JP6899330B2 - 駆虫剤の組合せ及びその使用方法 - Google Patents

Description

（関連出願／参照により援用）
本出願は、２０１５年４月２日に出願された米国仮出願第62/142304号の優先権の利益を請求するものであり、参照によりその全体を本明細書に援用する。
いかなる先行出願、その明細書に又はそれらの手続追行中に引用された全ての書類（「出願引用書類」）、出願引用書類中に引用又は参照された全ての書類、本明細書に引用又は参照された全ての書類（「本明細書に引用された書類」）、及び本明細書に引用された書類に引用又は参照された全ての書類は、本明細書又は本明細書に参照により援用されたあらゆる書類中に挙げられた、あらゆる製品についての、あらゆる製造業者の指示、記載、製品仕様及び製品シートとともに、参照により本明細書に援用され、又本発明の実施に用いられ得る。本出願におけるいかなる書面の引用又は識別も、それらの書面が、本発明の先行技術文献として入手できるものであると認めるものではない。
（技術分野）
本発明は、耐性寄生生物又は蠕虫感染症を処置するための、少なくとも１種類の大環状ラクトンと少なくとも１種類の環状デプシペプチドを含む駆虫剤の組み合わせに関連する。本発明はまた、薬を製造するための前記化合物の使用、及び処置を必要とする哺乳動物に前記化合物を投与することを含む処置に関連する。さらに、本発明は、該化合物を含む医薬組成物及びキットに関連する。本発明はまた、哺乳動物の寄生生物侵襲を根絶し、防除し、及び予防するための改善された方法を提供する。

（発明の背景）
哺乳動物及び鳥類のような動物は寄生生物侵襲をしばしば受け易い。これらの寄生生物は外部寄生生物、例えば、昆虫、及び内部寄生生物、例えば、糸状虫や蠕虫であり得る。動物とヒトはまた、例えば、線虫や回虫のような寄生的蠕虫のグループにより最もしばしば引き起こされる蠕虫病のような、内部寄生生物感染に苦しむ。これらの寄生生物は、ブタ、ヒツジ、ウマ及びウシで重大な経済的損失を生じるとともに、家畜及び家禽に悪影響を及ぼす。動物及びヒトの消化管に生じるその他の寄生生物として、十二指腸虫、アメリカ鉤虫、回虫、ストロンギロイデス、旋毛虫、キャピラリア、トキソカラ、トキサスカリス、トリキリス、ギョウチュウ並びに血液又はその他の組織及び器官中に見られる寄生生物、例えば、フィラリア虫並びにストロンギロイデス、トキソカラ及び旋毛虫の腸管外期が挙げられる。
哺乳動物に著しい害を与える内部寄生生物の一種には、糸状虫としても知られている、ディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)がある。最も一般的な宿主はイヌ及びネコであるが他の哺乳動物、例えばフェレットやアライグマもまた感染しうる。糸状虫は、成虫となって宿主哺乳動物の肺動脈に感染するまでに、いくつかのライフステージをたどる。蠕虫は、そのライフサイクルを完遂するための途中段階として、蚊を必要とする。イヌが蚊に噛まれた時という最初の感染と、心臓に住む成虫に蠕虫が成熟するまでの間に、イヌの場合、６から７カ月かかり、これは「潜伏期間」として知られている。Ｌ３幼虫は蚊が吸血している間に、蚊の口部分の先端（口唇）に移動し、蚊を離れ、イヌの皮膚上に置かれ、その後咬傷を通じて宿主の中に移動する。ほとんどのＬ３幼虫は、感染後１から３日以内にイヌの皮下組織中で第４期幼虫（Ｌ４ｓ）に脱皮する。その後、それらは、胸部及び腹部の筋肉に移動し、感染後４５から６０日で第５期（Ｌ５、未成熟な成虫）に脱皮する。感染後７５日から１２０日の間に、これらの未熟な糸状虫は、血流に入り、心臓を経由して、肺動脈に住みつく。感染後約７カ月で、ディロフィラリア・イミティス成虫は成熟し、肺動脈と右心室で有性生殖する。オスの成虫は体長約１５ｃｍ、メスは体長約２５ｃｍで、成虫としての通常の寿命は約５年と計算される。交尾後、メスの糸状虫はミクロフィラリア（又はＬ１）として知られる幼虫を循環に放つ。ミクロフィラリアは、吸血蚊の内臓中でのライフサイクルの次の段階を待ちながら、血流中を２年ほどの間循環する。蚊に摂取されると、ミクロフィラリアは、第３期幼虫へと一連の脱皮を経験し、次いで蚊の唾液腺を移動して、そこで別の宿主に感染するのを待つ。

心臓糸状虫症は、深刻な、生命を脅かす病気である。イヌ科の心臓糸状虫症は防ぐことが可能であり、予防処置が糸状虫風土地域で優先される。成虫に対する殺虫剤（例えば、メラルソミン二塩酸塩）での糸状虫の成虫の感染に対する処置は高価であり、重大な副作用を起こし得るため、幼虫の発達を阻害する薬品を毎月投与することによる予防が広く用いられている。イヌにおける糸状虫予防処置のゴールは、蚊によって置かれイヌに最初に入り込む第３期幼虫（Ｌ３）を、若く成熟中の第４期幼虫（Ｌ４）と同様、殺すことにより、ディロフィラリア・イミティスによる感染を止めることである。大環状ラクトン（ＭＬｓ）を、成虫の生殖を抑え、ミクロフィラリアを除去するため、毎月感染していないイヌに用いることができ、それによって伝染を減らし、成虫を漸減する（Veterinary Parasitology 2005 Oct 24 133(2-3) 197-206)。
大環状ラクトン（例えば、イベルメクチン、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン、セラメクチンなど）は最も一般的に用いられている化学的予防剤であり、毎月あるいは６カ月間隔で投与される。これら医薬品は、前３０日中に発育する、ディロフィラリア・イミティス第３期幼虫（Ｌ３）とＬ４に対して効果があり、このため、成虫により引き起こされる病気を防ぐ。
しかしながら、近年、効果なし（ＬＯＥ）事例の報告が増加した数でなされており、それによると、毎月予防服用量の大環状ラクトン薬を与えられていたにもかかわらず、イヌが成虫糸状虫感染症になった。例えば、Atkins他（Veterinary Parasitology 206 (2014) 106-113)は、最近、糸状虫予防処置を受けていた一方で、糸状虫抗原陽性の試験結果を示すイヌの例が増えており、ディロフィラリア・イミティスが糸状虫予防剤に対する選択的抵抗力を発達させていると推測する報告を行った（American Heartworm Society, 2010. Heartworm Preventive Resistance. Is it Possible, vol. 37. Bulletin of the American Heartworm Society, pp. 5.）。最近報告された研究では、特にＪＹＤ−３４ディロフィラリア・イミティス株から単離したディロフィラリア・イミティスは、糸状虫感染を誘導したモデル中で、糸状虫予防製品に対する感度が１００％未満であることを示すことが明らかとなった（Blagburn et al., Comparative efficacy of four commercially available heartworm preventive products against the JYD-34 laboratory strain of Dirofilaria immitis. In: Proceedings of the Triennial Heartworm Symposium, vol.14, p. 39 (abstract); 及び Blagburn et al., Evidence of genetic selection following treatment of a heartworm-infected, microfilaremic dog with increasing dosages of ivermectin [abstract]. Proc. Am. Assoc. Vet. Parasitol. 58, 31.)。
いくつかの研究が、ディロフィラリア・イミティス幼虫の、例えば、イベルメクチン及びミルベマイシンオキシムなどの大環状ラクトンに対する耐性を示してきた（J. Vet. Intern. Med. 2011; 25:61-64 and Can. Vet. J. 2011 Dec; 52(12): 1279-1280)。最近、高い頻度で遺伝子型マーカーが潜在的な大環状ラクトン耐性と相互に関連があること、例えば、いくつかのディロフィラリア・イミティス株は、一塩基多型を、Ｐ糖タンパク質をコードする遺伝子の第１１位及び第６１８位（ＧＧ−ＧＧ）に有し、イベルメクチンに対するある程度の耐性を示したことが報告された（Topics in Companion Animal Medicine Volume 26, Issue 4, November 2011, Pages 186-192; Veterinary Parasitology 176 (2011) 374-381; and Parasites & Vectors 2014, 7:494)。また最近の報告は、ディロフィラリア・イミティスＭＰ３株をイベルメクチン、ミルベマイシンオキシム又はセラメクチンで処置する通常の予防投薬計画では、効果が不十分であることを示している。（http://www.delawarevalleyacademyvm.org/pdfs/may11/1Canine_Heartworm_2011.pdf；及びVeterinary Parasitology 176 (2011) 189-194)。これらの報告は、大環状ラクトンの多くは、全てのディロフィラリア・イミティス株に対してもはや１００％の効果はないことを示唆している。

米国特許第2011/0263489号、米国特許第8709440号、米国特許第2014/0163056号、米国特許第2012/0295931号、豪州特許第2010249226号及び豪州特許第2010101389号は、少なくとも２つの駆虫剤を含み、該駆虫剤は１以上の抗寄生生物化合物に耐性のある寄生生物による処置に用いられる、ミセル溶液状の駆虫性組成物について記載している。
米国特許第6,159,932号は、アベルメクチン、イベルメクチン及びミルベマイシンを環状デプシペプチドと組み合わせ、任意で殺内部寄生組成物中での殺内部寄生活動を増加させるためプラジカンテル又はエプシプランテルが存在する、混合物について記載している。
米国特許第2011/0046072号は、デプシペプチド及び／又は大環状ラクトン、及びポリビニルピロリドン又はその誘導体を含み得る薬学的に活性な（actice）成分を少なくとも１つ含む、遅延放出固体医薬調剤について記載している。
上記書類に、エモデプシド又は大環状ラクトンのみ、あるいは他の活性薬剤と組み合わせた組成物が記載されているが、哺乳動物を、現在の処置に対し絶えず耐性が進化する寄生生物から守るためには、効果と対象範囲が改善された獣医学的な組成物及び方法が必要である。

（発明の概要）
本発明は、哺乳動物、特に、ネコ、イヌ及びヒトの寄生生物を処置又は予防するため、一般的に遭遇する全ての寄生生物、特に少なくとも１種類の駆虫性大環状ラクトンに耐性を有する寄生生物を、これら宿主から除去することを目的として、有効量の少なくとも１種類の環状デプシペプチドと少なくとも１種類の大環状ラクトンの組み合わせに関するものである。
ある実施態様では、本発明はまた、効果的な長続きする哺乳動物の腸管内部の寄生生物、線虫、例えば、糸状虫、こう虫、鞭虫及び回虫の駆除を提供する。
ある実施態様では、本発明は、大環状ラクトン耐性のディロフィラリア・イミティス株により引き起こされるフィラリア症の予防のための組成物及び方法を提供する。ある特定の実施態様では、本発明は、ディロフィラリア・イミティスの耐性株により引き起こされるフィラリア症の予防のための組成物及び方法を提供する。
特に本発明は、大環状ラクトンのみを含有する製剤に比較すると、寄生生物に対して追加的なあるいは相乗的な活性を示す、少なくとも１種類の大環状ラクトン誘導体と少なくとも１種類の環状デプシペプチドとの組み合わせを提供する。本発明はまた、哺乳動物に本発明による組合せ組成物を有効量投与することを含みうる、哺乳動物における寄生生物性の感染症を処置又は寄生生物侵襲を予防する簡単な方法を提供する。
これら及びその他の実施態様は、開示され、又は以下の詳細な説明から明らか、あるいは含まれている。

（発明の詳細な説明）
本明細書に使用される用語は特に明記されない限り当業界におけるそれらの通例の意味を有するであろう。
本発明は、出願人がその権利を留保し、ここに全ての既知の製品、製品をつくるプロセス又は製品の使用方法についての放棄を開示するように、如何なる既知の製品、製品をつくるプロセス又は製品の使用方法も、本発明中に包含することを意図していないことに留意されたい。さらに、出願人が権利を留保し、ここに放棄を開示する、「本質的に〜から成っている（consisting essentially of）」及び「本質的に〜から成る（consists essentially of）」等の用語は米国特許法でそれらに属するとみなされている意味を有し、例えば、それらは明示的に示されていない要素を許容するが、従来技術で見られるかあるいは本発明の基本的特徴又は新規の特徴に影響を及ぼす要素を除外するように、本発明は、本発明の範囲に、米国特許庁（ＵＳＰＴＯ）（米国特許法第１１２条、第１段落）又は欧州特許庁（ＥＰＯ）（欧州特許条約第８３条）の明細書記載要件及び実施可能要件を満たさない、如何なる製品、プロセス、製法又は製品の使用方法、を包含することを意図していないことに留意されたい。
さらに、この開示、特に特許請求の範囲及び／又は段落において、「含む(comprises)」、「構成される(comprised)」、「含んでなる(comprising)」等の用語は米国特許法の意味に起因する意味を有することができ、例えば、それらは「含む(includes)」、「含まれる(included)」、「含める（including）」等を意味することができることに留意する。
特別に注記されず、また文脈より明らかでない限り、本明細書に使用される「活性薬剤（active agent）」、「活性成分（active ingredient）」又は「治療薬（therapeutic agent）」は、本発明の駆虫性化合物及び／又は環状デプシペプチドを意味する。
また、「ある(a)」又は「ある(an)」の使用は、発明の要素及び構成要素を記述するために用いられる。これは単に便宜のため及び発明の一般的な趣旨を与えるために行われる。この記述は、１つ、あるいは少なくとも１つ含まれると読み、また単数は、明らかに他に意味していない限り、複数を含む。
「逐次に（sequentially）」又は「逐次（sequential）」という用語は、本明細書で用いられる場合、各活性薬剤を逐次、いずれかの順に別々に投与することを指し、例えば、数分、数時間、数日、又は数週間の間隔又は複数の間隔、あるいは適切であれば活性薬剤は定期的に反復するサイクルで投与され得る。もし逐次投与が行われる場合、一つの活性薬剤を投与することの遅延が、活性薬剤の組み合わせの有効な効果の利益が失われないようにすべきである。「逐次」投与の全ての事例において、投与経路は同じでも異なってもよい。

「同時（concomitant）」又は「同時に（concomitantly）」という用語は、本明細書で用いられる場合、少なくとも２つの活性薬剤を哺乳動物に同時に投与することを指す。「同時」投与の全ての事例において、投与経路は同じでも異なってもよい。
「哺乳動物」という用語は、本明細書で用いられる場合、ネコ、イヌ及びヒトを含むがこれに限られるものではない。個々の哺乳動物の、胚及び胎児段階を含む、全ての発育段階を含む。
「有効量」という用語は、本明細書で用いられる場合、動物に組成物を投与した後、所望の標的寄生生物に対する生物学的応答を引き出すに十分な、組成物中の活性薬剤の濃度を意味し、当該技術領域で公知の方法、及び／又は本明細書の実施例に記載の方法によって測定される。いくつかの実施態様では、組成物中の活性薬剤の「有効量」は、処置しない対照に対して、少なくとも８０％、又は少なくとも８５％の効能を提供するであろう。より典型的には、「有効量」の活性薬剤は、標的寄生生物に対して、少なくとも９０％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、又は少なくとも９７％の効能を提供するであろう。所定の実施態様では、耐性株のディロフィラリア・イミティスが引き起こすフィラリア症の予防を含め、「有効量」という用語は、１００％程度の効能を提供することができる。
「処置」、「処置すること」などの用語は、本明細書で用いられる場合、別途指示がない限り、寄生生物の感染、寄生又は状態を、除去又は改善することを指す。また、感染期間又は寄生生物の感染による症状の発生を、「対照」に参照して同様に減らす（例えば、殺す、追い払う、追い出す、無能にする、除去する、緩和する、最小化する及び根絶する）ことを含む。
「大環状ラクトンのみでの処置又は予防」という用語は、本明細書で用いられる場合、環状デプシペプチドによる処置又は予防抜きで、大環状ラクトンでの処置又は予防を指す。

「予防（prophylaxis）」、「予防の（prophylactic）」又は「予防に寄与する治療（preventative therapy）」、「予防（prevention）」、「〜を防ぐこと（protecting against）」という用語は、本明細書で参照される場合、寄生生物の感染又は寄生が発生することを避けること、又は、寄生生物感染による病気の発生を妨げる、病気の発生から守り又は保護することを含み、本明細書で用いられる場合、これらの用語はまた、哺乳動物の状態にも依るが、病気の徴候又は状態、又は病気又は状態に関連する、該感染又は寄生に伴う苦痛の前の症状を防ぐことを包含する。例えば、ディロフィラリア・イミティス耐性株が引き起こすフィラリア症を、哺乳動物中の第３期幼虫（Ｌ３）及び若く成熟途中にある第４期幼虫（Ｌ４）を成虫に成熟しないよう殺すことにより予防するため、哺乳動物に本発明による組成物を投与することである。このように、これらの用語は、本発明による組成物を、投与時に該感染又は寄生に苦しんでいない哺乳動物に投与することを指しうる。本明細書で用いられる場合、これらの用語はまた、感染又は寄生又はそれらに関連する症状の再発を防ぐことを包含する。
「耐性（resistance）」、「耐性がある（resistant）」などの用語は、本明細書で用いられる場合、別途指示がない限り、大環状ラクトンのみ（すなわち、環状デプシペプチドによる処置抜き）の、治療上推奨される、通常同じ種及び期の該寄生生物に対して処置又は保護するための投与量での処置又は予防に対する、遅れた、軽減された及び／又はゼロ応答を示す寄生生物の能力を指す。例えば、大環状ラクトンのみ（すなわち、環状デプシペプチドによる処置抜き）での処置後、大環状ラクトン耐性寄生生物（例えば、ディロフィラリア・イミティス耐性株）に感染した哺乳動物の寄生生物保有量の低減は、非耐性寄生生物株に感染した哺乳動物の示す寄生生物保有量の低減に比べてより低い程度に低減され得る。該用語は、「完全耐性（full resistance）」、「免疫（immunity）」、「部分的耐性（partial resistance）」、「過敏（hypersensitivity）」及び「寛容（tolerance）」のような別個に識別できる形態の耐性を含めて用いられる。該用語はまた、寄生生物感染のための大環状ラクトンの処置に反応しない寄生生物に感染した哺乳動物（「非応答者」）と、同様に寄生生物感染のための大環状ラクトンの処置の後、再発に苦しんでいる寄生生物に感染した哺乳動物（「再発応答者」）を含む。

「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で用いられる場合、獣医学的な薬剤の健全な審査の範囲内で、過度な毒性、炎症、アレルギー反応など無く、また妥当なベネフィット／リスク比率でつりあって、哺乳動物の細胞と接触させて用いることに適していることを意味する。
ある特定の実施態様では、「約（about）」又は「おおよそ（approximately）」という用語は、所与の値又は範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、さらに好ましくは５％以内を意味する。
本発明による化合物が安定な非中毒性の酸又はアルカリ塩を形成するだけ十分にアルカリ性あるいは酸性の場合、該化合物は薬学的に許容される塩の形態をとり得る。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機又は有機アルカリ及び酸に由来するものを含む。その他の数多くの当該技術分野で公知の酸の中でも、適切な塩としては、例えば、カリウム及びナトリウムのようなアリカリ金属、カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類金属に由来するものを含む。特に、薬学的に許容される塩の例としては、薬学的に許容される陰イオンを形成する酸とともに形成された有機酸付加塩があり、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトラート、マロナート、タルタラート、スクシナート、ベンゾアート、アスコルバート、α-ケトグルタラート及びα-グリセロホスファートである。適切な無機塩を形成してもよく、スルファート、ニトラート、ビカルボナート及びカルボナート塩が挙げられる。
薬学的に許容される塩は、当該技術分野で公知の標準手続きを用いて、例えば、アミンのような十分塩基性の化合物が生理的に許容される陰イオンを与える適切な酸と反応することにより得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）又はアリカリ土類金属（例えば、カルシム）塩もまた作られ得る。

一実施態様では、本発明による組成物は、寄生生物が少なくとも１種類の大環状ラクトンに対し耐性を示す場合の哺乳動物の寄生生物感染の処置及び予防のため、有効量の以下を含む。
ａ）少なくとも１種類の環状デプシペプチド；
ｂ）少なくとも１種類の大環状ラクトン；及び
ｃ）薬学的に許容される担体；
別の実施態様では、本発明による組成物は更に、プラジカンテルを含む。
本発明による別の実施態様では、寄生生物はディロフィラリア・イミティスであり、特にとりわけＰ糖タンパク質輸送体をコードする遺伝子に一塩基多型を有し、ホモ接合型グアノシン残基を、Ｐ糖タンパク質（「ＧＧ−ＧＧ」遺伝子型）をコードする遺伝子の１１位及び６１８位（ＧＧ−ＧＧ）に含む、ディロフィラリア・イミティス耐性株である。本発明による別の実施態様では、寄生生物は、ＪＹＤ３４ディロフィラリア・イミティス株、ＭＰ３ディロフィラリア・イミティス株、又はその組み合わせである。
本発明による別の実施態様では、寄生生物は、ディロフィラリア・イミティスの第３期幼虫（Ｌ３）又は第４期幼虫、又はその組み合わせである。
本発明による別の実施態様では、環状デプシペプチドは２４員環のシクロオクタデプシペプチドである。
本発明による別の実施態様では、環状デプシペプチドはエモデプシド、ＰＦ１０２２Ａ、ＰＦ１０２２Ａ誘導体又はその組み合わせ、特にとりわけエモデプシドである。

ＰＦ１０２２Ａ

エモデプシド

本発明による別の実施態様では、組成物の大環状ラクトンは、アベルメクチン、ミルベマイシン又はその組み合わせであり、特にとりわけ、大環状ラクトンは、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム及びモキシデクチン又はその組み合わせから成る群より選択され、特にとりわけ、イベルメクチン、エプリノメクチン又はモシデクチンである。
本発明による別の実施態様では、大環状ラクトン及び環状デプシペプチドの有効量は、相乗的に有効な量である。
本発明による別の実施態様では、大環状ラクトンの環状デプシペプチドに対する質量比は、約１：５００から約１：１０００、約１：８３３、１：７５０から約１：１０００、１：５００から約１：７５０、約１：２５０から約１：５００、約１：４１７、約１：１００から約１：２５０、約１：１６７、１：１５０から約１：２００、又は約１：５０から約１：１００である。さらに好ましくは、大環状ラクトンの環状デプシペプチドに対する質量比は、約１：１００から約１：１０００、又は約１：５００から約１：１０００である。
本発明による別の実施態様では、大環状ラクトンのプラジカンテルに対する質量比は、約１：５０から１：５０００、より好ましくは約１：５００から約１：５０００、又は約１：３５００から約１：５０００である。
本発明による他の実施態様では、獣医学的な組成物は、経口製剤、注射製剤、局所製剤、ポアオン製剤、皮膚製剤又は皮下製剤、好ましくは、経口製剤、柔らかい咀嚼性の組成物又は咀嚼性タブレットの組成物である。

本発明による別の実施態様では、本発明による組成物及び方法により防除される寄生生物は、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム及びモキシデクチン又はその組み合わせから成る群より選択される少なくとも１種類の大環状ラクトン、特にとりわけ、イベルメクチンに対して、耐性を示す。
本発明による別の実施態様では、哺乳動物は、ヒト、イヌ及びネコから成る群より選択され、特にとりわけ、イヌ又はネコである。
本発明による別の実施態様は、寄生生物感染の処置又は予防のため、相乗的に有効な量の以下を含む獣医学的な組成物であって、該寄生生物は、ディロフィラリア・イミティス耐性株、特にとりわけ、該寄生生物は、ディロフィラリア・イミティス耐性株の第３期幼虫（Ｌ３）又は第４期幼虫（Ｌ４）又はその組み合わせである。
ａ）エモデプシド；及び
ｂ）イベルメクチン；及び
薬学的に許容される担体。
本発明による別の実施態様では、獣医学的な組成物は更にプラジカンテルを含む。

本発明の別の態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、該哺乳動物に有効量の以下を投与することを含む:
ａ）少なくとも１種類の環状デプシペプチド;及び
ｂ）少なくとも１種類の大環状ラクトン;
並びに、薬学的に許容される担体;
この場合において、寄生生物感染は、少なくとも１種類の大環状ラクトンに耐性を有する寄生生物を含む。
本発明による別の実施態様は、寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、寄生生物感染は、大環状ラクトンのみによる処置又は予防に耐性を有する寄生生物を含む。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、さらに、プラジカンテル又はエプシプランテル又はその組み合わせを含む。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、有効量とは相乗的に有効な量である。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、寄生生物はディロフィラリア・イミティスである。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、寄生生物はディロフィラリア・イミティス耐性株である。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、寄生生物はディロフィラリア・イミティス耐性株の第３期幼虫（Ｌ３）又は第４期幼虫（Ｌ４）又はその組み合わせである。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、環状デプシペプチドは、２４員環のシクロオクタデプシペプチドであり、特にとりわけ、エモデプシド、ＰＦ１０２２Ａ、ＰＦ１０２２Ａ誘導体又はその組み合わせである。ＰＦ１０２２Ａ誘導体の例としては、Ohyama, M.他 Biosci. Biotechnol. Biochem., 75 (7), 1354-1363, 2011の表２に記載された環状デプシペプチド化合物が挙げられ、これらは、本明細書にその全体が援用される。特にとりわけ、ＰＦ１０２２Ａ誘導体は：

から成る群より選択される環状デプシペプチドを含む。

本発明による他の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、環状デプシペプチドはエモデプシドである。
本発明による他の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、投与される大環状ラクトンは、アベルメクチン、ミルベマイシンまたその組み合わせである。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、投与される大環状ラクトンは、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム及びモキシデクチン又はその組み合わせから成る群より選択される。
本発明による別の実施態様では、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法が提供され、該哺乳動物に、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム及びモキシデクチン又はその組み合わせから成る群から選択される大環状ラクトンと、エモデプシド、ＰＦ１０２２Ａ、ＰＦ１０２２Ａ誘導体又はその組み合わせから成る群より選択される環状デプシペプチドを含む組み合わせを有効量投与することを含む。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、組成物の大環状ラクトンはイベルメクチンである。

本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、最初に哺乳動物をチアセタルスアミドナトリウム又はメラルソミン二塩酸塩のような殺成虫剤（adulticide）で処置し、次いで３から６週間後に、ａ）少なくとも１種類の環状デプシペプチド；及びｂ）少なくとも１種類の大環状ラクトン；及び薬学的に許容される担体によって処置することを含む。この場合、寄生生物感染は、少なくとも１種類の大環状ラクトンに耐性を有する寄生生物を含む。本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、さらにアフォキソラネルとともに処置することを含む。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、この場合、獣医学的な組成物は、経口製剤、注射製剤、局所製剤、ポアオン製剤、皮膚製剤又は皮下製剤、又はより好ましくは、経口製剤であって柔らかい咀嚼性の組成物又は咀嚼性タブレットの組成物である。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、この場合、寄生生物は、アバメクチン,ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベマイシン-オキシム及びモキシデクチン又はその組み合わせから成る群より選ばれる少なくとも１種類の大環状ラクトン、特にとりわけ、イベルメクチンに対して耐性を示す。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、この場合、哺乳動物は、ヒト、イヌ、及びネコから成る群より選ばれ、特にとりわけ、イヌ又はネコである。

本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、哺乳動物に相乗的に有効な量の以下を投与することを含む。
ａ）エモデプシド；及び
ｂ）イベルメクチン；
並びに、薬学的に許容される担体;
この場合において、寄生生物は、ディロフィラリア・イミティス耐性株である。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、さらにプラジカンテルを含む。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、寄生生物感染は、哺乳動物において糸状虫が関連する呼吸器疾患を引き起こす。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、環状デプシペプチド及び大環状ラクトンの投与が同時に行われる。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、環状デプシペプチド及び大環状ラクトンの投与が逐次行われる。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、さらに、哺乳動物に該組成物を投与する前に、哺乳動物中の耐性寄生生物株の存在を検出することを含む。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、耐性寄生生物株は、ディロフィラリア・イミティス耐性株である。
本発明による別の実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を処置又は予防する方法であり、投与は、経腸、経口、非経口、局所又は経皮から成る群から選択される。

本発明による更なる実施態様は、キットであり、該キットは、以下を含む。
ｉ）少なくとも１つの容器；
ｉｉ）相乗的に有効な量の少なくとも１種類の環状デプシペプチドと少なくとも１種類の大環状ラクトン；及び薬学的に許容される担体；及び
ｉｉｉ）ディロフィラリア・イミティス耐性株による寄生生物感染を処置又は予防するための環状デプシペプチド及び大環状ラクトンの使用にかかる説明書。
本発明による更なる実施態様は、キットであり、さらにプラジカンテルを含む。
本発明による更なる実施態様は、キットであり、この場合、環状デプシペプチド及び大環状ラクトンは同じ容器に入っている場合も、異なる容器に入っている場合もある。
本発明による更なる実施態様は、キットであり、この場合、容器は、ブリスタパック、ビン、小袋、アンプル、注射器、錠剤投薬器（pill popper device）、ドレンチガン（drench gun）、スプレーガン、ポアオン装置、ピペット、スポイト、スポットオン（spot-on）装置又はその他の任意の容器であって殺虫剤を収容するのに適切な容器又はその組み合わせから成る群より選択される。
本発明による更なる実施態様は、キットであり、環状デプシペプチド及び大環状を哺乳動物に投与するための投与装置をさらに含む。
本発明による更なる実施態様は、キットであり、この場合、投与装置は、注射器、錠剤投薬器（pill popper device）、ドレンチボトル（drench bottle）、ドレンチガン（drench gun）、スプレーガン、経皮パッチ、ポアオン装置、ピペット、スポイト、スポットオン装置、耳タグ、首輪又はその他の任意の装置であって哺乳動物に薬を投与するのに適切なもの及びその組み合わせから成る群より選択される。
本発明による更なる実施態様は、キットであり、それは更に、糸状虫、例えば、ディロフィラリア・イミティス株の存在又は不存在を検出するための診断ツールを含む。
本発明による更なる実施態様は、キットであり、この場合、診断ツールは、検出アッセイであって、核酸プライマー対、核酸プライマー対の組み合わせ、糸状虫、例えば、ディロフィラリア・イミティス株の核酸プライマー対、又は核酸プライマー対の組み合わせを含有する核酸アレー（例えば、診断カード（diagnostic cards））、の存在又は不存在を検出する。

本発明による更なる実施態様は、哺乳動物における寄生生物感染を予防する方法であり、本発明による組成物を該哺乳動物に投与することを含み、この場合、寄生生物感染は、少なくとも１種類の大環状ラクトンに対する耐性を有する、少なくとも１種類の寄生生物を含む。
本発明による更なる実施態様は、ディロフィラリア・イミティスの第３期幼虫（Ｌ３）を、若く成熟過程にある第４期幼虫（Ｌ４）同様、成虫とならないよう殺すために、本発明による組成物を投与することにより、哺乳動物における寄生生物感染を予防する方法である。
本発明による更なる実施態様は、実施例の処置グループ４又は５に記載のとおりの、投与量、製剤、投与経路又は投与計画である。また、鳥類又は哺乳動物における寄生生物感染の予防又は処置のため、又は鳥類又は哺乳動物における寄生生物感染の予防又は処置のための薬剤を製造するための、本発明による組成物の使用及び方法もまた提供される。
大環状ラクトン駆虫性化合物は、哺乳動物及び鳥類の外部及び内部寄生生物感染を処置するために用いられ得る。この種類の大環状ラクトンに属する化合物としては、アベルメクチン及びミルベマイシン系列の化合物が挙げられるが、これらに限られるものではない。これらの化合物は、幅広い範囲の内部、外部寄生生物に対して効能のある抗寄生生物剤である。アベルメクチン及びミルベマイシンはいずれも同じ共通の１６員大環状ラクトン環を有する；しかしながら、ミルベマイシンは、ラクトン環の第１３位に二糖類置換基を有しない。寄生性の昆虫を処置することに加えて、アベルメクチン及びミルベマイシンは、例えば回虫感染のような、哺乳動物における内部寄生生物を処置するためにも用いられる。

アベルメクチンは、アベルメクチン産生菌株ストレプトマイセス・アベルミチルス（Streptomyces avermitilis）及びその誘導体の発酵ブロスから単離され得る。アベルメクチンの産生、単離及び構造決定は、Albers-Schonberg他, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4216-4221及びその中で引用された参考文献に記載されている。培養の形態学的特徴の説明は、米国特許第4,310,519号に記載されている。天然に存在するミルベマイシンは、参照によりその全体が本明細書に援用されるAoki他の米国特許第3,950,360号、及び"The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)において引用された種々の参考文献に記載されている。
アベルメクチン及びミルベマイシン系列の化合物は、天然物又は半合成誘導体のどちらかである。天然物アベルメクチンは米国特許第4,310,519号に開示され、22,23-ジヒドロアベルメクチン化合物は米国特許第4,199,569号に開示されており、両方とも参照によってその全体が本明細書に援用される。アベルメクチンの合成は文書にされており(J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2967; J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2776)、アベルメクチン誘導体の脱抱合及びエピマー化に関する研究もHanessian他(J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7063)及びFraser-Reid他(J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 933)に記載されている。アベルメクチンのヒト及び動物における使用の考察を含めたアベルメクチンの一般的考察については、“Ivermectin and Abamectin,” W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989)を参照されたい。アベルメクチンの例としては、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、及びセラメクチンが挙げられるが、これらに限られるものではない。

ミルベマイシンは、例えば、参照によって本明細書にその全体が援用される米国特許第4,144,352号；第4,791,134号；及び第6,653,342号に記載されているもののように、アベルメクチンのアグリコン誘導体である。このファミリーの特に重要な駆虫剤としては、例えば、全て参照によって本明細書にその全体が援用される米国特許第7,348,417号；及び第4,916,154号(及びその中で引用されている参考文献)に記載されているように、モキシデクチンが挙げられる。ミルベマイシンの例としては、ミルベメクチン、ミルベマイシンＤ及びネマデクチンが挙げられる。前記アベルメクチン及びミルベマイシンのそれぞれに、5-オキソ及び5-オキシム誘導体も含まれる。
大環状ラクトン化合物は、当該技術分野において公知であり、商業的にあるいは当該技術分野で既知の合成法によって容易に得ることができる。広く入手可能な技術文献及び商業文献を参照されたい。イベルメクチン及びアバメクチンのようなアベルメクチンについては、Springer Verlag.によって出版された研究“Ivermectin and Abamectin”, 1989, M.H. Fischer及びH. Mrozik, William C. Campbell、又はAlbers-Schonberg他, (1981), “Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221を参照することができる。ドラメクチンについては、“Veterinary Parasitology”, vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15を参考にできる。ミルベマイシンについては、とりわけ、Davies H.G. 他, 1986, “Avermectins and Milbemycins”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H.他, 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第4,134,973号及びEP0677054を参照することができる。
アベルメクチン及びミルベマイシンは強力な抗寄生生物活性を示しながら、ほとんどの哺乳動物種に比較的無毒である。結果として、アベルメクチン／ミルベマイシンファミリーは、広範な化学修飾研究の中心であり、例えば、本明細書に参照によりその全体が援用される、米国特許第4,199,569号；第4,285,963号；第4,310,519号；第4,423,209号；第4,427,663号；第4,457,920号；第4,806,527号；第4,831,016号；第4,855,317号；第4,859,657号；第4,871,719号；第4,873,224号；第4,874,749号；第4,895,837号；第4,906,619号；第4,920,148号；第4,963,582号；第4,973,711号；第4,978,677号；第5,015,630号；第5,023,241号；第5,030,622号；第5,055,454号；第5,055,596号；第5,057,499号；第5,077,308号；第5,162,363号；第5,169,839号；第5,208,222号；第5,244,879号；第5,262,400号；第5,637,703号；第5,830,875号；第7,250,402号；及びEP0 212 867；0 237 339；0 241 146；0 214 731；0 194 125；及び0 170 006に概要が述べられている。アベルメクチンファミリーのメンバーの更なる修飾については、例えば、本明細書に参照によりその全体が援用される、米国特許出願第10/488,225号；第10/498,858号；第10/513,247号；第10/539,274号；第10/543,637号；第10/543,638号；第10/543,643号，第10/544,274号；第10/544,281号；第10/560,390号；第10/568,715号；第10/599,671号；第11/317,932号；第11/319,686号；及び第11/319,687号に概要が述べられている。発酵ブロスに酸を添加し、その後、酸をアベルメクチンのC-25位に組み入れることによっても化学修飾は誘導される(EP 0 214 731、及びArch. Biochem. Biophys 1989, 269, 544-547)。これらの文書及びその中で引用された参考文献は、本明細書で引用された参考文献同様、全て参照によって明白に援用される。

抗寄生生物薬の研究における優れた進展にもかかわらず、獣医学的寄生生物の耐性についてますます増加している共通の報告に対して懸念が残っている(Parasitology 2005, 131,S179-190)。このため、獣医学的な薬剤において、新規な化合物及び処置の必要性が今なお残っている。本発明の目的は、環状デプシペプチドと大環状ラクトンを含む新規な製剤と、そのような化合物を用いて処置する方法を提供することである。本明細書に記載のとおり、本発明の遂行するところは、驚くべき、予想されていなかった、かつ非自明なものである。
大環状ラクトンは公知の抗寄生生物化合物であるが、絶えず進化する耐性寄生生物と戦う必要性が今なお残っている。この観点から、我々は、大環状ラクトンと環状デプシペプチドの組み合わせが、ある種の耐性寄生生物、特にディロフィラリア・イミティス、特にとりわけ、ＪＹＤ−３４ディロフィラリア・イミティス株を処置するのに効果的であることを発見した。
環状デプシペプチド、特に、ＰＦ１０２２Ａ又はエモデプシドのようなシクロオクタデプシペプチドは、セクレチン受容体ファミリーに属するプレシナプス受容体を刺激することによって神経筋接合部で作用し、結果として寄生生物の麻痺及び死をもたらす。本発明による環状デプシペプチドは、アミノ酸とヒドロキシカルボン酸を環構造単位とし、８から３０の環原子から成る化合物、例えば、ＰＦ１０２２Ａ、エモデプシド及びその他の参照によりその全体が本明細書に援用される、米国特許第5380745号、米国特許第2003/0143254A1号、米国特許第005571793A号、米国特許第5514773号、米国特許第5821222号、米国特許第5646244号、米国特許第5874530号、米国特許第6159932号、米国特許第5856436号、米国特許第6033879号、米国特許第5763221号、米国特許第6329338号、米国特許第6355615号、米国特許第6265537号、米国特許第6043058号、米国特許第6146853号、米国特許第6630569号、米国特許第7285404号、米国特許第7109018号、米国特許第6916641号、米国特許第6828300号、米国特許第6900176号、米国特許第7432102号、米国特許第7763583号、米国特許第2012302496号、WO12/028556号、米国特許第2015166608号、米国特許第5777075号、米国特許第6369028号、米国特許第5116815号、米国特許第5747448号、米国特許第5116815号、及び米国特許第5380745号に記載されているものが含まれる。

本発明による組成物は、デルクアンテル（Ostlind他, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; 及びOstlind他, Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408を参照)を含むパラヘルクアミド化合物及びそれら化合物の誘導体をまた含み得る。パラヘルクアミドファミリーの化合物は、特定の寄生生物に対して活性のあるスピロジオキセピノインドール核を含む既知分類の化合物である(Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380、及びJ. Antibiotics 1991, 44, 492参照)。加えて、構造的に関連するマルクホルチンファミリーの化合物、例えばマルクホルチンＡからＣも知られており、本発明の製剤で併用してよい(J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601及びTet. Lett. 1981, 22, 1977参照)。パラヘルクアミド誘導体へのさらなる言及は、例えば、WO91/09961、WO92/22555、WO97/03988、WO01/076370、WO09/004432、米国特許第2010/0197624号、米国特許第5,703,078号及び米国特許第5,750,695号（全て参照によってそれらの全体が本明細書に援用される）に認めることができる。本発明による組成物はまた、本明細書に記載されている、少なくとも１種類の追加的な全身作用型活性薬剤、例えば、１以上のイソキサゾリン活性薬剤、又は１以上のアミノアセトニトリル活性薬剤、１以上のアリールオアゾール-2-イルシアノエチルアミノ活性薬剤を含む他の分類の駆虫剤、又はそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限らられるものではない、を含んでもよい。

本発明による組成物はまた、土壌中の放線菌である、サッカロポリスポラ・スピノサ（Saccharopolyspora spinosa）（例えば、Salgado V.L.及びSparks T.C., "The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance," in Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, pp. 137-173, 2005を参照）によって生産されるスピノシン活性薬剤又は半合成のスピノソイド活性薬剤を含んでもよい。スピノシンは典型的には要素又は成分A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, 0, P, Q, R, S, T, U, V, W又はYで参照され、任意のこれら成分、又はその組み合わせを本発明の組成物に用いることができる。スピノシン化合物は、5,6,5-トリシル酸環システムであり得て、１２員大環状ラクトン、中性糖（ラムノース）及びアミノ糖（ホロサミン）と融合する。これら及び、サッカロポリスポラ・パゴナ（Saccharopolyspora pagona）によって産生される２１−ブテニルスピノシンを含むその他の天然スピノシン化合物は、本発明による組成物に用いることができ、当該技術分野で公知の従来技術によって発酵により産生され得る。本発明による組成物に用いられ得るその他のスピノシン化合物は、参照によりその全体が本明細書に援用される、米国特許第5,496,931号；米国特許第5,670,364号；米国特許第5,591,606号；米国特許第5,571,901号；米国特許第5,202,242号；米国特許第5,767,253号；米国特許第5,840,861号；米国特許第5,670,486号；米国特許第5,631,155号；及び米国特許第6,001,981号に開示されている。スピノシン化合物としては、例えば、スピノシンA、スピノシンD、スピノサド、スピネトラム又はそれらの組み合わせが挙げられるが、これに限られるものではない。スピノサドは、スピノシンAとスピノシンDの組み合わせであり、スピネトラムは、3'-エトキシ-5,6-ジヒドロスピノシンＪと3'-エトキシスピノシンLの組み合わせである。

いくつかの実施態様では、組成物は、２以上のスピノシン及び／又はスピノサド活性薬剤の組み合わせを含有し得る。例えば、１つの実施態様では、該組成物は、スピノシンAとスピノシンDの組み合わせであるスピノサドを含んでもよい。他の組み合わせもまた考えられる。別の実施態様では、組成物は、スピノシン及び／又はスピノサド活性薬剤又はその組み合わせを、本明細書に記載されている１以上の追加的な全身作用型活性薬剤（１以上のイソキサゾリン活性薬剤、１以上の大環状ラクトン活性薬剤、チアベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール及びフェバンテルを含む１以上のベンゾイミダゾール剤、又は、レバミソール、ピランテル、モランテル、プラジカンテル、クロサンテル、クロルスロンを含む他の分類の駆虫剤、１以上のアミノアセトニトリル活性薬剤、１以上の昆虫成長制御剤、１以上のネオニコチノイド活性薬剤、又は１以上のアリールオアゾール-2-イルシアノエチルアミノ活性薬剤、又はそれらの組み合わせを含むがこれに限定されない）と組み合わせて含んでよい。

フェニルピラゾールは分類として、当該技術分野で公知であり、例えば、参照によりその開示及びそこで引用された文献が本明細書に援用される、米国特許第5,885,607号；米国特許第6,010,710号；米国特許第6,083,519号；米国特許第6,096,329号；米国特許第6,395,765号；米国特許第6,867,229号、EP-A-295,217、EP-A-352,944及び米国特許第5,576,429号；米国特許第5,122,530号；米国特許出願第11/825,050号及びEP 295 177に記載されている。この分類の殺虫剤は、ダニやノミ等の虫に対する優れた活性を有することで知られており、これらの化合物のうちの１つである、1-[2,6-Cl₂-4-CF₃フェニル]-3-CN-4-[SO-CF₃]-5-NH₂ピラゾール、又はフィプロニルを、特定の実施態様では、本発明による組成物及び方法に含んでもよい。
本発明による組み合わせは、有効量の少なくとも１種類の環状デプシペプチドと少なくとも１種類の大環状ラクトンを含み、少なくとも１種類の駆虫性大環状ラクトンに耐性を示す寄生生物に処置すると、予期されなかった相乗的な効果を示す。
本発明による組み合わせは、有効量の少なくとも１種類の環状デプシペプチドと少なくとも１種類の大環状ラクトンを含み、イベルメクチンに耐性を示す寄生生物に処置すると、予期されなかった相乗的な効果を示す。
本発明による組み合わせは、有効量の少なくとも１種類の環状デプシペプチド、例えばエモデプシドと、少なくとも１種類の大環状ラクトン、例えばイベルメクチンを含み、ディロフィラリア・イミティス耐性株の第３期幼虫（Ｌ３）が、第４期幼虫（Ｌ４）同様、成虫に成熟することを阻むという予期されなかった相乗的な効果を示す。
相乗性は、「全体の効果が、二つ（あるいはそれ以上）の成分が独立して摂取された場合の効果の和よりも大きい、あるいは持続するような、混合物中の２成分（例えば、成分（ａ）及び成分（ｂ））の共同行為」（P. M. L. Tames, Neth. J Plant Pathology 1964, 70, 73-80参照）として記載されている。有効量の少なくとも１種類の環状デプシペプチドと少なくとも１種類の大環状ラクトンを含む混合物は、特定の重要な害虫に対して相乗効果を示すことが見出された。有効量の少なくとも１種類の環状デプシペプチドと少なくとも１種類の大環状ラクトンの成功した組み合わせは、単独療法、すなわち、例えば大環状ラクトン又は環状デプシペプチドのような１薬剤に限定した薬学的処置よりも改善された、相乗的でさえある効果を、特に耐性株の寄生生物、例えば、耐性株のディロフィラリア・イミティスに対して提供する。
もし、本発明による組み合わせ中の大環状ラクトンと環状デプシペプチドが、一定の質量比で存在すれば、相乗効果は特に顕著である。しかしながら、組み合わせ中の大環状ラクトンと環状デプシペプチドの質量比は、比較的広い範囲内で変わり得る。一般に、本発明による組み合わせは、大環状ラクトンと環状デプシペプチドを、所与の好ましい比率で含む。

追加的なあるいは相乗的な効果は、大環状ラクトンと環状デプシペプチドが：（１）共に製剤され、結合した単位投与製剤として同時に投与又は送達された時；（２）別々の製剤として交互に又は並行的に送達された時；又は（３）何らか他の投薬計画による時、に達成し得る。交互に治療において送達された場合、追加的なあるいは相乗的な効果は、大環状ラクトンと環状デプシペプチドが逐次に投与又は送達された場合、例えば、異なる単位投与製剤として、別々に経口投与された場合、に得られうる。一般に、交互治療の間、それぞれの活性成分の有効量は逐次、すなわち連続的に投与され、一方、組み合わせ治療においては、２以上の活性成分の有効量は一緒に投与される。
本発明の組成物はまた、様々な剤型を取ることができ、経口製剤、注射製剤、局所製剤、ポアオン製剤、皮膚製剤又は皮下製剤が挙げられるが、これらに限られるものではない。該製剤は、哺乳動物に投与することを意図している。哺乳動物の例としては、ヒト、イヌ、ネコ及びその他家畜又は家畜哺乳動物が挙げられるがこれらに限られるものではない。本発明の組成物は、経口使用に適した剤形を取ることができ、例えば、餌（例えば、参照により本明細書にその全体が援用される、米国特許第4,564,631号を参照)、栄養補助食品、トローチ、ロゼンジ剤、咀嚼剤、錠剤、硬若しくは軟カプセル剤、大きい丸薬（bolus）、エマルション、水性若しくは油性懸濁液、水性若しくは油性溶液、経口水薬（drench）製剤、分散性粉末若しくは顆粒、プレミックス（premixes）、シロップ又はエリキシル剤、腸内製剤又はペーストが挙げられる。経口用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術上周知のいずれの方法によっても調製され、該組成物は、甘味剤、苦味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から成る群より選択される1種以上の薬剤を含有して、薬学的に上品かつ美味な製剤を提供することができる。

錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤との混材中に活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよく、錠剤はコーティングしなくてもよくあるいは既知技法で錠剤をコーティングして、消化管内での崩壊及び吸収を遅延させることによって、長期間にわたって作用を持続させ得る。例えば、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラート等の時間遅延剤を使用してよい。米国特許第4,256,108号；第4,166,452号；及び第4,265,874号（全て参照によりその全体が本明細書に援用される）に記載の技術で錠剤をコーティングして制御放出用の浸透圧性治療錠剤を形成することもできる。
経口用製剤は、硬ゼラチンカプセル剤であってよく、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている。カプセル剤が軟ゼラチンカプセル剤であってもよく、この場合、活性成分が水又は混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノール、又は油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合される。
本発明の組成物は、水中油又は油中水エマルションの形態であってもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。エマルションは、甘味剤、苦味剤、香味剤、及び／又は保存剤を含有してもよい。

製剤の一実施態様では、本発明の組成物は、マイクロエマルションの形態であってよい。マイクロエマルションは、液状担体ビヒクルとして良く適している。マイクロエマルションは、水相、油相、界面活性剤及び共界面活性剤を含む四成分系である。マイクロエマルションは半透明の等方性液体である。
マイクロエマルションは、油相中における水相の微小滴の安定した分散系で構成されるかあるいは逆に水相中における油相の微小滴の安定した分散系で構成される。これらの微小滴の大きさは２００ｎｍ未満である(エマルションでは１０００から１００，０００ｎｍ）。界面膜は、交互の表面活性（ＳＡ）分子と共表面活性（Ｃｏ−ＳＡ）分子で構成され、界面張力を下げることによってマイクロエマルションを自発的に形成させる。
油相の一実施態様では、鉱物油若しくは植物油から、不飽和ポリグリコシル化グリセリドから、トリグリセリドから、又は該化合物の混合物から油相を形成することができる。油相の一実施態様では、油相がトリグリセリドを含む。油相の別の実施態様では、トリグリセリドが中鎖トリグリセリド、例えばＣ₈−Ｃ₁₀トリ(カプリル酸／カプリン酸)グリセリルである。油相の別の実施態様は、約２から約１５％；約７から約１０％；及び約８から約９％ｖ／ｖから成る群より選択されるマイクロエマルションの％ｖ／ｖ範囲に相当するだろう。
水相としては、例えば水又はグリコール誘導体、例えばプロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロールが挙げられる。グリコール誘導体の一実施態様では、グリコールが、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル及びその混合物から成る群より選択される。通常、水相は、マイクロエマルションの約１から約４％ｖ／ｖの比率に相当するだろう。

マイクロエマルション用の界面活性剤としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール化した(polyglycolyzed)Ｃ₈−Ｃ₁₀グリセリド又はポリグリセリル-6-ジオレアートが挙げられる。これらの界面活性剤に加えて、共界面活性剤として短鎖アルコール、例えばエタノール及びプロパノールが挙げられる。
界面活性剤／共界面活性剤の量についての一実施態様においては、共界面活性剤の界面活性剤に対する比率は、約１／７から約１／２であろう。共界面活性剤の量の別の実施態様においては、マイクロエマルション中に、約２５から約７５％ｖ／ｖの界面活性剤と約１０から約５５％ｖ／ｖの共界面活性剤があるであろう。
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は液体パラフィン等の鉱油に活性成分を懸濁させることによって調合され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。スクロース、サッカリン又はアスパルテーム等の甘味剤、苦味剤、及び香味剤を添加して、美味な経口製剤を提供することができる。アスコルビン酸のような抗酸化剤、又は他の既知の保存剤を添加してこれらの組成物を保存することができる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合材中に活性物質を含有し得る。該賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム；分散剤又は湿潤剤は天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えばポリオキシエチレンステアラート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールの部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。水性懸濁液は、1種以上の保存剤、例えば、エチルp-ヒドロキシベンゾアート、又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾアート、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、及び1種以上の甘味剤及び／又は苦味剤、例えば上述したものをも含有し得る。

水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散若しくは湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の保存剤との混合材中で活性成分を提供しうる。適切な分散若しくは湿潤剤及び懸濁剤は既に上述したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、苦味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと調合され得る。該製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤及び／又は着色剤を含んでよい。
本発明による別の実施態様では、組成物がペースト形であってよい。ペースト形の実施態様の例としては、限定するものではないが、米国特許第6,787,342号及び第7,001,889号（両方とも参照によって本明細書に援用される）に記載のものが挙げられる。本発明の化合物に加えて、ペーストは、ヒュームドシリカ；粘度調整剤；担体；必要に応じて、吸収剤；及び必要に応じて、着色剤、安定剤、界面活性剤、又は保存剤を含むこともできる。
製剤の一実施態様においては、製剤が本発明の化合物、ヒュームドシリカ、粘度調整剤、吸収剤、着色剤；及びトリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである親水性担体を含むペーストであってよい。
ペーストは、以下に限定するものではないが、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノ-オレエート(ポリソルベート80又はTween 80)、及びポロキサマー（polyoxamers）(例えば、Pluronic L81)から成る群より選択される粘度調整剤；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、デンプン、及びセルロースとその誘導体から成る群より選択される吸収剤、二酸化チタン、酸化鉄及びFD&C Blue #1 Aluminum Lakeから成る群より選択される着色剤をも包含し得る。

組成物は無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上述した当該適切な分散若しくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知技術により調合され得る。無菌注射製剤は、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液のように、無毒の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。利用し、許容できるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール又はポリエチレングリコール等の共溶媒も使用してよい。フェノール又はベンジルアルコール等の保存剤を使用してよい。
加えて、通常は、溶媒又は懸濁媒体として無菌固定油を使用してよい。この目的のためには、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含め、いずれのブランドの固定油をも利用してよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は注射剤の調製に用途がある。
局所、経皮及び皮下製剤としては、非限定的な例として、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、粉末、シャンプー、ポアオン製剤、すぐに使える製剤、スポットオン溶液及び懸濁液、浸液（dips）及びスプレーが挙げられる。本発明の組成物を、スポットオン、スプレーオン又はポアオン組成物を含め、局所適用すると、本発明の組成物が皮膚を通じて吸収され、全身レベルに達するため、皮脂腺又は皮膚表面を通じて分布し、被毛中に行きわたるレベルに達することができる。皮脂腺を通じて化合物が分布されると、腺が貯蔵所として作用することができ、それによって持続的（数カ月までの）効果が得られ得る。スポットオン製剤は典型的に、哺乳動物全体以外の領域を意味する、局所領域に適用される。局所領域の一実施態様においては、その場所は両方の肩の間である。局所領域の別の実施態様では、局所領域は筋(stripe)、例えば哺乳動物の頭から尾までの筋であってもよい。
ポアオン製剤は、例えば、参照によって本明細書に援用される、米国特許第6,010,710号に記載されている。ポアオン製剤は、有利には油性であり、一般的に希釈剤又はビヒクルを含み、活性成分が希釈剤に溶けない場合には活性成分用の溶媒(例えば有機溶媒)をも含む。

本発明で使用できる有機溶媒としては、限定するものではないが、アセチルトリブチルシトレート、脂肪酸エステル、例えばジメチルエステル、ジイソブチルアジパート、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコール-n-ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン(例えばN-メチルピロリドン)、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール及びジエチルフタラート、又はこれら溶媒の少なくとも２種の混合物が挙げられる。
ビヒクル又は希釈剤として、植物油、例えば、限定するものではないが、大豆油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ブドウシード油、サンフラワー油、ヤシ油等；鉱油、例えば、限定するものではないが、ワセリン、パラフィン、シリコーン等；脂肪族又は環式炭化水素、あるいは、例えば、中鎖(例えばＣ８からＣ１２)トリグリセリドを挙げることができる。

本発明の別の実施態様では、皮膚軟化剤及び／又は拡散剤及び／又は膜形成剤を添加することができる。一つの実施態様において、皮膚軟化剤及び／又は拡散剤及び／又は膜形成剤は下記薬剤であり得る：
（ａ）ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーン油、ポリジオルガノシロキサン油（例えばポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）油）、例えばシラノール官能性を含む当該油、又は４５Ｖ２油、
（ｂ）アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアレート、ナトリウム、カリウム又はアンモニウムステアレート；カルシウムステアレート、トリエタノールアミンステアレート；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルファート（例えばラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム）；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；脂肪酸（例えばヤシ油由来のもの）、
（ｃ）カチオン性界面活性剤、例えば式N⁺R’R''R'''R'''',Y^-の水溶性四級アンモニウム塩（式中、R基は、必要に応じてヒドロキシル化された炭化水素基であり、Y^-は、ハライド、スルファート及びスルホナートアニオン等の強酸のアニオンである）；使用できるカチオン性界面活性剤にはセチルトリメチルアンモニウムブロミドがある、
（ｄ）式N⁺HR'R''R'''のアミン塩（式中、R基は、必要に応じてヒドロキシル化された炭化水素基である）；使用できるカチオン性界面活性剤にはオクタデシルアミン塩酸塩がある、
（ｅ）非イオン性界面活性剤、例えば、必要に応じてポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンエステル（例えばポリソルベート80）、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリオキシプロピル化脂肪アルコール、例えばポリオキシプロピレン-スチロールエーテル；ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、
（ｆ）両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；又は
（ｇ）これらの薬剤の少なくとも２種の混合物。
溶媒は、本発明の化合物の濃度及びこの溶媒中のその溶解度に比例して使用される。可能な限り最も低い体積に抑えることが求められる。ビヒクルが１００％への差異を埋め合わせる。

皮膚軟化剤の量の一実施態様では、体積で約０．１から５０％、及び０．２５から５％の割合で皮膚軟化剤を使用してよい。別の実施態様では、体積で約０．１％から約３０％、約１％から約３０％、約１％から約２０％又は約５％から約２０％の割合で皮膚軟化剤を使用してよい。
本発明の別の実施態様では、組成物が、参照によって本明細書に援用される米国特許第6,395,765号に記載されているように、すぐに使える溶液の形態であってよい。本発明による化合物に加えて、すぐに使える溶液は、結晶化抑制剤、有機溶媒及び有機共溶媒を含有し得る。
結晶化抑制剤の量の一実施態様では、結晶化抑制剤が、約１から約３０％（ｗ／ｖ）又は約５から約１５％の割合で存在し得る。その他の実施態様では、本発明の製剤中の結晶化抑制剤の量は、約１％から約２０％、約１％から約１５％、又は約１％から約１０％（ｗ／ｗ）であってもよい。
いくつかの実施態様では、有機溶媒は、約１０と３５の間又は約２０と３０の間の比誘電率を有し、全組成物中のこの有機溶媒の含有量は、組成物の１００％を補う全数である。
いくつかの実施態様では、有機共溶媒は、約１００℃未満、あるいは約８０℃未満の沸点を有し得る。その他の実施態様では、有機共溶媒は、約２５０℃未満、約２３０℃未満、約２１０℃未満、又は約２００℃未満の沸点を有し得る。その他の実施態様では、有機共溶媒は、約１０と４０の間、又は約２０と３０の間の比誘電率を有し得る。いくつかの実施態様では、共溶媒は組成物中に、有機共溶媒／有機溶媒の質量／質量（Ｗ／Ｗ）比率で約１／１５と１／２の間で存在し得る。溶媒は、溶解性を改善し、又は、乾燥促進剤として作用し、水及び／又は有機溶媒と混和する。
該製剤はまた、空気中での酸化を防止することを目的とした酸化防止剤を含みうる。該剤は、約０．００５から約１％（ｗ／ｖ）及び約０．０１から約０．０５％、から成る範囲から選択される比率で存在する。

本発明の製剤に用いられる結晶化抑制剤の種類は、該製剤から活性又は不活性薬剤の結晶化又は沈殿を抑制する限りにおいて、限定するものではない。本発明に有用な結晶化抑制剤としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。
（ａ）ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、N-メチルピロリドン、マンニトール、グリセロール、ソルビトール又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチン又はナトリウムカルボキシメチルセルロース；あるいはアクリル誘導体、例えばメタクリラート及びその他；
（ｂ）アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート(例えばナトリウム、カリウム又はアンモニウムステアラート)；カルシウムステアラート又はトリエタノールアミンステアラート；アビエチン酸ナトリウム；アルキルスルファート（限定するものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウムが挙げられる）；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；又は脂肪酸(例えばヤシ油)；
（ｃ）カチオン性界面活性剤、例えば式N⁺R'R''R'''R''''Y^-の水溶性四級アンモニウム塩（式中、R基は、同一若しくは異なる、必要に応じて、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Y^-は、強酸のアニオン、例えば、ハライド、スルファート及びスルホナートアニオンである）；セチルトリメチルアンモニウムブロミドは使用できるカチオン性界面活性剤の1つである；
（ｄ）式N⁺HR'R''R'''のアミン塩（式中、R基は、同一若しくは異なる、必要に応じて、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である）；オクタデシルアミン塩酸塩は使用できるカチオン性界面活性剤の1つである；
（ｅ）非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンの必要に応じてポリオキシエチレン化されていてもよいエステル、例えばPolysorbate 80、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；
（ｆ）両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；又は
（ｇ）上記（ａ）から（ｆ）で列挙した化合物の少なくとも２種の混合物。
結晶化抑制剤の一実施態様では、結晶化抑制剤対が用いられる。このような対としては、例えば、ポリマータイプの膜形成剤と界面活性剤の組合せが挙げられる。結晶化抑制剤として上述した化合物からこれらの薬剤を選択することができる。

膜形成剤の一実施態様では、ポリマータイプの薬剤であり、限定するものではないが、種々な等級のポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及び酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマーが挙げられる。
界面活性剤の一実施態様では、薬剤として、限定するものではないが、非イオン性界面活性剤でできたものが挙げられる。界面活性剤の別の実施態様では、薬剤がソルビタンのポリオキシエチレン化エステルである。界面活性剤のさらに別の実施態様では、薬剤として種々の等級のポリソルベート、例えばPolysorbate80が挙げられる。
本発明の別の実施態様では、上述した結晶化抑制剤の総量の限界以内で膜形成剤と界面活性剤を同様又は同一の量で組み入れることができる。
このように構成された対は、注目に値するやり方で、コートの上で結晶化しないという目的及び皮膚又は毛皮の美観の維持という目的を保証し、すなわち高濃度の活性物質にかかわらず、粘着への傾向又は粘着性外観への傾向がない。
酸化防止剤の一実施態様では、薬剤は当該技術分野において従来からあるものであり、限定するものではないが、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、又はこれらの２種以下の混合物が挙げられる。
上述の製剤アジュバントは、当業者には周知であり、商業的又は既知の技術によって入手可能である。これらの濃縮組成物は、一般的に上記構成成分を単に混合することによって調製される。有利には、開始点は主溶媒中で活性物質を混合し、次いで他の成分又はアジュバントを添加する。
適用体積は、約０．３から約１mlのオーダーでよい。体積の一実施態様では、体積がネコでは約０．５mlのオーダーであり、イヌでは約０．３から約３mlのオーダーであり、哺乳動物の重さによって決まる。
本発明の別の実施態様では、本発明のスポットオン製剤の適用は、該溶液を哺乳動物又は鳥類に適用すると、高い持続性及び広い薬効範囲を提供することもできる。スポットオン製剤は、一般的に哺乳動物の両肩間のスポットに間欠適用するための濃縮溶液、懸濁液、マイクロエマルション又はエマルションの局所投与を提供する(スポットオンタイプの溶液)。

スポットオン製剤のため、担体は、米国特許第6,426,333号（参照により本明細書に援用される）に記載のとおり、液状担体ビヒクルであり得、スポットオン製剤の一実施態様は、溶媒と共溶媒を含み得る。その場合、溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコール−n−ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン（例えば、N−メチルピロリドン）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、ジエチルフタラート、脂肪酸エステル、例えばジエチルエステル又はアジピン酸ジイソブチル及びこれらの溶媒の少なくとも２種の混合物から成る群より選択され、共溶媒は、無水エタノール、イソプロパノール又はメタノールからなる群より選択される。
液状担体ビヒクルは必要に応じて、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、アミン塩、両性界面活性剤又はポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びアクリル酸誘導体又はこれら結晶化抑制剤の混合物から成る群より選択される結晶化抑制剤を含むことができる。
活性成分を薬学的又は獣医学的に許容されるビヒクルに溶解させることによって、スポットオン製剤を調製し得る。あるいは、活性成分のカプセル封入によってスポットオン製剤を調製して、哺乳動物の表面上に治療薬の残渣を残すことができる。これらの製剤は、その組合せ中の治療薬の質量に関して、治療すべき宿主哺乳動物の種、侵襲の重症度及びタイプ並びに宿主の体重に応じて変化する。

剤形は、約０．５ｍｇから約５ｇの各活性薬剤を含有し得る。剤形の一実施態様では、活性薬剤の投与量は約１ｍｇから約５００ｍｇであり、典型的には約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約８００ｍｇ、又は約１０００ｍｇである。
本発明の一実施態様では、各活性薬剤は、製剤中に約０．０５から１０％の質量／体積の濃度で存在し得る。本発明による別の実施態様では、活性薬剤は、製剤中に、約０．１から２％の質量／体積の濃度で存在し得る。さらに別の本発明による実施態様では、活性薬剤は、製剤中に、約０．２５から約１．５％の質量／体積の濃度で存在し得る。また別の本発明による実施態様では、活性薬剤は、製剤中に、約１％の質量／体積の濃度で存在し得る。
本発明による一実施態様では、活性薬剤の投与は任意の様々な間隔で（すなわち、毎日、毎週、又は毎月）実施することができ、投与量、頻度及び各薬剤の投与モードは個別に決定することができる。例えば、環状デプシペプチドと大環状ラクトンの投与は毎時、毎日、毎週、毎月、毎年又は一回でもよい。環状デプシペプチド及び大環状ラクトンの投与の好ましい実施態様は毎月である。加えて、投与期間は、６カ月から一年、又はそれ以上とすることができる。
本発明による別の実施態様では、組み合わせの活性薬剤は、同じあるいは異なる薬学的製剤で同時に又は逐次投与されてよいことが理解されよう。本発明による別の実施態様では、活性組成物は、水薬を介して投与されてもよく、局所あるいは経口で投与されうる。水薬製剤では、本発明の組成物を含む液体が哺乳動物の口あるいは喉に、あるいは哺乳動物の皮膚あるいは外被の上に注ぐことで、投与される。

本発明はまた、外部寄生生物に対して、有効量の本発明による組成物を投与することにより、外部寄生生物の感染に対して哺乳動物を処置する方法でもある。処置され得る哺乳動物には、限定するものではないが、ヒト、ネコ及びイヌが挙げられる。
外部寄生生物に対して処置するための一実施態様では、外部寄生生物は、クテノケファリデス(Ctenocephalides)属、リピケファルス(Rhipicephalus)属、デルマセンター(Dermacentor)属、イクソデス(Ixodes)属、ボーフィルス(Boophilus)属、アンブリョマ(Ambylomma)属、ヘマフィサリス(Haemaphysalis)属、ヒアロムマ(Hyalomma)属、ザルコプテス(Sarcoptes)属、プソロプテス(Psoroptes)属、オトデクテス(Otodectes)属、コリオプテス(Chorioptes)属、ヒポデルマ(Hypoderma)属、ダマリニア(Damalinia)属、リノグラツス(Linognathus)属、ヘマトピヌス(Haematopinus)属、ソレノプテス(Solenoptes)属、トリコデクテス(Trichodectes)属及びフェリコラ(Felicola)属のものを含む1以上の昆虫又はクモ形類を含む。
外部寄生生物に対して処置するための別の実施態様では、外部寄生生物は、クテノケファリデス(Ctenocephalides)属、リピケファルス(Rhipicephalus)属、デルマセンター(Dermacentor)属、イクソデス(Ixodes)属、及び／又はボーフィルス(Boophilus)属である。処置される外部寄生生物は、限定するものではないが、ノミ、マダニ、コダニ、カ、ハエ、シラミ、クロバエ及びこれらの組み合わせである。具体例は、限定するものではないが、ネコ及びイヌノミ(クテノケファリデス・フェリス(Ctenocephalides felis)、クテノケファリデス属種など)、マダニ(リピケファルス属種、イクソデス属種、デルマセンター属種、アンブリョマ属種など)及びコダニ(デモデクス属種、ザルコプテス属種、オトデクテス属種など)、シラミ(トリコデクテス属種、ケイレティエラ属種、リグノナツス属種など)、カ(エデス属種、クレクス属種、アノフェレス属種など)及びハエ(ヘマトビア属種、ムスカ属種、ストモキス属種、デマトビア属種、コクリオミイア属種など)を含む。外部寄生生物に対する処置のためのさらに他の実施態様において、外部寄生生物はノミ及び／又はマダニである。

外部寄生生物のさらなる例は、限定するものではないが、ボーフィルス属のマダニ、特にミクロプルス種(ウシダニ)、デコロラツス種及びアンヌラツス種のマダニ；ハエ幼虫症、例えばデルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)(ブラジルではBerneとして知られる)及びコクリオミア・ホミニボラクス(Cochliomyia hominivorax)(キンバエ)；ヒツジのハエ幼虫症、例えばルシリア・セリカタ(Lucilia sericata)、ルシリア・クプリナ(Lucilia cuprina)(オーストラリア、ニュージーランド及び南アフリカではクロバエ皮膚蠅蛆症として知られる)が挙げられる。ハエ自体、すなわちその成虫が寄生生物となるもの、例えばヘマトビア・イリタンス(Haematobia irritans)(すなわちノサシバエ)；シラミ、例えばリノグナツス・ビツロルム(Linognathus vitulorum)など；並びにコダニ、例えばサルコプテス・スカビエイ（Sarcoptes scabici）及びプソロプテス・オービス(Psoroptes ovis)が挙げられる。上記リストは網羅的なものではなく、他の外部寄生生物が動物及びヒトに有害であることは当該分野で公知である。これらには、例えば双翅目の移行幼虫が含まれる。

本発明の組成物はまた、例えばアノプロセファラ(Anaplocephala)、アンシロストマ(Ancylostoma)、アネカトール(Anecator)、アスカリス(Ascaris)、キャピラリア(Capillaria)、コーペリア(Cooperia)、ジピリジウム(Dipylidium)、ディロフィラリア(Dirofilaria)、エキノコックス(Echinococcus)、エンテロビウス(Enterobius)、ファスシオラ(Fasciola)、ヘモンクス(Haemonchus)、エソファゴストム(Oesophagostumum)、オステリアギア(Osteriagia)、トキソカラ(Toxocara)、ストロンギロイデス(Strongyloides)、トキサスカリス(Toxascaris)、トリキネラ(Trichinella)、トリクリス(Trichuris)及びトリコストロンギルス(Trichostrongylus)から成る群から選択される蠕虫類のような内部寄生生物に対して処置するために用いることもできる。
本発明の別の実施態様では、本発明の化合物及び組成物は、ブラテラ・ゲルマニカ(Blatella germanica)、ヘリオチス・ビレセンス(Heliothis virescens)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、テトラモリウム・カエスピツム(Tetramorium caespitum)及びその組合せから成る群より選択される害虫などを防除するのに適している。
植物寄生性線虫としては、例えば、アングイナ属種(Anguina spp.)、アフェレンコイデス属種(Aphelenchoides spp.)、ベロノアイムス属種(Belonoaimus spp.)、ブルサフェレンクス属種(Bursaphelenchus spp.)、ジチレンクス・ジプサシ(Ditylenchus dipsaci)、グロボデラ属種(Globodera spp.)、ヘリオコチレンクス属種(Heliocotylenchus spp.)、ヘテロデラ属種(Heterodera spp.)、ロンギドルス属種(Longidorus spp.)、メロイドギン属種(Meloidogyne spp.)、プラチレンクス属種(Pratylenchus spp.)、ラドホルス・シミリス(Radopholus similis)、ロチレンクス属種(Rotylenchus spp.)、トリコドルス属種(Trichodorus spp.)、チレンコリンクス属種(Tylenchorhynchus spp.)、チレンクルス属種(Tylenchulus spp.)、チレンクルス・セミペネトランス(Tylenchulus semipenetrans)、キシフィネマ属種(Xiphinema spp.)が挙げられる。

さらに、該組成物に他の殺虫剤を添加し、あるいは添加せずに、本発明を用いて他の害虫を処置することもでき、他の害虫としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：
（１）等脚目(Isopoda)由来、例えばオニスクス・アセルス(Oniscus asellus)、アルマジリジウム・ブルガル(Armadillidium vulgare)及びポルセリオ・スカベル(Porcellio scaber)；
（２）倍脚目(Diplopoda)由来、例えばブラニウルス・グッツラツス(Blaniulus guttulatus)；
（３）唇脚目(Chilopoda)由来、例えばゲオフィルス・カルポファグス(Geophilus carpophagus)及びスクチゲラ属種(Scutigera spp.);
（４）結合類目(Symphyla)由来、例えばスクチゲレラ・インマクラタ(Scutigerella immaculata)；
（５）シミ目(Thysanura)由来、例えばレピスマ・サッカリナ(Lepisma saccharina)；
（６）トビムシ目(Collembola)由来、例えばオニキウルス・アルマツス(Onychiurus armatus)；
（７）ゴキブリ目(Blattaria)由来、例えばブラッタ・オリエンタリス(Blatta orientalis)、ペリプラネタ・アメリカナ(Periplaneta americana)、ロイコファエア・マデラ(Leucophaea maderae)及びブラッテラ・ゲルマニカ(Blattella germanica)；
（８）膜翅目(Hymenoptera)由来、例えばジプリオン属種(Diprion spp.)、ホプロカンパ属種(Hoplocampa spp.)、ラシウス属種(Lasius spp.)、モノモリウム・ファラオニス(Monomorium pharaonis)及びベスパ属種(Vespa spp.)；
（９）ノミ目(Siphonaptera)由来、例えばキセノプシルラ・ケオピス(Xenopsylla cheopis)及びセラトフィルス属種(Ceratophyllus spp.)；
（１０）シラミ亜目(Anoplura)(シラミ目(Phthiraptera)由来、例えば、ダマリニア属種(Damalinia spp.)、ハエマトピヌス属種(Haematopinus spp.)、リノグナツス属種(Linognathus spp.)、ペジクルス属種(Pediculus spp.)、トリコデクテス属種(Trichodectes spp.)；
（１１）蛛形網(Arachnida)由来、例えば、アカルス・シロ(Acarus siro)、アセリア・シェルドニ(Aceria sheldoni)、アクロプス属種(Aculops spp.)、アクルス属種(Aculus spp.)、アンブリオンマ属種(Amblyomma spp.)、アルガス属種(Argas spp.)、ボオフィルス属種(Boophilus spp.)、ブレビパルプス属種(Brevipalpus spp.)、ブリオビア・プラエチオサ(Bryobia praetiosa)、コリオプテス属種(Chorioptes spp.)、デルマニッスス・ガリナ(Dermanyssus gallinae)、エオテトラニクス属種(Eotetranychus spp.)、エピトリメルス・ピリ(Epitrimerus pyri)、エウトラニクス属種(Eutetranychus spp.)、エリオフィエス属種(Eriophyes spp.)、ヘミタルソネムス属種(Hemitarsonemus spp.)、ヒアロンマ属種(Hyalomma spp.)、イクソデス属種(Ixodes spp.)、ラトロデクツス・マクタンス(Latrodectus mactans)、メタテトラニクス属種(Metatetranychus spp.)、オリゴニクス属種(Oligonychus spp.)、オルニトロドロス属種(Ornithodoros spp.)、パノニクス属種(Panonychus spp.)、フィロコプトルタ・オレイボラ(Phyllocoptruta oleivora)、ポリファゴタルソネムス・ラツス(Polyphagotarsonemus latus)、プソロプテス属種(Psoroptes spp.)、リピセファルス属種(Rhipicephalus spp.)、リゾグリフス属種(Rhizoglyphus spp.)、サルコプテス属種(Sarcoptes spp.)、スコルピオ・マウルス(Scorpio maurus)、ステノタルソネムス属種(Stenotarsonemus spp.)、タルソネムス属種(Tarsonemus spp.)、テトラニクス属種(Tetranychus spp.)、バサテス・リコペルシシ(Vasates lycopersici.)；
（１２）双殻網(Bivalva)由来、例えば、ドレイッセナ属種(Dreissena spp.)；

（１３）甲虫目(Coleoptera)由来、例えば、アカントセリデス・オブテクツス(Acanthoscelides obtectus)、アドレツス属種(Adoretus spp.)、アゲラスチカ・アルニ(Agelastica alni)、アグリオテス属種(Agriotes spp.)、アンフィマロン・ソルスチチアリス(Amphimallon solstitialis)、アノビウム・プンクタツム(Anobium punctatum)、アノプロホラ属種(Anoplophora spp.)、アントノムス属種(Anthonomus spp.)、アントレヌス属種(Anthrenus spp.)、アポゴニア属種(Apogonia spp.)、アトマリア属種(Atomaria spp.)、アッタゲヌス属種(Attagenus spp.)、ブルキジウス・オブテクツス(Bruchidius obtectus)、ブルクス属種(Bruchus spp.)、セウトリンクス属種(Ceuthorhynchus spp.)、クレオヌス・メジクス(Cleonus mendicus)、コノデルス属種(Conoderus spp.)、コスモポリテス属種(Cosmopolites spp.)、コステリトラ・ゼアランジカ(Costelytra zealandica)、クルクリオ属種(Curculio spp.)、クリプトリンクス・ラパチ(Cryptorhynchus lapathi)、デルメステス属種(Dermestes spp.)、ジアブロチカ属種(Diabrotica spp.)、エピラクナ属種(Epilachna spp.)、ファウチヌス・クバエ(Faustinus cubae)、ジビウム・プシルロイデス(Gibbium psylloides)、ヘテロニクス・アラトル(Heteronychus arator)、ヒルアモルファ・エレガンス(Hylamorpha elegans)、ヒルオトルペス・バジュルス(Hylotrupes bajulus)、ヒペラ・プスチカ(Hypera postica)、ヒポテネムス属種(Hypothenemus spp.)、ラクノステルナ・コンサングイネア(Lachnosterna consanguinea)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、リッソロプトルス・オリゾフィルス(Lissorhoptrus oryzophilus)、リキスス属種(Lixus spp.)、リクツス属種(Lyctus spp.)、メリゲテス・アエネウス(Meligethes aeneus)、メロロンタ・メロロンタ(Melolontha melolontha)、ミグドルス属種(Migdolus spp.)、モノカムス属種(Monochamus spp.)、ナウパクツス・キサントグラフス(Naupactus xanthographus)、ニプツス・ホロレウクス(Niptus hololeucus)、オリクテス・リノセロス(Oryctes rhinoceros)、オリザエフィルス・スリナメンシス(Oryzaephilus surinamensis)、オチオリンクス・スルカツス(Otiorrhynchus sulcatus)、オキシセトニア・ジュクンダ(Oxycetonia jucunda)、ファエドン・コクレアリア(Phaedon cochleariae)、フィロファガ属種(Phyllophaga spp.)、ポピリア・ジャポニカ(Popillia japonica)、プレムノトリペス属種(Premnotrypes spp.)、プシルリオデス・クリソセファラ(Psylliodes chrysocephala)、プチヌス属種(Ptinus spp.)、リゾビウス・ベントラリス(Rhizobius ventralis)、リゾペルタ・ドミニカ(Rhizopertha dominica)、シトフィルス属種(Sitophilus spp.)、スフェノホルス属種(Sphenophorus spp.)、ステルネクス属種(Sternechus spp.)、シンフィルエテス属種(Symphyletes spp.)、テネブリオ・モリトル(Tenebrio molitor)、トリボリウム属種(Tribolium spp.)、トロゴデルマ属種(Trogoderma spp.)、チキウス属種(Tychius spp.)、キシロトレクス属種(Xylotrechus spp.)、ザブルス属種(Zabrus spp.)；

（１４）双翅目(Diptera)由来、例えば、アデペス属種(Aedes spp.)、アノフェレス属種(Anopheles spp.)、ビビオ・ホルツラヌス(Bibio hortulanus)、カリフォラ・エリトロセファラ(Calliphoraerythrocephala)、セラチチス・カピタタ(Ceratitis capitata)、クリソミア属種(Chrysomyia spp.)、コクリオミア属種(Cochliomyia spp.)、コルジロビア・アントロポファガ(Cordylobia anthropophaga)、クレクス属種(Culex spp.)、クテレブラ属種(Cuterebra spp.)、ダクス・オレア(Dacus oleae)、デルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)、ドロソフィラ属種(Drosophila spp.)、ファンニア属種(Fannia spp.)、ガストロフィルス属種(Gastrophilus spp.)、ヒレミア属種(Hylemyia spp.)、ヒッポボスカ属種(Hyppobosca spp.)、ヒポデルマ属種(Hypoderma spp.)、リリオミザ属種(Liriomyza spp.)、ルシリア属種(Lucilia spp.)、ムスカ属種(Musca spp.)、ネザラ属種(Nezara spp.)、オエストルス属種(Oestrus spp.)、オシネラ・フリット(Oscinella frit)、ペゴミイア・ヒオシアミ(Pegomyia hyoscyami)、フォルビア属種(Phorbia spp.)、ストモキシス属種(Stomoxys spp.)、タバヌス属種(Tabanus spp.)、タンニア属種(Tannia spp.)、チプラ・パルドサ(Tipula paludosa)、ウォールファールチア属種(Wohlfahrtia spp.)；
（１５）腹足綱(Gastropoda)由来、例えば、アリオン属種(Arion spp.)、ビイムファラリア属種(Biomphalaria spp.)、ブリヌス属種(Bulinus spp.)、デオセラス属種(Deroceras spp.)、ガルバ属種(Galba spp.)、リムナエア属種(Lymnaea spp.)、オンコメラニア属種(Oncomelania spp.)、スクシネア属種(Succinea spp.)；
（１６）蠕虫類(helminths)由来、例えば、アンシルオストマ・ズオデナル(Ancylostoma duodenale)、アンシルオストマ・セイラニクム(Ancylostoma ceylanicum)、アンシルオストマ・ブラジリエンシス(Acylostoma braziliensis)、アンシルオストマ属種(Ancylostoma spp.)、アスカリス・ルブリコイデス(Ascaris lubricoides)、アスカリス属種(Ascaris spp.)、ブルギア・マライ(Brugia malayi)、ブルギア・チモリ(Brugia timori)、ブノストマム属種(Bunostomum spp.)、カベルチア属種(Chabertia spp.)、クロノルキス属種(Clonorchis spp.)、クーペリア属種(Cooperia spp.)、ジクロコエリウム属種(Dicrocoelium spp.)、ジクチオカウルス・フィラリア(Dictyocaulus filaria)、ジフィロボトリウム・ラツム(Diphyllobothrium latum)、ドラクンクルス・メジネンシス(Dracunculus medinensis)、エキノコックス・グラヌロスス(Echinococcus granulosus)、エキノコックス・マルチロクラリス(Echinococcus multilocularis)、エンテロビウス・ベルミクラリス(Enterobius vermicularis)、ファシオラ属種(Faciola spp.)、ヘモンクス属種(Haemonchus spp.)、ヘテラキス属種(Heterakis spp.)、ヒメノレピス・ナナ(Hymenolepis nana)、ヒオストロングルス属種(Hyostrongulus spp.)、ロア・ロア(Loa Loa)、ネモトイジルス属種(Nematodirus spp.)、エソファゴストム属種(Oesophagostomum spp.)、オピストルキス属種(Opisthorchis spp.)、オンコセルカ・ボルブルス(Onchocerca volvulus)、オステルタギア属種(Ostertagia spp.)、パラゴニムス属種(Paragonimus spp.)、スキストソメン属種(Schistosomen spp.)、ストロンギロイデス・フエレボルニ(Strongyloides fuelleborni)、ストロンギロイデス・ステルコラリス(Strongyloides stercoralis)、ストロニロイデス属種(Stronyloides spp.)、テニア・サギナタ(Taenia saginata)、テニア・ソリウム(Taenia solium)、トリキネラ・スピラリス(Trichinella spiralis)、トリキネラ・ナチバ(Trichinella nativa)、トリキネラ・ブチトビ(Trichinella britovi)、トリキネラ・ネルソニ(Trichinella nelsoni)、トリキネラ・プソイドプシラリス(Trichinella pseudopsiralis)、トリコストロングルス属種(Trichostrongulus spp.)、トリクリス・トリクリア(Trichuris trichuria)、ウケレリア・バンクロフチ(Wuchereria bancrofti.)；

（１７）カメムシ亜目(Heteroptera)由来、例えば、アナサ・トリスチス(Anasa tristis)、アンテスチオプシス属種(Antestiopsis spp.)、ブリッスス属種(Blissus spp.)、カロコリス属種(Calocoris spp.)、カンピルオンマ・リビダ(Campylomma livida)、カベレリウス属種(Cavelerius spp.)、キメクス属種(Cimex spp.)、クレオンチアデス・ジルツス(Creontiades dilutus)、ダシヌス・ピペリス(Dasynus piperis)、ジケロプス・フルカツス(Dichelops furcatus)、ジコノコリス・ヘウェッチ(Diconocoris hewetti)、ジスデルクス属種(Dysdercus spp.)、オイスキスツス属種(Euschistus spp.)、オイリガステル属種(Eurygaster spp.)、ヘリオペルチス属種(Heliopeltis spp.)、ホルシアス・ノビレルス(Horcias nobilellus)、レプトコリサ属種(Leptocorisa spp.)、レプトグロッスス・フィロプス(Leptoglossus phyllopus)、リグス属種(Lygus spp.)、マクロペス・エキスカバツス(Macropes excavatus)、ミリダ(Miridae)、ネザラ属種(Nezara spp.)、オエバルス属種(Oebalus spp.)、ペントミダ(Pentomidae)、ピエスマ・クアドラタ(Piesma quadrata)、ピエゾドルス属種(Piezodorus spp.)、サルス・セリアツス(Psallus seriatus)、プソイダシスタ・ペルセア(Pseudacysta persea)、ロドニウス属種(Rhodnius spp.)、サールベルゲラ・シングラリス(Sahlbergella singularis)、スコチノフォラ属種(Scotinophora spp.)、ステファニチス・ナシ(Stephanitis nashi)、チブラカ属種(Tibraca spp.)、トリアトマ属種(Triatoma spp.)；
（１８）同翅目(Homoptera)由来、例えば、アシルトシポン属種(Acyrthosipon spp.)、アエノラミア属種(Aeneolamia spp.)、アゴノスセナ属種(Agonoscena spp.)、アレウロデス属種(Aleurodes spp.)、アレウロロブス・バロデンシス属種(Aleurolobus barodensis)、アロイロトリキスス属種(Aleurothrixus spp.)、アメラスカ属種(Amrasca spp.)、アフラフィス・カルズイ(Anuraphis cardui)、アオニジエラ属種(Aonidiella spp.)、アファノスチグマ・ピリ(Aphanostigma piri)、アフィス属種(Aphis spp.)、アルボリジア・アピカリス(Arboridia apicalis)、アスピジエラ属種(Aspidiella spp.)、アスピジオツス属種(Aspidiotus spp.)、アタヌス属種(Atanus spp.)、アウラコルツム・ソラニ(Aulacorthum solani)、ベミシア属種(Bemisia spp.)、ブラキカウズス・ヘリクリシイ(Brachycaudus helichrysii)、ブラキコルス属種(Brachycolus spp.)、ブレビコリン・ブラッシカ(Brevicoryne brassicae)、カリギポナ・マルギナタ(Calligypona marginata)、カリネオセファラ・フルギダ(Carneocephala fulgida)、カラトバ・ラニゲラ(Ceratovacuna lanigera)、セルコピダ(Cercopidae)、セロプラステス属種(Ceroplastes spp.)、カエトシホン・フラガエホリイ(Chaetosiphonfragaefolii)、キオナスピス・テガレンシス(Chionaspis tegalensis)、クロリタ・オヌキイ(Chlorita onukii)、クロマフィス・ジュグランジコラ(Chromaphis juglandicola)、クリソンファルス・フィクス(Chrysomphalus ficus)、シカデュリナ・ムビラ(Cicadulinambila)、コッコミチルス・ハリ(Coccomytilus halli)、コッカス属種(Coccus spp.)、

クリプトミズス・リビス(Cryptomyzus ribis)、ダルブルス属種(Dalbulus spp.)、ジアロイロデス属種(Dialeurodes spp.)、ジアフォリナ属種(Diaphorina spp.)、ジアスピス属種(Diaspis spp.)、ドラリス属種(Doralis spp.)、ドロシカ属種(Drosicha spp.)、ジサフィス属種(Dysaphis spp.)、ジミコッカス属種(Dysmicoccus spp.)、エンポアスカ属種(Empoasca spp.)、エリオソマ属種(Eriosoma spp.)、エリトロノイラ属種(Erythroneura spp.)、オイセリス・ビロバツス(Euscelis bilobatus)、ゲオコッカス・コフェア(Geococcus coffeae)、ホマロジスカ・コアグラタ(Homalodisca coagulata)、ヒアロプテルス・アルンジニス(Hyalopterus arundinis)、イセリヤ属種(Icerya spp.)、イジオセルス属種(Idiocerus spp.)、イジオスコプス属種(Idioscopus spp.)、ラオデルファクス・ストリアテルス(Laodelphax striatellus)、レカニウム属種(Lecanium spp.)、レピドサフェス属種(Lepidosaphes spp.)、リパフィス・エリシミ(Lipaphis erysimi)、マクロシフム属種(Macrosiphum spp.)、マハナルバ・フィンブリオラタ(Mahanarva fimbriolata)、メレナフィス・サッカリ(Melanaphis sacchari)、メトカルフィエラ属種(Metcalfiella spp.)、メトポロフィウム・ジロズム(Metopolophium dirhodum)、モネリア・コスタリス(Monellia costalis)、モネリオプシス・ペカニス属種(Monelliopsis pecanis)、ミュズス属種（Myzus spp.)、ナソノビア・リビスニグリ(Nasonovia ribisnigri)、ネホテティクス属種（Nephotettix spp.)、ニルパルバータ・ルゲンス(Nilaparvata lugens)、オンコメトピア属種(Oncometopia spp.)、オルテジア・プラエロンガ(Orthezia praelonga)、パラベミシア・ミリカ(Parabemisia myricae)、パラトリオザ属種(Paratrioza spp.)、パルラトリア属種(Parlatoria spp.)、ペンフィグス属種(Pemphigus spp.)、ペレグリヌス・マイジス(Peregrinus maidis)、フェナコッカス属種(Phenacoccus spp.)、フロエオミズス・パッセリニイ(Phloeomyzus passerinii)、ホロドン・フムリ(Phorodon humuli)、フィロキセラ属種(Phylloxera spp.)、ピンナスピス・アスピジストラ(Pinnaspis aspidistrae)、プラノコッカス属種(Planococcus spp.)、プロロプリビナリア・ピリフォルミス(Protopulvinaria pyriformis)、プソイダウラカスピス・ペンタゴナ(Pseudaulacaspis pentagona)、プソイドコッカス属種(Pseudococcus spp.)、プシルラ属種(Psylla spp.)、プテロマルス属種(Pteromalus spp.)、ピリルラ属種(Pyrilla spp.)、クアドラスピジオツス属種(Quadraspidiotus spp.)、クェサダ・ギガス(Quesada gigas)、ラストロコッカス属種(Rastrococcus spp.)、ロパロシフム属種(Rhopalosiphum spp.)、サイッセチア属種(Saissetia spp.)、スカホイデス・チタヌス(Scaphoides titanus)、スキザフィス・グラミヌム(Schizaphis graminum)、セレナスピズス・アルチクラツス(Selenaspidus articulatus)、ソガタ属種(Sogata spp.)、ソガテラ・フルシフェラ(Sogatella furcifera)、ソガトデス属種(Sogatodes spp.)、スチクトセファラ・フェスチナ(Stictocephala festina)、テナラファラ・マライエンシス(Tenalaphara malayensis)、チノカリス・カリアエホリア(Tinocallis caryaefoliae)、トマスピス属種(Tomaspis spp.)、トキソプテラ属種(Toxoptera spp.)、トリアロイロデス・バポラリオルム(Trialeurodes vaporariorum)、トリオザ属種(Trioza spp.)、チフロシバ属種(Typhlocyba spp.)、ウナスピス属種(Unaspis spp.)、ビトイス・ビチホリイ(Viteus vitifolii.)；
（１９）等翅目(Isoptera)由来、例えば、レチクリテルメス属種(Reticulitermes spp.)、オドントテルメス属種(Odontotermes spp.)；

（２０）鱗翅目(Lepidoptera)由来、例えば、アクロニクタ・マジョル(Acronicta major)、アエジア・ロイコメラス(Aedia leucomelas)、アグロチス属種(Agrotis spp.)、アラバマ・アルギラセア(Alabama argillacea)、アンチカルシア属種(Anticarsia spp.)、バラトラ・ブラッシカ(Barathra brassicae)、ブックラトリキス・ツルベリエラ(Bucculatrix thurberiella)、ブパルス・ピニアリウス(Bupalus piniarius)、カコエシア・ポダナ(Cacoecia podana)、カプア・レチクラナ(Capua reticulana)、カルポカプサ・ポモネラ(Carpocapsa pomonella)、ケイマトビア・ブルマタ(Cheimatobia brumata)、キロ属種(Chilo spp.)、コリストノイラ・フミフェラナ(Choristoneura fumiferana)、クリシア・アンビグエラ(Clysia ambiguella)、クナファロセルス属種(Cnaphalocerus spp.)、エアリアス・インスラナ(Earias insulana)、エフェスチア・クエーニエラ(Ephestia kuehniella)、オイプロクチス・クリソロエア(Euproctis chrysorrhoea)、オイキソア属種(Euxoa spp.)、フェルチア属種(Feltia spp.)、ガレリア・メロネラ(Galleria mellonella)、ヘリコベルパ属種(Helicoverpa spp.)、ヘリオチス属種(Heliothis spp.)、ホフマンノフィラ・プソイドスプレテラ(Hofmannophila pseudospretella)、ホモナ・マグナニマ(Homona magnanima)、ヒポノモイタ・パデラ(Hyponomeuta padella)、ラフィグマ属種(Laphygma spp.)、リトコレチス・ブランカルデラ(Lithocolletis blancardella)、リトファン・アンテンナタ(Lithophane antennata)、ロキサグロチス・アルビコスタ(Loxagrotis albicosta)、リマントリア属種(Lymantria spp.)、マラコソマ・ノイストリア(Malacosoma neustria)、マメストラ・ブラッシカ(Mamestra brassicae)、モシス・レパンダ(Mocis repanda)、ミチムナ・セパラタ(Mythimna separata)、オリア属種(Oria spp.)、オウレマ・オリザ(Oulema oryzae)、パノリス・フランメア(Panolis flammea)、ペクチノフォラ・ゴッシピエラ(Pectinophora gossypiella)、フィロクニスチス・シトレラ(Phyllocnistis citrella)、ピエリス属種(Pieris spp.)、プルテラ・キシロステラ(Plutella xylostella)、プロデニア属種(Prodenia spp.)、プソイダレチア属種(Pseudaletia spp.)、プソイドプルシア・インクルデンス(Pseudoplusia includens)、ピラウスタ・ヌビラリス(Pyrausta nubilalis)、スポドプテラ属種(Spodoptera spp.)、テルメシア・ゲマタリス(Thermesia gemmatalis)、チネア・ペリオネラ(Tineapellionella)、チネオラ・ビスセリエラ(Tineola bisselliella)、トルトリクス・ビリダナ(Tortrix viridana)、トリコプルシア属種(Trichoplusia spp.)；

（２１）直翅目(Orthoptera)由来、例えば、アケタ・ドメスチクス(Acheta domesticus)、ブラッタ・オロエンタリス(Blatta orientalis)、ブラッテラ・ゲルマニカ(Blattella germanica)、グリロタルパ属種(Gryllotalpa spp.)、ロイコファエア・マデラ(Leucophaea maderae)、ロクスタ属種(Locusta spp.)、メラノプルス属種(Melanoplus spp.)、ペリプラネタ・アメリカナ(Periplaneta americana)、スキストセルカ・グレガリア(Schistocerca gregaria.)；
（２２）総翅目(Thysanoptera)由来、例えば、バリオトリプス・ビホルミス(Baliothrips biformis)、エンネオトリプス・フラベンス(Enneothrips flavens)、フランクリニエラ属種(Frankliniella spp.)、ヘリオトリプス属種(Heliothrips spp.)、ヘルシノトリプス・フェモラリス(Hercinothrips femoralis)、カコトリプス属種(Kakothrips spp.)、リピフォロトリプス・クルエンタツス(Rhipiphorothrips cruentatus)、シルトトリプス属種(Scirtothrips spp.)、タエニオトリプス・カルダモニ(Taeniothrips cardamoni)、トリプス属種(Thrips spp.)；
（２３）原生動物門(Protozoa)由来、例えば、エイメリア属種(Eimeria spp.)。
本発明のそれぞれの態様において、本発明の化合物及び組成物は、単一の害虫又はそれらの組み合わせに対して適用することができる。

追加的な薬学的、殺虫性又は獣医学的に活性成分を（限定するものではないが、殺ダニ剤、駆虫剤、エンデクトシド（endectocide）及び殺虫剤を含む殺寄生生物薬が挙げられる）、本発明の組成物に添加してもよい。抗寄生生物薬剤は、殺外部寄生生物薬剤と殺内部寄生生物薬剤の両方を含み得る。獣医学的な医薬品は当該技術分野で公知であり（例えば、Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 第５編, Donald C.Plumb 編集, Blackwell Publishing, (2005)又はThe Merck Veterinary Manual, 第９編(2005年１月)を参照のこと）、アカルボース、アセプロマジンマレエート、アセトアミノフェン、アセトアゾラミド、アセトアゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アサイクロバー、アホキソラネル、アルベンダゾール、アルブテロールスルフェート、アルフェンタニルHCl、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジンHCl、アミカシンスルフェート、アミノカプロン酸、アミノペンタミド硫酸水素塩、アミノフィリン／テオフィリン、アミオダロンHCl、アミトラズ、アミトリプチリンHCl、アムロジピンベシレート、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、アモキシシリン、クラブラネートカリウム、アンホテリシンＢデスオキシコレート、アンホテリシンＢ脂質ベース、アンピシリン、アムプロリウムHCl、制酸薬（経口）、アンチベニン、アポモルヒオンHCl、アプラマイシンスルフェート、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリン、アテノロール、アチパメゾールHCl、アトラクリウムベシレート、アトロピンスルフェート、オーノフィン、オーロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビツエート、ベナゼプリルHCl、ベタメタゾン、ベタネコールクロリド、ビサコジル、ビスマスサブサリチレート、ブレオマイシンスルフェート、ボルデノンウンデシレネート、臭化物、ブロモクリプチンメシレート、ブデノシド、ブプレノルフィンHCl、ブスピロンHCl、ブスルファン、ブトルファノールタートレート、

カベルゴリン、カルシトニンサーモン、カルシトロール、カルシウム塩、カプトプリル、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルビマゾール、カルボプラチン、カルニチン、カルプロフェン、カルベジロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフィキシム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチオフルナトリウム、セフチオフルHCl、セフチアキソンナトリウム、セファレキシン、セファロスポリン、セファピリン、木炭（活性化）、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルジアポキシド+/-クリジニウムブロミド、クロロチアジド、クロルフェニラミンマレエート、クロルプロマジンHCl、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、柔毛膜性生殖腺刺激ホルモン(HCG)、クロム、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クエン酸塩、クラリスロマイシン、クレマスチンフマレート、クレンブテロールHCl、クリンダマイシン、クロファジミン、クロミプラミンHCl、クラオナゼパム、クロニジン（clonidie）、クロプロステノールナトリウム、クロラゼペート二カリウム、クロルスロン、クロキサシリン、コデインホスフェート、コルチシン、コルチコトロピン(ACTH)、コシントロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロヘプタジンHCl、シタラビン、

ダカルバジン、ダクチノマイシン／アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダナゾール、ダントロレンナトリウム、ダプソン、デコキネート、デフェロキサミンメシレート、デラコキシブ、デスロレリンアセテート、デスモプレシンアセテート、デスオキシコルチコステロンピバレート、デトミジンHCl、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デクスラアゾキサン、デキストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド（経口）、ジクロルフェナミド、ジクロルボス、ジクロフェナックナトリウム、ジクロキサシリン、ジエチルカルバマジンシトレート、ジエチルスチルベストロール(DES)、ジフロキサシンHCl、ジゴキシン、ジヒドロタチステロール(DHT)、ジルチアゼムHCl、ジメンヒドリネート、ジメルカプロール/BAL、ジメチルスルホキシド、ジノプロストトロメタミン、ジフェニルヒドラミンHCl、ジソピラミドホスフェート、ドブタミンHCl、ドクセート/DSS、ドラセトロンメシレート、ドムペリドン、ドーパミンHCl、ドラメクチン、ドキサプラムHCl、ドキセピンHCl、ドキソルビシンHCl、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、カルシウムEDTA、エドロホニウムクロリド、エナラプリル／エナラプリラート、エノキサパリンナトリウム、エンロフロキサシン、エフェドリンスルフェート、エピネフリン、エポエチン／エリスロポイエチン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、エスモロールHCl、エストラジオールシピオネート、エタクリン酸／エタクリネートナトリウム、エタノール（アルコール）、エチドロネートナトリウム、エトドラック、エトミデート、ユータナシア剤w/ペントバルビタール、

ファモチジン、脂肪酸（必須／オメガ）、フェルバメート、フェンベンダゾール、フェンタニル、硫酸第一鉄、フィルグラスチム、フィナステリド、フィプロニル、フロルフェニコール、フルコナゾール、フルシトシン、フルドロコルチゾンアセテート、フルマゼニル、フルメタゾン、フルニキシンメグルミン、フルオロウラシル(5-FU)、フルオキセチン、フルチカゾンプロピオネート、フルボキサミンマレエート、フォメピゾール(4-MP)、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムシタビンHCl、ゲンタマイシンスルフェート、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グルココルチコイド剤、グルコサミン／コンドロイチンスルフェート、グルタミン、グリブリド、グリセリン（経口）、グリコピロレート、ゴナドレリン、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロタン、ヘモグロビングルタマー-200（OXYGLOBIN（登録商標））、ヘパリン、ヘタスターチ、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドラザリンHCl、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドンビタートレート、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イフォスファミド、イミダクロプリド、イミドカルブジプロピネート、イムペネム−シラスタチンナトリウム、イミプラミン、イナムリノンラクテート、インスリン、インターフェロンアルファ-2a（ヒト組換え体）、ヨウ化物（ナトリウム／カリウム）、イペカク（シロップ）、イポデートナトリウム、鉄デキストラン、イソフルラン、イソプロテレノールHCl、イソトレチノイン、イソクスプリンHCl、イトラコナゾール、イベルメクチン、

カオリン／ペクチン、ケタミンHCl、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラックトロメタミン、ラクツロース、ロイプロリド、レバミソール、レベチラセタム、レボチロキシンナトリウム、リドカインHCl、リンコマイシンHCl、リオチロニンナトリウム、リシノプリル、ロムスチン(CCNU)、ルフェヌロン、リシン、マグネシウム、マンニトール、マルボフロキサシン、メクロレタミンHCl、メクリジンHCl、メクロフェナム酸、メデトミジンHCl、中間鎖トリグリセリド、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メラルソミン、メラトニン、メロキシカン、メルファラン、メペリジンHCl、メルカプトプリン、メロペネム、メトホルミンHCl、メタドンHCl、メタゾラミド、メテナミンマンデレート／ヒプレート、メチマゾール、メチオニン、メソカルバモール、メソヘキシタールナトリウム、メトトレキセート、メトキシフルラン、メチレンブルー、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メトクロプラミドHCl、メトプロロール、メトロニダキソール、メキシレチンHCl、ミボレルロン、ミダゾラムHClミルベマイシンオキシム、鉱油、ミノサイクリンHCl、ミソプロストール、ミトタン、ミトキサントロンHCl、モランテルタルトラート、モルヒネスルフェート、モキシデクチン、

ナロキソンHCl、マンドロロンデカノエート、ナプロキセン、ナルコチック（オピエート）アゴニスト鎮痛薬、ネオマイシンスルフェート、ネオスチグミン、ニアシナミド、ニタゾキサニド、ニテンピラム、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルシドナトリウム、ニザチジン、ノボビオシンナトリウム、ニスタチン、オクトレオチドアセテート、オルサラジンナトリウム、オメプロゾール、オンダンセトロン、オピエート下痢止め薬、オルビフロキサシン、オキサシリンナトリウム、オキサゼパム、オクスフェンダゾール、オキシブチニンクロリド、オキシモルフォンHCl、オキシトレトラサイクリン、オキシトシン、パミドロネート二ナトリウム、パンクレプリパーゼ、パンクロニウムブロミド、パロモマイシンスルフェート、パロゼチンHCl、ペンシラミン、一般情報ペニシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶカリウム、ペンタゾシン、ペントバルビタールナトリウム、ペントサンポリスルフェートナトリウム、ペントキシフィリン、ペルゴリドメシレート、フェノバルビタール、フェノキシベンザミンHCl、フェイルブタゾン、フェニレフリンHCl、フェニプロパノールアミンHCl、フェニトインナトリウム、フェロモン、パレンテラールホスフェート、フィトナジオン／ビタミンK-1、ピモベンダン、ピペラジン、ピルリマイシンHCl、ピロキシカム、多硫酸化グリコサミノグリカン、ポナズリル、塩化カリウム、プラリドキシムクロリド、プラジカンテル、プラゾシンHCl、プレドニソロン／プレドニゾン、プリミドン、プロカインアミドHCl、プロカルバジンHCl、プロクロルペラジン、プロパンテリンブロミド、プロピオンバクテリウムアクネ注射、プロポフォール、プロプラノロールHCl、プロタミンスルフェート、シュードエフェドリンHCl、プシリウム親水性ムシロイド、ピランテルパモエート、ピリドスチグミンブロミド、ピリラミンマレエート、ピリメタミン、キナクリンHCl、キニジン、

ラニチジンHCl、リファムピン、s-アデノシル−メチオニン（SAMe）、生理食塩水／高浸透圧緩和剤、セラメクチン、セレギリンHCl／1-デプレニル、セルトラリンHCl、セベラマーHCl、セボフルラン、シリマリン／ミルクシストル、重炭酸ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ナトリウムスチボグルコネート、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソマトトロピン、ソタロールHCl、スペクチノマイシンHCl、スピロノラクトン、スタノゾロール、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、スクシマー、スクシニルコリンクロリド、スクラルフェート、スフェンタニルシトレート、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファジアジン／トリメスロプリム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、スルファジメントキシン、スルファジメトキシン／オルメトプリム、スルファサラジン、タウリン、テポキサリン、テルビナフリンHCl、テルブタリンスルフェート、テストステロン、テトラサイクリンHCl、チアベンダゾール、チアセタルサミドナトリウム、チアミンHCl、チオグアニン、チオペンタールナトリウム、チオテーパ、チロトロピン、チアムリン、チカルシリン二ナトリウム、チレタミンHCl／ゾラゼパムHCl、チルモクシン、チオプロニン、トブラマイシンスルフェート、トカイニドHCl、トラゾリンHCl、テルフェナム酸、トピラメート、トラマドールHCl、トリムシノロンアセトニド、トリエンチンHCl、トリロスタン、トリメプラキシンタートレートw/プレドニソロン、トリペレンアミンHCl、チロシン、ウルドシオール、バルプロ酸、バナジウム、バンコマイシンHCl、バソプレシン、ベクロニウムブロミド、ベラパミルHCl、ビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチンスルフェート、ビタミンE/セレン、ワルファリンナトリウム、キシラジンHCl、ヨヒムビンHCl、ザフィルルカスト、ジドブジン(AZT)、酢酸亜鉛／硫酸亜鉛、ゾニサミド及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

本発明の一実施態様では、アリールピラゾール化合物を本発明の組成物に添加してもよい。アリールピラゾールとしては、米国特許第6,001,384号、同第6,010,710号、同第6,083,519号、同第6,096,329号、同第6,174,540号、同第6,685,954号及び同第6,998,131号（これらの全てが参照によりその全体が本明細書に援用され、それぞれMerial, Ltd., Duluth,GAに譲渡されている）に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない
本発明による別の実施態様では、ノズリスポル酸及びその誘導体（殺ダニ性、駆虫性、抗寄生生物性、殺虫性薬剤として知られる分類）を本発明の組成物に添加してもよい。これらの化合物は、ヒト及び動物における感染を処置又は予防するために用いられ、例えば、米国特許第5,399,582号、同第5,962,499号、同第6,221,894号、及び同第6,399,786号（これらの全てが参照によりその全体が本明細書に援用される）に記載されている。該組成物は、１以上の当該技術分野で既知のノズリスポル酸誘導体（例えば上記引用文献に記載されたものを含む全ての立体異性体を含めて）、を含んでよい。

本発明による別の実施態様では、昆虫成長制御剤（ＩＧＲ）として知られている殺ダニ剤又は殺虫剤の分類を本発明の組成物に添加してもよい。このグループに属する化合物は、実務家によく知られており、幅広い範囲の異なる化学分類を表す。これらの化合物は全て、害虫の発育又は成長を妨害することで作用する。昆虫成長制御剤は、例えば、米国特許第3,748,356号；同第3,818,047号；同第4,225,598号；同第4,798,837号；同第4,751,225号、EP 0 179 022又はU.K. 2 140 010、及び米国特許第6,096,329号、及び同第6,685,954号（これらの全てが参照によりその全体が本明細書に援用され、両方ともMerial Ltd., Duluth, GAに譲渡されている)に記載されている。使用に適したＩＧＲの例としては、メトプレン、ピリプロキシフェン、ヒドロプレン、シロマジン、フルアズロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ピレスロイド、ホルムアミジン及び1-(2, 6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素が挙げられるがこれらに限られるものではない。
本発明の組成物と組み合わせることができる駆虫剤は、ベンゼンジスルホンアミド化合物（クロルスロンが挙げられるがこれに限定されない）；又は、セストダール薬剤（限定するものではないがプラジカンテル、ピランテル又はモランテルが挙げられる）であってもよい。
本発明の組成物と組み合わせることができる寄生生物駆除剤は、生物学的に活性なペプチド又はタンパク質（デプシペプチドを含むが、これらに限定されない）であってもよく、これらは神経筋肉接合部でセクレチン受容体ファミリーに属するプレシナプス受容体を刺激することにより作用して寄生生物の麻痺及び死滅をもたらす。デプシペプチドの一実施態様はエモデプシドであってよい。

本発明の組成物と組み合わせることができる殺虫剤は、スピノシン（例えば、スピノサド）又は、イミダクロプリドのような置換ピリジルメチル誘導体化合物であり得る。この分類の薬剤は、上記及び、例えば、米国特許第4,742,060号又はEP 0 892 060（両方とも参照によりその全体が本明細書に援用される）に記載されている。昆虫による特定の感染症を処置するため、本発明による製剤にどの個別の化合物が用いられ得るかは、実務家の技能レベル内で十分に決めることができる。内部寄生生物のためには、組み合わせることができる殺寄生生物剤としては、ピランテル、モランテル、ベンズイミダゾール（アルベンダゾール、カンベンダゾール、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、フェバンテル、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、トリクラベンダゾール、メベンダゾール及びネトビミンを含む）、レバミソール、クロサンテル、ラホキサニド、ニトロキシニル、ジソフェノール及びパラヘルクアミドが挙げられるが、これらに限られるものではない。外部寄生生物のために、組み合わせることができる殺虫剤としては、ピレトイド、有機リン化合物（organophosphates）及びイミダクロプリドのようなネオニコチノイドや、メタフルミゾン、アミトラズ及びリアノジン受容体アンタゴニストのような化合物が挙げられるが、これらに限られるものではない。
適切であれば、駆虫剤、殺寄生生物剤及び殺虫性の薬剤はまた、農薬用途に適したものとして上記記載の化合物から成る群より選ばれてもよい。

一般に、追加的な殺虫性の薬剤は、約０．１μｇから約１０ｍｇの間の投与量で含まれ得る。本発明の一実施態様では、追加的な殺虫性の薬剤は、約１μｇから約１０ｍｇの間の投与量で含まれ得る。本発明による別の実施態様では、追加的な殺虫性の薬剤は、哺乳動物の質量に対し、約５から約２００μｇ／Ｋｇの投与量で含まれ得る。さらに別の本発明の実施態様では、追加的な殺虫性の薬剤は、哺乳動物の質量に対し、約０．１から約１０ｍｇ／Ｋｇの投与量で含まれ得る。また別の本発明の実施態様では、追加的な殺虫性の薬剤は、哺乳動物の質量に対し、約０．５から５０ｍｇ／Ｋｇの投与量で含まれ得る。
本発明の更なる実施態様は、寄生生物株の存在又は不存在を試験するための診断ツールを含む。例えば、米国特許第20070042354号、米国特許第20110223599号、米国特許第20030129680号、米国特許第20110223599号は、寄生生物が感染した対象を見分けるシステム、方法及び組成物を開示している。
本発明は、その特定の実施態様と関連付けて記述されているが、さらなる修正は可能であり、本願は、一般的に、本発明の原理に従って、本発明が関係する当該技術分野において既知あるいは従来のプラクティスの範囲で、本明細書の前記記載の本質的な特徴に適用され、付随する請求の範囲のスコープに従うような本開示からの発展を含む、本発明のいかなる変種、使用又は適応をも包含するものであることを理解されたい。本発明は全ての修正及び本明細書に提示された態様又は特許請求の範囲に列挙された主題と等価なものを、適用される法律が最大限許す限り含むものである。
本発明の特定の態様はさらに下記実施例に記述される。

以下の実施例は、本発明の特定の実施態様を説明するために提供されるものであり、いかなる方法によっても、本発明の範囲を限定するものとして解釈されてはならない。
イベルメクチンとエモデプシドの効能にかかる研究、別々あるいは組み合わせで、ディロフィラリア・イミティスに対して：
健康な１０匹のオス及びメスのビーグル犬で、月齢５．２から６．２カ月、質量７．３から１０．３Ｋｇのものについて研究した。
イヌは、ミクロフィラリア及び糸状虫抗原について試験し、研究に加えられる前に、完全な身体検査を受けた。第７日目に、各イヌに、５０の感染性の第３期ディロフィラリア・イミティス幼虫（単離ＪＹＤ−３４）を接種した。第１１１日目に採取した血液で抗原試験を行い、動物が感染を誘発される前にディロフィラリア・イミティスに暴露されていなかったことを確認した。
性別ごとの第２日目の体重の降順に、それぞれ５匹づつのイヌのブロックを４つ形成した。ブロックの中で、イヌはランダムに５つの処置群のうちの１つにくじで割り当てられ、月ごとにイベルメクチンの経口溶液、プロフェンダー錠剤、又はイベルメクチン溶液とプロフェンダー錠剤の組み合わせで、下記表１に従って月ごとに、５回経口処置された:

全ての動物は、第１６０日目に人道的に安楽死させ、寄生生物を回収し、各イヌについて生きているディロフィラリア・イミティスを数えるために死体解剖を行った。処置群ごとの効能の百分率を表１に記載した。
この研究において、イベルメクチン溶液（６mcg/kg)を、プロフェンダー錠剤(５mg/kgのエモデプシドと25mg/kgのプラジカンテル)と組み合わせて、５カ月間経口投与したものは、ＪＹＤ−３４単離ディロフィラリア・イミティスの誘発された感染に対して１００％の効能を提供した。
本発明の好ましい実施態様をこのように詳細に記載しているが、上記パラグラフにおいて定義された本発明は、先の記載に示された特別な詳細に限定されるべきではないことが理解されるべきである。何故ならば、多くの明らかなそのバリエーションが、本発明の精神又は範囲から逸脱しないで可能であるからである。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕有効量の以下：
ａ）少なくとも１種類の環状デプシペプチド；及び
ｂ）少なくとも１種類の大環状ラクトン；
並びに薬学的に許容される担体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における寄生生物感染の処置又は予防の方法であって、
該寄生生物感染は、大環状ラクトンのみによる処置又は予防について耐性を有する寄生生物によるものを含む、方法。
〔２〕更にプラジカンテル又はエプシプランテル又はその組み合わせを含む、前記〔１〕記載の方法。
〔３〕有効量が付加的あるいは相乗的な効果量である、前記〔１〕記載の方法。
〔４〕寄生生物がディロフィラリア・イミティスである、前記〔１〕記載の方法。
〔５〕寄生生物がディロフィラリア・イミティス耐性株である、前記〔１〕記載の方法。
〔６〕寄生生物がディロフィラリア・イミティス耐性株の第３期幼虫（Ｌ３）、又は第４期幼虫（Ｌ４）、又はそれらの組み合わせである、前記〔１〕記載の方法。
〔７〕環状デプシペプチドが２４員環のシクロオクタデプシペプチドである、前記〔１〕記載の方法。
〔８〕環状デプシペプチドがエモデプシド、ＰＦ１０２２Ａ、ＰＦ１０２２Ａ誘導体、又はその組み合わせである、前記〔１〕記載の方法。
〔９〕環状デプシペプチドがエモデプシドである、前記〔１〕記載の方法。
〔１０〕投与される大環状ラクトンが、アベルメクチン、ミルベマイシン、又はその組み合わせである、前記〔１〕記載の方法。
〔１１〕投与される大環状ラクトンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム及びモキシデクチン、又はその組み合わせから成る群より選択され、環状デプシペプチドが、エモデプシド、ＰＦ１０２２Ａ及びＰＦ１０２２Ａ誘導体、又はその組み合わせから成る群より選択される、前記〔１〕記載の方法。
〔１２〕投与される大環状ラクトンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム及びモキシデクチン、又はその組み合わせからなる群より選択される、前記〔１〕記載の方法。
〔１３〕組成物の大環状ラクトンが、イベルメクチンである、前記〔１〕記載の方法。
〔１４〕大環状ラクトンの環状デプシペプチドに対する質量比が、１：１００から約１：１０００、又は約１：５００から約１：１０００である、前記〔１〕記載の方法。
〔１５〕獣医学的な組成物が経口製剤、注射製剤、局所製剤、ポアオン製剤、皮膚製剤又は皮下製剤である、前記〔１〕記載の方法。
〔１６〕獣医学的な組成物が経口製剤である、前記〔１〕記載の方法。
〔１７〕寄生生物感染が、内部寄生生物感染である、前記〔１〕記載の方法。
〔１８〕寄生生物が、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム及びモキシデクチン、又はその組み合わせからなる群より選択される、少なくとも１種類の大環状ラクトンに対して耐性を示す寄生生物である、前記〔１〕記載の方法。
〔１９〕寄生生物が、イベルメクチンに対して耐性を示す寄生生物である、前記〔１〕記載の方法。
〔２０〕哺乳動物が、ヒト、イヌ及びネコから成る群より選択される、前記〔１〕記載の方法。
〔２１〕哺乳動物が、イヌ又はネコである、前記〔１〕記載の方法。
〔２２〕哺乳動物における寄生生物感染の処置又は予防が、ディロフィラリア・イミティスの第３期幼虫（Ｌ３）又は第４期幼虫（Ｌ４）を、それらが成虫に成熟しないよう殺す、前記〔１〕記載の方法。
〔２３〕寄生生物感染が、糸状虫の関連する呼吸器系の病気を哺乳動物において引き起こす、前記〔１〕記載の方法。
〔２４〕環状デプシペプチド及び大環状ラクトンの投与が同時に行われる、前記〔１〕記載の方法。
〔２５〕環状デプシペプチド及び大環状ラクトンの投与が逐次行われる、前記〔１〕記載の方法。
〔２６〕環状デプシペプチド及び大環状ラクトンの投与経路が同じである、前記〔１〕記載の方法。
〔２７〕環状デプシペプチド及び大環状ラクトンの投与が、月間隔で５回行われる、前記〔１〕記載の方法。
〔２８〕有効量の以下：
ａ）エモデプシド又はＰＦ１０２２Ａである環状デプシペプチド；及び
ｂ）アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベマイシンオキシム及びモキシデクチンから成る群より選択される大環状ラクトン；
並びに薬学的に許容される担体を哺乳動物に投与することを含み、
該寄生生物感染は、大環状ラクトンのみによる処置又は予防に耐性を示す寄生生物によるものを含む、前記〔１〕記載の方法。

Claims (12)

1. イベルメクチンのみによる処置又は予防について耐性を有するディロフィラリア・イミティス耐性株によるイヌにおけるディロフィラリア・イミティス寄生生物感染のための処置又は予防の方法であって、
   ａ）少なくともエモデプシドを含むシクロオクタデプシペプチド；及び
   ｂ）少なくとも１種類のイベルメクチン；
   並びに薬学的に許容される担体を含む獣医学的な組合せを、
   月に１度、イヌに経口投与することを含み、
   ここで、ａ）及びｂ）は、薬学的に許容される担体と共に同時に投与され、かつ、前記投与が、イベルメクチンのみによる処置又は予防について耐性を有するディロフィラリア・イミティス耐性株による感染に対する有効な処置又は予防という結果をもたらす、方法。
2. 投与の結果もたらされる有効な処置又は予防が、イベルメクチンのみによる処置又は予防について耐性を有するディロフィラリア・イミティス耐性株による感染に対する、１００％の効能を有する処置または予防であることを含む、請求項１に記載の方法。
3. 更にプラジカンテル又はエプシプランテル又はその組み合わせを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
4. ディロフィラリア・イミティス寄生生物感染が、ディロフィラリア・イミティス耐性株の第３期幼虫（Ｌ３）、又は第４期幼虫（Ｌ４）、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
5. シクロオクタデプシペプチドがエモデプシド又はエモデプシドとＰＦ１０２２Ａ及び／又はＰＦ１０２２Ａ誘導体の組み合わせである、請求項１に記載の方法。
6. イベルメクチンのシクロオクタデプシペプチドに対する質量比が、１：１００から約１：１０００、又は約１：５００から約１：１０００である、請求項１に記載の方法。
7. シクロオクタデプシペプチドがエモデプシドである、請求項１に記載の方法。
8. イベルメクチンのみによる処置又は予防について耐性を有するディロフィラリア・イミティス耐性株による感染に対して１００％の効能を有する処置又は予防が、ディロフィラリア・イミティスの第３期幼虫（Ｌ３）又は第４期幼虫（Ｌ４）を殺すことを含む、請求項２に記載の方法。
9. シクロオクタデプシペプチドがエモデプシドである、請求項８に記載の方法。
10. シクロオクタデプシペプチド及びイベルメクチンの同時投与が、シクロオクタデプシペプチド及びイベルメクチンを含む単一の組成物の投与を含む、請求項１に記載の方法。
11. シクロオクタデプシペプチド及びイベルメクチンの投与が、５回行われる、請求項１に記載の方法。
12. イベルメクチンのみによる処置又は予防について耐性を有するディロフィラリア・イミティス耐性株によるイヌにおけるディロフィラリア・イミティス寄生生物感染の有効な処置又は予防のための医薬組成物であって、前記組成物が、前記イヌへの、月に１度の、経口同時投与のための剤形を含み、
    少なくともエモデプシドを含む、少なくとも１種類のシクロオクタデプシペプチド；及び
    少なくとも１種類のイベルメクチン；
    並びに薬学的に許容される担体の組合せを含む、医薬組成物。