JP2023099159A - 抗腫瘍薬の調製におけるキノリン誘導体と免疫調節剤の組み合わせの使用 - Google Patents
抗腫瘍薬の調製におけるキノリン誘導体と免疫調節剤の組み合わせの使用 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】抗腫瘍薬の調製におけるキノリン誘導体と免疫調節剤の組み合わせを提供する。【解決手段】下記の化合物を含み、免疫調整剤と組み合わせて腫瘍を治療するための組成物であって、該免疫調整剤がPD-1抗体であり、そして、該腫瘍が、結腸がん、肝細胞がん、腎細胞がん、胃がん、及び非小細胞肺がんからなる群より選ばれる、組成物とする。JPEG2023099159000016.jpg45147前記PD-1抗体は、シンチリマブ、トリパリマブ、RMP1-14、カムレリズマブ、チスレリズマブ、及びセミプリマブからなる群より選ばれる。【選択図】なし
Description
相互参照
本願は、2019年03月15日に提出されたCN201910198729.7に基
づく優先権を主張する。
本願は、2019年03月15日に提出されたCN201910198729.7に基
づく優先権を主張する。
本発明は、抗腫瘍薬の調製における一種類のキノリン誘導体と免疫調節剤の組み合わせ
の使用に関する。
の使用に関する。
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)は、基質としてのATPとともにペプチドおよ
びタンパク質のチロシン残基をリン酸化する酵素である。これらの酵素は、細胞の増殖や
分化などの細胞のシグナル伝達を調節する肝心な要素である。PTKには特に、肝細胞増
殖因子(HGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)及び血管新生に関与するキナーゼ(
FGF及びVEGF)を含む受容体型チロシンキナーゼが含まれ、さらに、LCKやAB
Lなどの非受容体型チロシンキナーゼも含まれる。
びタンパク質のチロシン残基をリン酸化する酵素である。これらの酵素は、細胞の増殖や
分化などの細胞のシグナル伝達を調節する肝心な要素である。PTKには特に、肝細胞増
殖因子(HGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)及び血管新生に関与するキナーゼ(
FGF及びVEGF)を含む受容体型チロシンキナーゼが含まれ、さらに、LCKやAB
Lなどの非受容体型チロシンキナーゼも含まれる。
c-Metタンパク質(肝細胞増殖因子(HGF)受容体とも言う)は、c-Met腫
瘍遺伝子によってコードされるチロシンキナーゼ活性を持つ膜貫通型190kDaヘテロ
二量体である。HGF/c-Metシグナル経路はマイトジェン活性、増殖活性、形態形
成活性および血管新生活性を含む様々な細胞応答を示すことが示されている。HGF/c
-Met経路の阻害剤は癌を治療する大きな潜在力を持つ。
瘍遺伝子によってコードされるチロシンキナーゼ活性を持つ膜貫通型190kDaヘテロ
二量体である。HGF/c-Metシグナル経路はマイトジェン活性、増殖活性、形態形
成活性および血管新生活性を含む様々な細胞応答を示すことが示されている。HGF/c
-Met経路の阻害剤は癌を治療する大きな潜在力を持つ。
ABLは、がん原遺伝子によってコードされるチロシンキナーゼであり、活性化された
ABLは、細胞の増殖、分化、およびEMTなどを促進することができる。血液腫瘍では
、主にBCR-ABLなどの遺伝子融合によって活性化される。固形腫瘍では、主に遺伝
子増幅、過剰発現、PDGFRやEGFRなどの上流の受容体型チロシンキナーゼによっ
て活性化される。TNIKは、wntシグナル経路におけるβ-catenin/TCF
に結合し、wntシグナルの下流の標的遺伝子を活性化し、腫瘍の成長を促進することが
できるセリン/スレオニンキナーゼである。MINKは、STE20タンバク質キナーゼ
ファミリーのメンバーであり、中枢神経系で高度に発現しており、JNKおよびp38シ
グナル経路を活性化することができる。
ABLは、細胞の増殖、分化、およびEMTなどを促進することができる。血液腫瘍では
、主にBCR-ABLなどの遺伝子融合によって活性化される。固形腫瘍では、主に遺伝
子増幅、過剰発現、PDGFRやEGFRなどの上流の受容体型チロシンキナーゼによっ
て活性化される。TNIKは、wntシグナル経路におけるβ-catenin/TCF
に結合し、wntシグナルの下流の標的遺伝子を活性化し、腫瘍の成長を促進することが
できるセリン/スレオニンキナーゼである。MINKは、STE20タンバク質キナーゼ
ファミリーのメンバーであり、中枢神経系で高度に発現しており、JNKおよびp38シ
グナル経路を活性化することができる。
FGFRは、生物学的シグナルを伝達し、細胞増殖を調節し、組織修復に関与する機能
などを有する生物活性物質の一種である。近年、多くのFGFRファミリーメンバーが、
腫瘍の発生および進展において重要な役割を果たすことが見出されている。線維芽細胞増
殖因子受容体(FGFR)は、線維芽細胞増殖因子(FGF)特異的に結合できる受容体
タンパク質の一種である。FGFRsファミリーには、FGFR1b、FGFR1c、F
GFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c、FGFR4が含まれる。異な
るサブタイプのFGFRは、それに結合するFGFが異なり、FGFsがFGFRsと結
合した後、細胞内の複数のチロシン残基の自己リン酸化が引き起こされ、リン酸化された
FGFRsがMEK/MAPK、PLCy/PKC、PI3K/AKT、STATSなど
を含む下流のシグナル経路を活性化する。その中で、FGFR4は、肝臓がん、結腸がん
、胃がん、食道がん、精巣がんで高発現し、FGFR4に特異的に結合するFGF19は
、ヒトの結腸がん、肝臓がんおよび肺がん細胞で高発現する。FGFR4とFGF19の
特異的な結合の異常なシグナルは、多くの腫瘍の発生と転移における重要な要因である。
などを有する生物活性物質の一種である。近年、多くのFGFRファミリーメンバーが、
腫瘍の発生および進展において重要な役割を果たすことが見出されている。線維芽細胞増
殖因子受容体(FGFR)は、線維芽細胞増殖因子(FGF)特異的に結合できる受容体
タンパク質の一種である。FGFRsファミリーには、FGFR1b、FGFR1c、F
GFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c、FGFR4が含まれる。異な
るサブタイプのFGFRは、それに結合するFGFが異なり、FGFsがFGFRsと結
合した後、細胞内の複数のチロシン残基の自己リン酸化が引き起こされ、リン酸化された
FGFRsがMEK/MAPK、PLCy/PKC、PI3K/AKT、STATSなど
を含む下流のシグナル経路を活性化する。その中で、FGFR4は、肝臓がん、結腸がん
、胃がん、食道がん、精巣がんで高発現し、FGFR4に特異的に結合するFGF19は
、ヒトの結腸がん、肝臓がんおよび肺がん細胞で高発現する。FGFR4とFGF19の
特異的な結合の異常なシグナルは、多くの腫瘍の発生と転移における重要な要因である。
血管内皮細胞増殖因子(VEGF)及び血小板由来増殖因子(PDGF)は、腫瘍の血
管新生の形成に重要な役割を果たす。それらは、受容体であるVEGFR、PDGFRと
結合し、シグナルを細胞内領域に伝達し、ひいては二量体をリン酸化し、このシグナル経
路を活性化し、エネルギーを下流へ伝達することで、腫瘍細胞の成長、転移、および増殖
が制御されないことになる。
管新生の形成に重要な役割を果たす。それらは、受容体であるVEGFR、PDGFRと
結合し、シグナルを細胞内領域に伝達し、ひいては二量体をリン酸化し、このシグナル経
路を活性化し、エネルギーを下流へ伝達することで、腫瘍細胞の成長、転移、および増殖
が制御されないことになる。
上記のように、例えばABL、C-Met、TNIK、FGFR1-4、VEGFR(
FLT1、KDR、FLT4)、PDGFRのような幾つかの標的による腫瘍細胞の治療
においては、分子作用のメカニズムから、標的は相乗的で相互に補完し合い、腫瘍細胞の
脱出を減らし、薬剤耐性を減らし、治療効果を向上させることができるため、これらの標
的に同時に作用する薬物が非常に期待されている。
FLT1、KDR、FLT4)、PDGFRのような幾つかの標的による腫瘍細胞の治療
においては、分子作用のメカニズムから、標的は相乗的で相互に補完し合い、腫瘍細胞の
脱出を減らし、薬剤耐性を減らし、治療効果を向上させることができるため、これらの標
的に同時に作用する薬物が非常に期待されている。
本発明は、腫瘍を治療するための薬物の調製における式(I)で示される化合物又はそ
の薬学的に許容される塩と免疫調節剤の組み合わせの使用を提供する。
式中に、
R1は、1つ、2つ又は3つのRで任意選択的に置換されるC1-6アルコキシ基から選
ばれ、
R2は、-C(=O)NH2及び-C(=O)NH-C1-3アルキル基から選ばれ、
環Bは、C3-6シクロアルキル基から選ばれ、
Rは、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれる。
の薬学的に許容される塩と免疫調節剤の組み合わせの使用を提供する。
R1は、1つ、2つ又は3つのRで任意選択的に置換されるC1-6アルコキシ基から選
ばれ、
R2は、-C(=O)NH2及び-C(=O)NH-C1-3アルキル基から選ばれ、
環Bは、C3-6シクロアルキル基から選ばれ、
Rは、F、Cl、Br、I、OH及びNH2から選ばれる。
本発明は、免疫調節剤と組み合わせて腫瘍を治療するための薬物の調製における式(I
)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は、式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて腫
瘍を治療するための薬物の調製における免疫調節剤の使用を提供する。
瘍を治療するための薬物の調製における免疫調節剤の使用を提供する。
本発明の幾つかの実施形態において、上記の環Bはシクロプロピル基から選ばれる。
本発明の幾つかの実施形態において、上記のR2は-C(=O)NH2から選ばれる。
本発明の幾つかの実施形態において、上記の免疫調節剤はPD-1阻害剤又はPDL-
1阻害剤から選ばれる。
1阻害剤から選ばれる。
本発明の幾つかの実施形態において、上記の免疫調節剤はPD-1抗体又はPDL-1
抗体から選ばれる。
抗体から選ばれる。
本発明の幾つかの実施形態において、上記の免疫調節剤はPD-1抗体から選ばれる。
本発明の幾つかの実施形態において、上記のPD-1抗体はペムブロリズマブ(pem
brolizumab)、ニボルマブ(nivolumab)、シンチリマブ(sint
ilimab)、トリパリマブ(toripalimab)、RMP1-14、カムレリ
ズマブ(camrelizumab)、チスレリズマブ(tislelizumab)、
及びセミプリマブ(Cemiplimab)から選ばれる。
brolizumab)、ニボルマブ(nivolumab)、シンチリマブ(sint
ilimab)、トリパリマブ(toripalimab)、RMP1-14、カムレリ
ズマブ(camrelizumab)、チスレリズマブ(tislelizumab)、
及びセミプリマブ(Cemiplimab)から選ばれる。
本発明の幾つかの実施形態において、上記のPD-1抗体は、ペムブロリズマブ、ニボ
ルマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、RMP1-14、camrelizumab、t
islelizumab、spartalizumab、relatlimab+niv
olumab(solid tumors)、Bristol-Myers Squib
b、BCD-100、Biocad、genolimzumab、durvalumab
+MEDI-0680(solid tumor)、MedImmune/AstraZ
eneca pazopanib+pembrolizumab(renal cell
cancer)、Merck/Novartis、dostarlimab、NANT
Hepatocellular Carcinoma Vaccine、BAT-13
06、AGEN-2034、JNJ-63723283、GLS-010、MGA-01
2、AK-104、AK-103、JTX-4014、PF-06801591、HLX
-10、RG-7769、PF-06936308、MEDI-5752、PD-1ch
eckpoint inhibitor(cancer)、Sinocelltech、
CS-1003、Sym-021、LZM-009、MGD-019、REGN-197
9+REGN-2810、BI-754091、XmAb-20717、ABBV-18
1、PF-06753512、anti-PD1mAb、Fujian Haixi P
harmaceuticals、IBI-318、nivolumab biosimi
lar、BioXpress Therapeutics、pembrolizumab
biosimilar,BioXpress Therapeutics、PD-1c
heckpoint inhibitor(cancer)、Harvard/Zate
ras、PD-1checkpoint inhibitor+A2aRcheckpo
int inhibitor(cancer)、Domain Therapeutic
s/Merck KGaA、PD-1checkpoint inhibitor(ca
ncer)、Waterstone Pharmaceuticals、dual ta
rgeting anti-PD-1/LAG-3mAbs(cancer)、TESA
RO、dual targeting anti-PD-1/TIM-3mAbs(ca
ncer)、TESARO、STI-1110、ADU-1503、及びCemipli
mabから選ばれる。
ルマブ、シンチリマブ、トリパリマブ、RMP1-14、camrelizumab、t
islelizumab、spartalizumab、relatlimab+niv
olumab(solid tumors)、Bristol-Myers Squib
b、BCD-100、Biocad、genolimzumab、durvalumab
+MEDI-0680(solid tumor)、MedImmune/AstraZ
eneca pazopanib+pembrolizumab(renal cell
cancer)、Merck/Novartis、dostarlimab、NANT
Hepatocellular Carcinoma Vaccine、BAT-13
06、AGEN-2034、JNJ-63723283、GLS-010、MGA-01
2、AK-104、AK-103、JTX-4014、PF-06801591、HLX
-10、RG-7769、PF-06936308、MEDI-5752、PD-1ch
eckpoint inhibitor(cancer)、Sinocelltech、
CS-1003、Sym-021、LZM-009、MGD-019、REGN-197
9+REGN-2810、BI-754091、XmAb-20717、ABBV-18
1、PF-06753512、anti-PD1mAb、Fujian Haixi P
harmaceuticals、IBI-318、nivolumab biosimi
lar、BioXpress Therapeutics、pembrolizumab
biosimilar,BioXpress Therapeutics、PD-1c
heckpoint inhibitor(cancer)、Harvard/Zate
ras、PD-1checkpoint inhibitor+A2aRcheckpo
int inhibitor(cancer)、Domain Therapeutic
s/Merck KGaA、PD-1checkpoint inhibitor(ca
ncer)、Waterstone Pharmaceuticals、dual ta
rgeting anti-PD-1/LAG-3mAbs(cancer)、TESA
RO、dual targeting anti-PD-1/TIM-3mAbs(ca
ncer)、TESARO、STI-1110、ADU-1503、及びCemipli
mabから選ばれる。
本発明の幾つかの実施形態において、上記の免疫調節剤はPDL-1抗体から選ばれる
。
。
本発明の幾つかの実施形態において、上記のPDL-1抗体はアベルマブ(Avelu
mab)、アテゾリズマブ(atezolizumab)、及びデュルバルマブ(Dur
valumab)から選ばれる。
mab)、アテゾリズマブ(atezolizumab)、及びデュルバルマブ(Dur
valumab)から選ばれる。
本発明の幾つかの実施形態において、上記のPDL-1抗体は、durvalumab
、avelumab、atezolizumab、KN-035、durvalumab
+tremelimumab(solid tumor)、AstraZeneca/M
edImmune、CS-1001、bintrafusp alfa、durvalu
mab+AZD-5069(SCCHN)、AstraZeneca、durvalum
ab+MEDI-0680(solid tumor)、MedImmune/Astr
aZeneca、durvalumab+dabrafenib+trametinib
(cancer)、MedImmune/AstraZeneca、CX-072、BG
B-A333、BMS-936559、NANT Colorectal Cancer
Vaccine containing aldoxorubicin、NANT H
epatocellular Carcinoma Vaccine、NANT Squ
amous Cell Carcinoma Vaccine、NANT Triple
Negative Breast Cancer Vaccine、NANT Mer
kel Cell Carcinoma Vaccine、NANT Pancreat
ic Cancer Vaccine、KL-A167、durvalumab+ole
clumab(solid tumor/NSCLC)、Medimmune/Astr
aZeneca、durvalumab+monalizumab(solid tum
or/NSCLC)、Medimmune/Astrazeneca、SHR-1316
、durvalumab+danvatirsen(SCCHN/solid tumo
r/NSCLC)、MedImmune/Astrazeneca、TQB-2450、
CK-301、STI-A1014、durvalumab+gefitinib(NS
CLC)、MedImmune/AstraZeneca、BCD-135、KN-04
6、INBRX-105、IMC-001、HLX-20、trabectedin+d
urvalumab(iv,ovarian cancer/soft tissue
sarcoma)、AstraZeneca/PharmaMar、FAZ-053、d
urvalumab+AZD-1775(solid tumor),Medimmun
e/AstraZeneca、selumetinib+durvalumab(sol
id tumors)、AstraZeneca、FS-118及びLY-330005
4から選ばれる。
、avelumab、atezolizumab、KN-035、durvalumab
+tremelimumab(solid tumor)、AstraZeneca/M
edImmune、CS-1001、bintrafusp alfa、durvalu
mab+AZD-5069(SCCHN)、AstraZeneca、durvalum
ab+MEDI-0680(solid tumor)、MedImmune/Astr
aZeneca、durvalumab+dabrafenib+trametinib
(cancer)、MedImmune/AstraZeneca、CX-072、BG
B-A333、BMS-936559、NANT Colorectal Cancer
Vaccine containing aldoxorubicin、NANT H
epatocellular Carcinoma Vaccine、NANT Squ
amous Cell Carcinoma Vaccine、NANT Triple
Negative Breast Cancer Vaccine、NANT Mer
kel Cell Carcinoma Vaccine、NANT Pancreat
ic Cancer Vaccine、KL-A167、durvalumab+ole
clumab(solid tumor/NSCLC)、Medimmune/Astr
aZeneca、durvalumab+monalizumab(solid tum
or/NSCLC)、Medimmune/Astrazeneca、SHR-1316
、durvalumab+danvatirsen(SCCHN/solid tumo
r/NSCLC)、MedImmune/Astrazeneca、TQB-2450、
CK-301、STI-A1014、durvalumab+gefitinib(NS
CLC)、MedImmune/AstraZeneca、BCD-135、KN-04
6、INBRX-105、IMC-001、HLX-20、trabectedin+d
urvalumab(iv,ovarian cancer/soft tissue
sarcoma)、AstraZeneca/PharmaMar、FAZ-053、d
urvalumab+AZD-1775(solid tumor),Medimmun
e/AstraZeneca、selumetinib+durvalumab(sol
id tumors)、AstraZeneca、FS-118及びLY-330005
4から選ばれる。
本発明の幾つかの実施形態において、上記の式(I)で示される化合物又はその薬学的
に許容される塩と前記免疫調節剤は、別々に投与する。
に許容される塩と前記免疫調節剤は、別々に投与する。
本発明の幾つかの実施形態において、上記の式(I)で示される化合物又はその薬学的
に許容される塩と前記免疫調節剤は同時に投与する。
に許容される塩と前記免疫調節剤は同時に投与する。
本発明の幾つかの実施形態において、上記の免疫調節剤の後に、前記式(I)で示され
る化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。
る化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。
本発明の幾つかの実施形態において、上記の免疫調節剤の前に、前記式(I)で示され
る化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。
る化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。
本発明の幾つかの実施形態において、上記の式(I)で示される化合物又はその薬学的
に許容される塩の投与が前記免疫調節剤の投与前の24時間(1日)、2日、3日、4日
又は5日に行われる。
に許容される塩の投与が前記免疫調節剤の投与前の24時間(1日)、2日、3日、4日
又は5日に行われる。
本発明の幾つかの実施形態において、式(I)で示される化合物又はその薬学的に許容
される塩の単独使用又は前記免疫調節剤の単独使用と比べて、上記の式(I)で示される
化合物又はその薬学的に許容される塩と上記の免疫調節剤は、相乗的に作用して腫瘍を治
療する。
される塩の単独使用又は前記免疫調節剤の単独使用と比べて、上記の式(I)で示される
化合物又はその薬学的に許容される塩と上記の免疫調節剤は、相乗的に作用して腫瘍を治
療する。
さらに、本発明は、式(I)で示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容され
る塩と免疫調節剤を含む組成物を提供する。
る塩と免疫調節剤を含む組成物を提供する。
本発明の幾つかの実施形態において、上記の免疫調節剤はPD-1抗体から選ばれる。
本発明の幾つかの実施形態において、腫瘍性疾患を治療するための薬物の調製における
上記の組成物の使用である。
上記の組成物の使用である。
本発明の幾つかの実施形態において、上記の腫瘍は肝細胞がん、腎細胞がん、子宮内膜
がん、胃がん、胆管がん、非小細胞肺がん、黒色腫、尿路上皮細胞がん、悪性神経膠腫、
食道がん、膵臓がん、乳がん、腸がん、リンパ腫、子宮頸がん、及び脳がんから選ばれる
。
定義及び説明
がん、胃がん、胆管がん、非小細胞肺がん、黒色腫、尿路上皮細胞がん、悪性神経膠腫、
食道がん、膵臓がん、乳がん、腸がん、リンパ腫、子宮頸がん、及び脳がんから選ばれる
。
定義及び説明
特に断りがない限り、本明細書で使用される以下の用語及び略語は、以下の意味を有す
ることを意図している。特定の用語又は略語は、特に定義されていない限り不確実または
不明確であると見なされるべきではないが、通常の意味で理解すべきである。本明細書に
商品名が示される場合には、それに対応する製品又はその有効成分を指すことを意味する
。本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語とは、化合物、材料、組成物
及び/又は剤形については、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と
の接触での使用に適するが、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はその他の問題又は
合併症がなく、合理的な利益/リスク比に見合うことを意味する。
ることを意図している。特定の用語又は略語は、特に定義されていない限り不確実または
不明確であると見なされるべきではないが、通常の意味で理解すべきである。本明細書に
商品名が示される場合には、それに対応する製品又はその有効成分を指すことを意味する
。本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語とは、化合物、材料、組成物
及び/又は剤形については、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と
の接触での使用に適するが、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はその他の問題又は
合併症がなく、合理的な利益/リスク比に見合うことを意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語とは、本発明で発見された特定の置換基を有する化
合物と比較的非毒な酸又は塩基から調製された本発明に係る化合物の塩を指す。本発明に
係る化合物に比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、化合物の中性形態を、純粋
な溶液または適切な不活性溶媒中で十分な量の塩基と接触させることによって得ることが
できる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモ
ニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩、又は類似する塩を含む。本発明に係る化合
物に比較的塩基性の官能基を含む場合には、酸付加塩は、化合物の中性形態を、純粋な溶
液または適切な不活性溶媒中で十分な量の酸と接触させることによって得ることができる
。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオ
ン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化
水素酸、亜リン酸などの無機酸の塩;酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロ
ン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベン
ゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの
類似する有機酸の塩;その他、アミノ酸(例えば、アルギニン等)の塩、及びグルクロン
酸などの有機酸の塩を含む。本発明のある特定の化合物は塩基性及び酸性の官能基が含ま
れているため、任意の塩基又は酸付加塩に変換されることができる。
合物と比較的非毒な酸又は塩基から調製された本発明に係る化合物の塩を指す。本発明に
係る化合物に比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、化合物の中性形態を、純粋
な溶液または適切な不活性溶媒中で十分な量の塩基と接触させることによって得ることが
できる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモ
ニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩、又は類似する塩を含む。本発明に係る化合
物に比較的塩基性の官能基を含む場合には、酸付加塩は、化合物の中性形態を、純粋な溶
液または適切な不活性溶媒中で十分な量の酸と接触させることによって得ることができる
。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオ
ン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化
水素酸、亜リン酸などの無機酸の塩;酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロ
ン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベン
ゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの
類似する有機酸の塩;その他、アミノ酸(例えば、アルギニン等)の塩、及びグルクロン
酸などの有機酸の塩を含む。本発明のある特定の化合物は塩基性及び酸性の官能基が含ま
れているため、任意の塩基又は酸付加塩に変換されることができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸イオン又は塩基性官能基を含む親化合物から従来
の化学的方法によって合成することができる。一般的には、そのような塩は、遊離酸また
は塩基形態としてのこれらの化合物を、水又は有機溶媒又は両方の混合物中で化学量論量
の適切な塩基または酸と反応させることにより調製される。
の化学的方法によって合成することができる。一般的には、そのような塩は、遊離酸また
は塩基形態としてのこれらの化合物を、水又は有機溶媒又は両方の混合物中で化学量論量
の適切な塩基または酸と反応させることにより調製される。
本発明の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性体として存在することができる。本発
明では、そのような化合物にシス及びトランス異性体、(-)-及び(+)-エナンチオ
マー、(R)-及び(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L
)-異性体、及びそれらのラセミ混合物、他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジ
アステレオマーリッチな混合物を含み、それらの混合物の全ては、本発明の範囲内に属す
ることを想定する。アルキル基などの置換基には、他の非対称炭素原子が存在することが
できる。これらの異性体及びそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
明では、そのような化合物にシス及びトランス異性体、(-)-及び(+)-エナンチオ
マー、(R)-及び(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L
)-異性体、及びそれらのラセミ混合物、他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジ
アステレオマーリッチな混合物を含み、それらの混合物の全ては、本発明の範囲内に属す
ることを想定する。アルキル基などの置換基には、他の非対称炭素原子が存在することが
できる。これらの異性体及びそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
光学的に活性な(R)-及び(S)-異性体、D及びL異性体は、キラル合成またはキ
ラル試薬または他の従来の技術により調製することができる。本発明の化合物のエナンチ
オマーを得たい場合には、非対称合成又はキラル補助剤による誘導体化で調製することが
でき、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されて純粋で望ましい
エナンチオマーが得られる。或いは、分子が塩基性官能基(アミノ基など)または酸性官
能基(カルボキシル基など)を含む場合、適切な光学活性酸または塩基とジアステレオマ
ー塩を形成し、次に当技術分野で知られている従来の方法によってジアステレオマーの分
離を行った後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。さらに、エナンチオマーとジアス
テレオマーの分離は、通常、キラル固定相を使用して任意選択で化学的誘導体化法と組み
合わせるクロマトグラフィーを使用することにより達成される(例えば、アミンからカル
バメートへの生成)。
ラル試薬または他の従来の技術により調製することができる。本発明の化合物のエナンチ
オマーを得たい場合には、非対称合成又はキラル補助剤による誘導体化で調製することが
でき、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されて純粋で望ましい
エナンチオマーが得られる。或いは、分子が塩基性官能基(アミノ基など)または酸性官
能基(カルボキシル基など)を含む場合、適切な光学活性酸または塩基とジアステレオマ
ー塩を形成し、次に当技術分野で知られている従来の方法によってジアステレオマーの分
離を行った後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。さらに、エナンチオマーとジアス
テレオマーの分離は、通常、キラル固定相を使用して任意選択で化学的誘導体化法と組み
合わせるクロマトグラフィーを使用することにより達成される(例えば、アミンからカル
バメートへの生成)。
本発明の化合物は、該化合物を構成する1つ又は複数の原子において天然に存在しない
割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、放射性同位元素、例えば、三重水
素(3H)、ヨウ素-125(125I)又はC-14(14C)で標識されることがで
きる。別の例として、重水素化薬物は、水素を重水素に置き換えることによって形成する
ことができ、重水素と炭素の結合が通常の水素と炭素の結合よりも強く、非重水素化薬物
と比較して、重水素化薬物は、毒性及び副作用を減らし、薬物の安定性を高め、治療効果
を高め、薬物生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成
のすべての変更は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲に含まれる。「任
意選択的に」又は「任意選択で」とは、後に説明するイベント又は状況は、発生する可能
性があるが、必ずしも発生しないことを意味し、しかも、その説明は、前記イベント又は
状況が発生する場合、及び前記イベント又は状況が発生しない場合がある。
割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、放射性同位元素、例えば、三重水
素(3H)、ヨウ素-125(125I)又はC-14(14C)で標識されることがで
きる。別の例として、重水素化薬物は、水素を重水素に置き換えることによって形成する
ことができ、重水素と炭素の結合が通常の水素と炭素の結合よりも強く、非重水素化薬物
と比較して、重水素化薬物は、毒性及び副作用を減らし、薬物の安定性を高め、治療効果
を高め、薬物生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成
のすべての変更は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲に含まれる。「任
意選択的に」又は「任意選択で」とは、後に説明するイベント又は状況は、発生する可能
性があるが、必ずしも発生しないことを意味し、しかも、その説明は、前記イベント又は
状況が発生する場合、及び前記イベント又は状況が発生しない場合がある。
「置換されている」という用語とは、特定の原子上のいずれか1つ又は複数の水素原子
が置換基によって置換され、特定の原子の価数が正常であり、置換後の化合物が安定して
いる限り、重水素及び水素のバリアントを含んでもよく。置換基が酸素(=O)である場
合には、2つの水素原子が置換されていることを意味する。酸素は芳香族基上で置換が起
こらない。「任意選択的に置換されている」という用語とは、置換であってもよく、非置
換であってもよく、特に断らない限り、置換基の種類及び数は、化学的に達成可能である
ことに基づいて任意であり得る。
が置換基によって置換され、特定の原子の価数が正常であり、置換後の化合物が安定して
いる限り、重水素及び水素のバリアントを含んでもよく。置換基が酸素(=O)である場
合には、2つの水素原子が置換されていることを意味する。酸素は芳香族基上で置換が起
こらない。「任意選択的に置換されている」という用語とは、置換であってもよく、非置
換であってもよく、特に断らない限り、置換基の種類及び数は、化学的に達成可能である
ことに基づいて任意であり得る。
変数(例えば、R)が化合物の組成又は構造に複数回出現する場合、それぞれの場合の
定義は独立している。従って、例えば、ある基が0~2つのRで置換されると、前記基は
、多くとも2つのRで任意選択で置換され、且ついずれの場合にもRは独立した選択があ
る。さらに、置換基及び/又はそのバリアントの組み合わせは、そのような組み合わせが
安定した化合物を生成する場合にのみ許可される。
定義は独立している。従って、例えば、ある基が0~2つのRで置換されると、前記基は
、多くとも2つのRで任意選択で置換され、且ついずれの場合にもRは独立した選択があ
る。さらに、置換基及び/又はそのバリアントの組み合わせは、そのような組み合わせが
安定した化合物を生成する場合にのみ許可される。
連結基の数が0である場合には、例えば、-(CRR)0-では、該連結基は単結合で
あることを意味する。
あることを意味する。
そのうちの1つの変数が単結合から選ばれた場合には、それに連結された2つの基は直
接に連結されることを意味し、例えば、A-L-Z中のLが単結合を示す場合には、該構
造は、実際にA-Zであることを意味する。
接に連結されることを意味し、例えば、A-L-Z中のLが単結合を示す場合には、該構
造は、実際にA-Zであることを意味する。
置換基が空いている場合には、該置換基が存在しないことを意味し、例えば、A-Xの
Xが空いている場合には、該構造は実際にAであることを意味する。挙げられた置換基は
、どの原子を介して置換される基に連結することを示さない場合、このような置換基は、
いずれの原子を介して結合することができ、例えば、ピリジル基は置換基としてピリジン
環のいずれか1つの炭素原子によって置換されている基に連結される。
Xが空いている場合には、該構造は実際にAであることを意味する。挙げられた置換基は
、どの原子を介して置換される基に連結することを示さない場合、このような置換基は、
いずれの原子を介して結合することができ、例えば、ピリジル基は置換基としてピリジン
環のいずれか1つの炭素原子によって置換されている基に連結される。
特に断りがない限り、ある基に1つ又は複数の連結可能なサイトがある場合、該基の任
意の1つ又は複数のサイトが化学結合を介して他の基と連結することができる。前記サイ
トが他の基と連結する化学結合は、直線実線の結合
、直線破線の結合
又は波線
で表すことができる。例えば、-OCH3における直線実線の結合は、該基の酸素原子を
介して他の基と連結することを意味する。
における直線破線の結合は、該基の窒素原子の両端を介して他の基と連結することを意味
する。
における波線は、該フェニル基の1及び2位の炭素原子を介して他の基と連結することを
意味する。
意の1つ又は複数のサイトが化学結合を介して他の基と連結することができる。前記サイ
トが他の基と連結する化学結合は、直線実線の結合
介して他の基と連結することを意味する。
する。
意味する。
特に断りがない限り、環における原子の数は、一般に環員数として定義され、例えば、
“5~7員環”とは、5~7個の原子が環状に並べてなる“環”を指す。
“5~7員環”とは、5~7個の原子が環状に並べてなる“環”を指す。
特に断らない限り、「C1-3アルキル基」という用語は、1~3個の炭素原子からな
る直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基を示すために使用される。前記C1-3アルキル基
は、C1-2及びC2-3アルキル基などを含み、一価(例えば、メチル基)、二価(例
えば、メチレン基)又は多価(例えば、メチン基)を含む。C1-3アルキル基の例は、
メチル基(Me)、エチル基(Et)、プロピル基(n-プロピル基及びイソプロピル基
を含む)などを含むが、これらに限定されない。
る直鎖状又は分岐状の飽和炭化水素基を示すために使用される。前記C1-3アルキル基
は、C1-2及びC2-3アルキル基などを含み、一価(例えば、メチル基)、二価(例
えば、メチレン基)又は多価(例えば、メチン基)を含む。C1-3アルキル基の例は、
メチル基(Me)、エチル基(Et)、プロピル基(n-プロピル基及びイソプロピル基
を含む)などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、「C1-6アルコキシ基」という用語とは、1つの酸素原子を介し
て分子の残りの部分に連結する1~6個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記C
1-6アルコキシ基は、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C
5、C4及びC3アルコキシ基などを含む。C1-6アルコキシ基の実例は、メトキシ基
、エトキシ基、プロポキシ基(n-プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む)、ブトキ
シ基(n-ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基及びt-ブトキシ基を含む)、
ペントキシ基(n-ペントキシ基、イソペントキシ基及びネオペントキシ基を含む)、ヘ
キソキシ基などを含むが、これらに限定されない。
て分子の残りの部分に連結する1~6個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記C
1-6アルコキシ基は、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C
5、C4及びC3アルコキシ基などを含む。C1-6アルコキシ基の実例は、メトキシ基
、エトキシ基、プロポキシ基(n-プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む)、ブトキ
シ基(n-ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基及びt-ブトキシ基を含む)、
ペントキシ基(n-ペントキシ基、イソペントキシ基及びネオペントキシ基を含む)、ヘ
キソキシ基などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、「C3-6シクロアルキル基」とは、3~6個の炭素原子からなる
飽和環状炭化水素基を意味し、単環式環系および二環式環系であり、前記C3-6シクロ
アルキル基は、C3-5、C4-5及びC5-6シクロアルキル基などを含み、一価、二
価又は多価であってもよい。C3-6シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されな
い。
飽和環状炭化水素基を意味し、単環式環系および二環式環系であり、前記C3-6シクロ
アルキル基は、C3-5、C4-5及びC5-6シクロアルキル基などを含み、一価、二
価又は多価であってもよい。C3-6シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されな
い。
特に断らない限り、Cn-n+m又はCn-Cn+mは、n~n+m個の炭素のいずれ
か1つの具体的な場合を含み、例えば、C1-12は、C1、C2、C3、C4、C5、
C6、C7、C8、C9、C10、C11、及びC12を含み、n~n+mのいずれか1
つの範囲も含み、例えば、C1-12は、C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C
3-9、C3-12、C6-9、C6-12、及びC9-12などを含み、同様に、n員
~n+m員は、環上の原子数がn~n+m個であることを意味し、例えば、3~12員環
は、3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環、9員環、10員環、11員環、
及び12員環を含み、n~n+m個のいずれか1つの範囲も含み、例えば3~12員環は
、3~6員環、3~9員環、5~6員環、5~7員環、6~7員環、6~8員環、及び6
~10員環などを含む。
か1つの具体的な場合を含み、例えば、C1-12は、C1、C2、C3、C4、C5、
C6、C7、C8、C9、C10、C11、及びC12を含み、n~n+mのいずれか1
つの範囲も含み、例えば、C1-12は、C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C
3-9、C3-12、C6-9、C6-12、及びC9-12などを含み、同様に、n員
~n+m員は、環上の原子数がn~n+m個であることを意味し、例えば、3~12員環
は、3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環、9員環、10員環、11員環、
及び12員環を含み、n~n+m個のいずれか1つの範囲も含み、例えば3~12員環は
、3~6員環、3~9員環、5~6員環、5~7員環、6~7員環、6~8員環、及び6
~10員環などを含む。
「脱離基」という用語とは、置換反応(求核置換反応など)によって別の官能基または
原子に置換されることができる官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、ト
リフルオロメタンスルホネート;塩素、臭素、ヨウ素;メシレート、トシレート、p-ブ
ロモベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネートなどのスルホネート基;アセトキ
シ基、トリフルオロアセトキシ基などのアシルオキシ基を含む。
原子に置換されることができる官能基または原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、ト
リフルオロメタンスルホネート;塩素、臭素、ヨウ素;メシレート、トシレート、p-ブ
ロモベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネートなどのスルホネート基;アセトキ
シ基、トリフルオロアセトキシ基などのアシルオキシ基を含む。
「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「チオール保
護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素原
子上の副反応を防ぐのに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基;ア
ルカノイル基(例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル)など
のアシル基;tert-ブトキシカルボニル(Boc)などのアルコキシカルボニル;ベ
ンジルオキシカルボニル(Cbz)及び9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fm
oc)などのアリールメチルオキシカルボニル;ベンジル(Bn)、トリチル(Tr)、
1,1-ジ-(4’-メトキシフェニル)メチルなどのアリールメチル;トリメチルシリ
ル(TMS)及びtert-ブチルジメチルシリル(TBS)などのシリル基を含むが、
これらに限定されない。「ヒドロキシ保護基」という用語とは、ヒドロキシ基の副反応を
防ぐのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びt
ert-ブチル基のようなアルキル基;アルカノイル基(アセチルなど)などのアシル基
;ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、9-フルオレニルメチル(Fm
)及びジフェニルメチル(DPM)のようなアリールメチル;トリメチルシリル(TMS
)及びtert-ブチルジメチルシリル(TBS)のようなシリルなどを含むが、これら
に限定されない。
護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素原
子上の副反応を防ぐのに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基;ア
ルカノイル基(例えば、アセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル)など
のアシル基;tert-ブトキシカルボニル(Boc)などのアルコキシカルボニル;ベ
ンジルオキシカルボニル(Cbz)及び9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fm
oc)などのアリールメチルオキシカルボニル;ベンジル(Bn)、トリチル(Tr)、
1,1-ジ-(4’-メトキシフェニル)メチルなどのアリールメチル;トリメチルシリ
ル(TMS)及びtert-ブチルジメチルシリル(TBS)などのシリル基を含むが、
これらに限定されない。「ヒドロキシ保護基」という用語とは、ヒドロキシ基の副反応を
防ぐのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びt
ert-ブチル基のようなアルキル基;アルカノイル基(アセチルなど)などのアシル基
;ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、9-フルオレニルメチル(Fm
)及びジフェニルメチル(DPM)のようなアリールメチル;トリメチルシリル(TMS
)及びtert-ブチルジメチルシリル(TBS)のようなシリルなどを含むが、これら
に限定されない。
本発明の化合物は、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができ、以下
に列挙する具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせによって形成される実施
形態、及び当業者に周知の同等の代替物を含み、好ましい実施態様は、本発明の実施例を
含むが、これらに限定されない。
に列挙する具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせによって形成される実施
形態、及び当業者に周知の同等の代替物を含み、好ましい実施態様は、本発明の実施例を
含むが、これらに限定されない。
本発明で使用される溶媒は、市販として取得されることができる。本発明では、以下の
略語を使用する。即ち、aqは、水を表し、HATUは、O-(7-アザベンゾトリアゾ
ール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフ
ェートを表し、EDCは、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジ
イミド塩酸塩を表し、m-CPBAは、3-クロロペルオキシ安息香酸を表し、eqは、
当量、等量を表し、CDIは、カルボニルジイミダゾールを表し、DCMは、ジクロロメ
タンを表し、PEは、石油エーテルを表し、DIADは、ジイソプロピルアゾジカルボキ
シレートを表し、DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドを表し、DMSOは、ジメチ
ルスルホキシドを表し、EtOAcは、酢酸エチルを表し、EtOHは、エタノールを表
し、MeOHは、メタノールを表し、CBzは、アミン保護基であるベンジルオキシカル
ボニルを表し、BOCは、アミン保護基であるtert-ブトキシカルボニルを表し、H
OAcは、酢酸を表し、NaCNBH3は、シアノボロ水素化ナトリウムを表し、r.t
.は、室温を表し、O/Nは、一晩を表し、THFは、テトラヒドロフランを表し、Bo
c2Oは、ジ-tert-ブチルジカルボナートを表し、TFAは、トリフルオロ酢酸を
表し、DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、SOCl2は、チオニルクロ
リドを表し、CS2は、二硫化炭素を表し、TsOHは、p-トルエンスルホン酸を表し、
NFSIは、N-フルオロ-N-(ベンゼンスルホニル)ベンゼンスルホンアミドを表し
、NCSは、1-クロロピロリジン-2,5-ジオンを表し、n-Bu4NFは、テトラ
ブチルフルオリドアンモニウムを表し、iPrOHは、2-プロパノールを表し、mpは
、融点を表し、LDAは、リチウムジイソプロピルアミドを表す。
略語を使用する。即ち、aqは、水を表し、HATUは、O-(7-アザベンゾトリアゾ
ール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフ
ェートを表し、EDCは、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジ
イミド塩酸塩を表し、m-CPBAは、3-クロロペルオキシ安息香酸を表し、eqは、
当量、等量を表し、CDIは、カルボニルジイミダゾールを表し、DCMは、ジクロロメ
タンを表し、PEは、石油エーテルを表し、DIADは、ジイソプロピルアゾジカルボキ
シレートを表し、DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドを表し、DMSOは、ジメチ
ルスルホキシドを表し、EtOAcは、酢酸エチルを表し、EtOHは、エタノールを表
し、MeOHは、メタノールを表し、CBzは、アミン保護基であるベンジルオキシカル
ボニルを表し、BOCは、アミン保護基であるtert-ブトキシカルボニルを表し、H
OAcは、酢酸を表し、NaCNBH3は、シアノボロ水素化ナトリウムを表し、r.t
.は、室温を表し、O/Nは、一晩を表し、THFは、テトラヒドロフランを表し、Bo
c2Oは、ジ-tert-ブチルジカルボナートを表し、TFAは、トリフルオロ酢酸を
表し、DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、SOCl2は、チオニルクロ
リドを表し、CS2は、二硫化炭素を表し、TsOHは、p-トルエンスルホン酸を表し、
NFSIは、N-フルオロ-N-(ベンゼンスルホニル)ベンゼンスルホンアミドを表し
、NCSは、1-クロロピロリジン-2,5-ジオンを表し、n-Bu4NFは、テトラ
ブチルフルオリドアンモニウムを表し、iPrOHは、2-プロパノールを表し、mpは
、融点を表し、LDAは、リチウムジイソプロピルアミドを表す。
化合物は、当技術分野における従来の命名規約又はChemDraw(登録商標)ソフ
トウェアによって名前が付けられ、市販の化合物は、サプライヤーのカタログ名を使用す
る。
トウェアによって名前が付けられ、市販の化合物は、サプライヤーのカタログ名を使用す
る。
本発明に係る化合物は、マウスCT26腫瘍モデルでPD-1抗体と併用すると、有意
な抗腫瘍活性を示し、PD-1抗体の抗腫瘍効果を有意に増強した。
な抗腫瘍活性を示し、PD-1抗体の抗腫瘍効果を有意に増強した。
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明に不利な限定があることを意図
するものではない。本明細書では、本発明を詳しく説明しているが、その具体的な実施形
態も開示されており、当業者にとっては、本発明の精神および範囲から逸脱することなく
、本発明の具体的な実施形態に様々な変更及び改良を加えることは、自明である。
するものではない。本明細書では、本発明を詳しく説明しているが、その具体的な実施形
態も開示されており、当業者にとっては、本発明の精神および範囲から逸脱することなく
、本発明の具体的な実施形態に様々な変更及び改良を加えることは、自明である。
20~30℃で、4-クロロ-7-メトキシキノリン-6-カルボキサミド(550.
0g)を反応釜に加えた。20~30℃で、DMSO(16.5L)を反応釜に加えた。
20~30℃で、2-フルオロ-3-クロロ-4-アミノフェノールを反応釜に加えた。
20~35℃で、撹拌しながら、10~15分間以内にナトリウムt-ブトキシド(22
9g)を反応釜にゆっくりと加えた。反応釜を1.5時間をかけて96℃(内部温度)に
加熱した。96~100℃で6.5時間攪拌しながら、4-アミノ-3-クロロ-2-フ
ルオロフェノールがなくなるまで反応させた。反応を20~30℃に冷却した。撹拌しな
がら、反応液へ23.1L水をゆっくりと加え、その過程で暗褐色の固体が析出し、内部
温度を40℃未満に保持した。30~40℃で0.5時間攪拌した。20~30℃に冷却
し、ろ過した。20~30℃で、フィルターケーキ及び3.5L水を反応釜に加えた。2
0~30℃で、0.5時間攪拌し、ろ過した。20~30℃で、フィルターケーキ及び4
.0L水を反応釜に加えた。20~30℃で、0.5時間攪拌し、ろ過した。フィルター
ケーキを真空乾燥器で40℃で18時間乾燥させた(五酸化二リンを乾燥剤とし、オイル
ポンプで真空引きをした)。固体を粉砕し、758gのオフホワイトの固体を得、それを
引き続き40℃で18時間乾燥させ(五酸化二リンを乾燥剤とし、オイルポンプで真空引
きをした)、実施例1Aを得た。
0g)を反応釜に加えた。20~30℃で、DMSO(16.5L)を反応釜に加えた。
20~30℃で、2-フルオロ-3-クロロ-4-アミノフェノールを反応釜に加えた。
20~35℃で、撹拌しながら、10~15分間以内にナトリウムt-ブトキシド(22
9g)を反応釜にゆっくりと加えた。反応釜を1.5時間をかけて96℃(内部温度)に
加熱した。96~100℃で6.5時間攪拌しながら、4-アミノ-3-クロロ-2-フ
ルオロフェノールがなくなるまで反応させた。反応を20~30℃に冷却した。撹拌しな
がら、反応液へ23.1L水をゆっくりと加え、その過程で暗褐色の固体が析出し、内部
温度を40℃未満に保持した。30~40℃で0.5時間攪拌した。20~30℃に冷却
し、ろ過した。20~30℃で、フィルターケーキ及び3.5L水を反応釜に加えた。2
0~30℃で、0.5時間攪拌し、ろ過した。20~30℃で、フィルターケーキ及び4
.0L水を反応釜に加えた。20~30℃で、0.5時間攪拌し、ろ過した。フィルター
ケーキを真空乾燥器で40℃で18時間乾燥させた(五酸化二リンを乾燥剤とし、オイル
ポンプで真空引きをした)。固体を粉砕し、758gのオフホワイトの固体を得、それを
引き続き40℃で18時間乾燥させ(五酸化二リンを乾燥剤とし、オイルポンプで真空引
きをした)、実施例1Aを得た。
LCMS(ESI)m/z:362.0[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.68(br s,2H
),7.82-7.96(m,1H),7.67-7.82(m,1H),7.46-7
.59(m,1H),7.12-7.26(m,1H),6.67-6.80(m,1H
),6.43-6.58(m,1H),5.84(s,2H),4.04(s,3H)。
),7.82-7.96(m,1H),7.67-7.82(m,1H),7.46-7
.59(m,1H),7.12-7.26(m,1H),6.67-6.80(m,1H
),6.43-6.58(m,1H),5.84(s,2H),4.04(s,3H)。
実施例1A(6.05g)をNMP(60mL)の入れた三口フラスコに加え、ピリジ
ン(1.32g)、クロロギ酸フェニル(5.20g)を反応系に加え、反応系を室温で
(25~30℃)1時間攪拌し、中間体の生成反応が完了し、シクロプロピルアミン(2
.84g)も反応系に加え、反応液を室温で(25~30℃)0.5時間攪拌し、反応を
完了させた。反応系に20mLエタノールを加え、撹拌しながら、反応系に水道水(50
0mL)を加え、固体が析出し、ろ過し、フィルターケーキを減圧下でスピン乾燥させ、
粗生成物(黄土色の固体,5.26g)を得た。粗生成物をクロマトグラフィーカラム(
DCM:MeOH=20/1~10/1)で精製し、生成物(黄土色の固体,3.12g
)を得た。生成物に4mL無水エタノールを加え、常温で18時間攪拌し、ろ過し、フィ
ルターケーキを1mLエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、実施例1Bを得た。この
化合物は、アセトン又はエタノール溶液に1当量の塩酸又は硫酸又はメタンスルホン酸を
加えて、対応する塩を得た。
ン(1.32g)、クロロギ酸フェニル(5.20g)を反応系に加え、反応系を室温で
(25~30℃)1時間攪拌し、中間体の生成反応が完了し、シクロプロピルアミン(2
.84g)も反応系に加え、反応液を室温で(25~30℃)0.5時間攪拌し、反応を
完了させた。反応系に20mLエタノールを加え、撹拌しながら、反応系に水道水(50
0mL)を加え、固体が析出し、ろ過し、フィルターケーキを減圧下でスピン乾燥させ、
粗生成物(黄土色の固体,5.26g)を得た。粗生成物をクロマトグラフィーカラム(
DCM:MeOH=20/1~10/1)で精製し、生成物(黄土色の固体,3.12g
)を得た。生成物に4mL無水エタノールを加え、常温で18時間攪拌し、ろ過し、フィ
ルターケーキを1mLエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、実施例1Bを得た。この
化合物は、アセトン又はエタノール溶液に1当量の塩酸又は硫酸又はメタンスルホン酸を
加えて、対応する塩を得た。
LCMS(ESI)m/z:445.0[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 8.66-8.71(m,2
H),8.12-8.20(m,2H),7.72-7.93(m,2H),7.45(
t,J=9.16Hz,1H),7.28(d,J=2.76Hz,1H),6.58(
d,J=5.02Hz,1H),4.05(s,3H),2.56-2.64(m,1H
),0.38-0.77(m,4H)。
H),8.12-8.20(m,2H),7.72-7.93(m,2H),7.45(
t,J=9.16Hz,1H),7.28(d,J=2.76Hz,1H),6.58(
d,J=5.02Hz,1H),4.05(s,3H),2.56-2.64(m,1H
),0.38-0.77(m,4H)。
実施例1B(1.5g,3.37mmol)をEtOH(45mL)に加え、反応の温
度を60℃に昇温し、同温度で、CH3SO3H(324.07mg、3.37mmol
、240.05μL)を反応液に滴下し、滴下が終了した後、反応液が透明になるまで溶
解し、撹拌しながら、反応液の温度が15~20℃に自然に冷却し、同温度で2時間攪拌
した。多量の茶褐色の固体が析出し、ろ過し、フィルターケーキを無水エタノール(5m
L)で濯ぎ、得られたフィルターケーキを、精製せずに、50℃で減圧下でスピン乾燥さ
せ、実施例1を得た。
度を60℃に昇温し、同温度で、CH3SO3H(324.07mg、3.37mmol
、240.05μL)を反応液に滴下し、滴下が終了した後、反応液が透明になるまで溶
解し、撹拌しながら、反応液の温度が15~20℃に自然に冷却し、同温度で2時間攪拌
した。多量の茶褐色の固体が析出し、ろ過し、フィルターケーキを無水エタノール(5m
L)で濯ぎ、得られたフィルターケーキを、精製せずに、50℃で減圧下でスピン乾燥さ
せ、実施例1を得た。
LCMS(ESI)m/z:445.0[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.02(d,J=6.5
3Hz,1H),8.72(s,1H),8.18-8.27(m,2H),7.87-
8.03(m,2H),7.65(s,1H),7.53(t,J=9.03Hz,1H
),7.32(br s,1H),7.11(d,J=6.27Hz,1H),4.08
(s,3H),2.55-2.62(m,1H),2.35(s,3H),0.34-0
.75(m,4H)。
生物学的試験データ:
実験例1:本発明に係る化合物のインビボでの動物腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性の測定
3Hz,1H),8.72(s,1H),8.18-8.27(m,2H),7.87-
8.03(m,2H),7.65(s,1H),7.53(t,J=9.03Hz,1H
),7.32(br s,1H),7.11(d,J=6.27Hz,1H),4.08
(s,3H),2.55-2.62(m,1H),2.35(s,3H),0.34-0
.75(m,4H)。
生物学的試験データ:
実験例1:本発明に係る化合物のインビボでの動物腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性の測定
実験の目的:
マウス結腸がんCT26インビボ腫瘍モデルで検査待ち化合物をマウス抗PD-1抗体
と併用した場合の抗腫瘍効果を調査した。
マウス結腸がんCT26インビボ腫瘍モデルで検査待ち化合物をマウス抗PD-1抗体
と併用した場合の抗腫瘍効果を調査した。
実験方法:
雌性のBalb/cマウスにCT26マウス結腸がん細胞株を皮下接種し、接種後、体
重に応じてランダムに群分けし、また、以下の説明に従って投与した。
雌性のBalb/cマウスにCT26マウス結腸がん細胞株を皮下接種し、接種後、体
重に応じてランダムに群分けし、また、以下の説明に従って投与した。
第1群(対照群):接種日の午後に投与を開始し、溶媒1(10%DMSO+10%S
olutol+80%DDH2O)を毎日2回に、毎回0.1mL/10g体重の用量で
胃内投与した。接種後、腫瘍が60mm3程度の体積に成長した時点で投与を開始し、溶
媒2(DPBS)を毎週2回に、毎回0.1mL/10g体重の用量で腹腔注射により投
与した。
olutol+80%DDH2O)を毎日2回に、毎回0.1mL/10g体重の用量で
胃内投与した。接種後、腫瘍が60mm3程度の体積に成長した時点で投与を開始し、溶
媒2(DPBS)を毎週2回に、毎回0.1mL/10g体重の用量で腹腔注射により投
与した。
第2群:接種後、腫瘍が60mm3程度の体積に成長した時点で投与を開始し、抗マウ
スPD-1抗体(RMP1-14、BioXcellより提供)を毎週2回に、毎回3m
g/kg体重の用量で腹腔注射により投与した。
スPD-1抗体(RMP1-14、BioXcellより提供)を毎週2回に、毎回3m
g/kg体重の用量で腹腔注射により投与した。
第3群:接種日の午後に投与を開始し、実施例1(0.5%MC+0.2%Tween
80に混合懸濁)を毎日1回に10mg/kg体重の用量で胃内投与した。接種後、腫
瘍が60mm3程度の体積に成長した時点で投与を開始し、抗マウスPD-1抗体(RM
P1-14、BioXcellより提供)を毎週2回に、毎回3mg/kg体重の用量で
腹腔注射により投与した。
80に混合懸濁)を毎日1回に10mg/kg体重の用量で胃内投与した。接種後、腫
瘍が60mm3程度の体積に成長した時点で投与を開始し、抗マウスPD-1抗体(RM
P1-14、BioXcellより提供)を毎週2回に、毎回3mg/kg体重の用量で
腹腔注射により投与した。
実験の間に、マウスの体重を週3回測定し、腫瘍形成後、体重に合わせて腫瘍体積を週
3回測定し、長さ×幅2/2の式に従って腫瘍体積を算出した。以下の式:腫瘍の増殖率
=治療群の腫瘍体積/対照群の腫瘍体積×100%に従って腫瘍の増殖率を算出した。
3回測定し、長さ×幅2/2の式に従って腫瘍体積を算出した。以下の式:腫瘍の増殖率
=治療群の腫瘍体積/対照群の腫瘍体積×100%に従って腫瘍の増殖率を算出した。
群間の統計分析には、スチューデントのt検定(Student’s t-test)
が使用され、p<0.05が有意差と見なされた。
が使用され、p<0.05が有意差と見なされた。
実験結果:
マウスCT26腫瘍モデル(図1に示すように)では、実施例1とPD-1抗体との併
用は、有意的な抗腫瘍活性を示し、25日目の腫瘍増殖率が15.38%であり(p<0
.01)、抗体単剤群(抗体単剤群の腫瘍増殖率は59.44%であった)より有意に高
かった。25日目に、併用群の腫瘍体積が抗体単剤群と比較すると、有意差があり(p<
0.05)、この実験において実施例1がPD-1抗体の抗腫瘍効果を有意に増強したこ
とが示される。
マウスCT26腫瘍モデル(図1に示すように)では、実施例1とPD-1抗体との併
用は、有意的な抗腫瘍活性を示し、25日目の腫瘍増殖率が15.38%であり(p<0
.01)、抗体単剤群(抗体単剤群の腫瘍増殖率は59.44%であった)より有意に高
かった。25日目に、併用群の腫瘍体積が抗体単剤群と比較すると、有意差があり(p<
0.05)、この実験において実施例1がPD-1抗体の抗腫瘍効果を有意に増強したこ
とが示される。
Claims (6)
- 前記PD-1抗体が、シンチリマブ(sintilimab)、トリパリマブ(toripalimab)、RMP1-14、カムレリズマブ(camrelizumab)、チスレリズマブ(tislelizumab)、及びセミプリマブ(Cemiplimab)からなる群より選ばれる、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物は、前記免疫調整剤と別に又は同時に投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物は、前記免疫調節剤の後又は前に投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物は、前記免疫調節剤の投与の24時間(1日)、2日、3日、4日又は5日前に投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物と前記免疫調節剤は、相乗的に作用して腫瘍を治療する、請求項1に記載の組成物。
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---|---|---|---|
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