JP2000505059A - パーキンソン病およびパーキンソン症候群を処置するための２―アミノベンゾチアゾール類の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 パーキンソン病およびパーキンソン症候群を処置するための式（I）［式中、Ｒは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_1-5アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはペンタフルオロエトキシ基である］の２−アミノベンゾチアゾール類、並びにそれらの鏡像異性体およびそれらの製薬学的に許容可能な塩類の使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 パーキンソン病およびパーキンソン症候群を処置するための２− アミノベンゾチアゾール類の使用 本発明は式： ［式中、Ｒはアルキル（非分枝鎖もしくは分枝鎖中の炭素数１〜５）、トリフル オロメチル、ペンタフルオロエチルまたはペンタフルオロエトキシ基である］ の化合物、それらの鏡像異性体およびそれらの製薬学的に許容可能な塩類の新規 な治療使用に関する。 式（Ｉ）の化合物は脳血管性障害（ＥＰ２８２９７１）、痙攣現象、分裂病障 害、睡眠障害、脳虚血に関連する現象、アルツハイマー病、ハンティングトン舞 踏病、筋萎縮性側索硬化症およびオリーブ橋小脳萎縮（ＥＰ３７４０４１）の処 置において有用である。 驚くべきことに、これらの化合物、それらの鏡像異性体およびそれらの製薬学 的に許容可能な塩類をパーキンソン病およびパーキンソン症候群の処置において 使用することができることが今回見いだされた。 式（Ｉ）の化合物の中で、下記の化合物が好適である： −２−アミノ−６−ペンタフルオロエチルベンゾチアゾール、 −２−アミノ−６−トリフルオロメチルベンゾチアゾール、 −２−アミノ−６−エチルベンゾチアゾール、 −２−アミノ−６−プロピルベンゾチアゾール、 −２−アミノ−６−ペンチルベンゾチアゾール、 −２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾチアゾール、 −２−アミノ−６−ペンタフルオロエトキシベンゾチアゾール、 それらの鏡像異性体およびそれらの製薬学的に許容可能な塩類。 式（Ｉ）の化合物はBeilstein，27，IV，4923並びに特許ＥＰ２８２９７１、 ＥＰ３７４０４１およびＪＰ６１２４８０６１に記載されている方法に従い製造 することができる。 式（Ｉ）の化合物は場合により有機溶媒、例えばアルコール、ケトン、エーテ ルまたは塩素化された溶媒中での例えば酸の作用により無機または有機酸との付 加塩に転化させてもよい。 製薬学的に許容可能な塩としては、無機酸との付加塩、例えば塩酸塩、硫酸塩 、硝酸塩もしくは燐酸塩、または有機酸との付加塩、例えば酢酸塩、プロピオン 酸塩、琥珀酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタン スルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、フェノー ルフタリネート(phenolphthalinate)もしくはメチレンビス（β−ヒドロキシナ フトエ酸塩）、またはこれらの誘導体の置換誘導体が特に挙げられる。 式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体はラセミ体の分離により、例えばW.H.Pirkle e t al.，Asymmetric synthesis，vol．1，Academic Press（1983）に従いキラル カラム上でのクロマトグラフィーにより、またはキラル前駆体からの合成により 得られる。 神経毒ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピ リジン）がパーキンソン病と同様な症候群を誘発することは知られている。この 症候群は霊長類における（R.S.BURNS et al.，Proc.Natl．Acad．Sci.，80，454 6-4550(1983)）、ヒトにおける（J.W.LA NGST0N et al.，Scinence，219，979-980(1983)）およびマウスにおける（R.E.H EIKKILA et al.，Science，224，1451-1453(1984)）ドパミン作用性(dopaminerg ic)黒質線状体ニューロンの変性から生ずる。 式（Ｉ）の化合物の活性はマウスにおいて対照動物におけるものと比較したＭ ＰＴＰにより誘発される線状体中のドパミンの水準における減少を測定すること により示された。各化合物の効能係数は比［ＭＰＴＰ中のドパミン水準＋試験生 成物群］／［ＭＰＴＰ群中のドパミン水準］として計算される。 １９−２５ｇの体重のマウス（Ｃ５７ＢＬ６）に１５ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを 、２時間３０分の間隔で３回、腹腔内経路により注射する。ＭＰＴＰの第１回注 射より３０分前、並びに次いでＭＰＴＰの第１回注射から２時間、４時間３０分 および最後に７時間後に、５ｍｇ／ｋｇの試験しようとする生成物を経口的経路 により投与する。マウスを最後のＭＰＴＰの注射から２４時間後に殺す。線状体 を切開しそしてその分析時間まで−７０℃で保存する。ドパミン水準を高性能液 体クロマトグラフィーにより電気化学検出法で測定する。分散分析（analysis o f variance）（ＡＮＯＶＡ）を使用して統計分析を実施する。 式（Ｉ）の化合物は１.８０より大きい効能係数を有する。 薬物は遊離形態または製薬学的に許容可能な酸との付加塩の形態の、純粋な状 態または不活性であってもまたは生理学的に活性であってもよい他の製薬学的に 相容性の生成物と組み合わされている組成物の形態の少なくとも１種の式（Ｉ） の化合物または該化合物の鏡像異性体からなる。薬物は経口的または非経口的経 路により使用することができる。 経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉剤（ゼラチンカ プセル、ウエファーカプセル）または粒剤を使用できる。これらの組成物におい て、本発明に従う活性成分を１種もしくはそれ以上の不活性希釈剤、例えば澱粉 、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカ、とアルゴン流下で混合す る。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムもし くはタルクの如き１種もしくはそれ以上の潤滑剤、着色剤、コーテイング（糖衣 錠）または被膜剤を含んでなっていてもよい。 経口的投与用の液体組成物としては、例えば水、エタノール、グリセロール、 植物油またはパラフィン油の如き不活性希釈剤を含有する製薬学的に許容可能な 溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシルを使用することができる。こ れらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤用、甘味用、濃稠化用、香味用ま たは安定用生成物を含んでなっていてもよい。 非経口的投与用の滅菌組成物は好適には水性もしくは非水性の懸濁液または乳 化液である溶液であることができる。溶媒または賦形剤としては、水、プロピレ ングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能な 有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶媒を使用す ることができる。これらの組成物は添加剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散 剤および安定剤を含有していてもよい。滅菌は数種の方法で、例えば無菌濾過に より、組成物中への殺菌剤の添加により、照射により、または加熱により、実施 することができる。それらは殺菌性固体組成物の形態で製造することもでき、そ れを使用時に滅菌水または他の注射可能な滅菌媒体中に溶解させることができる 。 腸投与用の組成物は活性生成物の他に賦形剤、例えばココアバター、半合成グ リセリド類またはポリエチレングリコール類、を含有する坐薬または腸カプセル である。 局所投与用の組成物は、例えば、クリーム、ローション、洗口剤、点鼻剤また はエーロゾルであることができる。 薬用量は求められる効果、処置期間および使用される投与経路に依存しており 、それらは一般的には経口的経路による場合成人に対して１日当たり５０〜４０ ０ｍｇの間であり、単一薬用量は２５〜２００ｍｇの活性物質の範囲である。 一般的に述べると、年令、体重および処置すべき患者に特有の全ての他の要素 に応じて医者が適切な薬用量を決定するであろう。 下記の実施例は本発明に従ういくつかの薬物を説明するものである。 実施例Ａ 一般的な技術に従い５０ｍｇ薬用量の活性生成物を含有しそして下記の組成を 有する錠剤を製造する： −式（Ｉ）の化合物．．．．．．．．．．．．５０ｍｇ −マンニトール．．．．．．．．．．．．．．６４ｍｇ −微結晶性セルロース．．．．．．．．．．．５０ｍｇ −ポリビドン賦形剤．．．．．．．．．．．．１２ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉．．．．．１６ｍｇ −タルク．．．．．．．．．．．．．．．．． ４ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．． ２ｍｇ −無水コロイド状シリカ．．．．．．．．．． ２ｍｇ −メチルヒドロキシプロピルセルロース、 ポリエチレングリコール６０００、二酸化チタン の混合物（７２：３．５：２４．５） １個の２４５ｍｇの仕上げフィルムーコーテイング錠剤 にするのに十分な量 実施例Ｂ 一般的な技術に従い５０ｍｇ薬用量の活性生成物を含有しそして下記の組成を 有する硬質ゼラチンカプセルを製造する： −式（Ｉ）の化合物．．．．．．．．．．．．５０ｍｇ −セルロース．．．．．．．．．．．．．．．１８ｍｇ −ラクトース．．．．．．．．．．．．．．．５５ｍｇ −コロイド状シリカ．．．．．．．．．．．． １ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉．．．．．１０ｍｇ −タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．． １ｍｇ 実施例Ｃ １０ｍｇの活性生成物を含有しそして下記の組成を有する注射可能な溶液を製 造する： −式（Ｉ）の化合物．．．．．．．．．．．．１０ｍｇ −安息香酸．．．．．．．．．．．．．．．．８０ｍｇ −ベンジルアルコール．．．．．．．．．．．０．０６ｃｍ³ −安息香酸ナトリウム．．．．．．．．．．．８０ｍｇ −エタノール、９５％．．．．．．．．．．．０．４ｃｍ³ −水酸化ナトリウム．．．．．．．．．．．．２４ｍｇ −プロピレングリコール．．．．．．．．．．１.６ｃｍ³ −水．．．．．．．．．．．．．４ｃｍ³にするのに十分な量 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の製薬学的に許容可能な塩 を１種もしくはそれ以上の相容性であり且つ製薬学的に許容可能な希釈剤および ／または添加剤と混合することからなるパーキンソン病およびパーキンソン症候 群の処置において使用することができる薬物の製造方法にも関する。 本発明はまた有効量の式（Ｉ）の化合物または製薬学的に許容可能な塩の投与 を含んでなるパーキンソン病またはパーキンソン症候群を有する哺乳動物、特に ヒトの処置方法にも関する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 インペラート，アスンタ フランス・エフ―75014パリ・リユレイモ ンド―ロセラン195ビス (72)発明者 ジモネ，パトリク フランス・エフ―78450ビルプルー・アベ ニュードノルマンデイ13 (72)発明者 ミニヤニ，セルジユ フランス・エフ―92290シヤトネ―マラブ リ・アベニュードロビンソン14 (72)発明者 ランドル，ジヨン フランス・エフ―92100ブーログヌ―ビヤ ンクール・リユボテイエ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．パーキンソン病またはパーキンソン症候群の処置に有用な薬物の製造のため の、式（Ｉ）： ［式中、Ｒはアルキル（非分枝鎖もしくは分枝鎖中の炭素数１〜５）、トリフル オロメチル、ペンタフルオロエチルまたはペンタフルオロエトキシ基である］ の化合物、該化合物の鏡像異性体またはそれらの製薬学的に許容可能な塩の使用 。 ２．パーキンソン病またはパーキンソン症候群の処置に有用な薬物の製造のため の、下記の化合物： −２−アミノ−６−ペンタフルオロエチルベンゾチアゾール、 −２−アミノ−６−トリフルオロメチルベンゾチアゾール、 −２−アミノ−６−エチルベンゾチアゾール、 −２−アミノ−６−プロピルベンゾチアゾール、 −２−アミノ−６−ペンチルベンゾチアゾール、 −２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾチアゾール、 −２−アミノ−６−ペンタフルオロエトキシベンゾチアゾール、 それらの鏡像異性体およびそれらの製薬学的に許容可能な塩類から選択される化 合物の使用。 ３．２５〜２００ｍｇの活性物質を含有する薬物を得るための請求の範囲第１項 に記載の使用。 ４．２５〜２００ｍｇの活性物質を含有する薬物を得るための請求の範 囲第２項に記載の使用。