KR20170132330A - 구충성 조합 및 그의 사용 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방을 위한, 유효량의 적어도 하나의 시클릭 뎁시펩티드 및 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 수의학적 조성물에 관한 것이며, 여기에서 기생충은 마크로시클릭 락톤 단독을 사용하는 치료 또는 예방에 대해 내성을 보인다.

Description

구충성 조합 및 그의 사용 방법 {ANTHELMINTIC COMBINATIONS AND METHODS OF USE THEREOF}

관련 출원/참조에 의한 포함

본 출원은 2015 년 4 월 2 일자에 제출된 미국 가출원 번호 62/142304 의 우선권의 이익을 주장하며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

임의의 상기 출원 및 그안에서 또는 그의 심사 동안 인용된 모든 문헌 ("출원 인용된 문헌") 및 출원 인용된 문헌에서 인용 또는 참조된 모든 문헌, 및 본원에서 인용 또는 참조된 모든 문헌 ("본원에서 인용된 문헌"), 및 본원에서 인용된 문헌에서 인용 또는 참조된 모든 문헌과 함께, 본원에서 또는 본원에서 참조에 의해 포함된 임의의 문헌에서 언급된 임의의 제품에 관한 임의의 제조사의 지침, 설명, 제품 설명, 및 제품 시트는 본원에서 참조에 의해 본원에 포함되고, 본 발명의 실시에서 이용될 수 있다. 본 출원에서의 임의의 문헌의 인용 또는 표시는 그러한 문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용가능하다는 것에 대한 시인이 아니다.

본 발명의 분야

본 발명은 기생충 내성 벌레 또는 연충 감염을 치료하는 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤 및 적어도 하나의 시클릭 뎁시펩티드를 포함하는 구충성 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도 및 치료를 필요로 하는 포유동물에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 더욱이 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물에서 기생충 침입을 근절, 방제, 및 예방하기 위한 개선된 방법을 제공한다.

동물, 예컨대 포유동물 및 조류는 종종 기생충 침입을 받기 쉽다. 이들 기생충은 외부기생충, 예컨대 곤충, 및 내부기생충 예컨대 심장사상충 및 벌레일 수 있다. 동물 및 인간은 또한 내부기생충 감염을 겪으며, 이에 포함되는 것은, 예를 들어, 연충증이며, 이는 선충 또는 회충으로 기재되는 기생충 벌레의 군에 의해 가장 빈번히 야기된다. 이들 기생충은 돼지, 양, 말, 및 소에서 심각한 경제적 손실을 야기할 뿐만 아니라 가축 동물 및 가금에 영향을 미친다. 동물 및 인간의 위장관에서 발생하는 기타 기생충은 안실로스토마 (Ancylostoma), 네카토르 (Necator), 아스카리스 (Ascaris), 스트롱길로이드 (Strongyloides), 트리키넬라 (Trichinella), 카필라리아 (Capillaria), 톡소카라 (Toxocara), 톡사스카리스 (Toxascaris), 트리키리스 (Trichiris), 엔테로비우스 (Enterobius) 를 포함하고, 혈액 또는 기타 조직 및 기관에서 발견되는 기생충은 예를 들어 사상충 벌레 및 장외 단계의 스트롱길로이드, 톡소카라 및 트리키넬라를 포함한다.

포유동물에 심각하게 해를 끼치는 내부기생충의 한 유형은 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 이며, 이는 또한 심장사상충으로서 알려져 있다. 가장 흔한 숙주는 개 및 고양이이지만 기타 포유동물 예컨대 흰담비 및 라쿤이 또한 감염될 수 있다. 심장사상충은 여러 생명 단계를 거친 후에 성체가 되어 숙주 포유동물의 폐동맥을 감염시킨다. 심장사상충은 그것의 생활 주기를 완료하기 위한 중간 단계로서 모기를 요구한다. 개가 모기에게 물렸을 때인 초기 감염과 심장에서 사는 성체로의 벌레의 성숙 사이의 기간은 개에서 6 내지 7 개월 걸리고, "잠복기" 로서 알려져 있다. L3 유충은 모기의 혈액 섭취 동안 모기의 입 부분의 끝 (입술) 으로 이주하고, 모기를 떠나고, 개의 피부에 침적되어 거기에서 그들은 그 후 물린 상처를 통하여 숙주 내로 이주한다. 대부분의 L3 유충은 감염 후 1-3 일 내에 개의　피하 조직에서 제 4 기 유충 (L4) 으로 탈피한다. 그 후, 그들은 가슴과 복부의 근육으로 이주하고, 감염 후 45 ~ 60 일째에, 제 5 기 (L5, 미숙 성체) 로 탈피한다. 감염 후 75 일과 120 일 사이에, 이들 미숙 심장사상충은 그 후 혈류에 입장하고 심장을 통하여 운반되어 폐동맥에 거주하게 된다. 감염 후 7 개월 근처에, 디로필라리아 임미티스 성체는 성숙한 상태에 도달하고 폐동맥 및 우심실에서 유성 생식한다. 성체 수컷은 길이가 대략 15cm 이고, 암컷은 길이가 대략 25cm 이고, 성체로서의 그들의 보통 수명은 약 5 년인 것으로 계산된다. 짝짓기 후에, 암컷 벌레는 미세심장사상충으로서 알려진 유충 (또는 L1) 을 순환 내로 방출한다. 미세심장사상충은 혈류에서 2 년 동안 순환하고, 흡혈 모기의 소화관에서 그들의 생활 주기의 다음 시기를 기다린다. 모기에 의해 섭취되었을 때, 미세심장사상충은 감염성 제 3 유충기로의 일련의 탈피를 겪고, 그 후 모기의 침샘으로 이주하여, 거기에서 그들은 또다른 숙주를 감염시키기를 기다린다.

심장사상충 감염은 중증 및 생명을 위협하는 질환이다. 개 심장사상충 감염은 예방가능하고 예방적 처리는 심장사상충 유행 지역에서 우선사항이다. 성충용살충제 (예를 들어 멜라르소민 디하이드로클로라이드) 를 사용하는 성숙한 심장사상충 감염의 치료는 비용이 많이 들고 심각한 좋지 않은 부작용을 야기할 수 있고, 따라서 유충 발달을 방해하는 약물의 매월 투여에 의한 예방가 널리 사용된다. 개에서의 심장사상충 예방 요법의 목표는 모기에 의해 침적되고 처음으로 개에 들어가는 시기, 제 3 기 유충 (L3), 뿐만 아니라 어린 및 성숙하는 제 4 기 유충 (L4) 을 죽임으로써 디로필라리아 임미티스에 의한 감염을 중지하는 것이었다. 마크로시클릭 락톤 (ML) 은 미감염 개에게 매월 사용되어 성체 벌레에서의 생식을 억제하고 미세심장사상충을 제거하여, 그에 의해 전염을 감소시키고 성체 벌레의 소모를 점진적으로 야기할 수 있다 (Veterinary Parasitology 2005 Oct 24 133(2-3) 197-206).

마크로시클릭 락톤 (예를 들어 이버멕틴, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴, 및 셀라멕틴) 은 가장 흔히 사용되는 화학예방제이고 매월 또는 6개월 간격으로 투여된다. 이들 약물은 디로필라리아 임미티스 제 3 기 유충 (L3) 및 L4 (이는 이전 30 일 내에 발달되었음) 에 대해 효과적이었고, 그에 따라 성체 벌레에 의해 야기되는 질환을 예방한다.

그러나, 최근에 증가된 수의 효능 부족 (lack of efficacy) (LOE) 사례가 보고되었으며, 여기에서 개는 마크로시클릭 락톤 약물의 매월 예방 투여량을 받음에도 불구하고 성숙 심장사상충 감염을 발달시킨다. 예를 들어, Atkins et al, (Veterinary Parasitology 206 (2014) 106-113) 은 최근에 심장사상충 예방 의약을 받는 동안 심장사상충 항원 양성 판정을 받은 개의 증가하는 수의 사례를 보고했으며, 이는 디로필라리아 임미티스가 심장사상충 예방제에 대한 선택적 내성을 발달시켰다는 것을 추측케 한다 (American Heartworm Society, 2010. Heartworm Preventive Resistance. Is it Possible, vol. 37. Bulletin of the American Heartworm Society, pp. 5.). 최근에 보고된 연구에서, 유도된 심장사상충 감염 모델에서 심장사상충 예방 제품에 대한 100% 미만의 감수성을 보이는 디로필라리아 임미티스의 단리물, 특히 JYD-34 디로필라리아 임미티스 균주가 동정되었다 (Blagburn et al., Comparative efficacy of four commercially available heartworm preventive products against the JYD-34 laboratory strain of Dirofilaria immitis. In: Proceedings of the Triennial Heartworm Symposium, vol.14, p. 39 (abstract); 및 Blagburn et al., Evidence of genetic selection following treatment of a heartworm-infected, microfilaremic dog with increasing dosages ofivermectin [abstract]. Proc. Am. Assoc. Vet. Parasitol. 58, 31.).

다수의 연구가 마크로시클릭 락톤 예를 들어 이베멕틴, 및 밀베마이신 옥심에 대한 디로필라리아 임미티스 유충의 약간의 내성을 보여줬다. (J. Vet. Intern. Med. 2011; 25:61-64 및 Can. Vet. J. 2011 Dec; 52(12): 1279-1280). 최근에 높은 빈도의 유전자형 마커가 잠재적 마크로시클릭 내성과 상관관계가 있다는 것이 보고되었으며, 예를 들어, P-당단백질에 관해 인코딩하는 유전자의 자리 11 및 618 에서 단일 뉴클레오티드 다형성 (GG-GG) 을 갖는 일부 디로필라리아 임미티스 균주는 이버멕틴에 대한 약간의 내성을 보여줬다 (Topics in Companion Animal 의약 부피 26, Issue 4, November 2011, Pages 186-192; Veterinary Parasitology 176 (2011) 374-381; 및 Parasites & Vectors 2014, 7:494). 또한, 최근의 보고는 이버멕틴, 밀베마이신 옥심, 또는 셀라멕틴을 사용하는 디로필라리아 임미티스의 MP3 균주를 처리하기 위한 보통의 예방 섭생법에 관해 불완전한 효능을 암시한다 (http://www.delawarevalleyacademyvm.org/pdfs/may11/1Canine_Heartworm_2011.pdf; 및 Veterinary Parasitology 176 (2011) 189-194). 이들 보고는 대부분의 마크로시클릭 락톤의 효능이 모든 디로필라리아 임미티스 균주에 대해 더이상 100% 가 아니라는 것을 시사한다.

US 2011/0263489, US 8709440, US 2014/0163056, US 2012/0295931, AU 2010249226 및 AU2010101389 는 적어도 2 가지 구충제를 포함하는 미셀 용액 형태의 구충성 조성물을 기재하며, 여기에서 구충제는 하나 이상의 항기생충 화합물에 내성을 갖는 기생충을 처리하는데 사용하기 위한 것이다.

US 6,159,932 는 내부기생충 구충성 조성물 중 내부기생충 구충성 작용을 증가시키 위한, 임의로 프라지콴텔 또는 엡시프란텔의 존재 하에, 시클릭 뎁시펩티드와의 조합으로의 아버멕틴, 이버멕틴 및 밀베마이신의 혼합물을 기재한다.

US 2011/0046072 는 뎁시펩티드 및/또는 마크로시클릭 락톤 및 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 유도체를 포함할 수 있는 적어도 하나의 약학적 활성 성분을 포함하는 지연 방출 고체 약학적 제제를 기재한다.

상기 문헌들에 기재된 단독으로의 또는 기타 활성제와의 조합으로의 에모뎁시드 또는 마크로시클릭 락톤을 포함하는 조성물에도 불구하고, 오늘날의 치료제에 대한 기생충의 끊임 없이 진화하는 내성에 대항해 포유동물을 보호하는 보호 범위 및 개선된 효능을 갖는 수의학적 조성물 및 방법에 대한 필요가 존재한다.

본 발명은 포유동물, 특히, 고양이, 개, 및 인간의 기생충의 치료 또는 예방을 위한 이들 숙주에서 흔히 맞닥뜨리는 모든 기생충, 특히 적어도 하나의 구충성 마크로시클릭 락톤에 내성을 갖는 기생충을 제거하려는 목적의 유효량의 적어도 하나의 시클릭 뎁시펩티드 및 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤의 조합에 관한 것이다.

특정 구현예에서 본 발명은 또한 포유동물의 소화관의 내부기생충, 선충, 예컨대 심장사상충, 갈고리충, 편충 및 회충의 효과적인 및 오래 지속되는 파괴를 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 마크로시클릭 락톤에 내성을 갖는 디로필라리아 임미티스 균주에 의해 야기되는 심장사상충 질환의 예방를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 디로필라리아 임미티스의 내성 균주에 의해 야기되는 심장사상충 질환의 예방를 위한 조성물 및 방법을 제공한다.

특히 본 발명은 오직 마크로시클릭 락톤을 함유하는 제형과 비교할 때 기생충에 대항해 상가 또는 상승 활성을 나타내는 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤 유도체 및 적어도 하나의 시클릭 뎁시펩티드의 조합을 제공한다. 본 발명은 또한 포유동물에서 기생충 침입의 치료를 위한 또는 기생충 침입의 예방을 위한 용이한 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 포유동물에게 유효량의 본 발명에 따른 조합 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.

이들 및 기타 구현예는 하기 상세한 설명에 개시되어 있거나 또는 그로부터 명백하고 그에 포함된다.

본 발명의 상세한 설명

본원에서 사용되는 용어는 다르게 명시되지 않으면 당업계에서의 그들의 관습적인 의미를 가질 것이다.

본 발명은 임의의 이전에 알려진 제품, 그 제품의 제조 공정, 또는 그 제품의 사용 방법을 본 발명 내에 포함시키는 것을 의도하지 않는다는 점에 유의해야 하며, 출원인은 권리를 유보하고 이로써 임의의 이미 알려진 제품, 공정 또는 방법의 권리포기를 개시한다. 또한 본 발명은 USPTO ((35 U.S.C.)112, 첫번째 단락) 또는 EPO (EPC 의 Article 83) 의 서면 설명 및 실시가능 요건을 충족시키지 않는 임의의 제품, 제품의 제조 공정, 또는 제품의 사용 방법을 본 발명의 범위 내에 포함시키는 것을 의도하지 않는다는 점에 유의해야 하며, 출원인은 권리를 유보하고 이로써 권리포기 용어 예컨대 "로 본질적으로 이루어지는" 및 "로 본질적으로 이루어진다" 는 미국 특허법에서 그들에게 주어진 의미를 가지며, 예를 들어, 그들은 명백히 언급되지 않는 요소들을 허용하지만, 선행 기술에서 발견되거나 본 발명의 기본적 또는 신규한 특성에 영향을 미치는 요소들을 배제한다는 점을 개시한다.

또한 본 개시물에서 및 특히 청구항 및/또는 단락에서, 용어 예컨대 "구성된다", "구성된", "구성되는" 등은 미국 특허법에서 그들에게 부여된 의미를 가질 수 있다는 점에 유의해야 한다; 예를 들어, 그들은 "포함한다", "포함한", "포함하는" 등을 의미할 수 있다.

다르게 구체적으로 언급되거나 문맥에 의해 명백하지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 "활성제" 또는 "활성 성분" 또는 "치료제" 는 본 발명의 구충성 화합물 및/또는 시클릭 뎁시펩티드를 의미한다.

또한, "하나" 또는 "한" 의 사용은 본 발명의 요소 및 구성요소를 기재하는데 이용된다. 이는 단순히 편의를 위해 그리고 본 발명의 일반적 의미를 제공하기 위한 것이다. 이러한 기재는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 해석되어야 하고, 단수형은 다르게 의미함이 분명하지 않으면 복수형을 또한 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "순차적으로" 또는 "순차적" 은, 예를 들어, 분, 시간, 일 또는 주의 간격 또는 간격들로, 어느 순서로든 순차적 방식으로의 각각의 활성제의 별도의 투여를 나타내고, 적당한 경우에 활성제는 규칙적 반복 사이클로 투여될 수 있다. 순차적 투여가 존재하는 경우에, 활성제 중 하나를 투여함에 있어서의 지연은 예컨대 활성제의 조합의 효율적인 효과의 유익을 상실하지 않아야 한다. 모든 경우의 "순차적" 투여에서, 투여의 경로는 동일 또는 상이할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "동시적" 또는 "동시적으로" 는 적어도 둘의 활성제를 포유동물에게 동시에 투여하는 것을 나타낸다. 모든 경우의 "동시적" 투여에서, 투여의 경로는 동일 또는 상이할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "포유동물" 은 고양이, 개 및 인간을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 그것은 또한 배아 및 태아 단계를 포함하여, 모든 발달 단계에 있는 개별 포유동물을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "유효량" 은 동물에게 조성물을 투여한 후에 표적 기생충(들)에 대한 요망되는 생물학적 응답을 유발하기에 충분한 조성물 중 활성제의 농도를 의미하며, 이는 당업계에서 알려진 및/또는 본원의 실시예에 기재된 방법에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 조성물 중 "유효량" 의 활성제는 미처리 대조군과 비교할 때 적어도 80%, 또는 적어도 85% 의 효능을 제공할 것이다. 더욱 전형적으로는, "유효량" 의 활성제는 표적 기생충에 대항해 적어도 90%, 적어도 93%, 적어도 95% 또는 적어도 97% 의 효능을 제공할 것이다. 특정 구현예에서, 디로필라리아 임미티스의 내성 균주에 의해 야기되는 심장사상충 질환의 예방를 포함하여, 용어 "유효량" 은 100% 만큼 높은 효능을 제공할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하는" 등은, 다르게 명시되지 않으면, 기생충 감염, 침입, 또는 병상을 제거, 또는 개선하는 것을 나타낸다. 그것은 또한 기생충 감염의 증상의 발생빈도 또는 감염 기간을 감소시키는 것, 뿐만 아니라 "방제" (예를 들어, 살해, 격퇴, 추방, 무력화, 제거, 완화, 최소화, 및 근절) 에 대한 언급을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "마크로시클릭 락톤 단독을 사용하는 치료 또는 예방" 은 시클릭 뎁시펩티드를 사용하는 치료 또는 예방 없이 마크로시클릭 락톤을 사용하는 치료 또는 예방을 나타낸다.

본원에서 사용되는 본원에서 언급되는 용어 "예방" 또는 "예방적" 또는 "예방 요법", "예방" 또는 "에 대항해 보호하는" 은 기생충 감염, 또는 침입이 발생하지 못하게 하는 것, 또는 기생충 감염에 의해 야기되는 질환의 발생을 방해, 그로부터 방어 또는 보호하는 것을 포함하며, 이들 용어는 또한, 포유동물의 병상에 따라, 상기 감염 또는 침입으로 고통받기 전에, 장애 또는 병상, 또는 장애 또는 병상과 관련되는 증상의 개시를 예방하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물을 포유동물에게 투여하여 포유동물에서 제 3 기 유충 (L3), 뿐만 아니라 어린 및 성숙하는 제 4 기 유충 (L4) 을 죽여서, 그들이 성체 벌레로 성숙하지 않게 함으로써 디로필라리아 임미티스의 내성 균주에 의해 야기되는 심장사상충 질환을 예방하는 것이다. 따라서, 이들 용어는 투여 시점에 감염 또는 침입으로 고통받지 않는 포유동물에 대한 본 발명의 화합물의 투여를 나타낼 수 있다. 본원에서 사용되는, 이들 용어는 또한 감염 또는 침입 또는 그와 관련되는 증상의 재발을 예방하는 것을 망라한다.

본원에서 사용되는, 용어 "내성", "내성을 갖는" 등은, 다르게 명시되지 않으면, 동일한 종 및 단계의 상기 기생충에 대항해 정상적으로는 치료 또는 보호할 수 있는 치료적으로 권장되는 투여량으로 마크로시클릭 락톤 단독을 사용하는 치료 또는 예방 (즉, 시클릭 뎁시펩티드를 사용하는 치료 없이) 에 대해 지연된, 줄어든 및/또는 무효인 (null) 응답을 나타내는 기생충의 능력을 나타낸다. 예를 들어, 마크로시클릭 락톤 단독을 사용하는 치료 (즉, 시클릭 뎁시펩티드를 사용하는 치료 없이) 후에, 마크로시클릭 락톤-내성 기생충 (예를 들어 내성 디로필라리아 임미티스 균주) 으로 감염된 포유동물의 기생충 부하는 비-내성 기생충 균주로 감염된 포유동물에 의해 나타나는 기생충 부하 감소의 양과 비교할 때 더 적은 정도로 감소될 수 있다. 이 용어는 "완전한 내성", "면역력", "부분적 내성", "과민성" 및 "관용" 과 같은 별개로 인식가능한 형태의 내성을 포함하여 사용된다. 이 용어는 또한 기생충 감염에 대한 마크로시클릭 락톤을 사용하는 치료에 무응답성인 기생충-감염된 포유동물 ("비-응답자"), 뿐만 아니라 기생충 감염에 대한 마크로시클릭 락톤을 사용하는 치료 후에 재발을 겪는 기생충-감염된 포유동물 ("응답자-재발자") 을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한" 은 그것이, 수의학에서 타당한 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 응답 등 없이 포유동물의 세포와 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 타당한 이익/위험 비에 상응한다는 것을 의미한다.

특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략" 은 제시된 값 또는 범위의 20% 내, 바람직하게는 10% 내, 더욱 바람직하게는 5% 내를 의미한다.

본 발명의 화합물이 안정적 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분히 염기성 또는 산성인 경우에, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산에서 유래하는 것을 포함한다. 적합한 염은 당업계에 잘 알려진 수많은 기타 산 중에서 알칼리 금속 예컨대 포타슘 및 소듐, 알칼리 토금속 예컨대 칼슘 및 마그네슘에서 유래하는 것을 포함한다. 특히, 약학적으로 허용가능한 염의 예는, 생리적 허용가능 음이온을 형성하는, 산으로 형성된 유기 산 부가 염, 예를 들어, 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, 및 α-글리세로포스페이트이다. 설페이트, 니트레이트, 바이카르보네이트, 및 카르보네이트 염을 포함하여, 적합한 무기 염이 또한 형성될 수 있다.

약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려진 표준 절차를 사용하여, 예를 들어, 충분히 염기성인 화합물 예컨대 아민을 생리적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 적합한 산과 반응시킴으로써, 수득될 수 있다. 카르복시산의 알칼리 금속 (예를 들어, 소듐, 포타슘 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어 칼슘) 염이 또한 제조될 수 있다.

하나의 구현예에서, 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 조성물은 유효량의 하기를 포함한다:

a) 적어도 하나의 시클릭 뎁시펩티드;

b) 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤; 및

c) 약학적으로 허용가능한 담체;

여기에서 기생충은 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤에 대해 내성을 보임.

또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 프라지콴텔을 추가로 포함한다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 기생충은 디로필라리아 임미티스, 더욱 특히 P-당단백질에 대해 인코딩하는 유전자의 자리 11 및 618 에서 동형접합성 구아노신 잔기 (GG-GG) 로 구성된 ("GG-GG" 유전자형), P-당단백질 트랜스포터를 인코딩하는 단일-뉴클레오티드 다형성을 함유하는 내성 디로필라리아 임미티스 균주이다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 기생충은 JYD 34 디로필라리아 임미티스 균주, MP3 디로필라리아 임미티스 균주 또는 그들의 조합이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 기생충은 디로필라리아 임미티스의 제 3 기 유충 (L3) 또는 제 4 기 유충 (L4) 또는 그들의 조합이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 시클릭 뎁시펩티드는 24-원 시클로옥타뎁시펩티드이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 시클릭 뎁시펩티드는 에모뎁시드, PF1022A, PF1022A 유도체, 또는 그들의 조합, 더욱 특히, 에모뎁시드이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 조성물의 마크로시클릭 락톤은 아버멕틴, 밀베마이신 또는 그들의 조합, 더욱 특히, 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베마이신 옥심 및 목시덱틴 또는 그들의 조합으로 이루어지는 군으로터 선택되는 마크로시클릭 락톤, 더욱 특히, 이버멕틴, 에프리노멕틴, 또는 목시덱틴이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 마크로시클릭 락톤 및 시클릭 뎁시펩티드의 유효량은 상승 유효량이다.

본 발명의 또다른 구현예에서 마크로시클릭 락톤 대 시클릭 뎁시펩티드의 중량비는 약 1:500 내지 약 1:1000, 약 1:833, 1:750 내지 약 1:1000, 1:500 내지 약 1:750, 약 1:250 내지 약 1:500, 약 1:417, 약 1:100 내지 약 1:250, 약 1:167, 1:150 내지 약 1:200, 또는 약 1:50 내지 약 1:100 이다. 더욱 바람직하게는, 마크로시클릭 락톤 대 시클릭 뎁시펩티드의 중량비는 약 1:100 내지 약 1:1000, 또는 약 1:500 내지 약 1:1000 이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 마크로시클릭 락톤과 프라지콴텔의 중량비는 약 1:50 내지 1:5000, 더욱 바람직하게는 약 1:500 내지 약 1:5000, 또는 약 1:3500 내지 약 1:5000 이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 수의학적 조성물은 경구 제형, 주사용 제형, 국소 제형, 푸어-온 (pour-on) 제형, 피부 제형 또는 피하 제형, 바람직하게는 경구 제형, 연질 츄어블 (chewable) 조성물 또는 츄어블 정제 조성물이다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 방제되는 기생충은 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베마이신-옥심, 및 목시덱틴 또는 그들의 조합으로 이루어지는 군으로터 선택되는 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤, 더욱 특히 이버멕틴에 대한 내성을 보인다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 포유동물은 인간, 개 및 고양이, 더욱 특히 개 또는 고양이로 이루어지는 군으로터 선택된다.

본 발명의 또다른 구현예는 기생충 감염의 치료 또는 예방을 위한 상가 유효량의 하기를 포함하는 수의학적 조성물이다:

a) 에모뎁시드; 및

b) 이버멕틴; 및

약학적으로 허용가능한 담체;

여기에서 기생충은 내성 디로필라리아 임미티스 균주이며, 더욱 특히 기생충은 내성 디로필라리아 임미티스 균주의 제 3 기 유충 (L3) 또는 제 4 기 유충 (L4) 또는 그들의 조합임.

본 발명의 또다른 구현예에서, 수의학적 조성물은 프라지콴텔을 추가로 포함한다.

본 발명의 또다른 양상은 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 상기 방법은 상기 포유동물에게 유효량의 하기를 투여하는 것을 포함한다:

a) 적어도 하나의 시클릭 뎁시펩티드; 및

b) 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤;

및 약학적으로 허용가능한 담체;

여기에서 기생충 감염은 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤에 내성을 갖는 기생충을 포함함.

본 발명의 또다른 구현예는 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 기생충 감염은 마크로시클릭 락톤을 단독으로 사용하는 치료 또는 예방에 내성을 갖는 기생충을 포함한다.

본 발명의 또다른 구현예는 프라지콴텔 또는 엡시프란텔 또는 그들의 조합을 추가로 포함하는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 유효량은 상승 유효량이다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 기생충은 디로필라리아 임미티스이다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 기생충은 내성 디로필라리아 임미티스 균주이다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 기생충은 내성 디로필라리아 임미티스 균주의 제 3 기 유충 (L3) 또는 제 4 기 유충 (L4) 또는 그들의 조합이다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 시클릭 뎁시펩티드는 24-원 시클로옥타뎁시펩티드, 더욱 특히, 에모뎁시드, PF1022A, PF1022A 유도체 또는 그들의 조합이다. PF1022A 유도체의 예는 전문이 본원에 포함되는 Ohyama, M., et al., Biosci. Biotechnol. Biochem., 75 (7), 1354-1363, 2011 의 표 2 에 기재된 시클릭 뎁시펩티드 화합물을 포함한다. 더욱 특히, PF1022A 유도체는 하기로 이루어지는 군으로터 선택되는 시클릭 뎁시펩티드 화합물을 포함한다:

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 시클릭 뎁시펩티드는 에모뎁시드이다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 투여되는 마크로시클릭 락톤은 아버멕틴, 밀베마이신 또는 그들의 조합이다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 투여되는 마크로시클릭 락톤은 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베마이신 옥심 및 목시덱틴 또는 그들의 조합으로 이루어지는 군으로터 선택된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 포유동물에게 유효량의 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베마이신 옥심 및 목시덱틴 또는 그들의 조합으로 이루어지는 군으로터 선택되는 마크로시클릭 락톤; 및 에모뎁시드, PF1022A, PF1022A 유도체 또는 그들의 조합으로부터 선택되는 시클릭 뎁시펩티드를 포함하는 조합을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 조성물의 마크로시클릭 락톤은 이버멕틴이다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 이 방법은 첫째로 포유동물을 성충용살충제 예컨대 티아세타르사미드 소듐 또는 멜라르소민 디하이드로클로라이드로 처리하고, 그에 뒤이어 3 내지 6 주 후에 a) 적어도 하나의 시클릭 뎁시펩티드; 및 b) 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 처리하는 것을 포함하며; 여기에서 기생충 감염은 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤에 내성을 갖는 기생충을 포함한다. 본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 이 방법은 아폭솔라너를 사용하는 처리를 추가로 포함한다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 수의학적 조성물은 경구 제형, 주사용 제형, 국소 제형, 푸어-온 제형, 피부 제형 또는 피하 제형, 또는 더욱 바람직하게는 경구 제형, 연질 츄어블 조성물 또는 츄어블 정제 조성물이다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 기생충은 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베마이신-옥심, 및 목시덱틴 또는 그들의 조합으로 이루어지는 군으로터 선택되는 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤, 더욱 특히 이버멕틴에 대한 내성을 보인다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 포유동물은 인간, 개, 및 고양이, 더욱 특히 개 또는 고양이로 이루어지는 군으로터 선택된다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에게 상가 유효량의 하기를 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이다:

a) 에모뎁시드; 및

b) 이버멕틴;

및 약학적으로 허용가능한 담체;

여기에서 기생충은 내성 디로필라리아 임미티스 균주임.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 이 방법은 프라지콴텔을 추가로 포함한다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 기생충 감염은 포유동물에서 심장사상충 관련 호흡기 질환을 야기한다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 시클릭 뎁시펩티드 및 마크로시클릭 락톤의 투여는 동시적이다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 시클릭 뎁시펩티드 및 마크로시클릭 락톤의 투여는 순차적이다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 이 방법은 상기 조성물을 포유동물에게 투여하기 전에 포유동물에서 내성 기생충 균주의 존재를 검출하는 것을 추가로 포함한다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 내성 기생충 균주는 내성 디로필라리아 임미티스 균주이다.

본 발명의 또다른 구현예는 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법이며, 여기에서 투여는 경장, 경구, 비경구, 국소, 또는 경피로 이루어지는 군으로터 선택된다.

본 발명의 추가의 구현예는 내성 디로필라리아 임미티스 균주에 의한 기생충 감염의 치료 또는 예방을 위한 키트이며, 여기에서 키트는 하기를 포함한다:

i) 적어도 하나의 용기;

ii) 상승 유효량의 적어도 하나의 시클릭 뎁시펩티드 및 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤; 및 약학적으로 허용가능한 담체; 및

iii) 시클릭 뎁시펩티드 및 마크로시클릭 락톤의 사용에 관한 지침.

본 발명의 추가의 구현예는 프라지콴텔을 추가로 포함하는 키트이다.

본 발명의 추가의 구현예는 키트이며, 여기에서 시클릭 뎁시펩티드 및 마크로시클릭 락톤은 동일한 용기 또는 별개의 용기에 있다.

본 발명의 추가의 구현예는 키트이며, 여기에서 용기는 블리스터 팩 (blister pack), 보틀 (bottle), 사세 (sachet), 앰플 (ampoule), 주사기 (syringe), 알약 포퍼 디바이스 (pill popper device), 드렌치 건 (drench gun), 스프레이 건 (spray gun), 푸어-온 디바이스 (pour-on device), 피펫 (pipette), 드롭퍼 (dropper), 스팟-온 디바이스 (spot-on device), 또는 살충제를 담기에 적합한 임의의 기타 용기, 또는 그들의 조합으로 이루어지는 군으로터 선택된다.

본 발명의 추가의 구현예는 키트이며, 이 키트는 포유동물에게 시클릭 뎁시펩티드 및 마크로시클릭을 투여하기 위한 투여 디바이스를 추가로 포함한다.

본 발명의 추가의 구현예는 키트이며, 여기에서 투여 디바이스는 주사기, 알약 포퍼 디바이스, 드렌치 보틀 (drench bottle), 드렌치 건, 스프레이 건, 경피 팻치, 푸어-온 디바이스, 피펫, 드롭퍼, 스팟-온 디바이스, 이어-태그 (ear-tag), 칼라 (collar), 또는 포유동물에게 약물을 투여하기에 적합한 임의의 기타 디바이스, 또는 그들의 조합으로 이루어지는 군으로터 선택된다.

본 발명의 추가의 구현예는 키트이며, 이 키트는 심장사상충 예를 들어 디로필라리아 임미티스 균주의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 진단 도구를 추가로 포함한다.

본 발명의 추가의 구현예는 키트이며, 여기에서 진단 도구는 핵산 프라이머 쌍, 핵산 프라이머 쌍의 조합의 존재 또는 부재를 검출하는 검출 어세이, 심장사상충 예를 들어 디로필라리아 임미티스 균주의 핵산 프라이머 쌍 또는 핵산 프라이머 쌍의 조합을 함유하는 핵산 어레이 (arrays) (예를 들어, 진단 카드) 이다.

본 발명의 추가의 구현예는 본 발명의 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 기생충 감염의 예방 방법이며, 여기에서 기생충 감염은 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤에 내성을 갖는 적어도 하나의 기생충을 포함한다.

본 발명의 추가의 구현예는 본 발명의 조성물을 포유동물에게 투여하여 디로필라리아 임미티스의 제 3 기 유충 (L3), 뿐만 아니라 어린 및 성숙하는 제 4 기 유충 (L4) 을 죽여서 그들이 성체 벌레로 성숙하지 않도록 함으로써 포유동물에서의 기생충 감염을 예방하는 방법이다.

본 발명의 추가의 구현예는 실시예에서 처리군 4 또는 5 에 관해 기재된 바와 같은 투여물, 제형, 투여의 경로 또는 투여 섭생법이다. 또한 제공되는 것은 조류 또는 포유동물에서의 기생충 침입의 예방 또는 치료를 위한 또는 조류 또는 포유동물에서의 기생충 침입의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 조성물을 포함하는 용도 및 방법이다.

마크로시클릭 락톤 구충성 화합물은 포유동물 및 조류에서의 내부- 및 외부기생충 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 마크로시클릭 락톤의 이러한 클래스에 속하는 화합물은, 아버멕틴 및 밀베마이신 시리즈의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이들 화합물은 넓은 범위의 내부 및 외부 기생충에 대항하는 강력한 항기생충제이다. 아버멕틴 및 밀베마이신은 동일한 공통 16-원 마크로시클릭 락톤 고리를 공유한다; 그러나, 밀베마이신은 락톤 고리의 13-위치에서 이당류 치환기를 보유하지 않는다. 기생충 곤충을 처리하는 것에 더하여, 아버멕틴 및 밀베마이신은 내부기생충, 예를 들어, 포유동물에서 회충 감염을 치료하는데 사용된다.

아버멕틴 및 그의 유도체는 스트렙토마이세스 아베르미틸리스 (Streptomyces avermitilis) 의 아버멕틴 생산 균주의 발효 브로쓰로부터 단리될 수 있다. 아버멕틴의 생산, 단리 및 구조 확인은 Albers-Schonberg, et al., J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4216-4221 및 거기에서 인용된 참고문헌에 기록되어 있다. 배양물의 형태학적 특성의 설명은 미국 특허 번호 4,310,519 에 기재되어 있다. 자연적으로 발생하는 밀베마이신은 Aoki et al., 미국 특허 3,950,360 (이는 그 전문이 참조로 본원에 포함됨), 뿐만 아니라 "The Merck Index" 12^th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996) 에서 인용된 다양한 참고문헌에 기재되어 있다.

아버멕틴 및 밀베마이신 시리즈의 화합물은 천연물이거나 반-합성 유도체이다. 천연물 아버멕틴은 미국 특허 번호 4,310,519 에 공개되어 있고, 22,23-디하이드로 아버멕틴 화합물은 미국 특허 번호 4,199,569 에 공개되어 있으며, 상기 문헌 둘다 그 전문이 참조로 본원에 포함된다. 아버멕틴의 합성은 기록된 바 있고 (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2967; J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2776), 아버멕틴 유도체의 탈접합 및 에피머화에 대한 연구는 또한 Hanessian, et al (J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7063) 및 Fraser-Reid, et al (J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 933) 에 기재되어 있다. 인간 및 동물에서의 아버멕틴의 용도의 논의를 포함하여, 아버멕틴의 일반적 논의에 관해, "Ivermectin and Abamectin," W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989) 을 참고한다. 아버멕틴의 예는 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 및 셀라멕틴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

밀베마이신은 아버멕틴의 아글리콘 유도체, 예컨대, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,144,352; 4,791,134; 및 6,653,342 에 기재된 것들이며, 상기 문헌은 모두 그 전문이 참조로 본원에 포함된다. 이러한 패밀리의 특히 중요한 구충제는 목시덱틴을 포함하며, 이는, 예를 들어, 미국 특허 번호 7,348,417; 및 4,916,154 (및 거기에서 인용된 참고문헌) 에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 참조로 본원에 포함된다. 밀베마이신의 예는 또한 밀베멕틴, 밀베마이신 D 및 네마덱틴을 포함한다. 또한 포함되는 것은 상기 아버멕틴 및 밀베마이신 각각의 5-옥소 및 5-옥심 유도체이다.

마크로시클릭 락톤 화합물은 당업계에서 알려져 있고, 상업적으로 또는 당업계에서 알려진 합성 기술을 통해 용이하게 수득될 수 있다. 널리 입수가능한 기술 및 상업 문헌을 참조한다. 아버멕틴, 예컨대 이버멕틴 및 아바멕틴에 관해, 예를 들어, 문헌 "Ivermectin and Abamectin", 1989, 저자 M.H. Fischer 및 H. Mrozik, William C. Campbell, 출판사 Springer Verlag., 또는 Albers-Schoenberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221 을 참조한다. 도라멕틴에 관해, "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15 을 참고할 수 있다. 밀베마이신에 관해, 특히, 특히 Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, 미국 특허 번호 4,134,973 및 EP 0 677 054 를 참조할 수 있다.

아버멕틴 및 밀베마이신은 대부분의 포유동물 종에게 상대적으로 비독성이면서도 강력한 항기생충 활성을 보여줬다. 그 결과, 아버멕틴/밀베마이신 패밀리는 광범위한 화학 수식 연구의 초점이 되어 왔으며, 이는, 예를 들어, 미국 특허 4,199,569; 4,285,963; 4,310,519; 4,423,209; 4,427,663; 4,457,920, 4,806,527; 4,831,016; 4,855,317; 4,859,657; 4,871,719; 4,873,224; 4,874,749; 4,895,837; 4,906,619, 4,920,148; 4,963,582; 4,973,711; 4,978,677; 5,015,630, 5,023,241, 5,030,622; 5,055,454; 5,055,596; 5,057,499; 5,077,308; 5,162,363; 5,169,839; 5,208,222; 5,244,879; 5,262,400; 5,637,703; 5,830,875; 7,250,402; 및 EP 0 212 867; 0 237 339; 0 241 146; 0 214 731; 0 194 125; 및 0 170 006 에 개요서술되어 있으며, 상기 문헌은 모두 그 전문이 참조로 본원에 포함된다. 아버멕틴 패밀리의 일원의 추가의 수식은, 예를 들어, 미국 특허 출원 번호 10/488,225; 10/498,858; 10/513,247; 10/539,274; 10/543,637; 10/543,638; 10/543,643, 10/544,274; 10/544,281; 10/560,390; 10/568,715; 10/599,671; 11/317,932; 11/319,686; 및 11/319,687 에 개요서술되어 있으며, 상기 문헌은 모두 그 전문이 참조로 본원에 포함된다. 화학 수식은 또한 발효 브로쓰를 산으로 스파이킹하고, 이것을 후속적으로 아버멕틴의 C-25 위치에 편입시킴으로써 유도되었다 (EP 0 214 731, 및 Arch. Biochem. Biophys 1989, 269, 544-547). 모든 이들 문헌 및 거기에서 인용된 참고문헌, 뿐만 아니라 본원에서 인용된 참고문헌은 명백히 참조로 포함된다.

항기생충 연구에 있어서의 우수한 진전에도 불구하고, 수의 기생충 중에서 내성의 점점 더 흔한 보고와 관련하여 우려가 남아 있다 (Parasitology 2005, 131, S179-190). 따라서, 수의학에서 신규한 조성물 및 치료제에 관한 계속 진행 중인 필요가 남아 있다. 본 발명의 목적은 시클릭 뎁시펩티드 및 마크로시클릭 락톤을 포함하는 신규한 제형, 뿐만 아니라 그러한 화합물을 사용하는 치료 방법을 제공하는 것이다. 본 발명이 본원에 기재된 바와 같이 수행하는 것은 놀랍고, 예상 밖이고, 명백하지 않다.

마크로시클릭 락톤은 잘 알려진 항기생충 화합물이지만, 기생충의 끊임 없이 진화하는 내성과 싸워야 하는 계속 진행 중인 필요가 남아 있다. 이를 위해, 우리는 마크로시클릭 락톤 및 시클릭 뎁시펩티드의 조합이 특정 내성 기생충, 특히 디로필라리아 임미티스, 더욱 특히 JYD-34 디로필라리아 임미티스 균주를 처리함에 있어서 효과적이라는 것을 발견했다.

시클릭 뎁시펩티드, 특히 시클로옥타뎁시펩티드 예컨대 PF1022A 또는 에모뎁시드는 세크레틴 수용체 패밀리에 속하는 시냅스전 수용체를 자극하여 신경근 접합부에서 작용함으로써 기생충의 마비 및 사망을 초래한다. 본 발명의 시클릭 뎁시펩티드는 고리 구조 단위체로서의 아미노산 및 히드록시카르복시산 및 8 내지 30 개의 고리 원자로 이루어지는 화합물, 예컨대 PF 1022A, 에모뎁시드, 및 US5380745, US 2003/0143254A1, US005571793A, US5514773, US5821222, US5646244, US5874530, US6159932, US5856436, US6033879, US5763221, US6329338, US6355615, US6265537, US6043058, US6146853, US6630569, US7285404, US7109018, US6916641, US6828300, US6900176, US7432102, US7763583, US2012302496,, WO12/028556, US2015166608, US5777075, US6369028, US5116815, US5747448, US5116815, 및 US5380745 에 기재된 다른 것들을 포함하며, 상기 문헌은 모든 관련 목적을 위해 참조로 본원에 포함된다.

본 발명의 조성물은 또한 파라헤르콰미드 화합물 및 이들 화합물의 유도체, 예를 들어, 데르콴텔을 포함할 수 있다 (Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; 및 Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408 을 참고). 파라헤르콰미드 패밀리의 화합물은 특정 기생충에 대항하는 활성을 갖는 스피로디옥세피노 인돌 코어를 포함하는 알려진 클래스의 화합물이다 (참고, Tet. Lett. 1981, 22, 135; J Antibiotics 1990, 43, 1380, 및 J Antibiotics 1991, 44, 492). 게다가, 구조적으로 관련되는 마르크포르틴 패밀리의 화합물, 예컨대 마르크포르틴 A-C 가 또한 알려져 있고, 본 발명의 제형과 조합될 수 있다 (참고, J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 및 Tet. Lett. 1981, 22, 1977). 파라헤르콰미드 유도체에 관한 추가의 참고문헌은, 예를 들어, WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 및 US 2010/0197624, 미국 특허 5,703,078 및 미국 특허 5,750,695 에서 찾을 수 있고, 상기 문헌은 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 조성물은 또한 본원에 기재된 적어도 하나의 부가적 전신-작용 활성제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 하나 이상의 이속사졸린 활성제, 또는 기타 클래스의 구충제, 예를 들어, 하나 이상의 아미노 아세토니트릴 활성제, 하나 이상의 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 활성제, 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 토양 방선균 사카로폴리스포라 스피노사 (Saccharopolyspora spinosa) 에 의해 생산되는 스피노신 활성제 (참고, 예를 들어, Salgado V.L. and Sparks T.C., "The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance," in Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, pp. 137-173, 2005) 또는 반합성 스피노소이드 활성제를 포함할 수 있다. 스피노신은 전형적으로는 인자 또는 구성요소 A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, 0, P, Q, R, S, T, U, V, W, 또는 Y 로서 언급되고, 임의의 이들 구성요소, 또는 그들의 조합이 본 발명의 조성물에서 조합될 수 있다. 스피노신 화합물은, 12-원 마크로 시클릭 락톤, 중성 당 (람노스), 및 아미노 당 (포로사민) 에 융합된, 5,6,5-트리시클릭 고리계일 수 있다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 이들 및 기타 천연 스피노신 화합물, 예를 들어, 사카로폴리스포라 파고나 (Saccharopolyspora pagona) 에 의해 생산되는 21-부테닐 스피노신은 당업계에서 알려진 종래의 기술에 의해 발효를 통해 생산될 수 있다. 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 기타 스피노신 화합물은 미국 특허 번호 5,496,931; 5,670,364; 5,591,606; 5,571,901; 5,202,242; 5,767,253; 5,840,861; 5,670,486; 5,631,155 및 6,001,981 에 공개되어 있으며, 이들 문헌은 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 스피노신 화합물은 스피노신 A, 스피노신 D, 스피노사드, 스피네토람, 또는 그들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 스피노사드는 스피노신 A 및 스피노신 D 의 조합이고, 스피네토람은 3'-에톡시-5,6-디하이드로 스피노신 J 및 3'-에톡시 스피노신 L 의 조합이다.

일부 구현예에서, 조성물은 둘 이상의 스피노신 및/또는 스피노소이드 활성제의 조합을 함유할 수 있다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 조성물은, 스피노신 A 및 스피노신 D 의 조합인, 스피노사드를 포함할 수 있다. 기타 조합이 또한 고려된다. 또다른 구현예에서, 조성물은 스피노신 및/또는 스피노소이드 활성제, 또는 그들의 조합을, 본원에 기재된 하나 이상의 부가적 전신-작용 활성제, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 하나 이상의 이속사졸린 활성제, 하나 이상의 마크로시클릭 락톤 활성제, 하나 이상의 벤지미다졸 물질, 예를 들어, 티아벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 트리클라벤다졸 및 페반텔, 또는 기타 클래스의 구충제, 예를 들어, 레바미솔, 피란텔, 모란텔, 프라지콴텔, 클로산텔, 클로르술론, 하나 이상의 아미노 아세토니트릴 활성제, 하나 이상의 곤충 성장 조절인자, 하나 이상의 네오니코티노이드 활성제 또는 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 활성제, 또는 그들의 조합과의 조합으로, 포함할 수 있다.

하나의 클래스로서의 페닐피라졸은 당업계에서 알려져 있고, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,885,607; 미국 특허 번호 6,010,710; 미국 특허 번호 6,083,519; 미국 특허 번호 6,096,329; 미국 특허 번호 6,395,765, 미국 특허 번호 6,867,229, EP-A-295,217, EP-A-352,944 뿐만 아니라 미국 특허 번호 5,576,429; 미국 특허 번호 5,122,530, 미국 특허 출원 번호 11/825,050, 및 EP 295 177 에 기재되어 있으며, 이들의 공개, 뿐만 아니라 본원에서 인용된 참고문헌이 참조로 포함된다. 이러한 클래스의 살곤충제는 곤충 예컨대 진드기 및 벼룩에 대항하여 우수한 활성을 보유하는 것으로 알려져 있고, 이들 화합물 중 하나인, 1-[2,6-Cl₂-4-CF₃ 페닐]-3-CN-4-[SO-CF₃]-5-NH₂ 피라졸, 또는 피프로닐은 특정 구현예에서 본 발명의 조성물 및 방법에 포함될 수 있다.

유효량의 적어도 하나의 시클릭 뎁시펩티드 및 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤을 포함하는, 본 발명에 따른 조합은 적어도 하나의 구충성 마크로시클릭 락톤에 대해 내성을 보이는 기생충을 처리함에 있어서 예상 외의 상승 효과를 나타낸다.

유효량의 적어도 하나의 시클릭 뎁시펩티드 및 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤을 포함하는, 본 발명에 따른 조합은 이버멕틴에 대해 내성을 보이는 기생충을 처리함에 있어서 예상 외의 상승 효과를 나타낸다.

유효량의 적어도 하나의 시클릭 뎁시펩티드, 예를 들어, 에모뎁시드, 및 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤, 예를 들어, 이버멕틴을 포함하는, 본 발명에 따른 조합은 내성 디로필라리아 임미티스 균주의 제 3 기 유충 (L3) 뿐만 아니라 제 4 기 유충 (L4) 이, 성체 벌레로 성숙하는 것을 예방함에 있어서 예상 외의 상승 효과를 나타낸다.

상승작용은 "독립적으로 얻어진 2 가지 (또는 그 이상) 의 효과의 합계보다 전체적 효과가 더 크거나 또는 더 연장되도록 하는, 혼합물 중의 2 가지 구성요소 (예를 들어, 구성요소 (a) 및 구성요소 (b)) 의 협동 작용" 으로 기재된 바 있다 (참고, P. M. L. Tames, Neth. J Plant Pathology 1964, 70, 73-80). 유효량의 적어도 하나의 시클릭 뎁시펩티드 및 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤을 함유하는 혼합물은 특정 중요한 해충에 대항해 상승 효과를 나타내는 것으로 발견되었다. 유효량의 적어도 하나의 시클릭 뎁시펩티드 및 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤의 성공적인 조합은, 특히 기생충의 내성 균주 예컨대 디로필라리아 임미티스의 내성 균주에 대항하여, 단일-요법, 즉, 하나의 약물 예를 들어 마크로시클릭 락톤 또는 시클릭 뎁시펩티드에 국한되는 약학적 처리에 비해 개선된 및 심지어는 상승적인 효과를 제공한다.

본 발명에 따른 조합에 마크로시클릭 락톤 및 시클릭 뎁시펩티드가 특정 중량비로 존재하는 경우에, 상승 효과가 특히 현저하다. 그러나, 조합에서의 마크로시클릭 락톤 및 시클릭 뎁시펩티드의 중량비는 상대적으로 넓은 범위 내에서 달라질 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 조합은 마크로시클릭 락톤 및 시클릭 뎁시펩티드를 제시된 바람직한 비로 포함한다.

상가 또는 상승 효과는 마크로시클릭 락톤 및 시클릭 뎁시펩티드가: (1) 조합된 단위 투여 제형으로 공동-제형화 (co-formulate) 되고 동시에 투여 또는 전달되거나; (2) 별개의 제형으로서 교대로 또는 병행하여 전달되거나; 또는 (3) 어떤 다른 섭생법에 의해 전달될 때 획득될 수 있다. 교대 요법으로 전달될 때, 상가 또는 상승 효과는 마크로시클릭 락톤 및 시클릭 뎁시펩티드가 순차적으로, 예를 들어, 상이한 단위 투여 형태로 별개의 경구 투여에 의해 투여 또는 전달될 때 획득될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는, 각각의 활성 성분의 효과적 투여량이 순차적으로, 즉, 연속적으로 투여되지만, 조합 요법에서는, 둘 이상의 활성 성분의 효과적 투여량이 함께 투여된다.

본 발명의 조성물은 또한 경구 제형, 주사용 제형, 및 국소, 푸어-온, 피부 또는 피하 제형을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 형태일 수 있다. 제형은 포유동물에게 투여되는 것이 의도된다. 포유동물의 예는 인간, 개, 고양이 및 기타 가축 또는 사육 포유동물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 미끼 (참고, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,564,631, 이는 그 전문이 참조로 본원에 포함됨), 식이 보충제, 트로키, 로젠지, 츄어블, 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 볼루스, 에멀전, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 또는 유성 용액, 경구 드렌치 제형, 분산성 분말 또는 과립, 프리믹스, 시럽 또는 엘릭시르, 장용 제형 또는 페이스트일 수 있다. 경구 사용이 의도되는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 관해 당업계에서 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약학적으로 우수하고 맛있는 제제를 제공하기 위해서 감미제, 고미제, 착향료, 착색제 및 보존제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다.

정제는 정제의 제조에 적합한 비독성이고 약학적으로 허용가능한 부형제와의 부가혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있고, 정제는 코팅되지 않거나 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키는 알려진 기술에 의해 코팅될 수 있고, 이로써 장기간 동안 지효 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 이들은 또한 미국 특허 번호 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874 (모두 그 전문이 본원에 참조로 인용됨) 에 기재된 기술에 의해 코팅되어 조절된 방출을 위한 삼투 치료 정제를 형성할 수 있다.

경구 사용을 위한 제형은 경질 젤라틴 캡슐일 수 있으며, 여기에서 활성 성분은 불활성 고형 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된다. 캡슐은 또한 연질 젤라틴 캡슐일 수 있으며, 여기에서 활성 성분은 물 또는 혼화성 용매 예컨대 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올, 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합된다.

본 발명의 조성물은 또한 수중유 또는 유중수 에멀전의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물유, 예를 들어, 올리브유 또는 땅콩유, 또는 광유, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀전화제는 천연 포스파티드, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 산물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀전은 또한 감미제, 고미제, 착향료 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.

제형의 하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 마이크로에멀전의 형태일 수 있다. 마이크로에멀전은 액체 담체 비히클로서 매우 적합하다. 마이크로에멀전은 수성 상, 유성 상, 계면활성제 및 보조계면활성제를 포함하는 4 차계이다. 이는 반투명하고 등방성 액체이다.

마이크로에멀전은 유성 상 중 수성 상의 미세액적 또는 역으로 수상상 중 유성 상의 미세액적의 안정적 분산액으로 구성된다. 이러한 미세액적의 크기는 200 ㎚ 미만 (에멀전의 경우 1000 내지 100,000 ㎚) 이다. 계면 필름은 계면 장력을 낮춤으로써 마이크로에멀전이 자발적으로 형성되는 것을 허용하는 표면-활성 (SA) 및 공-표면-활성 (Co-SA) 분자의 교대로 구성된다.

유성 상의 하나의 구현예에서, 유성 상은 광유 또는 식물유로부터, 불포화 폴리글리코실화 글리세리드로부터 또는 트리글리세리드로부터, 또는 대안적으로는 그러한 화합물의 혼합물로부터 형성될 수 있다. 유성 상의 하나의 구현예에서, 유성 상은 트리글리세리드로 구성될 수 있다; 유성 상의 또다른 구현예에서, 트리글리세리드는 중쇄 트리글리세리드, 예를 들어, C₈-C₁₀ 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드이다. 또다른 구현예에서, 유성 상은 마이크로에멀전의 약 2 내지 약 15%; 약 7 내지 약 10%; 및 약 8 내지 약 9% v/v 로 이루어지는 군으로부터 선택되는% v/v 범위에 해당할 수 있다.

수성 상은, 예를 들어, 물 또는 글리콜 유도체, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤을 포함할 수 있다. 글리콜 유도체의 하나의 구현예에서, 글리콜은 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 수성 상은 마이크로에멀전에서 약 1 내지 약 4% v/v 의 비율에 해당할 것이다.

마이크로에멀전을 위한 계면활성제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 폴리글리콜화 C₈-C₁₀ 글리세리드 또는 폴리글리세릴-6 디올레에이트를 포함할 수 있다. 이러한 계면활성제에 더하여, 보조계면활성제는 단쇄 알코올, 예컨대 에탄올 및 프로판올을 포함할 수 있다.

계면활성제/보조계면활성제의 양에 관한 하나의 구현예에서, 보조계면활성제 대 계면활성제 비는 약 1/7 내지 약 1/2 일 것이다. 보조계면활성제의 양에 관한 또다른 구현예에서, 약 25 내지 약 75% v/v 의 계면활성제 및 약 10 내지 약 55% v/v 의 보조계면활성제가 마이크로에멀전에 존재할 것이다.

유성 현탁액은 식물유, 예를 들어, 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁시켜 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제 예컨대 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐, 고미제, 및 착향료가 첨가되어 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제, 또는 기타 알려진 보존제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유할 수 있다. 그러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이고; 분산 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 산물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 산물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르의 축합 산물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 산물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향료, 및 하나 이상의 감미제 및/또는 고미제, 예컨대 위에 제시된 것들을 함유할 수 있다.

물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와의 부가혼합물로 제공할 수 있다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제에는 위에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 부가적 부형제, 예를 들어, 감미제, 고미제, 착향료 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화될 수 있다. 그러한 제형은 또한 점활제, 보존제, 착향료(들) 및/또는 착색제(들)를 함유할 수 있다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 조성물은 페이스트 형태일 수 있다. 페이스트 형태의 구현예의 예는 미국 특허 번호 6,787,342 및 7,001,889 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 인용됨) 에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물에 더하여, 페이스트는 흄드 실리카; 점도 조절제; 담체; 임의로, 흡착제; 및 임의로, 착색제, 안정화제, 계면활성제, 또는 보존제를 추가로 함유할 수 있다.

제형의 하나의 구현예에서, 제형은 본 발명의 화합물, 흄드 실리카, 점도 조절제, 흡착제, 착색제; 및 트리아세틴, 모노글리세리드, 디글리세리드, 또는 트리글리세리드인 친수성 담체를 함유하는 페이스트일 수 있다.

페이스트는 또한 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노-올레에이트 (폴리소르베이트 80 또는 Tween 80), 및 폴리옥사머 (예, Pluronic L 81) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 점도 조절제; 마그네슘 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 전분, 및 셀룰로오스 및 그것의 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 흡착제; 및 티타늄 디옥시드, 철 옥시드, 및 FD&C Blue #1 Aluminum Lake 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 착색제를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 위에서 언급된 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄 디올 중 용액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 이용될 수 있다. 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 포르말 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 조용매가 또한 사용될 수 있다. 페놀 또는 벤질 알코올과 같은 보존제가 사용될 수 있다.

또한, 멸균 고정유가 관습적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산이 주사용 제제에 사용된다.

국소, 피부 및 피하 제형은, 비제한적 예로서, 에멀전, 크림, 연고, 겔, 페이스트, 분말, 샴푸, 푸어-온 제형, 즉시 사용가능한 (ready-to-use) 제형, 스팟-온 용액 및 현탁액, 딥 (dip) 및 스프레이를 포함할 수 있다. 스팟-온, 스프레이-온 또는 푸어-온 조성물을 포함하는 본 발명의 조성물의 국소 적용은 본 발명의 조성물이 피부를 통해 흡수되어 전신 수준을 달성하고, 피지샘을 통해 또는 피부 표면을 통해 분포되어 헤어코트 전체에 걸친 수준을 달성할 수 있게 한다. 화합물이 피지샘을 통해 분포되는 경우, 이는 저장소로서 작용할 수 있고, 이로써 장기간 지속되는 (수개월 까지) 효과가 존재할 수 있다. 스팟-온 제형은 전형적으로는 포유동물 전체가 아닌 일부를 지칭하는 국소 영역에 적용된다. 국소 영역의 하나의 구현예에서, 위치는 어깨 사이일 수 있다. 국소 영역의 또다른 구현예에서, 이는 스트라이프, 예를 들어, 동물의 머리에서 꼬리까지의 스트라이프일 수 있다.

푸어-온 제형은 미국 특허 번호 6,010,710 에 기재되어 있고, 이는 또한 본원에 참조로 인용된다. 푸어-온 제형은 유리하게는 유성일 수 있고, 일반적으로 희석제 또는 비히클, 및 또한 희석제에 가용성이 아닌 경우의 활성 성분을 위한 용매 (예, 유기 용매) 를 포함한다.

본 발명에서 사용될 수 있는 유기 용매는 아세틸트리부틸 시트레이트, 지방산 에스테르, 예컨대 디메틸 에스테르, 디이소부틸 아디페이트, 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 부틸 디글리콜, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 모노메틸아세트아미드, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈 (예를 들어, N-메틸피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 및 디에틸 프탈레이트, 또는 이들 용매 중 2 종 이상의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

비히클 또는 희석제로서, 식물유 예컨대, 이에 제한되는 것은 아니나 대두유, 땅콩유, 피마자유, 옥수수유, 면유 (cotton oil), 올리브유, 포도씨유, 해바라기유, 코코넛유 등; 광유 예컨대, 이에 제한되는 것은 아니나 페트롤레이텀, 파라핀, 실리콘 등; 지방족 또는 시클릭 탄화수소 또는 대안적으로는, 예를 들어, 중쇄 (예컨대, C8 내지 C12) 트리글리세리드가 언급될 수 있다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 에몰리언트 및/또는 스프레딩 및/또는 필름-형성제가 첨가될 수 있다. 하나의 구현예에서, 에몰리언트 및/또는 스프레딩 및/또는 필름-형성제는 하기 (a) 내지 (g) 일 수 있다:

(a) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르; 레시틴, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 실리콘 오일, 폴리디오르가노실록산 오일 (예컨대, 폴리디메틸실록산 (PDMS) 오일), 예를 들어, 실라놀 관능기를 함유하는 것, 또는 45V2 오일,

(b) 음이온성 계면활성제, 예컨대 알칼리성 스테아레이트, 소듐, 포타슘 또는 암모늄 스테아레이트; 칼슘 스테아레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트; 소듐 아비에테이트; 알킬 술페이트 (예, 소듐 라우릴 술페이트 및 소듐 세틸 술페이트); 소듐 도데실벤젠술포네이트, 소듐 디옥틸술포숙시네이트; 지방산 (예, 코코넛유 유래의 것),

(c) 양이온성 계면활성제, 예컨대 식 N⁺R'R"R"'R"" Y^- (식 중, 라디칼 R 은 임의 히드록실화 탄화수소 라디칼이고, Y^- 는 할라이드, 술페이트 및 술포네이트 음이온과 같은 강산의 음이온임) 의 수용성 4 차 암모늄염; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드는 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나임,

(d) 식 N⁺ HR'R"R'" (식 중, 라디칼 R 은 임의 히드록실화 탄화수소 라디칼임) 의 아민염; 옥타데실아민 히드로클로라이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나임,

(e) 비이온성 계면활성제, 예컨대 임의 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 에스테르 (예, polysorbate 80), 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리옥시프로필화 지방 알코올, 예컨대 폴리옥시프로필렌-스티롤 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌화 지방산, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체,

(f) 양쪽성 계면활성제, 예컨대 베타인의 치환 라우릴 화합물; 또는

(g) 상기 작용제 중 2 종 이상의 혼합물.

용매는 본 발명의 화합물의 농도 및 그것의 이러한 용매에서의 용해도에 비례하여 사용될 것이다. 가능한 최소의 부피를 갖는 것이 추구될 것이다. 비히클은 100% 까지의 차이를 채운다.

에몰리언트의 양의 하나의 구현예에서, 에몰리언트는 약 0.1 내지 50 부피% 또는 0.25 내지 5 부피% 의 비율로 사용될 수 있다. 또다른 구현예에서, 에몰리언트는 약 0.1 부피% 내지 약 30 부피%, 약 1 부피% 내지 약 30 부피%, 약 1 부피% 내지 약 20 부피%, 또는 약 5 부피% 내지 약 20 부피% 의 비율로 사용될 수 있다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 조성물은 미국 특허 번호 6,395,765 (본원에 참조로 인용됨) 에 기재된 바와 같은 즉시 사용가능한 용액일 수 있다. 본 발명의 화합물에 더하여, 즉시 사용가능한 용액은 결정화 저해제, 유기 용매 및 유기 조용매를 함유할 수 있다.

결정화 저해제의 양의 하나의 구현예에서, 결정화 저해제는 약 1 내지 약 30% (w/v) 또는 약 5 내지 약 15% 의 비율로 존재할 수 있다. 기타 구현예에서, 본 발명의 제형 중 결정화 저해제의 양은 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 15%, 또는 약 1% 내지 약 10% (w/w) 일 수 있다.

일부 구현예에서, 유기 용매는 약 10 내지 35 또는 약 20 내지 30 의 유전 상수를 가질 수 있으며, 전체 조성물 중 이러한 유기 용매의 함량은 조성물의 100% 에 대한 보충을 나타낸다.

일부 구현예에서, 유기 조용매는 약 100℃ 미만, 또는 약 80℃ 미만의 비점을 가질 수 있다. 기타 구현예에서, 유기 조용매는 약 250℃ 미만, 약 230℃ 미만, 약 210℃ 미만 또는 약 200℃ 미만의 비점을 가질 수 있다. 기타 구현예에서, 유기 조용매는 약 10 내지 40 또는 약 20 내지 30 의 유전 상수를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 조용매는 조성물에 약 1/15 내지 1/2 의 유기 조용매/유기 용매 중량/중량 (W/W) 비로 존재할 수 있다. 용매는 용해도 개선제로서 또는 건조 촉진제로서 작용할 수 있고, 물 및/또는 유기 용매와 혼화성이다.

제형은 또한 공기 중에서의 산화를 저해하기 위한 항산화제를 포함할 수 있고, 이러한 항산화제는 약 0.005 내지 약 1% (w/v) 및 약 0.01 내지 약 0.05% 로 이루어지는 범위로부터 선택되는 비율로 존재한다.

본 발명의 제형에서 사용되는 결정화 저해제의 유형은 그것이 제형으로부터 활성 또는 불활성제의 결정화 또는 침전을 저해하는 기능을 하는 한 제한되지 않는다. 본 발명에 유용한 결정화 저해제는 하기를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:

(a) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, N-메틸피롤리돈, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르; 레시틴 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스; 또는 아크릴 유도체, 예컨대 메타크릴레이트 등;

(b) 음이온성 계면활성제, 예컨대 알칼리성 스테아레이트 (예, 소듐, 포타슘 또는 암모늄 스테아레이트); 칼슘 스테아레이트 또는 트리에탄올아민 스테아레이트; 소듐 아비에테이트; 소듐 라우릴 술페이트 및 소듐 세틸 술페이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 알킬 술페이트; 소듐 도데실벤젠술포네이트 또는 소듐 디옥틸 술포숙시네이트; 또는 지방산 (예, 코코넛유),

(c) 양이온성 계면활성제, 예컨대 식 N⁺R'R"R"'R"" Y^- (식 중, 라디칼 R 은 동일 또는 상이한 임의 히드록실화 탄화수소 라디칼이고, Y^- 는 할라이드, 술페이트 및 술포네이트 음이온과 같은 강산의 음이온임) 의 수용성 4 차 암모늄염; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드는 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나임,

(d) 식 N⁺ HR'R"R'" (식 중, 라디칼 R 은 동일 또는 상이한 임의 히드록실화 탄화수소 라디칼임) 의 아민염; 옥타데실아민 히드로클로라이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나임,

(e) 비이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄의 임의 폴리옥시에틸렌화된 에스테르, 예를 들어 Polysorbate 80, 또는 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌화 지방산 또는 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체,

(f) 양쪽성 계면활성제, 예컨대 베타인의 치환 라우릴 화합물; 또는

(g) 상기 (a) 내지 (f) 에 열거된 화합물 중 2 종 이상의 혼합물.

결정화 저해제의 하나의 구현예에서, 결정화 저해제 쌍이 사용될 것이다. 이러한 쌍에는, 예를 들어, 중합체 유형의 필름-형성제와 표면활성제의 조합이 포함된다. 이러한 작용제는 결정화 저해제로서 위에 언급된 화합물로부터 선택될 것이다.

필름-형성제의 하나의 구현예에서, 필름-형성제는 다양한 등급의 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 및 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체가 포함되나 이에 제한되지 않는 중합체 유형의 것이다.

표면활성제의 하나의 구현예에서, 표면활성제에는 비이온성 계면활성제로 된 것을 포함하나 이에 제한되지 않고; 표면활성제의 또다른 구현예에서, 표면활성제는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르이고, 표면활성제의 또다른 구현예에서, 표면활성제에는 다양한 등급의 폴리소르베이트, 예를 들어, Polysorbate 80 이 포함된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 필름-형성제 및 표면활성제는 언급되어 있는 결정화 저해제의 총량의 한계 내에서 유사하거나 동일한 양으로 혼입될 수 있다.

그에 따라 구성되는 쌍은, 주목할 만한 방식으로, 코트 상의 결정화의 부재 또는 피부 또는 모피의 미용적 외관의 유지의 목적을 보장한다; 다시 말해서 고농도의 활성 물질에도 불구하고 끈적거림 또는 끈적이는 외관을 향한 경향이 없다.

항산화제의 하나의 구현예에서, 항산화제는 당업계에 통상적인 것이고, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 소듐 메타바이술파이트, 프로필 갈레이트, 소듐 티오술페이트 또는 이들 중 2 종 이하의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

위에서 논의된 제형 아주반트는 당업자에게 잘 알려져 있고, 상업적으로 또는 알려진 기술을 통해 수득될 수 있다. 이러한 농축된 조성물은 일반적으로 상기 정의된 성분의 간단한 혼합에 의해 제조되고; 유리하게는, 출발점은 주용매에서 활성 물질을 혼합하는 것이고, 이어서 다른 성분 또는 아주반트가 첨가된다.

적용되는 부피는 약 0.3 내지 약 1 ㎖ 정도일 수 있다. 부피에 관한 하나의 구현예에서, 부피는 포유동물의 중량에 따라 고양이의 경우에 약 0.5 ㎖ 정도, 및 개의 경우에 약 0.3 내지 약 3 ㎖ 정도일 수 있다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 본 발명에 따른 스팟-온 제형의 적용은 또한 용액이 포유동물 또는 조류에게 적용될 때 오래 지속되는 광범위한 효능을 제공할 수 있다. 스팟-온 제형은 포유동물 상의 스팟, 일반적으로 두 어깨 사이에 간헐적인 적용을 위한 농축 용액, 현탁액, 마이크로에멀전 또는 에멀전의 국소 투여로 제공된다 (스팟-온 유형의 용액).

스팟-온 제형에 관하여, 담체는 미국 특허 번호 6,426,333 (그 전문이 본원에 참조로 인용됨) 에 기재되어 있는 액체 담체 비히클일 수 있으며, 이는 스팟-온 제형의 하나의 구현예에서, 용매 및 조용매를 포함할 수 있으며, 여기에서 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 부틸 디글리콜, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 모노메틸아세트아미드, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈 (예를 들어, N-메틸피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트 지방산 에스테르, 예컨대 디에틸 에스테르 또는 디이소부틸 아디페이트 및 상기 용매 중 2 종 이상의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 조용매는 무수 에탄올, 이소프로판올 또는 메탄올로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

액체 담체 비히클은 임의로 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 아민염, 양쪽성 계면활성제 또는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르; 레시틴, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및 아크릴 유도체, 또는 이들 결정화 저해제의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 결정화 저해제를 함유할 수 있다.

스팟-온 제형은 활성 성분을 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 비히클에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 대안적으로는, 포유동물의 표면에 치료제 잔여물을 남기기 위해 활성 성분을 캡슐화시켜 스팟-온 제형을 제조할 수 있다. 이러한 제형은 치료될 숙주 포유동물의 종, 감염의 중증도 및 유형 및 숙주의 체중에 따라 조합되는 치료제의 중량이 변한다.

투여 형태는 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 g 의 각각의 활성제를 함유할 수 있다. 투여 형태의 하나의 구현예에서, 투여량은 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎ 의 활성제, 전형적으로는 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 800 ㎎, 또는 약 1000 ㎎ 이다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 각각의 활성제는 제형에 약 0.05 내지 10% 중량/부피의 농도로 존재할 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 활성제는 제형에 약 0.1 내지 2% 중량/부피의 농도로 존재할 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 활성제는 제형에 약 0.25 내지 약 1.5% 중량/부피의 농도로 존재할 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 활성제는 제형에 약 1% 중량/부피의 농도로 존재할 수 있다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 활성제의 투여는 다양한 간격 (예를 들어, 매일, 매주, 또는 매월) 으로 수행될 수 있고, 각각의 작용제의 투여량, 빈도, 및 투여 모드는 개별적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 시클릭 뎁시펩티드 및 마크로시클릭 락톤의 투여는; 매시, 매일, 매주, 매월, 매년, 또는 단일 사건일 수 있다. 바람직한 구현예에서 시클릭 뎁시펩티드 및 마크로시클릭 락톤의 투여는 매월이다. 또한, 투여는 6 개월 내지 1 년 또는 그 이상의 지속기간을 가질 수 있다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 조합의 활성제는 동시적으로, 동일한 또는 상이한 약학적 제형으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다고 이해될 것이다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 활성 조성물은 드렌치를 통해 투여될 수 있고, 국소 또는 경구 투여될 수 있다. 드렌치 제형은 본 발명의 조성물을 함유하는 액체가 포유동물의 입 또는 목구멍에 투여되거나, 또는 포유동물의 피부 또는 코트 위로 부어지는 제형이다.

본 발명은 또한 외부기생충 구충 유효량의 본 발명의 조성물을 투여함으로써 외부기생충 감염에 대항하여 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료될 수 있는 포유동물은 인간, 고양이, 및 개를포함하나, 이에 제한되지 않는다.

외부기생충에 대항하는 치료에 관한 하나의 구현예에서, 외부기생충은 속 크테노세팔리데스 (Ctenocephalides), 리피세팔루스 (Rhipicephalus), 데르마센토르 (Dermacentor), 익소데스 (Ixodes), 부필루스 (Boophilus), 암빌로마 (Ambylomma), 해마피살리스 (Haemaphysalis), 히아롬마 (Hyalomma), 사르코테스 (Sarcoptes), 프소로프테스 (Psoroptes), 오토덱테스 (Otodectes), 코리오프테스 (Chorioptes), 히포데르마 (Hypoderma), 다말리니아 (Damalinia), 리노그나투스 (Linognathus), 해마토피누스 (Haematopinus), 솔레노프테스 (Solenoptes), 트리코덱테스 (Trichodectes), 및 펠리콜라 (Felicola) 에 속하는 것들을 포함하는 하나 이상의 곤충 또는 거미류이다.

외부기생충에 대항하는 치료에 관한 또다른 구현예에서, 외부기생충은 속 크테노팔리데스, 리피세팔루스, 데르마센토르, 익소데스 및/또는 부필루스로부터이다. 처리되는 외부기생충은 벼룩, 진드기, 응애, 모기, 파리, 이, 검정파리 및 이의 조합을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적인 예는 고양이 및 개 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis), 크테노세팔리데스 종 (Ctenocephalides sp.) 등), 진드기 (리피세팔루스 종 (Rhipicephalus sp.), 익소데스 종 (Ixodes sp.), 데르마센토르 종 (Dermacentor sp.), 암빌로마 종 (Amblyoma sp.) 등), 및 응애 (데모덱스 종 (Demodex sp.), 사르콥테스 종 (Sarcoptes sp.), 오토덱테스 종 (Otodectes sp.) 등), 이 (트리코덱테스 종 (Trichodectes sp.), 체일레티엘라 종 (Cheyletiella sp.), 리그노나투스 종 (Lignonathus sp.) 등), 모기 (애데스 종 (Aedes sp.), 쿨렉스 종 (Culex sp.), 아노펠레스 종 (Anopheles sp.) 등) 및 파리 (헤마토비아 종 (Hematobia sp.), 무스카 종 (Musca sp.), 스토목시스 종 (Stomoxys sp.), 데마토비아 종 (Dematobia sp.), 코칠리오미아 종 (Cochliomyia sp.) 등) 을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 외부기생충에 대항하는 치료에 관한 또다른 구현예에서, 외부기생충은 파리 및/또는 진드기이다.

외부기생충의 부가적 예는 진드기 속 부필루스 (Boophilus), 특히 종 미크로풀루스 (microplus) (소 진드기), 데콜라투스 (decoloratus) 및 아눌라투스 (annulatus) 의 것; 구데기, 예컨대 데르마토비아 호미니스 (Dermatobia hominis) (브라질에서 Berne 으로 공지됨) 및 코칠리오미아 호미니보락스 (Cochliomyia hominivorax) (금파리); 양 구데기, 예컨대 루실리아 세리카타 (Lucilia sericata), 루실리아 쿠프리나 (Lucilia cuprina) (오스트레일리아, 뉴질랜드 및 남아프리카에서 검정파리 스트라이크로 공지됨) 를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 엄밀한 의미의 파리는 그것의 성체가 기생충을 구성하는 것, 예컨대 해마토비아 이리탄스 (Haematobia irritans) (뿔파리); 이, 예컨대 리노그나투스 비툴로룸 (Linognathus vitulorum) 등; 및 응애, 예컨대 사르콥테스 스카비에이 (Sarcoptes scabici) 및 프소로프테스 오비스 (Psoroptes ovis.) 이다. 상기 목록은 완전한 것이 아니고 기타 외부기생충이 동물 및 인간에게 유해한 것으로 당업계에서 잘 알려져 있다. 이들은, 예를 들어, 이주성 쌍시류의 유충을 포함한다.

본 발명의 조성물은 또한 내부기생충 예컨대 아나플로세팔라 (Anaplocephala), 안실로스토마 (Ancylostoma), 아네카토르 (Anecator), 아스카리스 (Ascaris), 카필라리아 (Capillaria), 쿠페리아 (Cooperia), 디필리듐 (Dipylidium), 디로필라리아 (Dirofilaria), 에치노코커스 (Echinococcus), 엔테로비우스 (Enterobius), 파시오라 (Fasciola), 해몬쿠스 (Haemonchus), 오에소파고스투뭄 (Oesophagostumum), 오스테르타기아 (Ostertagia), 톡소카라 (Toxocara), 스트롱길로이드 (Strongyloides), 톡사스카리스 (Toxascaris), 트리키넬라 (Trichinella), 트리쿠리스 (Trichuris), 및 트리코스트롱길루스 (Trichostrongylus) 로 이루어지는 군으로터 선택되는 연충에 대항하여 치료하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 해충 예컨대 블라텔라 게르마니카 (Blatella germanica), 헬리오티스 비레센스 (Heliothis virescens), 렙티노타르사 데셈리네아타 (Leptinotarsa dece㎖ineata), 테트라모리움 캐스피툼 (Tetramorium caespitum) 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로터 선택되는 곤충을 방제하기에 적합하다.

식물기생충 선충은, 예를 들어, 안귀나 종 (Anguina spp.), 아펠렌코이데스 종 (Aphelenchoides spp.), 벨로노아이무스 종 (Belonoaimus spp.), 부르사펠렌쿠스 종 (Bursaphelenchus spp.), 디틸렌쿠스 디프사시 (Ditylenchus dipsaci), 글로보데라 종 (Globodera spp.), 헬리오코틸렌쿠스 종 (Heliocotylenchus spp.), 헤테로데라 종 (Heterodera spp.), 롱기도루스 종 (Longidorus spp.), 멜로이도기네 종 (Meloidogyne spp.), 프라틸렌쿠스 종 (Pratylenchus spp.), 라도폴루스 시밀리스 (Radopholus similis), 로틸렌추스 종 (Rotylenchus spp.), 트리코도루스 종 (Trichodorus spp.), 틸렌코르힌쿠스 종 (Tylenchorhynchus spp.), 틸렌출루스 종 (Tylenchulus spp.), 틸렌출루스 세미페네트란스 (Tylenchulus semipenetrans), 지피네마 종 (Xiphinema spp.) 을 포함한다.

또한, 기타 살충제를 조성물에 첨가하거나 첨가하지 않고, 본 발명은 또한 하기 해충을 포함하나, 이에 제한되지 않는 기타 해충을 처리하는데 사용될 수 있다:

(1) 등각목, 예를 들어, 오니스커스 아셀루스 (Oniscus asellus), 아르마딜리디움 불가레 (Armadillidium vulgare) 및 포르셀리오 스카버 (Porcellio scaber);

(2) 노래기목, 예를 들어, 블라니울루스 구툴라투스 (Blaniulus guttulatus);

(3) 지네강목, 예를 들어, 게오필루스 카르포파구스 (Geophilus carpophagus) 및 스쿠티게라 종 (Scutigera spp.);

(4) 종지네목, 예를 들어, 스쿠티게렐라 임마쿨라타 (Scutigerella immaculata);

(5) 좀목, 예를 들어, 레피스마 사카리나 (Lepisma saccharina);

(6) 톡토기목, 예를 들어, 오니키우루스 아르마투스 (Onychiurus armatus);

(7) 바퀴목, 예를 들어, 블라타 오리엔탈리스 (Blatta orientalis), 페리플라네타 아메리카나 (Periplaneta americana), 레우코패아 마데래 (Leucophaea maderae) 및 블라텔라 게르마니카 (Blattella germanica);

(8) 벌목, 예를 들어, 디프리온 종 (Diprion spp.), 호플로캄파 종 (Hoplocampa spp.), 라시우스 종 (Lasius spp.), 모노모리움 파라오니스 (Monomorium pharaonis) 및 베스파 종 (Vespa spp.);

(9) 벼룩목, 예를 들어, 제노프실라 체오피스 (Xenopsylla cheopis) 및 세라토필루스 종 (Ceratophyllus spp.);

(10) 이목 (Phthiraptera), 예를 들어, 다마리니아 종 (Damalinia spp.), 해마토피누스 종 (Haematopinus spp.), 리노그나터스 종 (Linognathus spp.), 페디큘루스 종 (Pediculus spp.), 트리코덱테스 종 (Trichodectes spp.);

(11) 거미목, 예를 들어, 아카루스 시로 (Acarus siro), 아세리아 셀도니 (Aceria sheldoni), 아쿨로프스 종 (Aculops spp.), 아쿨루스 종 (Aculus spp.), 암빌로마 종 (Amblyomma spp.), 아르가스 종 (Argas spp.), 부필루스 종 (Boophilus spp.), 브레비팔푸스 종 (Brevipalpus spp.), 비리오비아 프라에티오사 (Bryobia praetiosa), 코리오프테스 종 (Chorioptes spp.), 데르마니수스 갈리내 (Dermanyssus gallinae), 에오테트라니쿠스 종 (Eotetranychus spp.), 에피트리메루스 피리 (Epitrimerus pyri), 에우테트라니쿠스 종 (Eutetranychus spp.), 에리오피에스 종 (Eriophyes spp.), 헤미타르소네무스 종 (Hemitarsonemus spp.), 히알로마 종 (Hyalomma spp.), 이속데스 종 (Ixodes spp.), 라트로덱투스 막탄스 (Latrodectus mactans), 메타테트라니쿠스 종 (Metatetranychus spp.), 올리고니추스 종 (Oligonychus spp.), 오르니토도로스 종 (Ornithodoros spp.), 파노니추스 종 (Panonychus spp.), 필로코프트루타 올레이보라 (Phyllocoptruta oleivora), 폴리파고타르소네무스 라투스 (Polyphagotarsonemus latus), 프소로프테스 종 (Psoroptes spp.), 리피세팔루스 종 (Rhipicephalus spp.), 리조글리푸스 종 (Rhizoglyphus spp.), 사르콥테스 종 (Sarcoptes spp.), 스코르피오 마우루스 (Scorpio maurus), 스테노타르소네무스 종 (Stenotarsonemus spp.), 타르소네무스 종 (Tarsonemus spp.), 테트라니추스 종 (Tetranychus spp.), 바사테스 리코페리시 시 (Vasates lycopersici.);

(12) 이매패목, 예를 들어, 드레이세나 종 (Dreissena spp.);

(13) 딱정벌레목, 예를 들어, 아칸토셀리데스 오브텍투스 (Acanthoscelides obtectus), 아도레투스 종 (Adoretus spp.), 아겔라스티카 알니 (Agelastica alni), 아그리오테스 종 (Agriotes spp.), 암피말론 솔스티티알리스 (Amphimallon solstitialis), 아노비움 풍타툼 (Anobium punctatum), 아노폴로포라 종 (Anoplophora spp.), 안토노무스 종 (Anthonomus spp.), 안트레누스 종 (Anthrenus spp.), 아포고니아 종 (Apogonia spp.), 아토마리아 종 (Atomaria spp.), 아타게누스 종 (Attagenus spp.), 브루치디우스 오브텍투스 (Bruchidius obtectus), 브루추스 종 (Bruchus spp.), 세우토린추스 종 (Ceuthorhynchus spp.), 클레오누스 멘디쿠스 (Cleonus mendicus), 코노데루스 종 (Conoderus spp.), 코스모폴리테스 종 (Cosmopolites spp.), 코스텔리트라 제알란디카 (Costelytra zealandica), 쿠르쿨리오 종 (Curculio spp.), 크립토린추스 라파티 (Cryptorhynchus lapathi), 데르메스테스 종 (Dermestes spp.), 디아브로티카 종 (Diabrotica spp.), 에필라추나 종 (Epilachna spp.), 파우스티누스 쿠배 (Faustinus cubae), 기비움 프실로이데스 (Gibbium psylloides), 헤테로니쿠스 아라토르 (Heteronychus arator), 힐라모르파 엘레간스 (Hylamorpha elegans), 힐로트루페스 바줄루스 (Hylotrupes bajulus), 히페라 포스티카 (Hypera postica), 히포테네무스 종 (Hypothenemus spp.), 라취노스테르나 (Lachnosterna consanguinea), 렙티노타르사 데셈리네아타 (Leptinotarsa dece㎖ineata), 리소롭트루스 오리조필루스 (Lissorhoptrus oryzophilus), 릭수스 종 (Lixus spp.), 리쿠투스 종 (Lyctus spp.), 멜리게테스 아에네우스 (Meligethes aeneus), 멜로론타 멜로론타 (Melolontha melolontha), 미그돌루스 종 (Migdolus spp.), 모노차무스 종 (Monochamus spp.), 나우팍투스 잔토그라푸스 (Naupactus xanthographus), 니프투스 홀로레우쿠스 (Niptus hololeucus), 오릭테스 리노세로스 (Oryctes rhinoceros), 오리재필루스 수리나멘시스 (Oryzaephilus surinamensis), 오티오린추스 술카투스 (Otiorrhynchus sulcatus), 옥시세토니아 주쿤다 (Oxycetonia jucunda), 패돈 코클레아리애 (Phaedon cochleariae), 필로파가 종 (Phyllophaga spp.), 포필리아 자포니카 (Popillia japonica), 프렘노트리페스 종 (Premnotrypes spp.), 프실리오데스 치리소세팔라 (Psylliodes chrysocephala), 프티누스 종 (Ptinus spp.), 리조비우스 벤트랄리스 (Rhizobius ventralis), 리조페르타 도미니카 (Rhizopertha dominica), 시토필루스 종 (Sitophilus spp.), 스페노포루스 종 (Sphenophorus spp.), 스테르네추스 종 (Sternechus spp.), 심필레테스 종 (Symphyletes spp.), 테네브리오 몰리토르 (Tenebrio molitor), 트리볼리움 종 (Tribolium spp.), 트로고데르마 종 (Trogoderma spp.), 티치우스 종 (Tychius spp.), 질로트레추스 종 (Xylotrechus spp.), 자브루스 종 (Zabrus spp.);

(14) 파리목, 예를 들어, 아에데스 종 (Aedes spp.), 아노펠레스 종 (Anopheles spp.), 비비오 호르툴라누스 (Bibio hortulanus), 칼리포라 에리트로세팔라 (Calliphora erythrocephala), 세라티티스 카피타타 (Ceratitis capitata), 치리소미아 종 (Chrysomyia spp.), 코칠리오미아 종 (Cochliomyia spp.), 코르딜로비아 안트로파가 (Cordylobia anthropophaga), 쿨렉스 종 (Culex spp.), 쿠테레브라 종 (Cuterebra spp.), 다쿠스 올레애 (Dacus oleae), 데르마토비아 호미니스 (Dermatobia hominis), 드로소필라 종 (Drosophila spp.), 파니아 종 (Fannia spp.), 가스트로필루스 종 (Gastrophilus spp.), 힐레미아 종 (Hylemyia spp.), 히포보스카 종 (Hyppobosca spp.), 히포데르마 종 (Hypoderma spp.), 리리오미자 종 (Liriomyza spp.), 루실리아 종 (Lucilia spp.), 무스카 종 (Musca spp.), 네자라 종 (Nezara spp.), 오에스트루스 종 (Oestrus spp.), 오시넬라 프리트 (Oscinella frit), 페고미아 히오시아미 (Pegomyia hyoscyami), 포르비아 종 (Phorbia spp.), 스토목시스 종 (Stomoxys spp.), 타바누스 종 (Tabanus spp.), 타니아 종 (Tannia spp.), 티풀라 팔루도사 (Tipula paludosa), 오라파르티아 종 (Wohlfahrtia spp.);

(15) 복족강, 예를 들어, 아리온 종 (Arion spp.), 비옴팔라리아 종 (Biomphalaria spp.), 불리누스 종 (Bulinus spp.), 데로세라스 종 (Deroceras spp.), 갈바 종 (Galba spp.), 림나에아 종 (Lymnaea spp.), 온콤레니아 종 (Oncomelania spp.), 숙시네아 종 (Succinea spp.);

(16) 연충강, 예를 들어, 안실로스토마 두오데날레 (Ancylostoma duodenale), 안실로스토마 세일라니쿰 (Ancylostoma ceylanicum), 아실로스토마 브라질리엔시스 (Acylostoma braziliensis), 안실로스토마 종 (Ancylostoma spp.), 아스카리스 루브리코이데스 (Ascaris lubricoides), 아스카리스 종 (Ascaris spp.), 브루기아 말라이 (Brugia malayi), 브루기아 티모리 (Brugia timori), 부노스토뭄 종 (Bunostomum spp.), 차베르티아 종 (Chabertia spp.), 클로노르치스 종 (Clonorchis spp.), 쿠페리아 종 (Cooperia spp.), 디크로코엘룸 종 (Dicrocoelium spp), 딕티오카울루스 필라리아 (Dictyocaulus filaria), 디필로보트리움 라툼 (Diphyllobothrium latum), 드라쿤쿨루스 메디넨시스 (Dracunculus medinensis), 에치노코커스 그라눌로수스 (Echinococcus granulosus), 에치노코커스 물틸로쿨라리스 (Echinococcus multilocularis), 엔테로비우스 베르미쿨라리스 (Enterobius vermicularis), 파시올라 종 (Faciola spp.), 해몬추스 종 (Haemonchus spp.), 헤테라키스 종 (Heterakis spp.), 히메노레피스 나나 (Hymenolepis nana), 효스트론굴루스 종 (Hyostrongulus spp.), 로아 로아 (Loa Loa), 네마토디루스 종 (Nematodirus spp.), 오에소파고스토뭄 종 (Oesophagostomum spp.), 오피스토르치스 종 (Opisthorchis spp.), 온초세르카 볼불루스 (Onchocerca volvulus), 오스테르타기아 종 (Ostertagia spp.), 파라고니무스 종 (Paragonimus spp.), 쉬스토소멘 종 (Schistosomen spp.), 스트롱길로이데스 푸엘레보르니 (Strongyloides fuelleborni), 스트롱길로이데스 스테르코랄리스 (Strongyloides stercoralis), 스트로닐로이데스 종 (Stronyloides spp.), 타에니아 사기나타 (Taenia saginata), 타에니아 솔리움 (Taenia solium), 트리치넬라 스피랄리스 (Trichinella spiralis), 트리치넬라 나티바 (Trichinella nativa), 트리치넬라 브리토비 (Trichinella britovi), 트리치넬라 넬소니 (Trichinella nelsoni), 트리치넬라 슈도시랄리스 (Trichinella pseudopsiralis), 트리코스트로굴루스 종 (Trichostrongulus spp.), 트리추리스 트리쿠리아 (Trichuris trichuria), 우체레리아 반크로프티 (Wuchereria bancrofti.);

(17) 노린재목, 예를 들어, 아나사 트리스티스 (Anasa tristis), 안테스티오프시스 종 (Antestiopsis spp.), 블리수스 종 (Blissus spp.), 칼로코리스 종 (Calocoris spp.), 캄필롬마 리비다 (Campylomma livida), 카벨레리우스 종 (Cavelerius spp.), 시멕스 종 (Cimex spp.), 크레온티아데스 딜루투스 (Creontiades dilutus), 다시누스 피페리스 (Dasynus piperis), 디첼롭스 푸르카투스 (Dichelops furcatus), 디코노코리스 휴웨티 (Diconocoris hewetti), 디스데르쿠스 종 (Dysdercus spp.), 에우쉬스투스 종 (Euschistus spp.), 에우리가스테르 종 (Eurygaster spp.), 헬리오펠티스 종 (Heliopeltis spp.), 호르시아스 노빌렐루스 (Horcias nobilellus), 렙토코리사 종 (Leptocorisa spp.), 렙토글로수스 필로푸스 (Leptoglossus phyllopus), 리구스 종 (Lygus spp.), 마크로페스 엑스카바투스 (Macropes excavatus), 미리대 (Miridae), 네자라 종 (Nezara spp.), 오에발루스 종 (Oebalus spp.), 펜토미대 (Pentomidae), 피에스마 콰드라타 (Piesma quadrata), 피에조도루스 종 (Piezodorus spp.), 프살루스 세리아투스 (Psallus seriatus), 슈다시스타 페르세아 (Pseudacysta persea), 로드니우스 종 (Rhodnius spp.), 살베르겔라 싱굴라리스 (Sahlbergella singularis), 스코티노포라 종 (Scotinophora spp.), 스테파니티스 나시 (Stephanitis nashi), 티브라카 종 (Tibraca spp.), 트리아토마 종 (Triatoma spp.);

(18) 매미목, 예를 들어, 아시르토시폰 종 (Acyrthosipon spp.), 아에네오라미아 종 (Aeneolamia spp.), 아고노세나 종 (Agonoscena spp.), 알류로데스 종 (Aleurodes spp.), 알류로부스 바로덴시스 (Aleurolobus barodensis), 알류로트릭수스 종 (Aleurothrixus spp.), 암라스카 종 (Amrasca spp.), 아누라피스 카르두이 (Anuraphis cardui), 아오니디엘라 종 (Aonidiella spp.), 아파노스티그마 피리 (Aphanostigma piri), 아피스 종 (Aphis spp.), 아르보리디아 아피칼리스 (Arboridia apicalis), 아스피디엘라 종 (Aspidiella spp.), 아스피디오투스 종 (Aspidiotus spp.), 아타누스 종 (Atanus spp.), 아우라코르티움 솔라니 (Aulacorthum solani), 베미시아 종 (Bemisia spp.), 브라키카우두스 헬리치리시 (Brachycaudus helichrysii), 브라치콜루스 종 (Brachycolus spp.), 브레비코리네 브라시캐 (Brevicoryne brassicae), 칼리기포나 마르기나타 (Calligypona marginata), 카르네오세팔라 풀기다 (Carneocephala fulgida), 세라토바쿠나 라니게라 (Ceratovacuna lanigera), 세로피대 (Cercopidae), 세로플라스테스 종 (Ceroplastes spp.), 차에토시폰 프라개폴리 (Chaetosiphon fragaefolii), 치오나스피스 테갈렌시스 (Chionaspis tegalensis), 클로리타 오누키 (Chlorita onukii), 크로마피스 주글란디콜라 (Chromaphis juglandicola), 크리솜팔루스 피쿠스 (Chrysomphalus ficus), 시카둘리나 음빌라 (Cicadulina mbila), 코코미틸루스 할리 (Coccomytilus halli), 코커스 종 (Coccus spp.), 크립토미주스 리비스 (Cryptomyzus ribis), 달불루스 종 (Dalbulus spp.), 디아류로데스 종 (Dialeurodes spp.), 디아포리나 종 (Diaphorina spp.), 디아스피스 종 (Diaspis spp.), 도랄리스 종 (Doralis spp.), 드로시카 종 (Drosicha spp.), 디사피스 종 (Dysaphis spp.), 디스미코커스 종 (Dysmicoccus spp.), 엠포아스카 종 (Empoasca spp.), 에리오소마 종 (Eriosoma spp.), 이리트로뉴라 종 (Erythroneura spp.), 유스셀리스 빌로바투스 (Euscelis bilobatus), 제오코커스 코페애 (Geococcus coffeae), 호말로디스카 코아굴라타 (Homalodisca coagulata), 히알로프테루스 아룬디니스 (Hyalopterus arundinis), 아세리야 종 (Icerya spp.), 이디오세루스 종 (Idiocerus spp.), 이디오스코푸스 종 (Idioscopus spp.), 라우델팍스 스트리애텔루스 (Laodelphax striatellus), 레카늄 종 (Lecanium spp.), 레피도사페스 종 (Lepidosaphes spp.), 리파피스 에리시미 (Lipaphis erysimi), 마크로시품 종 (Macrosiphum spp.), 마하나르바 핌브리오라타 (Mahanarva fimbriolata), 멜라나피스 사카리 (Melanaphis sacchari), 메트칼피엘라 종 (Metcalfiella spp.), 메토폴로퓸 디르호둠 (Metopolophium dirhodum), 모넬리아 코스탈리스 (Monellia costalis), 모넬리오프시스 페카니스 (Monelliopsis pecanis), 미주스 종 (Myzus spp.), 나소노비아 리비스니그리 (Nasonovia ribisnigri), 네포테틱스 종 (Nephotettix spp.), 닐라파르바타 루겐스 (Nilaparvata lugens), 온코메토피아 종 (Oncometopia spp.), 오르테지아 프래론가 (Orthezia praelonga), 파라베미시아 미리캐 (Parabemisia myricae), 파라트리오자 종 (Paratrioza spp.), 파르라토리아 종 (Parlatoria spp.), 펨피구스 종 (Pemphigus spp.), 페레그리누스 마이디스 (Peregrinus maidis), 페나코커스 종 (Phenacoccus spp.), 플로에오미주스 파세리니 (Phloeomyzus passerinii), 포로돈 휴뮬리 (Phorodon humuli), 필록세라 종 (Phylloxera spp.), 핀나스피스 아스피디스트래 (Pinnaspis aspidistrae), 플라노코커스 종 (Planococcus spp.), 프로토풀비나리아 피리포르미스 (Protopulvinaria pyriformis), 슈다우라카스피스 펜타고나 (Pseudaulacaspis pentagona), 슈도코커스 종 (Pseudococcus spp.), 사일라 종 (Psylla spp.), 프테로말루스 종 (Pteromalus spp.), 피릴라 종 (Pyrilla spp.), 쿠아드라스피디오투스 종 (Quadraspidiotus spp.), 퀘사다 기가스 (Quesada gigas), 라스트로코커스 종 (Rastrococcus spp.), 로팔로시품 종 (Rhopalosiphum spp.), 사이세티아 종 (Saissetia spp.), 스카포이데스 티타누스 (Scaphoides titanus), 쉬자피스 그라미눔 (Schizaphis graminum), 셀레나스피두스 아르티쿨라투스 (Selenaspidus articulatus), 소가타 종 (Sogata spp.), 소가텔라 푸르시페라 (Sogatella furcifera), 소가토데스 종 (Sogatodes spp.), 스티크토세팔라 페스티나 (Stictocephala festina), 테날라파라 말라엔시스 (Tenalaphara malayensis), 티노칼리스 카래폴리애 (Tinocallis caryaefoliae), 토마스피스 종 (Tomaspis spp.), 톡소프테라 종 (Toxoptera spp.), 트리아류로데스 바포르아리오룸 (Trialeurodes vaporariorum), 트리오자 종 (Trioza spp.), 티프로시바 종 (Typhlocyba spp.), 우나스피스 종 (Unaspis spp.), 비테우스 비티폴리 (Viteus vitifolii);

(19) 흰개미목, 예를 들어, 레티쿨리테르메스 종 (Reticulitermes spp.), 오돈토테르메스 종 (Odontotermes spp.);

(20) 인시목, 예를 들어, 아크로니크타 마조르 (Acronicta major), 아에디아 류코멜라스 (Aedia leucomelas), 아그로티스 종 (Agrotis spp.), 알라바마 아리길라세아 (Alabama argillacea), 안티카르시아 종 (Anticarsia spp.), 바라트라 브래시캐 (Barathra brassicae), 부쿨라트릭스 투르베리엘라 (Bucculatrix thurberiella), 부팔루스 피니아리우스 (Bupalus piniarius), 카오코에시아 포다나 (Cacoecia podana), 카푸아 레티쿨라나 (Capua reticulana), 카르포카프사 포모넬라 (Carpocapsa pomonella), 체이마토비아 브루마타 (Cheimatobia brumata), 칠로 종 (Chilo spp.), 초리스토뉴라 푸미페라나 (Choristoneura fumiferana), 실리시아 암비구엘라 (Clysia ambiguella), 크납할로세루스 종 (Cnaphalocerus spp.), 에아리아스 인술라나 (Earias insulana), 에페스티아 쿠에니엘라 (Ephestia kuehniella), 유로프록티스 시리소르호에아 (Euproctis chrysorrhoea), 유속사 종 (Euxoa spp.), 펠티아 종 (Feltia spp.), 갈레리아 멜로넬라 (Galleria mellonella), 헬리코베르파 종 (Helicoverpa spp.), 헬리오티스 종 (Heliothis spp.), 호프만노필라 슈도스프레텔라 (Hofmannophila pseudospretella), 호모나 마그나니마 (Homona magnanima), 히포노뮤타 파델라 (Hyponomeuta padella), 라피그마 종 (Laphygma spp.), 리토콜레티스 블란카르델라 (Lithocolletis blancardella), 리토판 안텐나타 (Lithophane antennata), 록사그로티스 알비코스타 (Loxagrotis albicosta), 리만트리아 종 (Lymantria spp.), 말라코소마 뉴스트리아 (Malacosoma neustria), 마메스트라 브라시캐 (Mamestra brassicae), 모시스 레판다 (Mocis repanda), 미팀나 세파라타 (Mythimna separata), 오리아 종 (Oria spp.), 오울레마 오리재 (Oulema oryzae), 파노리스 플라메아 (Panolis flammea), 펙티노포라 고시피엘라 (Pectinophora gossypiella), 필록니스티스 시트렐라 (Phyllocnistis citrella), 피에리스 종 (Pieris spp.), 플루텔라 질로스텔라 (Plutella xylostella), 프로데니아 종 (Prodenia spp.), 슈달레티아 종 (Pseudaletia spp.), 슈도플루시아 인클루덴스 (Pseudoplusia includens), 피라우스타 뉴빌라리스 (Pyrausta nubilalis), 스포도프테라 종 (Spodoptera spp.), 테르메시아 겜마탈리스 (Thermesia gemmatalis), 티네아 펠리오넬라 (Tinea pellionella), 티네올라 비셀리엘라 (Tineola bisselliella), 토르트릭스 비리다나 (Tortrix viridana), 트리초플루시아 종 (Trichoplusia spp.);

(21) 메뚜기목, 예를 들어, 아체타 도메스티쿠스 (Acheta domesticus), 블라타 오리엔탈리스 (Blatta orientalis), 블라텔라 게르마니카 (Blattella germanica), 그릴로탈파 종 (Gryllotalpa spp.), 류코패아 마데래 (Leucophaea maderae), 로쿠스타 종 (Locusta spp.), 멜라노플러스 종 (Melanoplus spp.), 페리플라네타 아메리카나 (Periplaneta americana), 쉬스토세라카 그레가리아 (Schistocerca gregaria.);

(22) 총채벌레목, 예를 들어, 발리오트립스 비포르미스 (Baliothrips biformis), 에네오트립스 플라벤스 (Enneothrips flavens), 프란클리넬라 종 (Frankliniella spp.), 헬리오트립스 종 (Heliothrips spp.), 헤르시노트립스 페모랄리스 (Hercinothrips femoralis), 카코트립스 종 (Kakothrips spp.), 리피포로트립스 크류엔타투스 (Rhipiphorothrips cruentatus), 시르토트립스 종 (Scirtothrips spp.), 타에니오트립스 카르다모니 (Taeniothrips cardamoni), 트립스 종 (Thrips spp.);

(23) 원충류, 예를 들어, 에이메리아 종 (Eimeria spp.).

본 발명의 각각의 양상에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 단일 해충 또는 그들의 조합에 대항하여 적용될 수 있다.

구충제, 예를 들어, 살비제, 구충제, 항염증제 (endectocides) 및 살곤충제를 포함하나 포함하나, 이에 제한되지 않는 부가적 약학적, 살충적 또는 수의학적 활성 성분이 또한 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 항기생충제는 외부기생충 구충제 및 내부기생충 구충제 둘다를 포함한다. 수의학적 약학적 작용제는 당업계에서 잘 알려져 있고 (참고, 예를 들어, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5^th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) 또는 The Merck Veterinary Manual, 9^th Edition, (January 2005)), 아카보오스, 아세프로마진 말레에이트, 아세트아미노펜, 아세타졸아미드, 아세타졸아미드 소듐, 아세트산, 아세토히드록삼산, 아세틸시스테인, 아시트레틴, 아시클로비르, 아폭솔라네르, 알벤다졸, 알부테롤 술페이트, 알펜타닐 HCl, 알로퓨리놀, 알프라졸람, 알트레노제스트, 아만타딘 HCl, 아미카신 술페이트, 아미노카프로산, 아미노펜타미드 수소 술페이트, 아미노필린/테오필린, 아미오다론 HCl, 아미트라즈, 아미트립틸린 HCl, 암로디핀 베실레이트, 염화암모늄, 암모늄 몰리브데네이트, 아목실린, 아목시실린, 클라불라네이트 포타슘, 암포테리신 B 데스옥시콜레이트, 암포테리신 B 지질-기재, 암피실린, 암프롤륨 HCl, 제산제 (경구), 항사독소, 아포모르피온 HCl, 아프라마이신 술페이트, 아스코르브산, 아스파라기나아제, 아스피링, 아테놀롤, 아티파메졸 HCl, 아트라쿠리움 베실레이트, 아트로핀 술페이트, 아우노핀, 아우로티오글루코오스, 아자페론, 아자티오프린, 아지트로마이신, 바클로펜, 바비투에이트, 베나제프릴 HCl, 베타메타손, 베타네콜 클로라이드, 비사코딜, 비스무트 서브살리실레이트, 블레오마이신 술페이트, 볼데논 운데실레네이트, 브로마이드, 브로모크립틴 메실레이트, 부데노시드, 부프레노르핀 HCl, 부스피론 HCl, 부술판, 부토르파놀 타르트레이트, 카버골린, 칼시토닌 살몬, 칼시트롤, 칼슘염, 캅토프릴, 카르베니실린 인다닐 소듐, 카비마졸, 카보플라틴, 카르니틴, 카프로펜, 카베딜롤, 세파드록실, 세파졸린 소듐, 세픽심, 세포페라존 소듐, 세포탁심 소듐, 세포테탄 디소듐, 세폭시틴 소듐, 세포독심 프록세틸, 세프타지딤, 세프티오푸르 소듐, 세프티오푸르 HCl, 세프티악손 소듐, 세팔렉신, 세팔로스포린스, 세파피린, 차콜 (활성화), 클로람부실, 클로람페니콜, 클로르디아제폭시드, 클로르디아제폭시드 +/- 클리디늄 브로마이드, 클로로티아지드, 클로르페니라민 말레에이트, 클로르프로마진 HCl, 클로르프로파미드, 클로르테트라시클린, 융모성 생식선 자극호르몬 (HCG), 크롬, 시메티딘, 시프로플록사신, 시사프리드, 시스플라틴, 시트레이트염, 클라리트로마이신, 클레마스틴 푸마레이트, 클렌부테롤 HCl, 클린다마이신, 클로파지민, 클로미프라민 HCl, 클라오나제팜, 클로니딘, 클로프로스테놀 소듐, 클로라제페이트 디포타슘, 클로르술론, 클록사실린, 코데인 포스페이트, 콜치신, 부신피질 자극호르몬 (ACTH), 코신트로핀, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 시프로헵타딘 HCl, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신/악티노마이신 D, 달테파린 소듐, 다나졸, 단트롤렌 소듐, 답손, 데코퀴네이트, 데페록사민 메실레이트, 데라콥시브, 데슬로렐린 아세테이트, 데스모프레신 아세테이트, 데스옥시코르티코스테론 피발레이트, 데토미딘 HCl, 덱사메타손, 덱스판테놀, 덱스라아족산, 덱스트란, 디아제팜, 디아족시드 (경구), 디클로로펜아미드, 디클로르보스, 디클로페낙 소듐, 디클록사실린, 디에틸카르바마진 시트레이트, 디에틸스틸베스트롤 (DES), 디플록사신 HCl, 디곡신, 디히드로타키스테롤 (DHT), 딜티아젬 HCl, 디멘히드리네이트, 디메르카프롤/BAL, 디메틸 술폭시드, 디노프로스트 트로메타민, 디페닐히드라민 HCl, 디소피라미드 포스페이트, 도부타민 HCl, 도쿠세이트/DSS, 돌라세트론 메실레이트, 돔페리돈, 도파민 HCl, 도라멕틴, 독사프람 HCl, 독세핀 HCl, 독소루비신 HCl, 독시시클린, 에데테이트 칼슘 디소듐.칼슘 EDTA, 염화에드로포늄, 에날라프릴/에날라프릴라트, 에녹사파린 소듐, 엔로플록사신, 에페드린 술페이트, 에피네프린, 에포에틴/에리트로포이에틴, 에프리노멕틴, 에프시프란텔, 에리트로마이신, 에스몰롤 HCl, 에스트라디올 시피오네이트, 에타크린산/에타크리네이트 소듐, 에탄올 (알코올), 에티드로네이트 소듐, 에토돌락, 에토미데이트, 안락사제 w/펜토바비탈, 파모티딘, 지방산 (에센셜/오메가), 펠바메이트, 펜벤다졸, 펜타닐, 황산철, 필그라스팀, 피나스테리드, 피프로닐, 플로르페니콜, 플루코나졸, 플루시토신, 플루드로코르티손 아세테이트, 플루마제닐, 플루메타손, 플루닉신 메글루민, 플루오로우라실 (5-FU), 플루옥세틴, 플루티카손 프로피오네이트, 플루복사민 말레에이트, 포메피졸 (4-MP), 푸라졸리돈, 푸로세미드, 가바펜틴, 겜시타빈 HCl, 겐타미신 술페이트, 글리메피리드, 글리피지드, 글루카곤, 글루코코르티코이드 작용제, 글루코사민/콘드로이틴 술페이트, 글루타민, 글리부리드, 글리세린 (경구), 글리코피롤레이트, 고나도렐린, 그리세오풀빈, 구아이페네신, 할로탄, 헤모글로빈 글루타머-200 (oxyglobin®), 헤파린, 헤타스타치, 히알루로네이트 소듐, 히드라잘린 HCl, 히드로클로로티아지드, 히드로코돈 바이타르트레이트, 히드로코르티손, 히드로모르폰, 히드록시우레아, 히드록시진, 이포스파미드, 이미다클로프리드, 이미도카르브 디프로피오네이트, 임페넴-실라스타틴 소듐, 이미프라민, 인암리논 락테이트, 인슐린, 인터페론 알파-2a (인간 재조합), 요오다이드 (소듐/포타슘), 이페칵 (시럽), 이포데이트 소듐, 철 덱스트란, 이소플루란, 이소프로테레놀 HCl, 이소트레티노인, 이속수프린 HCl, 이트라코나졸, 이버멕틴, 카올린/펙틴, 케타민 HCl, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토롤락 트로메타민, 락툴로오스, 류프롤리드, 레바미솔, 레베티라세탐, 레보티록신 소듐, 리도카인 HCl, 린코마이신 HCl, 리오티로닌 소듐, 리시노프릴, 로무스틴 (CCNU), 루페누론, 리신, 마그네슘, 만니톨, 마보플록사신, 메클로레타민 HCl, 메클리진 HCl, 메클로페남산, 메데토미딘 HCl, 중쇄 트리글리세리드, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜라르소민, 멜라토닌, 멜록시칸, 멜팔란, 메페리딘 HCl, 메르캅토퓨린, 메로페넴, 메트포민 HCl, 메타돈 HCl, 메타졸아미드, 메텐아민 만델레이트/히퓨레이트, 메티마졸, 메티오닌, 메토카르바몰, 메토헥시탈 소듐, 메토트렉세이트, 메톡시플루란, 메틸렌 블루, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메토클로프라미드 HCl, 메토프롤롤, 메트로니닥솔, 멕실레틴 HCl, 미볼레를론, 미다졸람 HCl 밀베마이신 옥심, 광유, 미노시클린 HCl, 미소프로스톨, 미토탄, 미톡산트론 HCl, 모란텔 타르트레이트, 모르핀 술페이트, 목시덱틴, 날록손 HCl, 만드롤론 데카노에이트, 나프록센, 마약 (오피에이트) 아고니스트 진통제, 네오마이신 술페이트, 네오스티그민, 니아시나미드, 니타족사니드, 니텐피람, 니트로푸란토인, 니트로글리세린, 니트로프루시드 소듐, 니자티딘, 노보비오신 소듐, 니스타틴, 옥트레오티드 아세테이트, 올살라진 소듐, 오메프로졸, 온단세트론, 오피에이트 지사제, 오르비플록사신, 옥사실린 소듐, 옥사제팜, 옥스펜다졸, 옥시부티닌 클로라이드, 옥시모르폰 HCl, 옥시트레트라시클린, 옥시토신, 파미드로네이트 디소듐, 판크레플리파아제, 판쿠로늄 브로마이드, 파로모마이신 술페이트, 파로제틴 HCl, 펜실라민, 일반적 정보 페니실린, 페니실린 G, 페니실린 V 포타슘, 펜타조신, 펜토바비탈 소듐, 펜토산 폴리술페이트 소듐, 펜톡시필린, 페르골리드 메실레이트, 페노바르비탈, 페녹시벤즈아민 HCl, 페일부타존, 페닐에프린 HCl, 페니프로판올아민 HCl, 페니토인 소듐, 페로몬, 비경구 포스페이트, 피토나디온/비타민 K-1, 피모벤단, 피페라진, 피를리마이신 HCl, 피록시캄, 폴리술페이트화 글리코사미노글리칸, 포나주릴, 염화포타슘, 프랄리독심 클로라이드, 프라지콴텔, 프라조신 HCl, 프레드니솔론/프레드니손, 프리미돈, 프로카인아미드 HCl, 프로카르바진 HCl, 프로클로르페라진, 프로판텔린 브로마이드, 프로피오니박테리움 아크네 주사, 프로포폴, 프로프라놀롤 HCl, 프로타민 술페이트, 슈도에페드린 HCl, 사일리움 친수성 무실로이드, 피란텔 파모에이트, 피리도스티그민 브로마이드, 피릴아민 말레에이트, 피리메타민, 퀴나크린 HCl, 퀴니딘, 라니티딘 HCl, 리팜핀, s-아데노실-메티오닌 (SAMe), 염수/고삼투 완하제, 셀라멕틴, 셀레질린 HCl/l-데프레닐, 서트랄린 HCl, 세벨라머 HCl, 세보플루란, 실리마린/밀크 씨슬, 중소듐 카르보네이트, 소듐 폴리스티렌 술포네이트, 소듐 스티보글루코네이트, 황산소듐, 티오황산소듐, 소마토트로핀, 소탈롤 HCl, 스펙티노마이신 HCl, 스피로노락톤, 스태노졸롤, 스트렙토키나아제, 스트렙토조신, 숙시머, 숙시닐콜린 클로라이드, 수크랄페이트, 수펜타닐 시트레이트, 술파클로르피리다진 소듐, 설파디아진/트리메트로프림, 설파메톡사졸/트리메토프림, 설파디멘톡신, 설파디메톡신/오메토프림, 설파살라진, 타우린, 테폭살린, 터비나플린 HCl, 터부탈린 술페이트, 테스토스테론, 테트라시클린 HCl, 티아벤다졸, 티아세타사미드 소듐, 티아민 HCl, 티오구아닌, 티오펜탈 소듐, 티오테파, 티로트로핀, 티아물린, 티카르실린 디소듐, 틸레타민 HCl/졸라제팜 HCl, 틸목신, 티오프로닌, 토브라마이신 술페이트, 토카이니드 HCl, 톨라졸린 HCl, 텔페남산, 토피라메이트, 트라마돌 HCl, 트림시놀론 아세토니드, 트리엔틴 HCl, 트릴로스탄, 트리메프락신 타르트레이트 w/프레드니솔론, 트리펠렌나민 HCl, 틸로신, 우르도시올, 발프로산, 바나듐, 반코마이신 HCl, 바소프레신, 베쿠로늄 브로마이드, 베라파밀 HCl, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 비타민 E/셀레늄, 와파린 소듐, 자일라진 HCl, 요힘빈 HCl, 자퍼루카스트, 지도부딘 (AZT), 아연 아세테이트/아연 술페이트, 조니사미드 및 그들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 아릴피라졸 화합물이 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 아릴피라졸은 미국 특허 번호 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 및 6,998,131 에 기재된 것들을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다 (상기 문헌은 모두 그 전문이 참조로 본원에 포함되며, 각각 Merial, Ltd., Duluth, GA 에 부여됨).

본 발명의 또다른 구현예에서, 노둘리스포르산 및 그것의 유도체 (알려진 살비, 구충, 항기생충 및 살곤충제의 부류) 가 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이들 화합물은 인간 및 동물에서 감염을 치료 또는 예방하는데 사용되고, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 및 6,399,786 에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 모두 그 전문이 참조로 본원에 포함된다. 조성물은 당업계에 알려진 노둘리스포르산 유도체 중 하나 이상을, 모든 입체이성질체를 포함하여, 예컨대 위에 언급된 문헌에 기재된 것들을 포함할 수 있다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 곤충 성장 조절인자 (IGR) 로서 알려진 살비제 또는 살곤충제의 부류가 또한 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 그룹에 속하는 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있고 넓은 범위의 상이한 화학적 부류를 나타낸다. 이들 화합물은 모두 곤충 해충의 발달 또는 성장을 간섭함으로써 작용한다. 곤충 성장 조절인자는, 예를 들어, 미국 특허 번호 3,748,356; 미국 특허 번호 3,818,047; 미국 특허 번호 4,225,598; 미국 특허 번호 4,798,837; 미국 특허 번호 4,751,225, EP 0 179 022 또는 영국 2 140 010 뿐만 아니라 미국 특허 번호 6,096,329 및 6,685,954 에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 모두 그 전문이 참조로 본원에 포함된다 (둘다 Merial Ltd., Duluth, GA 에 부여됨). 사용에 적합한 IGR 의 예는 메토프렌, 피리프록시펜, 하이드로프렌, 시로마진, 플루아주론, 루페누론, 노발루론, 피레트로이드, 포르마미딘 및 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐우레아를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 조성물과 조합될 수 있는 구충제는 벤젠디술폰아미드 화합물 (이는 클로르술론을 포함하나 이에 제한되지 않는다); 또는 세스토달제 (이는 프라지콴텔, 피란텔 또는 모란텔을 포함하나 이에 제한되지 않는다) 일 수 있다.

본 발명의 조성물과 조합될 수 있는 살기생충제는 세크레틴 수용체 패밀리에 속하는 시냅스전 수용체를 자극하여 기생충의 마비 및 사망을 초래함으로써 신경근 접합부에서 작용하는, 뎁시펩티드를 포함하나 그에 제한되지 않는 생물학적 활성 펩티드 또는 단백질일 수 있다. 하나의 구현예에서 뎁시펩티드는 에모뎁시드일 수 있다.

본 발명의 조성물과 조합될 수 있는 살곤충제는 스피노신 (예를 들어 스피노사드) 또는 치환된 피리딜메틸 유도체 화합물 예컨대 이미다클로프리드일 수 있다. 이러한 클래스의 물질은 위에, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,742,060 또는 EP 0 892 060 에 기재되어 있고, 이들 문헌은 둘다 그 전문이 참조로 본원에 포함된다. 어떠한 개별 화합물이 본 발명의 제형에서 사용되어 곤충의 특별한 감염을 치료할 수 있는지를 결정하는 것은 당업자의 기술 수준에 속할 것이다. 내부기생충의 경우에, 조합될 수 있는 살기생충제는 피란텔, 모란텔, 벤지미다졸 (예를 들어, 알벤다졸, 캄벤다졸, 티아벤다졸, 펜벤다졸, 페반텔, 옥스펜다졸, 옥시벤다졸, 트리클라벤다졸 메벤다졸 및 네토비민), 레바미솔, 클로산텔, 라폭사니드, 미트록시닐, 디소페놀 및 파라헤르콰미드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 외부기생충의 경우에, 조합될 수 있는 살곤충제는 또한 피레토이드, 오르가노포스페이트 및 네오니코티노이드 예컨대 이미다클로프리드, 뿐만 아니라 화합물 예컨대 메타플루미존, 아미트라즈 및 리아노딘 수용체 대항제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

적당한 경우에, 구충, 살기생충 및 살곤충제는 또한 농약 용도에 적합한 것으로 위에서 기재된 화합물의 군으로부터 선택될 수 있다.

일반적으로, 부가적 살충제는 약 0.1 ㎍ 내지 약 10 ㎎ 의 용량으로 포함될 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 부가적 살충제는 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎎ 의 용량으로 포함될 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 부가적 살충제는 약 5 내지 약 200 ㎍/㎏ (포유동물의 중량) 의 용량으로 포함될 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 부가적 살충제는 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏ (포유동물의 중량) 의 용량으로 포함될 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에서, 부가적 살충제는 약 0.5 내지 50 ㎎/㎏ 의 용량으로 포함될 수 있다.

본 발명의 추가의 구현예는 기생충 균주의 존재 또는 부재를 시험하기 위한 진단 도구를 포함한다. 예를 들어, US20070042354, US20110223599, 20030129680, 20110223599 는 기생충에 감염된 대상체를 동정하기 위한 시스템, 방법, 및 조성물을 공개한다.

본 발명은 발명의 특정 구현예와 관련하여 기재되었지만, 추가의 변경이 가능하고, 이 출원은 일반적으로 본 발명의 원리에 따르는 및 본 개시물로부터의 그러한 벗어남을 포함하는 본 발명이 속하는 기술분야의 알려진 또는 통상적 관행에 속하는 및 이후 제시된 본질적 특색에 적용될 수 있는 및 첨부된 청구범위의 범위에 따르는 발명의 임의의 변경, 사용, 또는 적용을 포괄하는 것이 의도된다. 본 발명은 본원에 제시된 양상 또는 청구항에 언급된 주제의 모든 변형 및 등가물을 적용되는 법에 의해 허용되는 최대한의 정도로 포함한다.

본 발명의 특정 양상은 하기 실시예에 의해 추가로 기술된다.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 설명하기 위해 제공되고, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다.

디로필라리아 임미티스에 대항하는, 별개의 및 조합으로서의, 이버멕틴 및 에모뎁시드의 효능의 연구:

10 마리의 수컷 및 10 마리의 암컷 건강한 비글 개, 5.2 내지 6.2 월령, 체중 7.3 내지 10.3 ㎏ 를 연구했다.

개를 연구에 포함시키기 전에 마이크로필라리아 및 심장사상충 항원에 관해 시험하고, 완전한 신체 검사를 받게 했다. Day -7 에 각각의 개에게 50 개의 감염성 제 3 기 디로필라리아 임미티스 유충 (JYD-34 단리물) 을 접종했다. Day 111 에 수집된 혈액에 대해 수행된 항원 시험은 동물이 유도된 감염 전에 디로필라리아 임미티스에 노출된 적이 없다는 것을 확인해줬다.

성별 내에서 내림차순의 Day -2 체중에 기초하여 각각 5 마리 개의 4 개 블록을 형성했다. 블록 내에서, 개를 로터리 (lottery) 에 의해 5 개의 처리군 중 하나에 무작위로 할당하고, 매월 간격으로 5 회 이버멕틴의 경구 용액, 프로펜더 정제 또는 이버멕틴 용액과 프로펜더 정제의 조합으로 하기 표 1 에 따른 매월 투여 간격으로 경구 처리했다:

표 1:

모든 동물을 Day 160 에 인도적으로 안락사시키고, 기생충 회복 (recovery) 에 관해 부검을 수행하고, 생 (live) 디로필라리아 임미티스 계수를 개별 개에 관해 수행했다. 처리군 마다의 퍼센트 효능이 표 1 에 열거되어 있다.

이러한 연구에서, 5 개월 동안 프로펜더 정제 (5 ㎎/㎏ 에모뎁시드 + 25 ㎎/㎏ 프라지콴텔) 와의 조합으로 경구 투여된, 이버멕틴 용액 (6 mcg/㎏) 은 디로필라리아 임미티스의 JYD-34 단리물의 유도된 감염에 대항하여 100% 효능을 제공했다.

이와 같이 본 발명의 상세한 바람직한 구현예에서 기재했지만, 위의 단락에 의해 정의된 본 발명은 위의 명세서에 제시된 특정 세부사항에 제한되지 않으며 그것의 많은 명백한 변형이 본 발명의 주제 또는 범위에서 벗어나지 않으면서 가능하다고 이해될 것이다.

Claims (28)

1. 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 포유동물에게 유효량의 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법:
   a) 적어도 하나의 시클릭 뎁시펩티드; 및
   b) 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤;
   및 약학적으로 허용가능한 담체;
   여기에서 기생충 감염은 마크로시클릭 락톤 단독을 사용하는 치료 또는 예방에 내성을 갖는 기생충을 포함함.
2. 제 1 항에 있어서, 프라지콴텔 또는 엡시프란텔 또는 그들의 조합을 추가로 포함하는 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 유효량이 상가 또는 상승 유효량인 방법.
4. 제 1 항에 있어서, 기생충이 디로필라리아 임미티스인 방법.
5. 제 1 항에 있어서, 기생충이 내성 디로필라리아 임미티스 균주인 방법.
6. 제 1 항에 있어서, 기생충이 내성 디로필라리아 임미티스 균주의 제 3 기 유충 (L3) 또는 제 4 기 유충 (L4) 또는 그들의 조합인 방법.
7. 제 1 항에 있어서, 시클릭 뎁시펩티드가 24-원 시클로옥타뎁시펩티드인 방법.
8. 제 1 항에 있어서, 시클릭 뎁시펩티드가 에모뎁시드, PF1022A, PF1022A 유도체 또는 그들의 조합인 방법.
9. 제 1 항에 있어서, 시클릭 뎁시펩티드가 에모뎁시드인 방법.
10. 제 1 항에 있어서, 투여되는 마크로시클릭 락톤이 아버멕틴, 밀베마이신 또는 그들의 조합인 방법.
11. 제 1 항에 있어서, 투여되는 마크로시클릭 락톤이 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베마이신 옥심 및 목시덱틴 또는 그들의 조합으로 이루어지는 군으로터 선택되고; 및
    시클릭 뎁시펩티드가 에모뎁시드, PF1022A, 및 PF1022A 유도체 또는 그들의 조합으로 이루어지는 군으로터 선택되는 방법.
12. 제 1 항에 있어서, 투여되는 마크로시클릭 락톤이 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베마이신 옥심 및 목시덱틴 또는 그들의 조합으로 이루어지는 군으로터 선택되는 방법.
13. 제 1 항에 있어서, 조성물의 마크로시클릭 락톤이 이버멕틴인 방법.
14. 제 1 항에 있어서, 마크로시클릭 락톤 대 시클릭 뎁시펩티드의 중량비가 1:100 내지 약 1:1000, 또는 약 1:500 내지 약 1:1000 인 방법.
15. 제 1 항에 있어서, 수의학적 조성물이 경구 제형, 주사용 제형, 국소 제형, 푸어-온 제형, 피부 제형 또는 피하 제형인 방법.
16. 제 1 항에 있어서, 수의학적 조성물이 경구 제형인 방법.
17. 제 1 항에 있어서, 기생충 감염이 내부기생충 감염인 방법.
18. 제 1 항에 있어서, 기생충이 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베마이신-옥심, 및 목시덱틴 또는 그들의 조합으로 이루어지는 군으로터 선택되는 적어도 하나의 마크로시클릭 락톤에 대해 내성을 보이는 방법.
19. 제 1 항에 있어서, 기생충이 이버멕틴에 대해 내성을 보이는 방법.
20. 제 1 항에 있어서, 포유동물이 인간, 개, 및 고양이로 이루어지는 군으로터 선택되는 방법.
21. 제 1 항에 있어서, 포유동물이 개 또는 고양이인 방법.
22. 제 1 항에 있어서, 포유동물에서의 기생충 감염의 치료 또는 예방이 디로필라리아 임미티스의 제 3 기 유충 (L3) 또는 제 4 기 유충 (L4) 을 죽여서 그들이 성체 벌레로 성숙하지 않게 하는 방법.
23. 제 1 항에 있어서, 기생충 감염이 포유동물에서 심장사상충 관련 호흡기 질환을 야기하는 방법.
24. 제 1 항에 있어서, 시클릭 뎁시펩티드 및 마크로시클릭 락톤의 투여가 동시적인 방법.
25. 제 1 항에 있어서, 시클릭 뎁시펩티드 및 마크로시클릭 락톤의 투여가 순차적인 방법.
26. 제 1 항에 있어서, 시클릭 뎁시펩티드 및 마크로시클릭 락톤의 투여의 경로가 동일한 방법.
27. 제 1 항에 있어서, 시클릭 뎁시펩티드 및 마크로시클릭 락톤의 투여가 매월 간격으로 5 회인 방법.
28. 제 1 항에 있어서, 상기 포유동물에게 유효량의 하기를 투여하는 것을 포함하는 방법:
    a) 에모뎁시드 또는 PF1022A 인 시클릭 뎁시펩티드; 및
    b) 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, 밀베마이신 옥심 및 목시덱틴으로 이루어지는 군으로터 선택되는 마크로시클릭 락톤;
    및 약학적으로 허용가능한 담체;
    여기에서 기생충 감염은 마크로시클릭 락톤 단독을 사용하는 치료 또는 예방에 내성을 갖는 기생충을 포함함.