NO328489B1 - Nye forbindelser og anvendelse av disse for fremstilling av farmasoytiske preparater for behandling av blant annet astma og diar± - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye farmasøytiske forbindelser nyttige som selektive A2B-adenosinreseptorantagonister. Videre angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av de nye forbindelsene til fremstilling av farmasøytiske sammensetninger nyttige ved behandling av visse indikasjoner inkludert astma og diaré.

OPPFINNELSENS BAKGRUNN

Det er klare bevis på at adenosin modulerer mange fysiologiske prosesser. Dens funk-sjoner medieres ved interaksjon med spesifikke cellemembranreseptorer. Fire typer adenosinreseptorer er identifisert: Ai, A2a, A2b og A3. Alle fire subtypene er klonet fra humant vev. Adenosinresptorer har den syvende transmembrandomenestrukturen typisk for G-proteinkoplede reseptorer. Adenosinresptorer er godt utbredt i kroppen og er sannsynligvis til stede i hver celle.

Adenosinreseptorer ble opprinnelig klassifisert ved sin evne til å inhibere (Ai) eller aktivere (A2 og A2b) adenylatsyklase. A3-reseptorer inhiberer også adenylatsyklase. Modulering av adenylatsyklase medieres via kopling til Gs- og G,-guaninnukleotid-regulerende proteiner. Det er nå kjent at adenosinreseptorer også koples til andre intracellulære signalveier. Ai- og A3- reseptorer kan for eksempel koples til fosfolipase C; Ai-reseptorer koples også til K-kanaler. A2e-reseptorer koples også til Gq og medierer aktivering av PLC, Ras og MAP-kinaser.

Substituerte xantiner representerer den mest potente klasse av adenosinreseptor-antagonister rapportert frem til i dag. Se Katsushima et al., Structure-Activity Relationships of 8-sykloalkyl-l,3-dipropylxantiner as Antagonists of Adenosine Receptors, J. Med. Chem., 33:1906-1910 (1990); and Martinson et al., Potent Adenosine Receptor Antagonists that are Selective for the Ai Receptor Subtype, Molecular Pharmacology, 31:247-252 (1987).

Studien av A2B-reseptorer er hindret ved mangel på selektive farmakologiske prober. Ikke desto mindre kan A2B-reseptorer skilles fra A2A-reseptorer ved deres lave affinitet og deres tydelige rangorden av potens for agonister. NECA (5'-N-etylkarboksamid-adenosin) er en av de mest potente A2B-reseptorantagonister, men er også effektive ved A2A-reseptorer. På den annen side er agonisten CGS 21680 (4-((N-etyl-5' karbamoyl-adenos-2-yl)-aminoetyl)-fenylpropionsyre) praktisk talt inakativ ved A2B-reseptorer mens den er så potent som NECA ved A2A-reseptorer. Mangel på effektivitet av CGS 21680 har vist seg nyttig ved den fundamentale karakterisering av A2B-reseptorer. A2b-reseptorer har også en svært lav affinitet til de selektive A2B-agonister IB-MECA og N<6->benzyl NECA. Disse agonister kan derfor anvendes for å skille mellom A2B- og A3-reseptorer. Oppsummert kan A2B-reseptorer identifiseres ved deres rangorden av potens for agonistene NECA>PIA > IB-MECA>CGS-21680.

Mens A2B-reseptorer generelt har en lavere affinitet for agonister sammenliknet med andre reseptorsubtyper, er dette ikke tilfelle for antagonister. Strukturaktivitets-slektsskapet til adenosinantagoniser på A2B-reseptorer er ikke fullstendig karakterisert, men i det minste noen xantiner er like potente eller mer potente antagonister av A2b-reseptorsubtyper enn andre subtyper. I særdeleshet har DPSPX (l,3-dipropyl-8-sulfofenylxantin), DPCPX og DPX (1,3-dietylfenylxantin) affiniteter i det midtre til høyere nM-område.

Foreliggende oppfinnere er blitt klar over at A2B-resptorer modulerer viktige fysiologiske prosesser. Som uttalt av Feoktistov et al., Adenosine A2B Reseptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; A2B-reseptorer er innblandet i mastcelleaktivering, astma, vasodilatasjon, regulering av cellevekst, tarmfunksjoner og modulering av neurosekresjon. Se også Feoktistov et al. Trends Pharmacol Sei 19:148-153.

Fremgangsmåter for mastcelleaktivering, behandling og/eller forebyggelse av astma og vasodilatasjon, regulering av cellevekst og tarmfunksjon, og modulering av neurosekresjon er alle hensikter ifølge foreliggende oppfinnelse.

Som nevnt ovenfor modulerer A2B-reseptorene viktig fysiologiske prosesser. For eksempel er A2B-reseptorer funnet i colon i de basolaterale domener av intestinale epitelceller, og øker kloridsekresjonen. Selektive A2B-antagonister med dårlig gastro-intestinalabsorpsjon kan også være nyttige ved blokkering av intestinalkloirdsekresjon. Følgelig er det en hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse å forhindre og/eller behandle inflammatoriske grastrointestinalkanalforstyrrelser inkludert diaré.

I tillegg finnes det blodkar der NECA frembringer betydelig vasodilatasjon. Basert på rimelig bekreftelse på at A2B-reseptorer medierer vasodilatasjon i lungesirkulasjonen er en hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse og forebygge og/eller behandle hjerte-sykdommer.

A2B-reseptorer er også til stede i dyrkede vaskulære glatte muskelceller og er funnet å inhibere deres vekst. Siden svekkede adenosinmekanismer kan spille en rolle ved vaskulære remoduleringsprosesser observert ved aterosklerose og hypertensjon er en hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse å forebygge og/eller behandle aterosklerose og hypertensjon.

A2B-reseptorer er også til stede i endotelceller og er funnet å stimulere deres vekst. Siden dette vil føre til vekst av nye blodkar (angiogenese) er hensikten ifølge foreliggende oppfinnelse å forebygge og/eller behandle sykdommer kjennetegnet ved unormal vekst av blodkar slik som diabetes retinopati og cancer.

Det er gitt bevis på at A2B-reseptorer modulerer mastcellefunksjon og at A2B-reseptorer er til stede i mastceller fra mus avledet fra benmarg. A2B-reseptorer er vist å frembringe direkte aktivering av HMC-1-celler, en cellelinje med fenotypiske egenskaper lik humane lungemastceller. Denne prosessen involverte aktivering av PLC gjennom Gq-proteiner, og aktivering av MAP-kinaser, intracellulære prosesser som ikke tidligere er beskrevet for A2-reseptorer. Praktisk talt identiske funn er rapportert fra en hundemasto-cytomcellelinje. Bevis basert på forskning av foreliggende oppfinnere ved anvendelse av immunfluorescensteknikker med kylling anti-humant A2B-antistoff, indikerer til-stedeværelse av A2B-reseptorer i humane lunge-mastceller oppnådd fra astmatikere ved bronkoalveolær skylling. Følgelig er en hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse å forebygge og/eller behandle astma. Astma fortsetter å være et vesentlig medisinsk problem som affiserer omtrent 5-7% av befolkningen. På tross av fremskritt i behandling av astma synes den alminnelige forekomst av astma ved akuttmottak, sykehusinnleggelser og død forbundet med denne sykdom å øke.

Ytterligere adenosinbehandlinger slik som inhalert adenosin fremkaller bronkokonstrik-sjon hos astmatikere, men ikke hos normale. Denne prosess involverer mastcelleaktivering fordi den er assosiert med frigivelse av mastcellemediatorer, inkludert histamin, PGD2-|3-heksosaminidase og tryptase, og fordi den kan blokkeres ved spesifikke histamin Hi-blokkere og kromolynnatrium. Videre er adenosin vist å potensiere aktivering av rensede humane lungemastceller. Den lave affinitet av denne prosess antyder involvering av A2B-reseptorer. Gitt at inhalert adenosin ikke har effekt hos normale synes det å være en intrinsisk forskjell i måten adenosin interagerer med mastceller på i forhold til astmatikere. In vifro-responsen frembrakt ved A2B-reseptorer i HMC-1-celler og i hundemastocytomceller synes å etterlikne in vivo responser mot inhalert adenosin hos astmatikere, ettersom adenosin fremprovoserer mastcelleaktivering i disse celle-linjer som den gjør hos astmatikere. Følgelig er en hensikt ifølge oppfinnelsen å frembringe en fremgangsmåte for å modulere mastcellefunksjon eller aktivering av humane lungeceller.

Teofyllin er fortsatt et effektivt antiastmatisk middel selv om det er en dårlig adenosin-reseptorantagonist. Imidlertid er betydelige plasmanivåer nødvendig for at den skal være effektiv. I tillegg har teofyllin også betydelige bivirkninger, der de fleste er forårsaket av dens CNA-effekt, som ikke gir noen fordelaktige effekter ved astma, og av det faktum at den blokkerer uspesifikt alle adenosinreseptorsubtyper. Bivirkningsprofilen til teofyllin kan derfor forbedres betydelig ved å lage selektive og potente A2B-antagonister slik som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det er kjent at adenosin innehar neurotrasmitternedtrykkende aktivitet, bronkospasmisk aktivitet, benabsorpsjonsfremmende aktivitet og liknende via en A2-reseptor. Adenosin A2-reseptorantagonister forventes derfor å kunne være terapeutiske midler for ulike typer sykdommer forårsaket av hyperergasia av adenosin A2-reseptorer for eksempel terapeutiske midler for Parkinsons sykdom, midler mot demens, antidepressiva, antiastmatiske midler og terapeutiske midler mot osteoporose. Følgelig er en hensikt ifølge oppfinnelsen å frembringe et slikt terapeutisk middel.

UPS 4 352 956 og 4 804 664 av Kjellin et al. beskriver det antiastmatiske middel enprofyllin. Enprofyllin er beskrevet å være en relativt selektiv A2B-antagonist. Enprofyllin har følgende formel:

Som det beskrives mer fullstendig nedenfor har forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse en effekt mye høyere enn profyllin og er 40 til 60 ganger selektiv sammenliknet med A2A og A\.

BESKRIVELSE AV KJENT TEKNIKK

Som nevnt ovenfor beskriver USP 4 325 956 og 4 804 664 av Kjellin et al. xantinderivater inkludert enprofyllin anvendt for behandling av hjertesykdom og kronisk obstruktiv luftveissykdom.

USP 4 089 959 av Diamond beskriver xantinderivater nyttig for behandling av bronkial astma og andre bronkospastiske sykdommer. Mer spesielt beskrives xantinderivatene 1,3,8-trialkylxantiner. Diamond beskriver at introduksjon av en alkygruppe i 8-posisjon av xantinkjernen er oppdaget å frembringe en forbindelse med langvarig aktivitet.

USP 4 120 947 av Diamond beskriver l,3-dialkyl-7-karbometoksyteofyllinxantin-denvater nyttig ved behandling av bronkospastiske og allergiske sykdommer. USP 4 120 947 beskriver eksempler der xantinderivater med karboksymetoksysubstituenten i 7-posisjon viser større aktivitet enn teofyllin.

USP 5 641 784 av Kumer-Muel et al. beskriver 1,3-dialkylxantinderivater som kan omfatte en N-bundet mettet 5- eller 6-leddet ring som eventuelt kan inneholde oksygen eller svovel som et ytterligere heteroatom. Xantinforbindelser beskrives å være nyttige for symptomatisk terapi av degenerative forstyrrelser av sentralnervesystemet slik som for eksempel senil demens og Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og traumatisk hjerneskade.

USP 4 696 932 av Jacobson et al. beskriver xantinderivater kjennetegnet ved tilstede-værelse av lavere alkylgrupper slik som n-propylgrupper ved 1- og 3-posisjon av teo-fyllinringen og ved flere para-substituenter på 8-fenylring. Forbindelsen er beskrevet å ha betydelig aktivitet som antiallergiske og antiastmatiske midler så vel som å være nyttig ved behandling av hjerte- og nyresvikt, høyt blodtrykk og depresjon.

Jacobson et al., Drug Rev Res 47:45-53 (1999) beskriver 8-alkyl- eller 8-sykloalkyl-xantinderivater som er beskrevet å være A2A-adenosinreseptorantagonister. Jacobson et al. beskriver videre at A2B-AR-substypen er funnet å være involvert i kontrollen av cellevekst og genekspresjon, vasodilatasjon og væskesekresjon fra intestinalepitelet.

USP 5 877 180 av Linden et al. beskriver xantinderivate antagonister av A2-adenosinreseptorer som å være effektive ved behandling av infiammatoriske sykdommer. Linden et al. beskriver videre at eksempler på infiammatoriske sykdommer som kan behandles ifølge USP 5 877 180 inkluderer iskemi, artritt, astma, multippel sklerose, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gramnegativt sjokk, toksisk sjokk, hemoragisk sjokk, "adult respiratory distress syndrome", TNF-forsterket HIV-replikasjon og TNF-inhibisjon av ACT og DDI-aktivitet, organtransplantasjonsavstøtning (inkludert benmarg, nyre, lever, lunge, hudavstøtning), kakeksi sekundært til cancer, HIV og andre infek-sjoner, osteoporose, sterilitet på grunn av endometriose, cerebral malaria, bakteriemeningitt, skadelige virkninger av amfotericin B-behandling, skadelige virkninger av interleukin-2-behandling, skadelige virkninger av OKT3-behandling og skadelige virkninger av GM-CSF-behandling.

USP 5 670 498 og 5 703 085 av Suzuki et al. beskriver xantinderivatet A2-reseptor-antagonister nyttige som terapeutiske midler mot ulike typer sykdommer forårsaket av hyperergasi av adenosin A2-reseptorer, for eksempel terapeutiske midler mot Parkinsons sykdom, antidepressiva, antiastmatiske midler og terapeutiske midler mot osteoporose.

USP 5 516 894 av Reppert beskriver A2B-antagonister som er nyttige som terapeutiske midler for å redusere infiammatoriske gastrointestinalsykdommer eller astma.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Et aspekt ifølge oppfinnelsen er å frembringe en forbindelse kjennetegnet ved at den har følgende formel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, der R er valgt fra en pyrrolidinogruppe, piperidinogruppe, piperazinogruppe og en morfolinogruppe. Mer foretrukket er R en pyrrolidono som vist i den følgende formel:

Det er et annet aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse å frembringe en farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Andre aspekter ifølge foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle astma og diaré.

Videre beskriver foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å regulere minst en av glatt muskeltonus, cellevekst, blodkarvekst, taimfunksjon og neurosekresjon.

Et annet aspekt ifølge oppfinnelsen angår anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle infiammatoriske gastrointestinalkanalforstyrrelser.

En annen hensikt ifølge foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, demens, depresjon eller traumatisk hjerneskade.

Et annet aspekt ifølge oppfinnelsen angår anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle infiammatoriske sykdommer.

Et annet aspekt ifølge oppfinnelsen angår anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle en sykdom utvalgt fra gruppen bestående av artritt, astma, multippel sklerose, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gram negativt sjokk, toksis sjokk, hemorragisk sjokk, "adult respiratory distress syndrom", TNF-forsterket HIV-replikasjon, TNF-inhibisjon av AZT- og DDI-aktivitet, organtransplantasjonsavstøting, kakeksi sekundær til cancer, HIV, osteoporose, sterilitet etter endometriose, cerebral malaria, bakteriemeningitt, skadelige effekter etter ampotericin-B-behandling, skadelige effekter intererleukin-2-behandling, skadelige effekter etter OKT3-behandling eller skadelige effekter etter GM-CSF-behandling.

Et annet aspekt ifølge oppfinnelsen angår anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å modulere human mastcellefunksjon.

Et annet aspekt ifølge oppfinnelsen angår anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle hjertesykdom. Administrering av en forbindelse med formel (I) kan for eksempel være oral, parenteral, eller ved inhalasjon i form av tabletter, kapsler, løsninger, eliksirer, emulsjoner, aero-soler og liknende. Typiske effektive doser hos menneske kan variere fra for eksempel 0,2 til 10 milligram per kilo kroppsvekt, fortrinnsvis fra 0,4 til 5 milligram per kilo, helst fra 0,6 til 2 milligram per kilo, avhengig av administrasjonsmåten. Imidlertid kan den effektive dose bestemmes av en fagperson innen teknikken uten unødvendig eksperimentering.

BESKRIVELSE AV FIGUREN

Figur 1: En kurve som viser de antagonistiske effekter av xantinderivater på A2b - reseptorer. En Schild-analyse avledet fra dose-responskurvene for akkumulering av cAMP-fremstilt av NECA i humane erytroleukemiceller i fravær og i nærvær av økende konsentrasjoner av antagonistene. Schild-analysen viser et lineært forhold for alle forbindelser, hvilket antyder kompetitiv antagonisme ved A2b -reseptorene. Skjæringen med x-aksen er et estimat for Ki av antagonistene. Kurven sammenligner DPSPX, enprofyllin, teofyllin og en forbindelse med formel (II) ifølge foreliggende oppfinnelse.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse frembringer en ny forbindelse kjennetegnet ved at den har følgende formel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, der R er valgt fra en pyrrolidinogruppe, piperidinogruppe, piperazinogruppe og en morfolinogruppe. Aller helst er R pyrrolidono som vist ved følgende formel:

Foreliggende oppfinnelse angår videre anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne for fremstilling av et medikament for å forebygge og/eller behandle astma og diaré, eller for å regulere glatt muskeltonus, cellevekst, blodkarvekst, tarmfunksjon og neurosekresjon.

En annen utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av forbindelser (eller farmasøytisk akseptable salter av disse) for fremstilling av terapeutiske midler nyttige mot ulike typer sykdommer forårsaket av hyperegasi av adenosin A2-reseptorer listet i USP 5 670 498 av Suzuki et al., slik som for eksempel Parkinsons sykdom, demens, depresjon og osteoporose.

For hensikten ifølge denne beskrivelse forstås en forbindelse med formel (I) å inkludere farmasøytisk akseptable salter av denne. Farmasøytisk akseptable salter av en forbindelse med formel (I) inkluderer for eksempel farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, metallsalter, ammoniumsalter, organiske aminaddisjonssalter, aminosyreaddi-sjonssalter.

Foretrukne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer salter av mineral-syrer, for eksempel saltsyre, svovelsyre, salpetersyre og liknende; salter av monobasiske karboksylsyrer slik som for eksempel eddiksyre, propionsyre og liknende; salter av dibasiske karboksylsyrer slik som malonsyre, fumarsyre, oksalsyre og liknende; og salter av tribasiske karboksylsyrer slik som karboksyravsyre, sitronsyre og liknende. Ytterligere eksempler på farmasøytisk akseptable salter som kan anvendes som former av en forbindelse med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer de beskrevet i USP 5 870 180 av Linden et al.; USP 5 780 481 av Jacobsen el al.; USP 4 325 956 av Kjellin et al.; og USP 5 670 498 av Suzuki et al.

A2b -adenosinreseptorantagonsitene beskrevet her i dokumentet danner den aktive ingrediens, og administreres typisk i en blanding med egnede farmasøytiske fortynn-ingsmidler, eksipienser eller bærere (samlet betegnet som "bærer" stoffer) hensiktsmessig utvalgt med hensyn på tilsiktet form for administrering (dvs. orale tabletter, kapsler, inhalatorer, siruper etc), og i samsvar med konvensjonell farmasøytisk praksis.

En forbindelse med formel (I) kan fremstilles som følger: A l-H-3-isobutylxantin-forbindelse anvendes som et utgangsmateriale (se K.R.H. Wooldrige og R. Slack, J Chem. Soc, 1863 (1962)). l-H-3-isobutylxantinforbindelse bromineres som beskrevet for fremstilling av l-metyl-3-isobutyl-8-bromoxantin (se G.L. Kramer, J.E. Garst, og J.N. Wells, Biochemistry, 16:3316 (1977)). Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved reaksjon av l-H-3-isobutylxantin med det tilsvarende sekundære amin (dvs. R-gruppen i formel (I)), som beskrevet for fremstilling av l,3-dipropyl-8-pyrrolidin-oxantin (se T. Katsushima, L. Nieves, og J.N. Wells, J.Med. Chem. 33:1906-1910

(1990)).

I klinisk praksis vil forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og sammensetningene fremstilt ved anvendelse av disse, normalt administreres oralt, rektalt, nasalt, sublingu-alt, ved injeksjon eller ved ihalasjon.

De farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved enhetlig blanding av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, som en aktiv ingrediens, med en farmasøytisk akseptabel bærer. Dersom oral administrering er ønskelig fremstilles for eksempel slike farmasøytiske sammensetninger fortrinnsvis i en enhetsdoseform egnet for oral administrering.

Anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for oral administrering kan en hvilken som helst nyttig farmasøytisk akseptabel bærer brukes. Dvs. det er ikke kjent at den spesielle farmasøytisk akseptable bæreren er kritisk. Faktisk bør den eneste begrensning i forhold til anvendte materialer ved fremstilling av sammensetningen være at materialene er farmasøytisk rene og at ikke-toksiske mengder anvendes. For eksempel kan flytende formuleringer for oral administrering slik som suspensjon og sirup tilberedes ved anvendelse av vann, sukkere slik som sukrose, sorbitol, og fruktose, glykoler, slik som polyetylenglykol og propylenglykol, oljer slik som sesamolje, olivenolje og soyabønneolje, konserverings-midler slik som p-hydroksybenzoater, smaksstoffer slik som jordbærsmak og peppermynte og liknende, Pulver, piller, kapsler og tabletter kan tilberedes ved anvendelse av eksipienser slik som laktose, glukose, sukrose og mannitol, desintegreirngsmidler slik som stivelse og natriumalginat, smøremidler slik som magnesiumstearat og talkum, bindemidler slik som polyvinylalkohol, hydroksypropylcellulose og gelatin, surfaktanter slik som fettsyreestere, bløtgjøringsmidler slik som glyserin og liknende. Tabletter og kapsler kan være de mest nyttige orale enhetsdoseformer fordi de er klare til bruk. For fremstilling av tabletter og kapsler er faste farmasøytiske bærere fortrinnsvis anvendt.

Preparatene omfattende forbindelsene med formel (I) kan administreres oralt, for eksempel med et inert fortynningsmiddel med en spiselig bærer. De kan innesluttes i gelatinkapsler eller sammenpresses til tabletter. Når hensikten er oral terapeutisk administrering kan forbindelsene inkorporeres med eksipienser og anvendes i form av tabletter, trokeer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, vann, tyggegummi og liknende. Disse preparater bør fortrinnsvis inneholde minst 0,5 vekt % av en forbindelse med formel (I), men kan variere mellom ca. 0,05 % til ca. 10 %, helst mellom 0,1 og ca. 5 vekt %, avhengig av den spesielle form. Mengden av forbindelsen med formel (I) i slike sammensetninger er slik at det oppnås en hensiktsmessig dosering.

Tabletter, piller, kapsler, trokeer og liknende kan ytterligere omfatte de følgende ingredienser: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragant og gelatin; en eksipiens slik som stivelse eller laktose; et desintegreirngsmiddel slik som alginsyre, Primogel, maisstivelse og liknende; et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller steroter; et glidemiddel slik som kolloid silikondioksid; et søtningsstoff slik som sukrose, sakkarin eller aspartam; eller smaksstoffer slik som peppermynte, metyl-alicylat eller smaksstoffer slik som appelsinsmak. Når enhetsdoseformen er en kapsel kan den ytterligere omfatte, i tillegg til forbindelsen med formel (I), en flytende bærer slik som en fettolje.

Andre enhetsdoseformer kan ytterligere omfatte andre stoffer som endrer den fysikalske form av enhetsdosen, for eksempel slik som belegg. Følgelig kan tabletter eller piller belegges med sukker, shellac eller andre enteriske beleggingsmaterialer. En sirup kan inneholde, i tillegg til de aktive forbindelser, sukrose som et søtningsstoff og konserver-ingsmidler, fargestoffer, og smaksstoffer. Når hensikten er parenteral terapeutisk administrering kan forbindelsene med formel (I) inkorporeres i en løsning eller suspensjon. Disse preparater bør fortrinnsvis inneholde minst 0,05 vekt % av den tidligere nevnte forbindelse, men kan variere mellom 0,01 og 0,4 vekt %, helst mellom 0,8 og 0,1 vekt %. Mengden av den aktive forbindelse i slike sammensetninger er slik at det oppnås en hensiktsmessig dosering.

Injiserbare preparater kan tilberedes ved anvendelse av en bærer slik som destillert vann, en saltløsning, glukoseløsning eller en blanding av en saltløsning, suspensjon eller dispersjon ifølge en konvensjonell fremgangsmåte ved å anvende et egnet oppløsnings-middel eller suspenderingsmiddel. Løsninger eller suspensjoner av forbindelsen med formel (I) kan også inkludere de følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel slik som vann for injeksjon, saltløsning, faste oljer, polyetylenglykoler, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske løsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzyl-alkohol eller metylparabener; antioksidanter slik som askorbinsyre eller natriumbisul-fitt; gelateringsmidler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, sitrater eller fosfater; og stoffer for justering av tonisitet slik som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparat kan innesluttes i ampuller, engangssprøyter eller flerdoseampuller laget av glass eller plastikk.

Preparater omfattende forbindelsene med formel (I) kan også administreres ved inhalasjon i form av aerosol, fint pulver eller sprayløsning. I tilfelle av aerosoladministrering oppløses forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse i et hensiktsmessig farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel slik som for eksempel etylalkohol eller en kombinasjon av blandbare løsningsmidler, og den resulterende løsning blandes med et farmasøytisk akseptabelt drivmiddel. Kommersielt tilgjengelige forstøvningsapparater for flytende formuleringer inkludert stråleforstøvningsapparat og ultralydforstøvningsapparat er nyttige ved slik administrering. Flytende formuleringer kan forstøves direkte og lyofilisert pulver kan forstøves etter rekonstituering. For administrering ved inhalasjon avleveres antagonistene hensiktsmessig i form av en aerosolspray fremstilling fra pakninger satt under trykk eller forstøvningsapparat. Preparatene kan også avleveres som pulvere som kan formuleres og pulverblandinger kan inhaleres ved hjelp av et innblåsningspulverinnåndingsapparat.

Den effektive dose og administreirngsskjema varierer avhengig av administrasjonsmåten, alder, kroppsvekt og pasientens tilstand etc. Imidlertid administreres vanligvis forbindelsene med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne i en daglig dose på 6 til 800 mg, fortrinnsvis fra 12 til 400 mg, og helst fra 18 til 160 mg.

Andre trekk ifølge oppfinnelsen vil bli tydelige i løpet av de følgende eksempler som er gitt for å illustrere oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

Dette eksempel'illustrerer hvordan forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan inkorporeres i farmasøytiske sammensetninger.

EKSEMPEL 2

Dette eksempel sammenlikner styrken og selektiviteten av ulike adenosinreseptorer av en forbindelse med formel (I) der R er pyrrolidino med styrken og selektiviteten til teofyllin, DPSPX (l,3-dipropyl-8-p-sulfofenylxantin), og enprofyllin.

Som det går frem av tabellen ovenfor har forbindelser med formel (I) der R er pyrrolidon mye kraftigere styrke enn enprofyllin for eksempel, og er 40 til 60 ganger selektiv sammenliknet med A2a og A\.

Claims (18)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har følgende formel: eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, der R er valgt fra en pyrrolidinogruppe, piperidinogruppe, piperazinogmppe og en morfolinogruppe.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at R er pyrrolidino.

3. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer.

4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle astma.

5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle diaré.

6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å regulere minst én av glatt muskeltonus, cellevekst, blodkarvekst, tarmfunksjon og neurosekresjon.

7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle infiammatoriske gastrointestinalkanalforstyrrelser.

8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, demens, depresjon eller traumatisk hjerneskade.

9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle infiammatoriske sykdommer.

10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle en sykdom utvalgt fra gruppen bestående av artritt, astma, multippel sklerose, sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gram negativt sjokk, toksis sjokk, hemorragisk sjokk, "adult respiratory distress syndrom", TNF-forsterket HIV-replikasjon, TNF-inhibisjon av AZT- og DDI-aktivitet, organtransplantasjonsavstøting, kakeksi sekundær til cancer, HIV, osteoporose, sterilitet etter endometriose, cerebral malaria, bakteriemeningitt, skadelige effekter etter ampotericin-B-behandling, skadelige effekter intererleukin-2-behandling, skadelige effekter etter OKT3-behandling eller skadelige effekter etter GM-CSF-behandling.

11. Anvendelse ifølge krav 4, der forbindelsen inkorporeres sammen med inerte bærere i en tablett og administreres oralt.

12. Anvendelse ifølge krav 4, der forbindelsen inkorporeres sammen med et drivstoff eller et løsningsmiddel og administreres ved inhalasjon av tåkestøv.

13. Anvendelse ifølge krav 4, der forbindelsen inkorporeres sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer og injiseres til et pattedyr.

14. Anvendelse ifølge krav 5, der forbindelsen inkorporeres sammen med inerte bærere i en tablett og administreres oralt.

15. Anvendelse ifølge krav 5, der forbindelsen inkorporeres sammen med et drivstoff og et løsningsmiddel og administreres ved inhalasjon av tåkestøv.

16. Anvendelse ifølge krav 5, der forbindelsen inkorporeres med en farmasøytisk akseptabel bærer og injiseres til et pattedyr.

17. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å modulere human mastcellefunksjon.

18. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for å behandle hjertesykdom.