EP0866703A1 - Application de 2-aminobenzothiazoles dans le traitement de la maladie de parkinson et des syndromes parkinsoniens - Google Patents

Application de 2-aminobenzothiazoles dans le traitement de la maladie de parkinson et des syndromes parkinsoniens

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EP0866703A1
EP0866703A1 EP96939976A EP96939976A EP0866703A1 EP 0866703 A1 EP0866703 A1 EP 0866703A1 EP 96939976 A EP96939976 A EP 96939976A EP 96939976 A EP96939976 A EP 96939976A EP 0866703 A1 EP0866703 A1 EP 0866703A1
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EP
European Patent Office
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amιno
disease
compound
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP96939976A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Alain Boireau
Marie-Christine Dubroeucq
Assunta Imperato
Patrick Jimonet
Serge Mignani
John Randle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of EP0866703A1 publication Critical patent/EP0866703A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Definitions

  • the present invention relates to a new therapeutic application of the compounds of formula:
  • R is an alkyl radical (1 to 5 carbon atoms in a straight or branched chain), trifluoromethyl, pentafluoroethyl or pentafluoroethoxy, their enantiomers and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the compounds of formula (I) are useful in the treatment of cerebrovascular disorders (EP282971), convulsive phenomena, schizophrenic disorders, sleep disorders, phenomena related to cerebral ischemia, ALZHEIMER disease, HUNTINGTON disease, amyotrophic lateral sclerosis and olivopontocerebellar atrophy (EP374041).
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to the methods described in Beilstein, 27, IV, 4923 and the patents EP282971, EP374041 and JP61248061.
  • the compounds of formula (I) can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
  • organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a solvent chlorine.
  • salts with mineral acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate or organic salts such as acetate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maleate, methanesulfonate, isethionate, theophillin- acetate, salicylate, phenolphthalinate, methylene-bis- ⁇ -oxy naphthoate or substitution derivatives of these derivatives.
  • mineral acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate or organic salts such as acetate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maleate, methanesulfonate, isethionate, theophillin- acetate, salicylate, phenolphthalinate, methylene-bis- ⁇ -oxy naphthoate or substitution derivatives of these derivatives.
  • the enantiomers of the compounds of formula (I) can be obtained by resolution of the racemates, for example by chromatography on a chiral column according to W.H. PIRKLE et al., Asymmetry synthesis, vol. 1, Académie Press (1983) or by synthesis from chiral precursors.
  • mice The activity of the compounds of formula (I) has been demonstrated in mice by measuring the reduction in striamine dopamine levels induced by MPTP compared to that of control animals.
  • the coefficient of efficacy of each compound is calculated by the ratio [dopamine level of the MPTP group + product to be tested] / [dopamine level of the MPTP group].
  • Mice C57BL6) weighing 19-25 g are injected 3 times at 2 hours and 30 minutes apart, 15 mg / kg of MPTP intraperitoneally. Thirty minutes before the first MPTP injection, then 2 hours, 4 hours and 30 minutes and finally 7 hours after the first MPTP injection, 5 mg / kg of the product to be studied are administered orally. Mice are killed 24 hours after the last MPTP injection. The st ⁇ atum is dissected and stored at -70 ° C until the moment of its analysis. Dopamine levels are measured by high performance liquid chromatography with electrochemical detection. Statistical analyzes are performed using an analysis of variance (ANOVA).
  • the compounds of formula (I) have an efficiency coefficient of 1.80 or more.
  • the medicaments consist of at least one compound of formula (I) or an enantiomer of such a compound in free form or in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid, in the pure state or in the form of 'a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active.
  • the drugs can be used orally or parenterally.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • liquid compositions for oral administration there can be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and spirits containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin. These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents, can be used. e s suitable.
  • compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers.
  • Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semisynthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 50 and 400 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 25 to 200 mg of active substance.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique: - Compound of formula (1) 50 mg
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared: - Compound of formula (I) 50 mg
  • a solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared: - Compound of formula (I) 10 mg
  • the invention also relates to the process for the preparation of medicaments useful in the treatment of Parkinson's disease and of parkinsonian syndromes comprising mixing a compound of formula (I) or the pharmaceutically acceptable salts of this compound with one or more diluents and / or compatible and pharmaceutically acceptable adjuvants.
  • the invention also relates to a method of treating a mammal and, in particular a man, presenting with PARKINSON disease or parkinsonian syndromes comprising the administration of an effective amount of a compound of formula (I) or a salt pharmaceutically acceptable of this compound.

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Abstract

La présente invention concerne l'application de 2-aminobenzothiazoles de formule (I) dans laquelle R est un radical alkyle (1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée), trifluorométhyle, pentafluoroéthyle ou pentafluoroéthoxy, leurs énantiomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables dans le traitement de la maladie de PARKINSON et des syndromes parkinsoniens.

Description

APPLICATION DE 2-AMINOBFN70THIA7O1.ES DANS I F TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON ET DES SYNDROMFS PARKINSONIENS
La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique des composés de formule :
dans laquelle R est un radical alkyle (1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée), trifluorométhyle, pentafluoroéthyle ou pentafluoroéthoxy, leurs énantiomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (I) sont utiles dans le traitement des désordres cérébrovasculaires (EP282971), des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale, de la maladie d'ALZHEIMER, de la maladie d'HUNTINGTON, de la sclérose latérale amyotrophique et de l'atrophie olivopontocérêbelleuse (EP374041 ).
II a maintenant été trouvé de manière surprenante que ces composés, leurs énantiomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés dans le traitement de la maladie de PARKINSON et des syndromes parkinsoniens.
Parmi les composés de formule (I) sont préférés les composé suivants : - 2-amino-6-pentafluoroéthylbenzothiazole,
- 2-amino-6-trifluorométhylbenzothiazole,
- 2-amino-6-êthylbenzothiazole,
- 2-amino-6-propylbenzothiazole,
- 2-amino-6-pentylbenzothiazole, - 2-amino-6-tertbutylbenzothiazole,
- 2-amino-6-pentafluoroéthoxybenzothiazole leurs énantiomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les procédés décrits dans le Beilstein, 27, IV, 4923 et les brevets EP282971, EP374041 et JP61248061.
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophilline-acétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-β-oxy naphtoate ou des dérivés de substitution de ces dérivés.
Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRKLE et coll., asymétrie synthesis, vol. 1 , Académie Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Il est connu que la neurotoxine MPTP (1-méthyl-4-phényl-1 , 2,3,6- tétrahydropyridine) induit un syndrome similaire à la maladie de Parkinson. Ce syndrome résulte d'une dégénération des neurones nigrostriataux dopaminergiques chez les primates (R. S. BURNS et coll., Proc. Natl. Acad. Sci., 80, 4546-4550 (1983), chez l'homme (J. W. LANGSTON et coll., Science, 219, 979-980 (1983)) et chez la souris (R. E. HEIKKILA et coll., Science, 224, 1451 -1453 (1984).
L'activité des composés de formule (I) a été mise en évidence chez la souris en mesurant la diminution des taux de dopamine du striatum induite par la MPTP comparée à celle des animaux témoins. Le coefficient d'efficacité de chaque composé est calcule par le rapport [taux de dopamine du groupe MPTP+produit à tester] / [taux de dopamine du groupe MPTP]. On injecte, 3 fois à 2 heures et 30 minutes d'intervalle, 15 mg/kg de MPTP par voie intrapéritonéale à des souris (C57BL6) pesant 19-25 g. Trente minutes avant la première injection de MPTP, puis 2 heures, 4 heures et 30 minutes et enfin 7 heures après la première injection de MPTP on administre par voie orale 5mg/kg du produit à étudier. Les souris sont tuées 24 heures après la dernière injection de MPTP. Le stπatum est disséqué et conservé à -70°C jusqu'au moment de son analyse. Les taux de dopamine, sont mesurés par chromatographie liquide haute performance avec une détection électrochimique. Les analyses statistiques sont effectuées en utilisant une analyse de variance (ANOVA).
Les composés de formule (I) présentent un coefficient d'efficacité égal ou supérieur à 1 ,80.
Les médicaments sont constitués par au moins un composé de formule (I) ou un énantiomère d'un tel composé sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments peuvent être employés par voie orale ou parentérale.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des éhxirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glyeérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, edulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 50 et 400 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 200 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention :
Exemple A
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimes dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Composé de formule (1) 50 mg
- Mannitol 64 mg
- Cellulose microcristalline 50 mg
- Polyvidone excipient 12 mg - Carboxyméthylamidon sodique 16 mg
- Talc 4 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale anhydre 2 mg
- Mélange de méthylhydroxypropylcellulose, polyéthylèneglycol 6000, dioxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
Exemple B
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Composé de formule (I) 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg - Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 1 mg
Exemple C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Composé de formule (I) 10 mg
- Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 cm3
- Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1 ,6 cm3
- Eau q.s.p. 4 cm3 L'invention concerne également le procédé de préparation de médicaments utiles dans le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens consistant à mélanger un composé de formule (I) ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
L'invention concerne également une méthode de traitement d'un mammifère et, notamment l'homme, présentant la maladie de PARKINSON ou des syndromes parkinsoniens comprenant l'administration d'une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Application d'un composé de formule (I) :
dans laquelle R est un radical alkyle (1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée), trifluorométhyle, pentafluoroéthyle ou pentafluoroéthoxy, un énantiomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement de la maladie de PARKINSON ou des syndromes parkinsoniens. 2- Application d'un composé choisi parmi les composés suivants : - 2-amιno-6-pentafluoroéthylbenzothιazole,
- 2-amιno-6-trιfluorométhylbenzothιazole,
- 2-amιno-6-éthylbenzothιazole,
- 2-amιno-6-propylbenzothιazole,
- 2-amιno-6-pentylbenzothιazole, - 2-amιno-6-tertbutylbenzothιazole,
- 2-amιno-6-pentafluoroéthoxybenzothιazole leurs énantiomères et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement de la maladie de PARKINSON ou des syndromes parkinsoniens.
3 - Application selon la revendication 1 pour obtenir un médicament contenant 25 à 200 mg de substance active.
4 - Application selon la revendication 2 pour obtenir un médicament contenant 25 à 200 mg de substance active
EP96939976A 1995-12-01 1996-11-26 Application de 2-aminobenzothiazoles dans le traitement de la maladie de parkinson et des syndromes parkinsoniens Withdrawn EP0866703A1 (fr)

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DE68901859T2 (de) * 1988-12-15 1993-01-14 Rhone Poulenc Sante 2-benzothiazolamin-derivate enthaltende arzneimittel, verbindungen und ihre herstellung.

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WO1997020557A1 (fr) 1997-06-12
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