BR112015014266B1 - formulação parasiticida transdermal na forma de uma solução - Google Patents

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Abstract

FORMULAÇÃO PARASITICIDA TRANSDERMAL NA FORMA DE UMA SOLUÇÃO. A presente invenção refere-se a formulações parasiticidas transdermais e a métodos de tratamento e uso, onde a formulação não é apenas capaz de administrar um agente ou agentes através da camada da pele, mas é capaz de fazê-lo através da camada de lã, sujeira e/ou sebo da pele se tal camada estiver presente . A formulação parasiticida transdermal pode ser uma solução incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente anti-helmíntico levamisol dissolvido em uma solução incluindo miristato de isopropila e D- limoneno. Esta formulação de base é altamente compatível com outros compostos e vários outros ativos podem ser adicionados a esta formulação.

Description

CAMPO DA TÉCNICA
[001] A presente invenção refere-se a formulações parasiticidas transdermais. Métodos de tratamento e uso das formulações são também descritos.
TÉCNICA ANTERIOR
[002] Formulações veículo transdermais são conhecidas e usadas para administração de uma variedade de agentes ativos. Em aplicações veterinárias, tais formulações são frequentemente referidas como tratamentos por derramamento (‘pour on’). A via de administração transdermal é favorável uma vez que ela minimiza a quantidade de trabalho requerida para administrar um agente ou agentes a um animal e evita dano ou perigo potencial em manuseamento de animais em aflição. Uma vantagem adicional de administração transdermal é que a dose pode ser facilmente calibrada, medida e administrada ao animal.
[003] Apesar das vantagens acima, métodos de administração transdermais são raramente comercializados para uso com animais cobertos de lã tais como ovelha e cabras. Isso é devido ao fato de tais animais apresentarem um grande desafio para administração transdermal uma vez que é necessário penetrar através não apenas da pele ou epiderme, mas também difundir o agente ativo através da lã, sujeira que está geralmente presente na lã e então também penetrar no sebo - compreendendo principalmente lanolina em animais cobertos de lã. A lanolina é uma substância cerosa altamente difícil de penetrar e é altamente não miscível com água e repele a maioria dos agentes e sistemas de veículo.
[004] Existe arte descrevendo formulações transdermais para tratamento de parasitas internos e externos em animais onde ingredientes ativos diferentes de faixa anti-helmíntico são usados. No entanto, com a exceção de derramamento em gado, algumas outras formulações de derramamento têm sido comercializadas e permanece uma demanda quanto a um produto parasiticida topicamente aplicado, particularmente para animais que não gado.
[005] Tentativas têm sido feitas para desenvolver formulações transdermais confiáveis adequadas para aplicação a animal coberto com lã, particularmente para ovelha e cabras. Essas formulações têm tipicamente limitações significantes em momento e método de aplicação. Um exemplo de uma composição da técnica comercializada na Austrália é produzido pela Coopers, comercializada sob a marca Maverick®. Este produto é uma formulação transdermal endoparasita. O produto tem várias limitações desta maneira a absorção pelo mercado não foi grande com a maioria dos fazendeiros ainda preferindo as dificuldades de encharcamento das ovelhas oposto a usar o produto Maverick®. A título de exemplo, o produto Maverick® é recomendado ser usado apenas dentro de 24 horas das tosquia desta maneira limitando severamente a janela de tempo de aplicação. Ainda, uma pistola aplicadora especial é necessária a fim de administrar o Maverick®. Isso aumenta muito o custo e a complexidade para o fazendeiro em usar o produto. O produto Maverick® é também uma formulação micelar especializada que pode requerer fabricação especial e compostos potencialmente caros para fabricação.
[006] Ainda, como pode ser compreendido, ele pode ser usado para combinar dois ou mais agentes ativos em uma formulação. Isso pode complicar mais o processo de formulação para projeto de derramamento (para animais cobertos com lã e sem lã) uma vez que agentes diferentes podem ter características diferentes tal como miscibilidade variável. As Patentes que descrevem soluções potenciais para formulação de agentes múltiplos juntos incluem: NZ336139 que descreve levamisol em uma emulsão com ivermectina e albendazol e NZ507445 que descreve uma composição contendo um antibiótico e um composto anti-helmíntico na forma de uma suspensão.
[007] Produção de emulsões ou suspensões não é ideal uma vez que a preparação de produtos contendo fases diferentes, tais como fases sólida/líquida ou óleo/água podem ser associadas com custos de fabricação significantes. Por exemplo, aplicadores e/ou moedores ou homogeneizadores de alto cisalhamento podem ser necessários para produzir o produto final. Ainda, as emulsões e suspensões podem sedimentar durante armazenamento e requerer que o usuário, por exemplo, agite o produto para ressuspender ou, em casos piores, os agentes não vão se misturar novamente resultando em produtos ineficazes. Em alguns casos, questões de separação podem resultar em períodos de tempo de armazenamento de produto curtos desta maneira limitando a utilidade do produto.
[008] Como deve ser compreendido a partir do acima, deve haver valor na provisão de formulações transdermais que sejam simples de fabricar; minimizem a quantidade de excipientes usados; sejam capazes de penetrar a barreira da pele de uma maneira eficaz; administrem o agente ou agentes de uma maneira mensurável e facilmente aplicada; e sejam capazes de lidar com as condições desafiadoras quando a pele também tem lã, sujeira ou gorduras, óleos ou ceras de sebo presentes; ou pelo menos prover o público com uma escolha.
[009] Aspectos e vantagens adicionais das formulações, métodos de tratamento e uso se tornarão aparentes a partir da descrição que segue que é dada a título de exemplo apenas.
SUMÁRIO
[0010] São descritas aqui formulações parasiticidas transdermais e métodos de tratamento de uso, onde a formulação não é apenas capaz de administrar um agente ou agentes através da camada da pele, mas é capaz de fazê-lo através de uma camada de lã, sujeira e/ou sebo na pele se tais camadas estiverem presentes.
[0011] Em um primeiro aspecto é provida uma formulação parasiticida transdermal na forma de uma solução incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente anti-helmíntico levamisol dissolvido em uma solução incluindo miristato de isopropila e D-limoneno.
[0012] Em um segundo aspecto, é provida uma formulação parasiticida transdermal na forma de uma solução incluindo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente anti- helmíntico levamisol dissolvida em uma solução incluindo miristato de isopropila e D-limoneno; (b) pelo menos um composto de dietileno glicol éter (DGE); (c) um agente ou agentes de penetração selecionados de pelo menos um tensoativo não iônico; (d) pelo menos um conservante; e (e) pelo menos um diluente.
[0013] Em um terceiro aspecto é também provida uma formulação anti-helmíntica ativa dupla formulada para administração transdermal incluindo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente anti- helmíntico levamisol dissolvido em uma solução incluindo miristato de isopropila e D-limoneno; (b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma lactona macrocíclica dissolvida em pelo menos um composto de dietileno glicol éter (DGE); (c) um agente ou agentes de penetração selecionados de pelo menos um tensoativo não iônico; (d) pelo menos um conservante; e (e) pelo menos um diluente.
[0014] Em um quarto aspecto é provido um método de tratamento de uma condição e/ou doença em um animal através da administração de uma composição substancialmente conforme acima descrito.
[0015] Em um quinto aspecto é provido o uso de uma formulação substancialmente conforme acima descrito junto com pelo menos um agente ativo na fabricação de uma composição formulada para administração transdermal no tratamento de uma condição e/ou doença.
[0016] Vantagens das formulações, simplicidade de fabricação, métodos de tratamento e usos devem então ser aparentes incluindo a habilidade em penetrar na epiderme de uma maneira eficaz mesmo quando a pele está coberta por barreiras de lã, sujeira e sebo tais como óleos, ceras e gorduras. Uma vantagem adicional é que a formulação descrita mantém uma viscosidade suficientemente baixa para permitir administração precisa através de aplicação por derramamento ou local da formulação a um animal.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0017] Conforme acima mencionado, são descritas aqui formulações parasiticidas transdermais e métodos de tratamento de uso, onde a formulação não é apenas capaz de administrar um agente ou agentes através da camada da pele, mas também é capaz de fazê- lo através da camada de lã, sujeira e sebo na pele se tais camadas estiverem presentes.
[0018] Para os propósitos do presente pedido, o termo ‘cerca de’ ou ‘aproximadamente’ e suas variações gramaticais significam uma quantidade, nível, grau, valor, número, frequência, porcentagem, dimensão, tamanho, quantidade, peso e comprimento que variam tanto quanto 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1% de uma quantidade, nível, grau, valor, número, frequência, porcentagem, dimensão, tamanho, quantidade, peso ou comprimento de referência.
[0019] Para os propósitos do presente pedido, o termo ‘compreende’ e variações gramaticais do mesmo devem ter um significado inclusivo - isto é, significará uma inclusão não apenas dos componentes listados aos quais ele faz referência diretamente, mas também outros componentes ou elementos não especificados.
[0020] O termo "substancialmente" ou variações gramaticais do mesmo se referem a pelo menos cerca de 50%, por exemplo, 75%, 85%, 95% ou 98%.
[0021] O termo ‘óleo’, ‘gordura’, ‘graxa’ ou ‘cera’ ou variações gramaticais do mesmo coletivamente referidos como ‘sebo’ são produzidos por glândulas sebáceas e se referem a compostos que são pelo menos moderadamente não miscíveis a complemente não miscíveis em água e são caracterizados por terem grupos de ácido graxo.
[0022] O termo ‘transdermal’ ou variações gramaticais do mesmo se referem à via de administração onde um agente ou agentes são transportados por difusão através da camada da epiderme da pele e para a camada da derme para atingir a microcirculação da derme.
[0023] O termo ‘veículo’ e variações gramaticais se referem a uma formulação terapeuticamente inativa que pode ser misturada com um ou mais agentes ativos e usada para administrar o agente ou os agentes ativos.
[0024] O termo ‘terapeuticamente eficaz’ com referência a uma quantidade ou dosagem de uma composição conforme aqui descrito se refere a uma quantidade de uma composição e/ou composto ativo que é suficiente para tratar com eficácia um transtorno ou condição que necessidade tratamento.
[0025] O termo ‘tratar’ ou variações gramaticais do mesmo se referem a controle de um transtorno ou doença incluindo controle ou erradicação de parasitas no ou dentro de um animal.
[0026] Em um primeiro aspecto é provida uma formulação parasiticida transdermal na forma de uma solução incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente anti-helmíntico levamisol dissolvida em uma solução incluindo miristato de isopropila e D-limoneno.
[0027] O inventor verificou inesperadamente que a combinação descrita acima de miristato de isopropila e D-limoneno como um sistema solvente estabiliza levamisol em solução por períodos de tempo longos sem uma mudança grande o suficiente para ser notada em atividade de levamisol e evita qualquer separação e/ou sedimentação. Isso pode ser útil uma vez que permite que a fabricação seja completada em etapas múltiplas, a primeira sendo uma etapa de estabilização e armazenamento subsequente da solução de levamisol de ‘estoque’ ou ‘base’ em preparação para produção de batelada menor mais tarde de formulações transdermais tais como aquelas mencionadas abaixo. Alternativamente, a formulação descrita pode ser usada como ela é ou com um diluente ou outros compostos.
[0028] Levamisol pode estar presente, a concentração mais alta de levamisol sendo definida pelo ponto no qual o levamisol muda de ser solúvel para ser insolúvel na formulação. Para os propósitos do presente pedido, o termo ‘insolúvel’ no contexto de concentração de levamisol se refere ao levamisol não dissolvendo mais completamente na solução e se separando em uma fase separada e/ou formando gotículas não dissolvidas. O levamisol pode estar presente em quantidades suficientes em uma quantidade de pelo menos 0,1% p/v da solução total. O levamisol pode estar presente em quantidades suficientes para ser diluído em fabricação adicional e ainda prover cerca de 0,1 ou 0,2 ou 0,3 ou 0,4 ou 0,5 ou 0,6 ou 0,7 ou 0,8 ou 0,9 ou 1,0 ou 1,5 ou 2,0 ou 2,5, ou 3,0 ou 3,5 ou 4,0 ou 4,5 ou 5,0 ou 5,5 ou 6,0 ou 6,5 ou 7,0 ou 7,5 ou 8,0 ou 8,5 ou 9,0 ou 9,5 ou 10% em peso da formulação final total. Em uma modalidade, o levamisol pode estar presente em quantidades suficientes para ser diluído em fabricação adicional e ainda prover cerca de 0,1% a 10% p/v da formulação final total.
[0029] Miristato de isopropila foi identificado pelo inventor como um solvente excelente com boas características de solubilização particularmente para pó de levamisol. D-limoneno foi verificado adicionar um alto grau de estabilidade à formulação prevenindo que qualquer cristalização ocorresse durante armazenamento mais nenhuma degradação da atividade do levamisol foi notada uma vez estabilizada conforme descrito. Ambos os compostos também conferem outras propriedades, um exemplo sendo a atividade de penetração do miristato de isopropila.
[0030] Miristato de isopropila e D-limoneno podem estar presentes no total em uma taxa de 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9 ou 10 ou 11 ou 12 ou 13 ou 14 ou 15 ou 16 ou 17 ou 18 ou 19 ou 20 ou 21 ou 22 ou 23 ou 24 ou 25 ou 30 ou 35 ou 40 ou 45 ou 50 ou 55% p/v da formulação total. Em uma modalidade, miristato de isopropila e D- limoneno podem estar presentes no total em uma taxa de 1-55% p/v da formulação total. A razão molar de miristato de isopropila para D- limoneno pode ser a partir de cerca de 10:1 ou 11:1 ou 12:1 ou 13:1 ou 14:1 ou 15:1. Essas razões e concentrações na experiência do inventor maximizam a solubilidade do levamisol na solução solvente e confere a estabilidade ideal.
[0031] A formulação acima pode incluir ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto lactona macrocíclica adicional como um agente anti-helmíntico ativo. Em uma modalidade, o composto lactona macrocíclica pode ser selecionado de: abamectina, moxidectina, eprinomectina, selamectina, ivermectina, milbemicinas e combinações dos mesmos. A formulação pode incluir 0,1 ou 0,2 ou 0,3 ou 0,4 ou 0,5 ou 0,6 ou 0,7 ou 0,8 ou 0,9 ou 1,0 ou 1,5 ou 2,0 ou 2,5, ou 3,0 ou 3,5 ou 4,0 ou 4,5 ou 5,0 ou 5,5 ou 6,0 ou 6,5 ou 7,0 ou 7,5 ou 8,0 ou 8,5 ou 9,0 ou 9,5 ou 10% p/v de lactona(s) macrocíclica(s) na formulação total. A formulação pode incluir 0,1 a 10% p/v de lactona(s) macrocíclica(s) na formulação total.
[0032] A lactona macrocíclica mencionada acima pode ser dissolvida em um solvente adicional. O solvente pode ser selecionado de um ou mais de compostos dietileno glicol éter (DGE). O solvente pode ser um composto DGE selecionado de: dietileno glicol monobutil éter, dietileno glicol monoetil éter, dietileno glicol monometil éter e combinações dos mesmos. O(s) solvente(s) pode estar presente em uma concentração total de cerca de 30 ou 35 ou 40 ou 45 ou 50 ou 55 ou 60 ou 65 ou 70 ou 75 ou 80% p/v de composição total. O solvente pode estar presente em uma concentração total de 30-70% p/v de composição total. Em uma modalidade, dietileno glicol monoetil éter pode ser usado. DGE’s são compreendidos pelo inventor como sendo úteis como um solvente particularmente quando uma lactona macrocíclica está presente. DGE’s também apenas evaporam lentamente significando que suas propriedades solventes são mantidas por tempo mais longo. DGE’s mantêm o agente ativo, lactona macrocíclica, dentro da formulação e previnem dissolução do agente em quaisquer gorduras, óleos ou ceras que possam estar presentes próximo da pele do animal.
[0033] A formulação pode incluir pelo menos um agente ou agentes de penetração selecionados de pelo menos um tensoativo não iônico. Pode ser compreendido que o miristato de isopropila sozinho pode agir como um agente transdermal, no entanto, pode ser útil adicionar mais agentes transdermais. Na experiência do inventor, tensoativos não iônicos são uma escolha útil de agente(s) de penetração. O agente ou agentes de penetração transdermal podem ser selecionados de copolímeros em bloco EO/PO, etoxilatos de álcool, dietanolamina cocamida (DEA) e combinações dos mesmos. Os agentes transdermais descritos acima aumentam o tamanho do poro da pele e sebo permitindo que a formulação e/ou agente ou agentes passem pela barreira da pele. Esses agentes podem ser também particularmente úteis uma vez que eles podem auxiliar na dissolução de quaisquer óleos, ceras ou gorduras de sebo presentes no sítio de administração, desta maneira removendo essas barreiras para difusão. O agente ou agentes transdermais podem estar presentes em uma concentração de 0,1 ou 0,2 ou 0,3 ou 0,4 ou 0,5 ou 0,6 ou 0,7 ou 0,8 ou 0,9 ou 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9 ou 10 ou 11 ou 12 ou 13 ou 14 ou 15 ou 16 ou 17 ou 18 ou 19 ou 20% p/v de formulação total. O agente ou agentes transdermais podem estar presentes em uma concentração de 0,1 a 20% p/v. O agente ou agentes transdermais podem estar presentes em uma concentração de 5 a 15% p/v. O agente ou agentes transdermais podem estar presentes em uma concentração de 5% a 12% p/v. Os agentes transdermais podem também agir como tensoativos e/ou agentes umectantes na formulação descrita acima, desta maneira minimizando o número de excipientes requerido.
[0034] A formulação pode incluir ainda pelo menos um conservante. O conservante pode ser pelo menos um álcool. Exemplos de álcoois que podem ser usados como conservantes incluem álcool benzílico, clorobutanol, álcool de feniletila, álcool de etila e combinações dos mesmos. Onde usado, o conservante pode estar presente em uma quantidade a partir de 0,1 ou 0,2 ou 0,3 ou 0,4 ou 0,5 ou 0,6 ou 0,7 ou 0,8 ou 0,9 ou 1,0 ou 1,2 ou 1,3 ou 1,4 ou 1,5 ou 1,6 ou 1,7 ou 1,8 ou 1,9 ou 2,0 ou 2,1 ou 2,2 ou 2,3 ou 2,4 ou 2,5 ou 2,6 ou 2,7 ou 2,8 ou 2,9 ou 3,0 ou 3,1 ou 3,2 ou 3,3 ou 3,4 ou 3,5 ou 3,6 ou 3,7 ou 3,8 ou 3,9 ou 4,0 ou 4,1 ou 4,2 ou 4,3 ou 4,4 ou 4,5 ou 4,6 ou 4,7 ou 4,8 ou 4,9 ou 5,0 p/v da formulação total. O conservante pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,1 a 5,0 p/v de formulação total. O conservante pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,5 a 5,0% p/v de formulação total. Além dos efeitos de estabilização de álcoois, o inventor também constatou que álcoois podem também aumentar as propriedades transdermais da formulação quando lanonila está presente na área de administração. Lanonila presente em animais cobertos com lã é altamente repelente para formulações transdermais principalmente devido à hidrofobicidade ou ácidos graxos presentes na lanolina. Álcoois podem agir para mudar o equilíbrio drasticamente na conversão de grupos de ácido graxo ou hidroxila na molécula de lanolina em ésteres com grupos arila. Embora essa reação possa ocorrer de qualquer maneira sem álcoois presentes, a velocidade da reação é lenta e então não auxiliar ou auxilia apenas minimamente com a penetração transdermal. Adição de álcoois pode mudar drasticamente o equilíbrio em favor de esterificação resultando em penetração transdermal muito aumentada uma vez que a lanolina esterificada age como um sabão encorajando transferência através da epiderme ao invés dos efeitos repelentes do ácido graxo. A título de explicação adicional, ésteres agem como tensoativos e agentes umectantes desta maneira a lanolina convertida auxilia na transferência transdermal.
[0035] A formulação pode incluir ainda pelo menos um diluente. O diluente pode ser selecionado de um ou mais compostos glicol. Exemplos de glicóis que podem ser usados incluem: compostos propileno glicol e/ou compostos etileno glicol. Tais diluentes podem ser úteis devido às suas propriedades umectantes e podem também ter também propriedades emolientes. Ainda, tais carreadores podem auxiliar na prevenção de ressecamento da pele no sítio de administração. O carreador umectante pode ser adicionado para volume (q.v.) e não requer nenhuma concentração específica, mas por exemplo, pode estar presente em uma concentração de 5 ou 10 ou 15 ou 20 ou 25 ou 30 ou 35 ou 40 ou 45 ou 50% p/v de composição total. O diluente pode estar presente em uma concentração de 5 a 50% p/v. O diluente pode estar presente em uma concentração de 10 a 20% p/v.
[0036] A formulação acima pode ser administrada a um animal coberto com lã. A formulação acima tem vantagens significantes com relação a muitas formulações da técnica quando administrada a animais cobertos com lã ou animais com uma camada de pele que inclui gorduras, óleos e ceras de sebo, um exemplo sendo ovelha. O inventor constatou que quando da administração, a formulação acima difunde o agente ou agentes ativos presentes na formulação através da camada da epiderme e pelo menos parcialmente, dissolve ou penetra nas barreira de gorduras, óleos, ceras ou graxas de sebo presentes no sítio de administração. Penetração excelente ocorre conforme medido em testes completados pelo inventor. É ainda possível observar visualmente o processo de difusão que acontece com a formulação parecendo dissolver quaisquer gorduras, óleos ou ceras presentes. O inventor também constatou e mostrou em experimentos que a formulação pode ser administrada ao dorso do animal coberto com lã tal como uma ovelha sem a necessidade de preparar o sítio de administração de modo algum - o sítio não precisa ser recém-tosquiado ou limpo. A formulação é capaz de penetrar através de qualquer sujeira ou gordura, óleos ou cera presentes. A formulação é também lábil o suficiente para difundir para baixo de quaisquer pelos de lã presentes e então para a camada de pele. Como pode ser compreendido, difusão em tais ambientes é um grande desafio uma vez que a camada da pele é difícil de atingir a partir da lã, sujeira e, para a ovelha, uma camada de lanolina dura e repelente. A formulação acima na verdade usa lanolina para ajudar com a difusão através da conversão de lanolina no sítio de administração quimicamente em uma forma de éster que auxilia na difusão.
[0037] A viscosidade da formulação final pode ser menos do que ou igual a 5000 cps ou 4500 cps ou 4000 cps ou 3500 cps ou 3000 cps ou 2500 cps ou 2000 cps. A viscosidade pode ser menos do que ou igual a 2000 cps. O inventor constatou que a formulação descrita aqui é fácil de manusear tal como quando despejando a formulação ou quando administrando em forma local. Uma taxa de viscosidade menor e cisalhamento menor significa mistura mais fácil para menos entrada de energia durante a fabricação e menos força sendo requerida para administrar a formulação e medição mais precisa de dose requerida. Ter que empregar grandes quantidades de energia a fim de misturar a formulação ou realizar administração local não é ideal uma vez que, além de mais trabalho ou custos de energia, a mistura pode não ser tão completa quando desejado. Uma viscosidade menor particularmente com entradas de energia baixas é preferível.
[0038] A formulação pode incluir pelo menos um composto ativo adicional. Em uma modalidade, o pelo menos um composto ativo adicional pode ser um composto com atividade endoparasiticida e/ou ectoparasiticida. O ativo pode ser um ou mais inseticidas. Os inseticidas podem ser selecionados de um ou mais dos compostos que seguem: triflumuron, diflubenzofurom, ciromazina ou pelo menos um composto selecionado do grupo de compostos peritroides. Onde ativos adicionais são adicionados, eles podem ser adicionados diretamente à formulação de base ou dissolvidos em um solventes antes da dissolução na formulação de base acima. Em uma modalidade, ativos adicionais, se usados, podem compreender menos do que ou igual a 20%, 19% ou 18% ou 17% ou 16% ou 15% ou 14% ou 13% ou 12% ou 11% u 10% ou 9% ou 8% ou 7% ou 6% ou 5% ou 4% ou 3% ou 2% ou 1% p/v da formulação total. A quantidade pode ser menos do que 20% p/v.
[0039] Outros auxiliares de formulação, tais como agentes de coloração, antimicrobianos adicionais, agentes de tamponamento, ajustadores de pH e agentes antiespumantes podem ser também adicionados dependendo da aplicação final ou características desejadas. Esses auxiliares são preferivelmente não tóxicos e complementares para administração transdermal.
[0040] Em um segundo aspecto, é provida uma formulação parasiticida transdermal na forma de uma solução incluindo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente anti- helmíntico levamisol dissolvido em uma solução incluindo miristato de isopropila e D-limoneno; (b) pelo menos um solvente selecionado de um ou mais compostos dietileno glicol éter (DGE); (c) um agente ou agentes de penetração selecionados de pelo menos um tensoativo não iônico; (d) pelo menos um conservante; e (e) pelo menos um diluente.
[0041] Em um terceiro aspecto é provida uma formulação anti- helmíntica ativa dupla formulada para administração transdermal incluindo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente anti- helmíntico levamisol dissolvido em uma solução incluindo miristato de isopropila e D-limoneno; (b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma lactona macrocíclica dissolvida em pelo menos um composto dietileno glicol éter (DGE); (c) um agente ou agentes de penetração selecionados de pelo menos um tensoativo não iônico; (d) pelo menos um conservante; e (e) pelo menos um diluente.
[0042] Em um quarto aspecto é provido um método de tratamento de uma condição e/ou doença em um animal através da administração de uma composição substancialmente conforme acima descrito.
[0043] Em um quinto aspecto é provido o uso de uma formulação substancialmente conforme acima descrito junto com pelo menos um agente ativo na fabricação de uma composição formulada para administração transdermal no tratamento de uma condição e/ou doença.
[0044] Nos aspectos acima, o animal pode ser um animal não humano. O animal não humano pode ser uma espécie de animal coberto com lã. Exemplos de animais particularmente bem adequados para uso da formulação descrita incluem ovelhas ou cordeiros, cabras, coelhos, alpaca e lhama. O animal pode ser também uma espécie não coberta lã, exemplos incluindo gado e cervo.
[0045] Nos métodos e usos acima, a formulação transdermal pode ser armazenada em um tubo ou compressor (plunger) por um período de tempo prolongado sem o risco de separação ou outras mudanças no produto que possam impactar a estabilidade.
[0046] Ainda, as formulações podem ser aplicadas através de aplicadores prontamente disponíveis tais como pistolas de molhamento ou outros sistemas de spray ou simplesmente diretamente a partir de uma seringa ou tubo. A habilidade em usar formas existentes de aplicador foi inesperada - as formulações na técnica frequentemente requerem que dispositivos de administração da proprietária sejam usados. No presente caso, o inventor constatou que a eficácia da formulação não depende de técnica de aplicação, diferente de composições da técnica anterior.
[0047] Nos aspectos acima, o método de administração pode ser através de aplicação da composição ao dorso do animal. A administração pode ser como uma listra ou listras (‘derramamento’). A administração pode ser como um ponto ou pontos (‘localmente’). Uma ‘listra’ se refere a uma listra ao longo de parte ou todo o comprimento do dorso de um animal. Um ‘ponto’ se refere a uma área de aplicação localizada, geralmente aproximadamente de formato circular. Como pode ser compreendido, um inconveniente de formulações de derramamento é que elas são geralmente aplicadas como uma listra ou duas listras tipicamente vindo por de trás do pescoço do animal até a parte traseira. Isso requer um volume moderado de formulação e requer aplicação sem interrupção, o que é complicado devido ao fato do animal se movimentar durante a aplicação ou devido ao operador não estar sendo usado para o comprimento todo. Aplicação local pela presente formulação resolve as questões acima relacionadas a formulações de derramamento uma vez que apenas um ou mais pontos precisam ser aplicados e esses não precisam estar em nenhuma localização uniforme.
[0048] Uma vantagem da formulação transdermal descrita aqui é que nenhuma preparação especial do sítio de administração é requerida uma vez que a formulação é capaz de difundir através de quaisquer sujeiras ou gorduras, óleos ou ceras que possam estar presentes sobre a pele. Ainda, não é necessário aplicar diretamente a composição à camada de pele propriamente dita e ao invés disso a formulação pode ser aplicada à lã ou pelagem do animal. A formulação é suficientemente lábil e lenta para evaporar para permitir difusão e movimento ao longo de quaisquer fibras tal como lã ou pelagem que possam estar presentes.
[0049] Em suma, vantagens da formulação, métodos de tratamento e uso da mesma devem ser aparentes incluindo a habilidade em penetrar a epiderme de uma maneira eficaz mesmo quando a pele está coberta por barreiras tais como lã, sujeira e óleos, ceras, gorduras de sebo. Uma vantagem adicional é que a formulação descrita mantém uma viscosidade suficientemente baixa para permitir administração precisa através de aplicação por derramamento ou local da formulação a um animal.
[0050] Conforme mencionado na seção de antecedentes, os produtos existentes contêm problemas ou dificuldades inerentes que limitam seu uso. A formulação descrita acima pode ser usada em qualquer estágio de crescimento de lã e desta maneira não precisa ter quaisquer limites em tempo de aplicação tal como mais ou menos perto da tosquia. Nenhum aplicador especial é requerido para administração. A formulação acima é uma formulação solvente orgânica de maneira que é fisiologicamente aceitável. Finalmente, a formulação acima tem vantagem considerável de ser capaz de ser aplicada localmente desta maneira reduzindo o risco de dosagens variáveis e minimizando o volume de formulação necessário.
[0051] As modalidades descritas acima podem ser também ditas consistir amplamente nas partes, elementos e características referidos ou indicados no relatório do pedido, individualmente ou coletivamente, e quaisquer ou todas as combinações de quaisquer duas ou mais das ditas partes, elementos ou características, e onde inteiros específicos são aqui mencionados os quais têm equivalentes conhecidos na técnica à qual as modalidades se referem, tais equivalentes conhecidos são considerados estar incorporados aqui como se individualmente mostrados.
[0052] Onde inteiros específicos são mencionados aqui os quais têm equivalentes conhecidos na técnica à qual a presente invenção se refere, tais equivalentes conhecidos são considerados estar incorporados aqui como se individualmente mostrado.
EXEMPLOS DE TRABALHO
[0053] As formulações, métodos de tratamento e usos dos mesmos descritos acima são agora descritos com referência aos exemplos específicos. EXEMPLO 1
[0054] Uma formulação de levamisol na forma de uma solução é descrita abaixo na Tabela 1: TABELA 1 -EXEMPLO DE FORMULAÇÃO Composto Quantidade (p/v) Levamisol 3% Miristato de isopropila 90% D-limoneno 7% EXEMPLO 2
[0055] A formulação do Exemplo 1 pode ser feita através da medição e mistura juntos do levamisol (tipicamente na forma de um pó) no miristato de isopropila e D-limoneno líquidos e agitação da mistura por 30 segundos a uma hora para assegurar que dissolução total ocorra. A formulação resultante pode ser usada para formulação adicional ou armazenada nesta forma sem quaisquer riscos de perda em estabilidade tal como através de degradação ou cristalização de levamisol. EXEMPLO 3
[0056] Um exemplo de formulação transdermal de levamisol é descrito abaixo na Tabela 2: TABELA 2 -EXEMPLO DE FORMULAÇÃO Composto Quantidade (p/v) Dietileno glicol monobutil éter (DGBE) 40-55% Dietileno glicol monoetil éter (DEGEE) 10-15%  Solução base de levamisol em miristato de isopropila/D-limoneno 10-25% equivalente a 0,05 a 1% de levamisol na solução total Álcool de benzila 0,1-5% Copolímero em bloco de etileno glicol- propileno glicol 5-10% Monopropileno glicol Para volume q.v. EXEMPLO 4
[0057] Uma formulação alternativa é descrita abaixo na Tabela 3 contendo ambos levamisol e uma lactona macrocíclica: TABELA 3 -EXEMPLO DE FORMULAÇÃO Composto Quantidade (p/v) Dietileno glicol monobutil éter (DGBE) 40-55% Lactona macrocíclica 0,1-5% Solução base de levamisol em miristato de isopropila/D-limoneno 10-25% equivalentes a 0,05 a 1% de levamisol na solução total Álcool de feniletila 0,1-5% Copolímero em bloco de etileno glicol- propileno glicol 5-10% Monopropileno glicol Para volume q.v. EXEMPLO 5
[0058] Um exemplo de formulação transdermal para administrar abamectina e levamisol é descrito abaixo na Tabela 4: TABELA 4 -EXEMPLO DE FORMULAÇÃO Composto Quantidade (p/v) Abamectina 0,4-1% Dietileno glicol monobutil éter (DGBE) 40-55% Solução base de levamisol em miristato de isopropila/D-limoneno 10-25% equivalente a 0,05 a 1% de levamisol na solução total Álcool de benzila 0,5-2% Copolímero em bloco de etileno glicol- propileno glicol 0,1-0,5% Monopropileno glicol Para volume (concentração antecipada aproximadamente 1040%)  EXEMPLO 6
[0059] Um exemplo de formulação transdermal para administração de moxidectina e levamisol é descrito abaixo na Tabela 5: TABELA 5 -EXEMPLO DE FORMULAÇÃO Composto Quantidade (p/v) Moxidectina 0,2-1% Dietileno glicol monobutil éter (DGBE) 40-55% Solução base de levamisol em miristato de isopropila/D-limoneno 10-25% equivalente a 0,05 a 1% de levamisol na solução total Álcool de etila 0,5-2% Copolímero em bloco de etileno glicol- propileno glicol 0,1-0,5% Monopropileno glicol Para volume (concentração antecipada aproximadamente 10-40%) EXEMPLO 7
[0060] Um exemplo de formulação transdermal para administrar abamectina e levamisol é descrito abaixo na Tabela 6: TABELA 6 -EXEMPLO DE FORMULAÇÃO Composto Quantidade (p/v) Abamectina 0,4-1% Dietileno glicol monobutil éter (DGBE) 40-55% Solução base de levamisol em miristato de isopropila/D-limoneno 10-25% equivalente a 0,05 a 1% de levamisol na solução total Clorobutanol 0,5-2% Copolímero em bloco de etileno glicol- propileno glicol 0,1-0,5% Etileno glicol 10% Propileno glicol Para volume de cerca de 10-30% EXEMPLO 8
[0061] exemplo de formulação transdermal para administrar abamectina e levamisol é descrito abaixo na Tabela 7: TABELA 7 -EXEMPLO DE FORMULAÇÃO Composto Quantidade (p/v) Abamectina 0,4-1% Solução base de levamisol em miristato de isopropila/D-limoneno 50% equivalente a 0,05 a 1% de levamisol na solução total Álcool de etila 0,2% Copolímeros em bloco de EO/PO 0,1-0,5% Dietileno glicol monoetil éter 40% Copolímero em bloco de etileno glicol- propileno glicol 0,1-0,5% Propileno glicol Para volume de cerca de 8,3-9,6% EXEMPLO 9
[0062] Um exemplo de formulação transdermal para administrar moxidectina e levamisol é descrito abaixo na Tabela 8: TABELA 8 -EXEMPLO DE FORMULAÇÃO Composto Quantidade (p/v) Moxidectina 0,2-0,6% Solução base de levamisol em miristato de isopropila/D-limoneno 55% equivalente a 5 a 6% de levamisol na solução total Álcool de fenil etila 0,1% Copolímeros em bloco de EO/PO 0,3% Dietileno glicol monobutil éter 40% Propileno glicol 4% EXEMPLO 10
[0063] Um exemplo de formulação transdermal para administrar abamectina e levamisol é descrito abaixo na Tabela 9: TABELA 9 -EXEMPLO DE FORMULAÇÃO Composto Quantidade (p/v) Abamectina 0,6% Solução base de levamisol em miristato de isopropila/D-limoneno 35% equivalente a 0,2-0,5% de levamisol na solução total Álcool de etila 0,2% Copolímeros em bloco de EO/PO 0,5% Dietileno glicol monoetil éter 40% Propileno glicol Para volume aproximadamente 23,7%  EXEMPLO 11
[0064] Um método de fabricação dos produtos descritos nos Exemplos 4 a 10 pode ser através das etapas que seguem: (a) Preparar uma solução de levamisol em miristato de isopropila e D-limoneno; (b) Adicionar a quantidade requerida de dietileno glicol éter e lactona macrocíclica, por exemplo, abamectina ou moxidectina; (c) Misturar até que a lactona macrocíclica seja dissolvida; (d) Adicionar conservante e agente de penetração e trazer para volume usando glicóis. EXEMPLO 12
[0065] A eficácia da formulação foi testada usando composição com ingredientes ativos duplos levamisol e abamectina como agentes.
[0066] A formulação foi administrada através de um compressor na dose calculada no dorso de ovelha como dois pontos separados (tratamento ‘local’) de aproximadamente 20 ml cada um na parte e trás do pescoço e mais ou menos na parte traseira do animal (n=25 ovelhas). Nenhuma limpeza ou pré- tratamento especialmente da lã ou pele ocorreu antes da administração. A ovelha não tinha sido tosquiada antes do tratamento e representou um desafio difícil para administração transdermal devido ao revestimento de lã longo (aproximadamente 7,62 cm (3 polegadas) de comprimento), camada de sujeira e óleo /cera/graxa de sebo na pele do animal, sendo principalmente lanolina.
[0067] Os resultados são mostrados na Tabela 10 abaixo da contagem de ovo fecal (medida em ovos por grama) antes da administração e 11 dias pós-administração: TABELA 10 - RESULTADOS DE TESTE DE EFICÁCIA Número Mob da Ovelha (n=25 total) Contagem de Ovo Fecal Antes da Administração [ovos por grama] Contagem de Ovo Fecal no Dia 11 Pós-administração [ovos por grama] Contagem de Ovo Fecal no Dia 15 Pós-administração [ovos por grama] Amostra A 45 0 0 Amostra B 90 0 0 Amostra C 0 0 0 Amostra D 660 0 0 EXEMPLO 13
[0068] A eficácia da formulação foi testada usando uma formulação com levamisol e abamectina como agentes.
[0069] A formulação foi administrada através de uma pistola de molhamento para molhamento com energia da ovelha, na dose calculada ao dorso da ovelha como dois pontos separados de aproximadamente 20 ml cada na parte de trás do pescoço e mais ou menos na parte traseira do animal (n=55 ovelhas). Nenhuma limpeza ou pretratamento especial da lã ou pele ocorreu antes da administração. A ovelha não tinha sido tosquiada antes do tratamento e representou um desafio difícil para administração transdermal devido ao revestimento de lã longo (mais de (3 polegadas) de comprimento, camada de sujeira e óleo /cera/graxa de sebo na pele do animal, sendo principalmente lanolina.
[0070] As leituras foram feitas em 11, 17 e 24 dias pós-tratamento.
[0071] Os resultados são mostrados na Tabela 8 abaixo da contagem de ovo fecal (medido em ovos por grama) antes da administração e 11, 17, 24 dias pós-administração: TABELA 11: RESULTADOS DE TESTES DE EFICÁCIA MONITORADOS POR 24 HORAS PÓS-APLICAÇÃO Número Mob da Ovelha (n=25 total) Contagem de Ovo Fecal Antes da Administração [ovos por grama] Contagem de Ovo Fecal no Dia 11 Pós- administração [ovos por grama] Contagem de Ovo Fecal no Dia 17 Pós- administração [ovos por grama Contagem de Ovo Fecal no Dia 24 Pós- administração [ovos por grama Amostra 300 0 0 0 0072] Como pode ser visto a partir do acima, os resultados foram positivos com uma remoção completa da infecção pelo parasita desta maneira mostrando que transferência transdermal excelente tinha ocorrido.
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[0072] Como pode ser visto a partir do acima, os resultados foram positivos com uma remoção completa da infecção pelo parasita desta maneira mostrando que transferência transdermal excelente tinha ocorrido.
[0073] Aspectos das formulações, métodos de tratamento e usos dos mesmos foram descritos a título de exemplo apenas e deve ser compreendido que modificações e adições podem ser feitas nos mesmos sem se afastar do escopo das presentes reivindicações.

Claims (11)

1. Formulação parasiticida transdermal na forma de uma solução, caracterizada pelo fato de que inclui um agente anti- helmíntico levamisol dissolvido em uma solução incluindo miristato de isopropila e D-limoneno.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o miristato de isopropila e D-limoneno estão presentes no total em uma taxa de 1-55% p/v da formulação total.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a razão molar de miristato de isopropila para D-limoneno é a partir de 10:1 a 15:1.
4. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a formulação inclui ainda abamectina.
5. Formulação de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a formulação inclui 0,1 a 10% p/v de abamectina na formulação total.
6. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a formulação inclui ainda pelo menos um solvente selecionado de um ou mais compostos dietileno glicol éter (DGE), opcionalmente dietileno glicol monobutil éter, dietileno glicol monoetil éter, dietileno glicol monometil éter ou combinações dos mesmos, e preferencialmente em que o solvente está presente em uma concentração total de 30-70% p/v de composição total.
7. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a formulação inclui ainda pelo menos um agente de penetração transdermal selecionado de pelo menos um tensoativo não iônico, opcionalmente selecionado de: copolímeros em bloco de EO/PO, etoxilatos de álcool, dietanolamina cocamida e combinações dos mesmos, e preferencialmente em que o agente ou os agentes de penetração transdermal estão presentes em uma concentração de 0,1 a 20% p/v.
8. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a formulação inclui ainda pelo menos um conservante, preferencialmente selecionado de álcool benzílico, clorobutanol, álcool de feniletila, álcool de etila e combinações dos mesmos, e preferencialmente em que o conservante está presente em uma concentração de 0,1 a 5,0% p/v de formulação total.
9. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a formulação inclui ainda pelo menos um diluente, preferencialmente selecionado de um ou mais compostos glicol, opcionalmente propileno glicol, etileno glicol e combinações dos mesmos, e preferencialmente em que o diluente está presente em uma concentração de 5 a 50% p/v.
10. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a viscosidade da formulação final é menos do que ou igual a 5 Pa.s (5000 cps).
11. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que é preparada para administração como uma listra ou listras de derramamento (“pour on”) a um animal não humano, ou como um ponto ou pontos (“spots”) a um animal não humano, sendo que o animal não-humano é preferencialmente um animal coberto com lã.
BR112015014266-4A 2012-12-18 2013-12-16 formulação parasiticida transdermal na forma de uma solução BR112015014266B1 (pt)

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