１３〜約２５、約１３〜約１７、約１３〜約１５、約１６〜約３０、約１５〜約３０、約１５〜約２７、約１５〜約２２、約１５〜約１９、約１４〜約３０、約１４〜約２８、約１４〜約２２、約１４〜約１８、約１４〜約１７、約１７〜約３０、約１７〜約２８、約１７〜約２３、約１７〜約２０、約１８〜約３０、約１８〜約２７、約１８〜約２４、約１８〜約２２、約２０〜約３０、約２０〜約２８、約２０〜約２６、約２５〜約３０、約２５〜約２８、又は約２７〜約３０ヶ月の保存期間）。
一実施形態によると、プラットフォーム組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、又はミセル組成物であってもよい。
他の実施形態によると、組成物は、均質又は不均一の混合物、溶液、懸濁液（例えば、サブミクロンからミクロンの粒子）、エマルション、マイクロエマルション、ミセル組成物又は被嚢性組成物であってもよい。
７．非水経皮用プラットフォーム組成物
プラットフォーム組成物により、単一の存在又は組み合わせとして、駆虫剤を含む一定範囲の候補薬物を投与することができる。プラットフォーム組成物により、受動拡散で活性成分を体循環に投与する。
組成物は、処置を必要とする動物に処置を施すことを目的とする。特定の疾患及び症状を治療するための組成物の安定は、例えば、組成物中に存在する活性成分によって決まる。
本明細書において用いる「処置」という用語と、「処置をしている」及び「処置する」等の関連用語は、通常、ヒト又はヒト以外の動物に施され、何らかの所望の治療効果が達成される治療に関連する。治療効果は、例えば、進行の減速、進行の停止、改善、治癒を含む疾患又は症状の進行妨害であってもよい。予防対策としての処置も含まれる。処置には、２種以上の処置又は治療が、例えば、連続的又は同時に組み合わせて用いられる処置及び治療の組み合わせも含まれる。
従って、本発明は、処置を必要とする動物に処置を施すことを目的とした、本発明の組成物の使用を提供するものである。
本発明はまた、本発明の組成物を治療効果の有る用量で投薬するステップを備える、処置を必要とする動物の処置方法を提供するものである。
本発明はまた、処置を必要とする動物に処置を施すことを目的とする、薬剤製造における本発明の組成物の使用を提供するものである。
処置対象の動物は、ヒト又はヒト以外であってもよい。ヒト以外の動物には、例えば、畜牛、ヒツジ、イノシシ、シカ、及びヤギ等の家畜、イヌ、ネコ、及びウマ等の愛玩動物、シマウマ、ゾウ、キリン、又は大型ネコ科動物等の動物園動物、マウス、ラット、ウサギ、及びモルモット等の実験動物、ミンク等の毛皮動物、ダチョウ、エミュー、めんどり、ガチョウ、シチメンチョウ、及びアヒル等の鳥類が含まれる。
一実施形態によると、動物は、ヒト以外の動物である。一実施形態によると、動物は、ヒト以外の哺乳動物である。一実施形態によると、動物は、家畜又は愛玩動物である。
一実施形態によると、組成物は、寄生蠕虫の感染又は侵入に対する処置を施すことを目的とする。組成物は、少なくとも１種の駆虫剤を含む。
寄生蠕虫には、捻転胃虫を含む毛様線虫、トリコストロンギルス属、ジクチオカウルス属、トキソカラ属を含む回虫上科、ストロンギルス属、犬糸状虫及びオンコセルカ属を含むフィラリア上科、肝蛭及びシストソマ属を含む吸虫網、タエニア属、モニエジア属、オステルタジア属、ネマトジルス属、クーペリア属、ブノストマム属、オエソファゴストマム属、チャベルチア属、トリチュリス属、トリコネマ属、キャピラリア属、ヘテラキス属、トキソカラ属、オキシウリス属、アンシロストマ属、ウンシナリア属、トキサスカリス属、及びパラスカリス属等の条虫（扁形動物）、線虫（回虫）、及び吸虫網（吸虫）が含まれるが、これに限定されるものでない。
一実施形態によると、寄生蠕虫は、捻転胃虫、オステルタジア属、トリコストロンギルス属、ネマトジルス属、及びクーペリア属より選択される。
経皮用組成物は、局所投薬用である。組成物は、例えば、滅菌クリーム、ゲル、ポアオン製剤又はスポットオン製剤、懸濁液、ローション、軟膏、散布剤、スプレー、薬物付着包帯剤、皮膚用パッチ剤、ディップ、スプレー、エマルション、噴出流体、又はシャンプーの形態で投薬されてもよい。
一実施形態によると、組成物は、ポアオン製剤又はスポットオン製剤である。このような製剤は、本明細書に記載の方法によって調製されてもよい。ポアオン製剤、スポットオン製剤、又はスプレー製剤は、動物表面に残留する活性薬剤を除去するよう調製することができる。
本発明のキットは、例えば、容器、分離ボトル、又は分離フォイルパッケージを用いて薬剤を分離することにより、異なる投与形態の２種以上の駆虫剤を投薬するのに好適である。
当業者は、動物の処置に適切な投与量を容易に判定することができるであろう。投与量は、組成物中に存在する活性成分に応じて決まり、投薬回数、処置対象動物の性別、年齢、重量、及び一般的症状、処置対象の症状の性質及び深刻度、処置対象の合併症、及び当業者にとって明らかなその他の因子にも基づいて決めてよい。
一実施形態によると、プラットフォーム組成物は、投与量が低用量であってもよい。一実施形態によると、動物の生体重に対して０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、又は１ｍＬ／ｋｇ投薬され、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、動物の生体重に対して約０．００５〜約１、０．００５〜約０．８、０．００５〜約０．６、０．００５〜約０．５、０．００５〜約０．３、０．００５〜約０．２、０．００５〜約０．１、０．００５〜約０．０５、０．００５〜約０．０１、０．００８〜約１、０．００８〜約０．８、０．００８〜約０．６、０．００８〜約０．５、０．００８〜約０．４、０．００８〜約０．１、０．００８〜約０．０９、０．００８〜約０．０５、０．００８〜約０．０１、０．０１〜約１、０．０１〜約０．８、０．０１〜約０．６、０．０１〜約０．５、０．０１〜約０．３、０．０１〜約０．１、０．０１〜約０．０９、０．０１〜約０．０６、０．０１〜約０．０５、０．０１〜約０．０４、０．０３〜約１、０．０３〜約０．８、０．０３〜約０．６、０．０３〜約０．５、０．０３〜約０．４、０．０３〜約０．２、０．０３〜約０．１、０．０３〜約０．０９、０．０３〜約０．０８、０．０３〜約０．０６、０．０３〜約０．０５、０．０５〜約１、０．０５〜約０．８、０．０５〜約０．６、０．０５〜約０．５、０．０５〜約０．４、０．０５〜約０．３、０．０５〜約０．１、０．０５〜約０．０９、０．０５〜約０．０７、０．１〜約１、０．１〜約０．８、０．１〜約０．６、０．１〜約０．５、０．１〜約０．４、０．１〜約０．３、０．３〜約１、０．３〜約０．８、０．３〜約０．６、０．３〜約０．５、０．５〜約１、０．５〜約０．８、０．５〜約０．６、０．６〜約１、０．６〜約０．８、０．８〜約１ｍＬ／ｋｇ）。プラットフォーム組成物は、低用量であっても、対象動物に対する治療投与量範囲の活性成分を投与するものである。
投与用量は、組成物中に存在する活性成分によって決めてもよく、処置対象の動物によって決めてもよい。例えば、組成物は、畜牛等の家畜に対しては約０．０２５〜約０．１ｍＬ／ｋｇ投薬されてもよく、ネコやイヌ等の愛玩動物に対しては約０．０１〜約０．１ｍＬ／ｋｇ投薬されてもよい。
プラットフォーム技術により、
・良好な湿潤／展延特性、
・脱毛又は皮膚損傷が無い、又はほとんど無いこと、
・皮膚に目立つ残留物／脂が無い、又はほとんど無いこと、及び／若しくは
・目立つ光過敏性が無い、又はほとんど無いこと
を含む多数の利益をもたらす。
展延性は、既知の用量を塗布し、湿った領域を測定することによって直接測定することができる。ＵＶ光を用いて特定の製剤を可視化することができる。皮膚への残留は、スワブ／抽出によって測定することができる。脱毛及び光過敏性は、野外観察によって評価してもよい。
一実施形態によると、組成物は、少なくとも１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、又は３００μｇ／ｃｍ2／ｈの平均遅延後流動速度で少なくとも１種の活性成分を経皮的に投与するものであってもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、約１００〜約３００、約１００〜約２８０、約１００〜約２５０、約１００〜約２００、約１００〜約１８０、約１２０〜約３００、約１２０〜約２６０、約１２０〜約２００、約１２０〜約１５０、約１６０〜約３００、約１６０〜約２７０、約１６０〜約２４０、約１６０〜約２００、約１９０〜約３００、約１９０〜約２８０、約１９０〜約２４０、約１９０〜約２００、約２１０〜約３００、約２１０〜約２８０、約２１０〜約２６０、約２１０〜約２３０、約２４０〜約３００、約２４０〜約２８０、約２４０〜約２６０、約２６０〜約３００、約２６０〜約２９０、約２８０〜約３００μｇ／ｃｍ2／ｈ）。
一実施形態によると、組成物は、少なくとも１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００μｇ／ｃｍ2／ｈの平均遅延後流動速度で大環状ラクトンを投与するものであってもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、約１５０〜約７００、約１５０〜約６００、約１５０〜約５００、約１５０〜約４００、約１５０〜約２００、約２５０〜約７００、約２５０〜約６００、約２５０〜約５００、約２５０〜約４００、約３００〜約７００、約３００〜約６５０、約３００〜約４５０、約３００〜約４００、約４００〜約７００、約４００〜約６５０、約４００〜約６００、約４００〜約５００、約４５０〜約７００、約４５０〜約６５０、約４５０〜約５００、約５００〜約７００、約５００〜約６００、約５５０〜約７００、約５５０〜約６５０μｇ／ｃｍ2／ｈ）。
一実施形態によると、組成物は、少なくとも３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００μｇ／ｃｍ2／ｈの平均遅延後流動速度でレバミゾールを投与するものであってもよく、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、約３００〜約１２００、約３００〜約１１００、約３００〜約８５０、約３００〜約７００、約３００〜約５５０、約４００〜約１２００、約４００〜約１０５０、約４００〜約９５０、約４００〜約６５０、約５００〜約１２００、約５００〜約１１００、約５００〜約１０００、約５００〜約９５０、約５００〜約８５０、約５００〜約７００、約５５０〜約１２００、約５５０〜約１１５０、約５５０〜約１０００、約５５０〜約７００、約５５０〜約６００、約６５０〜約１２００、約６５０〜約１０００、約６５０〜約８００、約６５０〜約７００、約７５０〜約１２００、約７５０〜約１１００、約７５０〜約１０００、約７５０〜約９００、約７５０〜約８００、約８００〜約１２００、約８００〜約１０００、約８００〜約９００、９５０〜約１２００、約９５０〜約１１５０、約９５０〜約１１００、約９５０〜約１０００、約１０００〜約１２００、約１０００〜約１１５０、約１０００〜約１１００、約１１００〜約１２００μｇ／ｃｍ2／ｈ）。
一実施形態によると、組成物は、少なくとも３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００μｇ／ｃｍ2／ｈの平均遅延後流動速度でモキシデクチンを投与するものであり、有用な範囲がこれらのうちの任意の値の間に選択されてもよい（例えば、約３００〜約１２００、約３００〜約１１００、約３００〜約８５０、約３００〜約７００、約３００〜約５５０、約４００〜約１２００、約４００〜約１０５０、約４００〜約９５０、約４００〜約６５０、約５００〜約１２００、約５００〜約１１００、約５００〜約１０００、約５００〜約９５０、約５００〜約８５０、約５００〜約７００、約５５０〜約１２００、約５５０〜約１１５０、約５５０〜約１０００、約５５０〜約７００、約５５０〜約６００、約６５０〜約１２００、約６５０〜約１０００、約６５０〜約８００、約６５０〜約７００、約７５０〜約１２００、約７５０〜約１１００、約７５０〜約１０００、約７５０〜約９００、約７５０〜約８００、約８００〜約１２００、約８００〜約１０００、約８００〜約９００、約９５０〜約１２００、約９５０〜約１１５０、約９５０〜約１１００、約９５０〜約１０００、約１０００〜約１２００、約１０００〜約１１５０、約１０００〜約１１００、約１１００〜約１２００μｇ／ｃｍ2／ｈ）。
一実施形態によると、プラットフォーム組成物は、糞便中の虫卵を少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、又は９９％減少させるのに有効であってもよい。
本発明及びその利点を詳細に説明したが、本明細書中、添付の請求項に規定の本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更、代替、及び、修正を加えることができる旨を理解しなければならない。
以下の実施例により、本発明をさらに説明するが、以下の実施例は例示のみを目的とするものであり、如何なる方法においても本発明を限定するものでない。
実施例１−安定性の研究
１．溶媒の安定性
本研究の目的は、活性成分の可溶性と、生成物の物理的／化学的安定性を最適化するための溶媒及び共溶媒を同定することであった。
レバミゾール塩基及び／又はアバメクチンの可溶性と、１ヶ月後の回収率を、表１に示すとおり、一定範囲の溶媒で測定した。
２．アバメクチンの安定性
本研究の目的は、グリセロールホルマール（ＧＦ）単独中のアバメクチンの安定性と、錯化剤（例えば、ＰＶＰ）、酸性化剤（例えば、マレイン酸）、及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）をグリセロールホルマールとの組み合わせで含有した溶媒系中におけるアバメクチンの安定性とを試験することであった。
表２に示すとおり、５０℃における１週間後のアバメクチンの回収パーセンテージは、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、及びＰＶＰを含有する製剤中で最も高かった。レバミゾール、アバメクチン、及びグリセロールホルマールを含む製剤は、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、及びＰＶＰを含有する製剤のような働きを示さなかった。
グリセロールホルマールの代替としてトリプロピレングリコールメチルエーテル（ＴＰＧＭＥ）、イソプロピレングリコール、及びテトラグリコールを含有する他の溶媒系を評価した。
ＴＰＧＭＥは、良好な候補であることがわかった。
３．キャリアの安定性
これらの研究は、必要に応じてジメチルイソソルベート（ＤＭＩ）、トリアセチン、Ａｇｎｉｑｕｅ８１０、及びミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）のキャリアを浸透促進剤として含有してもよい本発明の組成物の安定性を見るものであった。
本研究ではまた、トリプロピレングリコールメチルエーテル（ＴＰＧＭＥ）、テトラグリコール、又はイソプロピレングリコールについても調べた。
本研究ではさらに、 以下のものの安定性への影響を分析した。
・例えば、リンゴ酸等の酸性化剤の添加
・例えば、ＰＶＰ等の錯化剤の添加
・例えば、リモネン等の無極性溶媒の使用
表３に示すとおり、ＤＭＩ、トリアセチン、及びリモネンは、製剤に組み込まれると、良好なレバミゾール及びアバメクチン回収率を示した。
表４に示すとおり、各試験製剤は、３０℃で２ヶ月保存された後には良好なレバミゾール及びアバメクチン回収率を示し、４０℃で２ヶ月保存された後には減少したものの依然として良好なアバメクチン回収率を示す、５０℃で２ヶ月保存した後にはアバメクチン回収率が減少した。
４．界面活性剤を含んだ製剤との安定性
本研究の目的は、界面活性剤等の表面活性剤を含んでもよい処方の安定性を試験することであった。
プラットフォーム組成物の処方を表５に示す。
２０％（ｗ／ｗ）のレバミゾール塩基を１％（ｗ／ｗ）のアバメクチン又は１％（ｗ／ｗ）のモキシデクチンとの組み合わせで含有する試験組成物の製剤安定性を向上するため、種々の界面活性剤のスクリーニングを実施した。３通りの温度（ＲＴ、４．５℃、及び−２０℃）を用いて、６日後から１日毎又は２日ごとの位相分離及び／又は薬物の結晶形成をモニターした。各界面活性剤は、重量のパーセンテージで試験組成物中に添加したため、当初の成分の濃度が変化した。しかしながら、ほとんどの試験で用いた界面活性剤は、４％未満であった。５％Ｂｒｉｊ９３試料及び１０％Ｂｒｉｊ９３試料でのみ、存在する界面活性剤の濃度が高いほど、試験組成物に対する効果が高い傾向にあった。
製剤は、室温（２４±１℃）と冷蔵温度（４．２〜４．５℃）で研究を行った。
表６に示すとおり、試験界面活性剤は各々、室温で試験組成物の可溶性を維持した。
Ｂｒｉｊ９３（ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル）は、冷蔵温度（〜４℃）で試験組成物の安定性を維持するのに効果的であった。
実施例２−生体外研究
５．浸透性の研究
本例は、一定範囲の異なる動物（ウシ、ウマ、ウサギ）の皮膚を通じて一定範囲の異なる活性成分を投与するためのプラットフォーム組成物の使用について説明するものである。
本例において調べた活性成分は、
・レバミゾール塩基（駆虫剤）、
・大環状ラクトン類（アバメクチン及びモキシデクチン）（駆虫剤）、
・ヒドロコルチゾン（ステロイド性抗炎症薬）、
・メトクロプラミド（鎮吐剤）、
・セチリジン（抗ヒスタミン剤）、及び
・ジフェンヒドラミン（抗ヒスタミン剤）
である。
試験した各活性成分の特性を以下の表７に示す。
プラットフォーム組成物の処方を表８に示す。
以下のような追加処方を調べた。
以下のような追加処方を調べた。
５．１方法
５．１．１皮膚試料の調製
異なる動物の肩甲骨上方且つき甲領域の上から、ウサギ又はウマの皮膚試料を完全な厚さで切除し、ウシの皮膚試料を半分の厚さ（〜５００μｍ）で切除した。ウシの試料は２〜５歳の去勢雄牛から取得し、ウマの試料はと畜場から取得し、ウサギの皮膚は研究後の安楽死動物から取得した。切除後、直ちに皮膚をアルミニウム箔で包み、プラスチックバッグに投入し、研究室まで運ぶため、６℃以下で保存した。収集した皮膚の毛は、外科用の刃５０（０．４ｍｍ）を備えたヘアークリッパーを用いてカットし、下層の余剰脂肪層も外科用メス（サイズ２０）を用いて皮下から慎重に除去して廃棄した。次いで皮膚試料をさらに調製するために≦−２０℃で冷凍し、使用に先立って１６週間以下、保存した。
各実験を行う前に、毛の層を完全に除去するために部分融解した皮膚を剪毛し、５００±３０μｍの厚さの試料を採皮刀を用いて切断した。採皮刀には、Ｓｔｅｒｉｃｕｔの二重刃（参照Ｓ１１−１０３）を取り付けた。最後に表皮／真皮を含む皮膚試料を約２〜２．５ｃｍ2に切断し、ドナー（１ｍＬの製剤を含有する）区画とレセプター区画（１２ｍＬ）との間のフランツセル上に配置した。
各薬物の生体外浸透は、本方法を最初に世に広めたトーマス・フランツ博士の名前を取った、Ｌｏｇａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国ニュージャージー州）のフランツ拡散セルＶＴＣ２００を用いて判定した。本方法は、眼科商品、化粧品、スキンケア商品、及び農薬等の局所的且つ経皮的な投与製剤を含む、多くの皮膚浸透研究で用いられてきた。このシステムは、ＦＤＡによって承認されている。米国保健福祉省食品医薬品局薬物評価研究センター（ＣＤＥＲ）による「産業用非無菌半固形投与形態スケールアップ及び承認後の変更についてのガイダンス；化学、製造、及び制御、インビトロ遊離試験及びインビボ生物学的同等性に関する文書」１９９７年５月ＳＵＰＡＣ−ＳＳ、ＣＭＣ７を参照されたい。
簡単に説明すると、フランツセルチャンバは、膜で分離された２つの主要チャンバからなるインビトロ皮膚浸透分析である。ウシの皮膚を膜として用いた。まず皮下層を０．１〜１ｍｍの厚さの外科用メスで除去した。皮膚試料を３９±１℃の温度でプロピレングリコール４０％（ｖ／ｖ、適量のミリＱ水）とｐＨ７．４までのリン酸緩衝液内に置き、１２時間平衡化した。ウシ表皮の毛を０．４ｃｍまで剪毛し、残りの毛を角質層の直上まで剪毛した。上皮及び表皮の一部を除去（約５００μｍ）し、切片を各フランツセルユニットに合わせて２ｃｍ×２ｃｍに切断した。試験組成物を、１．０ｍＬの装填容量内に装填し、上部チャンバを介して膜に塗布する。下方チャンバには、分析用に一定間隔で試料を取り出す流体を入れた。この試験により、各時点において膜を透過した活性成分の量を判定した。チャンバは、３７℃の一定温度に維持した。
ウシの皮膚に対するモキシデクチン、アバメクチン、及びレバミゾールの試験は、フランツセルシステムＦＤＣ−６（Ｌｏｇａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）を用いて実施した。ＡＰＩの残留は、新たなフランツセルシステムＤＨＣ−６Ｔ（Ｌｏｇａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）を用いて試験を行った。さらに新たな試験には、水浴、シリンジ試料収集とは対照的な乾燥加熱セルの使用と、発泡を防ぐためＴｅｆｌｏｎ（ＴＦＥ）コートセルの使用とを含んだ。
投薬後５８時間までの試料を採り、薬物濃度をＵＨＰＬＣで測定した。
インビトロの方法（フランツセル）は、機能している血管系を含まない壊死した皮膚を用いる点でインビボとは異なる。従って薬物は、分析用のレセプター流体中に収集されるのに先立って皮膚片全体に透過する必要がある。薬物の実際の流動速度を比較するため、薬物がレセプター流体に侵入する前の遅延時間を無視し、活性成分が流体中よりいつ検出されたかによって濃度上昇率を算出した。これにより、皮膚の厚さによる可変性の一部を除去した。
ウシの皮膚を、ＳＣ側が上方のドナー区画（各々１２ｍＬ及び１ｍＬ）内に対向するように、レセプター区画上に搭載した。レセプター媒体は、プロピレングリコール（ＰＧ）３９％、エタノール（１％）、及びリン酸緩衝液０．１Ｍ（１９％ＮａＨ2ＰＯ4を０．１Ｍと８１％Ｎａ2ＨＰＯ4を０．１Ｍ、ｐＨ７．４）から構成された。エタノールをレセプター媒体に添加することにより、血流が投与部位から薬物輸送を行って持続的に排出を行うインビボを部分的にのみ模倣し、親油性薬物の沈下状況を維持した。媒体は、４０℃で１２日間、薬物減成を生じないことがわかった。塩基薬物ＬＥＶ（ｐＫa＝８）が存在するため、緩衝液を用いた。セルの利用可能な拡散領域は１．７７ｃｍ2であった。レセプター区画を３９±１℃に維持し、磁気バーにより６００ｒｐｍで攪拌したが、これは静置型拡散セルシステムの問題を改善する助けにもなる（すなわち、薬物溶解の増加）。定期的な間隔で、試料（４００μＬ）をサンプリングポートから引き出し、３９±１℃に事前に温めておいた同量の新たなレセプター媒体と直ちに入替えた。次いでＵＶ検出を伴うＨＰＬＣ法により、試料を分析した。すべての製剤を少なくとも３度試験した。
５．１．２モキシデクチン皮膚付着の研究
ウシの皮膚に蓄積されたモキシデクチンの量を、全厚さ（約４ｃｍ）の皮膚び７２時間後の厚さ（約５００μＭ）の分割皮膚を用いて判定した。各試料に５ｍＬのメタノールを添加し、Ｇｅｎｔｌｅ ＭＡＣＳ分離機（ＧｍｂＨ Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ社 、ドイツ）を用いて皮膚組織を物理的に分解した。分離機の設定として、Ｍ型チューブを備えたＲＮＡ−０２．０１、９０秒を用いた。遠心分離した試料から浮遊物を収集し、ＨＰＬＣ法による分析に先立ってＡＣＮで２倍に希釈した。
５．２結果
５．２．１透過性の研究
表９の製剤について、ｎ＝５のウシの皮膚を介した流れを試験した。結果は、７２時間に亘ってモキシデクチンの透過性を示す図２に示す。モキシデクチンは、分析結果（Ｒ2＝８９．４％）の直線部分から４７５±１８５．２ｎｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を有した。エラーバーは標準偏差である。
表９の製剤について、ｎ＝５のウシの皮膚を介した流れを試験した。結果は、７２時間に亘るレバミゾールの透過性を示す図３に示す。レバミゾールは、分析結果（Ｒ2＝９９．４％）の直線部分から９４９．６±８０．８μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を有した。エラーバーは標準偏差である。
市販の製剤も試験した。ＥｃｌｉｐｓｅＰＯ製剤は、アバメクチン及びレバミゾールを含有する。結果は、ｎ＝３の７２時間に亘るＥｃｌｉｐｓｅ中のアバメクチンの透過性を示す図４に示す。アバメクチンは、３３．９±２６．３μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を有した。エラーバーは標準偏差である。また結果は、ｎ＝３の７２時間に亘るＥｃｌｉｐｓｅ中のレバミゾールの透過性を示す図５に示す。レバミゾールは、２０４．４±１７．１μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を有した。エラーバーは標準偏差である。
ジフェンヒドラミンを含有する製剤は、以下の表１３に示すとおり、ウサギの皮膚（図６参照）で４１．４７±１０．１８μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を示し、ウマの皮膚（図７参照）で２５．３±１．９μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を示し、ウシの皮膚（図８参照）で９５．１±３３．１μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を示した。
セチリジンを含有する製剤は、以下の表１４に示すとおり、ウサギの皮膚（図９参照）で４．６±２．７μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を示し、ウマの皮膚（図１０参照）で４．４±１．５μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を示し、ウシの皮膚（図１１参照）で７７．９±１４．５μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を示した。
ヒドロコルチゾンを含有する製剤は、以下の表１５に示すとおり、ウサギの皮膚（図１２参照）で２．９±０．９μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を示し、ウマの皮膚（図１３参照）で１０．３±５．８μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を示し、ウシの皮膚（図１４参照）で６１．３±１９．１μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を示した。
メトクロプラミドを含有する製剤は、以下の表１６に示すとおり、ウサギの皮膚（図１５参照）で３８．６±９．２μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を示し、ウマの皮膚（図１６参照）で６７．０±２４．６μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を示し、ウシの皮膚（図１７参照）で１０９．４±１１．８μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動速度を示した。
ジフェンヒドラミン、セチリジン、ヒドロコルチゾン、及びメトクロプラミドについてのｌａｇＴ、流動速度、ＡＰＣ、及び慎重（７２ｈｒ）を以下の表１７にまとめた。
皮膚を浸透した活性成分の累積量（Ｑｔ）は、以下の式を用いて算出した。
式中、Ｖｒはレセプターチャンバ（１２ｍＬ）の容積、Ｃｔは各時間間隔におけるレセプターチャンバ内の薬物濃度、Ｖｎ及びＣｎは引き出された試料の累積数に対する容積及び濃度、そしてＡは相対拡散表面積（１．７７ｃｍ2）である。２４時間に亘って浸透した活性成分の量を、時間（時間）経過に応じてプロットした。各プロットの直線領域について回帰分析を実施した。そして遅延時間Ｌａｇtは、以下の式を差し引くことができるように、薬物放出がゼロとなる時間軸までの累積浸透曲線の直線部分を測定することにより、定常状態流動（Ｊｓｓ）を用いて算出した。
式中、ｈは皮膚膜の厚さ（μｍ）であり、Ｄは膜の厚さが有効である場合の拡散係数である。浸透性の分析結果では、流動（μｇ・ｃｍ-2・ｈ-1）をｙ軸で表し、時間（ｔ）をｘ軸にプロットした。以下の式を用いて明らかな透過性係数（Ｐapp）を算出した。
式中、Ｐappはｃｍ・ｓ-1としての最終単位で判定し、Ｘrはレセプターチャンバ内の活性成分の量であり、Ａは露出した皮膚の表面積（ｃｍ2）であり、Ｃ0は特定の時点における初期活性成分濃度（μｇ・ｍＬ-1）である。
表１１及び表１２の製剤もＥｃｌｉｐｓｅに対する試験を行った。
アバメクチン及びレバミゾールは双方とも、７２時間に亘り、インビトロでウシの分割皮膚に浸透することができた。図１８及び図１９は、アバメクチン及びレバミゾールの各々について、時間（時間）経過に対する累積薬物質量（μｇ／ｃｍ2）を示す。
表１８は、各製剤からのＡＢＭに関する透過パラメータを示している。定常状態において、ＡＢＭは、表１１の製剤からはＰappが３．３±０．６ｃｍ／ｓ×１０-8であることが観察され、表１２の製剤からはＰappが３．０±０．７ｃｍ／ｓ×１０-8であった。表１１の製剤についての平均遅延時間は表１２の製剤についての遅延時間の２１．２時間より非常に短く、６．９時間であった（ｐ−値＜０．０１）。遅延時間は短いほど理想的であり、より迅速に定常状態に至ることを示す。この場合、表１２の製剤の遅延時間は表１１の製剤の遅延時間より非常に長かったが、７２時間後には同様の平均透過性で、各々１６６．９μｇ／ｃｍ2と１８６．３μｇ／ｃｍ2にほぼ至ることができた。さらに、このウシの皮膚を通じてＡＢＭは遅延しているものの透過性の拡張が類似しているということは、表１２の製剤から観察された流動が改善されていることを説明している。興味深いことに、これらの結果は非常に異なるものの（ｐ−値＞０．０５）、表１２の製剤は４．６±１．８μｇ／ｃｍ2／ｈｒのより高い流動（透過率）を有しており、一方で表１１の製剤は２．７±０．４μｇ／ｃｍ2／ｈｒの流動を有した。明確にすると、流動は、時間経過に対する透過量の傾斜であり、表１２の製剤からの遅延ＡＢＭ透過性を表１１の製剤と比較すると、依然として類似の透過程度を示すものの、表１２の製剤からの傾斜（流動）の方がＢｏｌａ（オリジナル）に比して急であった。最終的に、表１１の製剤及びＥｃｌｉｐｓｅＰＯは、略同様のＡＢＭ透過性を有した。表２を参照されたい。一元配置ＡＮＯＶＡの結果を表３に示す。
レバミゾールについては、表１１の製剤が２．６±１．２時間の遅延時間を有し、表１２の製剤が２．５±０．８時間（ｐ−値＞０．０５）という類似の遅延時間を有した。インビトロでのＬＥＶの透過性を説明する透過性パラメータを表４にまとめた。一元配置ＡＮＯＶＡの結果を表５に示す。
５．２．２モキシデクチン付着の研究
７２時間におけるドナー、皮膚、及びレセプターの３つの区画における薬物の割合を以下に示す。
６．皮膚上層の透過性
本研究の目的は、皮膚上層のみを通じた活性成分の透過性を試験することである。上層皮膚は、皮膚を通じた活性成分の輸送に対して「真の」バリアを提供するものである。インビボにおいて、活性成分が一旦皮膚に浸透すると、血管のネットワークによって輸送される。
インビトロで皮膚全体を試験する際、皮膚全体についての結果は可変であり、恐らく、活性成分を輸送する血管が存在しない場合、皮下脂肪に捕らわれる傾向にある親油性化合物の透過性については人工的に低く推定がなされる。親水性化合物が多いほど、レセプター流体内へ速く進行する。
６．１方法
上述のフランツセル技術用に皮膚試料を調製する。皮膚試料は、皮下脂肪を除いて調製する。
試験組成物を用いて、モキシデクチン及びレバミゾールの流動速度を判定する。
６．２結果
結果として、皮膚全体に対するモキシデクチン及び／又はレバミゾールの流動速度が速いほど、モキシデクチン及び／又はレバミゾールが上層皮膚のバリアを容易に通過すること、インビトロでは皮下層がその通過を制限することを実証している。
７．皮膚破壊に対するリモネンの効果
これらの研究の目的は、皮膚破壊に対するリモネンの効果を調べることであった。
７．１方法
上述のとおり、フランツチャンバを用いて透過性を判定した。
試験組成物は、３つの異なる濃度、つまり６、１２、及び２４重量％のリモネンで実施した。
７．１．１組織学
角質層破壊の程度に対する製剤の効果を見るため、組織学を用いた。皮膚組織を分割し、染色し、組織学的染色を用いることによって顕微鏡的構造を可視化又は別に同定すべく、光学顕微鏡又は電子顕微鏡で調べた。
７．１．２．ＦＴＩＲ
フーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）を用いて、各波長でどの程度試料が光を吸収したかを測定した。
赤外線スペクトルにより、脂質破壊をモニターした。赤外線スペクトルで観察された水分含有量の変化を、脂質破壊の指標として用いた。
８．結果
８．１．１組織学
６％のリモネンに露出した膜の顕微分析では、最上層が上皮から浮き始めていることを示した。１２％のリモネンに露出した膜は、上皮層が破壊されていることを示した。２４％のリモネンに露出した膜は、非常に破壊されており、上皮層が潰れていることを示した。
これらの結果は、上皮の最上層が損傷を負ったことを示す。しかしながら、最上層はほぼ継続的に回復されるためにこれらの損傷は可逆的である。これらの結果はまた、表皮又は上皮には何らの損傷も生じなかったことを示した。
組織学分析ではさらに、上皮の脂が増加したことを示し、これはリモネンが結果として細胞を押し離して活性成分がより容易に通過することができるようなチャンネルを形成することが有る旨を示している。
８．１．２ＦＴＩＲ
未処置のウシの皮膚に対する一般的な赤外線スペクトルを図１８に示しており、図中、Ａ＝アミドＩＩ（弱）、Ｂ＝アミドＩ、Ｃ＝ＣＨ2対称伸縮、Ｄ＝ＣＨ2非対称伸縮、Ｅ＝水分含有量である。
未処置の皮膚と処置済みの皮膚との赤外線スペクトルデータの比較を以下の表２１に示す。
このデータは、製剤が、恐らく脂質層に変化を生じることにより、ＳＣ構造に有意な破壊を生じることを提示している。ＳＣには明らかな細胞損傷が見受けられなかった。この脂質層の（過渡的）破壊が潜在的に薬物を拡散する通路を「開放」するものであろう。これを以下のＦＴＩＲ研究によって確認する。
実施例３−臨床研究
２つの臨床効能研究を実施した。各研究の研究設計を以下にまとめる。
・研究１−冬毛
○コントロール
○降雨無しの試験組成物
○塗布後２時間で降雨有りの試験組成物
・研究２−夏毛
○コントロール
○試験組成物
○比較用製品（アバメクチン及びレバミゾールをともに含有したポアオンのＥｃｌｉｐｓｅコンビネーション）
○単一の活性比較製品
研究１の目的は、冬毛のウシにおける胃腸内寄生虫に対する試験組成物のの効能を評価し、ウシの皮膚への組成物の塗布後における組成物の効能に対する降雨の影響を判定することである。
研究２の目的は、夏毛のウシにおける胃腸内寄生虫に対する試験組成物の効能を評価し、比較用製品Ｅｃｌｉｐｓｅと比較することである。
試験組成物を以下の表２２に示す。
試験組成物は、シトラス風の香りに良好な注射可能性を備えた透明わら色の溶液であることが観察された。自在に流動し、毛を容易に湿らせ、毛を急速に通り抜けて皮膚に達し、脂の残留物を全く残さないことがわかった。
９．効能研究−冬毛
９．１処置グループ
研究には、処置グループ毎に６頭の肉牛と乳用子牛とを用意した。
未処置コントロールとして維持するグループ１とグループ２とからなる処置グループは、乾燥した状態で試験組成物を塗布して処置し、処置後２時間、１０ｍＬの擬似降雨に晒し、少なくとも２４時間降雨から保護した動物であり、グループ３は、乾燥した毛に試験組成物を塗布して処置し、少なくとも２４時間降雨から保護した動物である。
各動物は、体重に対して１ｍｌ／２０ｋｇの割合で処置を施したが、これはｋｇ当たり大環状ラクトン５００μｇ及びレバミゾ−ル１０ｍｇに等しい。
９．２研究設計
本研究は、１２ヶ月未満で冬毛を備え、平均体重が１１８．５ｋｇのウシに対してランダム且つ層別制御の研究として実施した。
試験組成物は、個別の体重に基づき、標準レベルの投与率で乾燥した２つのグループのウシに対する単一且つ局所的処置として投薬した。処置後２時間で、一方のグループには頭上のノズルから１０ｍＬの擬似降雨を噴射し、処置後２４時間まで乾燥した状態に維持した。残りのポアオングループは、２４時間乾燥した状態に維持した。
処置の効能は、処置後６日及び１０日と、１３日目のと殺時に虫卵を計数することによって測定した。効能はまた、第４胃の小腸及び大腸における虫体計数によって処置後１３日にも測定し、適切な虫体属種を特定することで、コントロールグループの動物への寄生虫負荷に対して属種及び段階ごとの査定を行う。好適な肺線虫負荷が存在するか、及びさらなる肺線虫計数が妥当であるかを判定するため、３頭の動物について肺線虫を計数することにより、コントロールグループ中の肺線虫を調べた。
臨床的挙動観察、測定、及びポアオン部位調査後処置を行った。２つ別の研究を実施した。第１の研究は、冬毛の肉牛及び乳用子牛に対して実施した。試験は、塗布後２時間、降雨が無い場合と有る場合とで実施した。第２の研究は、夏毛の肉牛及び乳用子牛に実施した。また試験は、試験組成物を比較用製品及び単一活性比較用製品と比較して行った。
動物は、処置後１３／１４日目でと殺し、糞便中の虫卵計数（ＦＥＣ）及び虫体計数による測定を行った。
研究プロトコルを以下の表２４に示す。
自然感染を補うため、経口投与の幼虫数を表２５に示すとおり、増やした。
９．３統計学
本研究の一次的データは、個別の虫体計数であった。虫体計数データを一覧にし、通常分布（Ｂａｒｔｌｅｔｔの等分散検定）についての試験及び一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いた比較による処置グループとコントロールグループの平均値における有意差の試験を含む統計学的分析を行った。虫体計数及び虫卵計数（各サンプリングに対する）に関する処置の効能を、数学的平均及び幾何学的平均の双方を用いて以下の式により、算出した。
％減少（効能％）＝（グループ平均（未処置）−グループ平均（処置済み））／グループ平均（未処置）×１００
観察を含む二次的なデータは、何らかの処置効果があったかを判定する総数及び平均を含んで一覧にした。
９．４結果
９．４．１糞便中の虫卵計数
糞便中の虫卵計数は、未処置コントロール動物（ｎ＝６）が試行期間に亘って均一に陽性であること（１５０〜５００ｅｐｇ）を示している。割当時（−２日目）、これらは３１７ｅｐｇ ＡＭ（２９６ｅｐｇ／ＧＭ）の平均値を有し、平均虫卵計数は６日目、１０日目、及び１３日目で３００ｅｐｇ ＡＭ（２８４〜２９３ｅｐｇ）ＧＭを維持した。グループ２（ｎ＝６）及び３（ｎ＝６）の平均は、割当時でグループ２については３２５ｅｐｇ（ＡＭ）又は３０４ｅｐｇ（ＧＭ）でグループ３については３０８ｅｐｇ（ＡＭ）又は２９１（ＧＭ）で同様の平均値となった。処置後、双方の試験組成物処置グループは、６日目、１０日目、及び１３日目で均一に虫卵計数が減った。割当時にはグループ間の糞便中の平均虫卵計数に有意な差は無かったが、処置後の計数においてコントロールグループと処置済みグループとの間の差が非常に有意となった（＞０．０００１）。処置後２時間、擬似降雨に晒されたグループ２の子牛と処置後、２４時間に亘って降雨に晒すことなく、乾燥した状態に維持されたグループ３の子牛との間のＦＥＣに差は無かった。表２６を参照のこと。
９．４．２幼虫培養
幼虫培養（表２７参照）により、と殺時、大腸寄生虫を含む混合寄生虫感染が存在することを確認した。定量的幼虫培養分析により、いずれの試験組成物処置グループにおいても幼虫が観察できなかったことを確認した。この結果は、試験組成物が非常に有効な駆虫剤であることを示し、生き残ったクーペリア幼虫（抵抗性）が検出されなかったため、試験組成物のレバミゾール組成物が有効であったことを示している。
９．４．３虫体計数
第４胃
虫体計数により、コントロール動物は、第４胃において均一に成虫のオステルタジア（１４８３ＡＭ、１３３５ＧＭ）及びより少数のＬ４ステージ（１００ＡＭ、４９ＧＭ）に感染しており、トリコストロンギルスアキセイ及び捻転胃虫は稀に存在することを確認した。試験組成物による処置は、完全な（１００％）減少を実現しており、虫は見つからなかった。このような減少は、オステルタジア（成虫及びＬ４ステージ）に非常に有意であったが、査定及び統計的解析を行うには、コントロール中のトリコストロンギルスアキセイ又は捻転胃虫は不十分であった。オステルタジアの存在は、オステルタジア属オステルターグ（９４．７％）、オステルタジア属リラータ（５．３％）で、コントロールから種分別に利用可能な合計５７のオスの虫が存在することを確認した。
グループ２及び３は同一の平均値と値分布を有しており、区別ができないため、これらのＰ−値を組み合わせてより大きな指数となるようにした。２％のアリコートを３８μｍの篩にかけた。ＡＭ＝数学的平均、ＧＭ＝幾何学的平均、ＮＡ＝適用不可、％Ｒｅｄ＝％減少である。
小腸
小腸内の虫体計数により、コントロール動物は、均一に中程度のクーペリア負荷に感染しており、主に成虫（１０１４２ＡＭ、５９１２ＧＭ）と、より少数のＬ４（２５８ＡＭ、１０７ＧＭ）と、Ｅ４ステージ（５０ＡＭ、１６ＧＭ）に感染しており、トリコストロンギルス属及びネマトジルス属は稀に存在することを確認した。試験組成物による処置は、完全な（１００％）減少を実現しており、虫は見つからなかった（グループ２及びグループ３）。このような減少は、クーペリア（成虫、Ｌ４ステージ、及びＥ４ステージ）に非常に有意であったが、査定及び統計的解析を行うには、コントロール中のトリコストロンギルス及びネマトジルスは不十分であった。クーペリアの存在は、クーペリア属オンコフォラ（９９．６％）、非常に少数のクーペリア属パンクタータ（０．４％）で、コントロールから同定に利用可能な合計２５２のオスの虫が存在することを確認した。１頭の動物（タグ＃１３）に２匹のオスのネマトジルスが見つかり、ともにネマトジルス属ヘルベチアヌスと同定された。またトリコストロンギルス属のオスは発見されなかったため、属種分化を行うことはできなかった。
グループ２及び３は同一の平均値と値分布を有しており、区別ができないため、これらのＰ−値を組み合わせてより大きな指数となるようにした。２％のアリコートを３８μｍの篩にかけた。動物＃９は、計数を確認するためにさらに２％のアリコートを用いて再計数を行った。再試験（４００の第５段階クーペリア属のみ）。ＡＭ＝数学的平均、ＧＭ＝幾何学的平均、ＮＡ＝適用不可である。
大腸
大腸内の虫体計数により、コントロール動物は、均一に少数の鞭虫属成虫（１５ＡＭ、１３．６ＧＭ）と、より多数のオエソファゴストマム属成虫（４２ＡＭ、３９．５ＧＭ）に感染していることを確認した。試験組成物による処置は、完全な（１００％）減少を実現しており、虫は見つからなかった（グループ２及びグループ３）。このような減少は、鞭虫属及びオエソファゴストマムに非常に有意であった。鞭虫属の分化はルーチンとして実施せず、鞭虫属種と言及しておく。ウシ中のオエソファゴストマム属は、オエソファゴストマム属ラディアタムと推定される。
グループ２及び３は同一の平均値と値分布を有しており、区別ができないため、これらのＰ−値を組み合わせてより大きな指数となるようにした。１０％のアリコートを１５０メッシュの篩にかけた。ＡＭ＝数学的平均、ＧＭ＝幾何学的平均、ＮＡ＝適用不可、％Ｒｅｄ＝％減少である。
肺線虫
３頭のコントロール動物の肺線虫とコントロール動物の蓄糞とをジクチオカウルスを調べるために培養することにより、コントロール動物中に肺虫感染の証拠が無いことを実証し、肺虫に対するさらなる肺への処置が中断された。
９．４．４皮膚観察
ポアオン塗布前、処置後４時間、２４時間、４日、１２日（と殺の直前）に、ポアオン部位の皮膚観察を行い、等級付けを行った。ポアオン塗布前には、処置済み子牛は、脱毛、鱗片状化、赤み、又は炎症に関してゼロのバックスコアで傷害を負っておらず、処置後４時間及び２４時間においても何も認められなかった。処置後３日で、処置済み子牛に何らかの穏やかな反応が見られ、４日目及びと殺前に皮膚を査定した。結果を表３２にまとめる。
４日目において、試験組成物ポアオンで処置した１１／１２の子牛において幾分穏やかな滲出物（平均スコア１．６７）が見受けられ、皮膚の赤みは観察されず、早期進行の鱗片状化とかさぶた（平均スコア１．６７）の形成が見受けられた。滲出物は多くの場合、小さな白い線／亀裂を伴い、上皮の外側の層が早期に持ち上がり、鱗片状化／薄片（剥奪）の形成のように見えた。この反応は均一ではなかった。き甲付近から最初の１０ｃｍまでと、き甲（中背部）より２０〜３０ｃｍの領域とに特に集中しており、ある種の皮膚がより反応性が高いことを示していた。子牛の背中の正中線は約９０〜１００ｃｍの長さであり、他の相当に大きな領域は、全長に亘って均一にポアオン塗布が施されているのにも関わらず、影響を受けなかった。塗布後１２日目において、滲出物は大幅に改善され（スコア０．１７）、表皮薄片／鱗片状化（スコア１〜１．３３）については下層は傷の無い皮膚で、毛中まで成長した。これらの表皮薄片は、毛中において極小の１〜２ｍｍ〜２×３ｃｍまでの薄片と様々であった。脱毛は生じず、変化は穏やかで、その他類似の登録ポアオンで観察される範囲内であると考えられ、詳しく観察しなければ容易に見落とす程度であった。下層も傷の無い皮膚に見え、赤みも無く、処置を施さなくても、動物に過度な苦痛や挙動変化を与えることなく、たったの１２日間で急速な改善が測定された。同様の分布パターンのほぼ同一の傷害が他に登録されたレバミゾール塩基ポアオン製剤で観察されたため、このような皮膚の変化は、溶媒系のみに関連するというよりむしろ活性成分のうちの１つに部分的に関連する可能性があると考えられた。効能研究ＡＲ−ＣＳＲ−０００４のＥｃｌｉｐｓｅポアオン皮膚に関する研究結果を参照のこと。
組織学を採用するためにサンプリングされた４つの皮膚片を除くと、残りの皮膚片は１３日目のと殺時に回収され、尾根の領域の皮膚片に１、２、又は３つのパンチ穴を開けることによって処置グループを同定し、オークランドオネハンガフェルモンガー／タナリーのＧｒａｅｍｅ Ｌｏｗｅ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのアクテイングプラントマネージャーであるＷａｒｒｅｎ Ｂｅｌｌに送達した。これらの皮膚は、ウェットブルーのタニングステージで処理され、プラントマネージャーによって第１グレード、第２グレード、又は第３グレードの品質で等級分けを行った。結果を表３３に示す。試験組成物処置に伴って発生したポアオン部位に対応する光変色（暗色化）は、多くの場合、「ウェットブルー」皮膚片に見受けられ、不良として等級化されなかった。
キー：第１グレードの皮膚片は、深刻な欠損を含まなかった。第２グレードの皮膚片は、中程度のサイズ又は中程度の深刻度の欠損を含んだ。第３グレードの皮膚片は、深刻な欠損を含んだ。観察された欠損には、表面の粗化が含まれた。
上述のとおり、１４のうちの１１の皮膚片が第１グレードに等級分けされており、コントロールはすべて第１グレードに査定され（５分の５）、試験組成物で処置された皮膚片は、グループ２中では５分の４が第１グレードであり、グループ３中では４分の２が第１グレードであった。第２グレードに等級分けされたものには、グループ２中の５分の１と、グループ３中の４分の１が含まれた。グループ３中の１つの皮膚片は、第１−２グレードとして、中間的に等級分けされた。
第２グレードの発生には以下が含まれる。つまり、グループ２の５つの皮膚片中の１つにおける粗い皮膚片の２つの小さな領域で、５×５ｃｍのサイズであり、１つはき甲領域、１つは腰部領域である。またグループ３の４つの皮膚片中の１つにおける２つの同様の領域の粗い皮膚片で、き甲領域と腰部領域である。グループ３中の２番目の皮膚片は、僅かに粗い皮膚片の４×５ｃｍの単一の領域であったため、境界グレードの第１−第２に分類された。代２グレードと記録された９つの皮膚片のうちの２つ又は３つは、一連の皮膚片に対する通常のグレード分けの結果として、プラントマネージャーより再度グレード分けがなされた。
子牛から得た皮膚片は、３５日間の保留期間より２２日間早く、処置後１３日で回収及び処理した。試験組成物処置グループの大部分の皮膚片が第１グレードであり、傷害はグレード２と観察され、皮膚観察では、塗布後の表皮薄片／鱗片状化の急速な解消が通常の保留期間で採取されたタニング後の皮膚片の質に対する処置の影響をさらに低減することを示している。試験組成物がオーストラリアアーミデールの残留研究ＡＲＡＢ２６７９で３００ｋｇオーダーの動物に投与された際、傷害、表皮薄片、又は鱗片状化は報告されなかった。また安全性研究ＡＲ−ＣＳＲ−０００３による詳細な観察では、以下のように示された。つまり、「処置後６日間、処置動物すべてにおいて、背中、特にき甲の正中線に沿って痛みを伴わない穏かな表面上の鱗片状化の形成が見られたが、赤み、浮腫、潰瘍、又は脱毛は見られなかった。処置後１４日までにはこの鱗片状化反応の低減及び早期回復が見られ、処置を施すことなく、３５日までにはすべての動物においてこの鱗片状化が事実上完全に解消された。」
９．５結論
試験組成物ポアオン（アバメクチン及びレバミゾール塩基）が冬毛の肉牛子牛の背中の正中線に沿って塗布されると、２０ｋｇにつき１ｍｌの投与率で、未処置のコントロールに比べて完全且つ非常に有意に（ｐ＜０．０００１）虫卵計数及び虫体計数が減少した。塗布後２時間で１０ｍｌの擬似降雨を施したが、効能に影響しなかった。
輪癬の数の減少は、第４胃におけるオステルタジア属（成虫及びＬ４ステージ）、小腸におけるクーペリア属（成虫、Ｌ４ステージ、及びＥ４ステージ）、大腸におけるオエソファゴストマム属ラディアタム及び鞭虫属を含む、種々の組織に存在する寄生虫について有意（ｐ＜０．０５）又は非常に有意（ｐ＜０．０１）であった。
虫種別の分化により、大部分は、オステルタジア属オステルターグであり、少数のオステルタジア属リラータが含まれ、大部分のクーペリア属オンコフォアと少数のクーペリア属パンクタータが含まれることを示した。
虫体数の減少は、＞９８％ＡＭ又はＧＭを上回り、ＡＣＶＭガイドライン及びＶＩＣＨガイドラインの双方で規定される非常に効果的な駆虫剤と一致した。
試験組成物は耐性を良好に発揮した。背中を舐めたり蹴ったりすることを含め、ポアオンの塗布に対する初期反応や認識が最初の１０分間は認められたものの、これは速やかに消えていき、３０分後までにはすべての子牛が通常どおり草を食べていた。穏やかな鱗片状化と表層上皮の剥奪が処置後３〜４日目、特にき甲部分と場合によっては中背部分に認められたが、これは解消されていき、と殺時（処置後１３日目）には下層の肌はきれいになった。皮膚反応は穏やかであり、その他同様のポアオンで観察される皮膚反応の範囲内であったと考えられる。挙動観察及び臨床的測定はすべて、未処置コントロールと差を示さなかった。
９つの試験組成物で処置された皮膚片中２つは、１３日目のと殺及びウェットブルーステージへの処理後、穏やかな欠損が認められた。１つの皮膚片には、より軽度の不良があった。これらは、皮膚片採取の際、又は提示の３５日間の保留期間後に、さらなる改善が見込める許容可能且つ通常の産業的結果であった。
１０．効能研究−夏毛
１０．１処置グループ
研究には、処置グループ毎に６頭の感染肉牛と乳用子牛とを用意した（グループ２ａには２頭の動物が含まれる）。
未処置コントロールとして維持するグループ１とグループ２とからなる処置グループは、乾燥した状態で試験組成物を塗布して処置し、処置後２時間、１０ｍＬの擬似降雨に晒し、少なくとも２４時間降雨から保護した動物であり、グループ３は、乾燥した状態で試験組成物を塗布して処置し、少なくとも２４時間降雨から保護した動物である。
各動物は、体重に対して１ｍｌ／２０ｋｇの割合で処置を施したが、これはｋｇ当たり大環状ラクトン５００μｇ及びレバミゾ−ル１０ｍｇに等しい。
１０．２研究設計
研究プロトコルを以下の表３５に示す。
実験動物を確実且つ好適に感染させるため、自然感染及び人工感染（経口投与）の双方を用いた。
５属種の推定合計１５，９１２に及ぶ幼虫を、表３６に示すとおり、各子牛に投与した。幼虫投与の詳細を以下にまとめる。
・投与１ ２７頭の実験用子牛には、１０ｍＬの幼虫培養物（約３１１０の幼虫／ｃａｌｆ）を個別に経口投与した。
・投与２ ２７頭の実験用子牛には、２０ｍＬの幼虫培養物（約７３０２の幼虫／ｃａｌｆ）個別に経口投与した。
・投与３ ２７頭の実験用子牛に１１ｍＬの幼虫培養物（約５５００の幼虫／ｃａｌｆ）を個別に経口投与した。
子牛には、プラスチックシリンジを用いて液体幼虫培養物を舌の裏側に塗布して経口投与を行った。
輪癬への自然感染は、感染した牧草を与えることによって子牛から得た。
１０．３統計学
本研究の一次的データは、個別の虫体計数であった。虫体計数データを一覧にし、通常分布についての試験及び一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いた比較による処置グループとコントロールグループの平均値における有意差の試験を含む統計学的分析を行った。虫体計数及び虫卵計数（各サンプリング日に対する）に関する処置の効能を、数学的平均及び幾何学的平均の双方を用いて以下の式により、算出した。
％減少（効能％）＝（グループ平均（未処置）−グループ平均（処置済み））／グループ平均（未処置）×１００
観察を含む二次的なデータは、何らかの処置効果があったかを判定する総数及び平均を含んで一覧にした。
１０．４結果
１０．４．１糞便中の虫卵計数
糞便中の虫卵計数は、未処置コントロール動物（ｎ＝６）が試行期間に亘って１５０〜５００ｅｐｇに変化する虫卵計数で均一に陽性であることを示している。グループ２、２ｂ、３、及び４を含むポアオン処置グループは、−５日目で類似の平均虫卵計数を示している（処置用の割当に用いた計数）。割当の時点では、糞便中の平均虫卵計数にグループ間の有意な差は無かったものの、処置後のすべての時点において、コントロールグループ及びすべての処置済みグループの間の差が非常に有意であった（＞０．０１）。アバメクチン＋レバゾールポアオン（グループ２、２ｂ、及び４における試験組成物及びＥｃｌｉｐｓｅ）で処置されたすべての動物は、虫卵のアウトプットを完全に制御した。対照的に、単一の活性アバメクチンポアオン（Ｂｏｍｅｃｔｉｎ Ｇｏｌｄのポアオン）で処置されたグループ３の動物は、虫卵計数が完全に低減されず、処置後６日間でコントロールに対して９７．３％、処置後１２間で９３．１％の減少であった。この研究結果は、以下に議論する（セクション１５．３）このグループの幼虫培養と幼虫計数に関する研究結果と一致しており、ＭＬ耐性クーペリアの履歴がある農場での選択指標と一致している。
１０．４．１幼虫培養
処置前５日間の幼虫培養により、処置時に、大腸中の虫を含む混合虫感染が存在することを確認した。と殺時点で回収した糞便サンプルに対して行った蓄積量的幼虫培養物分析（４０ｇ／グループ）により、混合して存在している虫のうち、多数の幼虫が検出されたことを確認した（１３０００の幼虫／４０ｇ）。アバメクチンポアオンのみ（Ｂｏｍｅｃｔｉｎ Ｇｏｌｄ）で処置した牛にも、少数の幼虫が見出された（１４０の幼虫／４０ｇ）。このグループから回収された幼虫はすべて、クーペリア属（１００％）であった。これは、以下の虫体計数でも議論するように、ＭＬ耐性クーペリア型と一致する。アバメクチンは、イベルメクチンよりも胃腸内寄生虫に対して強力であり、イベルメクチンを含有した製品は本研究で明らかな耐性レベルを示すこととなるであろう。一方、試験組成物治療（グループ２及び２ｂ）及びＥｃｌｉｐｓｅ治療（グループ４）を含む、アバメクチン＋レバミゾールポアオングループのいずれかから得た４０ｇの蓄積試料より、幼虫を検出することはできなかった。腰部のみにおいて試験組成物で処置した２頭の子牛（グループ２ｂ）の各々から４０ｇの糞便を個別に培養することにより、本試験の感受性をさらに向上した。繰り返すと、グループ２ｂのいずれの動物からも（合計８０ｇ）、幼虫は収集されなかった。この結果は、成虫ステージの効果的な除去を行う非常に効能の高い試験組成物と一致し、試験組成物（Ｅｃｌｉｐｓｅポアオンと同様）のレバミゾール成分がセクション１５．３．１で議論する虫体計数結果で確認したＭＬ耐性成虫クーペリア段階の除去に効果的であるということと一致する。
１０．４．２虫体計数
第４胃
虫体計数により、コントロール動物は、均一にオステルタジア成虫（３６５０ＡＭ、２８１５ＧＭ）、より少数のＬ４ステージ（１５８ＡＭ、１３７ＧＭ）、トリコストロンギルスアキセイ成虫（２９２ＡＭ、２７８ＧＭ）に感染しており、成虫の捻転胃虫にほぼ均一に（５／６）感染されたことを確認した。試験組成物による処置は、完全な（１００％）減少を実現しており、虫は見つからなかった。このような減少は、オステルタジア（成虫及びＬ４ステージ）及びトリコストロンギルスアキセイ成虫に非常に有意であり、捻転胃虫に有意であった。これは、腰部のみにおいて試験組成物で処置された動物（グループ２ｂ）及びＥｃｌｉｐｓｅポアオンで処置された子牛（グループ４）にも当てはまった。しかしながら、注目すべき点は、第４胃の虫体数減少がＢｏｍｅｃｔｉｎ Ｇｏｌｄポアオンによって依然として効果的である一方、２つの別の動物で発見された成虫ステージ及びＬ４ステージのオステルタジアを完全に除去することはできず、アバメクチン＋レバミゾールポアオンで処置された動物には何も検出されなかったことである。通常、ＭＬはウシのオステルタジアに対して非常に有効であり、レバミゾールの方が有効性に欠ける場合が多い。
コントロールから得たオステルタジア属を、５０のオスの虫体を用いて分別し、オステルタジア属オステルターグ（９８％）及びオステルタジア属リラータ（２．０％）であることを確認した。グループ３で見つけた２のオスの虫体は、ともにオステルタジア属オステルターグであると同定された。ウシの第４胃におけるトリコストロンギルス属と捻転胃虫属とは、ニュージーランドでは同一であると考えられており、他の研究において確認されているため、種別分けを行わなかった。
グループ２及び２ｂは同一の平均値と値分布を有しており、区別ができないため、これらのＰ−値を組み合わせてより大きな指数となるようにした。２％のアリコートを３８μｍの篩にかけた。ＡＭ＝数学的平均、ＧＭ＝幾何学的平均、ＮＡ＝適用不可、％Ｒｅｄ＝％減少である。
小腸
小腸の虫体計数により、コントロール動物は、均一に中程度のクーペリア負荷に感染しており、主に成虫（２６０９２ＡＭ、２１６９２ＧＭ）と、より中程度の数のＬ４（３４０８ＡＭ、２５９６ＧＭ）とに感染しており、Ｅ４ステージの感染はないことを確認した。小腸ではトリコストロンギルスが検出されなかったものの、コントロールはほぼ均一に（５／６）、第４ステージのネマトジルス属（２００ＡＭ、８３ＧＭ）に感染し、少数の成虫ステージ（７５ＡＭ、１１ＧＭ）に僅かに均一性を欠いて感染していた。試験組成物による処置は（グループ２及びグループ２ｂ）、これらの虫体及び虫体ステージの完全な（１００％）減少を実現しており、腰部のみのポアオンを受けたもの（グループ２ｂ）との差異が検出されなかった。このような減少は、クーペリア（成虫、Ｌ４ステージ）とネマトジルスＬ４に非常に有意であり、ネマトジルスの成虫に有意であった。興味深いことに、試験組成物処置動物（Ａ、１１２）の４／８で少数のＥ４クーペリア幼虫が検出されたものの、コントロール中には見受けられず、処置後の非常に早い段階での再感染を示しており、本研究における陽性コントロールアバメクチンポアオンに比して持続性に劣ることを示唆しているかもしれない。グループ４のＥｃｌｉｐｓｅポアオン処置動物も同様の減少を示しているが、Ｅ４幼虫は見受けられなかった。Ｂｏｍｅｃｔｉｎ Ｇｏｌｄポアオン含有アバメクチン単独では、クーペリアのステージを完全に減少させることはなく、成虫ステージ（ＡＭ）では８９．４％のみのコントロール、Ｌ４ステージでは９８．８％の減少を示した。この処置に対するクーペリアの減少は依然として統計学的には非常に有意であり、製品は中程度の効能（８０〜８９％）に達するのみであり、その「有効である」とするラベルの文句よりは低いものであった。ウシの局所治療を通じたアバメクチン対イベルメクチンに関する経験では、イベルメクチン等の強力さに欠けるＭＬが用いられた場合、効能がさらに低下してしまうことを示している。コントロール中に存在した５０のオスのクーペリアを分別し、クーペリア属オンコフォラ（７６％）とクーペリア属パンクタータ（２４％）からなることを確認した。一方でＢｏｍｅｃｔｉｎ Ｇｏｌｄポアオングループ（グループ３）中の５０のオスの虫体は、すべてクーペリア属オンコフォラ（１００％）であった。２頭のコントロール動物中に４つのみ、オスのネマトジルスが見つけられ、４つはすべて、ネマトジルス属ヘルベチアヌスと同定された。
グループ２及び２ｂは同一の平均値と値分布を有しており、区別ができないため、これらのＰ−値を組み合わせてより大きな指数となるようにした。２％のアリコートを３８μｍの篩にかけた。ＡＭ＝数学的平均、ＧＭ＝幾何学的平均、ＮＡ＝適用不可である。
大腸
大腸内の虫体計数により、コントロール動物は、均一に少数のオエソファゴストマム属成虫（１１３．３ＡＭ、１０５ＧＭ）に感染しており、可変的により少数の鞭虫属成虫（６．７ＡＭ、４．９ＧＭ）に感染していることを確認した。試験組成物によるポアオン処置（グループ２及び２ｂ）及びＢｏｍｅｃｔｉｎ Ｇｏｌｄポアオン（グループ３）とＥｃｌｉｐｓｅポアオン（グループ４）は、いずれの虫体種別においても完全な（１００％）減少を実現した。このような減少は、オエソファゴストマム属に非常に有意であったものの、鞭虫属の減少は、虫体数が少なく、コントロール中の感染が可変であったため有意ではなかった。鞭虫属の分化はルーチンとして実施せず、鞭虫属種と言及しておく。ウシ中のオエソファゴストマム属は、ニュージーランドでは単一種であると想定されるため、オエソファゴストマム属ラディアタムと想定しておく。
グループ２及び２ｂは同一の平均値と値分布を有しており、区別ができないため、これらのＰ−値を組み合わせてより大きな指数となるようにした。１０％のアリコートを１５０メッシュの篩にかけた。ＡＭ＝数学的平均、ＧＭ＝幾何学的平均、ＮＡ＝適用不可、％Ｒｅｄ＝％減少である。
肺線虫
改定Ｂａｅｍａｎｎ技術を用いて６日目のコントロール動物の蓄積糞便試料（２５〜３０ｇ）からの肺線虫の幼虫培養は、肺虫幼虫については陰性であったため、と殺時、肺線虫の試験のために肺の収集を行わなかった。
１０．５結論
試験組成物ポアオン（アバメクチン及びレバミゾール塩基）が夏毛の乳用子牛の背中の正中線に沿って塗布されると、２０ｋｇにつき１ｍｌの投与率で、未処置のコントロールに比べて完全且つ非常に有意に（ｐ＜０．００１）虫卵計数及び虫体計数が減少した。ポアオンの効能及び安全性は、背中のき甲から尾根まで正中線全体に沿って塗布する場合に比べて、腰部（背中中央部から尾根まで）の正中線のみに沿って製品を塗布することによる影響を受けているようには見受けられなかった。
輪癬の数の減少は、第４胃におけるオステルタジア属（成虫及びＬ４ステージ）、トリコストロンギルスアキセイ（成虫）、及び捻転胃虫（成虫）と、小腸におけるクーペリア種（成虫、Ｌ４ステージ）及びネマトジルス種（成虫及びＬ４）と、大腸におけるオエソファゴストマム属ラディアタムを含む、種々の組織に存在する寄生虫について有意（ｐ＜０．０５）又は非常に有意（ｐ＜０．００１）であった。
虫種別の分化により、大部分は、オステルタジア属オステルターグであり、少数のオステルタジア属リラータ、クーペリア属オンコフォア、及びクーペリア属パンクタータが含まれることを示した。ネマトジルスの成虫ステージは、ネマトジルス属ヘルベジアヌスと同定された。
虫体数の減少は、＞９８％ＡＭ又はＧＭを上回り、ＡＣＶＭガイドライン及びＶＩＣＨガイドラインの双方で規定される非常に効果的な駆虫剤と一致した。
参照製品Ｅｃｌｉｐｓｅポアオンは、治験製品と同一の投与率でアバメクチン及びレバミゾール塩基を投与するものであるが、虫体計数を同様に完全に減少した。
一方、アバメクチンのみを含有するＢｏｍｅｃｔｉ Ｇｏｌｄポアオンは、クーペリア属オンコフォラ（８９．４％ＡＭ）の成虫に対してのみ中程度の効果を発揮し、そのラベルの文句どおりの「有効な」コントロールに達しなかった。これは、クーペリア属パンクタータのコントロールに有効であるようだった。これは、組み合わせによって達成できたＬ４ステージ（９８．８％ＡＭ）の完全制御を達成しなかった。イベルメクチン等の強力さに欠けるＭＬを用いた場合、このクーペリア型に対する効能は著しく低下し、耐性レベルが相当レベルであることが実証されると考えられる。しかしながら、これらの研究結果は、ＭＬ耐性型のクーペリア属オンコフォラと完全に一致すると考えられ、ＭＬ耐性クーペリア型に対して試験組成物の主張する効能をサポートするものであると考えられる。本研究においてＢｏｍｅｃｔｉ Ｇｏｌｄについてより一般的でない研究結果に至ったが、それはオステルタジア属オステルターグのコントロールが不十分であるということである（成虫については９５．４％、Ｌ４については９４．８％ＡＭ）。通常、イベルメクチンを含むＭＬポアオンのオステルタジア属に対する効能は、極めて高い（＞９８％）。ウシの中で最も病原性の高い虫体種別として、皮膚の吸収不良による効果であるのか、寄生によって抵抗性又は耐性を発揮させる証拠であるのかが本研究結果の関心事である。しかしながら、非常に高い効能を上げる上での組み合わせ駆虫剤の利点を実証しており、これにより、潜在的に存在する虫体型に対する選択肢を減らすことになる。
試験組成物は、ポアオン部位を含む耐性を良好に発揮した。背中を舐めたり蹴ったりすることを含め、ポアオンの塗布に対する初期反応や認識が認められる動物もいたものの、これは速やかに消えていき、１０〜１５分後までには試験組成物処置済みの子牛が通常どおり草を食べていた。穏やかな鱗片状化と表層上皮の剥奪が処置後６日目、特にき甲部分と場合によっては中背部分に認められたが、これは解消されていき、治療を施すことも挙動にネガティブな影響を与えることも無く、と殺時（処置後１２日目）には下層の肌はきれいになった。皮膚反応は穏やかであり、参照製品のＥｃｌｉｐｓｅポアオンで観察される皮膚反応の範囲内であったと考えられる。これらのポアオンにおける皮膚反応が類似であったため、この反応は、両方のポアオンが含有しているレバミゾール塩基に関連するものであると推測される。コントロールに対する挙動観察及び臨床的測定ではすべて、試験組成物処置に起因し得る差異を示さなかった。Ｂｏｍｅｃｔｉ Ｇｏｌｄポアオンが明らかに耐性に優れ、皮膚観察及び測定に基づく製剤であったとしても、このことは観察データによってサポートされていなかった。Ｂｏｍｅｃｔｉ Ｇｏｌｄポアオンで処置された動物は明るい日光を避ける挙動を示したが、これが１１日間までの牧草を食べる挙動に否定的影響を与えた可能性がある。これは、試験組成物又は参照としての組み合わせのポアオンのいずれについても観察されず、また未処置コントロールにおいても観察されなかった。
１１．まとめ
本研究により、試験組成物が
・第４胃、小腸、及び大腸に常在する寄生虫に対して非常に効果的（＞９９％）であり、
・ＭＬ耐性クーペリアに対して効果的であることを実証した。
本研究はまた、試験組成物が、
・処置後２時間の降雨、
・属種、又は
・夏毛／冬毛
の影響を受けないことを実証した。
これらの結果により、試験組成物が経口投与されたＥｃｌｉｐｓｅ製品と性能が大きく異ならないことを示した。
本研究では、以下の野外観察を行った。試験組成物が、
・良好な湿潤／展延特性を有すること、
・脱毛又は皮膚損傷を生じないこと、
・皮膚に目立つ残留物／脂を残さないこと、
・穏やかで、且つ過渡的な鱗片状化の発生を伴うこと、
・目立つ光過敏性を生じないこと、
・同等の登録製品と類似の保留期間を有すること、及び
・処置後１３日間（参照：ＷＨＰでは３５日）、結果として皮膚片には穏やかな欠損（ウェットブルーステージ）が生じることである。
野外観察ではまた、子牛が処置後３０分で通常通り牧草を食べることに気付いた。
以上の説明において、既知の均等物を有する要素又は整数を参照してきたが、このような均等物は、個別に記載されているのと同等に含まれるものとする。
例示として特定の実施形態を参照して本発明を説明してきたが、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく、修正及び／又は改善が加えられてもよいことを理解しなければならない。
従って本発明の好適な実施形態の詳細を説明してきたが、以上の段落によって規定される本発明は、以上の説明において記載した特定の詳細に限定されるものでなく、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、その自明な変更を多数実施することができる旨を理解しなければならない。

Claims (64)

  1. ヘキサン及び水において、ｐＨ７．４で約８未満のｌｏｇＰを有する少なくとも１種の活性成分と、
    テルペンと、
    ヒドロキシル非含有溶媒、非複素環エステル溶媒、又はこれらの組み合わせとを備える経皮用無水組成物。
  2. 少なくとも１種の活性成分と、
    少なくとも約２０％のテルペンと、
    非複素環エステル溶媒とを備える経皮用無水組成物。
  3. 少なくとも１種の活性成分と、
    テルペンと、
    トリプロピレングリコールアルキルエーテルとを備える経皮用無水組成物。
  4. 前記活性成分のうちの少なくとも１種は、駆虫剤、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、ステロイドホルモン、抗ヒスタミン剤、鎮吐薬、代謝調節剤、産生調節剤、甲状腺機能低下治療薬、行動療法薬、鎮痛剤、寄生虫駆除剤、殺虫剤、抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗コクシジウム剤、皮膚治療薬、又は以上のうちの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記活性成分のうちのすくなくとも１種は、駆虫剤である請求項１〜５のいずれか一項からなる組成物。
  6. 少なくとも１種の駆虫剤と、
    テルペンと、
    非複素環エステル溶媒とを備える経皮用無水組成物。
  7. 前記駆虫剤は、イミダゾチアゾールである請求項４〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記イミダゾチアゾールは、レバミゾール塩基、パモ酸ピランテル、ブタミソール、又はテトラミソールより選択される請求項７に記載の組成物。
  9. 前記駆虫剤は、レバミゾール塩基である請求項４〜８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記活性成分のうちのすくなくとも１種は、ヘキサン及び水において、ｐＨ７．４で約８未満のｌｏｇＰを有する請求項２〜５及び７〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記駆虫剤のうちの少なくとも１種は、ヘキサン及び水において、ｐＨ７．４で約８未満のｌｏｇＰを有する請求項６〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  12. レバミゾール塩基と、
    テルペンと、
    獣医学的に許容し得る無水キャリアとを備える経皮用無水組成物。
  13. 前記獣医学的に許容し得る無水キャリアは、ヒドロキシル非含有溶媒、非複素環エステル溶媒、又はこれらの組み合わせより選択される請求項１２に記載の組成物。
  14. トリプロピレングリコールアルキルエーテルと、ヒドロキシル非含有溶媒、非複素環エステル溶媒、又はこれらの組み合わせとを備える請求項３〜５及び７〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記ヒドロキシル非含有溶媒又は非複素環エステル溶媒は、脂肪酸エステルである請求項１、４、５、７〜９、１１、１３、及び１４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 前記ヒドロキシル非含有溶媒又は非複素環エステル溶媒は、トリグリセリド、グリセロールエステル、又はこれらの組み合わせより選択される請求項１、４、５、７〜９、１１、１３、及び１４のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 前記非複素環エステル溶媒は、脂肪酸エステルである請求項２及び４〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記非複素環エステル溶媒は、トリグリセリド、グリセロールエステル、又はこれらの組み合わせより選択される請求項２及び４〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
  19. トリグリセリド、グリセロールエステル、又はこれらの組み合わせより選択される溶媒を備える請求項１５又は１７に記載の組成物。
  20. 脂肪酸エステルを備える請求項１６又は１８に記載の組成物。
  21. グリコールエーテルを備える請求項１５〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 前記組成物は、少なくとも約１０％又は少なくとも約２０％（ｗ／ｗ）のテルペンを備える請求項１及び３〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 前記テルペンは、テルペン炭化水素、テルペンアルコール、テルペンケトン、又はテルペンオキサイドである請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
  24. 前記テルペンは、モノテルペンである請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
  25. 前記テルペンは、単環式又は二環式である請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
  26. 前記テルペンは、テルペン炭化水素である請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
  27. 前記テルペンは、リモネン又はフェランドレンである請求項１〜２６のいずれか一項である組成物。
  28. 前記テルペンは、リモネンである請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
  29. 少なくとも１種の界面活性剤を備える請求項１〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
  30. 前記界面活性剤のうちの少なくとも１種は、以下の構造を有し、
    式中、Ｚは、任意で置換されたＣ14〜Ｃ22直鎖アルケニルであり、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は各々、メチル又は水素より独立に選択され、
    ｎは、１〜１０の整数である請求項２９に記載の組成物。
  31. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4のうちの少なくとも２つは水素である請求項３０に記載の組成物。
  32. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4はすべて水素である請求項３０又は３１に記載の組成物。
  33. ｎは、１〜５の整数である請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
  34. Ｚ中の炭素間二重結合のうちの少なくとも１つは、シス型配置を有する請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
  35. Ｚは、Ｃ16〜Ｃ22直鎖アルケニルである請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の組成物。
  36. 前記界面活性剤は、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテルである請求項３０〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
  37. 前記少なくとも１種の界面活性剤は、約４．０〜約６．０の親水性−親油性バランスを付与する請求項２９〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
  38. 前記組成物は、４℃で安定である請求項２９〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
  39. 前記組成物は、４℃で少なくとも７２時間安定である請求項３８に記載の組成物。
  40. 前記組成物は、少なくとも２種の活性成分を備える請求項１〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
  41. 前記活性成分のうちの少なくとも１種は、ｐＨ７．４のヘキサン及び水において少なくとも約４、少なくとも約５、又は少なくとも約６のｌｏｇＰを有する請求項４０に記載の組成物。
  42. 大環状ラクトンを備える請求項１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
  43. 前記大環状ラクトンは、アベルメクチン、イベルメクチン、アバメクチン、エプリノメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ドラメクチン、ミルベマイシン、又はシデクチンより選択される請求項４２に記載の組成物。
  44. 前記大環状ラクトンは、アバメクチン又はモキシデクチンである請求項４２又は４３に記載の組成物。
  45. 任意で約１〜約６０％（ｗ／ｗ）のレバミゾール塩基と、
    任意で約０．１〜約２０％（ｗ／ｗ）の大環状ラクトンと、
    任意で約１〜約４０％（ｗ／ｗ）の脂肪酸エステルと、
    任意で約１〜約６０％（ｗ／ｗ）テルペンと、
    任意で約１〜約２５％（ｗ／ｗ）の非水溶媒とを備える請求項１〜４４のいずれか一項に記載の組成物。
  46. 前記脂肪酸エステルは、Ｃ8〜Ｃ20アルキル鎖を有する請求項１５、１７、及び２０〜４５のいずれか一項に記載の組成物。
  47. 前記脂肪酸エステルは、Ｃ10〜Ｃ16アルキル鎖を有する請求項１５、１７、及び２０〜４６のいずれか一項に記載の組成物。
  48. 前記脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピルである請求項１５、１７、及び２０〜４７のいずれか一項に記載の組成物。
  49. 前記組成物は、抗酸化剤を備える請求項１〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
  50. 前記組成物は、少なくとも３００μｇ／ｃｍ2／ｈの平均流動速度で経皮的にレバミソール塩基を投与するものである請求項９〜４９のいずれか一項に記載の組成物。
  51. 前記組成物は、生きた動物に対して約０．１ｍＬ／ｋｇ未満の分量で投薬され、
    前記組成物は、標的動物に対して、治療効果の有る用量範囲内でレバミゾール塩基を投与するものである請求項９〜５０のいずれか一項に記載の組成物。
  52. ｉ）水に対して実質的に不溶である活性成分及びテルペンを含有した第１組成物を脂肪酸エステルと混合するステップ、又は
    ｉｉ）テルペンを含有した第１組成物を、水及び脂肪酸エステルに対して実質的に不溶である活性成分を含有した第２組成物と混合するステップ、又は
    ｉｉｉ）水に対して実質的に不溶である第１活性成分及びテルペンを含有した第１組成物を、水に対して実質的に不溶である第２活性成分及び脂肪酸エステルを含有した第２組成物と混合するステップを備えることにより経皮用組成物を提供する組成物の製造方法。
  53. 前記第１組成物は、水に対して実質的に不溶である少なくとも１種の活性成分と、テルペンと、非水溶媒との混合物より形成される請求項５２に記載の方法。
  54. 溶解混合物は、前記第１組成物と、
    抗酸化剤、
    非水溶媒、
    脂肪酸エステル、又は
    （ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれか１種以上の混合物
    のうちのいずれか１種以上との混合物より形成される請求項５２又は５３に記載の方法。
  55. 前記非水溶媒は、グリコールエーテルである請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記グリコールエーテルは、トリプロピレングリコールアルキルエーテルである請求項５５に記載の方法。
  57. 前記トリプロピレングリコールアルキルエーテルは、トリプロピレングリコールメチルエーテル、トリプロピレングリコールモノ−ｎ−プロピルエーテル、又はトリプロプレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテルより選択される請求項５６に記載の方法。
  58. 加熱するステップが、３０分〜８時間、実施される請求項５２〜５７のいずれ一項に記載の方法。
  59. 加熱された混合物が冷却される請求項５２〜５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 冷却された混合物が包装される請求項５９に記載の方法。
  61. 治療を必要とする動物に治療を施すこと目的とする、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の前記組成物の使用。
  62. 請求項１〜５１のいずれか一項に記載の前記組成物と、
    その使用に関する指示とを備えたキット。
  63. 少なくとも１種の活性成分を含有した第２組成物を備え、
    前記第２組成物中の活性成分のうちの少なくとも１種は、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の前記組成物中の前記活性成分のうちの少なくとも１種に対して不和合性を示す請求項６２に記載のキット。
  64. 前記指示は、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の前記組成物を前記第２組成物と混合し、前記混合物をそれを必要とする動物に直ちに投薬する旨を含む請求項６２又は６３に記載のキット。
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