JP2012511558A - 疼痛の治療で使用するための化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
であり、ならびに/または
式中、R2は
である。)
の化合物が提供される。
の化合物をさらに提供する。
によって、一般式(X)および(XIII)の化合物を製造する方法が提供される。
を有する。
を有する。
(4−置換プロポフォール類似体の合成)
4−ブロモプロポフォール:
実測値C:64.53% H:7.66% N:6.25%
4−(パラ−クロロフェニル)−プロポフォール:
(エタノール溶解度比較アッセイ)
化合物5mg/エタノール1mlを使用して、一連のパラ−置換プロポフォール類似体のエタノール中の溶解度を視覚的に決定した。試験を行った少数の類似体は本発明によるものではないが、試験を行った本発明による多くの類似体との比較目的のために以下に含めた。試験を行った化合物はすべて、以下に示す場合を除いて溶解性であった。
本発明によるプロポフォール類似体の代表的な試料のグリシン受容体活性化およびクロライド電流に対する効果を調べるために、以下に記載するように予備実験を行った。当業者は、これらのデータにより類似体が鎮痛薬としての使用に好適であることが示唆されることを認識する。
細胞培養、トランスフェクション
ラットα1グリシン受容体サブユニットを、形質転換ヒト胚腎臓細胞(HEK293)中に一過性にトランスフェクトした。α1グリシン受容体サブユニットは異種発現系にてホモメリック受容体を効率的に形成する。10%ウシ胎仔血清(FCS,Biochrom、ベルリン、ドイツ)、100Uml−1ペニシリンおよび100μgml−1ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル試薬(DMEM、Biochrom、ベルリン、ドイツ)中で37℃にて5%CO2/空気インキュベータ内で、細胞を培養した。トランスフェクションのために、細胞を50mMのK2HPO4および20mM酢酸カリウムを含有する緩衝液、pH7.35に懸濁させた。ラットα1グリシン受容体サブユニットの同時トランスフェクションのために、pClS2発現ベクター(Invitrogen、サンディエゴ、米国)中でそれぞれサブクローニングされた対応するcDNAを懸濁液に添加した。トランスフェクトされた細胞を可視化するために、細胞を緑色蛍光タンパク質(GFP 10μgml−1)のcDNAで同時トランスフェクトした。トランスフェクションのために、本発明者らはEquiBio(Kent、英国)による電気穿孔装置を使用した。トランスフェクトした細胞をガラスカバースリップ上に再び蒔き、記録前に15〜24時間インキュベートした。
化学薬品はすべて、別途記載しない限り、Sigma Chemicals(ダイゼンホーフェン(Deisenhofen)、ドイツ)から得た。
標準ホールセル実験(Hamill et al.,(1981)Pflugers Arch.,391,85−100.)を−30mV膜電位にて行った。数GΩの緊密な電気シールが細胞膜とパッチクランプ電極との間に形成されて、作動薬誘発チャネル活性化による内向き電流をpA範囲に分割する。ピペットの電気抵抗は5MΩ付近であり、約10MΩのホールセル構造での全アクセス抵抗に一致した。調査する本発明による化合物は、圧電結晶に連結されている単回流出によって得られた平滑液体フィラメント(内径0.15mmのガラス管)によって細胞に添加された。細胞を、このフィラメントと、連続的に流れるバックグラウンド溶液との間の界面に配置した。電圧パルスを圧電に印加したときに、管は調査する細胞に対して上下に接近または離反して移動される。液体フィラメントに対する細胞の正確な位置決めは、試験前後に飽和(1000μM)グリシンパルスを印加して確保される。実験を進める前にグリシン活性化電流の振幅および形状の安定化を確保するように注意する。試験溶液およびグリシン(1000μM)を同じガラス−ポリテトラフルオロエチレン灌流システムによって、ただし別個のリザーバから添加した。これらのリザーバの内容物は表面灌流チャンバに入る直前の接合点で混合される。試験中の化合物は、その直接の作動効果を決定するために、単独で添加される。各化合物および各プロトコルについて新たな細胞を使用して、各設定に対して少なくとも3回の異なる実験を行った。使用された化合物の最高濃度に対応する希エタノールの量は34000μMであった。本発明者らは以前に、エタノール自体はこの濃度では直接活性化に対して影響しないことを示した。
データ取得およびさらなる分析のために、本発明者らはAxopatch 200B増幅器をpClamp6ソフトウェア(Axon Instruments,ユニオンシティ、カリフォルニア州、米国)と組合せて使用した。電流は2kHzにてフィルタリングした。適合手順は、非線形最小2乗Marquardt−Levenbergアルゴリズムを使用して行った。詳細は適切な図の説明または結果の項に記載する。
α1受容体の正規化反応へのHillの式の適合から導出した初期EC50値およびHill係数(±標準偏差)を図1、2および3に示し、下の表1に挙げる。
上述の実施例において、アリール置換プロポフォール類似体のライブラリを4−ブロモ−プロポフォールから1ステップ鈴木反応にて高い収率で調製した。これにより4−ハロプロポフォール中の4−ハロ原子の芳香環による即時の置き換えが可能であることが判明した。初期のスクリーニングデータから、この性質の類似体はナノモルの活性を、またはいくつかの場合においてはナノモル未満の活性さえ有すると思われた。さらに興味深い観察結果は、4−ビフェニル基も耐容性を示したことであった。本発明者らはいずれの特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、この観察結果は、今日までに得た構造活性関係(SAR)データと共に、親油性/ビフェニル残基が中に結合することができる疎水性チャネルの存在を裏付けると思われる。
1.要約
4−クロロプロポフォール、4−(パラ−クロロフェニル)−プロポフォールおよびパラ−(3−フルオロ,4−クロロフェニル)−プロポフォールのインビボ血漿動態を、ラットへの静脈内投与(i.v.)および経口投薬(p.o.)後に決定した。
化合物は概して高いクリアランス値を示すが、半減期は大きな分布容積によって延長される。4−クロロプロポフォールおよびパラ−(3−フルオロ,4−クロロフェニル)−プロポフォールは、経口投与後に血漿中で観察される。ピーク血漿濃度は迅速に達成されるが、終末半減期は静脈内投薬と比較してかなり延長される。したがって、生物学的利用能の推定には一定の不確実性がある。
2.1 化学薬品、生体物質およびインキュベーション
2.1.1 化学薬品
HPLCグレードのメタノールおよびアセトニトリルをMerck(ダルムシュタット、ドイツ)から入手した。酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、酢酸およびギ酸をBDH Laboratory Supplies(プール、英国)から入手した。他の化学薬品は、主にSigma Chemical Company(セントルイス、ミズーリ州、米国)およびBoehringer(インゲルハイム、ドイツ)から入手し、入手可能な最高純度のものであった。水はMilli−Q(Millipore ay、エスポー、フィンランド)精製システムおよびを用いて所内で新たに調製し、UPグレード(超純粋、18.2MQ)であった。
試験物質の4−クロロプロポフォール、CK−2−3およびCK−2−9を20mg/kgの経口、および2mg/kgの静脈内にてラットに投薬した。全血試料を血漿分離のために側尾静脈から経口投薬の0分後、30分後、1時間後、2時間後および4時間後、ならびに静脈内投薬の0分後、15分後、30分後、1時間後、および2時間後の時点に採取したのに対し、最終試料は投薬(経口および静脈内)後6時間の時点で心臓穿刺によって採取した。すべての時点で1匹のラットから採取し、すべての実験は3組に行った。
試料を室温にて解凍して、タンパク質沈殿により血漿およびアセトニトリルの1:2の比で調製し、16100×gにて10分間遠心分離(Eppendorf 5415D,Eppendorf AG、ハンブルク、ドイツ)してから、UPLCIMSMSシステムに注入した。標準試料は、ブランク血漿試料を0.5、2、5、10、20、50、200、500、1000および2000ng/mlの検体化合物にスパイクした後に同様に調製した。
試験化合物の薬物動態パラメータをWinNonlin Pro(Pharsight Corp,CA)によって、標準ノンコンパートメント法を使用して計算した。分布容積(Vd)は、終末相に基づく。消失相半減期(t1/2)を対数濃度−時間曲線の終末直線部の最小二乗回帰分析によって計算した。血漿濃度−時間曲線下面積(AUC)は、最後の測定可能な濃度まで線形台形則を使用して、その後、無限まで終末消失相を外挿することによって決定した。終末外挿のない血漿濃度−時間曲線下面積は、AUC 0−6hとして報告された。化合物がコンパートメントまたは系に残存する平均時間を表す平均滞留時間(MRT)は、薬物濃度プロフィールを無限まで外挿して計算した。最大血漿濃度(cmax)およびcmaxまでの時間(tmax)は、血漿濃度データから直接誘導した。仮の経口生物学的利用能(F)は、用量の相違を考慮して、経口投与後のAUCを静脈内投与後のAUCで割ることによって計算して、すなわちF=AUC(経口)/用量(経口)/AUC(静脈内)/用量(経口)、パーセンテージ(%)として報告した。
2.2.1 液体クロマトグラフィー−質量分析法
オートサンプラー、真空脱ガス装置およびカラムオーブンを備えたWaters Acquityクロマトグラフィーシステム(Waters Corp.,ミルフォード、マサチューセッツ州、米国)を使用した。すべての化合物に使用した分析カラムは、オンラインフィルタを共に用いたWaters BEH ShieldRP18(2.1×50mm、1.7μm、Waters Corp、ミルフォード、マサチューセッツ州、米国)であった。溶出液は0.1%酢酸(A、pH3.2)およびアセトニトリル(B)であった。0〜2分において5%Bから35%Bまでの、2.0〜3.0分においては35%Bから85%Bまでの線形勾配溶出を使用して、805%Bを用いた1分間の均一濃度溶出およびカラム平衡化を続けた。流速は0.5ml/分であり、カラムオーブン温度は35℃であった。LC/MS/MS/データは、LockSpray電子スプレーイオン化源を備えたMicromass Quattro Premierトリプル4重極質量分析装置を用いて取得した。陰イオンモードイオン化を使用した。多重反応モニタリング(MRM)検出モードを使用した。質量分析装置およびUPLCシステムはMicromass MassLynx 4.1ソフトウェアの下で動作させた。完全なLC/MS/MSパラメータを付録Iに示す。
3.1 定量分析
定量分析法の性能(「実行時(on−the−fly)検証」)を付録IIに示す。LC/MS/MSクロマトグラムの例を付録IIに示す。
試験化合物の薬物動態パラメータを以下の表2にまとめ、個々の動物のパラメータを以下の表3〜5に示す。試験化合物の血漿濃度対時間の曲線を図4〜6に示す。すべての化合物は、血漿動態プロフィールを初期分布および最終消失相の証拠と共に示す。
(付録I 分析でのLC/MS−MSパラメータ)
Waters Acquity UPLC + Waters Quattro Premierトリプル4重極質量分析計
クォード(quard)フィルタを備えたWaters Acquity BEH ShieldRP18(2.1×50mm、1.8μm)カラム
Claims (42)
- 一般式A(IA)
であり、ならびに/または
式中、R2は
の化合物。 - R4およびR8の少なくとも1つがハロゲンまたは置換もしくは非置換C1−4アルキルである請求項1に記載の化合物。
- 前記ハロゲンがフッ素または塩素であり、前記アルキルがメチル、エチル、プロピルまたはブチルである請求項2に記載の化合物。
- R8がフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群より選択され、R4が水素である請求項1に記載の化合物。
- R5およびR7の少なくとも1つが水素、ハロゲンおよび置換または非置換アルキルから成る群より選択される請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ハロゲンがフッ素または塩素であり、前記アルキルがハロ置換C1−4アルキルである請求項5に記載の化合物。
- R7がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシルから成る群より選択され、R5が水素、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群より選択される請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、および置換または非置換フェニルから成る群より選択される請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ハロゲンがフッ素または塩素であり、前記アルキルがハロ置換C1−4アルキルであり、前記アルコキシがハロ置換C1−4アルコキシである請求項8に記載の化合物。
- R6が−C(O)NH2、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシルから成る群より選択される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R9およびR13の少なくとも1つがハロゲンまたは置換もしくは非置換C1−4アルキルである請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ハロゲンがフッ素または塩素であり、前記アルキルがメチル、エチル、プロピルまたはブチルである請求項11に記載の化合物。
- R9がフルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群より選択され、R13が水素である請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R10およびR12の少なくとも1つが、水素、ハロゲンおよび置換または非置換アルキルから成る群より選択される請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ハロゲンがフッ素または塩素であり、前記アルキルがハロ置換C1−4アルキルである請求項14に記載の化合物。
- R10がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシルから成る群より選択され、R12が水素、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから成る群より選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R11が水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、および置換または非置換フェニルから成る群より選択される請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ハロゲンがフッ素または塩素であり、前記アルキルがハロ置換C1−4アルキルであり、前記アルコキシがハロ置換C1−4アルコキシである請求項17に記載の化合物。
- R6が−C(O)NH2、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシルから成る群より選択される請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記反応がパラジウム触媒の存在下で、およそ60〜100℃の温度にて、およそ12〜48時間の期間にわたって行われる請求項24または25に記載の方法。
- 治療的有効量の請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物と、製薬学的に許容可能なビヒクルとを含む医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物と、製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む疼痛の治療のための医薬組成物。
- 疼痛をこのような治療が必要な対象において治療または低減する方法であって、前記対象に治療的有効量の請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物を含む薬剤。
- 疼痛の治療に使用するための薬剤としての、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- 疼痛の治療用の薬剤の製造において使用するための、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- 疼痛の治療のための請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記アルキル基がC1−4アルキル基である請求項34に記載の医薬組成物。
- R14が2個以上のハロ置換基を含む請求項34または35に記載の医薬組成物。
- 前記ハロ置換基または前記ハロ置換基の少なくとも1つがフッ素である請求項34、35または36に記載の医薬組成物。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014043561A (ja) * | 2012-07-30 | 2014-03-13 | Jnc Corp | 液晶組成物、酸化防止剤および液晶表示素子 |
JP2017525743A (ja) * | 2014-09-04 | 2017-09-07 | スーチュアン ハイスーク ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | Gabaa受容体強化剤の鎮静麻酔のための薬物の製造における用途 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2522651B1 (en) * | 2011-05-12 | 2013-11-20 | Siegfried AG | Process for the purification of 2,6-diisopropyl phenol |
GB201322905D0 (en) | 2013-12-23 | 2014-02-12 | Univ Liverpool | Pharmacologically active compounds |
AU2017206060A1 (en) * | 2016-01-06 | 2018-07-19 | Benita KATZENELLENBOGEN | Novel compounds which activate estrogen receptors and compositions and methods of using the same |
US10449198B2 (en) | 2016-07-01 | 2019-10-22 | The University Of Liverpool | Method for treating pain |
CN116554127A (zh) * | 2022-01-28 | 2023-08-08 | 成都麻沸散医药科技有限公司 | 哌嗪取代苯酚类衍生物及其用途 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0789898A (ja) * | 1993-09-27 | 1995-04-04 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ビフェニル誘導体 |
JP2002514638A (ja) * | 1998-05-12 | 2002-05-21 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | インスリン抵抗性および高血糖症の治療に有用な11−アリール−ベンゾ[b]ナフト[2,3−d]フラン類および11−アリール−ベンゾ[b]ナフト[2,3−d]チオフェン類 |
JP2002516321A (ja) * | 1998-05-12 | 2002-06-04 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | インスリン耐性および高血糖の治療に有用なベンゾチオフェン、ベンゾフラン、およびインドール |
JP2003511416A (ja) * | 1999-10-11 | 2003-03-25 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・(エス.セー.エール.アー.エス) | 5員複素環誘導体、その製造方法及びその医薬としての使用 |
JP2005234086A (ja) * | 2004-02-18 | 2005-09-02 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 光熱写真画像形成材料 |
WO2007071967A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | The University Of Liverpool | Substituted phenol derivatives as analgesics |
JP2007522181A (ja) * | 2004-02-16 | 2007-08-09 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | シクロオキシゲナーゼ−1及びシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤としての置換アゼチジン化合物、ならびにそれらの調製、および薬剤としての使用 |
JP2008530236A (ja) * | 2005-02-18 | 2008-08-07 | アブラクシス バイオサイエンス、インコーポレイテッド | 虚血障害用の、2,6−ジイソプロピルフェノール及び類似体の組成物、使用及び調製方法。 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6121271A (en) * | 1998-05-12 | 2000-09-19 | American Home Products Corporation | Naphtho[2,3-B]heteroar-4-yl derivatives |
JP2002093609A (ja) * | 2000-09-14 | 2002-03-29 | Univ Waseda | ラジカル高分子化合物からなる磁性素子 |
CN1907954B (zh) * | 2006-08-16 | 2011-11-23 | 重庆医科大学医药研究所 | 麻醉药2,6-二异丙基苯酚的水溶性衍生物及其制备方法 |
-
2008
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-
2009
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0789898A (ja) * | 1993-09-27 | 1995-04-04 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ビフェニル誘導体 |
JP2002514638A (ja) * | 1998-05-12 | 2002-05-21 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | インスリン抵抗性および高血糖症の治療に有用な11−アリール−ベンゾ[b]ナフト[2,3−d]フラン類および11−アリール−ベンゾ[b]ナフト[2,3−d]チオフェン類 |
JP2002516321A (ja) * | 1998-05-12 | 2002-06-04 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | インスリン耐性および高血糖の治療に有用なベンゾチオフェン、ベンゾフラン、およびインドール |
JP2003511416A (ja) * | 1999-10-11 | 2003-03-25 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・(エス.セー.エール.アー.エス) | 5員複素環誘導体、その製造方法及びその医薬としての使用 |
JP2007522181A (ja) * | 2004-02-16 | 2007-08-09 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | シクロオキシゲナーゼ−1及びシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤としての置換アゼチジン化合物、ならびにそれらの調製、および薬剤としての使用 |
JP2005234086A (ja) * | 2004-02-18 | 2005-09-02 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 光熱写真画像形成材料 |
JP2008530236A (ja) * | 2005-02-18 | 2008-08-07 | アブラクシス バイオサイエンス、インコーポレイテッド | 虚血障害用の、2,6−ジイソプロピルフェノール及び類似体の組成物、使用及び調製方法。 |
WO2007071967A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-28 | The University Of Liverpool | Substituted phenol derivatives as analgesics |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN5012004942; TRAPANI,G.,ET AL.: '"Propofol Analogues. Synthesis, Relationships between Structure and Affinity at GABAA Receptor in Ra' JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY VOL.41,NO.11, 1998, PP.1846-1854 * |
JPN6014013169; DAVIS,B. R.,ET AL.: '"Reactions of 4-Hydroxycyclohexa-2,5-dienones under Acidic Conditions"' JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC AND BIO-ORGANIC CHEMISTRY NO.7, 1982, PP.1499-1507 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014043561A (ja) * | 2012-07-30 | 2014-03-13 | Jnc Corp | 液晶組成物、酸化防止剤および液晶表示素子 |
JP2017525743A (ja) * | 2014-09-04 | 2017-09-07 | スーチュアン ハイスーク ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | Gabaa受容体強化剤の鎮静麻酔のための薬物の製造における用途 |
US10729666B2 (en) | 2014-09-04 | 2020-08-04 | Haisco Chengdu Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Use of GABAA receptor reinforcing agent in preparation of sedative and anesthetic medicament |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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