MXPA02002262A

MXPA02002262A - Antagonistas selectivos de los receptores adenosina a2b.

Info

Publication number: MXPA02002262A
Application number: MXPA02002262A
Authority: MX
Inventors: Italo O Biaggioni
Original assignee: Univ Vanderbilt
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-28
Publication date: 2002-09-30
Also published as: NO20020979D0; ATE236160T1; CA2383351A1; HK1049835B; TR200201132T2; CN1377352A; TWI262921B; HK1049835A1; DK1208100T3; DE60001969D1; NZ517546A; EP1208100B1; JP2003508398A; EP1208100A1; BR0013673A; PT1208100E; NO20020979L; CA2383351C; KR20020041419A; ES2190422T3

Abstract

Un compuesto de la formula siguiente: (ver formula) en donde R es un grupo amina alifatico o cicloalifatico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la formula (1) se pueden utilizar para tratar, entre otras indicaciones, asma y diarrea.

Description

ANTAGONISTAS SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES ADENOSINA A2B DECLARACIÓN REFERENTE A LA INVESTIGACIÓN O DESARROLLO CON PATROCINIO FEDERAL La presente invención se hizo con ayuda de fondos del Gobierno de los Estados Unidos (Subsidio NIH R29HL55596, NIH 1 P01 HL56693). El gobierno de los Estados Unidos puede tener derechos sobre esta invención.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a compuestos farmacéuticos novedosos útiles como antagonistas selectivos del receptor adenosina A2B. Además, la presente invención se relaciona a composiciones farmacéuticas novedosas útiles para el tratamiento de ciertas indicaciones que incluyen el asma y la diarrea. La presente invención también se relaciona con métodos novedosos para tratar ciertas indicaciones que incluyen el asma y la diarrea.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existe evidencia substancial de que la adenosina modula muchos procesos fisiológicos. Sus acciones son mediadas por la interacción con receptores de membranas celulares específicas. Se han identificado cuatro tipos de receptores adenosina: A-i, A2A, A2B Y A3. Los cuatro subtipos han sido clonados a partir de tejidos humanos. Los receptores adenosina tienen la estructura del dominio transmembrano siete típico de los receptores acoplados a la proteína G. Los receptores adenosina distribuidos en todo el cuerpo y probablemente estén presentes en Los receptores adenosina se clasificaron inicialmente por la habilidad de inhibir la 5 ciclasa adenilata (Ai) o bien activarla (A2 y A2B). Los receptores A3 también inhiben la ciclasa adenilata. La modulación de la ciclasa adenilata está mediada por el acoplamiento a las proteínas reguladoras nucleotidas Gs y Gi guanina. No se sabe que los receptores adenosina estén también acoplados a otras señas de señalización intracelular. Los receptores A-i y A3, por ejemplo, se pueden acoplar con fosfolipasa C; 10 Los receptores A-\ también están acoplados con los canales K. Los receptores A2B también están acoplados a Gq y median la activación de cinasas PLC, Ras y MAP.

Las xantinas substituidas representan la clase más potente de antagonistas de receptores adenosina reportada a la fecha. Véase Katsushima, et al., Relaciones 15 estructura - actividad de 8 - cicloalquilo - 1 ,3 - dípropilxantinas como antagonistas de los «receptores adenosina, J. Med. Chem., 33:1906 1910 (1990); y Martinson et al., Potentes antagonistas del receptor adenosina que son selectivos para el subtipo receptor Ai, Farmacología molecular, 31 :247 a 252 (1987). 20 El estudio de los receptores A2B ha sido perjudicado por la falta de pruebas farmacológicas selectivas. Sin embargo, los receptores A2B se pueden distinguir de los receptores A2A por su baja afinidad y su distinto orden de rango de potencia para los agonistas. ÑECA (5' - N - etilcarboxamidoadenosina) es uno de los agonistas más potentes de los receptores A2B, pero también es efectivo en los receptores A2A. Por otro -JA i- l a i Aj- hüL-k A % el agonista CGS 21680 (ácido 4 - ((N - etil - 5'carbamoiladenos - 2 - il) - ir piónico) es virtualmente inactivo en los receptores A2B), mientras que es tan potente como ÑECA en los receptores A2A- La falta de efectividad de CGS 21680 ha demostrado ser útil en la caracterización funcional de los receptores A2B. Los receptores A2B también tienen una afinidad muy baja con los agonistas selectivos A3 IB - MECA y N6 - benzil ÑECA. Estos agonistas pueden, por lo tanto, utilizarse para diferenciarse entre los receptores A2B y A3. En resumen, los receptores A2B se pueden identificar por su único orden de rangos de potencia para los agonistas NECA>PIA=IB - MECA>CGS -21680.

Mientras que los receptores A2B tienen, por lo general, una baja afinidad con los agonistas en comparación con otros subtipos de receptores, no es así para los antagonistas. La relación estructura actividad de los antagonistas adenosina sobre los receptores A2B no se ha caracterizado en su totalidad, pero al menos algunas xantinas son tanto o más potentes antagonistas de los subtipos de receptores A2B que los otros subtipos. En particular, DPSPX (1 ,3 - dipropil - 8 - sulfofenilxantina), DCPX y DPX (1 ,3 dietil - fenilxantina) tienen afinidades en el rango nM medio a alto.

Los presentes inventores han reconocido que los receptores A2B modulan importantes procesos fisiológicos. Como declaran Feokitstov et al., Receptores adenosina A2B como objetivos terapéuticos, Drug Dev Res 45:198; los receptores A2B se han implicado en la activación de mastocitos, asma, vasodilatación, regulación del función intestinal y modulación de la neurosecreción. Véase al., Trens Pharmacol Sci 19:148 a 153.

Los métodos de la activación de mastocitos, el tratamiento y/o la prevención del asma y la vasodilatación, la regulación del crecimiento celular y la función intestinal, y la modulación de la neurosecreción son todos objetivos de la presente invención.

Como se declara anteriormente, los receptores A2B modulan importantes procesos fisiológicos. Por ejemplo, los receptores A2B se encuentran en el colon en los dominios basolaterales de las células epiteliales intestinales e incrementan la secreción de cloruro. Los antagonistas A2B selectivos con absorción intestinal pobre también pueden ser útiles en el cloqueo de la secreción de cloruro intestinal. Así, es un objetivo de la presente invención prevenir y/o tratar desordenes inflamatorios del tracto gastrointestinal que incluyen la diarrea.

Adicionalmente, hay camas vasculares en las cuales ÑECA produce vasodilatación profunda. Con base en la razonable confirmación de que los receptores A2B median la vasodilatación en la circulación pulmonar, un objetivo de la presente invención es prevenir y/o tratar enfermedades cardiacas.

Los receptores A2B también están presentes en las células de músculos lisos vasculares de cultivo y se ha descubierto que inhiben su crecimiento. Dado que los mecanismos adenosina lesionados pueden jugar un papel en el proceso de ,.dü,Li.

^Uperación vascular observado en la aterosclerosis e hipertensión, un objetivo de la presente invención es prevenir y/o tratar la aterosclerosis y la hipertensión.

Los receptores A2B también están presentes en las células endoteliales y se ha descubierto que estimulan su crecimiento. Dado que ello conducirá al crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis), un objetivo de la presente invención es prevenir y/o tratar enfermedades caracterizadas por el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos, como es la retinopatía diabética y el cáncer.

Existe evidencia de que los receptores A2B modulan la función de los mastocitos y que los receptores A2B están presentes en los mastocitos derivados de la médula ósea de ratones. Los receptores A2B han demostrado producir la activación directa de las células HMC - 1 , una línea celular con características fenotípícas de mastocitos del pulmón humano. Este proceso involucra la activación de PLC a través de las proteínas Gq, y la activación de cinasis MAP, procesos intracelulares no descritos previamente para los receptores A2. Se han reportado descubrimientos virtualmente idénticos en una línea celular mastocitoma en perros. La evidencia basada en la investigación de los inventores presentes, utilizando técnicas de inmunofluorescencia con un específico anticuerpo A2B de pollo anti humano, indica la presencia de los receptores A2B en los mastocitos de pulmón humanos obtenidas de asmáticos mediante células de lavado broncoalveolar. Así, un objetivo de la presente invención es prevenir y/o tratar el asma. El asma continua siendo un problema médico importante que afecta a aproximadamente 5 a 7% de la población. A pesar de los avances en su tratamiento, la IÁA?.A?. * *£ ^^ jy^y* de las visitas al departamento de emergencias por asma, y la mortalidad con la enfermedad, parecen estar a la alza.

Adicionalmente los tratamientos de adenosina como es la adenosina inhalada provoca broncoconstricción en los asmáticos, más no en sujetos normales. Este proceso involucra la activación de mastocitos porque está relacionada con la liberación de mediadores de mastocitos, incluso la histamina, PGD2 - ß - hexosaminidasa y triptasa, y porque se puede bloquear mediante bloqueos específicos H^ de histamina y sodio cromolina. Además, la adenosina ha demostrado potenciar la activación de mastocitos de pulmón humano purificados. La baja afinidad de este proceso sugiere la intervención de los receptores A2B. Dado que la adenosina inhalada no tiene efecto en sujetos normales, parece haber una diferencia intrínseca en la forma en que la adenosína actúa con los mastocitos de asmáticos. La respuesta in vitro producida por los receptores A2B en células HMC - 1 y en células mastocitomas en perros parece imitar las respuestas in vitro a la adenosina en asmáticos, en cuanto que la adenosina provoca la activación de mastocitos en estas líneas celulares como lo hace en asmáticos. Así, un objetivo de la presente invención es un método para modular la función de los mastocitos o la activación de células de pulmón humano.

La teofilina es aún un agente antiasmático efectivo a pesar de que es un pobre antagonista del receptor adenosina. Sin embargo, se necesitan niveles considerables de asma para que sea efectivo. Además, la teofilina tiene efectos secundarios importantes, la mayoría de los cuales se deben a su acción en el sistema nervioso X &?* i ll ») <& A £»<a»>-t no brinda efectos benéficos al asma, y al hecho de que no bloquea todos los subtipos del receptor adenosina específicamente. El perfil de los efectos secundarios de la teofilina, por lo tanto, se puede mejorar substancialmente mediante la generación de antagonistas A2B selectivos y potentes como son los compuestos de la presente invención.

Se conoce que la adenosina exhibe actividad depresora neurotransmisora, actividad broncoespásmica, actividad promotora de la absorción ósea y similares vía un receptor A2. Por lo tanto, se espera que los antagonistas del receptor A2B adenosina actúen como agentes terapéuticos para varios tipos de enfermedades ocasionadas por la hiperergasia de los receptores A2 adenosina, por ejemplo, agentes terapéuticos para la enfermedad de Parkinson, agentes antidemencia, antidepresivos, agentes antiasmáticos y agentes terapéuticos para la osteoporosis. Así, un objetivo de la presente invención es proporcionar dicho agente terapéutico.

Las patentes de los Estados Unidos 4'352,956 y 4'804,664 de Kjellin et al., presentan la droga antiasmática emprofilina. Se ha descubierto que la emprofilina es un antagonista A2B relativamente selectivo. La emprofilina tiene la fórmula siguiente: en mayor detalle a continuación, los compuestos de la una potencia mucho más alta que la emprofilina y son, sin embargo, 40 a 60 veces más selectivos en comparación con A2A y Ai.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA ANTERIOR Como se declara anteriormente, Las patentes de los Estados Unidos 4'352,956 y 4'804,664 de Kjellin et al , presentan derivados de xantina que incluyen emprofilina utilizados para el tratamiento de enfermedades cardiacas y la enfermedad obstructiva de los pasajes respiratorios. 10 La patente de los Estados Unidos 4'089,959 de Diamond presenta derivados de xantina útiles para tratar asma bronquial y otras enfermedades broncoespásmicas. Más específicamente, los derivados de xantina 1 ,3,8 - trialquiloxantinas. Diamond presenta que ha descubierto que la introducción de un grupo alquilo en la posición 8 del núcleo 15 de las xantinas produce un compuesto que tiene actividad duradera.

La patente de los Estados Unidos 4'120,947 de Diamond presenta derivados de xantína 1 ,3 - dialquilo - 7 - carbometoxiteofilina útiles en el tratamiento de enfermedades broncoespásmicas y alérgicas. La patente de los Estados Unidos 4'120,947 presenta 20 ejemplos donde los derivados de xantina con el substituto carbometoxi en la posición 7 muestra mayor actividad que la teofilina La patente de los Estados Unidos 5'641 ,784 de Kufner - Muel et al. presenta derivados de xantina 1 ,3 - dialquilo que pueden comprender una cadena de 5 - '6 - fcÉfetoMS 1 t .-. .a . JUtl J . , J í í-* ¿L>A-;s^-f füros saturada y unida en N que puede contener opcionalmente oxígeno o azufre ionio un heteroátomo adicional. Los compuestos de xantina se introducen como útiles para la terapia sintomática de los desordenes degenerativos del sistema nervioso central como, por ejemplo, demencia senil y la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y lesión cerebral traumática.

La patente de los Estados Unidos 4'696,932 de Jacobson et al. presenta derivados de xantina caracterizados por la presencia de grupos alquilo menores como son los grupos n - propil en la posición 1 y 3 en la cadena teofilina y por una variedad de para substitutos en una cadena 8 - fenil. Los compuestos se introducen caracterizados por tener actividad importante como drogas antialérgicas y antiasmáticas así como también por ser útiles en el tratamiento de fallas cardiacas y renales, alta presión sanguínea y depresión.

Jacabson et al., Drug Rev Res 47:45 a 53 (1999) presentan derivados de xantina 8 - alquilo u 8 - cicloalquilo que se describen como antagonistas de receptores adenosina A2B. Jacobson et al. introducen además que han descubierto que el subtipo receptor adenosina A2B está involucrado en el control del crecimiento celular y la expresión genética, vasodilatación y secreción de fluidos del epitelio intestinal.

La patente de los Estados Unidos 5'877,180 de Linden et al introduce derivados de xantina antagonistas de los receptores adenosina A2 como efectivos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Linden et al. presentan además que los jemplos de las enfermedades inflamatorias que se pueden tratar conforme a la patente á& a. k.

?S Estados Unidos 5'877,180 incluyen isquemia, artritis, asma, esclerosis múltiple, sepsis, ataque séptico, ataque endotóxico, ataque negativo gramo, ataque tóxico, ataque hemorrágico, síndrome de tensión respiratoria en adultos, replica de VIH incrementado por TNT e inhibición de TNF de actividad de AZT y DDI, rechazo de implante de órganos (incluso rechazo de médula espinal, riñon, hígado, pulmón, corazón, piel), cachesia secundaria al cáncer, VIH, y otras infecciones, osteoporosis, infertilidad por endometriosis, malaria cerebral, meningitis bacterial, efectos adversos de tratamiento con amfotericina B, efectos adversos de tratamiento con interleucina - 2, efectos adversos de tratamiento con OKT3 y efectos adversos de tratamiento con GM - CSF.

Las patentes de los Estados Unidos 5'670,498 y 5703,085 de Susuki et al., introducen derivados de xantina antagonistas del receptor A2 útiles como agentes terapéuticos para varios tipos de enfermedades ocasionadas por hiperergasia de los receptores adenosina A2, por ejemplo, agentes terapéuticos para la enfermedad de Parkínson, agentes antidemencia, antidepresivos, agentes antiasmáticos y agentes terapéuticos para osteoporosis.

La patente de los Estados Unidos 5'516,894 de Reppert introduce antagonistas de A2B que son útiles como terapéuticos para reducir enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal o asma.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente es proporcionar un método para inhibir la activación del receptor A2B tratándole con un compuesto de la fórmula: en donde R es un grupo amina alifático o cicloalifático. De preferencia R es un grupo alquilo amina C-i a Ce, grupo dialquilo amina Ci a C6, grupo piperidino, grupo piperazino, grupo pirrolino, grupo pirrolidino, un grupo morfolino, o un derivado amino ciciohexil. Más preferentemente, R es pirrolidino como se muestra en la fórmula siguiente- .»,Í i -i .j. i --i. i.-i i t .-¡..-- -.---. .1 tá Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para prevenir tratar el asma, enfermedades broncoespásmicas y alérgicas así como también otras enfermedades del tipo que obstruye las vías respiratorias que comprende la administración de un compuesto de la fórmula (I) antes descrita. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para prevenir y/o tratar enfermedades cardiacas y la enfermedad de Parkinson que comprende la administración de una compuesto de la fórmula (I).

Otros objetivos de la presente invención incluyen un método para antagonizar los receptores A2B que comprende la administración a un mamífero en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I); un método para tratar el asma que comprende la -administración a un mamífero en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 ; método para tratar la diarrea que comprende la administración a un mamífero en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I).

Además, la presente invención introduce un método para regular al menos uno de los siguientes, tono de los músculos lisos, crecimiento celular, función intestinal y neurosecreción.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar desordenes inflamatorios del tracto gastrointestinal que comprende la administración a un mamífero en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula ( - Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, demencia, depresión o lesión traumática cerebral que comprende la administración a un mamífero en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I).

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para tratar enfermedades inflamatorias que comprende la administración a un mamífero en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Las enfermedades inflamatorias incluyen asma, esclerosis múltiple, sepsis, ataque séptico, ataque endotóxico, ataque negativo gramo, ataque tóxico, ataque hemorrágico, síndrome de tensión respiratoria en adultos, replica de VIH incrementado por TNT e inhibición de TNF de actividad de AZT y DDI, rechazo de implante de órganos (incluso rechazo de médula espinal, riñon, hígado, pulmón, corazón, piel), cachesia secundaria al cáncer, VIH, y otras infecciones, osteoporosis, infertilidad por endometriosis, malaria cerebral, meningitis bacterial, efectos adversos de tratamiento con amfotericina B, efectos adversos de tratamiento con ¡nterleucina - 2, efectos adversos de tratamiento con OKT3 y efectos adversos de tratamiento con GM - CSF. La administración de un compuesto de la fórmula (I) puede ser, por ejemplo, mediante medios orales, parenterales o de inhalación en la forma de tabletas, cápsulas, soluciones, elíxires, emulsiones, aerosoles y similares. Las dosis efectivas típicas en los humanos pueden variar, por ejemplo, de desde 0.2 hasta 10 miligramos por kilogramo de peso corporal, de preferencia entre 0.4 a 5 miligramos por kilogramo, más preferentemente desde 0.6 hasta 2 miligramos por kilogramo, dependiendo de la ruta iinistración. Sin embargo, la dosis efectiva se puede determinar por cualquier con experiencia ordinaria en la técnica sin experimentación necesaria.

DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO La Figura 1 es una gráfica que muestra los efectos antagonísticos de los derivados de xantina sobre los receptores A2ß. Un análisis Schild derivado de las curvas de respuesta a la dosis para la acumulación de cAMP producido por ÑECA en las células eritoleucemia humanas en la ausencia de y en presencia de concentraciones en incremento de los antagonistas. El análisis Schild reveló una relación lineal para todos los compuestos, lo que sugiere un antagonismo competitivo en los receptores A2B. La interceptación en el eje de las x es un cálculo de Ki para los antagonistas. La gráfica compara DPSPX, emprofilina, teofilina y un compuesto de la fórmula (II) de la presente invención; en la gráfica A) Log (R - 1); B) Log (antagonista); C) DPSPX (1 ,3 - dipropil - 8 - p - sulfofenil xantina); D) Empro; E) Teo; y F) Compuesto de la fórmula (II).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto novedoso de la fórmula siguiente; í^ í i i J :í.,-t.A a¿^ ji?A.i iiiA=J en donde R es un grupo amina alifático o cicloalifático. De preferencia R es un grupo alquilo amina Ci a Ce, grupo dtelquilo amina Ci a Ce, grupo piperidino, grupo piperazino, grupo pirrolino, grupo pirrolidino, un grupo morfolino, o un derivado amino ciciohexil. De preferencia el grupo R está unido al núcleo de xantina en el átomo de nitrógeno del grupo R. De preferencia el grupo R amina alifático o cicloalifático es un grupo amina secundario. Más preferentemente, R es pirrolidino como se muestra en la fórmula siguiente: (II) La presente invención proporciona además un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado como parte de un método para prevenir y/o tratar asma. Un ejemplar adicional de la presente invención proporcionar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado como parte de un método para prevenir y/o tratar diarrea. Ejemplares adicionales dé a presente invención incluyen el compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrados como parte de un método para pular el tono de los músculos lisos, el crecimiento celular, la función intestinal y la neurosecreción.

Otro ejemplar de la presente invención es proporcionar compuestos (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) o composiciones que sean útiles como agentes terapéuticos para los varios tipos de enfermedades ocasionados por hiperergasia de los receptores adenosina A2B enlistados en la patente de los Estados Unidos 5'670,498 de Susuki et al., como es, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, demencia, depresión y osteoporosis.

Para los propósitos de este descubrimiento, un compuesto de la fórmula (I) incluye las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula (I) incluyen, por ejemplo, sales de adición acida farmacéuticamente aceptables, sales metálicas, sales de amonio, sales de adición amina orgánicas, sales de adición amino ácido.

Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables predilectas incluyen sales de ácidos minerales, por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y similares; sales de ácidos carboxílicos monobásicos, como son, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, y similares; sales de ácidos carboxílicos dibásicos, como es el ácido maléico, ácido fumárico, ácido oxálico y similares; y sales de ácidos carboxílicos tribásicos, como son, ácido carboxisuccínico, ácido cítrico, y similares. Se pueden utilizar otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables como formas de un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención que incluyen aquellas IÁ.,Í-J,. J t i -Jii-i» adas en la patente de los Estados Unidos 5'870,180 de Linden, et al.; patente de los Estados Unidos 5780,481 de Jacobsen et al.; patente de los Estados Unidos 4'325,956 de Kjellin et al.; y la patente de los Estados Unidos 5'670,498 de Susuki et al.

En los métodos de la presente invención, los antagonistas del receptor adenosina A2ß aquí descritos forman el ingrediente activo, y se administran típicamente en mezcla con dilusores, excipientes o portadores farmacéuticamente apropiados (en conjunto denominados como el material "portador") elegidos de forma apropiada con respecto a la forma de administración que se pretenda (es decir, tabletas orales, cápsulas, inhaladores, jarabes, etc.) y conforme a las prácticas farmacéuticas convencionales.

Un compuesto de la fórmula (I) se puede preparar como sigue: Un compuesto 1 - H - 3 - isobutilxantina se utiliza como materia prima (véase K.R.H. Wooldrige y R. Slack, J. Chem. Soc , 1863 (1962)). El compuesto 1 - H - 3 - isobutilxantina se brominata como se describe para la preparación de 1 - metil - 3 - isobutil - 8 - bromoxantina (véase G.L. Kramer, J.E. Garst y J.N. Wells, Bioquímica, 16:3316 (1977)). Los compuestos de la fórmula (I) se preparan mediante reacción de 1 - H - 3 - isobutilxantina con la amina secundaria correspondiente (es decir, el grupo R de la fórmula (I)), como se describe para la preparación de 1 ,3 - dipropil - 8 - pirrolidinoxantina (véase T. Katsushima, L. Nieves y J.N. Wells, J. Med. Chem. 33:1906 a 1910 (1990)).

En la práctica clínica, los compuestos y las composiciones de la presente invención se administrarán por lo regular de forma oral, rectal, o nasalmente, por debajo dé la lengua, o bien mediante inyección o inhalación.

Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar como están o en la forma de varias composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención se pueden preparar al mezclar de manera uniforme una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo, con un portador farmacéuticamente aceptable. Si se desea la administración oral, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas predilectas se preparan en una forma de dosis unitaria apropiada para la administración oral.

Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención para la administración oral, cualquier portador farmacéuticamente aceptable útil se puede utilizar. Es decir, se desconoce que el portador aceptable farmacéuticamente en particular sea importante. De hecho, la única limitación en cuanto a los materiales utilizados en la preparación de las composiciones de la presente invención es que los materiales deben ser farmacéuticamente puros y no - tóxicos en las cantidades utilizadas. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para la administración oral como son las suspensiones y jarabes se pueden preparar utilizando agua, azúcares como la sucrosa, sorbitol, y fructosa, glicoles como es el glicol polietileno, y glicol propileno, aceites como el aceite de ajonjolí, aceite de oliva, y aceite de soya, las preservaciones como p - hidroxibenzoatos, sabores como el sabor a fresa y menta, y similares. Los polvos, pildoras, cápsulas y tabletas se pueden preparar utilizando excipientes como la lactosa, glucosa, sucrosa y manitol, agentes desintegradores como almidón y alginato t i talco, enlaces como el alcohol activos como son los esteres de ácidos grasos, plastificadores como la glicerina y similares. Las tabletas y cápsulas pueden ser las formas de dosificación oral más útiles debido a su facilidad de administración. Para preparar tabletas y cápsulas, los portadores farmacéuticos sólidos se utilizan de preferencia.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar oralmente, por ejemplo, con un dilusor inerte. Se pueden contener en cápsulas de gelatina o se pueden comprimir en tabletas. Con el propósito de la administración oral, los compuestos se pueden incorporar con excipientes y utilizar en la forma de tabletas, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, aguas, gomas de mascar y similares. Estas preparaciones deben contener de preferencia al menos alrededor del 0.5% por peso de un compuesto de la fórmula (I), pero se puede variar entre alrededor de 0.05% hasta alrededor de 10%, más preferentemente entre 0.1 % y alrededor de 5% por peso, dependiendo de la forma en particular. La cantidad del compuesto de la fórmula (I) en dichas composiciones es aquella de la que se obtenga una dosis apropiada.

Las tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas y similares pueden comprender además los ingredientes siguientes: un enlace, como es celulosa microcristalina, tragacanto de goma o gelatina; un excipiente, como es almidón o lactosa; un agente desintegrador, como es el ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; un lubricante, como el estearato de magnesio o Sterotes; un lubricante como bióxido de sílice coloidal, un agente endulzante, como sucrosa, sacarina o aspartame; o agente saborizante, como metilsalicilato o sabores como el sabor a naranja. Cuando la forma de dosis es una cápsula, puede comprender, además del compuesto de la fórmula (I), un portador líquido como es un aceite graso.

Otras formas de dosis unitarias pueden comprender otros materiales que modifican la forma física de la dosis unitaria, por ejemplo, cubiertas. Así, las tabletas o pildoras pueden estar cubiertas con azúcar, goma laca u otros agentes de cubierta entéricos. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sucrosa como un agente endulzante y preservadores, tintes, colores y sabores. Para los propósitos de la administración terapéutica parenteral, los compuestos de la fórmula (I) se pueden incorporar en una solución o suspensión. Estas preparaciones deben contener, de preferencia, al menos 0.05% del compuesto antes mencionado, pero puede variar entre 0.01% y 0.4%, más preferentemente entre 0.8% y 0.1 % del peso del mismo. La cantidad del compuesto activo en tales composiciones es tal que se obtenga una dosis apropiada.

Las preparaciones inyectables se pueden preparar utilizando un portador como es el agua destilada, una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de una solución salina, suspensión o dispersión conforme al método convencional mediante el uso de un agente solubilizador o agente suspensor apropiados. Las soluciones o suspensiones del compuesto de la fórmula (I) también pueden incluir los componentes siguientes: un dilusor estéril, como es agua para inyección, solución salina, aceites fijos, glicoles polietileno, glícerina, glicol propileno u otros solventes sintéticos; agentes antibacteriales, como es el alcohol benzil o parabenes metil; antioxidantes, como es el w »• - --¡,-fa .??,? ,.SU&?? ^í..í. Má , ^^^^^^^^^^*"r-lA^-j ''&^?^^i í. t.?^?^ií?.M ^- . a>* -^¿—«aía.-.»- *~ a _-¿fc* **MÁ A, como es el ácido lenediaminetetraacético; reguladores como son los acetatos, citratos o fosfatos; y agentes para el ajuste de tono, como es el cloruro de sodio o la dextrosa. La preparación parenteral se puede encapsular en ampolletas, jeringas desechables o frascos con dosis múltiples hechas de vidrio o plástico.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar mediante inhalación en la forma de aerosol, polvo fino, o solución en spray. En el caso de la administración en aerosol, el compuesto de la presente invención se disuelve en un solvente farmacéuticamente aceptable apropiado como es, por ejemplo, alcohol etil o una combinación de solventes mezclables, y la solución resultante se mezcla con un propulsor farmacéuticamente aceptable. Los nebulizadores disponibles comercialmente para los formulaciones líquidas, incluso los nebulizadores de chorro y los nebulizadores ultrasónicos son útiles para dicha administración. Las formulaciones líquidas se pueden nebulizar directamente y el polvo liofilizado se puede nebulizar después de su reconstitución. Para la administración por inhalación, los antagonistas se suministran de preferencia en la forma de presentación de spray en aerosol en empaques presurizados o nebulizadores. Los compuestos también se pueden administrar como polvos que se pueden formular y la composición en polvo se puede inhalar con la ayuda de un dispositivo inhalador de polvo.

La dosis efectiva y el horario de administración pueden depender del modo de administración, la edad, peso corporal y condiciones del paciente, etc. Sin embargo, por o general, los compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del se administra en una dosis diaria de 6 hasta 800 mg, de preferencia entre 12 hasta 400 mg y más preferentemente desde 18 hasta 160 mg.

Otras características de la invención serán aparentes durante el curso de los ejemplos siguientes que se dan como ilustración de la invención y no pretenden limitar la misma.

EJEMPLO 1 Este ejemplo ilustra como los compuestos de la invención se pueden incorporar en composiciones farmacéuticas. Aerosol para inhalación "Frigen" se usa para notar los hidrocarbonos halogenatados. "Frigen" 114 es 1 ,2 - dicloro - 1 ,1 ,2,2 - tetraf luroetano, "Frigen" 113 es 1 ,1 - difluoro - 2,2 - diclorotrifluorotricloroetano, "Frigen" 11 Peéricloromonofluorometano y "Frigen" 12 es diclorodifluorometano. "Miglyol" denota un tpglicérido de aceites vegetales saturado. O un aerosol de polvo donde la sustancia activa se mezcla con lactosa. Tabletas Solución para inyección EJEMPLO 2 Este Ejemplo compara la potencia y selectividad con varios receptores adenosina de un compuesto de la fórmula (I) en donde R es pirrolidino con la potencia y selectividad de teofilina, DPSPX (1 ,3 - dipropil - 8 - p - sulfofenilxantina) y emprofilina. Potencia antagonista (Ki o KB, µM) Desplazamiento de enlace [3H] PÍA de membranas cerebrales de rata. (Véase A.S. Rovena et al. Drug Dev. Res. 39:243 a 252 (1996) y Ukena et al. Febs Letters 209: 122 a 128 (1986)) 2. Desplazamiento de [3H] CGS 21680 de membranas estriatales de rata. (Véase I, Hide et al. Mol. Pharmcaol. 41 :352 a 359 (1992)) éfaáit.AA.J -''^*»*--* " ftr - ' -. Á jt?, i. élulas HEL. (Véase I. Feokistov e branas de células HEK - 293 transinfectadas con Ai humano. (Véase J. Linden et al. Life science. 62:1519:1524 (1998)) 5. Desplazamiento de [3H] CGS 21680 de membranas de células HEK - 239 transinfectadas con A2A humana. (Véase A.S. Rovena et al. Drug Dev. Res. 39:243 a 252 (1996)) 6. Desplazamiento de [3H] 1 ,3 - 8 - fenilxantina de membranas de células HEK - 239 transinfectadas con A2A humana. (Véase A.S. Rovena et al. Drug Dev. Res. 39:243 a 252 (1996)) I . Desplazamiento de [3H] DPCPX de membranas de células CHO transinfectadas con Ai humana. (Véase K.N. Klotz et al., N - S Arch. Pharmacol. 357: 1 a 9 (1998)) 8. Inhibición de camp estimulado con CGS 21680 en células HMC - 1. (Véase I.

Feoktistov e I. Biaggioni, Biochem. Pharmacol. 55:627 a 633 (1998)) 9. Desplazamiento de

[1251] APNEA de membranas de células CHO transinfectadas con A3 de rata (Véase P.J. van Galen, et al. Mol. Pharmacol. 45:1101 a 1111 (1994)) 10. Desplazamiento de [125I]ABA de membranas de células HEK - 293 transinfectadas con A3 humana (Véase J.A. Auchampach, et al., Mol. Pharmacol. 52:846 a 860 (1997)) I I. Desplazamiento de [3H] ÑECA de células CHO transinfectadas con A3 humana (Véase K.N. Klutz, et al., N - S Arch Pharmacol. 357: 1 a 9 (1998)) Í!?.Í ..i .l f,

Claims

Como se puede apreciar a partir de la tabla anterior, los compuestos de la fórmula (I) en donde R es pirrolidino tienen potencias mucho más altas que las de emprofilina, por ejemplo, y son de 40 a 60 veces más selectivas que A2A y Ai. Todas las patentes y publicaciones citadas con referencia a esta solicitud se incorporan expresamente a la presente a manera de referencia. La invención aquí descrita, será obvio que la misma puede variar en muchas formas. Dichas variaciones no deben considerarse un escape del espíritu y ámbito de la presente invención, y todas esas modificaciones que serán obvias para aquel con experiencia ordinaria en la técnica pretenden estar incluidas dentro del ámbito de las reivindicaciones siguientes: REIVINDICACIONES Las reivindicaciones son:

1. Un compuesto de la fórmula siguiente: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es un 'cfrupo amina alifático o cicloalifático.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde R es un grupo alquilo amina Ci a Ce, grupo dialquilo amina Ci a Ce, grupo piperidino, grupo piperazino, grupo pirrolino, grupo pirrolidino, un grupo morfolino, o un derivado amino ciciohexil.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 , en donde R es pirrolidino.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.

5. Un método para antagonizar receptores A2B que comprende la administración a un mamífero en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

6. Un método para tratar asma que comprende la administración a un mamífero en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

7. Un método para tratar diarrea que comprende la administración a un mamífero en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

8. Un método para regular al menos una de los siguientes, tono de músculos lisos, crecimiento celular, crecimiento de los vasos sanguíneos, función intestinal y neurosecreción que comprende la administración a un mamífero en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

9. Un método para tratar desordenes inflamatorios del tracto gastrointestinal que comprende la administración a un mamífero en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

10 Un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, demencia, depresión o lesión cerebral traumática que comprende la administración a un mamífero en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

11 Un método para tratar enfermedades inflamatorias que comprende la administración a un mamífero en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

12. Un método para tratar una enfermedad elegida del grupo que consiste de artritis, asma, esclerosis múltiple, sepsis, ataque séptico, ataque endotóxico, ataque negativo gramo, ataque tóxico, ataque hemorrágico, síndrome de tensión respiratoria en adultos, replica de VIH incrementado por TNT e inhibición de TNF de actividad de AZT y DDI, rechazo de implante de órganos (incluso rechazo de médula espinal, riñon, piel), cachesia secundaria al cáncer, VIH, y otras infecciones, por endometriosis, malaria cerebral, meningitis bacterial, efectos adversos de tratamiento con amfotericina B, efectos adversos de tratamiento con interleucina - 2, efectos adversos de tratamiento con OKT3 y efectos adversos de tratamiento con GM - CSF que comprende la administración a un mamífero en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

13. El método de la reivindicación 6, en donde dicho compuesto se incorpora con portadores inertes en una tableta y se administra oralmente.

14. El método de la reivindicación 6, en donde dicho compuesto se incorpora con u propulsor y un solvente y se administra mediante la inhalación de un rocío.

15. El método de la reivindicación 6, en donde dicho compuesto se incorpora con un portador farmacéuticamente aceptable y se inyecta dentro de dicho mamífero.

16. El método de la reivindicación 7, en donde dicho compuesto se incorpora con portadores inertes en una tableta y se administra oralmente.

17. El método de la reivindicación 7, en donde dicho compuesto se incorpora on un propulsor y un solvente y se administra mediante la inhalación de un rocío.

18. El método de la reivindicación 7, en donde dicho compuesto se incorpora on un portador farmacéuticamente aceptable y se inyecta dentro de dicho mamífero. JÁá.dA. .itákk.?Jto W?trt ....*i*.*i,... . - Mi !¡%) s&-O?%Áaie21í2z?*...«~ , ¿^«^?h. ^i. * ^,¿.^£&2 5Ü*ifc.Í A.

19. Un método para modular la función de los mastocitos humanos que comprende la administración a un paciente en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

20. Un método para tratar enfermedades cardiacas que comprende la administración a un paciente en necesidad de ello una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

21. Un compuesto de la fórmula siguiente: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.