JP2003508398A - Ａ２ｂアデノシン受容体の選択的アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（ここにおいてＲは脂肪族または脂環式アミン基である）の化合物または製薬的に許容しうるその塩。式（Ｉ）の化合物は、他の適応症のうちでも特に喘息および下痢を治療するために用いることができる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 連邦による後援を受けた研究または開発に関する声明書 本発明は、米国政府基金（ＮＩＨ助成金Ｒ２９ＨＬ５５５９６、Ｎ１Ｈ１ＰＯ
１ＨＬ５６６９３）の援助によって行なわれた。米国政府は、この発明にいくら
かの権利を有しうる。

【０００２】 （発明の分野） 本発明は、Ａ_2Bアデノシン受容体の選択的アンタゴニストとして有用な新規製
薬化合物に関する。さらには本発明は、喘息および下痢を含むあるいくつかの適
応症の治療に有用な新規製薬組成物に関する。本発明はまた、喘息および下痢を
含むあるいくつかの適応症の新規治療方法にも関する。

【０００３】 （発明の背景） アデノシンが多くの生理的プロセスを調節するという実質的な証拠が存在する
。これの作用は、特異的細胞膜受容体との相互作用によって仲介される。アデノ
シン受容体の４つのタイプが同定されている。すなわち、Ａ₁、Ａ_2A、Ａ_2B、お
よびＡ₃である。４つの亜類型はすべて、ヒト組織からクローンされた。アデノ
シン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体に典型的な７つの経膜的ドメイン構造を
有する。アデノシン受容体は、体全体に広く分配されており、おそらくはすべて
の細胞中に存在する。

【０００４】 アデノシン受容体は、当初は、アデニレートシクラーゼを阻害する（Ａ₁）か
、または活性化する（Ａ₂およびＡ_2B）能力によって分類された。Ａ₃受容体もま
たアデニレートシクラーゼを阻害する。アデニレートシクラーゼの調節は、Ｇ_s
およびＧ_iグアニン−ヌクレオチド調節タンパク質への共役を通じて仲介される
。アデノシン受容体は、また、その他の細胞内シグナル経路へも共役されている
ことが今や知られている。例えばＡ₁およびＡ₃受容体は、ホスホリパーゼＣに共
役しうる。Ａ₁受容体はまた、Ｋチャンネルにも共役されている。Ａ_2B受容体は
またＧｑにも共役されており、ＰＬＣ、Ｒａｓ、およびＭＡＰキナーゼの活性化
を仲介する。

【０００５】 置換キサンチンは、現在まで報告されているうちで最も強力な種類のアデノシ
ン受容体アンタゴニストを示している。Ｋａｔｓｕｓｈｉｍａらの、「アデノシ
ン受容体のアンタゴニストとしての８−シクロアルキル−１，３−ジプロピルキ
サンチンの構造−活性関係」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３３：１９０６−１９
１０（１９９０）；およびＭａｒｔｉｎｓｏｎら、「Ａ₁受容体亜類型に対して
選択的な、強力なアデノシン受容体アンタゴニスト」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３１：２４７−２５２（１９８７）参照。

【０００６】 Ａ_2B受容体の研究は、選択的薬理学的プローブを欠いていることによって妨げ
られていた。それにもかかわらず、Ａ_2B受容体は、その低い親和性によって、お
よびアゴニストへの有効性の明確なランク順序によってＡ_2A受容体と区別するこ
とができる。ＮＥＣＡ（５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）は、Ａ_2B 受容体における最も強力なアゴニストのうちの１つであるが、これはＡ_2A受容体
においても効果的である。他方で、アゴニストＣＧＳ２１６８０（４−（（Ｎ−
エチル−５’カルバモイルアデノス−２−イル）−アミノエチル）−フェニルプ
ロピオン酸）は実際に、Ａ_2B受容体において不活性であり、一方、これはＡ_2A受
容体においてＮＥＣＡと同程度に強力である。ＣＧＳ２１６８０の有効性の欠如
は、Ａ_2B受容体の機能的特徴決定において有用であることが証明されている。Ａ _2B 受容体はまた、Ａ₃選択的アゴニストＩＢ−ＭＥＣＡおよびＮ⁶−ベンジルＮＥ
ＣＡに対して非常に低い親和性を有する。従ってこれらのアゴニストは、Ａ_2B受
容体とＡ₃受容体とを区別するために用いることができる。要約すれば、Ａ_2B受
容体は、アゴニストへの有効性のその独特なランク順序ＮＥＣＡ＞ＰＩＡ≧ＩＢ
−ＭＥＣＡ＞ＣＧＳ−２１６８０によって同定することができる。

【０００７】 Ａ_2B受容体は一般に、その他の受容体亜類型に比べてアゴニストに対してより
低い親和性を有するが、このことはアンタゴニストには当てはまらない。Ａ_2B受
容体上のアデノシンアンタゴニストの構造活性の関係は、完全には特徴決定され
ておらず、少なくともいくつかのキサンチンは、その他の亜類型のものよりもＡ _2B 受容体亜類型の、同程度またはそれ以上に強力なアンタゴニストである。特に
、ＤＰＳＰＸ（１，３−ジプロピル−８−スルホフェニルキサンチン）、ＤＰＣ
ＰＸ、およびＤＰＸ（１，３ジエチル−フェニルキサンチン）は、高いｎＭ範囲
までの中間にある親和性を有する。

【０００８】 本発明者らは、Ａ_2B受容体が重要な生理的プロセスを調節することを認めた。
Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖらの「治療標的としてのアデノシンＡ_2B受容体」、Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ ４５：１９８に記載されているように、Ａ_2B受容体は、マ
スト細胞活性化、喘息、血管拡張、細胞成長の調節、腸機能、および神経分泌の
調節に関わっている。同様にＦｅｏｋｔｉｓｔｏｖらのＴｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １９：１４８−１５３参照。

【０００９】 マスト細胞活性化方法、喘息および血管拡張の治療および／または予防方法、
細胞成長および腸機能の調節方法、および神経分泌の調節方法はすべて、本発明
の目的である。

【００１０】 前記のように、Ａ_2B受容体は、重要な生理的プロセスを調節する。例えばＡ_2B 受容体は、結腸において腸上皮細胞の好塩基性側面ドメインに見られ、塩化物分
泌を増加させる。胃腸吸収が小さい選択的Ａ_2Bアンタゴニストはまた、腸塩化物
分泌を遮断することにおいても有用でありうる。従って、下痢を含む炎症性胃腸
管障害の予防および／または治療を行なうことも、本発明の１つの目的である。

【００１１】 さらにはＮＥＣＡが深甚な血管拡張を生じる血管床も存在する。Ａ_2B受容体が
肺循環における血管拡張を仲介するという合理的確認に基づいて、本発明の１つ
の目的は、心臓病の予防および／または治療を行なうことである。

【００１２】 Ａ_2B受容体はまた、培養された血管平滑筋細胞にも存在し、それらの成長を阻
害することが発見された。損傷されたアデノシンメカニズムは、アテローム性動
脈硬化症および高血圧に見られる血管再建プロセスにおいてある役割を果たしう
るので、本発明の１つの目的は、アテローム性動脈硬化症および高血圧の予防お
よび／または治療を行なうことである。

【００１３】 Ａ_2B受容体はまた、内皮細胞にも存在し、これらの成長をシミュレートするこ
とが発見された。このことは新血管の成長（血管形成）を生じるので、この発明
の１つの目的は、異常な血管成長を特徴とする疾患、例えば糖尿病性網膜症およ
びガンの予防および／または治療を行なうことである。

【００１４】 Ａ_2B受容体が、マスト細胞機能を調節すること、およびＡ_2B受容体が、マウス
の骨髄由来マスト細胞に存在することの証拠が存在する。Ａ_2B受容体は、ＨＭＣ
−１細胞、すなわちヒト肺マスト細胞の表現型特徴を有する細胞系の直接的活性
化を生じることが証明されている。このプロセスは、Ｇｑタンパク質を通じたＰ
ＬＣの活性化、およびＭＡＰキネシスの活性化に関わっていた。、すなわちＡ₂
受容体について以前には記載されていない細胞内プロセスである。実際に同じ発
見事項が、イヌの肥満細胞腫細胞系においても報告されている。特異的ニワトリ
抗−ヒトＡ_2B抗体での免疫蛍光技術を用いた本発明者らの研究に基づく証拠は、
気管支肺胞洗浄細胞による喘息患者から得られたヒト肺マスト細胞におけるＡ_2B 受容体の存在を示している。従って本発明の１つの目的は、喘息の予防および／
または治療を行なうことである。喘息は依然として、人口の約５から７％が罹患
している実質的な医療問題である。その治療の進歩にもかかわらず、喘息救急外
来の受診、入院、この病気に関連した死亡などの率すべては、増加しているよう
に見える。

【００１５】 さらにはアデノシン治療、例えば吸入されたアデノシンは、喘息患者に気管支
収縮を引起すが、正常な人にはこれを引起さない。このプロセスは、マスト細胞
活性化に関わっているが、その理由は、これが、ヒスタミン、ＰＧＤ２−β−ヘ
キソサミニダーゼおよびトリプターゼを含むマスト細胞仲介物の放出に関連して
いるからであり、またこれは特異的ヒスタミンＨ₁ブロッカーおよびクロモリン
ナトリウムによって遮断されうるからである。さらにはアデノシンは、精製され
たヒト肺マスト細胞の活性化を強化することも証明された。このプロセスの低い
親和性は、Ａ_2B受容体の関与を示唆している。吸入されたアデノシンは、正常な
人には影響がないとすれば、アデノシンが喘息患者からのマスト細胞との相互作
用の仕方に内因性の差があるらしい。ＨＭＣ−１細胞およびイヌ肥満細胞腫細胞
におけるＡ_2B受容体によって生じた試験管内応答は、アデノシンが喘息患者にお
いてのようにこれらの細胞系においてマスト細胞活性化を引起すのであるかぎり
は、喘息患者において吸入されたアデノシンへの生体内応答を模しているように
見える。従って本発明の１つの目的は、マスト細胞機能の調節方法またはヒト肺
細胞の活性化方法である。

【００１６】 テオフィリンは、たとえこれが弱いアデノシン受容体アンタゴニストであって
も、依然として効果的な抗喘息剤である。しかしながらこれが効果的になるため
には、かなりの血漿レベルが必要である。さらにはテオフィリンはまた、実質的
な副作用をも有しており、副作用の大部分は、喘息に有益な効果を与えないその
ＣＮＳ作用からのものであり、かつこれがすべてのアデノシン受容体亜類型を非
特異的に遮断するという事実からのものである。従ってテオフィリンの副作用プ
ロフィールは、選択的かつ強力なＡ_2Bアンタゴニスト、例えば本発明の化合物を
発生させることによって実質的に改良することができる。

【００１７】 アデノシンが、Ａ₂受容体を介して神経伝達物質低下活性、気管支痙攣活性、
骨吸収促進活性等を示すことは知られている。従ってアデノシンＡ₂受容体アン
タゴニストは、アデノシンＡ₂受容体の機能亢進によって引起された様々な種類
の疾患の治療薬、例えばパーキンソン病治療薬、抗痴呆薬、抗うつ剤、抗喘息薬
、および骨粗しょう症の治療薬として期待される。従って本発明の１つの目的は
、このような治療薬を提供することである。

【００１８】 Ｋｊｅｌｌｉｎらの米国特許第４，３５２，９５６号および第４，８０４，６
６４号は、抗喘息薬のエンプロフィリンを開示している。エンプロフィリンは、
比較的選択的なＡ_2Bアンタゴニストであることが発見されている。エンプロフィ
リンは、下記式を有する：

【化３】 次にさらに十分に記載されるように、本発明の化合物は、エンプロフィリンよ
りもはるかに高い有効性を有し、Ａ_2AおよびＡ₁と比べてさらに４０から６０倍
も選択的である。

【００１９】 （先行技術の説明） 前記のようにＫｊｅｌｌｉｎらの米国特許第４，３２５，９５６号および第４
，８０４，６６４号は、心臓病および慢性閉塞気道疾患の治療に用いられるエン
プロフィリンを含むキサンチン誘導体を開示している。

【００２０】 Ｄｉａｍｏｎｄの米国特許第４，０８９，９５９号は、気管支喘息およびその
他の気管支痙攣疾患の治療に有用なキサンチン誘導体を開示している。より特定
すれば、キサンチン誘導体１，３，８−トリアルキルキサンチンである。Ｄｉａ
ｍｏｎｄは、キサンチン核の８位におけるアルキル基の導入は、長時間活性を有
する化合物を生成することが発見されたことを開示している。

【００２１】 Ｄｉａｍｏｎｄの米国特許第４，１２０，９４７号は、気管支痙攣およびアレ
ルギー性疾患の治療に有用な１，３−ジアルキル−７−カルボメトキシテオフィ
リンキサンチン誘導体を開示している。米国特許第４，１２０，９４７号は、７
位にカルボメトキシ置換基を有するキサンチン誘導体が、テオフィリンよりも大
きい活性を示す例を開示している。

【００２２】 Ｋｕｆｎｅｒ−Ｍｕｅｌらの米国特許第５，６４１，７８４号は、もう１つの
ヘテロ原子として場合によっては酸素または硫黄を含むことがある、Ｎ−結合飽
和５−または６−員環を含んでいてもよい１，３−ジアルキルキサンチン誘導体
を開示している。キサンチン化合物は、中枢神経系の変性障害、例えば老人性痴
呆症およびアルツハイマー病、パーキンソン病、および外傷性脳損傷の対症療法
に有用であるものとして開示されている。

【００２３】 Ｊａｃｏｂｓｏｎらの米国特許第４，６９６，９３２号は、テオフィリン環上
の１位および３位における低級アルキル基、例えばｎ−プロピル基の存在、およ
び８−フェニル環上の多様なパラ置換基を特徴とするキサンチン誘導体を開示し
ている。これらの化合物は、抗アレルゲン薬および抗喘息薬としての有意な活性
を有するものとして、並びに心臓および腎臓機能不全、高血圧、および鬱病の治
療に有用であるものとして開示されている。

【００２４】 ＪａｃｏｂｓｏｎらのＤｒｕｇ Ｒｅｖ Ｒｅｓ ４７：４５−５３（１９９
９）は、Ａ_2Bアデノシン受容体のアンタゴニストであるとして記載されている８
−アルキルまたは８−シクロアルキルキサンチン誘導体を開示している。Ｊａｃ
ｏｂｓｏｎらはさらに、Ａ_2BＡＲ亜類型が、細胞成長および遺伝子発現、血管拡
張、および腸上皮からの液体分泌の制御に関わっていることが発見されたことを
も開示している。

【００２５】 Ｌｉｎｄｅｎらの米国特許第５，８７７，１８０号は、Ａ₂アデノシン受容体
のキサンチン誘導体アンタゴニストを、炎症性疾患の治療に効果的であるとして
開示している。Ｌｉｎｄｅｎらはさらに、米国特許第５，８７７，１８０号に従
って治療することができる炎症性疾患の例には、虚血、関節炎、喘息、多発性硬
化症、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性ショック、毒素シ
ョック、出血性ショック、成人呼吸困難症候群、ＴＮＦ−増強ＨＩＶ複製、ＡＺ
ＴおよびＤＤＩ活性のＴＮＦ阻害、臓器移植拒絶反応（骨髄、腎臓、肝臓、肺、
心臓、皮膚の拒絶反応を含む）、ガンから派生したカヘキシー、ＨＩＶ、および
その他の感染症、骨粗しょう症、子宮内膜炎による不妊症、脳性マラリア、細菌
性髄膜炎、アンフォテリシンＢ治療による副作用、インターロイキン−２治療に
よる副作用、ＯＫＴ３治療による副作用、およびＧＭ−ＣＳＦ治療による副作用
が含まれるということを開示している。

【００２６】 Ｓｕｚｕｋｉらの米国特許第５，６７０，４９８号および第５，７０３，０８
５号は、アデノシンＡ₂受容体の機能亢進によって引起された様々な種類の疾患
の治療薬、例えばパーキンソン病治療薬、抗痴呆薬、抗うつ剤、抗喘息薬、およ
び骨粗しょう症の治療薬として有用なキサンチン誘導体Ａ₂受容体アンタゴニス
トを開示している。

【００２７】 Ｒｅｐｐｅｒｔの米国特許第５，５１６，８９４号は、炎症性胃腸管疾患また
は喘息を減少させるための治療薬として有用なＡ_2Bアンタゴニストを開示してい
る。

【００２８】 （発明の要約） 本発明の１つの目的は、Ａ_2B受容体の活性化を、下記式の化合物でこの受容体
を処理することによって阻害する方法を提供することである：

【化４】 ここにおいてＲは、脂肪族または脂環式アミン基である。好ましくはＲは、Ｃ₁
−Ｃ₆アルキルアミン基、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミン基、ピペリジノ基、ピペラ
ジノ基、ピロリノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、またはアミノシクロヘキシ
ル誘導体である。より好ましくは、

【化５】 である。Ｒは、下記式に示されているようにピロリジノである。

【００２９】 前記式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、喘息、気管支痙攣、およびアレ
ルギー性疾患、ならびにその他の閉塞性気道型疾患の予防および／または治療方
法を提供することが、本発明のもう１つの目的である。式（Ｉ）の化合物を投与
することを含む、心臓病およびパーキンソン病の予防および／または治療方法を
提供することが、本発明のさらにもう１つの目的である。

【００３０】 本発明のその他の目的には、式（Ｉ）の化合物の有効量を、これを必要として
いる哺乳動物に投与することを含む、Ａ_2B受容体の拮抗方法；請求項１に記載の
化合物の有効量を、これを必要としている哺乳動物に投与することを含む、喘息
の治療方法；式（Ｉ）の化合物の有効量を、これを必要としている哺乳動物に投
与することを含む、下痢の治療方法が含まれる。

【００３１】 さらには本発明は、平滑筋の張り、細胞成長、腸機能、および神経分泌のうち
の少なくとも１つの調節方法をも開示している。

【００３２】 本発明のもう１つの目的は、式（Ｉ）の化合物の有効量を、これを必要として
いる哺乳動物に投与することを含む、炎症性胃腸管障害の治療方法を提供するこ
とである。

【００３３】 本発明のもう１つの目的は、式（Ｉ）の化合物の有効量を、これを必要として
いる哺乳動物に投与することを含む、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆
症、鬱病、または外傷性脳損傷の治療方法を提供することである。

【００３４】 本発明のもう１つの目的は、式（Ｉ）の化合物の有効量を、これを必要として
いる哺乳動物に投与することを含む、炎症性疾患の治療方法を提供することであ
る。炎症性疾患には、喘息、多発性硬化症、敗血症、敗血症ショック、内毒素シ
ョック、グラム陰性ショック、毒素ショック、出血性ショック、成人呼吸困難症
候群、ＴＮＦ−増強ＨＩＶ複製、ＡＺＴおよびＤＤＩ活性のＴＮＦ阻害、臓器移
植拒絶反応、ガンから派生したカヘキシー、ＨＩＶ、骨粗しょう症、子宮内膜炎
による不妊症、脳性マラリア、細菌性髄膜炎、アンフォテリシンＢ治療による副
作用、インターロイキン−２治療による副作用、ＯＫＴ３治療による副作用、ま
たはＧＭ−ＣＳＦ治療による副作用が含まれる。

【００３５】 式（Ｉ）の化合物の投与は、例えばタブレット、カプセル、溶液、エリキシル
、エマルジョン、エアゾール等の形態で、経口、非経口、または吸入によるもの
であってもよい。ヒトにおける典型的な有効用量は、投与経路に応じて、例えば
体重１ｋｇあたり０．２から１０ミリグラム、好ましくは１ｋｇあたり０．４か
ら５ミリグラム、より好ましくは１ｋｇあたり０．６から２ミリグラムであろう
。しかしながら有効用量は、当業者なら過度の実験を行なわなくても決定するこ
とができる。

【００３６】 本発明は、下記式の新規化合物を提供する：

【化６】 ここにおいてＲは、脂肪族または脂環式アミン基である。好ましくはＲは、Ｃ₁
−Ｃ₆アルキルアミン基、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミン基、ピペリジノ基、ピペラ
ジノ基、ピロリノ基、ピロリジノ基、またはモルホリノ基、またはアミノシクロ
ヘキシル誘導体である。好ましくはＲ基は、このＲ基の窒素原子においてキサン
チンコアに結合されている。好ましくは脂肪族または脂環式アミンＲ基は、第二
アミン基である。より好ましくは、Ｒは下記式に示されているように、ピロリジ
ノである：

【化７】 本発明はさらに、喘息の予防および／または治療方法の一部として投与される
、式（Ｉ）の化合物または製薬的に許容しうるその塩をも提供する。本発明のも
う１つの実施形態は、下痢の予防および／または治療方法の一部として投与され
る、式（Ｉ）の化合物または製薬的に許容しうるその塩を提供する。本発明のさ
らなる実施形態には、平滑筋の張り、細胞成長、腸機能、および神経分泌の調節
方法の一部として投与される、式（Ｉ）の化合物または製薬的に許容しうるその
塩が含まれる。

【００３７】 本発明のもう１つの実施形態は、Ｓｕｚｕｋｉらの米国特許第５，６７０，４
９８号に列挙されているアデノシンＡ₂受容体の機能亢進によって引起された様
々な種類の疾患、例えばパーキンソン病、痴呆症、鬱病、および骨粗しょう症の
治療薬として有用な化合物（または製薬的に許容しうるその塩）または組成物を
提供することである。

【００３８】 この開示の目的のためには、式（Ｉ）の化合物は、製薬的に許容しうるその塩
を含むと理解される。式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容しうる塩には例えば、製
薬的に許容しうる酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミ
ノ酸付加塩が含まれる。

【００３９】 製薬的に許容しうる好ましい酸付加塩には、鉱酸の塩、例えば塩酸、硫酸、硝
酸等；一塩基カルボン酸の塩、例えば酢酸、プロピオン酸等；ニ塩基カルボン酸
、例えばマレイン酸、フマル酸、蓚酸等；および三塩基カルボン酸の塩、例えば
カルボキシコハク酸、クエン酸等が含まれる。本発明の式（Ｉ）の化合物の形態
として用いることができる製薬的に許容しうる塩のその他の例には、Ｌｉｎｄｅ
ｎらの米国特許第５，８７０，１８０号；Ｊａｃｏｂｓｅｎらの米国特許第５，
７８０，４８１号；Ｋｊｅｌｌｉｎらの米国特許第４，３２５，９５６号；およ
びＳｕｚｕｋｉらの米国特許第５，６７０，４９８号に開示されているものが含
まれる。

【００４０】 本発明の方法において、本明細書に記載されているＡ_2Bアデノシン受容体アン
タゴニストは、活性成分を構成し、一般的には、意図された投与形態（例えば経
口タブレット、カプセル、吸入器、シロップ等）に関して適切に選ばれ、かつ通
常の製薬習慣と矛盾しない適切な製薬希釈剤、賦形剤、またはキャリヤー（集合
的に「キャリヤー」物質と呼ばれる）と混合して投与される。

【００４１】 式（Ｉ）の化合物は、次のように調製されてもよい：出発原料として１−Ｈ−
３−イソブチルキサンチン化合物が用いられる（Ｋ．Ｒ．Ｈ．Ｗｏｏｌｄｒｉｇ
ｅおよびＲ．Ｓｌａｃｋ，Ｊ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１８６３（１９６２）参照）
。１−Ｈ−３−イソブチルキサンチン化合物は、１−メチル−３−イソブチル−
８−ブロモキサンチンの調製について記載されているように臭素化される（Ｇ．
Ｌ．Ｋｒａｍｅｒ、Ｊ．Ｅ．Ｇａｒｓｔ、およびＪ．Ｎ．Ｗｅｌｌｓ，Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、１６：３３１６（１９７７）参照）。式（Ｉ）の化合物は、
１，３−ジプロピル−８−ピロリジノキサンチンの調製について記載されている
ように、１−Ｈ−３−イソブチルキサンチンと対応する第二アミン（すなわち式
（Ｉ）のＲ基）との反応によって調製される（Ｔ．Ｋａｔｓｕｓｈｉｍａ、Ｌ．
Ｎｉｅｖｅｓ、およびＪ．Ｎ．Ｗｅｌｌｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：１９
０６−１９１０（１９９０）参照）。

【００４２】 臨床的な実施において、本発明の化合物および組成物は通常、経口、直腸、鼻
腔、舌下、注射、または吸入によって投与される。

【００４３】 例えば式（Ｉ）の化合物および／または製薬的に許容しうるその塩は、そのま
ま、または様々な製薬組成物の形態で投与することができる。本発明による製薬
組成物は、活性成分としての式（Ｉ）の化合物および／または製薬的に許容しう
るその塩の有効量と、製薬的に許容しうるキャリヤーとを均一に混合して調製す
ることができる。例えば経口投与が望まれるならば、好ましくはこのような製薬
組成物は、経口投与に適した単位用量形態で調製される。

【００４４】 経口投与のための本発明の製薬組成物の調製のためには、あらゆる有用な製薬
的に許容しうるキャリヤーを用いることができる。すなわち特定の製薬的に許容
しうるキャリヤーが決定的であるとは知られていない。実際、本発明の組成物を
調製する場合に用いられる材料に関する唯一の制限は、これらの材料が製薬的に
純粋であり、用いられる量において毒性がないものであるべきであるということ
だけである。例えば経口投与のための液体製剤、例えば懸濁液およびシロップは
、水、糖、例えばスクロース、ソルビトール、およびフルクトース、グリコール
、例えばポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、油、例えばごま
油、オリーブ油、および大豆油、保存料、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエート、
風味料、例えばイチゴ味およびペパーミント等を用いて調製することができる。
粉末、ピル、カプセル、およびタブレットは、賦形剤、例えばラクトース、グル
コース、スクロース、およびマンニトール、崩壊剤、例えばデンプンおよびアル
ギン酸ナトリウム、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびタルク、バ
インダ、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、および
ゼラチン、界面活性剤、例えば脂肪酸エステル、可塑剤、例えばグリセリン等を
用いて調製することができる。タブレットおよびカプセルは、投与の容易さのた
めに最も有用な経口単位用量であろう。タブレットおよびカプセルを調製するた
めには、固体製薬キャリヤーが好ましくは用いられる。

【００４５】 式（Ｉ）の化合物は、例えば食用キャリヤーを有する不活性希釈剤と共に経口
投与することができる。これらはゼラチンカプセルに封入されていてもよく、あ
るいはタブレットとして圧縮されていてもよい。治療用経口投与の目的のために
は、これらの化合物は、賦形剤と共に組込まれ、タブレット、トローチ、カプセ
ル、エリキシル、懸濁液、シロップ、水、チューイングガム等の形態で用いられ
てもよい。これらの製剤は好ましくは、式（Ｉ）の化合物を少なくとも０．５重
量％含むべきであるが、特定の形態に応じて約０．０５から約１０重量％、より
好ましくは０．１から約５重量％の様々なものであってもよい。このような組成
物中の式（Ｉ）の化合物の量は、適切な投薬量が得られるようなものである。

【００４６】 タブレット、ピル、カプセル、トローチ等はさらに、次の成分を含んでいても
よい。すなわち、バインダ、例えば微晶質セルロース、トラガカントガムまたは
ゼラチン；賦形剤、例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲル、コーンスターチ等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム
またはステロート；グライダント、例えばコロイド二酸化ケイ素；甘味料、例え
ばスクロース、サッカリン、またはアスパルテーム；または風味料、例えばペパ
ーミント、サリチル酸メチル、またはフレーバー例えばオレンジフレーバーであ
る。投薬量単位形態がカプセルである時、これはさらに式（Ｉ）の化合物に加え
て、液体キャリヤー、例えば脂肪油を含んでいてもよい。

【００４７】 その他の投薬単位形態はさらに、投薬単位の物理的形態を変えるその他の物質
を、例えばコーティングとして含んでいてもよい。従ってタブレットまたはピル
は、糖、セラック、またはその他の腸内コーティング剤でコートされていてもよ
い。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロース、および保存
料、染料、着色料、および風味料を含んでいてもよい。治療のための非経口投与
の目的で、式（Ｉ）の化合物は、溶液または懸濁液中に組込まれていてもよい。
これらの製剤は好ましくは、前記化合物を少なくとも０．０５％含んでいてもよ
いが、その重量の０．０１％から０．４％、より好ましくは０．８％から０．１
％の様々なものであってもよい。このような組成物中の活性化合物の量は、適切
な投薬量が得られるようなものである。

【００４８】 注射可能な製剤は、適切な可溶化剤または懸濁剤を用いることによって通常の
方法に従って、キャリヤー、例えば蒸留水、塩溶液、グルコース溶液、または塩
溶液、懸濁液、または分散液の混合物を用いて調製することができる。式（Ｉ）
の化合物の溶液または懸濁液はまた、下記成分を含んでいてもよい。すなわち、
滅菌希釈剤、例えば注射用の水、塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グ
リセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベ
ンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸ま
たは硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸；緩
衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩；および張性の調節剤、例え
ば塩化ナトリウムまたはデキストロースである。非経口製剤は、アンプル、使い
捨て注射器、またはガラスまたはプラスチック製の多用量ガラス瓶の中に封入さ
れていてもよい。

【００４９】 式（Ｉ）の化合物はまた、エアゾール、細かい粉末、またはスプレー溶液の形
態で、吸入によって投与されてもよい。エアゾール投与の場合、本発明の化合物
は、適切な製薬的に許容しうる溶媒、例えばエチルアルコールまたは混和性溶媒
の組合わせの中に溶解され、結果として生じた溶液は、製薬的に許容しうる推進
薬と混合される。ジェットネブライザーおよび超音波ネブライザーを含む、液体
配合物用の商品として入手しうるネブライザーは、このような投与のために有用
である。液体配合物は、直接噴霧することができ、凍結乾燥粉末は、再構成後に
噴霧することができる。吸入による投与のためには、これらのアンタゴニストは
、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレーの体裁の形態で送出
されるのが便利である。これらの化合物はまた、配合されうる粉末として送出さ
れてもよく、粉末組成物は、吹込み粉末吸入器装置を用いて吸入されてもよい。

【００５０】 効果的な用量および投与スケジュールは、投与方法、年齢、体重、および患者
の状態等に応じて様々である。しかしながら一般に、式（Ｉ）の化合物または製
薬的に許容しうるその塩は、６から８００ｍｇ、好ましくは１２から約４００ｍ
ｇ、より好ましくは１８から１６０ｍｇの１日あたり用量で投与される。

【００５１】 本発明のその他の特徴は、下記実施例の中で明らかになるであろう。これらの
実施例は、本発明の例証のために挙げられるものであって、これを限定するため
のものではない。

【００５２】 （実施例１） この実施例は、本発明の化合物が製薬組成物の中にどのようにして組込まれう
るかを例証している。

【００５３】

【表１】

【００５４】 （実施例２） この実施例は、式（Ｉ）（ここにおいてＲはピロリジノである）の化合物の様
々なアデノシン受容体への有効性および選択性を、テオフィリン、ＤＰＳＰＸ（
１，３−ジプロピル−８−ｐ−スルホフェニルキサンチン）、およびエンプロフ
ィリンの有効性および選択性と比較する。

【００５５】

【表２】

【００５６】 前記表から分かるように、式（Ｉ）（ここにおいてＲはピロリジノである）の
化合物は、例えばエンプロフィリンのものよりもはるかに高い有効性を有してお
り、かつＡ_2AおよびＡ₁と比較して、４０から６０倍も選択的である。

【００５７】 この出願において参照されている引用特許および出版物はすべて、参照して明
白にここに組込まれる。

【００５８】 この発明はこのようにして記載されているので、これは多くの方法において様
々であってもよいことは明白であろう。このような変形例は、本発明の精神およ
び範囲からの逸脱とみなされるべきでなく、当業者には明らかであるようなこの
ような修正例はすべて、ここでの特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする
。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、Ａ_2B受容体へのキサンチン誘導体のアンタゴニスト作用を示すグラフ
である。これらのアンタゴニストの漸増濃度の不存在下および存在下における、
ヒト赤白血病細胞においてＮＥＣＡによって生産されたｃＡＭＰの蓄積について
の用量−応答曲線から誘導されたシルド分析である。シルド分析は、すべての化
合物について直線的な関係を明らかにしたが、これはＡ_2B受容体における競争的
拮抗作用を示唆している。ｘ軸における切片は、これらのアンタゴニストのＫｉ
の推定値である。このプロットは、ＤＰＳＰＸ、エンプロフィリン、テオフィリ
ン、および本発明の式（ＩＩ）の化合物を比較している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 1/12 1/12 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 １０３ 9/10 １０３ 11/00 11/00 11/06 11/06 15/00 15/00 17/02 17/02 19/02 19/02 19/10 19/10 21/00 21/00 25/00 25/00 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 31/04 31/04 31/18 31/18 33/06 33/06 37/06 37/06 39/02 39/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウェルズ、 ジャック エヌ． アメリカ合衆国 テネシー州 37205 ナ ッシュヴィル サラトガ ドライブ 3604 Ｆターム(参考） 4C076 AA25 AA36 AA93 BB11 BB25 CC01 CC03 CC04 CC07 CC11 CC15 CC16 CC17 CC19 CC26 CC29 DD27 DD41 DD67 EE38 EE42 4C086 AA01 AA02 AA03 BC73 CB05 MA01 MA04 MA13 MA35 MA59 MA66 NA14 ZA01 ZA12 ZA15 ZA16 ZA36 ZA59 ZA66 ZA73 ZA81 ZA94 ZA96 ZA97 ZB05 ZB08 ZB11 ZB21 ZB35 ZB38 ZC02 ZC37 ZC42

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式： 【化１】 の化合物または製薬的に許容しうるその塩（ここにおいてＲは、脂肪族または脂
   環式アミン基である）。
2. 【請求項２】 Ｒが、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミン基、Ｃ₁−Ｃ₆ジアルキルアミ
   ン基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、ピロリジノ基、ピロリノ基、モルホリノ、
   またはアミノシクロヘキシル誘導体である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒがピロリジノである、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 式（１）の化合物と製薬的に許容しうるキャリヤーとを含む
   製薬組成物。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物の有効量を、これを必要としている
   哺乳動物に投与することを含む、Ａ_2B受容体の拮抗方法。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物の有効量を、これを必要としている
   哺乳動物に投与することを含む、喘息の治療方法。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物の有効量を、これを必要としている
   哺乳動物に投与することを含む、下痢の治療方法。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物の有効量を、これを必要としている
   哺乳動物に投与することを含む、平滑筋の張り、細胞成長、血管成長、腸機能、
   および神経分泌のうちの少なくとも１つの調節方法。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物の有効量を、これを必要としている
   哺乳動物に投与することを含む、炎症性胃腸管障害の治療方法。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物の有効量を、これを必要としてい
    る哺乳動物に投与することを含む、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆症
    、鬱病、または外傷性脳損傷の治療方法。
11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物の有効量を、これを必要としてい
    る哺乳動物に投与することを含む、炎症性疾患の治療方法。
12. 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物の有効量を、これを必要としてい
    る哺乳動物に投与することを含む、関節炎、喘息、多発性硬化症、敗血症、敗血
    症ショック、内毒素ショック、グラム陰性ショック、毒素ショック、出血性ショ
    ック、成人呼吸困難症候群、ＴＮＦ−増強ＨＩＶ複製、ＡＺＴおよびＤＤＩ活性
    のＴＮＦ阻害、臓器移植拒絶反応、ガンから派生したカヘキシー、ＨＩＶ、骨粗
    しょう症、子宮内膜炎による不妊症、脳性マラリア、細菌性髄膜炎、アンフォテ
    リシンＢ治療による副作用、インターロイキン−２治療による副作用、ＯＫＴ３
    治療による副作用、またはＧＭ−ＣＳＦ治療による副作用から成る群から選択さ
    れる疾患の治療方法。
13. 【請求項１３】 前記化合物が不活性キャリヤーと共にタブレットの中に組
    込まれ、経口投与される、請求項６に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記化合物が推進薬および溶媒と共に組込まれ、ミストの
    吸入によって投与される、請求項６に記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記化合物が製薬的に許容しうるキャリヤーと共に組込ま
    れ、前記哺乳動物に注射される、請求項６に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記化合物が不活性キャリヤーと共にタブレットの中に組
    込まれ、経口投与される、請求項７に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記化合物が、推進薬および溶媒と共に組込まれ、ミスト
    の吸入によって投与される、請求項７に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記化合物が製薬的に許容しうるキャリヤーと共に組込ま
    れ、前記哺乳動物に注射される、請求項７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物の有効量を、これを必要としてい
    る患者に投与することを含む、ヒトマスト細胞機能の調節方法。
20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物の有効量を、これを必要としてい
    る患者に投与することを含む、心臓病の治療方法。
21. 【請求項２１】 下記式： 【化２】 の化合物または製薬的に許容しうるその塩。