JP7177829B2 - キノリン誘導体およびチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの応用 - Google Patents
キノリン誘導体およびチロシンキナーゼ阻害剤としてのそれらの応用 Download PDFInfo
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Description
<関連出願の相互参照>
本出願は、次の優先権を主張する:
CN201710900497.6、出願日2017-09-28;
CN201810732319.1、出願日2018-07-05;
c-Metタンパク質(肝細胞成長因子(HGF)受容体とも称される)は、c-Met癌遺伝子によってコードされるチロシンキナーゼ活性を持つ膜貫通190 kDaヘテロダイマーである。HGF / c-Metシグナル伝達経路は、マイトジェン活性、増殖活性、形態形成活性及び血管新生活性などさまざまな細胞応答を実証することが示された。HGF / c-Met経路の阻害剤には、癌治療の顕著な可能性がある。
R1は、1、2または3個のRで任意に置換されたC1-6アルコキシから選択されるものであり;
R2は、-C(=O)NH2および-C(=O)NH-C1-3アルキルから選択されるものであり;
環BはC3-6シクロアルキルから選択されるものであり;
Rは、F、Cl、Br、I、OH、およびNH2から選択されるものである。
本発明は、式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する:
R1は、1、2または3個のRで任意に置換されたC1-6アルコキシから選択されるものであり;
R2は、-C(=O)NH2および-C(=O)NH-C1-3アルキルから選択されるものである;
R3は、H、F、Cl、Br、I、OHおよびNH2から選択されるものであり;
環BはC3-6シクロアルキルから選択されるものであり;
nは2および3から選択されるものであり;
Rは、F、Cl、Br、I、OHおよびNH2から選択されるである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記R1は
別に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、以下の意味を有する。特定の用語またはフレーズは、特定の定義がない限り、確定されていないか、または不明瞭であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、その商品またはその有効成分を表すことを意図する。ここで使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物および/または剤型に対する言うことであり、信用できる医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症が起きずに、ヒトおよび動物の組織と接触し使用することに適しており、妥当な利益/リスク比に見合うものを意味する。
きる。本発明は、以下の略語を用いる。aqは水;HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N、N、N'、N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;EDCはN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩;m-CPBAは3-クロロペルオキシ安息香酸;eqは当量、等量;CDIはカルボニルジイミダゾール;DCMはジクロロメタン;PEは石油エーテル;DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピル;DMFはN、N-ジメチルホルムアミド;DMSOはジメチルスルホキシド;EtOAcは酢酸エステル;EtOHはエタノール;MeOHはメタノール; CBzはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニル;BOCはアミン保護基であるt-ブチルカルボニル; HOAcは酢酸;NaCNBH3はシアノ水素化ホウ素ナトリウム;r.tは室温;O/Nは一晩過ごす;THFはテトラヒドロフラン;Boc2Oはジ-tert-ブチルジカーボネート;TFAはトリフルオロ酢酸;DIPEAはジイソプロピルエチルアミン;SOCl2は塩化チオニル;CS2は二硫化炭素;TsOHはp-トルエンスルホン酸;NFSIは、N-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド;NCSは1-クロロピロリジン-2,5-ジオン;n-Bu4NFはテトラブチルアンモニウムフルオライド;iPrOHは2-プロパノール;mpは融点;LDAはリチウムジイソプロピルアミド;EDCIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、dppfは1,1'-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン、HATUは2-(7-ベンゾトリアゾールオキシド)-N、N、N'、N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート; Ti(i-PrO)4はチタンテトライソプロポキシド;NBSはN-ブロモスクシンイミド、dastは三フッ化ジエチルアミノ硫黄、LiHMDSはリチウムヘキサメチルジシラジド;AIBNはアゾビスイソブチロニトリル;POCl3はオキシ塩化リン;PEG400はポリエチレングリコール400;NMPはN-メチルピロリドン;MOPSは3-モルホリンプロパンスルホン酸を表す。
対照化合物1と比較して、本発明の化合物は、同じ多作用性標的を有するだけでなく、ABL、TNIK、FGFR1、FGFR3、FGFR4などの標的において活性が5~10倍向上され、同時に新しいc-Metアクティビティが導入され、IC50値は100nMであった。
LCMS (ESI) m/z:362.0[M+1] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (br s, 2 H), 7.82 - 7.96 (m, 1 H), 7.67 - 7.82 (m, 1 H), 7.46 - 7.59 (m, 1 H), 7.12 - 7.26 (m, 1 H), 6.67 - 6.80 (m, 1 H), 6.43 - 6.58 (m, 1 H),5.84 (s, 2 H), 4.04 (s, 3 H).
LCMS (ESI) m/z:445.0[M+1] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.66 - 8.71 (m, 2 H), 8.12 - 8.20 (m, 2 H), 7.72 - 7.93 (m, 2 H), 7.45 (t, J=9.16 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=2.76 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=5.02 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 2.56 - 2.64 (m, 1 H), 0.38 - 0.77 (m, 4 H)
LCMS (ESI) m/z: 445.0[M+1] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.02 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 8.18 - 8.27 (m, 2 H) 7.87 - 8.03 (m, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 7.53 (t, J=9.03 Hz, 1 H) 7.32 (br s, 1 H) 7.11 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 4.08 (s, 3 H) 2.55 - 2.62 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 0.34 - 0.75 (m, 4 H)
LCMS(ESI)m/z: 346.1 [M + H]+
LCMS(ESI)m/z: 429.2[M + H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.90 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.29~8.34 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44~7.68 (m, 1H), 7.03 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 2.63~2.68 (m, 1H), 0.79~0.80 (m, 2H), 0.55 (s, 2H)
LCMS(ESI)m/z: 346.1 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66~8.73 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49~7.57 (m, 1H), 7.02 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.68 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.49~6.54(m, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.03 (s, 3H)
LCMS(ESI)m/z: 429.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.97 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.30~7.34 (m, 1H), 7.16 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.24 (s, 3H), 2.63~2.68 (m, 1H), 0.78~0.82 (m, 2H), 0.57 (s, 2H)
LCMS (ESI) m/z: 467.1[M+23] +
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 9.03 (s, 1 H) 8.89 (d, J=6.52 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.01 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 4.21 (s, 3 H) 2.61 - 2.72 (m, 1 H) 0.50 - 0.86 (m, 4 H)
LCMS (ESI) m/z: 411.0[M+1] +
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.12 (s, 1 H) 8.38 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=8.66 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 1 H) 7.19 (br d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.61 (br d, J=5.27 Hz, 1 H) 4.18 (s, 3 H) 0.55 - 0.90 (m, 4 H)
LCMS(ESI)m/z: 445.2 [M + H]+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.20~7.24 (m, 1H), 6.90 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.62~2.68 (m, 1H), 0.80~0.81 (m, 2H), 0.61 (s, 2H)
実験例1:本発明の化合物のインビトロ酵素活性試験
実験目的
Z’-LYTETM Detection Kinase Assayを使用して酵素活性を検出し、化合物のIC50値を、ABL、c-Met、TNIK、FGFR1-4、Flt1、Flt4、KDR、MINK、LCK、cKIT、PDGFRα、PDGFRβ、cKit(V560G)との17種キナーゼに対する化合物1Bとロバチニブ(Lenvatinib)、および対照化合物2の阻害作用を評価するための指標として使用した。
c-Met、FGFR1、FGFR4の三つのキナーゼの測定において使用した化合物を10μMから0.038nMまで4倍濃度希釈し、残りのキナーゼの測定において使用した化合物をそれぞれに最終濃度が10μM~1nMの9個濃度になるように3倍濃度希釈し、濃度ごとに二重複製ウェルで行い、検出反応におけるDMSOの含有量は2%であった。
一般的な酵素の反応プロセス:
対応する酵素の濃度がXであるプロテインキナーゼ(表1を参照)、ペプチド基質のY濃度、ATP濃度、8 mM MOPS(pH 7.0)、10 mM MgCl2を加えた。検出プレートはP30フィルターマット(P30 filtermat)であり、室温でT分間反応させ、反応系は10μlであった。
0.5%濃度のリン酸をキナーゼ反応液に加えることにより反応を終了させ、プレートをEnvision機器で読み取った。
表2において、対照化合物1と比較して、実施例1Bは、複数のキナーゼの活性が有意に向上され、そのうち、C-Metの活性が5倍向上され、TNIKの活性が6.5倍向上され、ABLの活性が5倍向上され、FGFRの各サブタイプの活性が有意に向上され、FGFR1が8倍、FGFR2が2倍、FGFR3が5倍、FGFR4が12倍に向上された。これらの重要な標的に対する活性の向上により、化合物1Bがより優れた腫瘍治療効果を持つことができ、特にFGFRおよびc-Metに対する活性の向上は、FGFRおよびc-Metが高発現している胃癌、肺癌等の患者に対してより優れた治療結果を持つことができた。
実験目的:マウスへの静脈内および経口投与によって、実施例1の動物経口吸収を評価する。
実験材料:Balb / cヌードマウス、EDTA-K2
実験操作:
実験手順:0.5 mg / ml 5%DMSO / 95%(10%HP-β-CD)試験実施例1の透明な溶液を尾静脈から雄Balb / cマウス体内(一晩絶食、7~9週齢)に1mg / kgの用量で注射した。0.5%Methocel / 0.2%Tween 80に懸濁した0.5 mg / mlの試験化合物を、5 mg / kgの用量で雄Balb / cマウス(一晩絶食、7~9週齢)に胃内投与した。両群の動物の全てに対して、投与後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、および24時間で約30μLの血液を頸静脈または尾静脈から採取し、この血液をEDTA-K2を加えた抗凝固チューブに入れ、血漿を遠心分離した。LC-MS / MS法により血漿における薬物濃度を測定し、WinNonlinTM Version 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA)である薬物動態学ソフトウェアを用いて、ノンコンパートメントモデル線形対数台形法により、関連する薬物代謝動態学的パラメーターを計算した。
雄Balb / cマウスに実施例1を1.0 mg / kgで単回静脈内注射した後、その血漿クリアランス(CL)は11 mL /min/ kgで、定常状態見かけ分布体積(Vdss)は1.48 L /kgで、消失半減期(T1/2)および0から最後一つの定量可能な時点までの薬物血中濃度-時間曲線下面積(AUC0-last)の値は、それぞれ2.68 hおよび3213 nMhであった。
実験目的:ラットへの静脈内および経口投与によって、実施例1の動物経口吸収を評価する。
実験材料:雄SDラット、EDTA-K2
実験操作:
実験手順:0.5 mg / ml 5%DMSO / 95%(10%HP-β-CD)の試験実施例1または対照化合物1の透明溶液を雄SDラット体内(一晩絶食、7~11週齢)に尾静脈から1mg / kgの用量で注射した。0.5%Methocel / 0.2%Tween 80に懸濁した0.5 mg / mlの試験化合物を、5 mg / kgの用量で雄SDラット(一晩絶食、7~11週齢)に胃内投与した。両群の動物の全てに対して、投与後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、および24時間で約30μLの血液を頸静脈または尾静脈から採取し、この血液をEDTA-K2を加えた抗凝固チューブに入れ、血漿を遠心分離した。LC-MS / MS法を使用して血漿における薬物濃度を測定し、WinNonlinTM Version 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA)である薬物動態学ソフトウェアを用いてノンコンパートメントモデル線形対数台形法により、関連する薬物代謝動態学的パラメーターを計算した。
実施例1:
雄SDラットに実施例1を1.0mg / kgで単回静脈内注射した後、その血漿クリアランス(CL)は1.6mL / min / kgで、定常状態見かけ分布体積(Vdss)は0.259L / kgで、消失半減期(T1/2)および0から最後一つの定量可能な時点までの薬物血中濃度-時間曲線下面積(AUC0-last)の値は、それぞれ2.64hおよび23441nM・hであった。
雄SDラットに1.0 mg / kgで対照化合物1を単回静脈内注射した後、その血漿クリアランス(CL)は2.6 mL / min / kgで、定常状態見かけ分布体積(Vdss)は0.407 L / kgで、消失半減期(T1/2)および0から最後一つの定量可能な時点までの薬物血中濃度-時間曲線下面積(AUC0-last)の値は、それぞれ2.53hおよび15149nM・hであった。
結論:本発明の実施例1は、マウスおよびラット種において低いクリアランス、高い経口バイオアベイラビリティ、および優れたドラッガビリティーを有する。対照化合物1(市販薬ロバチニブ)と比較して、キノリンの母核構造のベンゼン環にF原子を導入して、ラット体内の薬物代謝率が大幅に低下させ、薬物の経口吸収曝露が大幅に増加させる。
Claims (6)
- 前記R2は-C(=O)NH2である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- チロシンキナーゼ阻害剤に関連する疾患を治療のための医薬の製造における、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、チロシンキナーゼ阻害剤に関連する疾患を治療するための医薬組成物。
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