DE60001969T2

DE60001969T2 - Selektive antagonisten von a2b adenosinrezeptoren

Info

Publication number: DE60001969T2
Application number: DE60001969T
Authority: DE
Inventors: O. Italo BIAGGIONI; A. Igor FEOKTISTOV; N. Jack WELLS
Original assignee: Vanderbilt University
Current assignee: Vanderbilt University
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-28
Publication date: 2004-02-05
Anticipated expiration: 2020-08-29
Also published as: EP1208100B1; DE60001969D1; CA2383351C; ATE236160T1; WO2001016134A1; DK1208100T3; IL148366A0; NO328489B1; JP3914434B2; KR20020041419A; ES2190422T3; PT1208100E; AR029178A1; HK1049835B; NO20020979D0; AU8034800A; EP1208100A1; IL148366A; CA2383351A1; CN1377352A

Description

ERKLÄRUNG BETREFFEND STAATLICH GEFÖRDERTE FORSCHUNG ODER ENTWICKLUNG
Die Erfindung wurde mit Förderung der US-Regierung gemacht (NIH-Fördernummer R29HL55596, N1H 1 PO1 HL56693). Die US-Regierung kann bestimmte Rechte an der Erfindung haben.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Verbindungen, die als selektive Antagonisten des A_2B-Adenosin-Rezeptors verwendbar sind. Ferner betrifft die Erfindung neue pharmazeutische. Zusammensetzungen, die für eine Behandlung bestimmter Indikationen, einschließlich Asthma und Diarrhö, einsetzbar sind. Die Erfindung betrifft auch neue Verfahren zur Behandlung bestimmter Indikationen, einschließlich Asthma und Diarrhö.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es gibt wesentliche Beweise dafür, dass Adenosin viele physiologische Prozesse moduliert. Seine Wirkungen werden durch eine Wechselwirkung mit spezifischen Zellmembran-Rezeptoren vermittelt. Vier Typen von Adenosin-Rezeptoren wurden identifiziert: A₁, A_2A, A_2B und A₃. Alle vier Subtypen wurden aus menschlichem Gewebe kloniert. Adenosin-Rezeptoren weisen die für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren typische 7-Transmembran-Domänenstruktur auf. Adenosin-Rezeptoren sind im Körper weit verbreitet und liegen möglicherweise in jeder Zelle vor.
Adenosin-Rezeptoren wurden anfänglich durch die Fähigkeit klassifiziert, Adenylatcyclase zu hemmen (A₁) oder zu aktivieren (A₂ und A_2B). A₃-Rezeptoren hemmen auch Adenylatcyclase. Eine Modulierung der Adenylatcyclase wird durch eine Kopplung an G_S- und G_i-Guanin-Nukleotid-regulatorische Proteine vermittelt. Es ist nun bekannt, dass Adenosin-Rezeptoren auch an andere intrazelluläre Signalwege gekoppelt sind. A₁- und A₃-Rezeptoren können z.B. an Phospholipase C koppeln. A₁-Rezeptoren sind auch an K-Kanäle gekoppelt. A_2B-Rezeptoren sind auch an G_q gekoppelt und vermitteln eine Aktivierung von PLC, Ras und MAP-Kinasen.
Substituierte Xanthine stellen die wirksamste Klasse von bisher beschriebenen Adenosin-Rezeptor-Antagonisten dar; vgl. Katsushima et al., Structure-Activity Relationships of 8-cycloalkyl-1,3-dipropylxanthins as Antagonists of Adenosine Receptors, J. Med. Chem. 33: 1906-1910 (1990) und Martinson et al., Potent Adenosine Receptor Antagonists that are Selective for the A₁ Receptor Subtype, Molecular Pharmacology 31: 247-252 (1987).
Die Untersuchung von A_2B-Rezeptoren wurde durch das Fehlen von selektiven pharmakologischen Sonden verhindert. Nichtsdestotrotz können A_2B-Rezeptoren von A_2B-Rezeptoren durch ihre geringe Affinität und ihre unterschiedliche Rangordnung einer Wirksamkeit für Agonisten unterschieden werden. NECA (5'-N-Ethylcarboxamidoadenosin) ist einer der stärksten Agonisten bei A_2B-Rezeptoren, ist jedoch auch wirksam bei A_2A-Rezeptoren. Auf der anderen Seite ist der Agonist CGS 21680 (4-((N-Ethyl-5'-carbamoyladenos-2-yl)-aminoethyl)-phenylpropionsäure) scheinbar inaktiv bei A_2B-Rezeptoren, während er bei A_2A-Rezeptoren genauso wirksam wie NECA ist. Das Fehlen einer Wirksamkeit von CGS 21680 stellte sich als hilfreich für die funktionelle Charakterisierung von A_2B-Rezeptoren heraus. A_2B-Rezeptoren weisen auch eine sehr geringe Affinität für die A₃-selektiven Agonisten IB-MECA und N⁶-Benzyl-NECA auf. Diese Agonisten können daher für eine Unterscheidung zwischen A_2B- und A₃-Rezeptoren eingesetzt werden. Zusammenfassend können A_2B-Rezeptoren durch ihre einzigartige Rangordnung einer Wirksamkeit für die Agonisten NECA > PIA ≥ IB-MECA > CGS-21680 identifiziert werden.
Während A_2B-Rezeptoren im Allgemeinen eine geringere Affinität für Agonisten im Vergleich zu anderen Rezeptor-Subtypen aufweisen, trifft dies nicht für Antagonisten zu. Die Struktur-Aktivität-Beziehung von Adenosin-Antagonisten bei A_2B-Rezeptoren wurde nicht vollständig charakterisiert, jedoch sind zumindest manche Xanthine genauso starke oder bessere Antagonisten von A_2B-Rezeptor-Subtypen als von anderen Subtypen. Insbesondere weisen DPSPX (1,3-Dipropyl-8-sulfophenylxanthin), DPCPX und DPX (1,3-Diethylphenylxanthin) Affinitäten im mittleren bis hohen nM-Bereich auf.
Die Erfinder haben erkannt, dass A_2B-Rezeptoren wichtige physiologische Prozesse modulieren. Wie von Feoktistov et al., Adenosine A_2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev. Res. 45: 198, festgestellt, wurden A_2B-Rezeptoren mit der Aktivierung von Mastzellen, Asthma, Vasodilatation, Regulierung des Zellwachstums, intestinaler Funktion und Modulierung der Neurosekretion in Verbindung gebracht; vgl. Feoktistov et al., Trends Pharmacol. Sci. 19: 148-153.
Verfahren zur Aktivierung von Mastzellen, Behandlung und/oder Prävention von Asthma und Vasodilatation, Regulierung des Zellwachstums und der intestinalen Funktion und Modulierung der Neurosekretion sind alles Aufgaben der Erfindung.
Wie vorstehend beschrieben, modulieren A_2B-Rezeptoren wichtige physiologische Prozesse. Zum Beispiel finden sich A_2B-Rezeptoren im Kolon in den basolateralen Domänen von intestinalen Epithelzellen und erhöhen eine Chloridsekretion. Selektive A_2B-Antagonisten mit einer schwachen gastrointestinalen Resorption können auch bei einer Blockierung der intestinalen Chloridsekretion hilfreich sein. Somit ist eine erfindungsgemäße Aufgabe die Verhinderung und/oder Vermeidung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, einschließlich Diarrhö.
Ferner gibt es vaskuläre Schichten, in denen NECA eine tiefgreifende Vasodilatation erzeugt. Basierend auf einer glaubhaften Bestätigung, dass A_2B-Rezeptoren eine Vasodilatation im Lungenkreislauf vermitteln, ist eine erfindungsgemäße Aufgabe, die Vermeidung und/oder Behandlung von Herzerkrankungen.
A_2B-Rezeptoren treten auch in kultivierten vaskulären Zellen der glatten Muskulatur auf und es stellte sich heraus, dass sie deren Wachstum hemmen. Da beeinträchtigte Adenosin-Mechanismen eine Rolle bei dem vaskulären Umbildungsvorgang spielen können, der bei Atherosklerose und Hypertension beobachtet wird, ist eine erfindungsgemäße Aufgabe die Verhinderung und/oder Behandlung von Atherosklerose und Hypertension.
A_2B-Rezeptoren treten auch in Endothelzellen auf und es stellte sich heraus, dass sie deren Wachstum stimulieren. Da dies zu einem Wachstum neuer Blutgefäße führen wird (Angiogenese), ist eine erfindungsgemäße Aufgabe die Verhinderung und/oder Behandlung von Erkrankungen, die sich durch abnormales Blutgefäßwachstum auszeichnen, wie diabetische Retinopathie und Krebs.
Es gibt Anzeichen dafür, dass A_2B-Rezeptoren die Funktion von Mastzellen modulieren und dass A_2B-Rezeptoren in von Knochenmark abgeleiteten Mastzellen bei Mäusen vorhanden sind. Es wurde gezeigt, dass A_2B-Rezeptoren eine direkte Aktivierung von HMC-1-Zellen erzeugen, eine Zelllinie mit phänotypischen Charakteristika menschlicher Lungenmastzellen.
Dieser Prozess umfasst die Aktivierung von PLC durch G_q-Proteine und eine Aktivierung von MAP-Kinasen, intrazelluläre Prozesse, die zuvor nicht für A₂-Rezeptoren beschrieben wurden. Scheinbar identische Erkenntnisse wurden für eine Mastozytomzelllinie von Hunden beschrieben. Eine Erkenntnis, die auf der Forschung der Erfinder beruht, wobei Immunfluoreszenzverfahren mit einem spezifischen anti-Mensch-A_2B-Antikörper aus Huhn eingesetzt wurden, zeigen das Auftreten von A_2B-Rezeptoren in menschlichen Lungenmastzellen, die von Asthmatikern durch bronchoalveoläre Ausspülzellen erhalten wurden. Somit ist eine erfindungsgemäße Aufgabe die Verhinderung und/oder Behandlung von Asthma. Asthma ist weiterhin ein wesentliches medizinisches Problem, das etwa 5-7% der Bevölkerung betrifft. Trotz der Fortschritte bei der Behandlung scheinen die Prävalenz von Besuchen von Asthma-Notfallabteilungen, Hospitalisierungen und die Mortalität bezüglich der Erkrankung zu steigen.
Ferner rufen Adenosin-Behandlungen, wie inhaliertes Adenosin, eine Bronchokonstriktion bei Asthmatikern, jedoch nicht bei normalen Menschen, hervor. Dieser Prozess umfasst eine Aktivierung von Mastzellen, da er mit der Freisetzung von Mastzellmediatoren, einschließlich Histamin, PGD₂-ß-Hexosaminidase und Tryptase, assoziiert ist und da er durch spezifische Histamin-H₁-Blocker und Chromolyn-Natrium blockiert werden kann. Ferner wurde gezeigt, dass Adenosin eine Aktivierung gereinigter menschlicher Lungenmastzellen verstärkt. Die niedrige Affinität dieses Prozesses legt die Beteiligung von A_2B-Rezeptoren nahe. Unter Berücksichtigung, dass inhaliertes Adenosin keine Wirkung beim normalen Menschen zeigt, scheint ein intrinsischer Unterschied bei der Art und Weise vorhanden zu sein, mit der Adenosin mit Mastzellen von Asthmatikern wechselwirkt. Die in vitro-Reaktion, die durch A_2B-Rezeptoren in HMC-1-Zellen und in Mastozytomzellen von Hunden erzeugt wird, scheint in vivo-Reaktionen gegenüber inhaliertem Adenosin bei Asthmatikern widerzugeben, insofern Adenosin eine Aktivierung von Mastzellen bei diesen Zelllinien wie bei Asthmatikern hervorruft. Somit ist eine erfindungsgemäße Aufgabe ein Verfahren zur Modulierung der Mastzellfunktion oder Aktivierung von menschlichen Lungenzellen.
Theophyllin bleibt ein wirksames Antiasthmatikum, obwohl es ein schwacher Antagonist für den Adenosin-Rezeptor ist. Jedoch sind für seine Wirksamkeit beträchtliche Plasmaspiegel erforderlich. Theophyllin hat auch wesentliche Nebenwirkungen, von denen die meisten auf seiner CNS-Wirkung beruhen, die keine günstigen Wirkungen bei Asthma erzeugen, und die auf der Tatsache beruhen, dass es nicht-spezifisch alle Adenosin-Rezeptor-Subtypen blockiert. Das Profil der Nebenwirkungen von Theophyllin kann daher wesentlich durch die Erzeugung selektiver und wirksamer A_2B-Antagonisten wie die erfindungsgemäßen Verbindungen verbessert werden.
Man weiß, dass Adenosin eine Neurotransmitter-senkende Aktivität, brochospasmatische Aktivität, Knochenresorptions-verstärkende Aktivität und Ähnliches über einen A₂-Rezeptor aufweist. Daher wird erwartet, dass Adenosin-A₂-Rezeptor-Antagonisten Therapeutika für verschiedene Erkrankungen sind, die durch eine Hyperergasie von Adenosin-A₂-Rezeptoren hervorgerufen werden, wie Therapeutika für Parkinson-Krankheit, Antidemenzia, Antidepressiva, Antiasthmatika und Therapeutika für Osteoporose. Somit ist eine erfindungsgemäße Aufgabe die Bereitstellung eines derartigen therapeutischen Mittels.
Die US-PSen 4,352,956 und 4,804,664, Kjellin et al., beschreiben das Antiasthmatikum Enprofyllin. Enprofyllin ist ein relativ selektiver A_2B-Antagonist. Enprofyllin hat die nachstehende Struktur:
Wie nachstehend detaillierter beschrieben, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirksamkeit auf, die viel höher als die von Enprofyllin ist, und sind dennoch 40- bis 60-fach selektiv im Vergleich zu A_2A und A₁.
BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
Wie vorstehend dargestellt, beschreiben die US-PSen 4,325,956 und 4,804,664, Kjellin et al., Xanthinderivate, einschließlich Enprofyllin, die für die Behandlung von Herzerkrankungen und chronischen obstruktiven Atemwegserkrankungen eingesetzt werden.
Die US-PS 4,089,959 , Diamond, beschreibt Xanthinderivate, die für eine Behandlung von ^Bronchialasthma und anderen bronchospastischen Erkrankungen einsetzbar sind. Insbesondere werden die Xanthinderivate 1,3,8-Trialkylxanthine beschrieben. Diamond beschreibt, dass das Einbringen einer Alkylgruppe in der 8-Position des Xanthinkerns zu einem Produkt mit einer lang anhaltenden Aktivität führt.
Die US-PS 4,120,947 , Diamond, beschreibt 1,3-Dialkyl-7-carbomethoxytheophyllin-Xanthinderivate für eine Behandlung von bronchospastischen und allergischen Erkrankungen. Die US-PS 4,120,947 beschreibt Beispiele, bei denen Xanthinderivate mit einem Carbomethoxy-Substituenten an der 7-Position eine höhere Aktivität als Theophyllin zeigen.
Die US-PS 5,641,784 , Kufner-Muel et al., beschreibt 1,3-Dialkyl-Xanthinderivate, die einen N-gekoppelten gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring umfassen können, der gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als weiteres Heteroatom enthalten kann. Die Xanthinverbindungen werden als geeignet für die symptomatische Therapie von degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems beschrieben, wie seniler Demenz und Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und traumatischer Gehirnverletzung.
Die US-PS 4,696,932 , Jacobson et al., beschreibt Xanthinderivate, die sich durch das Vorhandensein von Niederalkylgruppen wie N-Propylgruppen, an den 1- und 3-Positionen des Theophyllinrings und durch eine Vielzahl von para-Substituenten auf einem 8-Phenylring auszeichnen. Es wird beschrieben, dass die Verbindungen eine signifikante Aktivität als antiallergische und antiasthmatische Arzneimittel aufweisen und bei der Behandlung von Herz- und Nierenversagen, hohem Blutdruck und Depression einsetzbar sind.
Jacobson et al., Drug Rev. Res. 47: 45-53 (1999) beschreiben 8-Alkyl- oder 8-Cycloalkyl-Xanthinderivate, die als Antagonisten von A_2B-Adenosin-Rezeptoren beschrieben werden. Jacobson et al. beschreiben ferner, dass der A_2B-AR-Subtyp an der Kontrolle des Zellwachstums und der Genexpression, der Vasodilatation und der Flüssigkeitssekretion aus intestinalen Epithelien beteiligt ist.
Die US-PS 5,877,180 , Linden et al., beschreibt, dass Xanthinderivat-Antagonisten von A₂-Adenosin-Rezeptoren wirksam bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen sind. Linden et al. beschreiben ferner, dass Beispiele der gemäß der US-PS 5,877,180 behandelbaren entzündlichen Erkrankungen Ischämie, Arthritis, Asthma, multiple Sklerose, Sepsis, septischen Schock, endotoxischen Schock, gramnegativen Schock, toxischen Schock, hämorrhagischen Schock, Schocklunge, TNF-verstärkte HIV-Replikation und TNF-Inhibierung der AZT- und DDI-Aktivität, Organtransplantatabstoßung (einschließlich Abstoßung von Knochenmark, Nieren, Leber, Lunge, Herz und Haut), Kachexie nachfolgend auf Krebs, HIV und andere Infektionen, Osteoporose, Infertilität wegen Endometriose, cerebrale Malaria, bakterielle Meningitis, Nebenwirkungen wegen einer Amphoterizin B-Behandlung, Nebenwirkungen einer Interleukin-2-Behandlung, Nebenwirkungen wegen einer OKT3-Behandlung und Nebenwirkungen wegen einer GM-CSF-Behandlung umfassen.
Die US-PSen 5,670,498 und 5,703,085, Suzuki et al., beschreiben Xanthinderivat-A₂-Rezeptor-Antagonisten, die als Therapeutika für verschiedene Erkrankungen, die durch eine Hyperergasie von Adenosin-A₂-Rezeptoren hervorgerufen werden, einsetzbar sind, wie Therapeutika für Parkinson-Krankheit, Mittel gegen Demenz, Antidepressiva, Antiasthmatika und Therapeutika für Osteoporose.
Die US-PS 5,516,894 , Reppert, beschreibt A_2B-Antagonisten, die als Therapeutika für eine Verringerung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts oder von Asthma einsetzbar sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein erfindungsgemäßer Gegenstand ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Hemmung der Aktivierung des A_2B-Rezeptors durch Behandlung des Rezeptors mit einer Verbindung der Formel

worin R eine aliphatische oder cycloaliphatische Amingruppe ist. Vorzugsweise ist R eine C₁- bis C₆-Alkylaminogruppe, C₁- bis C₆-Dialkylaminogruppe, Piperidingruppe, Piperazingruppe, Pyrrolingruppe, Pyrrolidingruppe, eine Morpholingruppe oder ein Aminocyclohexylderivat. Insbesondere ist R eine Pyrrolidingruppe, wie in der nachstehenden Formel gezeigt:
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Vermeidung und/oder Behandlung von Asthma, bronchospastischen und allergischen Erkrankungen sowie anderen obstruktiven Atemwegserkrankungen, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der vorstehend beschriebenen Formel (I). Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Verhinderung und/oder Behandlung einer Herzerkrankung und von Parkinson-Krankheit, umfassend die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I).
Weitere erfindungsgemäße Gegenstände umfassen ein Verfahren zur Antagonisierung von A_2B-Rezeptoren, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Säuger mit einem Bedarf dafür, ein Verfahren zur Behandlung von Asthma, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Säuger mit einem Bedarf dafür und ein Verfahren zur Behandlung von Diarrhö, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Säuger mit einem Bedarf dafür.
Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Regulierung des Tonus der glatten Muskulatur, des Zellwachstums, der intestinalen Funktion oder der Neurosekretion oder mehreren davon bereitgestellt.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, umfassend eine Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Säuger mit einem Bedarf dafür.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Demenz, Depression oder traumatischer Gehirnverletzung, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Säuger mit einem Bedarf dafür.
Ein weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Säuger mit einem Bedarf dafür. Die entzündlichen Erkrankungen umfassen Asthma, multiple Sklerose, Sepsis, septischen Schock, endotoxischen Schock, gramnegativen Schock, toxischen Schock, hämorrhagischen Schock, Schocklunge, TNF-verstärke HIV-Replikation, TNF-Inhibierung der AZT- und DDI-Aktivität, Organtransplantatabstoßung, Kachexie nachfolgend auf Krebs, HIV, Osteoporose, Infertilität wegen Endometriose, cerebrale Malaria, bakterielle Meningitis, Nebenwirkungen wegen einer Amphotericin B-Behandlung, Nebenwirkungen wegen einer Interleukin-2-Behandlung, Nebenwirkungen wegen einer OKT3-Behandlung und Nebenwirkungen wegen einer GM-CSF-Behandlung.
Die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) kann beispielsweise oral, parenteral oder durch Inhalation in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Elixieren, Emulsionen, Aerosolen und Ähnlichem erfolgen. Typische wirksame Dosen bei Menschen betragen beispielsweise 0,2 bis 10 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,4 bis 5 mg/kg, insbesondere 0,6 bis 2 mg/kg, abhängig von dem Verabreichungsweg. Die wirksame Dosis kann durch den Fachmann ohne ungebührliche Experimente bestimmt werden.
BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
1: Ein Diagramm, das die antagonistischen Wirkungen von Xanthinderivaten auf A_2B-Rezeptoren zeigt. Eine Schild-Analyse, die von Dosis-Reaktionskurven für eine Anhäufung von durch NECA produziertem cAMP in menschlichen Erythroleukämiezellen ohne und mit steigenden Konzentrationen der Antagonisten abgeleitet ist. Die Schild-Analyse zeigte eine lineare Beziehung für alle Verbindungen, was einen kompetitiven Antagonismus an A_2B-Rezeptoren nahe legt. Der Schnittpunkt auf der X-Achse ist eine Abschätzung des K_i-Werts der Antagonisten. Bei der Auftragung wurden DPSPX, Enprofyllin, Theophyllin und eine Verbindung der Formel (11) der Erfindung verglichen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Erfindungsgemäß wird eine neue Verbindung der Formel:

bereitgestellt, worin R eine aliphatische oder cycloaliphatische Aminogruppe ist. Vorzugsweise ist R eine C₁- bis C₆-Alkylaminogruppe, C₁- bis C₆-Dialkylaminogruppe, Piperidingruppe, Piperazingruppe, Pyrrolingruppe, Pyrrolidingruppe, eine Morpholingruppe oder ein Aminocyclohexylderivat. Vorzugsweise ist die R-Gruppe am Stickstoffatom der R-Gruppe an den Xanthinkern gebunden. Vorzugsweise ist die aliphatische oder cycloaliphatische Aminogruppe R eine sekundäre Aminogruppe. Insbesondere ist R eine Pyrrolidingruppe, wie in der nachstehenden Formel gezeigt:
Erfindungsgemäß wird ferner eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon für eine Verabreichung in einem Verfahren zur Verhinderung und/oder Behandlung von Asthma bereitgestellt. In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon für eine Verabreichung in einem Verfahren zur Verhinderung und/oder Behandlung von Diarrhö bereitgestellt. Weitere erfindungsgemäße Ausführungsformen umfassen die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon für eine Verabreichung in einem Verfahren zum Regulieren des Tonus der glatten Muskulatur, des Zellwachstums, der intestinalen Funktion und der Neurosekretion.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform ist die Bereitstellung von Verbindungen (oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon) oder Zusammensetzungen, die als Therapeutika für verschiedene Erkrankungen einsetzbar sind, die durch eine Hyperergasie von Adenosin-A₂-Rezeptoren hervorgerufen und in der US-PS 5,670,498 , Suzuki et al., aufgeführt sind, wie Parkinson-Krankheit, Demenz, Depression und Osteoporose.
Erfindungsgemäß umfasst eine Verbindung der Formel (I) das (die) pharmazeutisch verträgliche(n) Salze) davon. Die pharmazeutisch verträglichen Salze einer Verbindung der Formel (I) umfassen beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalze, Metallsalze, Ammoniumsalze, organische Amin-Additionssalze, Aminosäure-Additionssalze.
Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Säure-Additionssalze umfassen Salze von Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Ähnliches, Salze von einbasischen Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure und Ähnliches, Salze von zweibasischen Carbonsäuren wie Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure und Ähnliches und Salze von dreibasischen Carbonsäuren wie Carboxybernsteinsäure, Citronensäure und Ähnliches. Weitere Beispiele der pharmazeutisch verträglichen Salze, die als Formen einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) verwendet werden können, umfassen die in der US-PS 5,870,180 , Linden et al., US-PS 5,780,481, Jacobson et al., US-PS 4,325,956, Kjellin et al. und US-PS 5,670,498, Suzuki et al., beschriebenen.
In den erfindungsgemäßen Verfahren bilden die hier beschriebenen A_2B-Adenosin-Rezeptor-Antagonisten den aktiven Bestandteil und werden typischerweise im Gemisch mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Exzipienzien oder Trägern (gemeinsam als "Träger"-Materialien bezeichnet) verabreicht, die geeigneterweise im Hinblick auf die beabsichtigte Verabreichungsform (d.h. als orale Tabletten, Kapseln, Inhalatoren, Sirupe, usw.) und in Übereinstimmung mit den herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken ausgewählt werden.
Eine Verbindung der Formel (I) kann wie folgt hergestellt werden: Eine 1-H-3-Isobutylxanthinverbindung wird als Ausgangsmaterial verwendet (vgl. K.R.H. Wooldridge und R. Slack, J. Chem. Soc. 1863 (1962)). Die 1-N-3-Isobutylxanthinverbindung wird, wie für die Herstellung von 1-Methyl-3-isobutyl-8-bromxanthin beschrieben, bromiert (vgl. G.L. Kramen, J.E. Garst und J.N. Wells, Biochemistry 16: 3316 (1977)). Verbindungen der Formel (I) werden durch eine Umsetzung von 1-N-3-Isobutylxanthin mit dem entsprechenden sekundären Amin (d.h. der R-Gruppe in der Formel (I)), wie für die Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-pyrrolidinoxanthin beschrieben, hergestellt (vgl. T. Katsushima, L. Nieves und J.N. Wells, J. Med. Chem. 33: 1906-1910 (1990)).
In der klinischen Praxis werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen normalerweise oral, rektal, nasal, sublingual, durch eine Injektion oder durch Inhalation verabreicht werden.
Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (I) und/oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon als solche oder in Form verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können erfindungsgemäß durch einheitliches Mischen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als wirksamen Bestandteil mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger hergestellt werden. Falls beispielsweise eine orale Verabreichung gewünscht ist, werden solche pharmazeutischen Zusammensetzungen vorzugsweise in einer Einheitsdosenform, die für eine orale Verabreichung geeignet ist, hergestellt.
Für eine Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung für eine orale Verabreichung kann ein jeglicher verwendbarer pharmazeutisch verträglicher Träger eingesetzt werden. Das heißt, es ist nicht bekannt, dass der spezifische pharmazeutisch verträgliche Träger entscheidend ist. In der Tat ist die einzige Begrenzung bezüglich der Materialien, die für eine Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwen det werden, die Tatsache, dass die Materialien pharmazeutisch rein sind und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sind. Zum Beispiel können flüssige Zubereitungen für eine orale Verabreichung wie eine Suspension und ein Sirup mit Hilfe von Wasser, Zuckern wie Sucrose, Sorbit und Fructose, Glykolen wie Polyethylenglykol und -propylenglykol, Ölen wie Sesamöl, Olivenöl und Sojabohnenöl, Konservierungsstoffen wie p-Hydroxybenzoaten, Geschmacksstoffen wie Erdbeergeschmack und Pfefferminzgeschmack und Ähnlichem hergestellt werden. Pulver, Pillen, Kapseln und Tabletten können mit Hilfe von Exzipienzien wie Lactose, Glucose, Sucrose und Mannit, Sprengmitteln wie Stärke und Natriumalginat, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat und Talkum, Bindemitteln wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und Gelatine, Tensiden wie Fettsäureestern, Weichmachern wie Glycerin und Ähnlichem, hergestellt werden. Tabletten und Kapseln können die beste orale Einheitsdosisform aufgrund der Einfachheit einer Verabreichung sein. Für eine Herstellung von Tabletten und Kapseln werden vorzugsweise feste pharmazeutische Träger eingesetzt.
Die Verbindungen der Formel (I) können oral, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel und einem essbaren Träger, verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten gepresst werden. Für eine orale therapeutische Verabreichung können die Verbindungen zusammen mit Exzipienzien eingebaut und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Wasser, Kaugummis und Ähnlichem eingesetzt werden. Diese Zubereitungen sollten vorzugsweise mindestens 0,5 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) enthalten, es können jedoch etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, besser 0,1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%, abhängig von der spezifischen Form, enthalten sein. Die Menge der Verbindung der Formel (I) in solchen Zusammensetzungen ist derart, dass eine geeignete Dosis erhalten wird.
Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und Ähnliches können ferner die nachstehenden Bestandteile umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Tragakanth oder Gelatine, ein Exzipienz wie Stärke oder Lactose, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und Ähnliches, ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotes, ein Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxid, ein Süßmittel wie Sucrose, Saccharin oder Aspartam oder ein Geschmacksmittel wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder ein Aroma wie Orangenaroma. Falls die Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie ferner zusätzlich zu der Verbindung der Formel (I) einen flüssigen Träger wie ein Fettöl umfassen.
Weitere Dosiseinheitsformen können ferner andere Materialien umfassen, die die physikalische Form der Dosiseinheit modifizieren, wie Beschichtungsmittel. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschich tet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den aktiven Bestandteilen Sucrose als Süßmittel und Konservierungsstoffe, Farben, Färbemittel und Geschmacksstoffe enthalten. Für eine parenterale therapeutische Verabreichung können die Verbindungen der Formel (I) in eine Lösung oder eine Suspension eingebaut werden. Diese Zubereitungen sollten vorzugsweise mindestens 0,05% der vorstehend genannten Verbindung enthalten, können jedoch 0,01% bis 0,4%, besser 0,8% bis 0,1 % des Gewichts davon enthalten. Die Menge der aktiven Verbindung in solchen Zusammensetzungen ist derart, dass eine geeignete Dosis erhalten wird.
Injizierbare Zubereitungen können mit Hilfe eines Trägers wie destilliertes Wasser, eine Salzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch einer Salzlösung, eine Suspension oder eine Dispersion in an sich bekannter Weise unter Verwendung eines geeigneten Solubilisierungsmittels oder Suspendierungsmittels hergestellt werden. Lösungen oder Suspensionen der Verbindung der Formel (I) können auch die nachstehenden Bestandteile umfassen: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für eine Injektion, eine Salzlösung, feste Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Stoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene, Antioxidanzien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure, Pufferstoffe wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel für ein Einstellen der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Multi-Dosis-Gefäßen aus Glas oder Plastik eingeschlossen werden.
Verbindungen der Formel (I) können auch durch Inhalation in Form eines Aerosols, feinen Pulvers oder einer Sprühlösung verabreicht werden. Im Fall der Verabreichung als Aerosol ist, die erfindungsgemäße Verbindung in einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel wie Ethylalkohol oder einer Kombination aus mischbaren Lösungsmitteln gelöst und die sich ergebende Lösung wird mit einem pharmazeutisch verträglichen Treibmittel gemischt. Käuflich verfügbare Vernebler für flüssige Formulierungen, einschließlich Jet-Verneblern und Ultraschall-Verneblern, sind für eine solche Verabreichung geeignet. Flüssige Formulierungen können direkt vernebelt und ein lyophilisiertes Pulver kann nach einer erneuten Lösung vernebelt werden. Für eine Verabreichung durch eine Inhalation wer^den die Antagonisten am besten in Form eines Aerosol-Sprays aus mit Druck beaufschlagten Packungen oder Verneblern verabreicht. Die Verbindungen können auch als Pulver verabreicht werden, die formuliert werden können, und die Pulverzusammensetzung kann mit Hilfe einer Insufflations-Pulver-Inhalationsvorrichtung inhaliert werden.
Die wirksame Dosis und das Verabreichungsschema sind abhängig von der Art der Verabreichung, dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand des Patienten, usw. unterschied lich. Jedoch werden im Allgemeinen die Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bei einer täglichen Dosis von 6 bis 800 mg, vorzugsweise 12 bis etwa 400 mg und insbesondere 18 bis 160 mg verabreicht.
Weitere erfindungsgemäße Merkmale ergeben sich aus den nachstehenden Beispielen, die nicht begrenzend zu verstehen sind.
BEISPIEL 1
Dieses Beispiel zeigt, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen in pharmazeutische Zusammensetzungen eingebaut werden können.
Aerosol für eine Inhalation

Aktive Substanz 1,50 g

"Miglyol" (registrierte Marke) 0,02 g

"Frigen" (registrierte Marke) 11/12/113/114 bis 100,0 g
"Frigen" wird für eine Bezeichnung der halogenierten Kohlenwasserstoffe eingesetzt. "Frigen" 114 ist 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan, "Frigen" 113 ist 1,1-Difluor-2,2-dichlortrifluortrichlorethan, "Frigen" 11 ist Trichlormonofluormethan und "Frigen" 12 ist Dichlordifluormethan. "Miglyol" bezeichnet ein Triglycerid von gesättigten Pflanzenölen. In einem Pulveraerosol wird die aktive Substanz mit Lactose gemischt.
Tabletten

Aktive Substanz 20,0 mg

Maisstärke 25,0 mg

Lactose 190,0 mg

Gelatine 1,5 mg

Talkum 12,0 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

350, mg
Suppositorien

Aktive Substanz 50,0 mg

Ascorbinpalmitat 1,0 mg

Suppositorium-Base (Imhausen H) bis 2000,0 mg
Injektionslösung

Aktive Substanz 2,000 mg

Natriumhydroxid 0,310 mg

Natriumpurosulfit 0,500 mg

Dinatriumedetat 0,100 mg

Natriumchlorid 8,500 mg

steriles Wasser für eine Injektion bis 1,00 g
BEISPIEL 2
In diesem Beispiel wird die Wirksamkeit und Selektivität einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Pyrrolidingruppe ist, für verschiedene Adenosin-Rezeptoren gegenüber der Wirksamkeit und Selektivität von Theophyllin, DPSPX (1,3-Dipropyl-8-p-sulfophenylxanthin) und Enprofyllin verglichen.
Wirksamkeit des Antagonisten (K_i oder K_B, μM)
Wie in der vorstehenden Tabelle zu erkennen ist, weisen die Verbindungen der Formel (I), worin R eine Pyrrolidingruppe ist, Wirksamkeiten auf, die viel höher als die von beispielsweise Enprofyllin sind und sie sind 40- bis 60-fach selektiv im Vergleich zu A_2A, und A₁.

Claims

Verbindung der nachstehenden Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin R eine aliphatische oder cycloaliphatische Amingruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R eine C₁- bis C₆-Alkylaminogruppe, C₁- bis C₆-Dialkylaminogruppe, Piperidingruppe, Piperazingruppe, Pyrrolidingruppe, Pyrrolingruppe, ein Morholin- oder ein Aminocyclohexylderivat ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R eine Pyrrolidingruppe ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Antagonisieren von A_2B-Rezeptoren.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Asthma.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Diarrhö.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Regulieren des Tonus des glatten Muskels, des Zellwachstums, des Blutgefäßwachstums, der intestinalen Funktion oder der Neurosekretion oder mehreren davon.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Entzündungserkrankungen des Gasirointestinaltrakts.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Demenz, Depression oder traumatischer Hirnverletzung.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Entzündungserkrankungen.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Arthritis, Asthma, multiple Sklerose,. Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, gramnegativer Schock, toxischer Schock, hämorrhagischer Schock, Schocklunge, TNF-verstärkte HIV-Replikation, TNF-Inhibierung der AZT- und DDI-Aktivität, Organtransplantatabstoßung, Kachexie nachfolgend auf Krebs, HIV, Osteoporose, Infertilität wegen Endometriose, zerebrale Malaria, bakterielle Meningitis, Nebenwirkungen wegen einer Amphotericin B-Behandlung, Nebenwirkungen wegen einer Interleukin-2-Behandlung, Nebenwirkungen wegen einer OKT3-Behandlung oder Nebenwirkungen wegen einer GM-CSF-Behandlung.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung mit inerten Trägern in eine Tablette für eine orale Verabreichung eingebaut wird.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung mit einem Treibmittel und einem Lösungsmittel für eine Verabreichung mittels einer Inhalation eines Nebels eingebaut wird.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger für eine Injektion eingebaut wird.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung mit inerten Trägern in eine Tablette für eine orale Verabreichung eingebaut wird.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung mit einem Treibmittel und einem Lösungsmittel für eine Verabreichung mittels Inhalation eines Nebels eingebaut wird.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger für eine Injektion eingebaut wird.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Modulieren der humanen Mastzellfunktion.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln einer Herzerkrankung.
Verbindung der nachstehenden Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.