PT88029B

PT88029B - Processo para a preparacao de derivados piperazinilo de purinas e seus isoesteres uteis como agentes hipoglicemicos

Info

Publication number: PT88029B
Application number: PT88029A
Authority: PT
Inventors: Stephen Marburg; Richard L Tolman; Malcolm Maccoss; David B R Johnston; Laura C Meurer
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1987-07-20
Filing date: 1988-07-19
Publication date: 1995-03-01
Also published as: DE3884304D1; FI883423A0; DE3884304T2; NO167203B; ATE94877T1; EP0300726A1; NO883204L; FI883423A; HU199144B; IL87149A0; YU46761B; KR890002155A; NO883204D0; ES2058291T3; AU601862B2; NO167203C; JP2562181B2; PT88029A; NZ225447A; CA1341043C

Description

O presente invento refere-se a novas

6-piperazinopurinas e seus derivados heteroaromáticos, que são úteis como agentes hipoglicémicos e/ou redutores do peso. Assim, constitui um objectivo deste invento descrever esses compostos. Constitui um outro objectivo deste invento descrever a actividade hipoglicémica desses compostos. Ainda um outro objectivo consiste em descrever composições contendo esses compostos como o seu ingrediente activo. Tornar-se-aõ aparentes outros objectivos a partir de uma leitura da descrição que se segue.

DESCRIÇÃO DO INVENTO va.

As 6-piperazinopurinas deste invento são novos compostos com actividade hipoglicémica significatiOs compostos têm as estruturas que se seguem:

I *1 em que X e Y têm os significados que se seguem:

X Y

N-(R-) N-(R, m 3 c-r₃ n-r₃

N S

N O e Rg e Rg são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo alquilo inferior ou fenil alquilo inferior e m e n são 0 ou 1 de modo a que quando m é 0, n é 1 e quando m é 1, n é 0;

Rg e R^ são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior tio, alquenilo inferior, alquinilo inferior, halo alquilo inferior, fenil alquilo inferior, amino, alquilo inferior amino ou dialquilamino em que o grupo alquilo pode ser linear, ramificado ou unido num anel com 5- ou 6-membros contendo facultativamente oxigénio ou azoto como um heteroátomo e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Os grupos alquilo inferiores deste in-5-

vento podem conter de 1 a 6 átomos de carbono e podem apresentar-se sob uma configuração linear ou ramificada. Como exemplos desses grupos temos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo, etc.

Os grupos alcoxi inferiores deste invento podem conter de 1 a 6 átomos de carbono e podem apresentar-se com uma configuração quer linear quer ramificada. Como exemplos desses grupos temos metoxi, etoxi, propoxi, bu toxi, isobutoxi, pentoxi, hexoxi, etc.

Os grupos alquenilo inferior e alquini lo inferior deste invento podem conter de 2 a 6 átomos de carbono e podem apresentar uma configuração linear ou ramificada. Como exemplos desses grupos temos etenilo, vinilo, butinilo, propenilo, propargilo etc.

Os grupos amino e amino substituídos são exemplificados por amino, metilamino, dimetilamino, etil amino, dietilamino, pirrolidino, morfolino, propilamino, etc

Os compostos preferidos deste invento são aqueles em que é hidrogénio, metilo, etilo ou 2-propenilo; R£ é hidrogénio, metilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino, pirrolidino ou etilamino; cada um de R^ é independentemente hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, metoximetilo, metoxietilo, ou fluoroetilo; e cada R4 é independentemente hidrogénio, metilo, metilamino ou dimetilamino.

Outros compostos preferidos deste invento são realizados com a fórmula estrutural que se segue:

*1 em que , R^ , R3 e R^ são tal corno foram atrás definidos, Y é S ou N-Rg e ο X correspondente é N ou C-R^.

Outros compostos preferidos são realizados nos compostos de purina quando X e Y são independentemente N e N-Rg.

São particularmente preferidos além dis-s que R^ é hidrogénio ou metilo; R^ é meti, i-propilo, metoximetilo, etoximetilo ou 4 são independentemente hidrogénio, meou dimetilamino.

so, os compostos em lo, etilo, n-propilo fluoroetilo e R£ e R tilo, metoxi, etoxi de acordo com o

Os compostos presentes são preparados esquema de reacção que se segue;

ESQUEMA I

em que X, Y, , R^ , R^ e R^ são tal como foram atrás definidos .

A reacção anterior é realizada fazendo reagir uma piperazina substituída em R^ com o cloroheterociclo (II). Quando R^ é hidrogénio o reagente pode ser piperazina protegida de modo a que apenas um dos átomos de azoto da piperazina se encontre disponível para reacção.

grupo protector preferido é o grupo t-butoxicarbonilo (BOC). Depois da piperazina protegida ter sido reagida com o substrato cloroheterociclico, o grupo protector é removido.

O deslocamento do cloro pela piperazina-R¹ ou pela piperazina protegida é realizado num solvente óptimo a uma temperatura variando entre 100 e 150QC de modo a que o

solvente não ferva a uma temperatura inferior à temperatura de reacção desejada. Os solventes preferidos são Ν,Ν-dimetilformamida, etanol, álcool isoamílico, etc. É preferido realizar a reacção a uma temperatura variando entre cerca de 75° e 125°C e a reacção fica geralmente completa entre 30 minutos e 16 horas. A reacção prossegue bem na ausência de um solvente. O reagente piperazina é geralmente usado em pelo menos 1 excesso molar a fim de neutralizar o cloreto de hidrogénio libertado durante a evolução (o decurso da reacção). De preferência são utilizados 4 equivalentes do composto piperazina. Facultativamente, a utilização de uma amina terciária tal como a trietilamina pode ser usada para reduzir a quantidade do composto piperazina utilizado na reacção. Os produtos são isolados a partir da mistura da reacção usando técnicas padrão.

As reacções utilizadas para preparar estes compostos são geralmente realizadas com o deslocamento do halogénio pela piperaz ina-R^1- como último passo. Contudo, o grupo R^1- pode ser introduzido na piperazina não substituída depois da piperazina ter sido colocada no heterociclo e depois da remoção do grupo protector. De um modo semelhante, as reacções usadas para preparar o heterociclo podem incluir a substituição do grupo piperazina antes dos passos sintéticos finais tais como o encerramento do anel heterociclo ou a substituição dos grupos Rg , Rg e R^ (Ver Esquema IA).

ESQUEMA IA

Introdução Precoce da Piperazina

Ocasionalmente, a pode resultar na a fim de se obter poníveis para os destes compostos sos.

presença de mais do que um local de reacção preparação de uma mistura que será separada estes compostos. Os vários processos disespeosalistas na técnica para a preparação são indicados a seguir e nos exemplos apenPreparação em 6 -(1 de Purinas -piperaz in il

Substituídas )

Alquilação com R^-Z (Z = grupo separável) de uma 6-cloropurina com subsequente substituição de cloro por uma piperazina protegida seguindo-se desprotecção

ESQUEMA II e III

ESQUEMA II

HO or Hal HO or Hol

NH

R4-/1

Cl

H ou Substituintes Alquilo em R_n e/ou R.

4

ESQUEMA III

A=halogénio ou piperazina substituída

Transformação de 6-cloropurina em 6-/ 1-piperazinil-(protegido em 4)_7-purina seguindo-se alquilação e desprotecção.

ESQUEMA IV

Elementos Electronegativos em R^ e/ou R^

Elemntos Electronegativos em R₂ e/ou R^

A diabetes é uma situação caracterizada por uma secreção anormal de insulina e por uma série de manifestações metabólicas e vasculares reflectidas numa tendência para níveis de glucose sanguínea inapropriadamente ele vados, a qual se for tratada insuficientemente ou se não for tratada pode resultar em aterosclerose não específica, acelerada, neuropatia e parede capilar espessada que leva a lesão renal e retiniana. A diabetes é caracterizada como sendo dependente da insulina (Tipo' I) e não dependente da insulina

(Tipo II). A diabetes do tipo I é devida a lesão e perda eventual das células-dos ilhéus pancreáticos de Langerhans com uma resultante perda da produção da insulina. Os diabéticos do Tipo II segregam insulina, contudo, porém, a insulina é, utilizada, de certo modo, inapropriadamente ou ineficazmente no metabolismo dos açucares sanguíneos acumulando-se a glucose no sangue até níveis acima do normal. Esta situação é denominada resistência à insulina.

Tendo como certa a ocorrência de complicações graves resultantes de níveis elevados de glucose em diabéticos mal controlados ou não controlados, meios para fazer descer o nível da glucose sanguínea têm constituído objectivos de pesquisa há já bastante tempo. Com a diabetes do Tipo I o controlo da glucose só se pode conseguir com injecções diárias de insulina. Com a diabetes do Tipo II o controlo da glucose pode ser realizado a partir de uma combinação de dieta e de drogas que fazem baixar os níveis da glucose. Os agentes hipoglicêmicos orais correntemente disponíveis não são completamente satisfatórios pelo facto de poderem não oferecer um completo controlo da glucose sanguínea ou de poderem desencadear uma série de efeitos secundários indesejáveis ou de poderem elevar as concentrações de insulina até níveis indesejáveis e perigosos. Assim, a procura de agentes hipoglicêmicos e orais aperfeiçoados não pára.

Tal como foi préviamente indicado, os compostos deste invento adaptam-se todos eles rápidamente à utilização terapêutica como agentes hipoglicêmicos, tendo em vista a sua capacidade para fazer descer os níveis do açúcar sanguíneo dos individuos diabéticos até um valor estatisticamente significativo. Por exemplo, 6-(1-piperazinil)-9-metilpurina, um agente típico e preferido do presente invento, revelou que fazia baixar consistentemente os níveis sanguíneos do açúcar e que melhorava a tolerância à glucose em ratinhos diabéticos quer em jejum quer alimentados (isto é, hiperglicémicos ) até um valor estatisticamente significativo quando

administrado pela via oral de administração com níveis de posologia (de dosagem) variando entre 1 mg/kg e 100 mg/kg, respectivamente, sem se verificarem quaisquer efeitos secundários tóxicos. Os outros composto deste invento também produzem resultados semelhantes. Em geral, estes compostos são habitualmente administrados com níveis de posologia (de dosagem) variando entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, embora surjam necessariamente variações dependendo da situação e da resposta individual do sujeito a ser tratado e do tipo particular da formulação farmacêutica escolhida.

A administração prolongada a ratinhos resistentes à insulina, resultou numa redução significativa do peso corporal.

Em relação com a utilização dos compostos deste inento para o tratamento de indivíduos diabéticos, deve ter-se consideração que esses compostos podem ser administrados quer isoladamente quer em combinação com veículos farmacêuticamente aceitáveis e que essa administração pode ser realizada em doses únicas e múltiplas. Mais particularmente, os novos compostos do invento podem ser administrados numa ampla variedade de diferentes formas de dosagem, isto é, podem ser combinados com vários veículos inertes farmacêuticamente aceitáveis sob a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, rebuçados duros, pós, suspensão aquosa, elixires, xaropes, etc. Esses veículos incluem diluentes ou agentes de enchimento, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não-tóxicos, etc. Além disso, essas composições farmacêuticas orais podem ser adoçadas e/ou aromatizadas apropriadamente por meio de vários agentes do tipo habitualmente utilizado justamente para essa finalidade. Em geral, os compostos terapêuticamente eficazes deste invento estão presentes nessas formas de dosagem com níveis de concentração variando entre cerca de 0,5% e cerca de 90% da composição total, isto é, em quantidades que são suficientes para

proporcionar a desejada dosagem (posologia) unitária.

Tendo como finalidade a administração oral, comprimidos contendo vários excipientes tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de dicálcio podem ser utilizados juntamente com vários agentes de desintegração tais como amido e de preferência amido de batata ou tapioca, ácido alginico e certos silicatos complexos, juntamente com agentes de ligação tais como polivinilpirrolidona, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, sulfato laurilo de sódio e talco são frequentemente muito úteis para a formação de comprimidos. As composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser utilizadas como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina preenchidas moles ou duras; os materiais preferidos neste campo incluem também polietileno glicóis de elevado peso molecular. Quando as suspensões aquosas e/ou elixires (colutórios) são pretendidos (desejados) para administração oral, o ingrediente activo essêncial neles contido pode ser combinado com vários agentes edulçorantes ou de aromatização, matéria corante ou pigmentos e, se assim se desejar, também agentes de emulsificação e/ou de suspensão juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias suas combinações.

A actividade dos compostos do presente invento, como agentes hipoglicémicos, é determinada pela sua capacidade para fazer baixar os níveis sanguíneos de açúcar no ratinho hiperglicémico em jejum ou alimentado quando aqui testada com essas finalidades de acordo com os processos descritos por Saperstein et al. tal como são apresentados pela revista Diabetes e resumidos como se segue: Ratinhos genéticamente obesos (ob/ob) foram submetidos a jejum durante a noi te. Os compostos feram administrados oralmente via (por meio) de um tubo até ao estomago e cada ratinho é sangrado seriadamente a partir do seio orbital em vários períodos de tempo e as amostras sanguíneas foram analisadas quanto à glucose

sanguínea. Quando se pretendeu determinar os efeitos dos compostos sobre os níveis da glucose sanguínea dos ratinhos alimentados, a glucose foi administrada oralmente a uma taxa de 2 g por kg. 30 minutos após a administração do composto do teste. A glucose no sangue foi determinada pela oxidação do ferrocianeto de potássio em ferricianeto de potássio auto analisadora .

Este último método mede directamente a quantidade de glucose no sangue em gualquer determinado momento e a partir desta medição, a diminuição percentual máxima do açúcar do sangue pode ser rápidamente calculada e referida como actividade hipoglicémica per se. Deste modo, verifica-se gue os presentes compostos melhoram acentuadamente a tolerância à glucose dos ratinhos hiperglicémicos não-anestesiados quando administrados a esses mesmos ratinhos com níveis de dosagem com valores tão baixos com 10 mg/kg oralmente e níveis de glucose no sangue em jejum inferiores quando administrados com níveis de dosagem com valores tão baixos como 30 mg/kg oralmente.

presente invento é ainda descrito por meio dos exemplos que se seguem que pretendem ser meramente descritivos e que não devem ser elaborados de modo a serem limitativos do invento.

EXEMPLO 1

6-/ 1-(4-tert-butoxicarbonil)piperazinil7purina

6-Cloropurina (4,6 g, 30 mmol) e 11,2 g (60 mmol) de Ν-(1-tert-butoxicarbonil)piperazina (BOC-piperazina) foram dissolvidos em dimetilformamida (DMF) (150 ml) e a solução foi agitada durante a noite a 1002C sob azoto (^). A mistura da reacção foi então evaporada até à secura in vacuo e o resíduo foi cristalizado a partir de n-propanol proporcionando 5,0 g (55% de 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7purina,

p.f. 244-246SC.

Calculados para C., . H„ „N,0 ·

20 6 2

C, 55,26; H 6,58; N 27,63 Encontrados: C 55,23; H 6,48; N 27,63.

EXEMPLO 2

6-/ l-(4-BOC)piperazinil7-9-metilpurina

Método A

A 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7purina (1,6 g, 5,58 mmol) dissolvida em 60 ml de dirnetilsulfóxido (DMSO) adicionou-se carbonato de potássio (848 mg, 6,14 mmol) e iodeto de metilo (0,70 ml, 11,2 mmol). A mistura foi tapada (tamponada) e agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e nessa altura acrescetaram-se 0,35 ml adicionais (5,6 mmol) de iodeto de metilo. A agitação foi mantida durante 24 horas adicionais sendo então a mistura arrefecida em água. A mistura aguosa foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca com Na2SO^ e evaporada até à secura proporcionando 1,3 g de uma mistura de isómeros-9 e -7. Estes foram separados numa coluna de gel de sílica usando uma mistura de acetato de etilo:etanol 90:10 como eluente. O primeiro pico após concentração proporcionou 1,0 g (56%) de 6-/“ l-(4-BOC)-17piperazinil79-metilpurina, p.f. 129-131QC. Calculados para ^15^22^6^2'

C 56,60; H 6,92; N 26,42 Encontrados: C 56,10; H 6,78; N 26,11.

Métod B

Encontrados:

A 4,5 g (26,7 mmol) de 6-cloro-9-metil purina dissolvida em 70 ml de DMF (dimetilformamida) desgaseificada, seca por crivo adicionaram-se 4,966 g de BOC-piperazina (26,7 mmol) e 4,6 ml de diisopropiletilamina (26,7 mmol). A solução foi armazenada, sob N₂ , a 100QC durante 16 horas, após o que foi evaporada até àsecura in vacuo. O resíduo côr de laranja foi triturado com água quente (100 ml). O processo foi repetido e nenhuma das camadas de água demons trou a presença de produto (cromatografia de placa delgada). O resíduo foi dissolvido em metanol carbonizado em ebulição (10% em peso), e após filtração através de celite, foi evaporado até à secura. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo:etanol 95:5 e foi adsorvido para 15 ml de gel de sílica. Isto foi adicionado ao topo de uma coluna de gel de sílica de 250 ml (coluna seca) e eluida com 250 ml de acetato de etilo:etanol 95:5 e depois com uma mistura 90:10. Foram recolhidos fracções de 100 ml e o produto que é eluido em fracções 7 a 13. A cromatografia de placa delgada (acetato de etilo:etanol 9:1): uma mancha única revela a não existência de BOC piperazina. A recristalização foi realizada com acetonitrilo proporcionando 7 g de 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7 -9-metilpurina, p.f. 129-131QC.

Calculados para ^cj5^H22^N6°2^:

C 56,60; H 6,92; N 26,42 C 55,76; H 6,71; N 25,98.

EXEMPLO 3

6-/ 1-(4-BOC) piperazinil7-3-metilpurina

O segundo pico da cromatografia atrás referida no Exemplo 2, Método A, após concentração proporcionou 83 mg (5%) de 6-/^-1-(4-BOC)piperazinil7-3-metilpurina, p.f. 235-2382C.

EXEMPLO 4

6-(1-piperazinil)-9-metilpurina

Encontrados: U.V. (HgO) = 230;

6-/~l-(4-BOC)piperazinil7-9-metilpurina (2,5 g, 8,09 mmol) foi dissolvida em 50 ml de ácido trifluoroacético (TFA) e a solução foi envelhecida durante 1 hora à temperatura ambiente. O TFA foi removido numa corrente de Ng e o resíduo foi dissolvido em HCl 2N (20 ml) e a solução acídica foi evaporada até à secura in vacuo. Este tratamento com HCl foi repetido duas vezes e o resíduo final cristalizou a partir de metanol-acetonitrilo proporcionando 1,71 g (73%) de diclorohidreto de 6-(1-piperazinil)-9-metilpurina, p.f. 300QC.

Cãlculados paea C. „H. ,N,C1 · ^r 10 16 6 2

C 41,23; H 5,50; N 28,87; Cl 24,40 C 41,33; H 5,50; N 28,70; Cl 24,37 max =274 ( 6 = 21,454 ) outro tf

218 ( £ = 19,283 ) max

I

-19EXEMPLO 5

N-t-Butoxicarbonil-N'-benziloxicarbonilpiperazina

A 15 g de BOC-piperazina (80,6 mmol) dissolvidos em acetona (50 ml) adicionou-se em porções alternativas cloroformato de benzilo (11,5 ml, 80,6 mmol) e NaOH IN (15 ml) mantendo o pH a 8-8,5 e a temperatura entre 0-52C. Após 2 horas, o material de partida ainda se encontrava presente (cromatografia de placa delgada) e acrescentou-se uma quantidade adicional de cloroformato de benzilo (5 ml) e NaOH IN (5 ml). A mistura da reacção foi envelhecida a 5°C durante a noite e à temperatura ambiente 7 horas adicionais. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3x50 ml), seca com Na^SO^ e concentrada até 21 g de um óleo. O óleo foi dissolvido em 10 ml de acetato de etilo, foi feito passar através de 40 ml de gel de sílica e eluído com 200 ml de acetato de etilo. A cristalização foi realizada por trituração com éter de petróleo e os cristais foram recolhidos, proporcionando 8,28 g (32%) de N-t-butoxicarbonil-N'-benziloxicarbonilpiperazina, p.f. 90,5 - 91,5°C.

Calculados para C. _,H„ .N_O . :

24 2 4

		C	63,75;	H	7,50;	N 8,75
Encontrados:	c	63,53;	H	7,48;	N 8,93
RMN	(CDClg, o	de	TMS ) 5	1,	,45 (s	, 9), S 3,45 (m, 8)
(s,	2), 8 7,3	(m,	5 ) .

EXEMPLO 6

N-Benziloxicarbonilpiperazina (CBZ-piperazina )

960 mg (3 mmol) de N-butoxicarbonil-N'-benziloxicarbonilpiperazina foram dissolvidos em 8 ml de TFA e envelhecidos durante 1 hora. O TFA foi evaporado numa corrente de N₂ sendo então adicionada ao resíduo água e NaOH

para ρΗ 12. Α mistura básica foi extraída com 3 χ 15 ml de acetato de etilo, submetida a corrente inversa com NaCl aquoso saturado, seca com Na2SO^ e concentrada até 566 mq de um óleo aujo espectro de massa tinha um pico afim a m/e=220N MR (CDC1 ô de TMS) S 2,8 (m, 4), & 3,5 (t, 4), o 5,12 (s, 2) £ 7,38 (m, 5).

EXEMPLO 7

9—(1— -Ribofuranosil)-6-/ 1-(4-benziloxicarbonil)piperazinil7purina

6-Cloropurina ribosido (237 mq, 0,834 mmol) e 410 mq (1,86 mmol) de CBZ-piperazina foram dissolvidos em 12 ml de DMF e aquecidos a 100°C durante 20 horas. A mistura foi então concentrada até à secura in vacuo proporcionando 854 mq de um resíduo. Este foi cromatoqrafado sobre qel de sílica (60 ml) fazendo-se a eluição com volumes iquais de cloreto de metileno, 2% de etanol em cloreto de metileno (v/v) e finalmente com 40% de etanol em cloreto de metileno (v/v) proporcionando a evaporação das fracções apropriadas 320 mq (82%) de 6-/ 1-(4-CBZ)-piperazinil7purina ribosido.

EXEMPLO 8

9—(1— β -D-Ribofuranosil)-6-(1-piperazinil)purina

9—(1— -D-ribofuranosil-6-/^_l-(4-CBZ ) piperazinil7purina (300 mq, 0,64 mmol) dissolvida em 10 ml de etanol foi hidroqenada durante a noite sob 40 libras por po- . leqada quadrada (psi) de hidroqénio na presença de 50 mq de 10% de paládio sobre carvão. A mistura da reacção foi filtrada através de terra diatomácea e evaporada até 221 mq de pro-21-

duto crú. Este foi recristalizado três vezes a partir de etanol-éter para proporcionar 70 mg de 6-(1-piperazinil )-purina ribosido.

Calculados para C..0..0,5 H„0:

^r 14 20 6 4 ' 2

C 48,70; H 6,09; N 24,35 C 49,01; H 5,76; N 24,31 (H„O) 275; =1,81 χ 10⁴, L max 2 ' o ' ' ^z

FAB Espectro de massa m/e = 337 (M+l).

Encontrados: U.V. / max

215 , ê =13,5 χ 10

EXEMPLO 9

6-Cloro-9-metilpurina

A 5,0 g (31 mmol) de 5-amino-4-cloro-6-metilaminopirimidina suspensa em 200 ml ortoformato de trietilo adicionaram-se 2,6 ml de HC1 concentrado e a mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente (t.a.). O precipitado branco foi então recolhido lavado com éter o qual foi então combinado com ortoformato o qual foi concentrado para dar origem a 6-cloro-9-metilpurina pura por meio de c.p.d. (cromatografia de placa delgada) (sílica, CHCl^rCH^OH 90:10). O sólido filtrado foi devolvido a 150 ml de ortoformato de etilo, tratado com 1,0 ml de HCL concentrado e agitado a 60°C durante 18 horas. A solução foi evaporada e os sólidos foram combinados para darorigem a 5 g (94%) de 6-cloro-9-metilpurina, p.f. 205-2075C.

EXEMPLO 10

4-/ 1-(4-BOC)piperazinil75,6-diaminopirimidina

2,0 g (13 mmol) de 6-cloro-4,5-diamino pirimidina (Lin et al J. Org. Chem. 26, 264-265 (1961)) e 10 g (54 mmol) de N-BOC-piperazina foram agitados, amolecidos, a 130°C durante 5 horas. Então acrescentaram-se 2 g adicionais de BOC-piperazina e o aquecimento foi mantido durante 2 horas adicionais. A cromatografia de placa delgada (acetato de etilo:etanol 90:10) revelou apenas pequenas quantidades de reagente pirimidina. Uma grande fracção de BOC-piperazina não reagida foi removida por sublimação a 100-1309C e o resíduo foi cromatografado sobre 800 ml de gel de sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo:etanol 90:10. Obtiveram-se 1,8 g de 4-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-5,6-diaminopirimidina. 200 MHz RMN (CDClg, £ de TMS):

l,46(s,9), 3,17(m,4), 3,55(m,4), 8,02xs,l).

EXEMPLO 11

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-8-metilpurina

A 500 mg (1,7 mmol) de 4-/^_1-(4-BOC)piperazinil7-5,6-diaminopirimidina dissolvidos em 5,2 ml de

2-metoxietanol adicionaram-se 271 mg (2,3 mmol) de acetato de acetamidina e a mistura foi submetida a refluxo sob azoto durante 22 horas. Nesta altura acrescentaram-se 100 mg adicionais de acetato de acetamidina e o refluxo foi mantido mais 3 horas adicionais. A mistura foi então dividida entre acetato de etilo e água, a camada orgânica foi seca e concentrada até 630 mg do produto crú. Este foi cromatografado sobre 65 ml de gel de sílica fazendo-se a eluição com volumes iguais de acetato de etilo:etanol 95:5, 93:7, 88:12 e 80:20. O espectro de RMN das fracções eluidas após 150 ml (200 mg) reve-23-

lou principalmente produto / espectro de massa: (bombardeamento atómico rápido) m/e = 319 (Μ + H) 7. Foi obtida uma amostra analítica do composto do título após duas recristalizações a partir do tolueno.

Calculados para ^cq5^H22^N6°2^^H2^0:

C 55,58; H 7,04; N 25,92.

Encontrados: C 56,03; H 6,93; N 25,47.

uv (metanol): Fmax 273 nm.

EXEMPLO 12

8-Metil-6-(1-piperazinil)purina

A 1,6 ml de ácido trifluoroacético (TFA) adicionaram-se 54 mg (0,17 mmol) de 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-8-metilpurina e a solução foi envelhecida durante 1 hora.

O TFA foi então evaporado numa corrente de azoto seco e o resíduo foi convertido no clorohidreto dissolvendo-o em 2 ml de HCI 2N e evaporado in vacuo. Este processo foi repetido duas vezes. O clorohidreto foi recristalizado a partir de metanol-acetonitrilo proporcionando 34 mg de 8-metil-6-(1-piperazinil )purina (isolada sob a forma de di clorohidreto hidratado:

Calculados para C,_ηΗ_η .N_r.2HC1.0,8H„O.0,05 NaCl:

14 6 ' 2

C 38,91; H 5,75; N 27,22; Cl 23,57. Encontrados: C 39,29; H 5,55; N 26,84; Cl 23,95.

Espectro de massa m/e = 218.

EXEMPLO 13

5-Amino-4-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-6-metilaminopirimidina

A um produto fundido agitado de 11 g (59 mmol de BOC-piperazina a 1302C adicionaram-se 2,06 g (13

mmol) de 5-amino-6-cloro-4-metilaminopirimidina (Robins et al, JACS, 79, 490-494 (1957) e a mistura foi aquecida a 1302C durante 6,5 horas. Então após envelhecimento à temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reacção foi aquecida durante mais 48 horas a 130QC (às 24 horas acrescentaram-se 2 g adicionais de BOC piperazina). O excesso de BOC piperazina foi removido por soblimação e o resíduo (8 g) foi cromatografado sobre uma coluna de 600 ml de gel de sílica (seco) fazendo-se a eluição com acetato de etilo. O produto (400 mg) é eluido com 3,6 a 4,6 L de eluente. Espectro de massa: m/e = = 308.300 MHz RMN (CDC1₃, b de TMS): 1,45 (s,9), 3,05(m,7), 3,50 (m,4) , 8,14 (s,l) .

EXEMPLO 14

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-8,9-dimetilpurina

A 400 mg (1,29 mmol) de 5-amino-4-/^_l-(4-BOC)piperazinil7-6-metilaminopirimidina dissolvidos em 2 ml de 2-metoxietanol adicionaram-se 305 mg (2,58 mmol) de acetato de acetamidina e a mistura foi submetida a refluxo durante 24 horas sendo então envelhecida durante 16 horas adicionais à temperatura ambiente. A solução foi então arrefecida com H₂O e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada até 474 mg de uma mistura. Esta foi cromatografada sobre 105 g de gel de sílica com um gradiente do passo clorofórmio-metanol /~de 100% de clorofórmio a 92% (v/v) de clorofórmio: 8% de metanol7O produto foi identificado por c.p.d. e recristalizado três vezes a partir de ciclohexano proporcionando 77 mg de 6-/~l-(4-BOC)piperazinil7-8,9-dimetilpurina.

EXEMPLO 15

8,9-Dimetil-6-(1-piperazinil)purina

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-8,9-dimetil purina (75 mg, 0,25 mmol) foi dissolvida em 2,0 ml de ácido trifluoroacético (TFA) e a solução foi envelhecida à temperatura ambiente durante 1 hora. O TFA foi então evaporado numa corrente de azoto seco e o resíduo foi convertido no clorohidreto por três vezes dissolvendo-o em 2 ml de HCl 2N e concentrando-o até à secura. O hidre cloreto crú foi recristalizado a partir de metanol-acetonitrilo proporcionando 59mg (82%) de 8,9-dimetil-6-(1-piperazinil)purina.

Calculados para: C-. _Ί H. ,N, . 2HC1.0,3H„O:

10 b Z

C 42,31; H 5,96; N 26,92; Cl 22,76. Encontrados: C 42,30; H 5,88; N 26,80; Cl 23,03

Espectro de massa (EI) m/e 232.

EXEMPLO 16

Imidazo/ 4,5-c 7piridina(3-deazapurina)

A 5,0 de 3,4-diaminopiridina (Aldrich, 45,82 mmol) suspensos em 45 ml de 2-metoxietanol adicionaram-se 6,4 g de acetato de formamidina (Aldrich, 61,5 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo (torna-se uma solução) durante 16 horas. A solução foi então evaporada in vacuo até se obter um resíduo sólido o qual foi recristalizado a partir de 50 ml de acetonitrilo. Este proporcionou 4,06 g de imidazo/4,5-c_7piridina (74,5%) p.f. 166-168QC /~lit 162-163QC,

Y. Mizuno, et al. Chem. Phar. Buli., 12, 866-872 (1964) 7 200 MHz RMN (D₂O,<á de TSP) : 7,6 (IH, d, J=6Hz) 8,23 (lH, d,

J= 6 Hz) 8,30 (IH, s) 8,84 (lH, s).

EXEMPLQ 17

5-Óxido de lH-imidazo/ 4,5-c7piridina

IH Imidazo / 4,5-c7piridina (4,0 g,

33.6 mmol) foi dissolvida em 60 ml de ácido acético fresco, aquecida até 732C+12C e adicionou-se à solução 8,8 ml de ^2°2 ^a 36% (78 mmol). Após agitação e aquecimento a 732C durante 24 horas, acrescentaram-se 5 ml adicionais de ^2°2 ^assi^mcomo 1 ml de ácido trifluoroacético. O aquecimento a 73°c foi mantido durante 3 dias adicionais. Após concentração, uma parte aliquota RMN (D₂O) revela uma mistura produto:material de partida 2:1. A concentração da principal mistura de reacção foi seguida por trituração do resíduo com 50 ml de acetonitrilo. Os produtos insolúveis filtrados no valor de

1.6 g (35%) são N-óxidos puros por cromatografia de placa delgada, (fase reversa, H₂O:THF, 9:1) 200 MHz RMN (D₂O, ó de TSP): 7,82 (lH, d, J= 7 Hz), 8,21 (IH, d de d, J= 7Hz, J= 1 Hz) 8,52 (IH, s) 8,84 (IH, d, J=1).

Uma segunda colheita de 0,8 g é obtida por meio de envelhecimento a 42C.

EXEMPLO 18

4-Cloroimidazo-(4,5-c)piridina

2,84 g (21 mmol) de imidazo(4,5-c )piridina-5-óxido foram dissolvidos em 200 ml de POCl^ recentemente destilado e submetidos a refluxo durante 16 horas. Os produtos insolúveis (material de partida, aprox. 0,8 g) foram filtrados e o excesso de POCl^ foi então removido por destilação e o resíduo foi dissolvido em 30 ml de H₂O e tornado básico com ΝΗ^ concentrado até um pH 8. A solução foi extraída 3 vezes com 30 ml de álcool isoamílico. Este foi lavado de novo (lavado em contra-corrente) com 1 ml de H₂O e concen-27-

trado para dar origem a 1 g do produto. Este foi dissolvido em 5-10 ml de etanolcCHCl^ 1:1 e aplicado a uma coluna de gel de sílica (56 g) envolvida por 7% de etanolzCHCl^ sendo então eluida com 15% de etanol:CHCl^. Obteve-se material cromatográficamente puro (0,710 g, 22%). Tendo como base o material de partida recuperado o rendimento é de 31%. 200 MHz RMN (DMSO, 5 de TMS): 7,68 (IH, d, J=6Hz), 8,20 (IH, d, J=6Hz) 8,50 (s, IH).

EXEMPLO 19 / 1-(4-BOC ) piperazin il7-1H-imidazo(4,5-c)piridina

253 mg (1,65 mmols) de 4-cloro-lH-imidazo(4,5-c )piridina e 1,07 g de BOC-piperazidina foram dissol vidos em 2 ml de DMF e a solução foi aquecida a 150QC durante 2 horas, envelhecida à temperatura ambiente durante 16 horas sendo então aquecida durante 4 horas adicionais a 150SC.

A DMF foi removida in vacuo, o resíduo foi coberto com 7 ml de acetato de etilo, filtrado (o sólido dá um teste positivo com AgNO^ ) e o filtrado resultante aplicado a uma coluna de gel de sílica de 14 g desenvolvida com EtOAc. 0 primeiro pico positivo UV foi concentrado até 0,72 g de uma mistura. Esta foi recromatografada sobre 22 g de gel de sílica (envolvido em CHCl^ ) fazendo-se a eluição com 250 ml de EtOAc:CHC1₃20:80, 250 ml de EtOAc:CHCl₃ 33:67, 250 ml de EtoAC: CHC1₃ e em seguida com EtAOc puro. As fracções contendo o material requerido foram concentradas para dar origem a 164 mg do produto puro (32%). 300 MHz RMN (CDC1₃,^ de TMS) 1,5 (9H, s)

3,6 (4H, m), 4,15 (4H, m), 6,76 (IH, d, J=5 Hz) 7,92 (IH, s) 7,95 (IH, d, J= 5 Hz ) .

EXEMPLO 20

4-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-l-metil-lH-imidazo/ 4,5-c7piridina

A 158 mg de 4-piperazinil-lH-imidazo (4,5-c)piridina (0,52 mmol) dissolvidos em 3,8 ml de DMF adicionaram-se 36 mg de 60% de NaH/em óleo e 0,064 ml de iodeto de metilo. A mistura foi agitada durante 6 horas à temperatura ambiente sendo então arrefecida em 20 ml de C^Cl? . Esta foi lavada 5 vezes com 12 ml de t^O, 12 ml de NaCl aquoso saturado sendo então seca sobre Na2SO^. A concentração proporcionou 187 mg de produto crú o qual foi purificado por meio de cromatografia de placa delgada pretarativa (placas de gel de sílica de 2 χ 1.000 ^u ) desenvolvida em Ch^C^íEtOAc 60:50 para dar origem a 84 mg do produto crú.

EXEMPLO 21 l-Metil-4-(1-piperazinil)-lH-imidazo(4,5-c)piridina

Os 84 mg atrás referidos do Exemplo 20 foram dissolvidos em 4 ml de ácido trifluoroacético (TFA), envelhecidos durante 1 hora à temperatura ambiente sendo então concentrados até se obter um óleo residual por evaporação do TFA numa corrente de N2 . Este resíduo foi dissolvido em HCI concentrado (2 ml) e a solução foi evaporada até à secura. O processo foi repetido duas vezes. O produto foi transformado numa pasta em 2,5 ml de etanol:l ml de acetonitrilo durante 17 horas, proporcionando diclorohidreto 4—(l— -piperazinil)-l-metil-lH-imidazo(4,5-c)piridina puro. Calculados para ^cn^Hj5^N5 - 2HC1.0,4 H2O:

C 43,79; H 6,11; N 23,21; Cl, 23,50 Encontrados: C 44,00; H 6,02; N 23,00; Cl 23,40.

200 MHz RMN ^O, £ de TSP ) : 3,56 (4H, m) 4,40 (4H, m) 7,36 (IH, d, J= 5 Hz) 7,82 (lH, d, J= 5 Hz) 8,28 (IH, s).

EXEMPLO 22

6-/ 1-(4-BOC}piperazinil7-8-bromo-9-metilpurina

A 0,3 g de 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-9-metilpurina (0,94 mmol) em 15 ml de dioxano adicionaram-se 1,5 g de ^£^0^ e seguidos por 15 ml de ^O. Após agitação durante 25 minutos, adicionou-se gota a gota 0,10 ml de B^ (0,312 g; 1,95 mmol) e a agitação foi mantida durante dois dias. A mistura foi extraída cinco vezes com porções de 5 ml de CHCl^ , e os extractos cortinados foram lavados sucessivamente com NaHSO^ aquoso, NaCl saturado, secos sobre Na2SO^ anidro, filtrados e evaporados até se obter uma goma amarelada. A cromatografia preparativa sobre quatro placas de sílica GF com 20 χ 20 cm χ 1.000 yj , desenvolvidas com EtOAc , proporcionou 244 mg de um produto sólido (0,61 mmol; rendimento de 65%). A recristalização a partir de EtOH deu origem a uma amostra analítica, p.f. 151-152SC.

Calculados para ^-^5^Η21^Ν6θ^ΒΓ’

C 45,34; H 5,33; N 21,16; Br 20,12. Encontrados: C 45,21; H 5,38; N 20,86; Br 23,46.

EXEMPLO 23

Clorohidreto de 8-bromo-9-metil-6-(1-piperazinil)purina

Uma solução de 100 mg de 6-/^_1-(4-BOC)piperazinil7-8-bromo-9-metilpurina (0,25 mmol) em 5 ml de EtOH absoluto foi tratada com cerca de lml de HCl etanólico. Após 15 minutos, começou a formar-se um precipitado branco.

^os repouso durante a noite a suspensão foi filtrada, mas o produto foi apenas parcialmente desbloqueado. Os sólidos e o filtrado, após evaporação foram combinados em cerca de 1 ml de ácido trifluoroacético. Após 15 minutos, a mistura foi evaporada até se obter uma goma e foi dividida entre clorofórmio e Na2CO₃ aquoso a 10%. A camada aquosa foi extraída

de novo com clorofórmio, os extractos combinados foram secos com MgSO^ e evaporados até se obter uma goma. A goma foi misturada com cerca de 1 ml de EtOH absoluto e tratada com cerca de 1 ml de HCl etanólico. Após repouso durante 1 noite a suspensão foi filtrada, o sólido foi lavado sucessivamente com EtOH, EtOH/éter, e éter. Após secagem sob uma corrente de azoto, obtiveram-se 53 mg (0,14 mmol; 56% de rendimento do produto isolado) de um pó branco.

Calculados para .2HC1.H₂O:

C 30,94; H 4,42; N 21,66; Cl 20,59.

Encontrados: C 31,09; H 4,26; N 21,54; Cl 20,27.

EXEMPLO 24

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil?-8-bromopurina

A 5,0 g (16 mmol) de 6-/^-1-(4-BOC )piperazinil/purina suspensa em 250 ml de dioxano adicionou-se, com agitação, uma solução de 25 g de K^HPO^ em 250 ml de água, seguindo-se após curta agitação uma adição gota a gota de 1,7 ml de Br₂ (5,3 g; 33 mmol). Após cerca de 1 hora, a mistura foi extraída cinco vezes com porções de 100 ml de clorofórmio. Os extractos combinados foram lavados sucessivamente com NaHSO^, NaCl saturado, secos sobre Na₂SO^ anidro, filtrados e evaporados para dar origem a 5,52 g (14,4 mmol) de um sólido branco alaranjado (rendimento de 90% do produto crú). A recristalizaçâo a partir de EtOH proporcionou uma amostra analítica:

Calculados para C, .Η,_N,0„Br:

19 6 2

C 43,87; H 5,00; N 21,93; Br 20,85. Encontrados: C 44,13; H 5,12; N 21,68; Br 20,76.

-31EXEMPLO 25

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-8-metilaminopurina

Um bomb linear de vidro foi carregado com 0,5 g de 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-8-bromopurina (1,3 mmol), 25 ml de MeOH e ca. 10 ml de , selado e aquecido com agitação suave durante 24 horas a 150°C. A mistura escura que resultou foi evaporada com uma corrente de N₂ até se obter uma goma e purificada por meio de cromatografia de placa delgada preparativa sobre quatro placas de sílica GF com 20 χ 20 cm χ 1.000 p., fazendo o desenvolvimento com NH^OH:MeOH:CHCl^ 1:10:90 para dar origem a 204 mg de uma goma acastanhada. Esta foi triturada várias vezes com éter para dar origem a 100 mg de um resíduo o qual foi cristalizado a partir de EtOH para dar origem a 51 mg (rendimento de 15%) do produto.

Calculados para ^cq5^H23^N7°2^:

C 54,04; H 6,95; N 29,41.

Encontrados: C 54,17; H 7,21; N 28,61.

EXEMPLO 26

Diclorohidreto de 8-bromo-6-(1-piperazinil)purina

Uma solução de 250 mg de 6-/^-1-(4-BOC)piperazinil7-8-bromopurina (0,65 mmol) em 8 ml de EtOH absoluto foi tratada com 1,5 ml de HCl etanólico e foi deixada repousar durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada , e a massa foi lavada sucessivamente com EtOH, EtOH/éter, e finalmente éter. A massa foi seca por sucção a seco sob N₂para dar origem a um pó branco. Uma amostra seca durante a noite sob vácuo elevado foi submetido a análise:

Calculados para C^H^^N^Br.2HC1

C 30,36; H 3,68; N 23,60; Br 22,44; Cl 19,91.

C 30,19; H 3,72; N 22,66; Br 20,50; Cl 19,41.

EXEMPLO 27

6-Cloro-2,9-dimetilpurina

Esta foi preparada de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 9 para 6-cloro-9-metil-purina, exceptuando o facto de se utilizar 5-amino-4-cloro-2-metil-6-metilaminopirimidina como o material de partida e a reacção foi realizada a 60QC durante 6 horas. 0 composto do título foi obtido com um rendimento de 97%.

EXEMPLO 28

6-/ l-(4-BOC)piperazinil7-2,9dimetilpurina

6-Cloro-2,9-dimetilpurina (1,0 g; 5,48 mmol) foi dissolvida em álcool isopentilico (90 ml) e adicionou-se 1-BOC-piperazina (1,54 g, 8,25 mmol), seguindo-se trietilamina (1,16 ml; 8,25 mmol). Esta solução foi aquecida sob refluxo (temp. de banho 146QC) durante a noite. A mistura da reacção foi evaporada até à secura in vacuo, seguindo-se uma evaporação adicional a partir do tolueno. O resíduo foi dissolvido em e a solução foi extraída com solução aquosa a 10% de Na₂COg. A camada orgânica foi secasobre MgSO^, filtrada, e evaporada até à secura. Este resíduo foi cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica 60 (200 g) desenvolvida suecessivamente com EtOAc (500 ml), EtOAc:MeOH (49:1; 400 ml), EtOAc:MeOH (97:3; 400 ml) e depois EtOAc:MeOH (95:5) até se completar. As fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a um resíduo que cristalizou ao repousar para dar origem ao composto do título num rendimento quantitativo.

Calculados para Ο,,Η, ,N,O„:

14 6 2

Encontrados:

C 57,81; H 7,28; N 25,28. C 57,93; H 7,30; N 25,12.

-33EXEMPLO 29

6-/”1-(4-BOC)piperazinil7-8-bromo-2,9-dimetilpurina

A uma solução de 1,66 g de 6-/ (1-(4-BOC)piperazinil7-8-bromo-2,9-dimetilpurina (4,97 mmol) em 90 ml de dioxano adicionou-se uma solução de 9 g de P^HPO^ em 90 ml de água, seguindo-se após curta agitação, a adição gota a gota de 0,5 ml de Br₂ (1,6 g; 10 mmol). Após 5 horas, a mistura foi extraída cinco vezes com porções de 50 ml de CHClg e os extractos combinados foram lavados com NaHSO^ aquoso, NaCl saturado, secos sobre Na^O^, filtrados e evaporados para dar origem a 3,5 g de uma goma rosada. Foi realizada a cromatografia sobre 50 g de gel de sílica envolvida por CHCl^, fazendo-se a eluição com CHCl^ e depois com EtOAc:CHCl^ (1:9). Obteve-se um total de 1,8 g (4,4 mmol; 88% de rendimento) do produto, após cristalização a partir de EtOH. A recristalização a partir de EtOH deu origem a um material com p.f. de 167-1699C.

Calculados para C.,H„_oN_rO„Br:

_L □ Z J D Z

C 46,72; H 5,64; N 20,43; Br 19,43. Encontrados: C 46,41; H 5,63; N 20,14; Br 19,38.

EXEMPLO 30

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2,9-dimetil-8-metilaminopurina

Um bomb liner de vidro foi carregado com 0,5 g de 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-8-bromo-2,9-dimetilpurina (1,2 mmol), 25 ml de MeOH e 10 ml de H₂NCH₃, selado, e aquecido a 1309C durante 18 horas com agitação suave. A solução recuperada foi concentrada até se obter uma goma sob uma corrente de N₂, e purificada sobre quatro placas de sílica GF com 20 χ 20 cm x 1.000 p, fazendo-se a eluição com

NH^OH:MeOH:CHC1₃ conc. 0,5:5:95 para dar origem a 512 mg (1,4

mmol; 94% de rendimento do produto crú). A recristalização a partir de EtOH/éter deu origem a 191 mg do produto, p.f. 209-211° .

Calculados para C₂^N£)₂:

C 56,49; H 7,53; Encontrados: C 56,64; H 7,60;

N 27,13 . N 27,02.

EXEMPLO 31

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2,9-dimetil-8-dimetilaminopurina

Um bomb liner de vidro foi carregado com

0,4 g de 6-/ 1-(4-BOC)-piperazinil7-2,9-dimeti1-8-metilaminopurina (0,97 mmol), 30 ml de MeOH, e ca. de 10 ml de HN(CH₃)_2>selado e aquecido com agitação suave durante 15 horas. O material recuperado foi concentrado até se obter um óleo sob uma corrente de N₂ e purificado em quatro placas cb sílica GF com 20x 20 cm x 1.000 μ, desenvolvidos com NH^OH:MeOH:CHCl^ 1:10:90, para dar origem a 331 mg (,98 mmol; qBntitativo) do produto crú. A recristalização a partir de EtOH deu origem a material com p.f. de 157-159QC.

EXEMPLO 32

Diclorohidreto de 2,9-dimetil-8-metilamino-6-(1-piperazinil)purina

A 175 mg de 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2,9-dimetil-8-metilaminopurina (0,48 mmol) adicionou-se cerca de 0,5 ml de HCl conc. A mistura que formou inicialmente uma espuma, tendo-se depois transformado numa solução ligeiramente turva. Após 1 hora, a mistura da reacção foi concentrada até 0,3 ml sob uma corrente de N₂ diluida até 2 ml com

95% de EtOH e recuperada a concentração. Quando a cristalização se iniciou a solução foi tapada (tamponada) e deixada repousar até ficar completa. Após filtração, lavagem sucessivamente com EtOH, EtOH/éter, e finalmente éter, seguindo-se secagem numa corrente de - foram obtidos 148 mg (0,44 mmol; rendimento de 92%) do produto.

Calculados para ^c12^Hi9^N7·^2HCl·¹ -^9H2^O:

C 39,10; H 6,82; N 26,60; Cl 19,24.

Encontrados: C 39,32; H 6,74; N 25,56; Cl 19,03.

EXEMPLO 33 — / ^— 1—(4-BOC)piperazinil7-2,9dimetil-8-7-l-pirrolidinil)purina

Um bomb liner de vidro foi carregado com 296 mg de 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-8-bromo-2,9-dimetilpurina (0,72 mmol), 25 ml de MeOH, e 10 ml de pirrolidina, selado, e aquecido até 130° durante 15 horas com agitação suve. O material recuperado foi concentrado sob uma corrente de N₂ e purificado sobre quatro placas de sílica GF 20 x20 cm x 1.000 yU desenvolvidas com NH^OH:MeOH:CHCl^ conc. 2:120:80 para dar origem a 0,277 g (0,69 mmol; rendimento de 95%) do produto crú. A recristalização a partir de EtOH deu origem a um material com p.f. 197-199QC.

EXEMPLO 34

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2,9-dimetil-8-metoxipurina

Uma solução de 300 mg de 6-/ l-(4-BOC)- . piperazinil7-8-bromo-2,9-dimetilpurina (0,73 mmol) em 4 ml de MeOH foi tratada com 1 ml de NaOMe 4M em MeOH sendo então submetida a refluxo durante 2 horas. Após concentração até se

obter uma goma sob uma corrente de , o resíduo foi dividido entre NaHCOg a 10% e CHCl^ e a fase aquosa foi posteriormente extraída mais quatro vezes com CHCl^. Os extractos orgânicos combinados foram secos com Na^SO^ e evaporados até se obter um óleo turvo o qual foi purificado em quatro placas de sílica GF com 20 x 20 cm xl.000 p, desenvolvidas com EtOAc:CHClg 1:1 para dar origem a 200 mg (0,55 mmol; 75% do produto crú). A recristalização a partir do éter deu origem a 127 mg do produto puro, p.f. 128-129QC.

EXEMPLO 35

Diclorohidreto de 2,9-dimetil-8-dimetilamino-6-(1-piperazinil )purina

O processo usado no Exemplo 32 foi utilizado usando o correspondente análogo 8-dimetilamino (preparado tal como no Exemplo 31). Neste caso, o produto crú foi recristalizado com êxito apenas depois do ecxesso de água ter sido removido por meio de eliminação por destilação de várias porções de EtOH absoluto. A mistura final foi concentrada e depois de repousar o produto cristalizou.

Calculados para . 2HC1.1 ,

C 42,21; H 6,92; N 26,51; Cl 19,17. Encontrados: C 42,18; H 6,92; N 26,39; Cl 18,99.

EXEMPLO 36

Diclorohidreto de 2,9-dimetil-6-(1-piperazinil)-8-(1-pirrolidinil)purina

O processo descrito atrás no Exemplo 32 foi repetido utilizando o análogo 8-(1-pirrolidinilo) (preparado tal como foi descrito no Exemplo 33 ) . TáL como no Exem-37-

plo 35, a remoção de água por EtOH azeotrópico foi utilizada para encorajar a cristalização.

Calculados para . 2HC1.0,2 ^O:

C 47,66; H 6,77; N 25,95; Cl 18,76. Encontrados: C 47,80; H 6,67; N 25,93; Cl 18,65.

EXEMPLO 37

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-8-metoxi-9-metilpurina

Uma solução de 0,5 g de 6-/~1-(4-BOC)-piperazinil7-8-bromo-9-metilpurina (1,26 mmol) em 5,0 ml de MeOH foi tratada com 1,0 ml de NaOMe 4M, agitada, e aquecida sob refluxo durante 1,5 horas. Após concentração até se obter uma goma sob uma corrente de N^, o resíduo foi dividido entre NaHCO^ a 10% e CHCl^, a fase aquosa foi extraída mais três vezes com CHCl^, os extractos de CHCl^ combinados foram lavados com NaCl saturado e secos sobre Ν3₃50^. Após filtração e concentração, o resíduo, 483 mg, foi misturado com éter, concentrado até se obter um óleo e o processo foi repetido. Finalmente, o resíduo foi misturado com éter e concentrado por ebulição até cerca de 0,8 ml. Depois de repousar, o produto cristalizou e, após isolamento, pesava 256 mg. (0,74 mmol; rendimento de 58%).

EXEMPLO 38

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-8-dimetilamino-9-metilpurina

Um bomb liner de vidro foi carregado com 0,4 g de 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-8-bromo-9-metilpurina, (1,0 mmol), 30 ml de MeOH, e ca. (cerca de) 10 ml HNÍCH^)^, selado, e aquecido a 130°C com agitação suave durante 15 ho-38-

ras. 0 material recuperado foi concentrado até se obter um óleo sob uma corrente de N₂ e purificado sobre quatro placas de gel de sílica GF com 20 x 20 cm χ 1.000 p desenvolvidas com NH^OH:MeOH:CHCl·^ 1:10:90 para dar origem a 320 mg de um óleo amarelado (1,02 mmol; quantitativo). Pode ser cristali zado a partir de uma solução altamente concentrada em MeOH.

EXEMPLO 39

8-Metoxi-9-metil-6-(1-piperazinil)purina

A 125 mg de 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-8-metoxi-9-metilpurina (0,36 mmol) adicionaram-se ca. (cerca de) 0,5 ml de ácido trifluoroacêtico. Depois da espuma inicial desaparecer a solução foi deixada repousar 15 minutos, sendo então evaporada sob uma corrente de N₂ até se obter uma goma espessa. Apés dissolução repetida em cerca de 1 ml de MeOH e re-evaporação, o produto crú foi seco sob vácuo elevado durante 15 min. A purina desbloqueada pura foi misturada com ca. (cerca de) 0,5 ml de água desionizada e aplicada cuidadosamente a uma coluna de resina de Dowex 1 χ (OH) (5 ml). A recolha de eluente foi iniciada e fez-se pas sar de um lado a outro água desionizada. O produto eluído foi liofilizado para dar origem a 105 mg (recuperação quanti tativa) de uma goma amarelada do composto do titulo sob a forma de base livre.

EXEMPLO 40

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-9-metil-8-(1-pirrolidinil )pur ina

Um bomb liner de vidro foi carregado com 0,4 g de 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-8-bromo-9-metilpurina (1,01 mmol), 30 ml de MeOH, e 10 ml de pirrolidina, selado,

e aquecido a 130°C com agitação suave durante 15 horas. O material recuperado, após concentração até se obter um óleo sob uma corrente de , foi purificado sobre quatro placas de sílica GF com 20 χ 20 cm χ 1.000 yn desenvolvidas com NH^OH:MeOH:CHCl3:30:70 para dar origem a 327 mg (0,84 mmol; 83% de rendimento do produto crú) do composto do título. A recristalização a partir de EtOH deu origem a 146 mg do produto crú.

EXEMPLO 41

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-9-metil-8-metiltiopurina

Uma mistura de 0,4 g de 6-/1-(4-BOC)piperazinil7-8-bromo-9-metilpurina (1,01 mmol), 500 mg de tioueia (6,6 mmol), e 5,0 ml de MeOH foi submetida a refluxo durante 30 horas. A suspensão resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se com agitação 1,4 ml de NaOMe 4M em MeOH (5,6 mmol); resultou uma solução transparente. A isto adicionou-se 0,4 ml de CH^I (0,91 g; 6,4 mmol) e a agitação foi mantida durante a noite sob uma atmosfera de azoto. A solução transparente obtida foi evaporada até se obter uma pasta sob uma corrente de , e o resíduo foi misturado numa mistura de NaHCO^/H^O/CHCl^. A fase aquosa foi depois extraída com CHCl^, os extractos foram combinados, secos com ^280^, filtrados e evaporados para dar origem a um óleo amarelado espesso. Isto foi separado sobre gel de silica, desenvolvida em acetona :^2^2 (1:4) para dar origem ao composto do título.

EXEMPLO 42

Diclorohidreto de 9-metil-6-(1-piperazinil)-8-(1-pirrolidinil ) purina

A 130 mg de 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-9-metil-8-(1-pirrolidinil)purina (0,33 mmol) adicionaram-se ca. (cerca de) 0,5 ml de HCl concentrado. Após 15 minutos, a solução foi evaporada até se obter um sólido sob uma corrente de N^. O resíduo foi misturado com EtOH absoluto com aquecimento e o EtOH foi eliminado por ebulição até secar azeótropicamente o produto. O processo foi repetido uma segunda vez. A terceira vez, a solução foi concentrada sendo então diluida até 1,0 ml com EtOH absoluto. Após repouso durante a noite, os cristais foram isolados por filtração, lavados com EtOH, EtOH/éter, e éter, sendo então secos sob N₂para dar aigem a 78 mg (0,29 mmol; rendimento de 88%) do composto do título sob a forma de um pó branco.

Calculados para C. .H_..2,1HC1.0,5 H„O 14 21 7 ' '2

C 45,08; H 6,52; N 26,29; Cl 19,96. Encontrados: C 44,95; H 6,12; N 26,23; Cl 19,91.

EXEMPLO 43

Diclorohidreto de 8-dimetilamino-9-metil-6-(1-piperazinil)purina

Substituindo o análogo 8-dimetilamino apropriado (ver Exemplo 38) na reacção atrás descrita, (Exemplo 42) obteve-se o correspondente produto (do título). Calculados para C^^H^gN^.2,15HC1.0,6H₂O

C 41,12; H 6,43; N 27,98; Cl 21,75.

C 41,23; H 6,16; N 27,86; Cl 21,90.

Encontrados:

τ—*

EXEMPLO 44

5-Amino-4-/ 1-( 4-BOC )piperazinil7-2-metil-6-metilaminopirimidina

5-Amino-4_cloro-2-metil-6-metilaminopirimidina (1,50 g; 8,7 mmol) e BOC-piperazina (7,50 g; 40,3 mmol) foram misturadas e aquecidas a 1309C até se obter um produto fundido. Após 24 horas, acrescentou-se 1,0 g adicional de BOC-piperazina, e após 48 horas, adicionaram-se mais 2,0 g. A reacção foi manipulada após 55 horas de tempo de reacção total. A mistura da reacção foi dissolvida numa quantidade mínima de Cf^C^ e absorvida para uma pequena quantidade de gel de sílica 60 por evaporação até à secura. A mistura da reacção (Isto) foi colocada no topo de uma coluna de gel de sílica (250 g) a qual foi desenvolvida com EtOAc. Fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para darem origem a 17 g de material contaminado com ambos os materiais de partida. Uma posterior cromatografia numa outra coluna de gel de sílica 60 (170 g), seguida por placas delgadas preparativas deu origem ao composto do título sob a forma de um xarope espesso (500 mg; rendimento de 18%) contaminado com uma quantidade vestigial de BOC-piperazina .

EXEMPLO 45

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil72,8,9-trimetilpurina

Ao material anterior preparado no Exemplo 44, (490 mg; 1,6 mmol) em 2-metoxietanol (2,5 ml) adicionou-se acetato de acetamidina (378 mg; 3,2 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. Depois de arrefecimento, adicionou-se ^£00^ aquoso a 10% e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas reunidas foram secas

(Na₂SO^), filtradas, e evaporadas até à secura. Este resíduo foi cromatografado numa coluna de gel de sílica 60 (100 g) desenvolvida em EtOAc e depois num passo em gradiente de MeOH em EtOAc (até 10% de MeOH) para dar origem a 340 mg do composto do título (61%) o qual foi ligeiramente contaminado tal como se verificou pela avaliação por RMN. A cristalização a partir de cielohexano deu origem a um material apropriado para desbloqueamento.

EXEMPLO 46

Diclorohidreto de 6-(1-piperazinil )-2,8,9-trimetilpurina

O material anterior preparado no Exemplo 45, (97 mg; 0,28 mmol) foi dissolvido em EtOH absoluto (3 ml) e adicionou-se HC1 etanolico (2 ml). Esta solução foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 1 hora sendo então soprada até à secura sob uma corrente de azoto.

A trituração sob Et₂O contendo uma pequena porção de EtOH deu origem a 79 mg de material crú que continha algumas impurezas. Este foi recristalizado a partir de EtOH absoluto para dar origem a 22 mg de material impuro, mas os líquidos mãe (de partida), após concentração até à secura deram origem a 49 mg do produto analiticamente puro.

revelou ião molecular m/e=246.

Calculados para C^₂H^gNg.2HC1.1,2 H₂O:

C 42,28; H 6,62; N 24,42.

C 42,11; H 6,46; N 24,66.

O espectro de massa

Encontrados:

-43EXEMPLO 47

4-/ l-( 4-BOC )piperazinil7-5,6-diamino-2-metilpirimidina

Esta foi preparada de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 10 para 4-/ 1-(4-BOC)-piperazinil7-5,6-diaminopiridina exceptuando o facto de se ter utilizado 6-cloro-4,5-diamino-2-metilpirimidina como material de partida. O composto do título foi obtido com um rendimento de 74% após cromatografia em gel de sílica.

EXEMPLO 48

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2,8-dimetilpurina

O material anterior preparado no Exemplo 47, (450 mg; 146 mmol) foi dissolvido em 2-metoxietanol (5 ml) e adicionou-se acetato de acetamidina (354 mg; 3 mmol). Esta solução foi aguecida sob refluxo durante 24 horas, altura em que a cromatografia de placa delgada revelou que a reacção estava completa. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionou-se Na₂CO₃ aquoso a 10%, seguindo-se EtOAc. O produto requerido era insolúvel e foi separado por filtração e lavado com H₂O depois com EtOAc, para dar origem a 258 mg do composto do título (0,78 mmol, rendimento de 53%).

Calculados para C.,N,0„.0,6H„0:

^r 16 24 6 2 ' 2

C 55,98; H 7,40; N 24,49.

Encontrados: C 55,61; H 7,09; N 24,16.

EXEMPLO 49

Diclorohidreto de 2,8-dimetil-6-(1-piperazinil)purina material anterior (113 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em EtOH quente (8 ml) e adicionou-se HC1 etanólico (4 ml). Após 1 hora à temperatura ambiente, a solução foi soprada até à secura sob uma corrente de azoto e o resíduo foi triturado sob EtOH:ET2O (1:1, 4 ml). O sólido assim obtido foi lavado com ΕΪ2<0 e seco para dar origem a 107 mg do composto do título. Este foi recristalizado a partir de EtOH para dar origem a 66 mg do produto (0,21 mmol), 62%).

Calculados para C. _Ί H. . 2HC1.0,4 H_nO:

16 6 '2

C 42,28; H 6,06; N 26,90.

Encontrados: C 42,48; H 5,45; N 26,48.

EXEMPLO 50

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil?-2-cloropurina

Uma solução de 2,6-dicloropurina (10,02 g, 53,0 mmol) , BOC-piperazina (11,85 ml; 79,5 mmol) em EtOH absoluto (200 ml) foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 40 minutos, Formou-se precipitado branco) sendo então aquecida a 70-809C (temp.-banho) sob um condensador de refluxo, sob azoto durante 3 horas. A mistura foi arrefecida e o precipitado que se formou foi recolhido por filtração.

Produção 16,27 g (48,02 mmol, 90,6%).

Calculados para C. .H,_nN_rClO„:

19 6 2

Encontrados:

C 49,63; H 5,65; N 24,81. C 49,60; H 5,69; N 24,49.

-45EXEMPLO 51

6-/ l-(4-BOC)piperazinil7-2-cloro-9-metilpurina

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-cloropurina (5,76 g, 17,0 mmol) foi dissolvida em DMF seca por crivo (100 ml) e foram adicionados ^CO^ anidro (2,58 g, 18,7 mmol) e iodeto de metilo (2,12 ml, 340 mmol). Esta mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, sob um tubo a servir de tampa (de resguardo) Drierite. A mistura foi evaporada até à secura in vacuo e o resíduo foi dividido entre Et2O e H2O. Permaneceu não dissolvida uma certa porção do sólido e este foi separado por filtração e dividida entre CH2CI2 θ & totalidade das camadas orgânicas foi reunida e evaporada até à secura para dar origem a um resíduo sólido branco gue foi triturado sob Εί2<3 e filtrado. 0 sólido foi seco ao ar para dar origem a 4,14 g do composto do título (69% de rendimento).

Calculados para ^ΝθΟ1θ2 . 3^0:

C 50,29; H 6,08; N 23,46.

Encontrados: C 50,58; H 5,90; N 23,25.

EXEMPLO 52

Clorohidreto de 2-cloro-9-metil-6-(1-piperazinil)purina

O material anterior preparado no Exemplo 51, (247 mg, 0,70 mmol) foi dissolvido em EtOH absoluto (8 ml) e a esta solução adicionou-se EtOH saturado com HC1 (3 ml). Precipitou-se imediatamente um sólido e foi removido por centrifugação após concentração da mistura até 4 ml sob uma corrente de azoto. Cromatografia de placa delgada deste sólido indicou um desblogueamento incompleto e foi tratado de novo com HC1 etanólico durante 3 horas. O sólido foi recuperado por filtração, lavado com EtOH, e seco para dar origem a

124 mg (0,43 mmol; rendimento de 61%) do composto do título. Calculados para C^qH^^N^CI.HCl.0,4H₂O:

C 40,53; H 5,03; N 28,36; Cl 23,92. Encontrados: C 41,18; H 4,88; N 27,81; Cl 23,78.

EXEMPLO 53

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-9-metil-2-morfolinopurina

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-cloro-9-metilpurina (352,8 mg, 1,0 mmol) foi dissolvida em morfolino destilado (5 ml) e aquecida (temp.-banho 1502C) sob N₂ durante 27 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente sendo então evaporada até à secura in vacuo (várias vezes a partir de tolueno para remover os últimos vestígios de morofolino). O resíduo foi dissolvido numa quantidade mínima de CH₂C1₂ e absorvido para gel de sílica 60.

Isto foi colocado no topo de uma coluna de gel de sílica 60 (40 g) envolvida por hexanos. A coluna foi desenvolvida sucessivamente com EtOAc:hexanos (2:3), EtOAc:hexanos (1:1), e finalmente com EtOAc:hexanos (3:2). As fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 368 mg (rendimento de 91%) do composto do título.

Calculados para ^cq9^H29^N7°3'⁰'^35H2°^:

C 55,64; H 7,29; N 23,91.

Encontrados: C 55,92; H 6,84; N 23,52.

-4ΊEXEMPLO 54

Diclorohidreto de 9-metil-2-morofolino-6-(1-piperazinil)purina material anterior preparado no Exemplo 63, (310 mg; 0,77 mmol) foi dissolvido em EtOH absoluto (7 ml) e EtOAc (2 ml), com prevenção. A esta solução adicionou-se EtOH saturado com HCI (4 ml) e a mistura foi deixada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada até 5 ml sob uma corrente de azoto e adicionou-se Et2O (5 ml). O sólido assim formado foi isolado por centrifugação e lavado 3 vezes com ΕΪ2<7 para dar origem ao composto do título com um bom rendimento.

Calculados para · 2HC1

C 44,68; H 6,16; N 26,06.

Encontrados: C 44,75; H 6,39; N 25,75.

EXEMPLO 55

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-9-metil-2-pirrolidinilpurina

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-cloro-9-metilpurina (0,396 g; 1,12 mmol) foi dissolvida em EtOH (15 ml) e adicionou-se pirrolidina (10 ml). Esta solução foi aquecida sob refluxo (temp.-banho 120-130QC) durante 6 horas e deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi separado entre CH2CI2 (70 ml) e ^2^3 aquoso a 10% (70 ml). A camada aquosa foi lavada mais duas vezes com (2 x 70 ml) e as fracções orgânicas reunidas foram secas (MgSO^), filtradas, e evaporadas até à secura in vacuo para dar origem a 0,450 g (rendimento quantitativo) do composto do título sob a forma de um pó branco.

Calculados para ^C29^H29^N7°2*θ'^^H2°^:

-48Encontrados

C 58,08, H 7,65; N 24,96. C 58,35; H 7,56; N 24,69.

EXEMPLO 56

Diclorohidreto de 9-metil-6-(1-piperazinil)-2-pirrolidinilpurina

O material anterior preparado no Exemplo 55, (0,410 g; 1,06 mmol) foi dissolvido em EtOAc (30 ml) e adicionou-se HCl etanólico (15 ml). Após repouso à temperatura ambiente durante 1 1/2 horas, a solução foi soprada sob uma atmosfera de azoto até se obter um xarope. Este foi triturado sob EtOH-Et2O (8 ml) para dar origem a um pó branco gue foi lavado com Et2O e seco in vacuo para dar origem a 315,3 mg (0,87 mmol; 83%) do composto do titulo.

Calculados para C. . H„,.2HCl.0,25H„O.

21 7 '2

C 46,10; H 6,49; N 26,88.

Encontrados: C 46,11; H 6,32; N 26,55.

EXEMPLO 57

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-9-metil-2-metilaminopurina

Uma suspensão de 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-cloro-9-metilpurina (0,250 g; 0,71 mmol) em EtOH (6 ml) foi arrefecida até 0° e adicionada a metilamina anidra (3 ml) condensada numa tábua (mesa) de pressão (compressão). Os tubos foram selados e graduados a 110°C durante 5 1/2 horas.

Após arrefecimento à temperatura ambiente, adicionaram-se CH2CI2 e Na2COg aquoso a 10% e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada mais duas vezes com e as camadas orgânicas reunidas foram secas (MgSO^), filtradas e eva-49-

poradas até à saura. 0 resíduo foi recristalizado a partir de Cí-^C^ (5 ml)-hexano (20 ml) para dar origem a 150 mg (0,45 mmol, 63%) do composto do título em duas colheitas. Calculados para ^2β^Η25^Ν7θ2^:

C 55,31; H 7,25; N 28,22.

Encontrados: C 55,46; H 7,22; N 28,31.

EXEMPLO 58

Diclorohidreto de 9-metil-2-metilamino-6-(1-piperazinil)purina

Este foi preparado a partir do composto anterior preparado no Exemplo 57 por desbloqueamento com HC1 etanolico do modo habitual.

Calculados para C-^H^N.? . HC1

C 41,26; H 5,98; N 30,62.

Encontrados: C 41,07; H 6,05; N 30,29.

EXEMPLO 59

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-dimetilamino-9-metilpurina

Método A

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-cloro-9-metilpurina (0,49 g; 1,41 mmol) foi dissolvido em EtOH (15 ml), arrefecida, e adicionada a 10 ml de dimetilamina anidra (condensada a -78°C ) num tubo Fisher-Porter. O tubo foi selado e aquecido a 120-130° durante 5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura da reacção foi evaporada até à secura para dar origem a um resíduo branco de 0,58 g Este foi separado entre CH^Cl^ (70 ml) e NaCO^ aquoso a 10%

-50(70 ml ) e a CH₂C1₂ (2 χ cas (MgSO^) gem a 0,50 Calculados

Encontrados camada aquosa foi lavada mais 70 ml). As camadas orgânicas , filtradas e evaporadas até à g (1,38 mmol, 98%) do composto para ^ci7^H27^N7°2^:

C 56,49; H 7,53; N 27,13 : C 56,65; H 7,58; N 26,95 duas vezes com reunidas foram sesecura para dar orido título.

Método B

6-/^-l-(4-BOC)piperazinil7-2-cloro-9-metilpurina (0,352 g; 1,0 mmol) foi dissolvida em n-butanol (30 ml) e adicionou-se dimetilamina aquosa a 40% (10 ml). Esta mistura foi aquecida num tubo selado a 150°C durante 24 horas, e nessa altura a cromatografia de placa delgada não indicou qualquer material de partida restante, mas tornaram-se aparentes dois produtos. A mistura da reacção foi soprada sob uma corrente de azoto sendo então evaporada até à secura. Este resíduo foi absorvido por gel de sílica 60 a partir de uma solução metanólica, sendo então fraccionado numa coluna de gel de sílica 60 (30 g). A coluna foi desenvolvida primeiro com EtOAc:hexanos (1:1) para dar origem a 110 mg (rendimento de 30%) do composto do título idêntico por cromatografia de placa delgada e RMN ao preparado pelo Método A (atrás ) .

Calculados para ^cj7^H27^N7°2^:

C 56,49; H 7,53; N 27,13.

Encontrados: C 56,83; H 7,65; N 26,99

Posterior desenvolvimento da coluna com CH₂Cl₂:MeOH 9:1 deu origem a 180 mg (rendimento de 69%) de 2-di.metilamino-9-metil-6-(1-piperazinil)purina sob a forma da base livre.

EXEMPLO 60

Diclorohidreto de 2-dimetilamino-9-metil-6-(1-piperazinil)purina

Método A

A base livre do composto do título obtida no Método B no exemplo anterior (Exemplo 59) (165 mg; 0,63 mmol) foi dissolvida em EtOH (4 ml) e adicionou-se HCl etanólico (2 ml). A solução foi soprada sob uma corrente de azoto e o resíduo foi triturado sob EtOH (2 ml). Formou-se um sólido o qual foi lavado com EtOH (0,5 ml) e depois com EtgO antes de ser seco in vacuo durante a noite a 40QC para dar origem a 96 mg (0,27 mmol) do composto dotítulo. Calculados para CggHg_gN₇.2HC1.1,3HgO:

C 40,30; H 6,64; N 27,42.

Encontrados: C 40,34; H 6,30; N 27,06.

Método B

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-dimetilamino-9-metilpurina (50 mg; 0,14 mmol) foi dissolvida em EtOH (4 ml) e adicionou-se HCl etanólico (2 ml). Após 1 hora à temperatura ambiente, a solução foi soprada até cerca de 1 ml sob uma corrente de azoto. O produto precipitou e acrescentaram-se 2 ml adicionais de EtgO. O sólido foi lavado por centrifugação com EtgO (2 χ 2 ml) e seco a 40°C in vacuo para dar origem a 42 mg (0,13 mmol, 93%) do composto do título idêntico em todos os aspectos ao preparado pelo Método A (atrás referido).

EXEMPLO 61

6-/ l-(4-BOC)piperazinil7-8-bromo-2-dimetilamino-9-metilpurina

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-dimetilamino-9-metilpurina (0,48 g; 133 mmol) foi dissolvida em dioxano (25 ml), com aquecimento, e adicionou-se uma solução de I^HPO^ (2,39 g) em (25 ml). A esta solução bem agitada adicionou-se bromo (0,2 ml), gota a gota durante um período de tempo de 1-2 min. Após 45 min. à temperatura ambiente, a reacção foi soprada sob uma corrente de azoto e evaporada até à secura. O resíduo assim obtido foi separado entre CH2CI2 , (60 ml) e ^2^3 aquoso a 10% (60 ml), e a camada aquosa foi lavada mais duas vezes com 60 ml de Cíi^Cl^. As camadas orgânicas reunidas foram secas (MgSO^), filtradas, e evaporadas até à secura para dar origem a 0,44 g. Este resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica 60 usando CF^C^ e um passo em gradiente de EtOH em CH2CI2 como solventes de desenvolvimento, fazendo-se então uma nova cromatografia usando EtOAc-hexanos, que deu origem a 198,2 mg do composto do título com um rendimento de 34%.

Calculados para C. -,H„ ,N_,O„Br :

1/2672

C 46,37; H 5,95 ; N 22,27.

Encontrados: C 46,57; H 5,98; N 22,08.

EXEMPLO 62

6-/ l-(4-BOC)piperazinil7-2,8-bis(dimetilamino)-9-metilpurina

Encontrados:

O material anterior preparado no Exemplo 61, (198,2 mg; 0,45 mmol) foi dissolvido em n-butanol (10 ml), com aquecimento, e adicionado a dimetilamina anidra (10 ml) (condensada a -78SC) numa garrafa de pressão. Esta solução foi selada e aquecida a 120-130QC durante 4 horas. A cromatografia de placa delgada indicou que a reacção estava incompleta, tendo-se acrescentado 10 ml adicionais de dimetilamina condensada e a reacção foi mantida durante a noite.

A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, so prada até um pequeno volume sob uma corrente de azoto, e evaporada até à secura. Este resíduo foi separado entre (60 ml) e Na₂CC>₂ aquoso a 10% (60 ml) e a camada aquosa foi lavada mais duas vezes (2 χ 60 ml) com CH₂C1₂. As camadas orgânicas reunidas foram secas (MgSO^), filtradas, e evaporadas até à secura. Este resíduo foi cromatografado sobre uma coluna (2 χ 36 cm) de gel de sílica 60 desenvolvida sucessivamente com um passo em gradiente de EtOAc em hexanos (aumentos de 10% começando com EtOAc:hexanos 1:9). As fracções con tendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a um rendimento quantitativo do compos to do titulo sob a forma de um produto vítreo transparente o qual solidificou ao repousar durante a noite.

Calculados para CggH₂₂NgO₂.0,25H₂O:

C 55,79; H 8,01; N 27,40:

C 55.91; H 7,65; N 27.31.

EXEMPLO 63

Diclorohidreto de 2,8-bis(dimetilamino)-9-metilpurina

O material anterior (180 mg; 0,44 mmol) foi dissolvido em EtOH (5 ml) e adicionou-se HCl etanólico (5 ml). Após repousar à temperatura ambiente durante 15 minutos, a solução foi lentamente soprada até se obter um xarope sob uma corrente de azoto. Este resíduo foi triturado sob EtOH-Et2O (8 ml) e o sólido assim formado foi isolado e lavado com Et2O para dar origem a 121,3 mg (0,32 mmol; 73%) do composto do título. Obteve-se uma amostra analítica por reconversão na base livre (extracção para ^a partir de

Na2CO₃ aquoso a 10%), seguindo-se reconversão no sal dickrohidreto por tratamento com HCl etanólico.

Calculados para C. .H„ .N_o.2HC1.0,4H„O:

24 8 '2

C 43,73; H 7,03; N 29,14.

Encontrados: C 43,95; H 6,95; N 28,83.

EXEMPLO 64

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-metoxi-9-metilpurina

Esferas de sódio (110 mg, 4,8 mmol) foram dissolvidas em metanol anidro (10 ml) e adicionou-se 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-cloro-9-metilpurina (430 mg; 1,2 mmol). Esta mistura foi aquecida sob refluxo sob azoto durante 4 dias sendo então deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A reacção foi neutralizada com ácido acético glacial e evaporada, até à secura in vacuo para dar origem a um resíduo branco. Este foi adsorvido para gel de sílica 60 e foi colocado no topo de uma coluna de gel de sílica 60 (90 ml), envolvida em hexano. A coluna foi desenvolvida sucessivamente com EtOAc:hexanos (1:4), EtOAc:hexanos (3:7), EtOAc: :hexanos (1:1) e finalmente EtOAc:hexanos (3:2). As fracções

contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a um resíduo que foi triturado sob hexanos para dar origem a um rendimento de 64% do composto do titulo sob a forma de um sólido branco.

Calculados para ^cj5^H24^N6°3^:

C 55,16; H 6,94; N 27,12.

Encontrados: C 55,34; H 6,84; N 24,06.

EXEMPLO 65

Diclorohidreto de 2-metoxi-9-metil-6-(1-piperazinil)purina

O composto anterior preparado no Exemplo 64, (2,1 mg, 0,6 mmol) foi dissolvido em EtOH absoluto (5 ml) com aquecimento. A esta solução adicionou-se EtOH saturado com HCl (2 ml) e após 1 hora a solução foi concentrada até 4 ml sob uma corrente de azoto. O precipitado branco assim formado foi recolhido por centrifugação e lavado com Et₂O (4 χ 2 ml). A re-manipulação dos produtos flutuantes deu origem a 51 mg (0,16 mmol; 26%) na totalidade, do composto do título, p.f. > 2809C.

Calculados para C^^H^^N^$.2HC1.1,25H₂O:

C 38,44; H 6,01; N 24,45.

Encontrados: C 38,44; H 5,88; N 26,16.

EXEMPLO 66

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-9-metil-2-(2-propoxi)purina

Esferas de sódio (92 mg, 4 mmol) foram dissolvidas em 2-propanol (9 ml) e adicionou-se 6-/~l-(4-BOC)piperazinil7-2-cloro-9-metilpurina (352,8 mg; 1 mmol). Esta mistura foi aquecida sob refluxo sob azoto durante 3 dias

sendo então evaporada até à secura in vacuo. O resíduo foi dividido entre CH₂C1₂ e F^O e a camada orgânica foi seca (MgSO^), filtrada, e evaporada até à secura. Este resíduo foi adsorvido para gel de sílica 60 e colocado no topo de uma coluna de gel de sílica 60 (50 g), envolvida por hexanos. A coluna foi desenvolvida sucessivamente com EtOAc:hexanos (1:3), EtOAc:hexanos (1:1), e finalmente com EtOAc:hexanos (3:2). As fracções contendo o prod±o requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 214 mg do composto do título (57% de rendimento).

Calculados para ^θΗ^θΝθΟβ . 0,25 ^0:

C 56,75; H 7,54; N 22,06.

Encontrados: C 56,73; H 7,35; N 21,66.

EXEMPLO 67

Diclorohidreto de 9-metil-6-(1-piperazinil)-2-(2-propoxi)purina material anterior preparado no Exemplo 66, (204 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em EtOH absoluto (5 ml) e a esta solução adicionou-se HCl etanólico (3 ml). Após 1 hora à temperatura ambiente, esta solução foi concentrada até 4 ml sob uma corrente de azoto. Adicionou-se éter (4 ml) e o sólido branco assim formado foi isolado por centri fugação e lavado bem (3x) com éter. Produção de 132 mg (2 co lheitas ) , 71% de rendimento.

Calculados para C^H^NgO. 2HC1.1,15 H₂O:

C 42,20; H 6,60; N 22,72.

Encontrados: C 41,97; H 6,18; N 22,61.

EXEMPLO 68

6-/ l-(4-BOC)piperazinil7-2-dimetilaminopurina

Uma suspensão de 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-cloropurina (0,25 g; 0,74 mmol) em EtOH (6 ml) foi arrefecida até 03 e adicionada a dimetilamina anidra (3 ml) condensada numa garrafa de pressão. A garrafa foi selada e aquecida a 1103C durante 5 1/2 horas. A mistura tornou-se homogénea à medida que a reacção foi progredindo. Quando a reacção ficou completa, o tubo foi arrefecido e a mistura foi soprada sob uma corrente de azoto. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 e Na2CO₃ aquoso a 10%. e a fase orgânica foi seca (MgSO^), filtrada e evaporada até à secura. A posterior separação entre CH2CI2 e Na2CO₃ aquoso a 10%, seguida por nova manipulação da fase orgânica tal como foi atrás descrito, deu origem ao composto do título com um rendimento de 97% (250 mg; 0,71 mmol).

Calculados para

Encontrados:

^C16^H25^N7°2^:

C 55,31; H 7,25; N 28,22. C 54,95; H 7,25; N 28,51.

EXEMPLO 69

Diclorohidreto de 2-dimetilamino-6-(1-piperazinil)purina

O material anterior preparado no Exemplo 68, (220 mg; 0,63 mmol) foi dissolvido em EtOH quente (20 ml) e arrefecido até à temperatura ambiente. Adicionou-se HC1 etanólico (10 ml) e a mistura foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 1 hora (o produto começou a precipitar após cerca de 30 minutos). A mistura foi então soprada até 10 ml sob uma corrente de azoto e em seguida adicionou-se Et2O (10 ml). O produto precipitado foi separado por filtração e lavado com Et2O. Produção de 0,218 g (rendimento quan-58-

titativo) . Calculados para

Encontrados:

^C11^H1 7N7.2^Hd . 2,8 H₂0:

C 35,64; H 6,40; N 26,45. C 35,39; H 6,02; N 26,30.

EXEMPLO 70

2-Cloro-6-/ l-(4-metilpiperazinil)purina

2,6-Dicloropurina (4,53 g; 24 mmol) foi dissolvida em EtOH (100 ml) e adicionou-se N-metilpipera zina (2,90 g, 29 mmol), seguindo-se trietilamina (5,01 ml, mmol). Esta mistura foi aquecida sob refluxo durante 45 minutos (cromatografia de placa delgada após 15 minutos revelou vestígios do material de partida). Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o produto precipitou e foi separado por filtração e seco. Produção de 5,80 g (23 mmol, 96%) Calculados para Ο^θΗ^γΝθΟΙ:

C 47,53; H 5,18; N 33,26.

Encontrados: C 47,43; H 5,34; N 33,03.

EXEMPLO 71

Diclorohidreto de 2-dimetilamino-6-/~1-(4-metilpiperazinil)7 purina

O material anterior preparado no Exemplo 70, (0,700 g; 2,77 mmol) foi adicionado a dimetilamina anidra (5 ml; condensado num tubo de pressão) e foi adiciona do EtOH arrefecido (8 ml). O tubo foi selado e aquecido a 110SC durante 5 1/2 horas, e durante esse período de tempo ocorreu a dissolução. Após arrefecimento até à temperatura ambiente formou-se um sólido e a mistura arrefecida foi so-59-

prada até à secura sob uma corrente de azoto. O resíduo foi dissolvido em Ctí^Cl^ e extraído com Na₂CO₃ aquoso a 10% e a fase orgânica foi seca (MgSO^), filtrada e evaporada até à secura para dar origem a 0,650 g (2,49 mmol; rendimento de 90%) do composto do título como a base livre. Uma porção, 0,100 g (0,38 mmol) deste material foi dissolvida em EtOH (8 ml) e arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se HCl etanólico (4 ml) e o produto começou a precipitar-se após ca. (cerca de) 5 minutos. Após 1 hora, a solução foi soprada sob uma corrente de azoto e o resíduo foi tritura do sob EtOH-Et₂O. 0 produto precipitado foi filtrado e lavado com Et₂O. Produção 0,122 g (0,37 mmol; 97% a partir da base livre ) .

Calculados para ^ci2^H19^N7.2HC1.2,4 H₂O:

C 38,17; H 6,88; N 25,97.

Encontrados: C 37,89; H 6,45; N 25,76.

EXEMPLO 72

Diclorohidreto de 2-dimetilamino-9-metil-6-/^-l-(4-metilpiperazinil) 7purina

A base livre do material anterior preparado no Exemplo 71, (150 mg; 0,58 mmol) foi dissolvido em

DMF seca por crivo (10 ml) e adicionou-se NaH (60% em óleo; 40 mg, 24 mg de NaH, 1 mmol). Esta mistura foi agitada à tem peratura ambiente sob N₂ até cessar a libertação de gás hidro génio (20 minutos). Foi então adicionado iodeto demetilo (0,043 ml; 0,7 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 1/2 horas. A mistura foi então evaporada até a secura in vacuo e o resíduo foi adsorvido para uma quan tidade mínima de gel de sílica 60 por evaporação de uma solução metanólica. Isto foi colocado no topo de uma coluna de gel de sílica 60 (20 g) envolvida em CH₂ci₂ q_Ue foi desenvol

vida sucessivamente com MeOHrCF^C^ 5:95 e depois MeOt-^CE^C]^ 1:9. Fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 163 mg (rendimento quantitativo) do composto do título sob a forma da base livre.

0,115 g (0,42 mmol) deste material foi dissolvido em EtOH quente (8 ml) e arrefecido até à temperatura ambiente. Adicionou-se HC1 etanólico e após 30 minutos à temperatura ambiente a mistura foi soprada até à secura sob uma corrente de azoto. A trituração sob EtOH-Et2O deu origem ao composto do título o qual foi separado por filtração e lavado com Et„O. Após secagem, obtiveram-se 85 mg (0,24 mmol, 57%) .

Calculados para ^^2 , . 2HC1. H2O

C 42,62; H 6,88; N 26,77.

Encontrados: C 42,39; H 6,73; N 26,43.

EXEMPLO 73

Diclorohidreto de 2-amino-6-(l-~iperazinil)purina

2-Amino-6-cloropurina (508 mg, 3,00 mmol) foi suspensa em DMF seca por crivo (20 ml) e adicionou-se piperazina (516 mg; 5,99 mmol). A dissolução ocorreu e a mistura foi aquecida até 1009C durante a noite sob azoto. Formou-se um precipitado que se separou por filtração e que foi lavado com (produção, 380 mg). Uma porção (50 mg) foi dissolvida em HC1 2N (1 ml) e centrifugada, o produto flutuante foi removido e arrefecido num banho de gelo e o produto cristalino (40 mg) foi isolado por centrifugação e seco in vacuo a 70°C durante 12 horas sobre ^P2°5Calculados para CgH^^N^.2HC1.0,69 E^O:

Encontrados:

C 35,49; H 5,42; N 32,20; Cl 23,28. C 35,74; H 5,36; N 31,97; Cl 23,20.

-616-/ l-(4-BOC)piperazinil7-2-clor0-9-(1-propil)purina

EXEMPLO 74

O material preparado no Exemplo 50 (3,73 <j 11,0 mmol) foi dissolvido em DMF seca por crivo (100 ml) e adicionou-se NaH a 60% em óleo (660 mg, 16,5 mmol de NaY) e a mistura foi agitada sob azoto até cessar a efervescência. Adicionou-se 1-Iodopropano (1,23 ml, 12,65 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada até à secura in vacuo e o resíduo foi dissolvido em e esta solução foi lavada com Na₂CO₃ aquoso a

10%, seca sobre MgSO^, filtrada e evaporada até se obter um óleo amarelo. Este foi dissolvido numa pequena porção de CH₂C1₂ e cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica 60 (200 ml) envolvida em EtOAC:hexanos (1:2). A coluna foi desenvolvida sucessivamente com EtOAc:hexanos (1:2) e EtOAc:hexanos (1:1) e fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a um xarope que cristalizou depois de trituração. Estes cristais brancos foram triturados sob hexano e filtrados. Produção 2,85 g (74,8 mmol, 68%) p.f. 105-106,5QC.

Calculados para ^ci7^H25^N6°2^C1

C 53,61; H 6,62; N 22,06.

Encontrados: C 53,39; H 6,47; N 22,06.

EXEMPLO 75

6-/~l-(4-BOC)piperazinil7-2-metoxi-9-(1-propil)purina

O material anterior preparado no Exemplo 74 (72,52 g, 0,17 mmol) foi dissolvido em metanol, (1,06 L) e adicionou-se 122 ml de metoxido de sódio metanólico 4,83 hl . Esta solução foi aquecida sob refluxo sob N₂ durante 48 horas, acrescentando-se então metoxido de sódio adicional (12 ml),

seguindo-se mais 6 ml após mais 24 horas. Após 96 horas de reacção total, a mistura foi evaporada até à secura e o residuo foi dividido entre CHgClg (IL) e HgO (400 ml). A camada aquosa foi lavada com CHgClg (2 x 500 ml) e as camadas orgânicas reunidas foram secas (MgSO^), filtradas e evaporadas até à secura. A purificação foi realizada sobre uma coluna de gel de sílica 60 (2,1 kg) desenvolvida com um passo em gradiente (1:4 a 1:1) de EtOAc:hexanos. As fracções contendo o produto requerido foram reunidas e a evaporação até à secura deu origem a 52 g (0,138 mol, 81%) do composto do título. Calculados para ^ci8^H28^N6°3^:

C 57,43; H 7,50; N 22,33.

Encontrados: C 57,58; H 7,66; N 22,33.

EXEMPLO 76

Diclorohidreto de 2-metoxi-6-(1-piperazinil)-9-(1-propil)purina material anterior preparado no Exemplo 75 (51,5 g, 0,137 mol) foi dissolvido em MeOH (1,5 L) e adicionou-se cuidadosamente 1,5 L de HCl metanólico. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 1/2 horas sendo então concentrada primeiro sob uma corrente de Ng e depois num evaporador até 600 ml. A precipitação ocorreu e adicionou-se EtgO (1 L). O sólido branco foi separado por filtração e lavado bem com EtgO. Produção de 39,4 g, e uma segunda colheita deu origem a 3,54 g. Rendimento total 0,123 mol, 90%. p.f. 205-2072C.

Calculados para Cg^Hg^NgO.2HC1:

C 44,70; H 6,35; N 24,06; Cl 20,30.

C 44,50; H 6,50; N 23,98; Cl 20,64.

Encontrados

-63EXEMPLO 77

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-metiltio-9-(i-propil )purina

O material preparado no Exemplo 74 (300 mg, 0,76 mmol) foi dissolvido em t-butanol (10 ml) e adicionou-se metiltiolato de sódio (213 mg, 3,04 mmol). Esta mistura foi submetida a refluxo sob N₂ durante 48 horas sendo então removidos os produtos voláteis sob uma corrente de N₂.

O resíduo foi misturado com (100 ml) e Na₂CC>₂ aquoso a 10% (20 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada mais duas vezes com (2x20 ml) e as camadas orgânicas reunidas foram secas (MgSO^), filtradas e evaporadas até à secura. Este resíduo foi dissolvido numa pequena porção de EtOAc e feito passar para uma coluna de gel de sílica 60 (20 g), envolvida e desenvolvida com EtOAc. As fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 177 mg (0,45 mmol, 59%) do produto cromatográficamente puro.

Calculados para ^cqg^H28^N6°2^S:

C 55,08; H 7,19; N 21,41.

Encontrados: C 55,31; H 7,18; N 21,18.

EXEMPLO 78

Diclorohidreto de 2-metiltio-6-(1-piperazinil)-9-(1-propil)purina material anterior preparado no Exemplo 77 (150 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em EtOH (7,5 ml) e adicionou-se HCl etanólico (3,5 ml). Após repouso à temperatura ambiente durantel hora, a mistura foi centrada até 1 ml sob uma corrente de N₂. A precipitação do produto foi completada pela adição de Et₂O (4 ml) e o composto do título foi filtrado e lavado com Et₂o (2x2 ml). Produção de 126 mg (0,34

mmol, 89%).

Calculados para . 2HC1:

C 42,74; H 6,07; N 23,01.

Encontrados: C 42,69; H 6,06; N 22,68.

EXEMPLO 79

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-cloro-9-(metoximetil)purina

O material preparado no Exemplo 50 (1,02 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em DMF seca por crivo (25 ml) e adicionou-se NaH a 60% em óleo (180 mg, 4,5 mmol de NaH) e a mistura foi agitada sob N£. Quando se obteve uma solução homogénea, adicionou-se metil éter bromometílico (0,27 ml, 3,3 mmol) e a mistura foi deixada sob agitação à temperatura ambiente sob N£ durante a noite. Acrescentou-se metil éter bromometílico (0,05 ml) seguindo-se, com intervalos de hora em hora, duas quantidades adicionais de 24 mg de NaH a 60% em óleo. H^O frio (25 ml) foi adicionado lentamente, seguindo-se Ν32θθβ aquoso a 10% (10 ml). Após agitação durante 1 1/2 horas, a mistura foi evaporada até à secura in vacuo e o resíduo foi dividido entre Na2CC>2 aquoso a 10% e CH₂Cl2. A camada orgânica foi separada, filtrada, e adsorvida para uma pequena quantidade de gel de sílica 60. Isto foi colocado no topo de uma coluna de gel de sílica 60 envolvida (embalada) a seco a qual foi desenvolvida com um passo em gradiente (de 1:4 a 1:1) de EtOAc:hexanos. As fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 927 mg (2,42 mmol, 80%) de um óleo que cristalizou ao repousar, p.f. 108-110°.

Calculados para C,,H_OoN,0_oCl:

lo z J o 5

Encontrados:

C 50,20; H 6,06; N 21,95. C 50,28; H 6,10; N 22,05.

EXEMPLO 80

6-/ l-(4-BOC)piperazinil7-2-etoxi-9-(metoximetil) purina

Esferas de sódio (83 mg, 3,6 mmol) foram adicionadas a EtOH absoluto (5 ml) e depois da evolução (libertação) de hidrogénio ter cessado, adicionaram-se 354 mg (0,92 mmol) de material do Exemplo anterior 79 em 5 ml de EtOH. Esta solução foi aquecida sob refluxo durante a noite sob N£. A mistura foi arrefecida e neutralizada cuidadosamente com ácido acético antes de ser evaporada até à secura. Este resíduo foi dividido entre CH2CI2 e ^2^3 aquoso a 10% adicionando-se então uma pequena porção de EtOAc à camada de CH2CI2 para efectuar a dissolução total. Após secagem (MgSO^) e filtração, o filtrado foi evaporado até se obter um óleo (310 mg, 86%) o qual cristalizou ao repousar. A trituração sob Et2<0 e em seguida evaporação da mistura deu origem a 257 mg (0,65 mmol, 71%) do produto, p.f. 115-116,62C.

Calculados para C._oH_ooN,0.:

28 6 4

C 55,09; H 7,19; N 21,41.

Encontrados: C 55,20; H 7,31; N 21,10.

EXEMPLO 81

Maleato de 2-etoxi-9-metoximetil-6-(1-piperazinil)purina

O material anterior preparado no Exemplo 80 (255 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em CF^COOH (4 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 40 minutos. A mistura foi concentrada e adicionou-se ao óleo residual uma pequena quantidade de resina Dowex 1x2 (OH), seguindo-se 1 gota de NaOH conc. (para assegurar a basicidade). Esta mistura total foi então mergulhada numa coluna Dowex 1x2 (OH) e desenvolvida com H2O. Fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas para dar origem a 70 mg (0,24 mmol) do

composto do título sob a forma de uma base livre. Esta foi dissolvida em EtOH (2 ml) e adicionaram-se 56 mg (0,49 mmol) de ácido maleico em EtOH (3 ml). A solução foi concentrada sob uma corrente de N₂ até se observar precipitação. Este sólido foi removido por centrifugação e lavado com Et₂O (2x3 ml). Produção de 81 mg (0,20 mmol), com mais produto aparente nas massas flutuantes.

Calculados para C._oH_nnN,0„.C„H.0.:

^r 13 20 6 2 444

C 50,00; H 5,92; N 20,85.

Encontrados: C 49,94; H 5,92; N 20,55.

EXEMPLO 82

6-/ 1-(4-BOC )piperazinil7-2-cloro-9-(etoximetil)purina material preparado no Exemplo 50 (847 mg, 2,5 mmol) foi dissolvido em DMF seca por crivo (25 ml) e adicionou-se NaH a 60% em óleo (105 mg, 2,62 mmol de NaH). Após 20 minutos de agitação sob N₂, a evolução (libertação) de H₂ tinha cessado e adicionou-se etil éter clorometílico (0,255 ml, 2,75 mmol). Após 3 horas à temperatura ambiente a cromatografia de placa delgada indicou uma reacção completa e a mistura foi concentrada a 659 sob uma corrente de N₂(com tubo de saida de NaHCO^). A mistura foi então evaporada até à secura e o óleo residual foi dividido entre CH₂C1₂e Na₂COg aquoso a 10%. A camada orgânica foi seca (MgSO^), filtrada, e evaporada até se obter um óleo viscoso. Este material fii cromatografado sobre uma coluna de gel de sílica 60 (150 ml) envolvida por EtOAc:hexanos (1:4) e desenvolvido com um passo em gradiente de EtOAc:hexanos (de 1:4 a 1:1). As fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 620 mg (1,56 mmol, 62,5%) do composto do título, p.f. 102-1049C.

Calculados para C_n_H„_rN,O_nCl:

± / zj b 3

C 51,45; H 6,35; N 21,18.

Encontrados: C 51,28; H 6,42; N 20,86.

EXEMPLO 83

6-/ l-(4-BOC)piperazinil7-9-etoximetil-2-metoxipurina

-6ΊO material anterior preparado no Exemplo 82 (300 mg, 0,75 mmol) foi adicionado a uma solução de metóxido de sódio metanólico (0,69 ml de solução 4,37M) em metanol (6 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo sob N₂durante 42 horas. A solução foi então arrefecida e neutralizada cuidadosamente com ácido acético antes de ser evaporada até à secura. Este resíduo foi dividido entre CH₂C1₂ e Na₂CO aquoso a 10% e a camada orgânica foi seca (MgSO^), filtrada e evaporada até à secura. Este resíduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica 60 (50 ml) desenvolvida em EtOAc:hexanos (3:7) para dar origem ao composto do titulo que por cromatografia de placa delgada revelou um óleo transparente viscoso (259 mg, 0,66 mmol, 88%). Espectro de massa (FAB) revelou M⁺+H a 393 m/e.

EXEMPLO 84

Maleato de 9-etoximetil-2-metoxi-6-(1-piperazinil)purina material anterior preparado no Exemplo 83 (170 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em CF^COOH (3 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos antes de ser concentrado até à secura. A este líquido residual adicionou-se uma pequena quantidade de resina Dowex 1x2 (OH) em H₂O e a parte foi colocada no topo de uma coluna Dowex 1x2 (OH) a qual foi então desenvolvida com H₂O. As fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura in vacuo para dar origem a 37 mg (0,13 mmol , 29%) do produto sob a forma da sua base livre. Esta foi dissolvida em EtOH (7 ml) contendo ácido maleico (29,9 mg, 0,26 mmol) e a solução foi concentrada sob uma corrente de N₂ para dar ori gem a um óleo residual. A trituração sob Et₂O deu origem a

-68um sólido gomoso o qual foi posteriormente lavado com EtOAc para dar origem a 37,8 mg do composto do título. Espectro de massa (EI) revelou M⁺ (base livre) a 292 m/e.

Calculados para C._oH_nnN,0_n.C,H„0.:

^r 13 20 6 2 4 4 4

C 49,99; H 5,92; N 20,58.

Encontrados: C 49,97; H 5,66; N 20,40.

EXEMPLO 85

6-/ 1-(4-BOC ) piperazinil7-2-cloro-9-(ciclopropilmetil)pur ina

Encontrados:

O material preparado no Exemplo 50 (1,02 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em DMF seca por crivo (25 ml) e adicionou-se 180 mg de NaH a 60% em óleo (4,5 mmol de NaH). Esta mistura foi agitada sob até a evolução (liber tação) de ter cessado. Adicionou-se bromometilcicloprope no (0,35 ml, 3,6 mmol) em DMF (0,5 ml) e a reacção foi agita da à temperatura ambiente sob durante a noite. A mistura foi neutralizada com ácido acético e evaporada até se obter um resíduo semi-sólido o qual foi dividido entre EtOAc e ^2^2 aquoso a 10%. A camada orgânica foi seca (MgSO^), filtrada e evaporada até à secura. Este resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica 60 (embalado ou envolvido a seco) desenvolvendo com um passo em gradiente de EtOAc:hexanos (1:4) a EtOAc:hexanos (2:3) para dar origem a 1,007 g (2,56 mmol), 85) do composto do título sob a forma de um sólido branco, p.f. 141-143QC.

Calculados para ^cjg^H25^N6°2^C1.0,1^0:

C 54,78; H 6,44; N 21,29.

C 55,10; H 6,48; N 20,94.

-69EXEMPLO 86

6-/ l-(4-BOC)piperazinil7-9-ciclopropilmetil-2-etoxipurina

Esferas de sódio (120 mg, 5,2 mmol) foram adicionadas a EtOH absoluto (5 ml) e depois da evolução (libertação) de hidrogénio ter cessado adicionaram-se 517 mg (1,3 mmol) de material do Exemplo 85 anterior em EtOH (95 ml). Esta solução foi aquecida sob refluxo sob durante 28 horas. A mistura foi neutralizada com ácido acético evaporada até se obter um resíduo sólido o qual foi dividido entre EtOAc e ^2^3 aquoso a 10%. A fase orgânica foi seca (MgSO^), filtrada e evaporada até à secura para dar origem a 510 mg de um óleo viscoso. Este foi cromatografado numa coluna de gel de sílica 60 envolvida (embalada) a seco, a qual foi desenvolvida com um passo em gradiente de EtOAc:hexanos (1:4) a EtOAc:hexanos (2:3) em incrementos de 10%. As fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 389 mg (0,97 mmol, 74%) do composto do título sob a forma de um sólido branco, p.f. 120-1222C. Espectro de massa (EI) revelou M⁺ a 402 m/e.

Calculados para ^C20^H30^N6°3^:

C 59,68; H 7,51; N 20,88.

Encontrados: C 59,87; H 7,65; N 20,75.

EXEMPLO 87

Diclorohidreto de 9-ciclopropilmetil-2-etoxi-6-(1-piperazinil ) purina

O material anterior preparado no Exemplo 86 (260 mg, 0,65 mmol) foi dissolvido em EtOH absoluto (6 ml) e adicionou-se HCI etanólico (2 ml). Esta solução foi concentrada lentamente sob uma corrente de . Formou-se um precipitado branco o qual foi lavado bem com Et2O. Produção de 222 mg (0,59 mmol, 92%). Espectro de massa (EI) revelou

M⁺ (base livre) a 302 m/e.

Calculados para C, .H^.N.OJHCl:

lo 22 6

C 48,01; H 6,45; N 22,39.

Encontrados: C 48,17; H 6,52; N 22,29.

EXEMPLO 88

6-/“l-(4-BOC)piperazinil7-2-cloro-9-(metoxietil)purina

O material preparado no Exemplo 50 (1,02 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em DMF seca por crivo (25 ml) e adicionou-se NaH a 60% em óleo (180 mg, 4,5 mmol de NaH) e a mistura foi agitada sob N₂ . Quando se tornou aparente uma solução homogénea adicionou-se metil éter 2-bromoetílico (0,33 ml, 3,6 mmol) e a reacção foi deixada a agitar durante a noite. Acrescentou-se então metil éter 2-bromoetílico adicional (0,085 ml) seguindo-se iodeto de sódio (90 mg,

0,6 mmol). Após agitação durante 24 horas adicionais a mistura foi neutralizada com ácido acético e evaporada até à secura in vacuo. O resíduo assim obtido foi dividido entre CH₂C1₂ e Na₂CO₂ aquoso a 10% e a fase orgânica foi seca (MgSO^), filtrada e evaporada até à secura. A purificação foi realizada numa coluna de gel de sílica 60 envolvida (embalada) a seco fazendo o desenvolvimento com um passo em gradiente de (1:4) a (1:1) de EtOAc:hexanos. As fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a (1,82 mmol, 61%) do composto do título que por cromatografia de placa delgada revelou ser um sólido branco puro, p.f. 104-107QC, espectro de massa (EI) revelou M⁺ a 397 e 399 m/e.

Calculados para *

C 51,45; H 6,35; N 21,18.

Encontrados: C 51,63; H 6,36; N 21,03.

EXEMPLO 89

6-/ l-(4-BOC)piperazinil7-2-metoxi-9-(metoxietil)purina

A uma solução metanólica de metóxido de sódio (0,75 ml de solução 4,37 M) em metanol (8 ml) adicionaram-se 325 mg (0,82 mmol) do material anterior preparado no Exemplo 88. Esta solução foi aquecida sob refluxo sob N₂ durante 4 dias. Após evaporação até à secura, o resíduo foi dividido entre CH₂C1₂ e Na₂CO₂ aquoso a 10% e a camada aquosa foi seca (MgSO^), filtrada e evaporada até à secura.

A purificação foi realizada numa coluna de gel de sílica 60 envolvida (embalada) a seco com um passo em gradiente de (3:7) a (3:2) de EtOAc:hexanos. As fracçoes contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 192 mg do composto do título sob a forma, por cromatografia de placa delgada, de um óleo puro, transparente.

EXEMPLO 90

Diclorohidreto de 2-metoxi-9-metoxietil-6-(1-piperazinil)pur ina

O material anterior preparado no Exemplo 89 (182 mg, 0,46 mmol) foi dissolvido em EtOH absoluto (3 ml) e adicionou-se HCl etanólico (1,5 ml). Após 2 horas a solução foi concentrada sob uma corrente de N₂ para dar origem a um sólido branco que foi lavado com ET₂O e EtOH para dar origem a 109 mg do composto do título. Espectro de massa (EI) revelou M+(base livre) a 293 m/e.

Calculados para ^cj3^H20^N6°2'^3HC1:

C 42,75; H 6,07; N 23,01:

Encontrados: C 42,87; H 6,09; N 22,94.

EXEMPLO 91

6-/ l-( 4-BOC )piper az inil 7-2-cloro-9-(metilt iomet il) purina

O material preparado no Exemplo 50 (1,02 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em DMF seca por (25 ml) sob N£ e adicionou-se NaH a 60% em óleo (156 mg, 3,9 mmol de NaH). Após a evolução (libertação) de ter cessado, adicionou-se metil sulfito de clorometilo (0,3 ml, 3,6 mmol) em DMF (3 ml) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Foi cuidadosamente adicionado I^O frio (25 ml), seguindo-se 10 ml de Na2CO₃ aquoso a 10%. Após agitação durante 1 hora a mistura foi evaporada até à secura in vacuo e o sólido residual foi dividido entre EtOAc e Na2CO₃ aquoso a 10%. A fase orgânica foi seca (MgSO^), filtrada e evaporada até à secura. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de gel de sílica 60 (960 ml) embalada (envolvida) a seco desenvolvida com um passo em gradiente de (1:4 a 2:3) de EtOAc:hexanos. As fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 625 mg (1,72 mmol, 57%) do composto do título sob a forma de um sólido branco, p.f. 144-145SC, es_L_ pectro de massa (EI) revelou M a 398 m/e.

EXEMPLO 92

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-metoxi-9-(metiltiometil)purina

A uma solução metanólica de metóxido de sódio (0,76 ml de uma solução 4,37 M) em metanol (8 ml) adicionaram-se 301 mg (0,75 mmol) do material anterior preparado no Exemplo 91. Esta solução foi aquecida sob refluxo sob durante 2 dias sendo então arrefecida e neutralizada com ácido acético antes de ser evaporada até à secura. O sólido assim obtido foi dividido entre EtOAc e Na2CO₃ aquoso a 10% e

a fase orgânica foi seca (MgSO^) filtrada e evaporada até à secura. A purificação foi realizada numa coluna de gel de sílica 60 (40 ml) 60 embalada (envolvida) a seco, desenvolvida com um passo em gradiente de EtOAc:hexanos (1:4 a 1:1).

As fracções contendo o produto reguerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 264 mg (0,67 mmol,

89%) do composto do título, p.f. 138-139,59, espectro de massa (EI) revelou M⁺ a 394 m/e.

Calculados para . 0 , lt^O:

C 51,52; H 6,67; N 21,21.

Encontrados: C 51,91; H 6,74; N 20,88.

EXEMPLO 93

Maleato de 2-metoxi-9-(metiltiometil)-6-(1-piperazinil)purina

O material anterior preparado no Exemplo 92 (253 mg, 0,64 mmol) foi dissolvido em CF^COOH (3 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 40 minutos. A mistura foi concentrada sob uma corrente de N₂ e adicionou-se ao resíduo uma pasta de Dowex 1x2 (OH) em H₂O. Esta mistura foi mergulhada numa coluna (2,5 x 20 cm) de Dowex 1x2 (OH) e a coluna foi desenvolvida com H₂O. As fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 91 mg (0,31 mmol) do composto do título sob a forma da sua base livre. Esta foi dissolvida em EtOH (3 ml) e adicionou-se ácido maleico (69 mg, 0,60 mmol) em EtOH (4 ml) A solução foi concentrada sob uma corrente de N₂ e o precipitado obtido foi separado e lavado com Et₂O. Produção de 117,6 mg (0,29 mmol, 45%), espectro de massa (EI) revelou M⁺ (base livre) a 294 m/e.

Calculados para C._H._ON,SO.1,2 C.H.O.:

^r 12 18 6 ' 4 4 4

C 46,53; H 5,30; N 19,38:

Encontrado: C 46,57; H 5,44; N 19,33.

EXEMPLO 94

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-cloro-9-/ 2-(trimetilsilil)etoximetil7purina material preparado no Exemplo 50 (2,03 g, 6,0 mmol) foi dissolvido em DMF seca por crivo (50 ml) e adicionou-se NaH a 60% em óleo (336 mg, 8,4 mmol de NaOH). Esta mistura foi agitada sob N₂ até ter cessado a evolução (libertação) do hidrogénio adicionando-se então cloreto de

2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,17 ml, 6,6 mmol). A reacção foi agitada sob N₂ à temperatura ambiente durante 24 horas adicionando-se então H₂O frio (50 ml), seguindo-se Na₂CO₃aquoso a 10% (20 ml). Esta mistura foi evaporada até à secura e o resíduo sólido foi dividido entre CH₂C1₂ e Na₂CO₃aquoso a 10%. Adicionou-se à fase orgânica uma pequena porção de EtOAc (para efectuar a dissolução completa) sendo então seca (MgSO^), filtrada e evaporada até à secura. A puri ficação foi realizada numa coluna de gel desílica 60 embalada (envolvida) a seco, desenvolvida com um passo em gradiente (1:9 a 2:3) de EtOAc:hexanos. As fracções contendo o pro duto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 2,08 g (4,43 mmol, 74%) de um sólido gomoso branco. Foi recristalizada uma porção a partir de EtOA para dar origem a uma amostra analítica, p.f. 127-128,520. Calculados para C^H^NgO^ClSi:

C 51,21; H 7,09; N 17,92 Encontrados: C 51,30; H 6,97; N 17,95.

EXEMPLO 95

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-metoxi-9-/ 2-(trimetilsilil)etoximetil7purina material anterior preparado no Exemplo

(957 mg, 2,04 mmol) foi adicionado a uma solução de metóxido de sódio metanólico 4,37 M (1,87 ml) em MeOH (20 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo sob durante 3 dias. A mistura foi neutralizada com ácido acético sendo então evaporada até à secura para dar origem a um resíduo sólido o qual foi dividido entre EtOAc e ^2^3 aquoso a 10%. A fase orgânica foi seca (MgSO^), filtrada e evaporada até à secura. Este material foi purificado sobre uma coluna de gel de sílica 60 (70 ml) embalada (envolvida) a seco desenvolvida com um passo em gradiente de (1:4 a 2:3) de EtOAc:hexanos.

As fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 794 mg (1,71 mmol, 84%) do composto do título sob a forma de um sólido branco, p.f. 109-110QC.

Calculados para

Encontrados:

^C21^H36^N6°4^SÍ:

C 54,29; H 7,81; C 54,24; H 7,87;

N 18,09. N 18,12 .

EXEMPLO 96

6-/ 1-(4-BOC )piperazinil7-2-metoxipurina

O material anterior preparado no Exemplo 95 (782 mg, 1,68 mmol) foi dissolvido em THF seco (9 ml) e adicionaram-se 9 ml de uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF. Esta solução foi aquecida a 602 durante a noite sendo então acrescentados 2 ml adicionais de fluoreto de tetrabutilamónio 1M e o aquecimento foi mantido a 702 durante 6 horas adicionais. Esta mistura foi evaporada até à secura e o óleo côr de laranja residual foi purificado numa coluna de gel de sílica 60 (80 ml) embalada (envolvida) a seco com um passo em gradiente (1:4 a 2:3) de acetona:hexanos . As fracções contendo o produto resuerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 358 mg (1,07 mmol, 64%) do composto do título que por cromatografia de pia-76-

ca delgada revelou ser um sólido branco puro.

EXEMPLO 97

6-/ 1-(4-BOC )piperazinil7-9-/ 1-(2-fluoroetil27-2-metoxipurina

Método A material anterior preparado no Exemplo 96 (102,8 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em DMF (3 ml) seca por crivo e agitada sob N₂. A esta solução adicionou-se NaH a 60% em óleo (16 mg, 0,4 mmol de NaH) e quando a evolução (libertação) de H₂ cessou, adicionou-se l-bromo-2-fluometano (50 mg, 0,4 mmol). Após agitação durante a noite a mistura foi neutralizada com ácido acético e evaporada até à secura. Este resíduo foi dividido entre EtOAc e Na₂COg aquoso a 10% e a fase orgânica foi seca (MgSO^), filtrada e evaporada até à secura. A purificação foi realizada numa coluna de gel de sílica 60 (30 ml) embalada (envolvida) a seco desenvolvida com um passo em gradiente (3:7 a 3:2) de EtOAc:

:hexanos. As fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 85,2 mg (0,23 mmol, 73%) do composto do título sob a forma de um sólido branco. p.f. 139,5-104,5°C.

Calculados para C^H^NgOF . 0,2 H₂O:

C 53,31; H 6,68; N 21,94.

Encontrados: C 53,55; H 6,56; N 21,61.

Método B

Uma mistura do material preparado no Exemplo 117 (50 mg, 0,13 mmol) e metanol (0,5 ml) contendo metóxido de sódio (0,5 mmol) foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas. Após arrefecimento, a reacção foi tratada com uma mistura de Κ₂ΡΟ^ 1P1 e CHCl^, e após mistura cuidadosa as fases foram separadas. A fase aquosa foi re-extraída com CHCl^ e as fases orgânicas foram secas (MgSO^) e evaporadas para dar origem a 60 mg de um resíduo cristalino. A cromatografia de placa delgada preparativa numa placa de gel de sílica 20x20 cmxl.OOO^u com EtOAc:hexanos (1:1) deu origem a, após isolamento, a 17,5 mg de material de partida não reagido e, a 23,3 mg do composto do título o qual foi idêntico ao material preparado pelo Método A.

EXEMPLO 98

Diclorohidreto de 9-/ 1-(2-Fluoroetil)_7-2-metoxi-6-(1-piperazinil)purina

O material anterior preparado no Exemplo 97 (78 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em EtOH absoluto (4 ml) e adicionaram-se 2 ml de HCl etanólico. Após repouso à temperatura ambiente durante 30 minutos a solução foi lentamente concentrada usando uma corrente de N₂. O sólido branco assim obtido foi lavado com EtOH e Et₂O e seco para dar origem a 58,9 mg (0,16 mmol, 62%) do composto do título. Calculados para C^₂H^ ^N^OF . 2HC1.0,2 CH^CH^H:

	C 41,09;	H	5,67;	N	23
Encontrados:	C 40,86;	H	5,68;	N	22
Os equivalentes	0,2 molares	de EtOH	na

ram verificados por RMN,

EXEMPLO 99

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-metoxi-9-/ 1-(2-propinil) 7purina

O material preparado no Exemplo 96 (150 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em DMF seca por crivo (3 ml) e adicionou-se NaH a 60% em óleo (27 mg, 0,67 mmol de NaH). Esta mistura foi agitada sob Ng até ter cessado a evolução (libertação) de hidrogénio sendo então adicionado brometo de propargilo (80% em peso em tolueno; 0,06 ml, 0,54 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob Ng sendo então neutralizada com ácido acético antes de ser evaporada até à secura. Este resíduo sólido foi dividido entre CHgClg e NagCOg aquoso a 10% e a fase orgânica foi seca (MgSO^), filtrada e evaporada até à secura. Por cromatografia de placa delgada tornaram-se aparentes dois produtos e estes foram separados numa coluna de gel de sílica 60 (50 ml) embalada (envolvida) a seco, desenvolvida com um passo em gradiente de hexanos para acetona:hexanos (1:4). As fracções contendo o material com movimento mais lento foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 48 mg (0,13 mmol, 29%) do composto do título sob a forma de um óleo transparente. Espectro de massa (EI) revelou M⁺+H a 373 m/e e uma posterior identificação foi feita por PMR (ver Quadro).

EXEMPLO 100

9-(l-Allenil)-6-/ l-(4-BOC)piperazinil7-2-metoxipurina

As fracções contendo o produto com movimento mais rápido a partir da coluna de gel de sílica 60 descrita no Exemplo anterior 99 foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 66 mg (0,18 mmol, 39%) do composto do título sob a forma de um sólido branco. Espectro de massa (EI) revelou M⁺+H a 373 m/e. Uma identificação posterior foi feita por PMR (ver Quadro).

EXEMPLO 101

Diclorohidreto de 2-metoxi-6-(1-piperazinil)-9-/ l-(2-propinil ) /purina

O material preparado no Exemplo 99 (40 mg 0,11 mmol) foi desbloqueado do modo usual com HCl etanólico para dar origem a 24 mg (0,07 mmol, 617.) do composto do título. Espectro de massa (EI) revelou M⁺(base livre) a 272 m/e.Calculados para C^H^NgO. 2HC1.1,1 ^O:

C 42,77; H 5,58; N 23,02.

Encontrados: C 42,94; H 5,11; N 22,65.

EXEMPLO 102

Diclorohidreto de 9-(1-allenil)-2-metoxi-6-(1-piperazinil)purina

O material preparado no Exemplo 100 (63 mg, 0,17 mmol) foi desbloqueado do modo usual com HCL etanólico para dar origem a 60,2 mg (0,16 mmol, 97%) do composto do título. Espectro de massa (EI) revelou M⁺+H (base livre) a 273 m/e.

Calculados para C₁₃H₁₆NgO. 2HC1.0,6 Η₂<0.0,25 CHgCHgOH:

C 44,12; H 5,68; N 22,87.

Encontrados: C 44,03; H 5,55; N 22,85.

Os equivalentes 0,25 molar de EtOH na amostra analítica foram verificados por RMN.

EXEMPLO 103 — /^—1—(4-BOC)piperazinil7-2-metoxi-9 - / l-(2-propenil)7purina

O material preparado no Exemplo 96 (150 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em DMF seca por crivo (8 ml) e adicionou-se NaH a 60% em óleo (27 mg, 0,68 mmol de NaH). Esta mistura foi agitada sob até a evolução (libertação) de hidrogénio ter cessado adicionando-se então 3-iodo-propeno (0,05 ml, 0,55 mmol). Após agitação durante 6 horas sob à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada até à secura in vacuo e o resíduo foi dividido entre Cf^C^ (100 ml) e ^2^2 aquoso a 10% (20 ml). A fase orgânica foi seca (MgSO^), filtrada e evaporada até à secura. Este resíduo foi purificado sobre uma coluna de gel de sílica 60 (15 g) desenvolvida com um passo em gradiente de hexanos, EtOAc:hexanos (1:3), EtOAc:hexanos (1:1) e depois EtOAc. As fracções contendo o produto requerido foram reunidas e evaporadas até à secura para dar origem a 138 mg (0,37 mmol, 82%) do composto do título o qual por cromatografia de placa delgada revelou ser um xarope puro..

Espectro de massa (EI) revelou M⁺+H a 375 m/e.

EXEMPLO 104

Diclorohidreto de 2-metoxi-6-(1-piperazinil)-9-/^_1-(2-propenil) 7purina

O material anterior preparado no Exemplo 103 (133 mg, 0,36 mmol) foi desbloqueado com HC1 etanólico do modo usual para dar origem a 101 mg (0,29 mmol, 81%) do composto do título.

Calculados para O^H^N^O. 2HC1:

Encontrados:

C 44,96; H 5,81; N 24,20. C 45,22; H 6,19; N 24,00.

EXEMPLO 105

5-Amino-4-cLoro-6-ciclopropilamino-2-etilpirimidina

Uma mistura de 4,6-dicloro-5-nitro-2-etil-pirimidina (0,5 g), níquel de Raney (ca. 0,5 g) e MeOH (5 ml) foi agitada numa atmosfera de hidrogénio a 1-2 p.s.i. (libras por polegada quadrada) até a redução do grupo nitro ficar completa. A mistura foi filtrada, evaporada até se obter uma goma preta, ligada a uma mistura de ciclopropilamina (5 ml, ca. 100 mmol) e álcool isopropílico (5 ml) e aquecida numa bomba a 1102C durante 4 horas. A mistura da reacção foi então filtrada, evaporada até à secura sob pressão reduzida e o produto puro foi isolado por cromatografia de placa delgada preparativa usando quatro placas de gel de sílica GF com 20x20cmxl.000μ desenvolvidas com EtOAc:hexanos 1:1; foram obtidos 315 mg do produto. Rendimento: 64%. RMN (CDCl^, a partir de TMS): 0,47(m) e 0,76(m) ciclopropil metilenos, 1,24 (t, CH₃), NH₂), 5,47 (br s, NH).

EXEMPLO 106

6-Cloro-9-ciclopropil-2-etilpurina

Uma mistura do material preparado no Exemplo anterior 105 (315 mg, 1,47 mmol), ortoformato de trie tilo (3 ml) e HC1 concentrado (0,03 ml) foi aquecida e agitada a 602. Após duas horas a mistura foi evaporada sob uma corrente de azoto com aquecimento. O resíduo castanho sólido foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa em quatro placas de gel de sílica GF 20x20cmxl. OOOjj desenvolvidas com MeOH a 10% em CH₂C1₂ . A banda (faixa) prin cipal foi isolada e extraída para dar origem a 265 mg do composto do título sob a forma de um sólido cristalino. RMN (CDCl^, £ a partir de TMS): 1,12-1,30 (m, ciclopropil metilenos), 1,41 (t, CH₃ ) , 3,07 (q, CH₂CH₃), 3,50 (m,CH), 8,03 (s,

-82EXEMPLO 107

6-/ l-(4-BOC)piperazinil7-9-ciclopropil-2-etilpurina

Uma mistura do material anterior preparado no Exemplo 106 (249 mg, 1,2 mmol), 1-BOC piperazina (232 mg, 1,3 mmol) e trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmol) em álcool i-amílico (5 ml) foi submetida a refluxo durante 3 horas. A mistura foi levada à secura sob pressão reduzida e foi purificada em guatro placas de gel de sílica 60 20x20cmx xl.OOOyu usando EtOAc:hexano 1:1. O isolamento e a extracção da banda (faixa) principal deu origem ao composto do título.

EXEMPLO 108

9-Ciclopropil-2-etil-6-(1-piperazinil)purina

Encontrado:

Uma porção do material anterior preparado no exemplo 107 foi dissolvida em ca. de 1 ml de CFgCC^H. Após 15-20 minutos, a solução transparente foi evaporada até se obter uma goma sob uma corrente de azoto, e o resíduo foi dividido entre água e clorofórmio. A fase aquosa foi extraí da uma segunda vez com- clorofórmio sendo então tornada básica por meio de adição cuidadosa de P^CO^ sólido. A solução aquosa leitosa foi extraída repetidamente com cloroformio e os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO^) e evaporados até à secura para dar origem ao composto do título, o qual foi cristalisdo a partir do éter.

Calculados para C^P^ . 0,1 ^^C2^H5^2^O:

C 61,82; H 7,57; N 30,04.

C 61,45; H 7,65; N 29,85.

-83EXEMPLO 109

4-/ 1-(4-BOC) piperazinil7-6-cloro-2-etil-5-nitropirimidina

A uma solução agitada de 4,6-dicloro-5-nitro-2-etilpirimidina (509 mg, 2,3 mmol) e trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmol) em DMF seca por crivo (4 ml) adicionou-se gotaa gota durante 3 minutos uma solução de BOC-piperazina (0,5 g, 2,7 mmol) em DMF seca por crivo (2 ml). Deixou-se a reacção moderadamente exotérmica prolongar-se durante mais alguns minutos e depois desse período de tempo foi filtrada e o filtrado foi evaporado até se obter uma goma sob pressão elevada. O resíduo foi dividido entre CHCl^ e água, a fase aquosa foi extraída de novo com CHCl^, os extractos orgânicos combinados foram lavados uma vez com água, uma vez com solução saturada de NaCl, secos (MgSO^) e evaporados até se obter uma espuma escura. Este resíduo foi purificado por meio de cromatografia de placa delgada preparativa em quatro placas de gel de sílica 2 0x2 0cmxl. OOO^u com acetato de etilo a 20% em hexano. A banda (faixa) principal (Rf elevado) das quatro observadas proporcionou 466 mg do composto do título sob a forma de um sólido amarelo o qual foi cristalizado a partir de hexano. RMN (CDCl^, a partir de TMS): 1,29 (t, CH^ I, 1,47 (s, CÍCH^Jg), 2,80(q,CH^CH^ ) , 3,58 (m, piperazina metilenos ) .

EXEMPLO 110

4-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-etil-5-nitro-6-/ 1-(2,2,2-tri-fluoroetilamino )7pirimidina

A uma solução do material anterior preparado no Exemplo 109 (418 mg, 1,3 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol) em DMF seco por crivo (5 ml) adicionou-se gota a gota, com agitação, uma solução de 209 mg (2,1 mmol) de

2,2,2-trifluoroetilamina em DMF seca por crivo (1 ml) durante dois minutos. Não se verificou qualquer exotermia. Após repousar durante 64 horas, a mistura da reacção foi evaporada até à secura sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água e CHCl^. A fase aquosa foi extraída de novo com CHCl^, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com água, uma vez com solução saturada de NaCl, secas (MgSOy e evaporadas até se formar uma goma. Esta foi purificada em quatro placas de gel de sílica GF 20x2Ocmx 1. OOO^j usando EtOAc:hexanos (1:4). 0 isolamento e a extracção da banda (faixa) principal deram origem a 414 mg do composto do título apropriado para reacções posteriores. RMN (CDCl^, £ a partir de TMS): 1,24 (t, CH₂CH₃), 1,49 (s, CÍCH^), 2,65 (q, CH^CH^ ) , 3,56 (br s, piperazina metilenos), 4,36 (m, CH₂CF₃), 8,43 (t, NHCH₂).

EXEMPLO 111

5-Amino-4-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-etil-6-/ 1-(2,2,2-trifluoroetilamino) 7pirimidina

Uma suspensão do material anterior preparado no Exemplo 110 (363 mg, 0,96 mmol) em MeOH (10 ml) contendo 0,2-0,3 g de níquel de Raney, foi agitada numa atmosfera de 1-2 p.s.i. (libras por polegada quadrada) de hidrogénio. Após 24 horas a mistura foi filtrada (tendo-se agora dissolvido o material orgânico), evaporada e purificada por meio de cromatografia de placa delgada preparativa em quatro placas de gel de sílica GF 20x20cmxl. OOO^j usando EtOAc:hexanos (1:4), para dar origem a ca. (cerca de) 0,2 g do composto do título juntamente com algum material de partida não reduzido recuperado. RMN (CDC1₃, a partir de TMS): 1,25 (t, CH₂CH₃), 1,48 (s, CÍCH^), 2,68 (q, CH₂CH₃), 2,97 (br s NH₂ ) , 3,14 (m) e CH₂CF₃ ) , 4,53 (_t, NHCH₂).

EXEMPLO 112

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-etil-9-/ 1-(2,2,2-trifluoroetilamino) 7purina

A uma solução de material anterior preparada no Exemplo 111 (79 mg) em ortoformato de trietilo (1,0 ml) agitada a 609C adicionou-se HCl concentrado (0,01 ml). Após 6 horas, o aquecimento foi interrompido e a reacção foi deixada repousar à temperatura ambiente durante ca. (cerca de) 12 horas. A solução foi agitada com í^HPO^ IM (1 ml), a fase orgânica foi removida, seca (MgSO^) e evaporada até se obter um sólido. O resíduo foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa usando duas placas de gel de sílica GF 20x 20cmxl. OOO^j desenvolvidas com MeOH:CH₂Cl₂ (5:95). O isolamento e extracção da principal banda (faixa) deu origem ao composto do título puro. Efectuou-se uma posterior purificação por meio de cristalização a partir dos hexanos.

EXEMPLO 113

2-etil-9-/^-l-(2,2,2-trifluoroetilamino) _7-6-(1-piperazinil)purina

O material anterior preparado no Exemplo 112 (160 mg) foi dissolvido em ca. (cerca de) de 2 ml de ácido trifluoroacêtico. Após 30 minutos a solução foi evaporada até se obter uma goma sob uma corrente de azoto e o resíduo foi dividido entre água e CHCl^. A fase aquosa foi separada, extraída uma segunda vez com CHCl^, sendo então tornada básica por adição cuidadosa de K₂CC>₂ sólido, e saturada com NaCl sólido. A solução leitosa foi extraída várias vezes com CHCl^ e as fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com solução saturada de NaCl, secas (MgSO^) e

evaporadas para dar origem a 124 mg de uma goma. A recristalização a partir de hexanos, após remoção de um agente contaminante insolúvel ligeiramente floculante, deu origem a 91 mg do composto do título, p.f. 104-1069C.

Calculados para ^ci3^Hq7^Ng^F3^:

C 46,97; H 5,45; N 26,74.

Encontrados: C 49,87; H 5,56; N 26,69.

EXEMPLO 114

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil)-2-cloro-9-/ 1-(2-oxopropil) 7purina material preparado no Exemplo 50 (1,02 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em DMF seca por crivo (925 ml) e adicionou-se NaH a 60% em óleo (156 mg, 3,9 mmol de NaH) e a mistura foi agitada sob N₂ até ter cessado a evolução (libertação) de H₂. Foi então adicionada cloroacetona (0,31 ml,

3,9 mmol) e a mistura foi agitada sob N₂ durante 3 dias. A reacção foi evaporada até à secura e o resíduo foi dividido entre EtOAc e Na₂CO₂ aquoso a 10%. A fase orgânica foi seca (MgSO^), filtrada e evaporada até à secura para dar origem a 1,28 g de um óleo amarelo claro. A trituração sob hexanos deu origem a 1,07 g do composto do título, p.f. 173-1752C.

Calculados para C^H^NgOCl:

C 51,71; H 5,87; N 21,28 .

Encontrados: C 51,58; H 5,87; N 20,95.

EXEMPLO 115

6-/ 1-(4-BOC )piperazinil)_7-2-cloro-9-/ 1-(2,2-difluoropropil) 7purina

Uma suspensão de MgO (50 mg) em Cf^C^ seco por crivo (1,1 ml) contendo trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,1 ml, 0,8 mmol) foi agitada, enquanto se adicionavam sob azoto durante 2-3 minutos 315 mg (0,8 mmol) do material preparado no Exemplo 114. Após 20 horas acrescentaram-se 0,1 ml adicional de trifluoreto de dietilaminoenxofre, e após mais quatro horas a reacção foi manipulada. A mistura foi adicionada a ί^ΗΡΟ^ IM e a mistura foi extraída com várias porções de CHCl^. As camadas orgânicas reunidas foram secas (MgSO^), filtradas e evaporadas para dar origem a um produto semicristalino. A cromatografia de placa delgada preparativa sobre quatro placas de gel de sílica FG 20x20cmxl. 000^1 desenvolvidas com EtOAc : hexanos (1:1) deu origem a 60 mg de cetona de partida recuperada e 184 mg do composto do título.

EXEMPLO 116

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7~9-/ 1-(2,2-difluoropropil)_7-2-metoxipurina

Uma mistura do material anterior preparado no Exemplo 115 (50 mg, 0,12 mmol) e metanol (0,2 ml) contendo ca. (cerca de) 0,4 mmol de metóxido de sódio foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 18 horas. Após arrefecimento a mistura foi tratada com uma mistura de Kf^PO^ IM e CHCl-j e após mistura cuidadosa, as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída de novo com CHCl^ e os extractos orgânicos combinados foram seoos (MgSO^) e evaporados para dar origem a 44 mg de um resíduo semicristalino. A

cromatografia de placa delgada preparativa sobre uma placa de gel de sílica GF 2 Ox 20cmx 1. OOO^j desenvolvida com EtOAc:hexanos (1:1) deu origem a 6,4 mg de material de partida e a 29,1 mg do composto do título sob a forma de uma goma que cristalizou após trituração sob éter.

EXEMPLO 117

6-/ 1-(4-BOC )piperazinil7-2-cloro-9-/~l-(2-fluoroetil) 7purina material preparado no exemplo 50 (300 mg, 0,89, mmol) foi dissolvido em DMF seca por crivo (5 ml) e adicionou-se NaH a 60% em óleo (1,5 mmol de NaH) . Esta mistura foi agitada sob N₂ até a evolução (libertação) de H₂ ter cessado (2 1/2 horas). A mistura foi centrifugada e o produto flutuante foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de l-bromo-2-fluoroetano (7,9 mmol) em 1 ml de DMF seca por crivo. Após agitação durante a noite à temperatura ambiente sob N₂, o resíduo foi dividido entre CH₂C1₂ e NaHCO^ aquoso saturado. A camada aquosa foi ainda lavada com CH₂C1₂e as camadas orgânicas reunidas foram secas (MgSO^), filtradas e evaporadas até à secura. A purificação foi realizada em quatro placas preparativas de gel de sílica GF 20x20cmx xl.000/U desenvolvidas com EtOAc: hexanos (1:1). O composto do título foi obtido sob a forma de um sólido cristalino após repouso sob Et₂O.

EXEMPLO 118

6-Cloro-2-etil-9-metilpurina

Esta foi preparada de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 27 para 6-cloro-2,9-dimetilpurina, exceptuando o facto de se ter usado 5-amino-4-cloro-2-etil-6-metilaminopirimidina como material de partida, e o produto final foi purificado por cromatografia. 0 composto do título foi obtido com um rendimento de 65%. RMN (CDClg, a partir de TMS): 1,40 (t, CH₂ÇH₃), 3,06 (q, CH^CHg ) , 3,88 (s, NCHg), 8,00 (s, H_g ) .

EXEMPLO 119

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-etil-9-metilpurina

Esta foi preparada de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 28 para 6-/^-l-(4-BOC)piperazinil7-2,9-dimetilpurina, exceptuando o facto do material anterior preparado no Exemplo 118 (332 mg, 1,68 mmol) ter sido usado como o material de partida. O composto do título foi obtido com boa produção após puificação em quatro placas de sílica gel GF 20x 20cmx 1. OOOu desenvolvidas com CHClg : MeOH: NH^OH (90:10:1).

EXEMPLO 120

Diclorohidreto de 2-etil-9-metil-6-(l-piperaginil )purina

O material anterior preparado no Exemplo 119 (300 mg, 0,87 mmol) foi desbloqueado do modo usual usando. HCl etanólico para dar origem ao composto do título (197 mg,

0,62 mmol, 71%) sob a forma de um sólido cristalino branco.

Calculados para C_nnN,.2HC1:

±z lo b

C 45,15; H 6,32; N 26,33; Cl 22,21.

C 45,20; H 6,24; N 26,53; Cl 22,41.

Encontrados:

EXEMPLO 121 — /^-1—(4-BOC) piperazinil7-2-cloro-9-(2-propil)purina

Esta foi preparada de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 74 para 6-/~l-(4-BOC)piperazinil7-2-cloro-9-(1-propil)purina, exceptuando o facto do 2-iodopropano ter sido usado como agente de alquilação. A reacção utilizou 678 mg (2,0 mmol) de 6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-cloropurina como material de partida e deu origem ao composto do título (640 mg, 1,68 mmol) com uma produção de 84% após cromatografia em gel de sílica. Espectro de massa (EI) revelou M⁺ a 380 e 382 m/e.

Calculados para C^^H₂₃NgO₂Cl:

C 53,61; H 6,62; N 22,06.

Encontrados: C 53,61; H 6,59; N 22,06.

EXEMPLO 122

6- / 1-(4-BOC)piperazinil7-2-metoxi-9-(2-propil)purina

Encontrados:

Esta foi preparada de um modo semelhante ao que foi descrito no Exemplo 75 para 6-/~l-(4-BOC)piperazinil7-2-metoxi-9-(1-propil)purina, exceptuando o facto do material anterior descrito no Exemplo 121 (305 mg, 0,8 mmol) ter sido usado como o material de partida. O composto do título foi obtido sob a forma de um sólido cristalino (200 mg, 0,53 mmol, 66%) sem recurso a purificação cromatografica. Espectro de massa (EI) revelou M⁺ a 376 m/e.

Calculados para ^ci8^H28^N6°3^:

C 57,63; H 7,50; N 22,33.

C 57,30; H 7,46; N 22,32.

-91EXEMPLO 123

Diclorohidreto de 2-metoxi-6-(1-piperazinil)-9-(2-propil)purina

O material anterior preparado no Exemplo 122 (150 mg, 0,40 mmol) foi desbloqueado do modo usual usando HC1 etanólico para dar origem ao composto do título (89,4 mg, 0,26 mmol; 64%) sob a forma de um sólido branco. Espectro de massa (EI) revelou M⁺ (base livre) a 276 m/e.

Calculados para ^ci3^H2o^N6°·^2HC1‘⁰'^2H2°^:

C 44,25; H 6,40; N 23,82.

Encontrados: C 44,24; H 6,30; N 23,59.

EXEMPLO 124

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-metoxi-9-/ 1-(2-oxopropil) 7purina

O material preparado no Exemplo 96 (84 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em DMF seca por crivo (2 ml) e adicionou-se NaH a 60% em óleo (15 mg, 0,38 mmol de NaH).

A mistura foi agitada sob N₂ quando a evolução (libertação) tinha cessado. Foi então adicionado cloroacetona (0,03 ml, 0,38 mmol) e a agitação foi evaporada até à secura e o resíduo foi dividido entre EtOAc e Na₂COg aquoso a 10%. A fase orgânica foi seca (MgSO^), filtrada e evaporada até se obter um óleo. Este foi purificado numa coluna de gel de sílica 60 (25 ml) embalado (envolvido) a seco com um passo em gradiente (3:7 a 7:3) de EtOAc:hexanos para dar origem a80 mg (0,2 mmol, 80%) do composto do título sob a forma de um óleo cromatográf icamente puro o qual cristalizou depois de trituração .

EXEMPLO 125

Diclorohidreto de 2-metoxi-9-/ 1-(2-oxopropil)_7-6-(1-piperazinil )purina material anterior preparado no exemplo 124 (65 mg, 0,17 mmol) foi desbloqueado usando HCl etanólico do modo usual para dar origem ao composto do título (25,7 mg 0,07 mmol, 43%) sob a forma de um sólido branco. espectro de massa (EI) revelou M⁺ (base livre) a 290 m/e.

Calculados para C^^H^gN^O.2HC1.H₂O:

C 40,96; H 5,82; N 22,04.

Encontrados: C 40,76; H 5,69; N 22,04.

EXEMPLO 126

Diclorohidreto de 9-/~l-(2,2-difluoropropil)_7-2-metoxi-6--(1-piperazinil)purina

O material preparado no Exemplo 116 (96 mg, 0,23 mmol) foi desbloqueado do modo usual usando HCl eta nólico (6,5 ml) para dar origem ao composto do título (59,8 mg, 0,15 mmol, 65%) sob a forma de um sólido cristalino bran co.

Calculados para C^gH^gNgOF₂.0,7H₂O2HC1:

C 39,24; H 5,42; N 21,13; Cl 17,82. Encontrados: C 39,03; H 5,34; N 21,34; Cl 17,92.

EXEMPLO 127

5-Amino-4,6-dicloro-2-etilpirimidina

4,6-Dicloro-5-nitro-2-etilpirimidina (185 g, 0,83 mol) foi dissolvida em metanol (1,5 L) e reduzida sob 15 p.s.i. (libras por polegada quadrada) de Hg na presença de níquel de Raney (30 g) durante 5 horas. A mistura foi filtrada através de Celite (lavando bem com MeOH) e o filtrado foi evaporado até à secura para dar origem a 159,1 g (0,83 mol, rendimento quantitativo) do composto do título sob a forma de um líquido escuro cromatográficamente puro (placas de gel de sílica, desenvolvidas com EtOAc:hexanos, 3:1) o qual foi usado directamente no passo seguinte.

EXEMPLO 128

6-Cloro-5,6-diamino-2-etilpirimidina material preparado no Exemplo anterior 127 (6,19 g, 32 mmol) foi dissolvido em 2-propanol (75 ml) e adicionou-se 10 ml de amónia anidra. Isto (este conjunto) foi selado num recipiente de pressão e foi aquecido até 110QC durante 4 horas. A mistura foi arejada e depois evaporada até se obter um resíduo sólido sob uma corrente de azoto. Este resíduo foi filtrado com CHgClg (3 χ 10 ml) e o material solúvel (3 g) revelou (cromatografia de placa delgada, EtOAc:hexanos, 1:1) ser predominantemente constituido por material de partida não reagido, enquanto que o material insolúvel (3,29 g, 19 mmol) revelou cromatográficamente ser o composto do título puro, apropriado para a reacção seguinte (Rendimento, 60%; quantitativo, tendo como base o material de partida recuperado).

EXEMPLO 129

6-Cloro-2-etilpurina

O material preparado no Exemplo anterior

128 (1,50 g, 8,72 mmol) e ortoformato de trietilo (15 ml) foram misturados e aquecidos até 60° durante 1 hora. Foi adicionado HCl concentrado (0,15 ml) e o aquecimento foi man tido durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a suspensão foi separada por filtração e o sólido foi lavado com Et₂O. Este produto, sólido (1,1 g) era cromatográficamente essêncialmente puro (gel de sílica; CHCl^; MeOH: NH^OH - 90:10:1). Foi preparada uma amostra analítica por recristalização a partir de MeOH. RMN (DMSO-d^,^ a partir de TMS): 1,31 (t, CH₂CH₃), 3,95 (q, CH₂CH₃), 8,57 (s, H8 ) .

Calculado para C-^^N^Cl:

C 46,04; H 3,86; N 30,68; Cl 19,41. Encontrados: C 45,45; H 3,98; N 30,38; Cl 19,91.

EXEMPLO 130

6-/ 1-(4-BOC)piperazinil7-2-etilpurina

O material preparado no Exemplo anterior

129 (1,75 g, 9,6 mmol), BOC-piperazina (1,97 g, 11 mmol), trietilamina (2,8 ml, 20 mmol) e álcool i-amílico (20 ml) fo ram misturados e aquecidos sob refluxo sob N₂ durante 3 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e o sólido foi separado por filtração e lavado com uma pequena porção de álcool i-amílico e depois com Et₂O. Produção de 2,1 g, 66%.

EXEMPLO 131

6-/ 1-(4-BOCJpiperazinil 7-2-etil-9-(2-fluoroetil)purina

O material preparado no Exemplo anterior 130 (401 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em DMF seca por crivo (5 ml) e adicionou-se NaH a 60% em óleo, 73 mg, 1,8 mmol de NaH). Esta mistura foi agitada sob N₂ até cessar a evolução (libertação) de hidrogénio. A mistura foi centrifugada e o produto flutuante foi adicionado gota a gota, com agitação, a uma solução de l-bromo-2-fluoroetano (1,002 g, 7,89 mmol) em DMF seca por crivo (1 ml). Esta mistura foi agitada sob N₂ durante a noite sendo então evaporada até à secura in vacuo . O resíduo foi dividido entre KH₂PO^ IM e CH₂C1₂, e a fase aquosa foi lavada mais uma vez com CH₂C1₂. As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com H₂O e NaCl aquoso saturado, sendo então secas (MgSO^), filtradas, e evaporadas até à secura (531 mg). Isto (este produto) foi purificado sobre quatro placas de gel de sílica GF 20x20cmxl. OOOyu desenvolvidas com EtOAc:hexanos (1:2) para dar origem a 445 mg (1,18 mmol, 97%) do composto do título.

EXEMPLO 132

Diclorohidreto de 2-etil-9-(2-fluoroetil )-6-(1-piperazinil )purina

Encontrados:

O material preparado no Exemplo 131 (339 mg, 0,90 mmol) foi desbloqueado do modo usual usando HCl etanólico (2,0 ml) para dar origem ao composto do título (149 mg, 0,4 mmol, 44%) sob a forma de um sólido cristalino branco. Calculados para C^^H^gN^.2HC1:

C 41,27; H 6,27; N 22,21; Cl 20,15.

C 41,02; H 6,37; N 22,35; Cl 20,02.

QUADRO 1

DADOS SOBRE O DESVIO DE PROTÕES POR RMN PARA 6-(1-PIPERAZINIL)

PURINA

	Ressonância de	Protões
Exemplo	Piperazina Metileno	Heterocíclicos	Outros
I^a	3.60(m), 4.25(m)	7.95{s),	8.39(s)	1,50(s)-C(CH₃)
2^a	3.50(m), 4.30(m)	7.70(s),	8.38(s)	1.50(s)-C(CH ) 3.82(s)-N9-CH₃
3^â	3.60(m), 4.00(m)	7.85(s),	8.0(s)	1.50(s)-C(CH ) 2.50(m)-N3-CH₃
?	3.55(m), 4.55(m)	8.25(s),	8.43(s)	3.90(s)-N9-CH₃
7^a	3.60(m), 4.30(m)	7.70{s).	8.10(s)	2.95(s) 3.65-4.00(m) 4.35(s) 4.40(d) 5.00(s) 5.15(s) 5.70(d) 6.50(d) 7.40(m)
8^b	3.60(m), 3.90(m) 4.10(m)	8.20(s),	8.30(s)	2.90(m) 4.12(m) 4.40(m) 6.00(d) 7.40(m)
n^a	3.58(m), 4.29(m)	8.29(s)		1.46(s)-C(CH ) 2.60(s)-C8-CH₃
12^b	3.59(m), 4.29(m)	8.30(s)		2.67(s)-C8-CH₃
14^a	3.55(m), 4,70(m)	8.25(s)		1.42(s)-C(CK₃)₃ 2.50(s)-C8-CH₃ 3.68(s)-C9-CH₃
,5^b	3.55(m), 4.42(m)	8.36(5)		2.62(s)-C8-CH₃ 3.78(s)-C9-CH

-97QUADRO 1 (Cont.)

	Ressonância de	Protoes
Exemplo	Piperazina Metileno	Heterocíclicos
22“	3.47(m), 4.]3(m)	8.22(s)
23^b	3.44(m), 4.40(m)	8.32(s)
24^a	3.59(m), 4.29(m)	8.32(s)
25^a	3.42(m), 4.06(m)	7.99(s)
26^b	3.55(m). 4.54(m)	8.44(s)
28^a	3.56(m), 4.26(m)	7.64(s)
29^a	3.56(m), 4.20(m)
30^a	3.54(m). 4.16(m)
31^a	3.44(m), 4.08(m,
32^b	3.53(ro). 4.36(m)
33^a	3.36-3.50(m), 4.06(m)

Outros

l.41(s)—C(CH ) 3.47(s)-N9-CH₃3.74(s)-N9-CH₃1.49(s)-C(CH )

1.44(s)-C(CH )

2.34(d)-C8-NHCH₃

1.49(s)-C(CH₃) 2.58(s)-C2-CH₃3.78(s)-N9-CH₃1-49(s)-C(CH₃)

2.54(s)-C2-CH₃3.72(s)-N9-CH₃1.48(s)-C(CH ) 2.52(s)-C2-CH₃3.09( d )-C8-NH£J₃3.46(s)-N9-CH₃1.38(s)-C(CH , 2.42(s)-C2-CH₃2.83(s)-C3-N(CH₃ )₂3.50(s)-N9-CH₃2.50 (s)-C2-CH₃

3.15(s)-C8-NHÇa 3.62(s)-N9-CH₃1.38(s)-C(CH₃)

1-85(m)-(CH ) 2.42(s)-C2-CH₃3.36—3.50(m)—

CH NCH 2 2

3.54(s)-N9-CH₃

Exemplo

QUADRO 1 (Cont. )

Ressonância de Protoes

Piperazina Melileno	Heterocíclicos	Outros
3.44(m). 4.04(m)		1.40(s)-C(CH ) 2.43(s)-C2-CH₃3.20(s)-C8-OCH₃ 4.00(s)-N9-CH₃
3.50(m), 4.46(m)		2.68(s)-C2-CH₃ 3.13(s)-C8-N(CH₃3.76(s)-N9-CH₃
3.50(m), 4.28(m)		2.08(m)-(CH₂)₂2.67(s)-C2-CH₃ 3.78-3.98(m)-
		-CH NCH N9-CH 2 2
3.42-3.54(m),	8.20(s)	1.42(s)-C(CH )₃
4.02-4.16< m)		3.48(s)-C8-0CH₃ 4.08{s)-N9-CH₃
3.53(m). 4.)8(m)	8.24(s)	1.47(s)-C(CH₃)₃ 1.95(s)-C8-N(CH₃3.62(s)-N9-CH₃
2.89(m),	8.15(s)	3.43(s)-C8-0CH₃
3.88-4.14(m>		3.88-4.14(sÍ-N9-I
3.40-3.60(m),	8.l4(s)	1.42(s)-C(CH₃)₃
4.51(m)		1.92(<n)-(CH₂)₂- 3.40-3.60(m)- -CH NCH 2 2 4.62(s)-N9-CH₃
3.56(m), 4.25(m)	8.28(s)	1.48(s)-C(CH )₃ 2.72(s)-C8-SCH₃ 3.65(s)-N9-CH₃
3.56(m), 4.20(m)	8.48(s)	2.17(m)-(CH₂> -

3.97(m)-N9-CH₃,

-CH NCH 2 2

-99QUADRO 1 (Cont.)

Ressonância de Protoes

Exemplo Piperazina Metileno Heterocíclicos Outros

43°	3.56(m),	4.38(m)	8.46(s)	3.27(s)-C8-N(CH₃>₂3.86(s)-N9-CH₃
45^a b	3.56(m),	4.24(m)		1.49(s)—C(CH₃) ₃ 2.52(s)-C2 or C8-CH₃2.56(s)-C2 or C8-CH₃3.68(s)-N9-CH₃
46	3.46(m),	4.55(m)		2.60(s)-C2 or C8-CH₃

2.65(s)-C2 or C8-CH₃3.74(s)-N9-CH₃

48^a	3.57(m)	. 4.28{m)		1 .50(s)-C(CH )
				2.62(s)—C2/C8—CH ¹ s
b				3
49	3.49(m)	, 4.45(m)		2.61(s)-C2 or C8-CH₃
				2.64(s)-C2 or C8-CH
„„â				3
50	3.58(m)	•	7.88(s)	1.50(s)-C(CH₃)
	3.80-4.	80(br)
51^a	3.46(m)		8.17(s)	1.43(s)-C(CH )
	3.80-4.1	BO(br)		3.69(s)-N9-CH
b				3
52	3.44(m)	, 4.42(m)	8.03(s)	3.72(s)-N9-CH
„ à				3
53	3.53(m)	, 4.17(m)	7.45(s)	1.47(s)-C(CH₃>₃
				3.64(s)-N9-CH₃
				3.75(s)-morpholine CH
54^&	3.40(m)	, 4.38(m)	8.00(s)	3.74(s)-N9-CH₃
				3.80(m)-fliorpfiol i ne CH,

QUADRO 1 (Cont.)

Ressonância de

Exemplo Pjperazina Met ileno

55°	3.48-3. 4.19{m)	62(m),
56^b	3.46(m)	. 4.53
57^a	3.54(m)	, 4.20(m)
58^b	3.48(m)	, 4.57(m)
59^a	3.54(m),	, 4.19(m)
60^b	3.46(m) ,	4.52(m)
61^a	3.54(m),	4.13(m)

62^a 3.48-3.60(m)

4.14(m)

62^b 2.84-2.96(m).

4.03(m)

Protoes

Heterocíclicos Outros

7.40(s) 1.46(s)-C(CH )

1.94(m)-(CH ) 3.66(s)-N9-CH₃

3.48-3.62(m)-CHNCH2 2

7.82(s) 2.06(m)-(CH₂)₂3.62(m)-CH NCH₂3.81(s)-N9-CH₃

7.42(s) 1-48(s)-C(CH )

3.00(d)-C2-NH£tí₃3.66(s)-N9-CH₃

7.84(s> 3.02 ( s)-C2-NH£H₃

3.78(s)-N9-CH₃

7.41(s) 1.48(s)-C(CH )

3.17(s)-C2-N(CH₃>₂3.66(s)-N9-CH₃

7.88(s) 3.26( s)-C2-N(C«₃)

3.84(s)-N9-CH 1.48(s)-C(CH₃)₃3.16(s)-C2-N(CH₃>₂3.60(s)-N9-CH₃1.49(s)-C(CH₃)

2.88(s)-C2-N(CH₃) ₂3.16( s)-C8-N(CH₃>₂3.53(s)-N9-CH₃2.90(m)-C2-N(CH₃)₂3.10<s)-C8-N(CH₃)₂

-101

QUADRO I (Cont.)

Ressonância de Protoes

Exemplo Piperazina Metileno Heterocíclicos Outros

64^a	3.54(m)	, 4.24(m)	7.56(s)	1.48(s)-C(CH ) 3.73(s)-N9-CH₃3.96(s)-C2-OCH₃
65^b	3.42(m)	, 4.44(m)	8.00(s)	3.72(s)-N9-CH₃ 4.00(s)-C2-0CH₃
66^a	3.54(m)	, 4.23(m)	7.54(s)	1.38 (d)—0CH{ Ql₃>₂ 1.48(s)-C(CH₃) 3.70(s)-N9-CH₃ 5.26(m)-C2-0CH-
67^b	3.48(m)	, 4.52(m)	8.10(s)	1 -40(d)-OCH(Qj₃)₂ 3.80(s)-N9-CH₃ 5.42(m)-C2-0CH- 3.52(s)-N9-CH₃
68 ^a	3.56(m)	. 4.24(m)	7.55(s)	1.48(s>-C(CH ) 3.21 (s)-C2-N(CH₃)₂
69^b	3.46(m)	. 4.48(m)	7-97(s)	3.24 (s)-C2-N(CH )
b 71	3.28- 3. 3.60-3. 5.28- 5.	38(m), 80 (m), 42(m)	7.98(s)	3.01(s)-nch₃ 3.25(s}-C2-N(CH₃ )₂
72^b	2.80(m)	, 4.43(m)	7.42(s >	2.50(s)-NCH₃ 3.17( s)-C2-N(CH )_?3.66(s)-N9-CH₃
b 73	3.46(m)	, 4 46(m)	8.00(s )
74^a	3.58(m)	, 4.28(m)	7.69(s)	0.95(t)-CH₂CH₂£tí₃

1.48(s)-C(CH₃) .90(m)-CH₂£H₂CH₃4.12(t)-NÇH₂CH₂CH₃

QUADRO 1 (Cont.)

	Ressonância de	Protoes
Exemplo	Piperazina Mol ileno	Heterocíclicos	Outros
75³	3.53(m).	4.27(m)	7.59(s)	0.96(t)-CH₂CH₂£H₃ 1,48(s)-C(CH ) 1.89(m)-CH₂£ii₂CH₃ 3.97(s)-OCH₃ 4.08( tJ-NQ^CH^H
76^b	3.46 (m).	4,48(m)	8. !2(s)	0.38( 1.86(m)-CH₂£H₂CH₃4.03(s)-OCH₃ 4.14( t >-Ο CH^H
77^a	3.57(m),	4.26(m)	7.6 1 (s)	0.94(t)-CH₂CH₂£U₃1.49(s)-C(CH₃>₃).89(«)-CH £tí₂CH₃ 2.57(s)-SCH₃ 4.10( tJ-NQ^C^CH
78^b	3.44(m),	4.46(m)	8.05(s)	0.86(t)-CH₂CH₂£H₃1.84(m)-CH₂£tí₂CH₃ 2.59(s)-SCH₃ 4.12(t)-N£H₂CH₂CH₃
79^a	3.60{m),	4.30(m)	7.86(s)	1 -50(s)-C(CH₃ >₃3.38(s)-OCH₃ 5.51(s)-NCH 0
80^a	3.58(m),	4.17(m)	8.72(s)	1.49(s)-C(CH₃) 2.43(t)-CH₂ÇH₃3.37(s)-OCH₃ 4.49(q)-£tí₂CH₃ 5.46(s)-NCH₂0

-103-

Q£àP^Ro 1 (Cont.)

	Ressonância	de	Protoes
Exemplo	Piperazina Metileno	Heterocíclicos	Outros
ai^b	3.36-3.5Q(m), 4.32-4.49(m)		8.09(s)	1.38(t)-CH₂£h₃3.39(s)-0CH₃ 5.52(s)-NCH₂0 6.27(s)—CHCOO
82^a	3.52-3.64(m), 4.29(br m)		7.87(s)	1.19(t)-OCH₂£tí₃ 1,50(s)-C(CH )₃3.52-3.64-0ÍD₂CH₃(overlap with piperazine) 5.55(s)-NCH₂0
83^a	3.50-3.66(m). 4.16—4.40(br m)		7.76(s)	1·18(s)-OCH₂£H₃ 1.50(s)-C(CH ) 3.50-3.66-0ÇH CH₃(overlap with piperazine) 3.98(s)-OCH₃ 5.52(s)—NCH^O
8?	3.45(m), 4.46(m>		8.12(5)	1.)7(t)-OCH₂£H₃3.68(q)-O£tí₂CH₃ 4.00(s)-och₃ 5.59(s)-NCH 0 6.26(s)-OHCOO
85^a	3.58(m), 4.19(br	m)	7.82(5)	0.44(m) and 0.68(m) , cyclopropyl methylenes 1.44-1,22(m)-CH 1.49(s)-C(CH₃) 4.01(d)-NCH₂
86^a	3.56(m), 4.27(br	m)	7.7Q(s)	0.43(m) and 0.64(m)

cyclopropyl methylenes I .22-1.38(m)-CH

-104QUADRO 1 (Cont.)

Exemplo

Ressonância de Protoes

Piperazina Melileno Heterocíclicos Outros , .42(t)-0CH₂£tí₃I.49(s)-C(CH₃)

3.96(d)-NCH₂4.40(q)-O£HCH

3.48(m), 4.40-4.53(m)	8.24(s)	0.46(m) and 0.67(m) , cyclopropyl methylenes 1.26-1.44(m)-CH 1 .40(t)-0CH₂£H₃4.04(d)-NCH₂ 4.48(q)-O£tí₂CH₃(overlap wi th piperazine)
3.58(m), 4.18-4.40(m)	7.82(s)	1.49(s>-C(CH₃>₃ 3.34(s)-0CH₃ 3.70(tl-NCH^ 0 4.18-4.40-NCH CH 0 2 2 (overlap with piperazine)
3.57(m), 4.16—4.38(m)	7.70(s)	1.49(s)-C(CH₃) 3.33(s)-OCH₃ 3.70(t) -NCH₂£tí₂0 3.96(s)-C₂-OCH₃ 4.16-4.38-NCH CH 0 2 2 (overlap with piperazine)
3.48(m) , 4.49(m)	8.10{s)	3.36(s)-OCH₃ 3.86(t)-NCH₂£h₂0 4.04(s)-C₂~OCH₃ 4.40(t J-NÍJ^CH 0

-105QUADRO 1 (Cont. )

	Ressonância	de	Protoes
Exemplo	Piperazina Metileno	Heterocíclicos	Outros
9Γ	3.59(«n>, 4.28(br	m)	7.91(s)	1.49(s)-C(CH ) 2.14(s)-SCH₃ 5. 17(s)-NCH₂S
92^a b	3.58(m), 4.27(br	m)	7.77(s)	1.50(s)—C(CH ) 2.15(s)-SCH₃ 3.97(s)-0CH₃ 5. 15( s J-NCh^S
S³	3,46(m), 4.45(m)		8.09(s)	2.14(s)-SCH₃ 3.98(s)-OCH₃ 5.22(s)-NCH S 6.27(s)—CHCOO
94^a	3.56-3.70(m), 4.30(br m)		7.87(s)	-0.02(s)-Si(CH₃)₃ 0.85(d of d)-CH₂Si 1.50(s)-C(CH ) 3.56-3.70-0QH (overlap with piperazine) 5.55(s)-NCH 0
95^a	3.52-3.68(0,), 4.27(br m)		7.73(s)	-o.04(s)-sí(ch₃)₃ 0.92(d of d) -CH₂Si 1 .48(s) ~C(CH ) 3.52-3.68 -0£H₂CH₂ (overlap with piperazine) 3.97(s)-0CH₃ 5.5 1 (s )-NCH₂0
96^a	3.60(m), 4.31 (br	m)	7.77(s)	1-49(s)-C(CH )

4.00(s) -OCH₃

Exemplo ioo^a

101

102

QUADRO 1 (Cont. )

Ressonância de Protoes

Piperazina Metileno Heterociclicos Outros

3.58(m), 4.18—4.52(br m)	7.66(s)
3.48(m), 4.42-4.64(m)	8.10(s)
3.58(m). 4.28(br m)	7.82(s)
3.58(m). 4.26(br m)	7.73(s)
3.43(m), 4.44(m)	8.08(5)
3.44(m), 4.42(m)	8.00(s)
3.58(m). 4.28(br m)	7.59(s)

1.49(s) -C(CH₃>₃3.95(s) -0CH₃4.18-4.52(d of t) -NCH₂(overlap with piperazine) 4.74(d of t) -CH₂F 4.02(s) -OCH₃4.42-4.64(d of t) -NCH₂(overlap with piperazine) 4.84(d of t)-CH F 1.49(s) -C(CH₃>₃2.49(t) -CH 3.98(s) -OÉH 4.90(d) -NCH₂1.49(s) -C{CH₃>₃3.98(s) -OCH₃5.66(d) -CH₂7.31(t) -NCH 2.90(t) -CH 3.98(s) -OCH₃4.90(br s) -NCH? 3.98(s)-0CH₃5.78(d)-CH 7.10(t)-NCH 1.48(s)-C(CH₃)

3.86(s)-OCH₃4.72(d of 4.1-NCH 5.13-5.33{m)-CH-QH₂

103

6.03(m)-CH

-107-

QUADRO 1 (Cont. )

	Ressonância de	Protoes
Exemplo	Piperazina Metileno	Heterocíclicos	Outros
104^b	3.46(m), 4.49(m)	8.06(s)	4.01(s)-OGH₃4.72-4.84-NCH₂(overlap with H^O) 4.96-5.34(m)-CH=Ctí₂ 6.06(m)-CH
107^a	3.57(111), 4.28{m)	7.65(s)	1.0-1.23(m)-cyclopropyl methylenes 1.35(t)-CH₃ 1.49(s)-C(CH₃) ₃2.86(q)-£tí₂CH₃ 3.38-3.50(m)-NCH
108^a	3.00(m), 4.27(m)	7.64(s)	0.99-1.22(m)-cyclopropyl > > methylenes 1.34(t)-CH 2.84(q)-CH₂CH₃ 3.42(m)-NCH
112^a	3.59(m), 4.30(m)	7.77(s)	1.34(t)-CH₂£h!₃ 1 .51 (s)-C(CH )₃2.83(q)-Ctí₂CH₃ 4.80(q)£tí₂CF₃
113^a	3.03(m), 4.30(m)	7.75(s)	1.33(t)-CH 2.82(q)-Qi₂CH₃ 4.79{q)-£H₂CF₃
1,4^a	3.59(m), 4.29(br m)	7.70(s)	1 .49( s )-C( Οψ ₃ 2.31(s)-C0CH₃ 5.00(s)-NCH₂C0

-108-

QUADRQ 1 (Cont.)

	Ressonância	de	Protoes
Exemplo	Piperazina Metileno	Heterociclicos	Outros
115^a	3.59(m), 4.29(br	m)	7.79(s)	l .48(s)-C(CH₃) 1.63(t)-CF₂£H₃ 4.s1(t)-N£H₂CF₂
116^a	3.57(m), 4.26(br	m)	7.66(s)	1.48(s)-C{CH₃) 1.58< t)-CF₂£H 3.96(s)-0CH₃ 4.46(t >N£H₂CF₂
117	3.55(m), 4.26(br		7.76(s>	1.88(s)-C{CH₃) 4.44(d of t)-NOJ CH f 4.72(d of t)-NCH Qj₂f
119^a	3.57(m), 4.28(m)		7.65(s)	1.33(t)-CH₂£H₃ 1.48(s)-C(CH₃) 2.84(q)-£H₂CH₃ 3.79(s)-NCH₃
120^b	3-59(0,). 4.72(m)		8.22(s)	1 .43( t )-CH £±í 3.05(q)-£tí₂CH₃ 3.97(s)-NCH
121^a	3.58(m), 4.26(br	m)	7.77(s)	I.50(s)-C(CH ) I.S6(d)-CH<£H >₂ 4.84 (n,) —{CH₃) ₂
a 122	3.54(m), 4.04(br	m)	7.63(s)	1.48(s)-C(CH^) 1.55(d)-CH(Ctí₃)₂ 3.94(s)-OCH₃4.74(m)-21(CH₃)₂
123^b	3.43(m). 4.44(m)		8.06(s)	1.54(d)-CH(CU )₂ 3.97(s)-OCH₃ 4.68(m)-£H(CH )

QUADRO 1 (Cont.)

	Ressonância de	Protoes
Exemplo	Piperazina Metileno	Heterociclicos	Outros
124^a	3.59(m), 4.28(br m)	7.59(s)	1.50<s)-C(CH >

2.28(s)-C0CH₃

b			4.94(sJ-NCH^CO
125 b	3.42(m), 4.45(m)	7.88(s >	2.37(s) -COCH3 3.94(s) -OCH₃ 5.22(s) -NCH^CO
126	3.53(m), 4.56(m)	8. 15( s)	1.82( t) -Ciyh 4.09(s) -OCH₃ 4.62(t) -N£H₂CF₂
130^a	3.60(m). 4.35(m)	7.85(s)	1.41(t) -CH £H 1 .49(s) -C(CH₃) 2.92(q) -£H₂CH₃
131^a b	3.59(m), 4.31(m)	7.77(s )	1 -33(t) -CH₂£H₃ 1.50(s) C(CH ) 2.82(q) -O^CH 4.48(d of t) -NQt^CH 1 6.77(d of t) —NCH LH 1
132	3.58(m), 4.60-5.14(m)	8.31(s)	1.42(t) -CH₂£H₃ 3.03(q) -£tí₂CH₃ 4.60-5.14(m)-NÇH₂£H F (sobreposição com razina e HDO)

All todos medidos a

200 MHz em CDC1₃ ou D₂0

Desvios químicos em w ppm a partir TMS (CDCiy ou TSP (D₂0)

QUADRO 2

PROPRIEDADES DE OUTRAS ALQUIL 6-(1-PIPERAZINIL)PURINAS

Substituinte	Forma de Sal	Protões.	200 MHz	RM	IN-.	(d₂o ,	<j a	partir
TSP
2-metilo	d i HCl	2.66	(s.	3), 3.51	(m,	4)	, 4.54	(m.	4) ,
		Θ.22	(S.	D
2 ,9-dimetilo	d ι HCl	2.70	(s,	3), 3.52	(m,	4)	, 3.90	{s.	3).
		4.62	(m,	4), 8.16	(s.	D
3-metilo	diHCl *0.33 H₂0	3.52	(m.	4), 4.10	(s,	3)	, 4.52	(m.	4) ,
		9.40(	s,	1), 8.56	( s ,	D
3-etilo	diHCl · 0.5^0	1.58	(t.	3), 3.56	(m,	4)	,4.58	(m,	6),
		8.41	(s.	1), 8.61	(s,	1)
4‘ ,9-dimetilo	diHCl ·0.5Η₂0	3.02	(s,	3), 3.32	(t.	2)	, 3.78	(m,	4),
		3.90	í s.	3). 5.38	(d,	2)	,8.24	(s.	D,
		8.46	(S,	D
5-etilo	dtHCl	1.49	(t.	3), 3.58	(m,	4)	, 4.34	< q.	2),
		4.58	{m,	4). 8.38	(s,	1) ,	,8.48	(s.	1)
9-isopropilo	diHCl *0.33 H₂0	1 .60	(d,	6). 3.55	(m,	4) ,	, 4.S0	(he\|	,
		D. 8	.39	(s, 1), 8	.4,	(s.	, D
9-benzilo	d i HCl	3.52	(m,	4), 4.52	(m,	40,	5.50	(s,	2),
		7.35	(m.	5), 8.30	(s,	1)	8.40 (		1)

-111ν

Claims

REIVINDICAÇÕES lã. - Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula em que X e Y têm os

I *1 significados que se seguem:

N-R

Y

N-(R₃ cr₃ n-r₃

N S

N 0 e R^ e R₃ são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, ou fenil-alquilo inferior ou alquilo inferior substituido, onde os substituintes são de 1 a 3 de entre halogénio, alquil inferior-tio, alquil inferior-sulfinilo, alquil inferior-sulfonilo, alquil inferior-amino ou di-alquil inferior-amino, ou substituinte é um sistema de anel heteroaromático de 5 ou 6 membros com azoto, oxigénio e enxofre como heteroátomo, e m e n são 0 ou 1 de modo a que quando m é 0, n é 1 e quando m é 1, n é 0; R₂ e R^ são independentemente hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alcoxi inferior, alquil inferior-tio, alquil inferior-sulfinilo, alquil inferior-sul-112- fonilo, alquenilo inferior, alquinil inferior-oxi, alquinilo inferior, mono, di ou tri-halo-alquilo inferior, fenilo, ou fenilo substituido em que os substituintes sao de 1 a 3 de halo ou alquilo-inferior, fenil-alquilo inferior-amino, alquil inferior-amino ou dialquil inferior-amino em que os grupos alquilo podem ser lineares, ramificados ou ligados num anel com 5 ou 6 membros contendo facultativamente oxigénio ou azoto como heteroátomo; e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender o tratamento de um composto tendo a fórmula com uma piperazina substituída com , ou com uma piperazina protegida em que R^ é hidrogénio, em que X, Y, , R₂ e R^ são como atrás definido.
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por a piperazina ser usada em pelo menos um excesso 1 molar.
3§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser hidrogénio, alquilo inferior, ou alquenilo inferior, R₂ ser alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquil inferior-amino, di-alquil inferior-amino ou pirrolidino; cada R^ ser independentemente hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, ou alquilo inferior halogenado.

-113-
4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por Rg ser hidrogénio, metilo, etilo ou 2-propenilo; Rg ser metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino, pirrolidino ou etilamino; cada Rg ser independentemente hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoximetilo, metoxietilo ou fluoroetilo; e cada R^ ser independentemente hidrogénio, metilo, metilamino ou dimetilamino.
5°. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto tendo a fórmula

I «1 em que Y é S ou N-Rg e ο X correspondente é N ou C-Rg , e Rg , Rg , Rg e R^ são tal como foram definidos na reivindicação 1.
6â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por X ser Y serem independentemente N e N-Rg.
7ã. - Processo de acordo com a reivindicação 6 , caracterizado por 'X ser N e Y ser N-Rg

-114-
8â. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por ser alquilo inferior ramificado halogenado.
9ã. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por R^ ser um grupo isopropilo halogenado .

lOâ. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por R^ ser um grupo isopropilo fluorado .

llâ. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por R^ ser 1,3-difluoro-isopropilo.
12â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R^ ser hidrogénio ou metilo, e R₂e R^ serem independentemente hidrogénio, metilo, metoxi, etoxi ou dimetilamino.

cação
13â. - Processo de acordo com a reivindi1, caracterizado por X= Ν, Y=N-CH₃, Rj=H, ^R2^=CH2^CH3 e
14ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 e R.= H. 4

1, caracterizado por X=N, Y= N-CH₂CH₂CH₃ , R^=H, R₂=OCH₃
15â.

Processo de acordo com a reivindi-115VA

cação 1 caracterizado por X= N, Y=N-CHgOCHg, Rg=H, Rg=OCHgCHg e R .= H. 4

16°. - Processo de acordo com a reivin- dicação 1, caracterizado por X= N, Y=N-CHgCHgF, Rg= Η, Rg=OCHg e R .= H . 4

17°. - Processo de acordo com a reivindi- cação 1 caracterizado por X= N, Y=N-CHgCHgF, Rg=H, Rg=CHgCH₃ e R .= H . 4

18°. - Processo de acordo com a reivindi- cação 1 caracterizado por X=N, Y=NCHgCHgCHgF, Rg=H, Rg=OCHg e R .= H . 4

19°. _ Processo de acordo com a reivindi- cação 1 caracterizado por X= N, Y=CH(CHg)g, Rg= Η, Rg=OCHg e r₄=_H.

20°. - Processo de acordo com a reivindi- cação 1 caracter izado por X= N , Y=NCH(CHgF)g, Rg=H, Rg=OCHg e R .= H . 4

21°. - Processo de acordo com a reivindi- cação 1 caracterizado por X= NCH (CHgF ) g , Rg= Η , Rg=OCHgCH₃ e R .H. 4

22â. - Processo de acordo com a reivindi- cação 1 caracter izado por X=N, Y= NCH (CHgF ) g , Rg=H, Rg=CHgCHg e R =H. 4

-11623ã. - Processo para a preparação de uma composição útil para o tratamento da diabetes ou da obesidade caracterizado por se incluir na referida composição um veículo inerte e um composto preparado de acordo com a reivindicação 1.

24â. - Método para o tratamento da diabetes e da obesidade com resistência à insulina associada, caracterizado por se administrar a um doente que necessite desse tratamento de uma quantidade eficaz de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de composto activo de 1 mg alOO mg por quilograma de peso corporal por dia.