CN104994852A - 透皮的杀寄生虫制剂 - Google Patents

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Abstract

本文记载了透皮的杀寄生虫制剂和治疗方法以及用途，其中所述制剂不仅能够递送一种或多种活性剂穿过皮肤层，还能够递送活性剂穿过皮肤上的毛、污垢和/或皮脂层(如果存在这样的层)。所述透皮的杀寄生虫制剂可以是溶液，其包含溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液的治疗有效量的左旋咪唑驱肠虫剂。此基础制剂与其他化合物是高度相容的，并且可向此制剂中加入各种其他活性物。

Description

透皮的杀寄生虫制剂
技术领域
本文记载了透皮的杀寄生虫制剂。还记载了所述制剂的治疗方法和用途。
背景技术
透皮载体制剂是已知的并被用于递送各种活性剂。在兽医学应用中，这样的制剂常被称为“浇泼剂”治疗。透皮给药途径是有利的，因为它最大限度地减小将一种或多种活性剂递送到动物所需的工作量，并避免处理痛苦的动物的潜在危害或危险。透皮给药的另一个优势是剂量可容易地计量、测量并递送给动物。
尽管存在以上优势，透皮给药方法却很少商业化地用于生毛的动物(woolly animal)例如绵羊和山羊。这是因为对于透皮递送，这样的动物具有较大的挑战，因为不仅需要穿透皮肤或表皮，还需要使活性剂扩散通过毛、经常存在于毛上的污垢、以及穿透皮脂(sebum)——在生毛的动物中其主要包含羊毛脂(lanolin)。羊毛脂是非常难于穿透的蜡状物质，因为其高度与水不混溶，排斥大部分活性剂和载体体系。
现有技术记载了用于治疗动物体内和体外寄生虫的透皮制剂，其中使用了驱肠虫范围的不同活性成分。然而，除了牛的浇泼剂外，几乎没有其他商业化的浇泼剂，并且仍存在对杀寄生虫的局部应用产品、特别是用于除牛以外的动物的需求。
人们已经尝试研发适于生毛的动物应用(特别是用于绵羊和山羊)的可靠的透皮制剂。这些制剂通常在应用时间和方法上有明显的局限性。澳大利亚的一个现有技术组合物的商业化的实例由Coopers生产，以品牌MaverickTM销售。该产品是一种体内寄生虫的透皮制剂。该产品有很多局限性，大部分农民仍然宁可忍受给绵羊灌药的困难而不使用MaverickTM产品，因此该产品的市场占有不大。举例来说，推荐仅在剪毛的24小时内使用MaverickTM产品，这严重限制了施用窗口期。此外，为了施用MaverickTM，需要特殊的涂药枪(applicator gun)。这大大增加了农民使用该产品的成本和复杂性。MaverickTM产品还是一种特殊的胶束制剂，其可能需要特殊制造，并可能需要较昂贵的化合物来制造。
此外，需要注意的是，将两种以上的活性剂结合于一个制剂可能是有用的。这可以进一步使浇泼剂设计(用于生毛和不生毛的动物)的制剂方法复杂化，因为不同活性剂可能具有不同特性例如不同的混溶性。记载了将多种活性剂一起配制的可能的溶液的专利包括：NZ336139，其记载了在乳剂中的左旋咪唑(levamisole)和伊佛霉素(ivermectin)与阿苯达唑(albendazole)，以及NZ507445，其记载了悬浮剂形式的包含抗生素和驱肠虫化合物的组合物。
乳剂或悬浮剂产品并不理想，因为包含不同相(例如固体/液体或油/水相)的产品的制备可能与高制造成本有关。例如，可能需要高剪切分散器和/或研磨机或匀浆器来生产终产品。此外，乳剂和悬浮剂在储存期间可能沉降，并需要使用者例如摇动产品以再悬浮，或在最坏的情况下，由于活性剂不能重新混合，导致产品失效。在一些情况下，分离问题会导致产品的储存期缩短，从而限制产品的可用性。
综上所述，可以理解，提供这样的透皮制剂可能是有价值的：其易于制造；使所用赋形剂的量最小化；能够以有效方式穿透皮肤屏障；以可检测和易于应用的方式递送一种或多种活性剂；当皮肤上还存在毛、污垢或皮脂脂肪、油或蜡时，能够应对挑战性条件；或至少为公众提供一种选择。
所述制剂、处理方法和用途的其他方面和优势将通过随后的仅作为实例给出的说明书变得清晰。
发明内容
本文记载了透皮的杀寄生虫制剂和治疗方法以及用途，其中所述制剂不仅能够递送一种或多种活性剂穿过皮肤层，还能够穿过皮肤上的毛、污垢和/或皮脂层(如果存在这样的层)。
在第一方面，提供了溶液形式的透皮的杀寄生虫制剂，其包含溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液中的治疗有效量的左旋咪唑驱肠虫剂。
在第二方面，提供了溶液形式的透皮的杀寄生虫制剂，其包含：
(a)治疗有效量的左旋咪唑驱肠虫剂，其溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液；
(b)至少一种二甘醇醚(DGE)化合物；
(c)一种或多种渗透剂，其选自至少一种非离子表面活性剂；
(d)至少一种防腐剂；以及
(e)至少一种稀释剂。
在第三方面，提供了为透皮施用配制的双重活性的驱肠虫制剂，其包含：
(a)治疗有效量的左旋咪唑驱肠虫剂，其溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液；
(b)治疗有效量的至少一种大环内酯，其溶于至少一种二甘醇醚(DGE)化合物；
(c)一种或多种渗透剂，其选自至少一种非离子表面活性剂；
(d)至少一种防腐剂；以及
(e)至少一种稀释剂。
在第四方面，提供了通过施用基本上如上所述的组合物而治疗动物的病症和/或疾病的方法。
在第五方面，提供了基本上如上所述的制剂连同至少一种活性剂在制备用于治疗病症和/或疾病的为透皮施用配制的组合物中的用途。
所述制剂、其制造的简单性、治疗方法及其用途的优势应当是明显的，包括即使皮肤被毛、污垢和皮脂屏障(例如油、蜡和脂肪)覆盖也能够以有效的方式穿透表皮。另一个优势是所述制剂保持足够低的粘度，允许通过浇泼施用或点施将该制剂精确施用于动物。
具体实施方式
如上所述，本文记载了透皮的杀寄生虫制剂和治疗方法以及用途，其中所述制剂不但能够递送一种或多种活性剂穿过皮肤层，而且能够穿过皮肤上的毛、污垢和/或皮脂层(如果存在这样的层)。
为了本说明书的目的，术语“约(about)”或“大约(approximately)”及其语法上的变体表示数量(quantity)、水平、程度、数值、数目、频率、百分数、尺寸(dimension)、大小(size)、量(amount)、重量或长度相对于参考数量、水平、程度、数值、数目、频率、百分数、尺寸、大小、量、重量或长度有30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1％的变化。
为了本说明书的目的，术语“包括”及其语法上的变体应具有包括性的含义，即其指不仅包括所列出的它直接提及的组分，还包括其他未指定的组分或元素。
术语“基本上(substantially)”或其语法上的变体是指至少约50％，例如75％、85％、95％或98％。
术语“油”、“脂肪”、“油脂”或“蜡”或其语法上的变体都指由皮脂腺产生的“皮脂”，并且是指至少中度地至完全地不与水混溶且其特征在于具有脂肪酸基团的化合物。
术语“透皮”或其语法上的变体是指给药途径，其中一种或多种活性剂通过扩散穿过皮肤的表皮层，进入真皮层，以到达真皮的微循环。
术语“载体”及其语法上的变体是指无治疗活性的制剂，其可与一种或多种活性剂混合并用于运输所述一种或多种活性剂。
本文所述的关于组合物的量或剂量的术语“治疗有效的”指足以有效治疗需要治疗的疾病或病症的组合物和/或活性化合物的量。
术语“治疗”或其语法上的变体是指病症或疾病的防治，包括防治或根除动物体上或体内的寄生虫。
在第一方面，提供了溶液形式的透皮的杀寄生虫制剂，其包含溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液中的治疗有效量的左旋咪唑驱肠虫剂。
发明人意外发现，上述作为溶剂体系的肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的结合物使左旋咪唑在溶液中长期稳定而左旋咪唑活性不发生明显的变化，并避免了任何分离和/或沉淀。这可能是有用的，因为它使在多个步骤中完成制备，第一步是稳定步骤，随后是“储备(stock)”或“基础(base)”左旋咪唑溶液的贮存，用于以后如下所述的那些透皮制剂的较小批次的生产。或者，所述制剂可以其自身使用，或与稀释剂或其他化合物一起使用。
左旋咪唑可以以左旋咪唑的最高浓度存在，该浓度被定义为在制剂中左旋咪唑从可溶向不溶转变的点。为了本说明书的目的，在左旋咪唑浓度的上下文中，术语“不溶的”指左旋咪唑不再完全溶于该溶液中，并分离成独立的相和/或形成不溶的液滴。左旋咪唑可以以足够数量存在，该量是总溶液的至少0.1％w/v。左旋咪唑可以以足够的数量存在，其在进一步制备中被稀释并仍提供总的终制剂的约0.1、或0.2、或0.3、或0.4、或0.5、或0.6、或0.7、或0.8、或0.9、或1.0、或1.5、或2.0、或2.5、或3.0、或3.5、或4.0、或4.5、或5.0、或5.5、或6.0、或6.5、或7.0、或7.5、或8.0、或8.5、或9.0、或9.5、10％w/v。在一个实施方案中，左旋咪唑可以以足够的数量存在，其在进一步制备中被稀释并仍提供总的终制剂的约0.1至10％w/v。
肉豆蔻酸异丙酯被发明人定义为具有良好溶解特性(特别是对于左旋咪唑粉末)的理想溶剂。发现D-柠檬烯使制剂的稳定程度显著增加，这避免了储存期间形成任何结晶，并且其一旦如上所述被稳定化，左旋咪唑的活性就不会再下降。两个化合物也赋予其他性质，一个实例是肉豆蔻酸异丙酯的渗透活性。
肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯总共可以总制剂的1、或2、或3、或4、或5、或6、或7、或8、或9、或10、或11、或12、或13、或14、或15、或16、或17、或18、或19、或20、或21、或22、或23、或24、或25、或30、或35、或40、或45、或50、或55％w/v的比例存在。在一个实施方案中，肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯总共可以总制剂的1-55％w/v的比例存在。肉豆蔻酸异丙酯与D-柠檬烯的摩尔比可以是约10∶1、或11∶1、或12∶1、或13∶1、或14∶1、或15∶1。肉豆蔻酸异丙酯与D-柠檬烯的摩尔比可为约10∶1至约15∶1。以发明人的经验，这些比例和浓度使左旋咪唑在溶剂溶液中的溶解度最大化，并赋予理想的稳定性。
以上制剂可还包括治疗有效量的作为活性驱肠虫剂的至少一种额外的大环内酯化合物。在一个实施方案中，所述大环内酯化合物可选自：阿维菌素(abamectin)、莫昔克丁(moxidectin)、依立诺克丁(eprinomectin)、司拉克丁(selamectin)、伊佛霉素(ivermectin)、米尔贝霉素(milbemycins)及其结合物。该制剂可在总制剂中包括0.1、或0.2、或0.3、或0.4、或0.5、或0.6、或0.7、或0.8、或0.9、或1、或1.5、或2、或2.5、或3、或3.5、或4、或4.5、或5、或5.5、或6、或6.5、或7、或7.5、或8、或8.5、或9、或9.5、或10％w/v的大环内酯。该制剂可在总制剂中包括0.1至10％w/v的大环内酯。
上述大环内酯可溶于其他溶剂中。所述溶剂可选自一种或多种二甘醇醚(DGE)化合物。所述溶剂可以是选自下列的DGE化合物：二甘醇单丁醚、二甘醇单乙醚、二甘醇单甲醚及其结合物。所述溶剂可以总组合物的约30、或35、或40、或45、或50、或55、或60、或65、或70、或75、或80％w/v的总浓度存在。所述溶剂可以总组合物的约30-70％w/v的总浓度存在。在一个实施方案中，可使用二甘醇单乙醚。发明人认为，DGE可用作溶剂，特别是存在大环内酯时。而且，DGE挥发缓慢，说明它们的溶剂性质可维持更长时间。DGE将活性剂、大环内酯维持在制剂内，并避免活性剂溶解于可存在于动物的皮肤附近的任何脂肪、油或蜡中。
所述制剂可包括至少一种渗透剂，其选自至少一种非离子表面活性剂。需要注意的是，肉豆蔻酸异丙酯本身可用作透皮剂，然而添加额外的透皮剂可能是有用的。以发明人的经验，非离子表面活性剂是渗透剂的有用的选择。透皮渗透剂可选自：EO/PO嵌段共聚物、脂肪醇乙氧基化物、椰油酰二乙醇胺(DEA)及其结合物。上述透皮剂增加了皮肤和皮脂的孔径，允许制剂和/或活性剂穿过皮肤屏障。这些透皮剂还可特别有用，因为它们可帮助存在于给药位点的任何皮脂油、蜡或脂肪溶解，从而去除这些扩散屏障。透皮剂可以总制剂的0.1、或0.2、或0.3、或0.4、或0.5、或0.6、或0.7、或0.8、或0.9、或1、或2、或3、或4、或5、或6、或7、或8、或9、或10、或11、或12、或13、或14、或15、或16、或17、或18、或19、或20％w/v的浓度存在。所述透皮剂可以以0.1至20％w/v的浓度存在。所述透皮剂可以以5至15％w/v的浓度存在。所述透皮剂可以以5至12％w/v的浓度存在。所述透皮剂还可用作上述制剂中的表面活性剂和/或润湿剂，从而使所需的赋形剂的数目最小化。
所述制剂可另外包括至少一种防腐剂。所述防腐剂可以是至少一种醇。可用作防腐剂的醇的实例包括苄醇、氯丁醇、苯乙醇、乙醇及其结合物。使用时，所述防腐剂可以总制剂的0.1、或0.2、或0.3、或0.4、或0.5、或0.6、或0.7、或0.8、或0.9、或1.0、或1.1、或1.2、或1.3、或1.4、或1.5、或1.6、或1.7、或1.8、或1.9、或2.0、或2.1、或2.2、或2.3、或2.4、或2.5、或2.6、或2.7、或2.8、或2.9、或3.0、或3.1、或3.2、或3.3、或3.4、或3.5、或3.6、或3.7、或3.8、或3.9、或4.0、或4.1、或4.2、或4.3、或4.4、或4.5、或4.6、或4.7、或4.8、或4.9、或5.0％w/v的量存在。所述防腐剂可以以总制剂的约0.1至5.0％w/v的浓度存在。所述防腐剂可以以总制剂的约0.5至5.0％w/v的浓度存在。除了醇的稳定化作用外，发明人还发现，当施用区域周围存在羊毛脂时，醇还可增强该制剂的透皮性质。生毛的动物中存在的羊毛脂高度排斥透皮制剂，这主要是由于其疏水性或存在于羊毛脂中的脂肪酸。在将羊毛脂分子上的脂肪酸或羟基基团转换为带芳基基团的酯的转化反应中，醇可明显地移动平衡。虽然即使不存在醇时也可发生这个反应，但反应速度慢，并因而对透皮渗透没有帮助或仅有最低限度的帮助。添加醇可明显改变平衡，有利于酯化作用，从而大大增强透皮渗透，因为酯化的羊毛脂发挥类似肥皂的作用，促使转运通过表皮，而不是发挥脂肪酸的排斥作用。其他解释是，酯作为表面活性剂和润湿剂作用，因而经转化的羊毛脂有助于透皮转运。
所述制剂可还包括至少一种稀释剂。所述稀释剂可选自一种或多种二醇化合物。可以使用的二醇的实例包括：丙二醇化合物和/或乙二醇化合物。这样的稀释剂可能是有用的，这是由于它们的湿润剂性质，并且它们也可能具有软化剂性质。此外，这样的载体可以通过防止施用位点的皮肤干燥来辅助作用。湿润剂载体可加至体积(q.v.)，且不需要任何特定浓度，但例如，可以总组合物的5、或10、或15、或20、或25、或30、或35、或40、或45、或50％w/v的浓度存在。所述稀释剂可以5至50％w/v的浓度存在。所述稀释剂可以10至20％w/v的浓度存在。
以上制剂可被施用于生毛的动物。当施用于生毛的动物或具有包括皮脂脂肪、油或蜡的皮肤层的动物(一个实例是绵羊)时，以上制剂比许多现有制剂具有显著的优势。发明人发现，在施用时，以上制剂将存在于该制剂中的一种或多种活性剂扩散穿过表皮层，并至少部分地溶解或穿透存在于施用位点的皮脂屏障脂肪、油、蜡或油脂。如在发明人完成的试验中测量的，发生极好的渗透。甚至随着所述制剂似乎溶解了存在的任何脂肪、油或蜡，可目测观察到扩散过程的发生。发明人还发现并在实验中示出，该制剂可被施用于生毛的动物(例如绵羊)的背部，不需要以任何方式准备施用位点——该位点不需要被刚刚剪毛或清洁。所述制剂能够穿透存在的任何污垢或脂肪、油或蜡。所述制剂还是足够滑的，可沿存在的任何毛发扩散，然后进入皮肤层。应理解，在这个环境下的扩散是主要的挑战，因为很难从毛、污垢到达皮肤层，并且对于绵羊来说，还有牢固的和排斥性的羊毛脂层。实际上，以上制剂通过将施用位点的羊毛脂化学转化为辅助扩散的酯的形式以使羊毛脂帮助扩散。
最终的制剂粘度可小于或等于5000cps、或4500cps、或4000cps、或3500cps、或3000cps、或2500cps、或2000cps。所述粘度可小于或等于2000cps。发明人发现本文所述的制剂易于处理，例如当浇泼该制剂时或当以点施形式递送时。更低的粘度和更低的剪切率意味着生产中需要更少的能量输入更容易混合，施用所述制剂时所需的力更小，以及更准确地测量所需剂量。必须运用大量能量以混合该制剂或浇泼/点施施用是不理想的，因为除了增加劳动力或能量成本外，混合可能不如所需要的那样完全。优选特别是在低能量输入时的较低的粘度。
所述制剂可以包括至少一种其他活性化合物。在一个实施方案中，所述至少一种其他活性化合物可以是具有杀体内寄生虫和/或杀体外寄生虫活性的化合物。所述活性化合物可以是一种或多种杀虫剂。杀虫剂可以选自一种或多种下列化合物：杀虫脲(triflumuron)、二氟脲(diflubenzuron)、灭蝇胺(cyromazine)，或至少一种选自拟除虫菊酯(pyrethroid)化合物的化合物。当加入其他活性化合物时，它们可以直接加入基础制剂，或在溶于上述基础制剂之前已溶于溶剂中。在一个实施方案中，额外的活性化合物，如果使用，可包括小于或等于总制剂的20％、或19％、或18％、或17％、或16％、或15％、或14％、或13％、或12％、或11％、或10％、或9％、或8％、或7％、或6％、或5％、或4％、或3％、或2％、或1％w/v。所述量可小于20％w/v。
也可根据最终施用或需要的特性加入其他制剂助剂，例如着色剂、额外的抗菌剂、缓冲剂、pH调节剂以及消泡剂。这些助剂优选是无毒的并对透皮给药起补充作用。
在第二方面，提供了溶液形式的透皮的杀寄生虫制剂，其包含：
(a)治疗有效量的左旋咪唑驱肠虫剂，其溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液；
(b)至少一种溶剂，其选自一种或多种二甘醇醚(DGE)化合物；
(c)一种或多种渗透剂，其选自至少一种非离子表面活性剂；
(d)至少一种防腐剂；以及
(e)至少一种稀释剂。
在第三方面，提供了用于透皮给药的双重活性驱肠虫制剂，其包含：
(a)治疗有效量的左旋咪唑驱肠虫剂，其溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液；
(b)治疗有效量的大环内酯，其溶于至少一种二甘醇醚(DGE)化合物；
(c)一种或多种渗透剂，其选自至少一种非离子表面活性剂；
(d)至少一种防腐剂；以及
(e)至少一种稀释剂。
在第四方面，提供了通过施用基本上如上所述的组合物而治疗动物的病症和/或疾病的方法。
在第五方面，提供了基本上如上所述的制剂连同至少一种活性剂在制备用于治疗症状和/或疾病的为透皮给药配制的组合物中的用途。
在以上方面，所述动物可以是非人类的动物。所述非人类的动物可以是生毛的动物物种。特别适于使用所述制剂的动物的实例包括绵羊或羔羊、山羊、兔、羊驼和无峰驼(llama)。所述动物也可以是不生毛的物种，实例包括牛和鹿。
在以上方法和用途中，所述透皮制剂可在管或柱塞中贮存更长的时间，而没有可能影响稳定性的产品的分离或其他变化的风险。
此外，可以通过可即用的施涂器(applicator)例如喷淋枪或其他喷雾系统，或简单地直接通过注射器或管施用所述制剂。使用现有形式的施涂器的能力是出人意料的——现有制剂通常需要使用专用的施用装置。在本发明的情况下，发明人发现，与现有技术的组合物不同，本制剂的效力不取决于施用技术。
在以上方面中，施用方法可以是将该组合物应用于动物的背部。施用可以是一条或多条(“浇泼”)。施用可以是一点或多点(“点施”)。“条”是指沿动物背部的部分或全部长度的条。“点”是指局部的施用区域，形状通常近似于圆形。应注意，浇泼制剂的一个缺点是其通常以一条或两条施用，通常是从动物颈后直到臀部。这需要适中体积的制剂并需要不间断施用，这是复杂的，因为施用过程中动物移动或因为操作者没有使用全部长度。本申请制剂的点施解决了与浇泼制剂相关的上述问题，因为仅需要施用一个或多个点，且它们不需要在任何均一的位置。
本文所述的透皮制剂的一个优势是不需要对施用位点进行特殊的准备，因为所述制剂能够扩散通过皮肤上可能存在的任何污垢或脂肪、油或蜡。此外，不需要将所述组合物直接施用于皮肤层自身，相反，所述制剂可施用于动物的毛或毛皮。所述制剂足够润滑且蒸发足够缓慢以允许扩散，并沿可能存在的任何纤维例如毛或皮毛移动。
总之，所述制剂、其治疗方法和用途的优势应当是明显的，包括即使皮肤被屏障(例如毛、污垢和皮脂油、蜡、脂肪)所覆盖也能够以有效的方式穿透表皮的能力。其他优势是所述制剂维持足够低的粘度，以允许通过浇泼或点施将所述制剂精确施用于动物。
如在背景技术部分记载的，现有产品包含限制其使用的固有问题或困难。上述制剂可在毛生长的任何阶段使用，因此在施用时间上没有任何限制(例如在剪毛前后)。不需要特殊涂药器来递送。以上制剂是有机溶剂制剂，因此是生理上可接受的。最后，以上制剂具有相当大的优势，其能够点施，从而减少了剂量变化的风险，并将所需制剂的体积减至最少。
也可概括地说，上述实施方案单独地或共同地存在于本申请的说明书中提及或示出的部分、要素和特征中，和任何两个以上的所述部分、元素或特征的任何或所有结合，以及本文提到的特定整数在所述实施方案涉及的领域中具有已知的等同物，这样的已知的等同物视为如单独列出地那样纳入本文，
本文提到的具体整数在本发明涉及的领域中具有已知的等同物的，这样的已知的等同物视为如单独列出地那样纳入本文。
操作实施例
现在，通过参照具体实施例来描述上述制剂、其治疗方法和用途。
实施例1
下面的表1记载了溶液形式的左旋咪唑制剂：
表1-实施例制剂
化合物 量(w/v)
左旋咪唑 3％
肉豆蔻酸异丙酯 90％
D-柠檬烯 7％
实施例2
实施例1的制剂可通过以下制备：将左旋咪唑(通常是粉末形式)量出并将其与液体肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯混合，将混合物搅拌30秒至1小时以确保发生完全溶解。所得制剂可用于进一步配制，或以此形式储存，没有例如通过左旋咪唑降解或结晶丧失稳定性的风险。
实施例3
下面的表2记载了左旋咪唑透皮制剂的实施例：
表2-实施例制剂
实施例4
下面的表3记载了包含左旋咪唑和大环内酯的备选制剂：
表3-实施例制剂
实施例5
下面的表4记载了递送阿维菌素和左旋咪唑的实施例透皮制剂：
表4-实施例制剂
实施例6
下面的表5记载了递送莫昔克丁和左旋咪唑的实施例透皮制剂：
表5-实施例制剂
实施例7
下面的表6记载了递送阿维菌素和左旋咪唑的实施例透皮制剂：
表6-实施例制剂
实施例8
下面的表7记载了递送阿维菌素和左旋咪唑的实施例透皮制剂：
表7-实施例制剂
实施例9
下面的表8记载了递送莫昔克丁和左旋咪唑的实施例透皮制剂：
表8-实施例制剂
实施例10
下面的表9记载了递送阿维菌素和左旋咪唑的实施例透皮制剂：
表9-实施例制剂
实施例11
制造实施例4至10所记载的产品的方法可以经由以下步骤：
(a)制备左旋咪唑于肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯中的溶液；
(b)加入所需量的二甘醇醚和大环内酯(例如阿维菌素或莫昔克丁)；
(c)混合直至大环内酯溶解；
(d)加入防腐剂和渗透剂，并用二醇加至体积。
实施例12
使用具有双重活性成分左旋咪唑和阿维菌素作为活性剂的组合物测试制剂的效力。
通过柱塞以计算剂量在绵羊的背部在两个独立的点施用所述制剂(“点”处理)，在动物的颈背部和臀部附近各施用约20mL(n＝25只绵羊)。在施用之前不对毛或皮肤进行清洁或特殊的预处理。由于动物皮肤上的长毛覆盖(约3英寸长)、污垢和皮脂油/蜡/油脂层，主要是羊毛脂，在治疗前不修剪绵羊的毛对于透皮递送构成艰巨的挑战。
以下表10示出了施用前和施用后第11天的粪便卵计数结果(以卵/克测量的)：
表10-效力试验结果
实施例13
使用具有左旋咪唑和阿维菌素作为活性剂的制剂测试制剂的效力。
通过用于给绵羊灌注粉末的灌注枪(drench gun)以计算剂量在绵羊的背部在两个独立的点施用所述制剂，在动物的颈背部和臀部附近的各施用约20mL(n＝55只绵羊)。在施用之前不对毛或皮肤进行清洁或特殊的预处理。由于皮肤上的长毛覆盖(约3英寸长)、污垢和皮脂油/蜡/油脂层，主要是羊毛脂，在治疗之前不修剪绵羊的毛对于透皮递送构成艰巨的挑战。
在治疗后第11、17和24天采集数据。
下表11示出了施用前和施用后第11、17、24天的粪便卵计数(以卵/克测量的)的结果：
表11-施用后24天所监测的效力试验结果
从以上可看出，结果是阳性的，同时寄生虫感染的彻底消除，因而表明发生了极好的透皮转运。
仅以实施例来描述所述制剂、其治疗方法和用途的各方面，应当注意的是，在不脱离本文权利要求的范围的情况下，可对其进行改变和增加。

Claims (40)

1.溶液形式的透皮的杀寄生虫制剂，其包含溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液的治疗有效量的左旋咪唑驱肠虫剂。
2.权利要求1的制剂，其中左旋咪唑的最高浓度被定义为在该制剂中左旋咪唑从可溶转为不溶的点。
3.权利要求1或2的制剂，其中肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯总共以总制剂的1-55％的比例存在。
4.上述权利要求中任一项的制剂，其中肉豆蔻酸异丙酯与D-柠檬烯的摩尔比是约10∶1至约15∶1。
5.上述权利要求中任一项的制剂，其中所述制剂还包括至少一种大环内酯化合物。
6.权利要求5的制剂，其中所述大环内酯化合物选自：阿维菌素、莫昔克丁、依立诺克丁、司拉克丁、伊佛霉素、米尔贝霉素及其结合物。
7.权利要求5或6的制剂，其中所述制剂在总制剂中包含0.1至10％w/v的大环内酯化合物。
8.上述权利要求中任一项的制剂，其中所述制剂还包含至少一种溶剂，其选自一种或多种二甘醇醚(DGE)化合物。
9.权利要求8的制剂，其中所述溶剂化合物可选自：二甘醇单丁醚、二甘醇单乙醚、二甘醇单甲醚及其结合物。
10.权利要求8或9的制剂，其中所述溶剂以总组合物的30-70％w/v的总浓度存在。
11.上述权利要求中任一项的制剂，其中所述制剂还包含至少一种透皮渗透剂，其选自至少一种非离子表面活性剂。
12.权利要求11的制剂，其中所述透皮渗透剂选自：EO/PO嵌段共聚物、脂肪醇乙氧基化物、椰油酰二乙醇胺及其结合物。
13.权利要求11或12的制剂，其中所述透皮渗透剂可以0.1至20％w/v的浓度存在。
14.上述权利要求中任一项的制剂，其中所述制剂还包含至少一种防腐剂。
15.权利要求14的制剂，其中所述防腐剂包括：苄醇、氯丁醇、苯乙醇、乙醇及其结合物。
16.权利要求14或15的制剂，其中所述防腐剂以总制剂的约0.1至5.0％w/v的浓度存在。
17.上述权利要求中任一项的制剂，其中所述制剂还包含至少一种稀释剂。
18.权利要求17的制剂，其中所述稀释剂选自一种或多种二醇化合物。
19.权利要求18的制剂，其中所述稀释剂选自：丙二醇、乙二醇及其结合物。
20.权利要求17或18的制剂，其中所述稀释剂以5至50％w/v的浓度存在。
21.上述权利要求中任一项的制剂，其中最终制剂粘度小于或等于5000cps。
22.上述权利要求中任一项的制剂，其中所述制剂还包含至少一种其他活性化合物。
23.权利要求22的制剂，其中所述至少一种其他活性化合物是具有杀体内寄生虫和/或杀体外寄生虫活性的化合物。
24.权利要求22或23的制剂，其中所述杀虫剂选自：杀虫脲、二氟脲、灭蝇胺，或至少一种选自拟除虫菊酯化合物的化合物。
25.权利要求22至24中任一项的制剂，其中所述至少一种其他活性化合物以等于或小于总制剂的20％w/v的比例被包含。
26.通过局部施用上述权利要求中任一项的制剂治疗非人类动物的体内寄生虫或体外寄生虫感染的方法。
27.权利要求25的方法，其中所述组合物通过一个或多个浇泼条施用于非人类动物。
28.权利要求25的方法，其中所述组合物以一个或多个点施用于非人类动物。
29.权利要求25至27中任一项的方法，其中所述非人类动物是生毛的动物。
30.权利要求1至24中任一项的制剂在制备治疗动物的体内寄生虫或体外寄生虫感染的为透皮施用配制的组合物中的用途。
31.权利要求29的用途，其中所述组合物以一个或多个浇泼条施用于动物。
32.权利要求29的用途，其中所述组合物以一个或多个点施用于动物。
33.权利要求29至31中任一项的用途，其中所述动物是生毛的动物。
34.为透皮施用配制的双重活性驱肠虫制剂，其包含：
a.治疗有效量的左旋咪唑驱肠虫剂，其溶于包含肉豆蔻酸异丙酯和D-柠檬烯的溶液；
b.治疗有效量的大环内酯，其溶于至少一种二甘醇醚(DGE)化合物；
c.一种或多种渗透剂，其选自至少一种非离子表面活性剂；
d.至少一种防腐剂；以及
e.至少一种稀释剂。
35.权利要求33的制剂，其中所述大环内酯化合物选自：阿维菌素、莫昔克丁、依立诺克丁、司拉克丁、伊佛霉素、米尔贝霉素及其结合物。
36.权利要求33或34的制剂，其中所述制剂在总制剂中包含0.1至10％w/v的大环内酯化合物。
37.上述权利要求中任一项的制剂，其中所述制剂还包含至少一种其他活性化合物。
38.权利要求37的制剂，其中所述至少一种其他活性化合物是具有杀体内寄生虫和/或杀体外寄生虫活性的化合物。
39.权利要求37或38的制剂，其中所述杀虫剂选自：杀虫脲、二氟脲、灭蝇胺，或至少一种选自拟除虫菊酯化合物的化合物。
40.权利要求37至39中任一项的制剂，其中所述至少一种其他活性化合物以等于或小于总制剂的20％w/v的比例被包含。
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