ES2275076T3 - Composicion parasiticida de larga duracion que contiene un compuesto de salicilanilida, una especie polimerica y al menos otro compuesto an tiparasitos. - Google Patents
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Abstract
una composición antiparasitaria que contiene una cantidad efectiva de un compuesto antiparasitario del tipo salicilanilida junto con una cantidad suficiente de una especie polimérica seleccionada del grupo consistente en poli(vinilpirrolidonas) (PVP) y copolímeros en bloque poli(oxipropileno)/poli(oxietileno), en una cantidad que se encuentra en el intervalo de 1% a 35%, que es efectiva para proporcionar niveles en plasma sanguíneo de dicho compuesto mayores que aproximadamente 20 ppm durante el periodo de tratamiento, y una cantidad efectiva de al menos otro compuesto antiparasitario seleccionado del grupo consistente en avermectinas y milbemicinas, en un disolvente fisiológicamente aceptable.
Description
Composición parasiticida de larga duración que
contiene un compuesto de salicilanilida, una especie polimérica y al
menos otro compuesto antiparásitos.
Esta invención se refiere a composiciones
parasiticidas, especialmente a productos de combinación para uso
veterinario, basadas en, por ejemplo, una avermectina o una
milbemicina junto con otro agente parasiticida. Tales productos de
combinación se muestran eficaces frente a un espectro de parásitos
más amplio que el observado con el uso de un único agente
parasiticida en solitario.
Los animales de sangre caliente son susceptibles
al ataque de parásitos, de manera que el hombre ha procurado
durante mucho tiempo combatir tales parásitos que afectan a los
animales domésticos de compañía, al ganado y a los animales
exóticos, para aliviar su padecimiento y para provecho comercial. La
manera en que un parásito ataca y la identificación de una fase
sensible en el ciclo de vida del parásito pueden influenciar
grandemente la elección del agente de combate contra el mismo. Así,
tratamientos percutáneos en los que se usan preparaciones que se
aplican por vía tópica, tales como lociones, tinturas, cremas,
geles, polvos, fluidos "para ser derramados sobre" y
preparaciones para baños de inmersión son comúnmente adecuados para
combatir ectoparásitos, si bien combatir endoparásitos requiere una
selección cuidadosa del método de administración y del sistema de
liberación. Líquidos para administración oral, pastas, píldoras
gruesas, comprimidos y gránulos para incorporación en mezclas de
alimentos son métodos conocidos susceptibles de ser usados por el
hombre del campo para tratar a sus animales, pero otros métodos con
los que se pretende evitar el uso de la vía gastrointestinal se
administran típicamente por profesionales cualificados. Estos otros
métodos incluyen el uso de aerosoles y composiciones parenterales
de fármacos, que se preparan selectivamente como formulaciones en
forma de solución, suspensión o polvo micronizado destinadas a uso
en inyección subcutánea, intracutánea e intramuscular, según el
régimen de liberación pretendido. Estos últimos métodos requieren
un cuidado especial en la formulación para evitar
\hbox{irritación en el local de la inyección o posibles
reacciones adversas alérgicas o pirogénicas.}
Las formulaciones inyectables se preparan
típicamente mediante el uso de vehículos acuosos o no acuosos
("disolventes"). Esta última clase puede comprender alcoholes,
glicoles, ésteres, una gama limitada de disolventes orgánicos
aromáticos y aceites y extractos vegetales o formas modificadas de
los mismos, todos ellos fisiológicamente tolerables. En los
vehículos seleccionados, el experto debe considerar cierto número de
factores, entre los que se incluyen solubilidad del
ingrediente(s) activo(s) previsto(s), afinidad
del fármaco con ciertos vehículos, si dicha afinidad afectará a
cualquier adyuvante esencial, pH, estabilidad con respecto al
tiempo, viscosidad y, evidentemente, el riesgo de cualquier efecto
tóxico en el animal a ser tratado. Por tanto, la formulación de un
parasiticida es una tarea compleja.
Los parasiticidas tradicionales incluyen agentes
químicos, tales como benzoimidazoles y carbamatos, y extractos de
plantas, tales como piretroides, que tienden a usarse para combatir
ectoparásitos, tales como garrapatas y ácaros.
Las avermectinas son agentes antiparasitarios
muy potentes, que son útiles contra un amplio espectro de
endoparásitos y ectoparásitos en mamíferos, teniendo también usos
agrícolas contra varios parásitos encontrados en y sobre cultivos y
suelo. Los compuestos a base de avermectina se aíslan de caldos de
fermentación del microorganismo del suelo Streptomyces
avermitilis. Estos compuestos se describen en la patente EE.UU.
4.310.519. Además, se han preparado derivados de estos compuestos a
base de avermectina mediante una variedad de procedimientos
químicos.
Algunos de los grupos de compuestos del tipo
avermectina contienen un doble enlace en la posición 22,23 y otros
contienen un disacárido en la posición 13 que consiste en un grupo
\alpha-L-oleandrosil-\alpha-L-oleandrosilo.
Una o ambas unidades de sacárido se pueden eliminar para formar un
monosacárido o una aglicona (en los casos en que se eliminan ambos
sacáridos), como se describe en la patente de EE.UU. 4.206.205. Los
derivados de aglicona poseen un grupo hidroxi en la posición 13 que
puede eliminarse para formar el compuesto 13-desoxi,
como se describe en las patentes de EE.UU. 4.171.314 y 4.173.571.
La acilación de grupos hidroxi en los compuestos avermectina y
derivados se puede llevar a cabo como se describe en la patente de
EE.UU. 4.201.861.
Las series de compuestos del tipo milbemicina,
descritas en la patente de EE.UU. 3.950.360, son estructuralmente
similares a la familia de las avermectinas en el sentido de que
contienen un anillo macrocíclico de 16 miembros. Sin embargo, no
contienen las subunidades disacárido y existen diferencias en los
grupos sustituyentes.
La ivermectina, descrita en la patente de EE.UU.
4.199.569, se prepara por reducción selectiva del doble enlace de
la posición 22,23 de los compuestos avermectina. La ivermectina es
una mezcla de 22,23-dihidro Avermectina B1a y B1b
en proporción de al menos 80:20.
La ivermectina es un componente activo
especialmente preferido en composiciones de pesticidas, existiendo
una extensa literatura sobre su actividad, que demuestra su eficacia
contra parásitos internos y externos y su capacidad para interferir
en el ciclo de vida de ciertos parásitos. En el Merck Index (1996)
se citan varias referencias, entre las que se incluyen J.C. Chabala
et al., J. Med. Chem. 23, 1134 (1980); J.R. Egerton
et al., Brit. Vet. J. 136, 88 (1980); y, W.C. Campbell
et al., Science 221, 823-828 (1983),
por mencionar algunas de ellas.
La formulación de la ivermectina con propósitos
de expedirse en una variedad de presentaciones, por ejemplo, como
líquido para administración oral, fluido para ser derramado sobre,
formulaciones parenterales, gránulos para añadir a los alimentos y
pastas para jeringas, ha resultado un fuerte desafío, habiéndose
publicado numerosas patentes sobre su uso. La ivermectina posee
carácter lipofílico, si bien en sistemas acuosos se puede solvatar,
habiéndose descrito en varias patentes sistemas de disolventes
especiales para uso en su formulación. Así, se pueden dar como
referencia, por ejemplo, al menos los documentos EP 0.045.655 y EP
0.146.414.
Aunque la ivermectina es sorprendentemente
efectiva y ha disfrutado de un largo periodo de éxito comercial, se
mantiene todavía un profundo interés en sacar provecho de la
ivermectina contra una gama más amplia de parásitos y en superar la
tolerancia por parte de algunos parásitos, que requieren cantidades
más elevadas de ivermectina a ser administrada. Teniendo en cuenta
el hecho de que un volumen significativo del uso de ivermectina se
emplea en proteger y tratar animales destinados a consumo humano,
existen restricciones sobre la cantidad residual de ivermectina
localizada en las reses sacrificadas de tales animales. Por tanto,
altas cargas de ivermectina, incluso siendo técnicamente viables,
no son necesariamente la solución óptima de un sistema de
administración.
Las formulaciones de combinaciones son también
deseables teniendo en cuenta la tolerancia o resistencia adquirida
por parte de las plagas al uso prolongado de otros agentes
parasiticidas más tradicionales. Este fenómeno se encuentra bien
documentado, por ejemplo, en relación con composiciones contra
lombrices. Se han observado los efectos sinérgicos o efectos
complementarios de agentes parasiticidas combinados como una vía
para combatir el problema de la susodicha tolerancia. En el
documento WO 94/28887 se discuten composiciones antihelmínticas
sinérgicas focalizadas en mono- y bisfenoles sustituidos,
salicilanilidas, benceno sulfonamidas, benzoimidazoles halogenados,
benzoimidazoles y benzoimidazol carbamatos.
En el documento WO 95/16447 se describe una
suspensión de una salicilanilida (rafoxanida) y un benzoimidazol
(fenbendazol) para administración oral a animales que padecen
infestación por helmintos. En el documento WO 02/09764 se describe
un producto de combinación que incluye un ingrediente activo
hidrofílico y un ingrediente activo lipofílico y que se estabiliza
mediante la inclusión de mono- y diglicéridos.
Las salicilanilidas tienden a ser efectivas
contra ataques por hongos, pero el derivado químicamente modificado
llamado closantel es un agente efectivo contra lombrices. El
closantel está descrito en la patente de EE.UU. 4.005.218 y también
en la literatura, por ejemplo, en J. Guerrero et al., J
Parasitol. 68, 616 (1983); H. Van den Bossche et al.,
Arch. Int. Physiol. Biochim. 87, 851 (1979); y, H.J. Kane
et al., Mol. Biochem. Parasitol. 1, 347 (1980).
La oportunidad de combinar el uso de
avermectinas con otros agentes parasiticidas ya se ha investigado.
Así, se ha encontrado que en el documento WO 00/61068 se han
propuesto formulaciones fluidas para ser derramadas absorbibles por
la piel que contienen triclabendazol y que contienen opcionalmente
una avermectina, tetramisol o levamisol. En el documento WO
95/05812 se ha propuesto una formulación inyectable que contiene
closantel junto con una avermectina o milbemicina. En el documento
WO 01/60380 se discuten formulaciones de fluidos para ser
derramados y de tipo inyectable que comprenden el uso de un
disolvente pirrolidona y de un disolvente intermedio, tal como
xileno, incluyendo opcionalmente un agente de solubilidad adicional,
tal como ésteres de ácidos caprílicos y propilenglicol o aceite de
cacahuete. Este sistema especial de disolventes es necesario para
superar las dificultades de formular juntos agentes parasiticidas
que difieren en su naturaleza, tales como closantel e
ivermectina.
Los derivados de salicilanilida, tales como el
closantel, proporcionan un control útil sobre una gama de parásitos,
siendo especialmente útiles contra fasciola hepática. El grupo de
avermectinas de los compuestos antiparasitarios, de los que la
ivermectina es el ejemplo más conocido, proporciona protección
complementaria contra otros muchos parásitos, tales como lombrices
intestinales. Por tanto, existen ventajas a ser obtenidas si se
puede proporcionar una combinación de estos fármacos en una forma
que puede ser convenientemente administrada al ganado y que
proporciona un control efectivo de la infección parasitaria.
Para ivermectina y closantel, la dosis
establecida para inyección del ganado es del orden de 200 \mug/kg
(ivermectina) y 2,5 mg/kg (closantel). Proporcionar una formulación
acuosa satisfactoria es problemático, debido a que el pH óptimo es
diferente para cada fármaco. Para disolverse satisfactoriamente, un
sistema ácido proporciona el pH óptimo para la ivermectina, mientras
que el closantel requiere un medio alcalino.
Consecuentemente, se investigaron formulaciones
no acuosas o esencialmente no acuosas. La ivermectina se puede
preparar en sistemas no acuosos o de bajo contenido en agua que son
adecuados para inyección. Se han usado en varias formulaciones,
solos o combinados, glicerol formal, propilenglicol,
poli(etilenglicol), pirrolidona y disolventes relacionados.
En la publicación de patente WO 95/05812 se describen disoluciones
de closantel e ivermectina para inyección en las que se usan
algunos de los disolventes establecidos como adecuados para
ivermectina (glicerol formal, poli(etilenglicol),
propilenglicol y agua). Sin embargo, la efectividad de las
formulaciones descritas en esa solicitud de patente, en términos de
biodisponibilidad de los agentes parasiticidas activos, no fue
divulgada.
Los resultados de nuestra investigación sobre la
eficacia de tales formulaciones se recogen en la Tabla 1, que se
presenta más adelante.
Con objeto de evaluar formulaciones del tipo
descrito en la referencia WO 95/05812, se llevó a cabo, según las
prácticas establecidas por la industria, la administración de un
producto de combinación ivermectina/closantel como el descrito en
dicho documento, en una dosificación correspondiente a 2,5 mg/kg de
closantel. Sin embargo, el producto fracasó a la hora de producir
niveles de closantel en plasma sanguíneo mayores que 20 ppm
(Ejemplos 1 y 2 de la Tabla 1 que se presenta más adelante). Según
las experiencias típicas, se esperaba que una cantidad mayor de
closantel tuviera un efecto favorable sobre los niveles en plasma
sanguíneo. Se consiguió fácilmente aumentar la concentración de
closantel en tales formulaciones, hecho que permitió una
dosificación mayor de closantel en el producto de combinación. A
pesar de estos intentos con mayores dosificaciones, la
administración de closantel en dosis de 5 mg/kg no aumentó los
niveles en plasma sanguíneo, e incluso a los niveles de dosificación
excepcionalmente altos de 7,5 mg/kg los niveles en plasma sanguíneo
sólo aumentaron hasta 31 ppm (Ejemplos 3 y 4 de la Tabla 1). Por
tanto, las formulaciones propuestas disponibles siguiendo los
procedimientos de la referencia WO 95/05812 no lograron,
sorprendentemente, proporcionar la solución esperada del problema de
obtener un producto de combinación satisfactorio.
Consecuentemente, un objetivo de la presente
invención es proporcionar preparaciones farmacéuticas veterinarias
mejoradas. En particular, es objetivo de la invención proporcionar
una composición que posee actividad contra una amplia gama de endo-
y ectoparásitos, fascidas incluidos. Un objetivo adicional de la
presente invención es proporcionar preparaciones que son adecuadas
para administración mediante inyección. Todavía, es un objetivo
adicional de la invención proporcionar un producto farmacéutico
veterinario en el que se combinan ivermectina y closantel en una
formulación efectiva, que permite una biodisponibilidad aumentada de
closantel con respecto a los niveles observados en la técnica
precedente.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la
inclusión de una cantidad significativa de un grupo de polímeros,
especialmente poli(vinilpirrolidona) (PVP), ejerce un efecto
drástico sobre la biodisponibilidad de las salicilanilidas, tales
como el closantel, en las formulaciones de parasiticidas. El lutrol
(un copolímero en bloque
poli(oxipropileno)/poli(oxietileno) conocido como
agente tensioactivo polimérico) también presentó ciertos beneficios
a este respecto, aunque no tan demostrablemente efectivos como los
de la PVP.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una composición antiparasitaria que contiene una
cantidad efectiva de un compuesto antiparasitario del tipo
salicilanilida junto con una cantidad suficiente de una especie
polimérica seleccionada del grupo consistente en
poli(vinilpirrolidonas) (PVP) y copolímeros en bloque
poli(oxipropileno)/poli(oxietileno), en una cantidad
que se encuentra en el intervalo de 1% a 35%, que es efectiva para
proporcionar niveles en plasma sanguíneo de dicho compuesto mayores
que aproximadamente 20 ppm durante el periodo de tratamiento, y una
cantidad efectiva de al menos otro compuesto antiparasitario
seleccionado del grupo consistente en avermectinas y milbemicinas,
en un disolvente fisiológicamente aceptable.
Preferiblemente, el compuesto antiparasitario
del tipo salicilanilida es closantel.
El otro compuesto antiparasitario es
preferiblemente ivermectina, presente en una cantidad que se
encuentra en el intervalo de 0,1% a 10% (p/v).
La poli(vinilpirrolidona) (PVP) es
especialmente preferida como especie polimérica, pudiendo estar
presente en una cantidad de al menos 11%.
La poli(vinilpirrolidona) se encuentra
disponible para uso farmacéutico en forma de polvo de varios pesos
moleculares (M_{W} de aproximadamente 10.000 a 55.000 y superior:
Aldrich Catalogue 2000-2001) y se usa generalmente
como agente de dispersión y suspensión (Merck Index). Así, es
sorprendente que la poli(vinilpirrolidona) ofrece el efecto
benéfico observado por dos razones. En primer lugar, su uso normal
se encuentra en la preparación de la formulación, si bien en este
caso es innecesario debido a que los ingredientes activos se
incorporan fácilmente al sistema disolvente sin tal ayuda. Es más,
nuestras conclusiones a este respecto corroboran las conclusiones
de la solicitud de patente anterior (Phoenix - W 01/60380) en
términos de preparación de una formulación estable. En segundo
lugar, un experto en esta técnica puede prever que las
macromoléculas pueden tener un efecto adverso sobre la
biodisponibilidad cuando se encuentran presentes en una preparación,
debido a la interacción entre la macromolécula y el componente del
fármaco, que lleva a una biodisponibilidad perjudicada llamada
"de unión con el fármaco" ("drug binding").
Por tanto, en base al presente estado de la
técnica, previo al presente trabajo, no se podía predecir hasta
ahora que la PVP ejerce un efecto benéfico con respecto a la
inhibición de la depleción de las cantidades efectivas de closantel
en sangre después de administrada la dosis. Así, se ha descubierto,
sorprendentemente, que la PVP es efectiva en la fabricación de una
composición parasiticida que comprende closantel y que posee una
eficacia de largo alcance, de manera que la cantidad de PVP usada
permite modular el periodo de eficacia deseado en la formulación
para proporcionar un periodo controlable de tratamiento efectivo, al
mismo tiempo que permite también, si es necesario, el sacrificio
para consumo humano de los animales tratados, respetando el periodo
de cuarentena legalmente prescrito.
Un sistema disolvente adecuado comprende
glicerol formal (GF) o una mezcla de propilenglicol (PG) y GF o
bien, una mezcla de un poli(etilenglicol) (PEG) y GF. Se
encuentra comercialmente disponible una gama de disolventes PEG en
función del peso molecular, pudiendo escogerse cualquiera de ellos u
otros que todavía pueden quedar disponibles, dado que los PEG
proporcionan la conveniencia de presentarse o dispensarse en forma
líquida durante la preparación de la formulación. Típicamente, Los
PEG 200 a 1500 son fáciles de encontrar, originarios de fuentes
comerciales, pudiendo así usarse para los propósitos de este
documento, si bien, los PEG 200 a 600 se emplean útilmente en esta
invención. Un sistema disolvente preferido consiste en PEG 200 con
GF.
Así, según la invención, es actualmente posible
obtener en una única formulación inyectable una avermectina,
preferiblemente ivermectina, y una salicilanilida, preferiblemente
closantel, que es efectiva para liberar closantel cuando se
administra a un animal, de manera que se consigue fácilmente una
concentración efectiva de closantel en plasma.
Las concentraciones potenciales de los agentes
parasiticidas preferidos útiles en tales formulaciones son:
Ivermectina - de 0,1% a 10% p/v, preferiblemente
1% a 5% p/v;
Closantel - de 1% a 30% p/v, preferiblemente 1%
a 15% p/v.
La cantidad de especie polimérica, especialmente
poli(vinilpirrolidona), requerida para ser efectiva depende
de la actividad deseada de la mezcla de salicilanilida, si bien se
requiere típicamente al menos 11% de PVP para permitir alcanzar las
cantidades efectivas deseadas más elevadas de, por ejemplo,
closantel, demostrándose buenos resultados con concentraciones de
15% o mayores. Con respecto a la proporción relativa de componente
polimérico a closantel, se ha demostrado que se consigue una buena
biodisponibilidad de closantel cuando se establece en la
formulación una proporción mayor que 1,44:1.
A: En la preparación de una solución parenteral
de ivermectina al 0,5% p/v, la composición fue la siguiente:
| Ivermectina | 0,5% p/v | |
| Closantel (como sal de Na) | 12,5% p/v | |
| PVP (K12) | 18,0% p/v | |
| Glicerol Formal | q.s. hasta 100% v/v |
B: En la preparación de una solución parenteral
de ivermectina al 0,5% p/v, la composición fue la siguiente:
| Ivermectina | 0,5% p/v | |
| Closantel (como sal de Na) | 12,5% p/v | |
| PVP (K12) | 18,0% p/v | |
| Propilenglicol | 40% p/v | |
| Glicerol Formal | q.s. hasta 100% v/v |
C: En la preparación de una solución parenteral
de ivermectina al 0,5% p/v, la composición fue la siguiente:
| Ivermectina | 0,5% p/v | |
| Closantel (como sal de Na) | 12,5% p/v | |
| PVP (K12) | 18,0% p/v | |
| Poli(etilenglicol) 200 | 40% p/v | |
| Glicerol Formal | q.s. hasta 100% v/v |
Estas formulaciones se prepararon siguiendo la
práctica usual en la industria. Así, inicialmente se disuelve la
PVP en PEG 200 y la mitad del volumen de glicerol formal. A
continuación, se introduce el closantel, con agitación si es
necesario. Finalmente, se añade la ivermectina y se disuelve,
añadiéndose el resto del disolvente hasta el volumen final deseado.
La disolución se esteriliza mediante filtración a través de membrana
y se envasa de manera aséptica.
Los Ejemplos efectuados 1 a 7 describen los
ensayos de las propuestas de la técnica precedente en comparación
con las formulaciones según la invención.
Ejemplo de Ensayo
1
2,5 mg/kg de closantel en una formulación de
ivermectina al 0,5% en glicerol formal.
Ejemplo de Ensayo
2
2,5 mg/kg de closantel en una formulación de
ivermectina al 0,5% en glicerol formal y poli(etilenglicol)
200.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
3
5 mg/kg de closantel en una formulación de
ivermectina al 0,5% en glicerol formal con poli(etilenglicol)
200.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
4
7,5 mg/kg de closantel en una formulación de
ivermectina al 0,5% en glicerol formal con poli(etilenglicol)
200.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
5
5 mg/kg de closantel en una formulación de
ivermectina al 0,5% en glicerol formal y que contiene PVP.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
6
5 mg/kg de closantel en una formulación de
ivermectina al 0,5% en glicerol formal con propilenglicol y que
contiene PVP.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Ensayo
7
5 mg/kg de closantel en una formulación de
ivermectina al 0,5% en glicerol formal con poli(etilenglicol)
200 y que contiene PVP.
Se presentan a continuación, en la Tabla 1, los
resultados de biodisponibilidad con respecto al closantel.
| Ejemplo | Sistema | Contenido en | Contenido en | Contenido en | Dosis de | Nivel en |
| Disolvente | Ivermectina | Closantel | PVP | Closantel | Plasma Máximo | |
| (% p/v) | (% p/v) | (% p/v) | (mg/kg) | de Closantel (ppm) | ||
| 1 | GF | 0,5 | 6,25 | - | 2,5 | 14,8 |
| 2 | PEG/GF | 0,5 | 6,25 | - | 2,5 | 19,3 |
| 3 | PEG/GF | 0,5 | 25 | - | 5 | 18,6 |
| 4 | PEG/GF | 0,5 | 18,75 | - | 7,5 | 31,3 |
| 5 | GF | 0,5 | 12,5 | 18 | 5 | 52,8 |
| 6 | PG/GF | 0,5 | 12,5 | 18 | 5 | 48,3 |
| 7 | PEG/GF | 0,5 | 12,5 | 18 | 5 | 57,8 |
| GF = Glicerol Formal | ||||||
| PEG = Poli(etilenglicol) | ||||||
| PG = Propilenglicol |
En las formulaciones en las que se usan dos
disolventes, el primer disolvente mencionado se añade hasta 40%. El
segundo se añade hasta completar el volumen requerido.
En vista de las ventajas y propiedades
anteriormente mencionadas de las composiciones descritas en este
documento, la invención se aplicará con utilidad en el campo de la
medicina veterinaria, en particular en el combate a endoparásitos y
ectoparásitos que afectan típicamente al ganado, tal como ganado
bovino, equino, ovino y caprino.
Claims (8)
1. Una composición antiparasitaria que
contiene una cantidad efectiva de un compuesto antiparasitario del
tipo salicilanilida junto con una cantidad suficiente de una especie
polimérica seleccionada del grupo consistente en
poli(vinilpirrolidonas) (PVP) y copolímeros en bloque
poli(oxipropileno)/poli(oxietileno), en una cantidad
que se encuentra en el intervalo de 1% a 35%, que es efectiva para
proporcionar niveles en plasma sanguíneo de dicho compuesto mayores
que aproximadamente 20 ppm durante el periodo de tratamiento, y una
cantidad efectiva de al menos otro compuesto antiparasitario
seleccionado del grupo consistente en avermectinas y milbemicinas,
en un disolvente fisiológicamente aceptable.
2. Una composición según cualquiera de las de
la reivindicación 1, en la que la salicilanilida es closantel.
3. Una composición según la reivindicación 1,
en la que el otro compuesto antiparasitario es ivermectina,
presente en una cantidad que se encuentra en el intervalo de 0,1% a
10% (p/v).
4. Una composición según la reivindicación 2,
en la que el closantel está presente en una cantidad de 1% a 30%
(p/v).
5. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el disolvente se selecciona del
grupo consistente en propilenglicol (PG),
poli(etilenglicoles) (PEG), glicerol formal y agua,
individualmente o en combinación.
6. Una composición según la reivindicación 4,
en la que la especie polimérica es una
poli(vinilpirrolidona), presente en una cantidad de al menos
11%.
7. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, presentada para administración
parenteral.
8. Una composición según la reivindicación 1,
que comprende 0,5% (p/v) de ivermectina, 12,5% (p/v) de closantel
(sal de Na) y 18% (p/v) de PVP (K12), en un sistema disolvente
seleccionado de, respectivamente, (i) GF; (ii) una mezcla de PG/GF
(40% p/v de PG); (iii) una mezcla de PEG/GF (40% p/v de PEG
200).
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| GB201604484D0 (en) * | 2016-03-16 | 2016-04-27 | Antibiotx Aps And Københavns Uni University Of Copenhagen | Topical antibacterial compositions |
| WO2017200943A1 (en) | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| CN110225762A (zh) | 2017-01-03 | 2019-09-10 | 因塔西亚制药公司 | 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法 |
| US11419834B2 (en) | 2019-02-25 | 2022-08-23 | Rhode Island Hospital | Methods for treating diseases or infections caused by or associated with H. pylori using a halogenated salicylanilide |
| KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3950360A (en) | 1972-06-08 | 1976-04-13 | Sankyo Company Limited | Antibiotic substances |
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| US4005218A (en) | 1975-03-18 | 1977-01-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antiparasitic salicylanilide derivatives |
| SE434277B (sv) | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
| US4206205A (en) | 1977-10-03 | 1980-06-03 | Merck & Co., Inc. | Monosaccharide and aglycone derivatives of C-076 |
| US4199569A (en) | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
| US4171314A (en) | 1977-12-19 | 1979-10-16 | Merck & Co., Inc. | 13-Halo and 13-deoxy C-076 compounds |
| US4173571A (en) | 1977-12-19 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | 13-Halo and 13-deoxy derivatives of C-076 compounds |
| US4128632A (en) | 1978-02-13 | 1978-12-05 | Merck & Co., Inc. | Solubilization of Rafoxanide |
| NZ197796A (en) | 1980-08-04 | 1984-11-09 | Merck & Co Inc | Stabilised aqueous formulations containing ivermectin |
| NZ210505A (en) | 1983-12-22 | 1988-06-30 | Merck & Co Inc | Parasiticidal compositions containing avermectin or milbemycin derivatives |
| GB8727157D0 (en) * | 1987-11-19 | 1987-12-23 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
| NZ223200A (en) * | 1988-01-15 | 1989-01-06 | Ancare Distributors | Anthelmintic compositions containing 2',5-dicloro-4'-nitrosalicylanilide and non aqueous carrier |
| US5273805A (en) * | 1991-08-05 | 1993-12-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Structured flexible carrier web with recess areas bearing a layer of silicone on predetermined surfaces |
| NZ335166A (en) | 1999-04-14 | 2001-11-30 | Ashmont Holdings Ltd | Anthelmintic composition containing triclabendazole in at least one solvent |
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| WO1994028887A1 (en) | 1993-06-15 | 1994-12-22 | The Australian National University | Synergistic anthelmintic compositions |
| NZ248486A (en) * | 1993-08-24 | 1996-07-26 | Ashmont Holdings Limited Subst | Stable anthelmintic formulation containing closantel and one or more avermectins or milbemycins in a glycol based solvent |
| AU698431B2 (en) | 1993-12-13 | 1998-10-29 | Michael Hilary Burke | Anthelmintic composition containing rafoxanide and fenbendazole |
| FR2739778B1 (fr) | 1995-10-13 | 1997-12-12 | Virbac Lab | Formulation topique destinee a traiter la maladie de la douve du foie chez l'animal |
| US5773422A (en) * | 1996-01-29 | 1998-06-30 | Komer; Gene | Avermectin formulation |
| US6193989B1 (en) | 1997-03-21 | 2001-02-27 | Biogenesis S.A. | Long acting injectable parasiticidal composition and the process for its preparation |
| US6340672B1 (en) | 2000-02-16 | 2002-01-22 | Phoenix Scientific, Inc. | Parasiticidal formulation and a method of making this formulation |
| AUPQ875700A0 (en) * | 2000-07-13 | 2000-08-03 | Reflex Research Limited | Combination compositions |
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