JPH09507498A - ミトコンドリア疾病の処置におけるリルゾールの適用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ミトコンドリア疾病、例えばカーンズ−セイレ症候群、ＭＥＲＲＦ症候群、ＭＥＬＡＳ症候群並びにレーバー病の処置のための、リルゾールまたは該化合物の薬剤的に許容可能な塩の適用。

Description

【発明の詳細な説明】 トコンドリア疾病の処置におけるリルゾールの適用 本発明はリルゾール(riluzole)またはこの化合物の薬剤的に許容しうる塩の新 規な治療的適用に関する。 リルゾール、すなわち２−アミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾー ルは抗痙攣薬、不安解消薬および睡眠薬製品として（ＥＰ特許５０ ５５１）、 分裂病の処置において（ＥＰ ３０５ ２７６）、睡眠障害および鬱病の処置にお いて（ＥＰ ３０５ ２７７）、脳血管障害の処置において並びに麻酔薬として（ ＥＰ ２８２ ９７１）有用である。 驚くべきことに、この化合物をミトコンドリア疾病の処置においても使用でき ることが今回見いだされた。 ミトコンドリア疾病は、例えばミトコンドリアＤＮＡの異常（欠失、点変異、 重複）、ミトコンドリア酵素もしくは複合高分子量ミトコンドリア成分をコード づけする細胞ＤＮＡの異常、有毒物質（例えばＭＰＴＰもしくはＣＯ）によりま たは医薬製品（例えばクロラムフェニコール、ＡＺＴもしくはアセチルサリチル 酸）により引き起こされる後天性症状の如き種々の機構と関連する変性疾病であ る。ミトコンドリア疾病として挙げられものはカーンズ−セイレ(Kearns-Sayre) 症候群、ＭＥＲＲＦ症候群（不完全赤色腺維と関連する間代性筋痙攣癲癇）、Ｍ ＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリア脳障害、筋障害、乳酸アシドーシスおよび発作 様状態）並びにレーバー病（Leber's disease）（I．Nonaka，Current Opinion in Neurology and Neurosurgery，5（1992）622）である。 ミトコンドリア疾病の処置におけるリルゾールの活性はシアン化物試験におけ るその保護効果により示される。シアン化カリウムがミトコン ドリア水準における電子移送配列中の末端酵素であるチトクロームオキシダーゼ ａａ３の抑制により毒性効果を与えることは実際に知られている。それ故、マウ スではシアン化カリウム（３ｍｇ／ｋｇ、静脈内）は２０秒以内の死亡を伴う異 常な収縮および強直性発作を誘発する。 調節された温度および光条件下で飼育された体重が２２−２５ｇの雄の成体マ ウス（ＣＤ１ ＣＯＢＳ、チャールス・リバー）に食料および飲料水を随時与え る。試験しようとする賦形剤または製品を６匹の動物群に、致死薬用量（３ｍｇ ／ｋｇ）のシアン化カリウムの静脈内大型丸剤投与の３０分前に腹腔内にまたは シアン化カリウムの投与の１時間前に経口的に与える。対照群では全てのマウス が死亡したが、腹腔内リルゾールに関するＥＤ₅₀は４.５ｍｇ／ｋｇでありそし て経口的リルゾールに関するＥＤ₅₀は７.８ｍｇ／ｋｇである。 ミトコンドリア疾病の処置におけるリルゾールの活性はラットの肝臓のミトコ ンドリア代謝に対するその効果によっても示される。 ミトコンドリアの代謝活性をクラーク電極（Bioblockにより販売されている） を用いるポーラログラフィにより酸素の消費量によって監視する。実験設定は熱 水システムにより２７℃に温度が自動調節されたガラス室からなっている。室内 に置かれた磁気棒により反応培地の連続的撹拌が可能になりそして溶解された酸 素と電極膜中に拡散する気体との間の平衡設定が促進される。ミトコンドリア、 基質（琥珀酸塩）およびＡＤＰ（アデノシン二燐酸）を装置上部に配置された小 さい口を通して反応室に加える。クラーク電極をスクリューストッパーにより気 密性密封されている開口部を介して反応培地の中に浸す。酸素の消費量をYSI Mo del 5300 Biological Oxygen Monitor(Bioblockにより販売されて いる)と連結されている記録計によりプロットする。 雄ＳＤラットの肝臓からのミトコンドリアを＋４℃においてAppelmans et al. ，Biochem．J.，59(1955)438-445により記載されている方法に従い分画遠心法に より単離する。ミトコンドリア顆粒を１〜３ｍｌの０.２５Ｍスクロース緩衝液 の中に加えそしてピペットを用いて均質化処理する。 ミトコンドリアの酸素消費量（ｍｌ当たり１.２ｍｇの蛋白質）を１２ｍＭの ＮａＦ、２６ｍＭのＮａＣｌ、５８ｍＭのＫＣｌおよび３ｍＭの琥珀酸塩基質か らなる５ｍｌのチャンス緩衝液の中に加えて、チャンス−ウィリアムスの代謝４ 期（すなわちミトコンドリアレドックス４期、チャンスＢ、Energy liked funct ions of mitochondria，New York，Acad．Press 1963）をもたらす。２７℃の温 度は約２５０μＭの酸素濃度に相当する。チャンス−ウィリアムスの代謝３期は ２５０ｎＭのリルゾールを含有する対照調剤中への０.２５ｍＭのアデノシン二 燐酸の添加によりもたらされる。 対照である肝性ミトコンドリアの平均酸素消費量は１.６３μモル／分／ｍｇ の蛋白質である（３回の試験）。試験管内でミトコンドリアに加えられた２５０ ｎＭのリルゾールの存在下では、平均酸素消費量は２.１２μモル／分／ｍｇの 蛋白質である（３回の試験）。これらの結果は、リルゾールが対照と比べて約３ ０％ほどミトコンドリア呼吸を刺激することを示す。 特に挙げられる薬剤的に許容しうる塩は、無機酸との付加塩、例えば塩酸塩、 硫酸塩、硝酸塩もしくは燐酸塩、または有機酸との付加塩、例えば酢酸塩、プロ ピオン酸塩、琥珀酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、フ マル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン 酢酸塩、サリチル酸塩、フェノールフタリネート(phenolphthalinate)もしくは メチレンビス(β−ヒドロキシナフトエ酸塩)、或いはこれらの誘導体の置換誘導 体である。 医薬製品は少なくとも、遊離形態または薬剤的に許容しうる酸との付加塩の形 態のリルゾールを、純粋な状態でまたはそれが不活性もしくは薬理学的に活性で あってよい他の薬剤的に相容性である生成物と組み合わされた組成物の形態で含 んでいる。本発明に従う医薬製品は経口的に、非経口的に、直腸にまたは局所的 に使用することができる。 経口的投与のために使用できる固体組成物は錠剤、丸剤、粉剤（ゼラチンカプ セル、ウエファーカプセル）または粒剤である。これらの組成物においては、本 発明に従う活性成分を１種もしくはそれ以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セル ロース、スクロース、ラクトースまたはシリカとアルゴン流下で混合する。これ らの組成物は希釈剤以外の物質、例えば１種もしくはそれ以上の潤滑剤、例えば ステアリン酸マグネシウムもしくは滑石、着色剤、コーテイング（コーテイング 錠剤）またはワニスを含んでいてもよい。 経口的投与のために使用できる液体組成物は、例えば水、エタノール、グリセ ロール、植物油または液体パラフィンの如き不活性希釈剤を含有する薬剤的に許 容可能な溶液、懸濁液、乳化液、シロップ剤およびエリキシル剤である。これら の組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤化用、甘味用、濃稠化用、矯味・矯臭 用または安定化用の生成物を含んでなっていてもよい。 非経口的投与のための殺菌性組成物は好適には、溶液、水性もしくは 非水性の懸濁液または乳化液であってよい。溶媒または賦形剤としては、水、プ ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射 用有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶媒を使用 できる。これらの組成物は添加剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤およ び安定剤を含有することもできる。安定化は数種の方法で、例えば無菌濾過によ り、組成物中への安定剤の加入によりまたは加熱により、行うことができる。そ れらを殺菌性固体組成物の形態で製造することもでき、それらを使用時に殺菌水 または他の殺菌性注射媒体の中に溶解させることができる。 直腸投与のための組成物は、活性生成物および賦形剤、例えばココアバター、 半合成グリセリド類またはポリエチレングリコール類、の両者を含有する坐薬ま たは直腸カプセルである。 局所的投与のための組成物は例えば、クリーム、ローション、口腔洗浄剤、点 鼻剤またはアエロゾルであってよい。 薬用量は、所望する効果、処置期間および使用する投与方式に依存しており、 それらは一般的には成人に関して経口的方式によると１日当たり５０〜４００ｍ ｇであり、単一薬用量は２５〜２００ｍｇの活性物質の範囲である。 一般的に述べると、処置しようとする対象に関して特異的な年令、体重および 他の全ての因子に応じて医師が適当な薬用量を決定するであろう。 以下の実施例は本発明に従う医薬製品を説明するものである。 実施例Ａ 一般的技術を使用して５０ｍｇ薬用量の活性生成物を含有しそして下 記の組成を有する錠剤を製造する： − ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシ− ベンゾチアゾール ５０ｍｇ − マンニトール ６４ｍｇ − 微結晶性セルロース ５０ｍｇ − ポリビドン賦形剤 １２ｍｇ − ナトリウムカルボキシメチル澱粉 １６ｍｇ − 滑石 ４ｍｇ − ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ − 無水コロイド状シリカ ２ｍｇ − メチルヒドロキシプロピルセルロース、 ポリエチレングリコール6000および二酸化チタンの (72:3.5:24.5)混合物 ２４５ｍｇの重量の１個の完成されたフィルムコーテイング錠剤に するのに十分な量 実施例Ｂ 一般的技術を使用して５０ｍｇ薬用量の活性生成物を含有しそして下記の組成 を有する硬質ゼラチンカプセルを製造する： − ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシ− ベンゾチアゾール ５０ｍｇ − セルロース １８ｍｇ − ラクトース ５５ｍｇ − コロイド状シリカ １ｍｇ − ナトリウムカルボキシメチル澱粉 １０ｍｇ − 滑石 １０ｍｇ − ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 実施例Ｃ １０ｍｇ薬用量の活性生成物を含有しそして下記の組成を有する注射溶液を製 造する： − ２−アミノ−６−トリフルオロメトキシ− ベンゾチアゾール １０ｍｇ − 安息香酸 ８０ｍｇ − ベンジルアルコール ０.０６ｃｍ³ − 安息香酸ナトリウム ８０ｍｇ − エタノール、９５％ ０.４ｃｍ³ − 水酸化ナトリウム ２４ｍｇ − プロピレングリコール １.６ｃｍ³ − 水 ４ｃｍ³にするのに十分な量 本発明は、リルゾールまたはこの化合物の薬剤的に許容しうる塩を１種もしく はそれ以上の相容性があり且つ薬剤的に許容しうる希釈剤および／または添加剤 と混合することからなるミトコンドリア疾病の処置において使用できる医薬製品 の製造方法にも関する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＹ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 レボー， ミシエル フランス・エフ−94000クルテイユ・バ エ・プラスドラ レブリエール１ (72)発明者 ステユツマン， ジヤン−マリー フランス・エフ−94440ビルクレスヌ・リ ユドラルシユ９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ミトコンドリア疾病の処置を意図した医薬製品の製造に対するリルゾールま たはこの化合物の薬剤的に許容しうる塩の適用。 ２．カーンズ−セイレ（Kearns-Sayre）症候群、ＭＥＲＲＦ症候群、ＭＥＬＡＳ 症候群またはレーバー病（Leber's disease）の処置のための、請求の範囲第１ 項記載の適用。 ３．２５〜２００ｍｇのリルゾールを含んでなる医薬製品を得るための、請求の 範囲第１項および第２項の１つに記載の適用。 ４．リルゾールまたはこの化合物の薬剤的に許容しうる塩を１種もしくはそれ以 上の相容性があり且つ薬剤的に許容しうる希釈剤および／または添加剤と混合す ることを特徴とする医薬製品の製造方法。