HU199144B - Process for producing piperazinyl derivatives of purines and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing piperazinyl derivatives of purines and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU199144B
HU199144B HU883774A HU377488A HU199144B HU 199144 B HU199144 B HU 199144B HU 883774 A HU883774 A HU 883774A HU 377488 A HU377488 A HU 377488A HU 199144 B HU199144 B HU 199144B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
piperazinyl
solution
evaporated
purine
Prior art date
Application number
HU883774A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47575A (en
Inventor
David B Johnston
Stephen Marburg
Laura C Meurer
Richard L Tolman
Malcolm Maccoss
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HUT47575A publication Critical patent/HUT47575A/hu
Publication of HU199144B publication Critical patent/HU199144B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás purinok piperazinilszármazékai és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Bizonyos 6H-7,8-dihidro-tiapirano [3,2-d] pirimidin-származékok ismeretesek a 724 745 számú belga szabadalmi leírásból mint köztitermékek kardiovaszkuláris és koszorúértágítá hatású vegyületek előállításában. Ebben a leírásban azonban nincs említés hipoglükémiás hatásról vagy súlycsökkentő hatásról sem a köztitermékek, sem a végtermékek vonatkozásában. A 2 119 368 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan 6H-7,8-dihidro-tiapirano[3,2-d] pirimidin-szár mazékokat (amelyek esetében a biciklusos gyűrűrendszer nem heteroaromás) ismertetnek, amelyek a gyűrűben igen különböző helyettesítőkkel lehetnek szubsztituálva, ha a következőkben ismertetendő találmány szerinti heteroaromás vegyületekhez hasonlítjuk ezeket a vegyületeket.
A jelen találmány azon a felismerésen alapul, hogy az alábbiakban ismertetendő új
6-piperazino-purin-származékok és heteroaromás származékaik hipoglükémiás és/vagy súlycsökkentő hatású vegyületek.
Közelebbről a találmány szerinti új 6-piperazino-purinok az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben X jelentése nitrogénatom, -CH2-csoport vagy
N-(l—4 szénatomos alkil)csoport,
Y jelentése nitrogénatom vagy N-R3 csoport, R, jelentése hidrogénatom, tercier-butil-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy 1 — szénatomszápiú alkil-csoport,
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, amino-, 1—4 szénatomot tartalmazó alktl-amino- vagy di(I— 4 szénatomot tartalmazó) alkil-amino-csoport, vagy 5- vagy
6-tagú telített heterociklusos csoport, amely heteroatomként 1 nitrogénatomot vagy 1 nitrogén- és 1 oxigénatomot tartalmaz,
R3 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 2— szénatomos alkenil-, béta-O-ribofuranozil-, (i—4 szénatomos)alkoxi-(1—4 szénatomos) alkil-, 2—5 szénatomos alkinil-, fenil-(l—4 szénatomos)alkil-, vagy helyettesített 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és az utóbbi 1—3 halogénatommal, oxocsoporttal, 3—6 szénatomos cikloalkil-csoporttai vagy 5- vagy 6-tagú oxigénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrűvel van helyettesítve,
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-,
1—4 ‘ szénatomos-alkil-tio-l—4 szénatomos-alkil-, 1—4 szénatomos alkil-amino-, illetve di (1—4 szénatomos alkil) -amino-csoport, valamint telített 5 vagy 6 tagú, nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására.
Visszatérve a helyettesítő-jelentésekre, az
1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy pentil-csoportot.
Az 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Az ilven csoportokra példaképpen megemlíthetjŰK a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxivagy izobutoxicsoportot.
A 2—5 szénatomot tartalmazó alkenilés alkinilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Ilyen csoport például az etenil-, vinil-, butenil-, propenil- vagy propargilcsoportok.
A cikloalkilcsoportra példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilés ciklohexilcsoportot.
„Halogénatom alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk.
Az aminocsoportokra és helyettesített aminocsoportokra példaképpen megemlíthetjük az amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, etil-amiπο-, dietil-amino-, pirrolidino-, morfolinovagy a propil-aminocsoportot.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, amino-, metil-amino-, dimetil-amino-, pirrolidino- vagy etil-aminocsoport, mindegyik R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, metoxi-metil-, metoxi-etil- vagy fluor-etilcsoportot, különösen halogénezett elágazó szénláncú 1—5 szénatomos alkilcsoportot, elsősorban halogénezett izopropilcsoportot, elő: nyösen fluorozott izopropilcsoportot és különösen 1,3-difluor-izopropilcsoportot jelent, és mindegyik R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil-, metil-amino- vagy dimetil-aminocsoportot jelent.
Előnyösek továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R,, R2, R3 és R4 jelentése az először megadott, Y jelentése N-R3 és a megfelelő X csoport nitrogénatom vagy N-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport.
Előnyösek továbbá az olyan purin-vegyületek, amelyek (I) általános képletében X és Y egymástól függetlenül nitrogénatomot vagy N-(l—4 szénatomos) alkilcsoportot jelentenek.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 jelentése a fenti, míg R2 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metil-, metoxi·, etoxi- vagy dimetil-aminocsoportot jelentenek.
-3199144
A leginkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metil-, metoxi- vagy etoxicsoport, R3 jelentése a fenti, R4 hidrogénatomot jelent és X jelentése nitrogénatom és Y jelentése -N-R3 csoport.
Szakember számára érthető, hogy a különböző aminocsoportok jelentésére tekintettel a találmány szerinti vegyületek bázikus jellegűek és így sóképzésre képesek savas vegyületekkel. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók elóállíthatók szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, dialkil-foszforsavakkal vagy hipofoszforsavval, illetve szerves savakkal, például ecetsavval, benzol-szulfonsavval, benzoesavval, citromsavval, fumársavval, glükonsavval, tejsavval, almasavval, maleinsavval, oxálsavval, pamoesavval, pantoténsavval, szalicilsavval, sztearinsavval, borostyánkősavval, tanninsavval vagy borkősavval.
A találmány szerinti vegyületek hasznosíthatók más gyógyhatású vegyületekkel, különösen savas hipoglicerikus ágensekkel kombinálva is.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő. Az 1. reakcióvázlatban X, Y, R|t R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott.
Az 1. reakcióvázlat értelmében tehát úgy járunk el, hogy egy R,-szubsztituált piperazint valamely (II) általános képletű klór-heterociklusos vegyülettel reagáltatunk. Ha R, jelentése hidrogénatom, akkor a reakciópartner védett piperazin lehet, miáltal biztosítjuk azt, hogy a piperazin nitrogénatomjai közül csak az egyik hozzáférhető a reakcióban.
Az előnyös védőcsoport a terc-butoxi-karbonilcsoport (nemzetközi rövidítéssel: BOC). Miután a védett piperazint reagáltattuk a klór-heterociklusos szubsztráttal, a védőcsoportot eltávolítjuk.
A kióratom cseréjét az R'-piperazinnal vagy védett piperazinnal adott esetben oldószer jelenlétében hajtjuk végre 100°C és 150°C közötti hőmérsékleten úgy, hogy a célszerű re^kcióhőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten az oldószer ne forrjon. Az e célra használható oldószerek közül előnyös az N,N-dimetil-formamid, etanol vagy az izoamilalkohol. Előnyösen a reagáltatást közel 75°C és 125°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő általában 30 perc és 16 óra között változhat. A reakció eredményesen megy végbe oldószer nélkül is. A piperazin-reagenst általában legalább 1 mólos fölöslegben használjuk abból a célból, hogy a reakció során felszabaduló hidrogén-klorid semlegesítésre kerüljön. Előnyösen a piperazinvegyületet 4 mólekvivalensnyi mennyiségben használjuk. Adott esetben egy tercier amin, így például trietil-amin használható a reagáltatáshoz szükséges piperazinvegyület mennyiségének 4 csökkentése céljából. A termékeket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el.
A találmány szerinti vegyietekhez vezető reagáltatássorozatot tehát általában úgy hajtjuk végre, hogy utolsó lépésként egy halogénatomot helyettesítünk az R’-piperazinnal. Az R1-csoport azonban bevihető egy helyettesítetlen piperazinra azt követően is, hogy a piperazint a heterocikiusra felvittük és a védőcsoportot eltávolítottuk. Hasonló módon a heterociklusos végtermék előállítására szolgáló reakciók magukba foglalhatják a piperazincsoport helyettesítését a végső szintézislépést megelőzően, mint például a heterociklusos gyürűzárást vagy az R2, R3 és R4-csoportok bevitelét. Ilyen vonatkozásban az 1A. reakcióvázlatra utalunk.
Adott esetben reakciótermékek elegye képződhet abban az esetben, hogy ha több mint egy reakcióképes hely áll rendelkezésre. Ilyen esetekben a termékelegyeket ismert módon szeparálhatjuk, illetve a találmány szerinti vegyületeket elkülöníthetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló éljárásokat a következőkben néhány reakcióvázlatban mutatjuk be, illetve a példákban részletesen ismertetjük.
A 2. és 3. reakcióvázlatokban 6- (1 -piperazinil)-szubsztituált purinok előállítását ismertetjük. E megoldások lényege, hogy egy 6-klór-purin-származékot egy R3-Z általános képletű vegyülettel —a képletben R3 jelentése a korábban megadott, míg Z jelentése kilépőcsoport — alkilezünk, majd ezután a kapott köztitermék klóratomját helyettesítjük egy védett piperazinnal és végül a védőcsoportot lehasítjuk. A 2. reakcióvázlatban említett vegyületek esetében R2 és/vagy R4 helyettesítőkben hidrogénatomot vagy alkil-helyettesítő lehet. A
3. reakcióvázlat esetében A jelentése halogénatom vagy helyettesített piperazin.
A 4. reakcióvázlatban azt mutatjuk be, hogy egy 6-klór-purin-származékot először
6- (1 - (4-védett) -piperazinil) -purin-származékká alakítunk át, majd ezután végzünk alkilezést és a védőcsoport lehasítását. Ennél a reakcióvázlatnál R2 és/vagy R4 elektronegatív részeket tartalmaz.
Szakember számára jól ismert, hogy a diabétesz, azaz a cukorbetegség egy abnormális inzulinkiválasztással jellemezhető betegség, amelynek esetében különböző metabolikus és vaszkuláris tünetek következtében a vérben megengedhetetlenül magas glükóz szint jelentkezik, melyet ha nem kezelünk vagy nem elegendő hatékonysággal kezelünk, akkor felgyorsuló folyamatként nem specifikus érelmeszesedés, neuropátia és a kapilláris erekben a vérlemezkék besűrüsödése jelentkezik, mely utóbbi viszont vese- és retinaelégtelenséget okoz. A diabétesz lehet inzulin-függő (I. típus) és inzulintól független (II. típus). Az I. típusú diabétesz oka a hasnyálmirigyben a Langerhans-féle szigetecskék béta-sejtjeinek károsodása és esetleges elpusztulása, ami-4199144 nek következtében az inzulintermelés megszűnik. A II. típusú diabéteszben szenvedők kiválasztanak ugyan inzulint, azonban ez az inzulin valahogy nem megfelelően vagy hatékonyan hasznosodik a vércukor metabolizmusában, és ennek következtében a vércukor akkumulálódik a vérben a normális szinteken túlmenően. Ezt az állapotot inzulin-rezisztenciának nevezik.
A nem kielégítően vagy egyáltalán nem kezelt diabéteszes betegeknél jelentkező magas yércukorszint következtében jelentkező súlyos tünetekre tekintettel a vércukorszint csökkentésére szolgáló eszközök hosszabb idő óta kiterjedt kutatás tárgyát képezik. Az I. típusú diabéteszben szenvedők esetében a vércukor ellenőrzése csak naponkénti inzulin-injekciókkal érhető el. A II. típusú diabéteszben szenvedőknél a vércukorszint ellenőrzése megtörténhet megfelelő étrend és vércukorszintet csökkentő hatóanyagok kombinációjával. A jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő, orálisan beadható hipoglükémiás hatóanyagok nem teljesen kielégítők, minthogy nem tökéletes vércukorszint-kontrollt biztosítanak, vagy pedig különböző nemkívánatos mellékhatásokat okoznak, vagy pedig az inzulinkoncentrációt nemkívánatos és veszélyes szintekre növelhetik. így tehát a javított hatékonyságú, orálisan beadható hipoglükémiás ágensek vonatkozásában folyó kutatás folyamatosnak mondható.
Miként korábban utaltunk már rá, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek mind felhasználhatók terápiásán orálisan beadható hipoglükémiás ágensként azon képességükre tekintettel, hogy képesek diabéteszben szenvedőknél a vércukorszintet csökkenteni statisztikusan szignifikáns mértékben, így például a 6-(l-pipreazinil)-9-metil-purin, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egy tipikus és előnyős képviselője, képes folyamatosan csökkenteni a vércukorszintet és javítani a glükóztoleranciát éheztetett vagy diabetikussá tett, azaz hiperglükémiás egereknél statisztikusan szignifikáns mértékben, ha 1 mg/kg és 100 mg/kg közötti dózistartományban orálisan adagoljuk anélkül, hogy bármiféle toxikus mellékhatást okozna. A többi találmány szerinti vegyület is hasonló eredményeket ad. Általában ezeket a vegyületeket rendszeresen adagolhatjuk közel 1 mg és 100 mg közötti mennyiségekben a testtömeg 1 kg-jára vonatkoztatva naponta, bár ettől eltérő mennyiségek is alkalmazhatók a szakorvos megítélése alapján szükséges esetben a kezelendő egyed állapotától és a kezelésre adott egyéni választól, illetve a konkrét esetben alkalmazott orális gyógyászati készítmény adott típusától függően.
Hosszabb időn át adagolva elhízott, inzulintól függő egereknél a találmány szerinti vegyületek a testtömeg jelentős csökkenését eredményezik.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek diabeteszes egyedek kezelésére történő alkalmazásával kapcsolatban megjegyzendő, hogy ezek a vegyületek beadhatók önmagukban vagy a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban úgy, hogy beadásuk történhet egyetlen vagy többszörös dózisban. Közelebbről tehát a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek.beadhatók a legkülönbözőbb módon a legkülönbözőbb gyógyászati készítmények formájában, azaz kombinálhatok a legkülönbözőbb gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal tablettákká, kapszulákká, gyógycukrokká, ostyás készítményekké, kemény gyógycukrokká, poro..Ká, vizes szuszpenziókká, elixírekké vagy szirupokká. Az ilyen gyógyászati készítményekhez felhasználható hordozó- és/ /vagy egyéb segédanyagok közé tartoznak hígítóanyagok, töltőanyagok, steril vizes közegek és különböző nem toxikus szerves oldószerek. Az ilyen orálisan beadható készítmények célszerűen tartalmaznak az e célra szokásosan használt édesítő és/vagy ízesítő ágenseket. Általában a találmány szerinti eljárással előállítható, terápiásán hatásos vegyületek az ilyen gyógyászati készítményekben az össztőmegre vonatkoztatva 0,5 tömeg% és 90 tömeg% közötti mennyiségekben lehetnek jelen, pontosabban olyan mennyiségben, amely biztosítja az elérni kívánt gyógyászati hatást.
Orális beadás céljából a tabletták tartalmazhatnak különböző segédanyagokat, így például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot különböző, szétesést elősegítő ágensekkel, így keményítőkkel, például burgonya- vagy tapioka keményítőkkel, alginsavval és bizonyos komplex szilikátokkal, illetve kötőanyagokkal, így például polivinil-pirrolidonnal, zselatinnal és agar-agarral együtt. Járulékosan használhatunk csúsztatószereket, így például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot tablettázás elősegítése céljából. Hasonló típusú szilárd készítmények használhatók fel töltőanyagként lágy és kemény töltött zselatinkapszulákhoz, ilyen vonatkozásban előnyösek azok a kompozíciók, amelyek még járulékosan nagy molekulatömegű polietilén-glikolokat is tartalmaznak. Ha orális beadás céljából vizes szuszpenziókat és/vagy elixíreket akarunk előállítani, akkor célszerűen az esszenciális hatóanyagot különböző édesítő- vagy ízesítő ágensekkel, színezékekkel és kívánt esetben emulgeáló és/vagy szuszpendálószerekkel és különböző hígítóanyagokkal, így például vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek különböző elegyeivel kombinálhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hipoglükémiás hatását éheztetett vagy táplálékkal ellátott hiperglükémiás egereken a vércukorszint csökkentésében kifejtett aktivitásuk alapján határozzuk meg, e célra a Diabetes című szaklapban Saperstein és munkatársai által ismertetett, a következőkben összefoglalható módszert használva:
-5199144
Genetikailag elhízott (ob/ob) egereket egy éjszakán át éheztetünk, majd a kísérleti vegyületeket gyomorcsövön át orálisan adjuk be. Különböző időpontokban mindegyik egérből sorozatmintát veszünk az orbitális szinuszon át és az így nyert vérmintákat vércukorszintre elemzésnek vetjük alá. Ha etetett egereknél a találmány szerinti vegyületeknek a vércukorszintre kifejtett hatását kívánjuk megvizsgálni, akkor a kísérleti vegyület beadását követően 30 perc elteltével orálisan 2 g/kg arányban glükózt adunk be. A glükózt a vérben kálium-ferri-cianid/kálium-ferro-cianid oxidációs reakciót automatikusan elemző készülékkel határozzuk meg.
Ez az utóbbi módszer közvetlenül méri a vérben a glükóz mennyiségét egy adott időpontban és ebből a vércukornak a maximális százalékos csökkenése könnyen kiszámítható és így mint a hipoglükémiás aktivitás megoldható. Ilyen módon a találmány szerinti vegyületekről megállapítható, hogy érzéstelenítésnek alá nem vetett hiperglükémiás egereknél a glükóz-toleranciát jelentősen javítják, ha az egereket mindössze 10 mg/kg orális dózisban kezeljük, továbbá ezek a vegyületek csökkentik az éhező egereknél is a vércukorszintet, ha mindössze 30 mg/kg orális dózisban adagoljuk be őket.
1. táblázat
Vércukorszint csökkentése ob/ob egereknél
A vegyületet ismertető példa sorszáma
4.
8.
12.
15.
21.
23.
26.
32.
36.
39.
42.
43.
46.
49.
52.
54.
56.
58.
60.
63.
65.
67.
69.
71.
72.
73.
76.
78.
81.
Vér glükóztartalom (a kontroll%-ában)x
100
68
53
95
44 28 70 51 87
100
68 42 42 40
1. táblázat (folytatás)
A vegyületet ismertető Vér glükóztartalom
példa sorszáma (a kontroll%-ában)x
84. 42
87. 53
90. 54
93. 53
98. 52
101. 50
102. 77
104. 41
108. 54
113. 44
120. 49
123. 33
125. 61
126. 44
132. 34
133. 42
1 dózis=30 mg/kg
A találmány szerinti eljárást a következő 2g kiviteli példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani.
1. Példa
6-(l-(BOG)-piperazinil)-purin
150 ml dimetil-formamidban (DMF) feloldunk 4,6 g (30 mmól) 6-klór-purint és
11,2 g (60 mmól) N-(l-terc-butoxi-karbonil)-piperazint (BOC-piperazin). Az így kapott oldatot nitrogénatmoszférában 100°C-on 1 éj35 szakán át keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot n-propanolból kristályosítva 5,0 g (55%) mennyiségben a 244—246°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C|4H20N6O2 képlet alapján:
számított: C%=55,26 H%=6,58 N%=27,63; talált: C% =55,23 H% =6,48 N% =27,63.
2. Példa
6-( 1 -(4-BOC)-piperazinil )9-metil-purin A. eljárás
Az 1. példa szerinti termékből 1,6 g (5,58 mmól) 60 ml dimetil-szulfoxiddal (DMSO) készült oldatához hozzáadunk 848 mg (6,14 mmól) kálium-karbonátot és 0,70 ml (11,2 mmól) metil-jodidot. Az így kapott reakcióelegyet lezárjuk, majd szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük és ezután további 0,35 ml (5,6 mmól) metil-jodidot adunk hozzá. A keverést még 24 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízzel hirtelen lehűtjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes
0Q nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 1,3 g mennyiségben a 9- és
7-izomerek elegyét kapjuk. Ezt az elegyet szeparálásnak vetjük alá 100 ml térfogatú, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluálószerként etil-acetát és etanol 90:10 térfogatará® nyú elegyét használva. Az első csúcsból kon-6199144 centrálás után 1,0 g (5b%) mennyiségben a 129— 131°C olvadáspontú cím szerinti vegyülhet különíthetjük el.
Elemzési eredmények a C15H22N6O2 képlet alapján:
számított: C% =56,60 H%=6,92 N%=26,42; talált: C%=56,10 H%=6,78 N%=26,11.
B. eljárás
4.5 g (26,7 mmól) 6-klór-9-metil - purin 70 ml szárított és gázmentesített DMF-dal készített oldatához hozzáadunk 4,966 g (26,7 mmól) BOC-piperazint és 4,6 ml (26,7 mmól) diizopropil-etil-amint. Az így kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 100°C-on 16 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A narancssárga maradékot 100 ml meleg vízzel eldörzsöljük, majd ezeket a műveleteket megismételjük, míg a vizes fázisban termék vékonyrétegkromatográfiásan nem mutatható ki. A maradékot ezután feloldjuk forrásban lévő metanolban, majd a kapott oldathoz 10 tömeg% mennyiségben aktív szenet adunk, és ezután az így kapott keveréket Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetát és etanol 95:5 térfogatarányú elegyében, majd az így kapott oldatot 15 ml szilikagélre felvisszük. Az ekkor kapott keveréket felhordjuk egy 250 ml térfogatú, szilikagélt tartalmazó oszlopra (száraz oszlop), majd ezután etil-acetát és etanol 95:5 térfogatarányú elegyéből 250 ml-rel, majd ugyanezen oldószerek 90:10 térfogatarányú elegyével eluálást végzünk. 100 ml-es frakciókat szedünk. A termék a 7—13. frakciókban eluálódik. Az eluátummal végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (ehhez futtaószerként etil-acetát és etanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk) egyetlen foltot ad, azaz a BOC-piperazin már nem mutatható ki. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után 7 g mennyiségban a 129— 131°C olvadáspontú cím szerinti vegyűletet kapjuk.
Elemzési eredmények a C15H22N6O2 képlet alapján:
számított: C%=56,60 H%=6,92 N%=26,42; talált: C%=55,76 H%=6,71 N%=25,98.
3. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil-3-metil-punn
A 2. példa A. módszerénél ismertetett kromatográfiás eljárás során kapott második csúcsból bepárlással 83 mg (5%) mennyiségben a 235—238°C olvadáspontú cím szerinti vegyület különíthető el.
4. Példa
6-(l-Piperazinil)-9-metil-purin
2.5 g (8,09 mmól) 6-[l-(4-BOC)-piperazinil]-9-métil-purint feloldunk 50 ml trifluor-ecetsavban (TFA), majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően nitrogénáramban a TFA-t eltávolít10 juk, majd a maradékot feloldjuk 20 ml 2 n sósavoldatban. A kapott savas oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Ezt a sósavas kezelést kétszer megismételjük, majd a végső maradékot metanol és acetonitril elegyéből kristályosítjuk. Így 1,71 g (73%) mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő, 300°C olvadáspontú dihidrokloridsót_kapjuk. Elemzési eredmények a C1OH,6N6C12 képlet alapján:
számított: C%=41,23 H%=5,50 N%=28,28 (2| % =24,40;
talált: C%°=41,33 H%=5,50 N%=28,70
β) % —24,37.
U. V. (EXO) Xmo*=274 (6=21,454)
Xmi«=230; más Xmat=218 (ε= 19,283).
5. Példa
N-( BOC)-N’-(benzil-oxi-karbonil )-piperazin g (80,6 mmól) BOC-piperazin 50 ml acetonnal készült oldatához felváltva kis adagokban 11,5 ml (80,6 mmól) klór-hangyasav-benzil-észtert és 15 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, az adagolás során a pH értékét 8 és 8,5 között és a hőmérsékletet 0°C és 5°C között tartva. 2 óra elteltével a kiindulási anyag az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint még jelen van, ezért további 5 ml klór-hangyasav-benzil-észtert és 5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet 5°C-on 1 éjszakán át, majd szobahőmérsékleten további 7 órán át keverjük. Víz adagolása után 50—50 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 21 g olajat feloldjuk 10 ml etil-acetátban, majd a kapott oldatot 40 ml szilikagélre -felvisszük és 200 ml etil-acetáttal eluálunk. A kristályosítást petroléterrel végzett eldörzsöléssel végezzük, majd a képződött kristályokat elkülönítjük. Így
8,28 g (32%) mennyiségben a 90,5—91,5°C olvadáspontú cím szerinti vegyűletet kapjuk. Elemzési eredmények a C17H24N2O4 képlet alapján:
számított: C%=63,75 H%=7,50 N%=8,75; talált: C%=63,53 H%=7,48 N%=8,93
NMR (CDClj, ő TMS-tól) δ 1,45 (s, 9) δ 3,45 (m,8),65,12 (s,2), δ 7,3 (m, 5).
6. Példa
N-( Benzil-oxi-karbonil )-piperazin (CBZ-piperazin)
960 mg (3 mmól) N-(BOC)-N’-(benzil-oxi-karbonil)-piperazint feloldunk 8 ml TFA-ban, majd a kapott oldatot 1 órán át keverjük. Ezt követően a TFA-at nitrogéngáz áramában elpárologtatjuk, majd a maradékhoz vizet és a pH 12-re beállításhoz szükséges mennyiségben nátríum-hidroxidot adunk. Az így kapott bázisos elegyet 15—15 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-ol7
-7199144 dattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Így 566 mg menynyiségben olajat kapunk, amelynek tömegspektrumában az alapcsúcs 220 m/e értéknél található. 5
NMR (CDCI3, δ TMS-tól) δ 2,8 (m, 4),δ 3,5 (t
4), δ 5,12 (s, 2), δ 7,38 (m, 5).
7. Példa 10
9-( 1 -béta-D-Ribofuranozil )-6- [ l-(4 -benzil-oxi-karbonil)-piperazinil]-purin ml DMF-ban feloldunk 237 mg (0,834 mmól) 6-klór-purin-D-ribozidot és 410 mg (1,86 mmól) CBZ-piperazint, majd az így kapott oldatot 100°C-on 20 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a kapott 854 mg maradékot 60 ml szilikagélen kro- 20 matografáljuk, eluálószerként azonos térfogatokban metilén-kloridot, 2 térfogat% etanolt tartalmazó metilén-kloridot és végül 40 térfogat% etanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciók bepárlásakor 25 320 mg (82%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
8. Példa
9-( 1-béta-D-Ribofuranozil )-6-( 1-piper- 30 azinil)-purin
300 mg (0,64 mmól) 9-(l-béta-D-ribofuranozil)-6- [ 1 - (4-CBZ)-piperazinitJ-purín 10 ml etanollal készült oldatát 1 éjszakán át 2,758· •105 Pa nyomáson hidrogénezzük 50 mg 35 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A reakcióelegyet ezután diatomaföldön átszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott 221 mg nyers terméket etanol és dietil-éter elegyéből háromszor 40 átkristályosítjuk, amikor 70 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C14H20N6O4X X0,5H2O képlet alapján:
számított: C%=48,70 H%=6,09 N%=24,35; 45 talált: C%=49,01 H%=5,76 N%=24,31
U. V. (H2O) 275; ε=1,81 · 104, Xmai 215, ε=13,5·104
FAB-tömegspektrum: m/e=337 (M+l)·
9. Példa
6- Klór-9-metil-pur in
5,0 g (31 mmól) 5-amino-4-klór-6-(metil-amino)-pirimidin 200 ml ortohangyasav-trietil-észterrel készült szuszpenziójához hozzá- 55 adunk 2,6 ml tömény sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. A kivált fehér csapadékot ezután elkülönítjük, dietil-éterrel mossuk, ortohangyasav-trietil-észterrel egyesít- θθ jűk és végül bepároljuk. így 6-klór-9-metil-purint kapunk, amely az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint tiszta. Ezt a vizsgálatot szilikagélen végezzük, futtatószerként kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A 8 kapott kiszűrt csapadékot 150 ml ortohangyasav-etil-észterben újraoldjuk, majd a kapott oldathoz 1,0 ml tömény sósavoldatot adunk és 60°C-on 18 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, majd a szilárd anyagot kombináljuk, amikor 5 g (94%) mennyiségben a 205— 207°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
10. Példa
4-( 1 -(4-BOC)-piperazinil )-5,6-diamino-pirimidin
2,0 g (13 mmól), Lin és munkatársai által a J. Org. Chem., 26. 264—265 (1961) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 6-klór-4,5-diamino-pirimidin és 10 g (54 mmól) N-BOC-piperazin megömlesztett elegyét 130°C-on 5 órán át keverjük, majd további 2 g BOC-piperazint adunk az elegyhez és a melegítést további 2 órán át folytatjuk. Az ezt követően végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (futtatószerként etil-acetát és etanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva) tanúsága szerint a kiindulási pirimidinből már csak kis mennyiségek vannak jelen. A reakcióba nem lépett BOC-piperazin nagy része eltávolítható 100—130°C hőmérsékleten végzett szublimálással. A maradékot 800 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és etanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. így 1,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
200 MHz NMR (CDC13, TMS-tól): 1,46 (s, 9),
3,17 (m, 4), 3,55 (m, 4), 8,02 (s, 1).
11. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-8-metil-purin
500 mg (1,7 mmól) 4-[l-(4-BOC)-piperazinil]-5,6-diamino-pirimidin 5,2 ml 2-metoxi-etanollal készült oldatához hozzáadunk 271 mg (2,3 mmól) acetamidin-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 22 órán át forraljuk. Ezt követően további 100 mg acetamidin-acetátot adagolunk, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást további 3 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet etil-acetát és víz között megosztjuk, majd a szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A kapott 630 mg nyers terméket 65 ml szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként azonos térfogatmennyiségben etil-acetát és etanol 95:5, 93:7, 88:12 és 80:20 térfogatarányú elegyeit használva. A 150 ml eluátum-térfogat utáni frakciók NMR-spektrumában található a legtöbb termék, 200 mg mennyiségű, amelynek tömegspektruma gyors atom-bombázásos módszerrel felvéve m/e= =319 (M+H). A cím szerinti vegyület analitikai tiszta mintáját kapjuk toluolból végzett kétszeres átkristályosítás után.
Elemzési eredmények a C15H22N6O2X X2H2O képlet alapján: számított: C%=55,58 H%=7,04 N%=25,92; talált: C%=56,03 H%=6,93 N%=25,47
U. V. (metanol): λ„αχ 273 nm.
-8199144
12. Példa
8-Metil-6-(l-piperazinil)-purin
1,6 ml TFA-hoz hozzáadunk 54 mg (0,17 mmól) 6-[l-(4-BOC)-piperazinil]-8-metil-purint, majd az így kapott oldatot 1 órán át keverjük. Ezután száraz nitrogéngáz-áramban a TFA-at elpárologtatjuk, majd a maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk úgy, hogy 2 ml 2 n sósavoldatban feloldjuk és ezután vákuumban bepároljuk. Ezt a műveletsort még kétszer megismételjük. Végül a hidrokloridsót metanol és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk, így 34 mg mennyiségben a cím szerinti vegyűletnek megfelelő hidratált dihidrokloridsót kapjuk.
Elemzési eredmények a C1OHI4N6X2HC1X X0,8 H2OX0,05 NaCl képlet alapján: számított: C%=38,91 H%=5,75 N%=27,22
Cl % =23,57;
talált: C%=39,29 H%=5,55 N%=26,84
Cl % =23,95
Tömegspektrum: m/e=218.
13. Példa
5- Amino-4-(l-(4-BOC)-piperazinil)-6-(metil-amino ) -pirimidin
Keverés közben 11 g (59 mmól) BOC-piperazin 130°C olvadáspontú ömledékéhez hozzáadunk 2,06 g (13 mmól), Robins és munkatársai által a J. A. C. S., 79. 490—494 (1957) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 5-amino-6-klór-4- (metil-amino) -pirimidint, majd az így kapott reakcióelegyet 130°C-on 6,5 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd további 48 órán át 130°C-on tartjuk, 24 óránként további 2 g BOC-piperazint adagolva. Végül a BOC-piperazin fölöslegét szublimálással eltávolítjuk, majd a 8 g tömegű maradékot 600 ml sziiikagélt tartalmazó száraz oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A 400 mg mennyiségű termék 3,6 liter és
4,6 liter közötti eluátumtérfogatnál eluálódik. Tömegspektruma: m/e=308,300 MHz.
NMR (CDCI3, ő TMS-tól): 1,45 (s,9), 3,05 (m,
7), 3,50 (m, 4), 8,14 (s, 1).
14. Példa
6- ( 1-(4-BOC)-piperazinil )-8,9-dimetilpurin
400 mg (1,29 mmól) 5-amino-4-[l-(4 -BOC) -piperazinil] -6- (metil-amino) -pirimidin 2 ml 2-metoxi-etanollal készült oldatához hozzáadunk 305 mg (2,58 mmól) acetamidín-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk és ezután szobahőmérsékleten további 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hirtelen lehűtjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az ekkor kapott 474 mg termékkeveréket 105 g szilikagélen kromatografáljuk, kloroform és metanol elegyével, fokozatos eluálást végezve, melynek során 100 térfo14 gat% kloroformból indulunk ki és végül kloroform és metanol· 92:8 térfogatarányú elegyét használjuk. A termék vékonyrétegkromatográfiásan azonosítható. Ciklohexánból végzett háromszoros átkristályosítás után 77 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk
15. Példa
8,9-Dimetíl-6- (1 -piperazinil )-puriri 75 mg (0,25 mmól) 6-[1-(4-BOC)-piperazinil] -8,9-dimetil-purint feloldunk 2,0 ml TFA-ban, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a TFA-at száraz nitrogéngáz áramban bepárolji -í, majd a maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk úgy, hogy háromszor feloldjuk 2 ml 2 n sósavoldatban és az oldatot mindannyiszor szárazra pároljuk. A nyers hidroklorídsót végül metanol és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk. így 59mg (82%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a Ci,H16N6X2 HClX X0,3 H2O képlet alapján:
számított: C%=42,31 H%=5,96 N%=26,92 Cl% =22,76;
talált: C%°=42,30 H% =5,88 N% =26,80
O% =23,03
Tömegspektrum (El): m/e 232.
16. Példa
Imidazo [4,5-c] piridin (3-deaza-purin)
5,0 g (45,82 mmól, az Aldrich cég terméke)
3,4-diamino-piridin 45 ml 2-metoxi-etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 6,4 g (61,5 mmól, az Aldrich cég terméke) forniamidin-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Eközben oldatot kapunk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk, majd a szilárd maradékot 50 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. így 4,06 g (74,5%) menynyiségben a 166—168°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Ugyanezt az olvadáspontot Mizuno Y. és munkatársai a Chem. Phar. Bull., 12. 866—872 (1964) szakirodalmi helyen 162—163°C értékkel adják meg.
200 MHz NMR (D2O, 6 TSP-tól): 7,6 (1H, d,
J=6 Hz), 8,23 (1H, d, J=6 Hz)
8,30 (IH, s), 8,84 (1H, s).
17. Példa
H-lmidazo [4,5-c] piridin-5-oxid
4,0 g (33,6 mmól) lH-imidazo[4,5-c] piridint feloldunk 60 ml friss ecetsavban, majd a kapott oldatot 73±l°C-ra melegítjük és hozzáadunk 8,8 ml 30 tömeg%-os hidrogén-peroxid-oldatot (78 mmól). Az így kapott reakcióelegyet 73°C-on 24 órán át keverjük, majd további 5 ml hidrogén-pdroxidot és 1 ml TFA-at adagolunk. A 73°C-on végzett melegítést további 3 napon át folytatjuk, majd koncentrálást végzünk. Egy ekkor vett aliquot NMR-spektrumában (D2O) a termék: kiindulási anyag arány 2:1. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot 50 ml acetonitrillel eldörzsöljük. Az ekkor kiszűrhető oldhatatlan 9
-9199144 rész 1,6 g mennyiségű (35%) és az elvégzett fordított fázisú vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (víz és tetrahidrofurán aránya 9:1) tanúsága szerint tiszta N-oxid.
200 MHz NMR (D2O, δ TSP-tóI): 7,82 (1H, d, J=7 Hz), 8,21 (1H, dublettek dublettje, J=7 Hz, J=1 Hz),
8,52 (1H, s), 8,84 (1H, d, J=1 Hz).
4°C-on végzett keverés útján további 0,8 g termék kapható.
18. Példa
4-Klór-imidazo [4,5-c] piridin
2,84 g (21 mmól) imidazo [4,5-c] piridin-5-oxidot feloldunk 200 ml, frissen desztillált foszfor-oxid-trikloridban, majd az így kapott reakcióelegyet 16 órán át forraljuk. Ezt követően az oldhatatlan részt (kiindulási anyag, mennyisége mintegy 0,8 g) kiszűrjük, majd a fölös foszfor-oxid-trikloridot desztillálással eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 30 ml vízben, majd a vizes oldatot 8 pH-értékig lúgosítjuk tömény ammónium-hidroxid-oldattal. Ezután 30—30 ml izoamilalkohoilal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot 1 ml vízzel mossuk és bepároljuk. A kapott 1 g terméket feloldjuk etanol és kloroform 1:1 térfogatarányú elegyéből 5—10 ml-ben, majd a kapott oldatot 56 g szilikagélt tartalmazó, 7 tömeg% etanolt tartalmazó kloroformmal töltött oszlopra visszük, és ezt követően 15 térfogat% etanolt tartalmazó kloroformmal eluálást végzünk. 0,710 g (22%) mennyiségben kromatográfiásan tiszta anyagot kapunk. Az elkülönített kiindulási anyagra vonatkoztatva a hozam 31%.
200 MHz NMR (DMSO, 6 TMS-tóI): 7,68 (1H, d, J=6 Hz), 8,20 (1H, d, J= =6 Hz), 8,50 (s, 1H).
19. Példa
4- [l-( 4-BOC.)-piperazinil] -1 H - imld azo [4,5-c] piridin
253 mg (1,65 mmól) 4-klór-lH-imidazo[4,5-c] piridin és 1,07 g BOC-piperazin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 150°C-on melegítjük 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük és végül további 4 órán át 150°C-on melegítjük. Ezt követően a DMF-ot vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 7 ml etil-acetáttal borítjuk, szűrjük (a szilárd anyag pozitív ezüst-nitrát tesztet ad) és a kapott szűrletet 14 g szilikagélt tartalmazó oszlopra felvisszűk. Az oszlopot etil-acetáttal eluáljuk. Az első U. V.-pozitív csúcsnak megfelelő frakciót bepároljuk, amikor 0,72 g mennyiségben keveréket kapunk. Ezt azután 22 g, kloroformmal töltött szilikagélen újrakromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és kloroform 20:80 tömegarányú elegyéből 250 ml-t, etil-acetát és kloroform 33:67 térfogatarányú elegyéből 250 ml-t, etil-acetát és kloroform 1:1 térfogatarányú elegyéből 250 ml-t és végül -tiszta etil-acetátot használva. Az előállítani kívánt anyagot tar10 talmazó frakciókat végül bepárolva 164 mg (32%) mennyiségben a tiszta terméket kapjuk. 300 MHz NMR (CDC13, TMS-tól): 1,5 (9H, s),
3,6 (4H, m), 4,15 (4H, m),
6,76 (1H, d, J=5 Hz), 7,92 (1H s), 7,95 (1H, d, J=5 Hz).
20. Példa
4-( 1-(4-BOC)-piperazinil)-l-metil -1 H-imidazo [4,5-c] piridin
158 mg (0,52 mmól) 4-piperazinil-lH-imidazo [4,5-c] piridin 3,8 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 36 mg 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót és 0,064 ml metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük és ezután hirtelen 20 ml metilén-kloridba öntjük. Az így kapott elegyet 12—12 ml vízzel ötször, majd 12 ml telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 187 mg mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet azután 2-1000 pm méretű szilikagél-lemezeken preparativ vékonyrétegkromatografálásnak- vetjük alá, futtatószerként metilén-klorid és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használva. így 84 mg mennyiségben a tiszta terméket kapjuk.
21. Példa l-Metil-4-(l-piperazinil)-lH - imidazo [4,5-c] piridin
A 20. példa szerinti 84 mg terméket feloldjuk 4 ml TFA-ban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután nitrogéngáz áramban a TFA-at elpárologtatjuk, olajos maradékot kapva. Ezt a maradékot feloldjuk 2 ml tömény sósavoldatban, majd a kapott oldatot ismét szárazra pároljuk. A műveleteket kétszer megismételjük. Végül a terméket 2,5 ml etanol és 1 ml acetonitril elegyében keverjük 17 órán át, amikor a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a CllHI5N5-2HClX X0,4 H2O képlet alapján:
számított: C%=43,79 H%=6,11 N%=23,21 Cl%=23,50;
talált: C% =44,00 H% =6,02 N% =23,00
Cl % =23,40
200 MHz NMR (D2O δ TSP-tóI): 3,56 (4H, m), 4,40 (4H, m), 7,36 (1H, d, J=5Hz),7,82 (lH,d,J=5Hz)
8,28 (1H, s).
22. Példa
6-( 1 -(4-BOC)-piperazinil )-8-bróm-9-metil-purin
0,3 g (0,94 mmól) 6-(1 -(4-BOC)-piperazinil)-9-metil-purin 15 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 1,5 g dinátrium-hidrogén-foszfátot, majd 15 ml vizet. 15 percen át tartó keverést követően 0,10 ml (0,312 g, 1,95 mmól) elemi brómot adagolunk cseppenként, majd a keverést 2 napon át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 5—5 ml kloroformmal ötször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot egymás után vizes nátrium-hidrogén-szulfit-10199144
-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárgás színű gyantát négy 20-20 cm -1000 pm méretű szilikagél-lemezen- preparatív kromatografálásnak vetjük alá, futtatószerként etil-acetátot használva. Így 244 mg (0,61 mmól, 65%-os hozam) mennyiségben a szilárd cím szerinti vegyületet kapjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után analitikailag tiszta mintaként a 151 — 152°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C15H21N6OBr képlet alapján:
számított: C%=45,34 H%=5,33 N%=21,16 Br%=20 12· talált: C%°=45,21 H%=5,38 N%=20,86
Br%=23,46.
23. Példa
8-Bróm-9-metil-6-(l-piperazinil)-purin-dihidroklorid
100 mg (0,25 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-8-bróm-9-metil-purin 5 ml vízmentes etanollal készült oldatához közel 1 ml etanolos sósavoldatot adunk. 15 perc elteltével fehér csapadék kezd képződni. Egy éjszakán át való állás után a szuszpenziót szűrjük. Megállapítható, hogy a védőcsoport csak részben hasadt le. A termékhez hozzáadjuk a szűrlet bepárlásakor kapott maradékot, majd az így kapott keveréket közel 1 ml trifluor-ecetsavban feloldjuk. 15 perc elteltével az oldatot bepároljuk, majd a kapott gyantát kloroform és 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist ismételten kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott gyantát felvesszük kb. 1 ml vízmentes etanollal, majd a kapott oldathoz hozzáadunk kb. 1 ml etanolos sósavoldatot. Egy éjszakán át való állás után a szuszpenziót szűrjük, majd a kiszűrt csapadékot egymás után etanollal, etanol és dietil-éter elegyével és végül dietil-éterrel mossuk. Nitrogéngáz-áramban végzett szárítás után 53 mg (0,14 mmól, 56%) mennyiségben fehér porként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C10Hi3N6BrX2 HClX XH20 képlet alapján:
számított: C% =30,94 H%=4,42 N%=21,66 Cl%=20,59;
talárt: C%=31,09 H%=4,26 N%=21,54
Cl % =20,27.
24. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinll)-8-bróm-purin
Keverés közben 5,0 g (16 mmól) 6-(1-(4-BOC)-piperazinil)-purin 250 ml dioxánnal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 25 g dikáliunr-hidrogén-foszíát 250 ml vízzel készült oldatát, majd rövid keverést követően cseppenként 1,7 ml (5,3 g, 33 mmól) elemi brómot adagolunk. 1 óra elteltével a reakció18 elegyet 100—100 ml kloroformmal ötször extraháíjuk, majd az egyesített extraktumot egymás után vizes nátrium-hídrogén-szulfit-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 5,52 g (14,4 mmól, 90%) mennyiségben narancsfehér csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Etanolból végzett átkristályosítás analitikailag tiszta mintát ad.
Elemzési eredmények a C14H,9N6O2Br képlet alapján:
számított: C%=43,87 H%=5,00 N%=21,93 3r%=20,85;
talált: C%=44,13 H%=5,12 N%=21,68
Br%=20,76.
25. Példa
6-( l-(4-BOC)-piperazinil )-8-( metil-amino)-purin
Üvegből készült, nyomás alatt tartható reakcióedénybe bemérünk 0,5 g (1,3 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-8 - bróm - purint, 25 ml metanolt és közel 10 ml metil-amint, majd a reakcióedényt lezárjuk és tartalmát lassú keverés közben 24 órán át 150°C-on hevítjük. A képződött sötét színű reakcióelegyet bepároljuk nitrogéngáz-áramban, majd az így kapott gyantát preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá 4 db 20 cmX20 cmXlOOO μπι méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként tömény ammónium-hidroxid-oldat, metanol és kloroform 1:10:90 térfogatarányú elegyét használva, így 204 mg mennyiségben barnás színű gyantát kapunk, amelyet azután többször eldörzsolünk dietil-éterrel. Végül a kapott 100 g maradékot etanolból kristályosítjuk. így 51 mg (15%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C,5H23N7O2 képlet alapján:
számított: C%=54,04 H%=6,95 N%=29,41; talált: C%=54,17 H%=7,21 N%=28,61.
26. Példa
8-Bróm-6-(l-piperazinil)-purln - dihidroklorid
250 mg (0,65 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-8-bróm-purin 8 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 1,5 ml etanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a képződött szuszpenziót szűrjük, majd a szűrőlepényt egymás után etanollal, etanol és dietil-éter elegyével s végül dietil-éterrel mossuk A szűrőlepényt megszárítjuk úgy, hogy nitrogéngáz-atmoszférában vákuumszivattyúval leszivatásnak vetjük alá. Az ekkor kapott fehér csapadékot nagyvákuumban egy éjszakán át szárítjuk, majd elemzésnek vetjük alá. Elemzési eredmények a C9HHN6Br-2 HC1 képlet alapján:
-11iyyi44 számított: C%=30,36 H%=3,68 N%=23,60 Br%=22,44 Cl% = 19,91; talált: C%=30,19 H%=3,72 N%=22,66
Br%=20,50 Cl% = 19,41.
27. Példa
6-Klór-2,9-dimetil-purin
A cím szerinti vegyület a 9. példában a 6-klór-9-metil-purin előállítására ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként
5-amino-4-klór-2-metil-6- (metil-amino)-pirimidint használunk, továbbá a reagáltatást 60°C-on 6 órán át végezzük. Így 97%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
28. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2,9-dímetil-purin
1,0 g (5,48 mmól) 6-klór-2,9-dimetil-purin 90 ml izopentanollal készült oldatához hozzáadunk 1,54 g (8,25 mmól) 1-BOC-piperazint, majd 1,16 ml (8,25 mmól) trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet ezután 1 éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával (fürdőhőmérséklet: 146°C) forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd toluolt adunk hozzá és ismételten bepároljuk. A maradékot feloldjuk metilén-kloridban, majd az így kapott oldatot 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot „silica gél 60“ márkanevű szilikagélen (200 g) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként egymás után 500 ml etil-acetátot, etil-acetát és metanol 49:1 térfogatarányú elegyéből 400 ml-t, etil-acetát és metanol 97:3 térfogatarányú elegyéből 400 ml-t és végül befejezésig etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. A kapott maradék állás közben kristályosodik, kvantititív hozammal a cím szerinti vegyületet adva. Elemzési eredmények a C,6HhN6O2 képlet alapján:
számított: C%=57,81 H%=7,28 N%=25,28; talált: C% =57,93 H% =7,30 N% =25,12.
29. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperaziniI)-8-bróm-2,9-dimetil-purin
1,66 g (4,97 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2,9-dimetil-purin 90 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadjuk 9 g dikálium-hidrogén-foszfát 90 ml vízzel készült oldatát, majd rövid keverés után cseppenként 0,5 ml (1,6 g, 10 mmól) elemi brómot adagolunk. 5 óra elteltével a reakcióelegyet 50—50 ml kloroformmal ötször extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vizes nátrium-hidrogén-szulfit -oldattal és telített nátrium-klorid - oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, fgy 3,5 g mennyiségben 12 rózsaszínű gyantát kapunk. Ezt azután 50 g szilikagélt kloroformban tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot, majd etil-acetát és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyét használva, fgy összesen 1,8 g (4,4 mmól 88%) mennyiségben kapunk terméket etanolból végzett kristályosítás után. Etanolból végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyület olvadáspontja 167—169°C.
Elemzési eredmények a C16H23N6O2 Br képlet alapján:
számított: C% =46,72 H%=5,64 N% =20,43 Br% = 19,43;
talált: C%=46,41 H%=5,63 N%=20,14
Br% = 19,38.
30. Példa
6-( l-(4-BOC)-piperaziniI )-2,9-dimetíl-8-(metil-amino)-purin
Üvegből készült, nyomás alatt tartható reakcióedénybe bemérünk 0,5 g (1,2 mmól) 6- (1 - (4-BOC) -piperazinil) -8-bróm-2,9-dimetil -purint, 25 ml metanolt és 10 ml metil-amint, majd az edényt lezárjuk és tartalmát enyhe keverés közben 130°C-on 18 órán át hevítjük. Az így kapott oldatot ezután nitrogéngáz-áramban bepároljuk, majd a kapott gyantát preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá négy darab 20 cmX20 cmX X1000 pm méretű, szilícium-dioxidból készült lemezen, futtatószerként tömény ammónium-hidroxid-oldat, metanol és kloroform 0,5:5:95 térfogatarányú elegyét használva. így 512 mg (1,4 mmól, 94%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 191 mg menynyiségben 209—211°C olvadáspontú tisztított termék kapható.
Elemzési eredmények a Ci7H27N7O2 képlet alapján:
számított: C%=56,49 H%=7,53 N% =27,13; talált: C%=56,64 H%=7,60 N%=27,02.
31. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2,9-dimetíl-8-(dimetil-amino)-purin
Üvegből készült, nyomás alatt tartható reakcióedénybe bemérünk 0,4 g (0,97 mmól) 6- (1- (4-BOC) -piperazinil) -2,9-dimetil-8- (metil-amino)-purint, 30 ml metanolt és közel 10 ml dimetil-amint, majd az edényt lezárjuk és tartalmát enyhe keverés közben 15 órán át hevítjük. Ezt követően a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban bepároljuk, majd a kapott olajat preparatív vékonyrétegkromatografálásnak vetjük alá négy db 20 cmX20 cmX XI000 pm méretű, szilícium-dioxidból készült lemezen, futtatószerként tömény ammónium-hidroxid-oldat, metanol és kloroform 1:10:90 térfogatarányú elegyét használva, fgy 331 mg (0,98 mmól, kvintitatív hozam) mennyiségben a nyers terméket kapjuk. Etanolból végzett átkristályosítás után a 157—159°C olvadáspontú tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.
-12199144
3Ü. Példa
2,9-Dimetil-8-(metÍI-amino)-6-( 1 -piperazlnil)-purin-dihidroklorid
175 mg (0,48 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2,9-dimetil-8-(metil-amino)-punnhoz hozzáadunk kb. 0,5 ml tömény sósavoldatot, amikor először habzás észlelhető, majd az enyhén zavaros oldat ülepedni kezd. 1 óra elteltével az oldatot nitrogéngáz-áramban 0,3 ml-re betöményítjük, majd 2 ml 95%-os etanollal hígítjuk és újból bepároljuk. Amikor a kristályosodás megindul, az oldatot levegőtől elzárjuk, majd addig hagyjuk állni, míg a kristályosodás befejeződik. Szűrés után az elkülönített kristályokat egymás után etanollal, etanol és dietil-éter elegyével és végül éterrel mossuk, majd nitrogéngáz-áramban megszárítjuk. így 148 mg (0,44 mmól 92%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk Elemzési eredmények a C|2H19N7X2 HClX XI,9 H2O képlet alapján:
számított: C%=39,10 H%=6,82 N%=26,60 Cl%=19,24;
talált: C%=39,32 H%=6,74 N%=26,56
Cl% = 19,03.
33. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2,9-dimetil-8-(1 -pirrolidinil )-pu rin
Üvegből készült, nyomás alatt tartható reakcióedénybe bemérünk 296 mg (0,72 mmól) 6- (1 - (4-BOC) -piperazini 1) -8-bróm-2,9-dimetií -purint, 25 ml metanolt és 10 ml pirrolidint, majd az edényt lezárjuk és tartalmát enyhe keverés közben 15 órán át 130°C-on hevítjük. Ezután a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban bepároljuk, majd a maradékot preparatív vékonyrétegkromatografálásnak vetjük alá 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként tömény ammónium-hidroxid-oldat, metanol és kloroform 2:120:80 térfogatarányú elegyét használva, így 0,277 g (0,69 mmól, 95%) mennyiségben nyers terméket kapunk. Etanolból végzett átkristályosításkor 197—199°C olvadáspontú tiszta terméket kapunk.
34. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2,9-dimetil-8-metoxi-purin
300 mg (0,73 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-8-bróm-2,9-din)etil-purin 4 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1 ml, metanollal készült 4 mólos nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban bepároljuk, majd a kapott gyantát megosztjuk 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és kloroform között. A vizes fázist négyszer kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott zavaros olajat vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vet22 jük alá 4 db 20 cmX20 cmXlOOC pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként etil-acetát és kloroform 1:1 térfgatarányú elegyét használva. így 200 mg (0,55 mmól, 75%) mennyiségben nyers terméket kapunk. Dietil-éterből végzett átkristályosítás után 127 mg mennyiségben a 128—129°C olvadáspontú tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.
35. Példa
2.9- Dimetil-8-(dimetil-amino)-6-(l-piperazinil)-purin-dihidroklorid
A 32. példában ismertetett módon járunk el, a 31. példában ismertetett módon előállítható megielelő 8-(dimetil-amino)-származékot használva. Ebben az esetben a nyers terméket sikeresen csak úgy kristályosíthatjuk át, miután a fölös mennyiségű vizet vízmentes etanol többszörös mennyiségeivel végzett desztillálás útján eltávolítottuk. Végül a reakcióelegyet betöményítjük, majd állni hagyjuk. Állás során a termék kikristályosodik.
Elemzési eredmények a C13H21N7X2 HClX
X2 H2O képlet alapján:
számított: C%=42,21 H%=6,92 N%=26,51
Cl % = 19,17;
talált: C%°=42,’i8’h%=6,92 N%=26,39
Cl% = 18,99.
36. Példa
2.9- Dimetil-6-( 1-piperazinil )-8-(1 -pirrolidinil )-purin-dihidroklorid
A 32. példában ismertetett módon járunk el a 33. példában ismertetett módon előállított 8-(1-pirrolidinil)-származékot használva. Miként a 35. példában is, itt is a vizet etanollal végzett azeotrópos desztilláció útján távolítjuk el a kristályosítás elősegítése céljából. Elemzési eredmények a C,5H23N7X2 HClX X0,2 H2O képlet alapján:
számított: C% =47,66 H%=6,77 N% =25,95 Cl% = 18,76;
talált: C%O=47,80’h%=6,67 N%=25,93
Cl% = 18,65.
37. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperaziniI)-8-metoxi - 9 -metil-purin
0,5 g (1,26 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-8-bróm-9-metil-purin 5,0 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,0 ml, metanollal készült 4 mólos nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával
1,5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban bepároljuk, majd a kapott gyantát 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és kloroform között megosztjuk. A vizes fázist kloroformmal még háromszor extraháljuk, majd az egyesített kloroformos extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 438 mg maradékot feloldjuk dietil-éter13
-13199144 ben, majd az így képződött oldatot olajjá bepároljuk, és ezt a műveletsort megismételjük. Végül a maradékot dietil-éterrel felvesszük, maid forralás útján kb. 0,8 ml-re betöményítjük. Álláskor a termék kikristályosodik. Elkülönítés után 256 mg (0,74 mmól, 58%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
38. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-8-(dímetil-amino)-9-meti1-purin
Üvegből készült, nyomás alá helyezhető reakcióedénybe bemérünk 0,4 g (1,0 mmól) 6- (1-(4-BOC)-piperazinil)-8-bróm-9-metil-purint, 30 ml metanolt és kb. 10 ml dimetil-amint, majd az edényt lezárjuk és tartalmát gyenge keverés közben 15 órán át 130°C-on hevítjük. Ezután a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban bepároljuk, majd a kapott olajat preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként tömény ammónium-hidroxid-oldat, metanol és kloroform 1:10:90 térfogatarányú elegyét használva. így 320 mg (1,02 mmól, kvíntitatív hozam) mennyiségben sárga olajat kapunk. Ez az olaj kristályosítható nagy töménységű metanolos oldatból.
39. Példa
8-Metoxi-9-metil-6-(l-piperazinil)-purin
125 mg (0,36 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil) -8-metoxi-9-metil-purinhoz hozzáadunk kb.0,5 ml trifluor-ecetsavat. Miután a kezdeti habzás alábbhagy, az oldatot 15 percen át állni hagyjuk, majd ezt követően nitrogéngázáram alatt sűrű gumivá bepároljuk. Az utóbbit ezután 1 ml metanolban feloldjuk, majd újra bepároljuk, és az így kapott nyers terméket nagyvákuumban 15 percen át szárítjuk. A nyers, védőcsoportjától megfosztott purint ezután közel 0,5 ml ionmentes vízzel felvesszük, majd a kapott oldatot óvatosan felvisszük 5 ml Dowex 1X2 márkanevű, OH~ formájú gyantából álló oszlopra. Az eluátum gyűjtését megkezdjük, majd 20 ml ionmentes vízzel eluálunk. Az eluátumot Iiofilizálva 105 mg (kvantitatív hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázisként sárgás gyanta formájában.
40. Példa
6-( l-(4-BOC)-piperazinil )-9-metil-8-( 1 -pirrolidinil)-purín
Üvegből készült, nyomás alatt tartható reakcióedénybe bemérünk 0,4 g (1,01 mmól) 6- (1- (4-BOC) -piperazinil)-8-bróm-9-metil-purint, 30 ml metanolt és 10 ml pirrolidint, majd a reakcióedényt lezárjuk és 130°C-on enyhe keverés közben 15 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután nitrogéngáz-áramban olajjá bepároljuk, majd az utóbbit 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként ammónium-hidroxid-oldat, metanol és kloroform 3: 14 :30:70 térfogatarányú elegyét használva. így 327 mg (0,84 mmól, 83%-os nyers hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek etanolból végzett átkristályosítása 146 mg tiszta terméket ad.
41. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-metil-8-(metil-tio)-purin
0,4 g (1,01 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-8-bróm-9-metil-purin, 500 mg (6,6 mmól) tiokarbamid és 5,0 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 órán át forraljuk, majd az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre lehűtjük és keverés közben hozzáadunk 1,4 ml 4 mólos, metanollal készült nátrium-metilát-oldatot (5,6 mmól). Tiszta oldatot kapunk, amelyhez 0,4 ml (0,91 g
6,4 mmól) metil-jodidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át nitrogéngáz-atmoszférában keverjük. A kapott tiszta oldatot bepároljuk nitrogéngáz - áramban, majd a kapott pasztaszerű anyagot felvesszük nátrium-hidrogén-karbonát, víz és kloroform elegyével. A vizes fázist kloroformmal továbbextraháljuk, majd a szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így sűrű, sárgás színű olajat kapunk, amelyet azután szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk, futtatószerként aceton és metilén-klorid 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
42. Példa
9-Metil-6- (1 -piperazinil) -8- (1 -pirrolidinil)
-purin-dihidroklorid
Kb. 0,5 ml tömény sósavoldathoz hozzáadunk 130 mg (0,33 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil) -9-metil-8- (1 -pirrolidinil) -purint, majd 15 perc elteltével a kapott oldatot nitrogéngáz-áramban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot melegítés közben vízmentes etanollal felvesszük, majd az etanolt azeotrópos desztillálással eltávolítjuk a termék szárítása céljából. Az egész műveletet még egyszer megismételjük, majd harmadszorra az oldatot bepároljuk és ezután hígítjuk 1,0 ml-re vízmentes etanollal. 1 éjszakán át tartó állás után a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd egymás után etanollal, etanol és dietil-éter elegyével és végül dietil-éterrel mossuk, majd nitrogéngáz-áramban szárítjuk. Így 79 mg (0,29 mmól, 88%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér porként.
Elemzési eredmények a ChH21N7X2,1 HCIX
X0,5 H2O képlet alapján:
számított: C% =45,08 H%=6,52 N%=26,29
Cl% = 19,96;
talált: C%=44,95 H%=6,12 N%=26,23
Cl% —19,91.
-14199144
43. Példa
8-( Dimetil-amino)-9-metil-6-( 1 -piperazinil )-purIn-dihidroklorid
A 42, példában ismertetett módon járunk el, a reakcióban kiindulási anyagként a megfelelő, a 38. példából ismert 8-(dimetil-amino)-analógot használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CI2H19N7X2,15 HClX
X0,6 H2O képlet alapján:
számított: C% =41,12 H%=6,43 N%=27,98
C|(p_2i 75;
talált: C%°=41,23 H%=6,16 N%=27,86
Cl % =21,90.
44. Példa
5- Amlno-4-(l-(4-BOC)-plperazinil) - 2 -metíl-6-(metil-amino)-pirimidm
Keverés közben 1,50 g (8,7 mmól) 5-amino-4-klór-2-metil-6- (metil-amino) -pirimidin és
7,50 g (40,3 mmól) BOC-piperazin keverékét ömledékben 130°C-on melegítjük, majd 24 óra elteltével további 1,0 g BOC-piperazint adagolunk, és 48 óra elteltével még 2,0 g-ot adagolunk ebből a vegyületből. A reakcióelegyet összesen 55 órás reakcióidő után dolgozzuk fel úgy, hogy minimális mennyiségű metilén-kloridban feloldjuk, majd a kapott oldatot kis mennyiségű „silica gél 60“ márkanevű hordozóanyagon abszorbeáltatjuk szárazra párlás útján. Ezt azután elhelyezzük egy 250 g-os szilicium-dioxid oszlop tetején, majd etil-acetáttal eluálást végzünk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. Így 17 g mennyiségben olyan anyagot kapunk, amely szenynyezve van mindkét kiindulási anyaggal. „Silica gél 60“ márkanevű anyagból 170 g-ot tartalmazó másik oszlopon további kromatografálást végzünk, majd ezt követően preparatív vékonyrétegkromatografálást hajtunk végre. Így 500 mg (18%) mennyiségű sűrű szirupként a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely nyomnyi mennyiségű BOC-piperazinnal van szennyezve.
45. Példa
6- (l-(4-BOC)-piperazinil )-2,8,9-trimetiI-purin v
A 44. példában imertetett módon előállított vegyületből 490 mg (1,6 mmól) 2,5 ml
2-metoxi-etanollal készült oldatához hozzáadunk 378 mg (3,2 mmól) acetamidin-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. Lehűtése után 10% -os vizes nátrium -karbonát-oldatot adunk hozzá, majd a kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk többször. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Ezt a maradékot azután „silica gél 60“ márkanevű anyagból 100 g-ot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végezve, majd ezután gradiens-eluálást végezve legfeljebb 10 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetáttal. így 340 mg (61%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely NMR-vizsgálata szerint enyhén szennyezett. Ciklohexánból végzett kristályosítás után olyan anyagot kapunk, amely alkalmas a védőcsoport lehasításának műveletében kiindulási anyagként.
46. Példa
6-(l-Piperazinll )-2,8,9-trimetil-purín-dihidroklorid
A 45. példa szerinti termékből 97 mg (0,28 mmól) 3 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 2 ml etanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk és ezután nitrogéngáz-áramban szárazra fúvatjuk. A maradékot kis mennyiségű etanolt tartalmazó dietil-éterben eldörzsöljük, amikor 79 mg mennyiségben olyan nyers terméket kapunk, amely szennyezőket tartalmaz. Ezt azután vízmentes etanolból átkristályosítjuk, amikor 22 mg mennyiségben még mindig szennyezőket tartalmazó anyagot kapunk. Ugyanakkor viszont az anyalúgból az utóbbi szárazra párolása útján 49 mg mennyiségben analitikailag tiszta termék különíthető el. Tömegspektrumában a molekuláris ion m/e=246.
Elemzési eredmények a C12H18NeX2 HClX Xl,2 H2O képlet alapján: számított: C%=42,28 H%=6,26 N%=24,42; talált: C%=42,11 H%=6,46 N%=24,66.
47. Példa
4-(l-(4-BOC)-piperazinil)-5,6-diamino-2-metil-pirimidin
A cím szerinti vegyületet a 10. példában a 4- (1 - (4-BOC) -piperazini 1) -5,6-diamino-pirimidin előállítására ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 6-klór-4,5-diamino-2-metil-pirimidint használunk. A cím szerinti vegyületet szilikagélen végzett kromatografálás után 74%-os hozammal kapjuk.
48. Példa
6-( l-(4-BOC)-piperazinil )-2,8-dimetil-purin
A 47. példában ismertetett vegyületből 450 mg (146 mmól) 5 ml 2-metoxi-etanollal készült oldatához hozzáadunk 354 mg (3 mmól) acetamidin-acetátot, majd az igy kapott elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Az ekkor végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint a reakció teljes. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot, ezt követően pedig etil-acetátot adunk hozzá. Az előállítani kívánt termék oldhatatlan, így kiszűrhető, majd vízzel és ezután etil-acetáttal mosható. így 258 mg (0,78 mmól, 53%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C|8H24N6O2X0,6 H2O képlet alapján:
-15199144 számított: C%=55,98 H%=7,40 N%=24,49; talált: C%=55,61 H%=7,09 N%=24,16.
49. Példa
2,8-Dimetil-6-(l-piperazinil)-purin-dihidroklorid
Az előző példában kapott vegyületből 113 mg (0,34 mmól) 8 ml forró etanollal készült oldatához 4 ml etanolos sósavoldatot adunk, majd szobahőmérsékleten a kapott elegyet 1 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a kapott oldatot nitrogéngáz-áramban szárazra fúvatjuk, majd a maradékot etanol és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből 4 miben eldörzsöljük. Az így kapott csapadékot dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 107 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt azután etanolból átkristályosítjuk, amikor 66 mg mennyiségű terméket (0,21 mmól, 62%) kapunk.
Elemzési eredmények a ChH|6N6X2 HC1X X0,4 H2O képlet alapján: számított: C% =42,28 H%=6,06 N%=26,90; talált: C%=42,48 H%=5,45 N%=26,48.
50. Példa
6-(1-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-purin
10,02 g (53,0 mmól) 2,6-diklór - purin,
11,85 g (63,6 mmól) BOC-piperazin és ll,08ml (79,5 mmól) trietil-amin 200 ml vízmentes etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük (fehér csapadék képződik), majd ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 70—80°C fürdő-hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 3 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, így 16,27 g (48,02 mmól, 90,6%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C14H19N6C1O2 képlet alapján:
számított: C% =49,63 H%=5,65 N%=24,81; talált: C%=49,60 H%=5,69 N%=24,49.
51. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperaziniI)-2-klór-9-metil-purin
5,76g (17,0mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-purin 100 ml, molekulaszűrőn szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,58 g (18,7 mmól) vízmentes kálium-karbonátot és 2,12 ml (340 mmól) metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük Drierite márkanevű őrzőcső alatt. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk dietil-éter és víz között. A kevés visszamaradó oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük, majd metilén-klorid és víz között megosztjuk. Az egyesített szerves fázisokat szárazra pároljuk, majd a kapott fehér színű szilárd maradékot dietil-éterben eldörzsöljük és szűrjük. A kiszűrt csapadékot levegőn szárítva 4,14 g (69%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C,5H2,NeC102X3 H2O képlet alapján:
számított: C%=50,29 H%=6,08 N%=23,46; talált: C%=50,58 H%=5,90 N%=23,25.
52. Példa
2-Klór-9-metil-6-(l-piperazinil)-purin-hidroklorid
Az 51. példa szerinti termékből 247 mg (0,70 mmól) 8 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 3 ml, hidrogén-kloriddal telített etanolt. Azonnal csapadék válik ki, amelyet centrifugálással elkülönítünk azt követően, hogy a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban 4 ml-re betöményítettük. Az így kapott csapadék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy a védőcsoport lehasítása nem teljes. így a csapadékot etanolos sósavoldattal további 3 órán át kezeljük. Ezután a csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etanollal mossuk. így 124 mg (0,43 mmól, 61%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C1OH,3N6C1XHC1X
X4 H2O képlet alapján:
számított: C%=40,53 H%=5,03 N%=28,36
Cl%=23,92;
talált: C%=41,18 H%=4,88 N%=27,81
Cl % =23,78.
53. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-metil-2-morfolino-purin
352,8 mg (1,0 mmól) 6- (l-(4-BOC)-piperazinil) -2-klór-9-metil-purin 5 ml desztillált morfolinnal készült oldatát nitrogéngáz-áramban 150°C-os fürdőhőmérséklet mellett 27 órán át hevítjük, majd ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk (többszörösen toluolból a morfolin utolsó nyomainak eltávolítása céljából). A maradékot feloldjuk minimális mennyiségű metilén-kloridban, majd a kapott oldatot „silica gél 60“ márkanevű anyagon abszorbeáltatjuk. Ezt az anyagot azután ugyanebből az anyagból készült oszlop (40 g) tetejére helyezzük el, az oszlopot hexánok elegyével töltve. Az oszlopot ezután egymást követően etil-acetát és hexánok 2:3 térfogatarányú elegyével, etil-acetát és hexánok 1:1 térfogatarányú elegyével és végül etil-acetát és hexánok 3:2 térfogatarányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat öszszeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 368 mg (91%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C|9H29N7O3X0,35 H2O képlet alapján:
számított: C%=55,64 H%=7,29 N%=23,91; talált: C% =55,92 H% =6,84 N% =23,52.
54. Példa
9-Metil-2-morfolino-6-(l -piperazinil )-purín-dihidroklorid
Az 53. példa szerinti termékből 310 mg (0,77 mmól) 7 ml vízmentes etanol és 2 ml
-16199144 etil-acetát elegyével készült oldatához óvatosan hozzáadunk 4 ml, hidrogén-kloriddal telített etanolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután nitrogéngáz-áramban 5 ml-re betöményítjük, majd 5 ml dietil-étert adunk hozzá. Az így képződött szilárd anyagot centrifugálás útján különítjük el, majd dietil-éterrel háromszor mossuk. így jó hozammal a cím szerinti vegyűletet kapjuk. Elemzési eredmények a C14H21N7OX2 HC1 képlet alapján:
számított: C%=44,68 H%=6,16 N%=26,06; talált: C%=44,75 H%=6,39 N%=25,75.
55. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-metil-2-pirrolidinil-purin
0,396 g (1,12 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-metil-purin 15 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 10 ml pirrolidint, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, 120—130°C fürdő-hőmérséklet mellett 6 órán át forraljuk és ezután szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 70 ml metilén-klorid és 70 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 70—70 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. így 0,450 g (kvantitatív hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyűletet kapjuk fehér porként.
Elemzési eredmények a C19H29N7O2X0,3 H2O képlet alapján:
számított: C%=58,08 H%=7,65 N%=24,96; talált: C%=58,35 H%=7,56 N%=24,69.
56. Példa
9-Metil-6-(l-piperazinil)-2-pirrolidinil-purin-dihidroklorid
Az 55. példa szerinti termékből 0,410 g (1,06 mmól) 30 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 15 ml etanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át állni hagyjuk. Ezt követően nitrogéngáz-áramban átfúvatással a reakcióelegyet sziruppá bepároljuk. Az utóbbit azután etanol és dietil-éter elegyéből 8 mi ben eldörzsöljük, majd a kapott fehér port kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 315,3 mg (0,87 mmól, 83%) mennyiségben a cím szerinti vegyűletet kapjuk.
Elemzési eredmények a C14H2,N7X2 HC1X X0.25 H2O képlet alapján: számított: C% =46,10 H%=6,49 N%=26,88; talált: C%=46,11 H % =6,32 N% =26,55.
57. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinll)-9-metiI-2-(metil-amino)-purin
0,250 g (0,71 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil) -2-klór-9-metil-purin 6 ml etanollal ké30 szült, 0°C-ra lehűtött szuszpenziójához hozzáadunk 3 ml vízmentes metil-amint, amelyet előzetesen kondenzáltunk. A reakcióedényt ezután lezárjuk, majd 110°C-on tartjuk 5,5 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, metilén-kloridot és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml metilén-klorid és 20 ml hexán elegyéből átkristályositjuk, amikor 150 mg (0,45 mmól, 63%) mennyiségben két adagban a cím szerinti vegyűletet kapjuk.
Elemzési eredmények a C16H25N7O2 képlet alapján:
számított: C%=55,31 H%=7,25 N%=28,22; talált: C%=55,46 H%=7,22 N%=28,31.
58. Példa
9-Metil-2-(metíl-amino)-6-(l-piperazinil)-purin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyület az 57. példa szerinti termékből állítható elő etanolos sósavoldattal szokásos módon végzett védőcsoport-eltávolítás útján.
Elemzési eredmények a C,,H17N7XHC1 képlet alapján:
számított: C%=41,26 H%=5,98 N%=30,62; talált: C%=41,07 H%=6,05 N%=30,29.
59. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-(dimetil-amino)-9-metil-purin
A. módszer:
Fischer-Porter-féle csőben 10 ml, 78°C-on kondenzált vízmentes dimetil-aminhoz hozzáadjuk 0,49 g (1,41 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-metil-purin 15 ml etanollal készült, lehűtött oldatát, majd az edényt lezárjuk és 120—130°C-on tartjuk 5 órán át. Szobahőmérsékletre lehűtése után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a kapott 0,58 g fehér maradékot 70 ml metilén-klorid és 70 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 70— 70 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 0,50 g (1,38 mmól, 98%) menynyiségben a cím szerinti vegyűletet kapjuk. Elemzési eredmények a C)7H27N7O2 képlet alapján:
számított: C%=56,49 H%=7,53 N% =27,13; talált: C%=56,65 H%=7,58 N%=26,95.
B. módszer:
0,352 g (1,0 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-metik-purin 30 ml n-butanollal készült oldatához hozzáadunk 10 ml 40%-os dimetil-amin-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet lezárt csőben 150°C-on 24 órán át hevítjük. Az ekkor elvégzett vékonyréteg17
-17199144 kromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint már kiindulási anyag nem mutatható ki, azonban kétféle termék van jelen. A reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban fúvatással betöményítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot „silica gél 60“ márkanevű anyagon abszorbeáltatjuk metanolos oldatból, majd az anyagot ugyanebből a márkanevű anyagból 30 g-ot tartalmazó oszlopra felvisszük. Az oszlopot ezután etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. így 110 mg (30%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás és NMR-vizsgálatok tanúsága szerint azonos az A. módszer szerint előállított termékkel.
Elemzési eredmények a C|7H27N7O2 képlet alapján:
számított: C%=56,49 H%=7,53 N%=27,13; talált: C%=56,83 H%=7,65 N%=26,99.
Ha az oszlopot metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével tovább eluáljuk, akkor 180 mg (69%) mennyiségben 2-(dimetil-amino) -9-metil-6- (1 -piperazinil) -purin különíthető el szabad bázisként.
60. Példa
2-( Dimetil-amino)-9-metil-6-(1-piperazinil )-purin-dihidroklorid
A. módszer:
Az 59. példa szerinti B.-módszerrel kapott vegyületből 165 mg-ot (0,63 mmól) feloldunk 4 ml etanolban, majd 2 ml etanolos sósavoldatot adagolunk. Az így kapott oldatot ezután nitrogéngáz-áramban fúvatással bepároljuk, majd a maradékot 2 ml etanolban eldörzsöljük. A képződött csapadékot ezután 0,5 ml etanollal, majd dietil-éterrel mossuk és vákuumban 40°C-on 1 éjszakán át szárítjuk. Így 96 mg (0,27 mmól) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C12H19N7X2 HClX XI,3 H2O képlet alapján:
számított: C% =40,30 H%=6,64 N%=27,42; talált: C%=40,34 H%=6,30 N%=27,06.
B. módszer:
mg (0,14 mmól) 6-(1 - (4-BOC)-piperazinil)-2-(dimetil-amino)-9-metil-purin 4 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 2 ml etanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk és ezután nitrogéngáz-áramban kb. 1 ml térfogatra fúvatással betöményítjük. Ekkor csapadék válik ki, amelyhez további 2 ml dietil-étert adunk. A csapadékot ezután centrifugálással 2—2 ml dietil-éterrel mossuk, majd 40°C-on vákuumban szárítjuk. így 42mg (0,13 mmól, 93%) mennyiségen a cím szerinti vegyületet kapjuk, mely minden vonatkozásban azonos az A. módszer szerint előállított termékkel.
61. Példa
6-(l-(4-BOC) -piperazinil )-8-bróm-2-(dimetil-amino)-9-metiI-puriii
Melegítés közben 25 ml dioxánban feloldunk 0,48 g (133 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil) -2- (dimetil-amino) -9-metil-purint majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 2,39 g dikálium-hidrogén-foszfát 25 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott elegyhez intenzív keverés közben 1—2 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 0,2 ml elemi bró'mot, a reakcióelegyet 45 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd nitrogéngáz-áramban fúvatással betöményítjük és végül szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 60 ml metilén-klorid és 60 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 60—60 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott 0,44 g maradékot „silica gél 60“ márkanevű anyagon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot, illetve gradiens-eluálással etanol és metilén-klorid elegyét használva. Etil-acetát és hexán elegyével végzett újabb kromatografálás után 198,2 mg (34%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C,7H26N7O2Br képlet alapján:
számított: C% =46,37 H%=5,95 N% =22,27; talált: C%=46,57 H%=5,98 N%=22,08.
62. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazlnil)-2,8-bisz(dimetiI-amino)-9-metil-purin
A 61. példa szerinti termékből 198,2 mg (0,45 mmól) 10 ml n-butanollal melegítés közben készült oldatát hozzáadjuk 10 ml, —78°C-on kondenzált vízmentes dimetil-aminhoz nyomás alatt tartható reakcióedényben. Az így kapott elegyet ezután a lezárt edényben 120—130°C-on 4 órán át hevítjük. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció még nem teljes. Ezért további 10 ml kondenzált dimetil-amint adagolunk, majd a reakciót 1 éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, nitrogéngáz-áramban kis térfogatra fúvatással betöményítjük és végül szárazra pároljuk. A kapott maradékot 60 ml metilén-klorid és 60 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 60—60 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott maradékot ezután 2 cmX36 cm méretű, „silica gél 60“ márkanevű anyaggal töltött oszlopon kromatografáljuk, gradiens-eluálást végezve etilacetát és hexán elegyével úgy, hogy 1:9 térfogatarányú elegyből indulunk ki, majd az etil-acetát mennyiségét 10—10%-kal fokozatosan növeljük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat végül összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így kvantitatív hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk tiszta üveges anyag formájában, amely 1 éjszakán át tartó állást követően megszilárdul.
-18199144
Elemzési eredmények a C19H23N8O2X0,25 H20 képlet alapján:
számított: C%—55,79 H%=8,01 N% =27,40; talált: C%=55,91 H%=7,65 N%=27,31.
63. Példa
2,8-Bisz(dimetil-amino)-9-metil-purin-dihidroklorid
A 62. példa szerinti termékből 180 mg (0,44 mmól) 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 5 ml etanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk s ezután nitrogéngáz-áramban lassú fúvatással sziruppá töményítjük. Az utóbbit etanol és dietil-éter elegyéből 8 ml-ben eldörzsöljük, majd az így képződött csapadékot elkülönítjük és dietil-éterrel mossuk. így 121,3 mg (0,32 mmól, 73%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Analitikailag tiszta minta nyerhető úgy, hogy a terméket visszaalakítjuk a megfelelő szabad bázissá 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatból metilén-kloriddal végzett extrahálás, majd az extraktum etanolos sósavoldattal dihidrokloridsóvá való visszaalakítása útján.
Elemzési eredmények a C14H24N8X2 HC1X X0,4 H2O képlet alapján: számított: C%=43,73 H%=7,03 N%=29,14; talált: C%=43,95 H%=6,95 N%=28,83.
64. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-metoxi - 9 -metil-purin
110 mg (4,8 mmól) nátriumszemcse 10 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 430 mg (1,2 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-metil-purint, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, majd jégecettel semlegesítjük s ezután vákuumban szárazra pároljuk. A kapott fehér színű csapadékot „silica gél 60“ márkanevű anyagon abszorbeáltatjuk, majd ugyanebből az anyagból 90 ml-t tartalmazó oszlop tetejére felvisszük, az oszlop töltéséhez hexánt használva. Ezután eluálást végzünk egymás után etil-acetát és hexán 1:4, etil-acetát és hexán 3:7, etil-acetát és hexán 1:1 és végül etil-acetát és hexán 3:2 térfogatarányú elegyeit használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot hexánban eldörzsölve 64%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként.
Elemzési eredmények a C|8H24N6O3 képlet alapján:
számított: C%=55,16 H%=6,94 N%=27,12; talált: C% =55,34 H%=6,84 N% =24,06.
65. Példa
2-Metoxi-9-metil-6-(l-piperazinil)-purin-dihidroklorid
A 64. példa szerinti termékből 2,1 mg (0,6 mmól) 5 ml vízmentes etanollal melegítés közben készült oldatához hozzáadunk 2 ml, hidrogén-kloriddal telített etanolt, majd 1 óra elteltével a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban 4 ml-re betöményitjük. Az így képződött fehér csapadékot centrifugálással elválasztjuk, majd 4—4 ml dietil-éterrel kétszer mossuk. A felülúszók újrafeldolgozásával 51 mg (0,16 mmól, 26%) mennyiségben kapjuk összesen a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 280°C-nál magasabb. Elemzési eredmények a C,,H16N8OX2 HClX Xl,25 H,0 képlet alapján:
számítót'. C%=38,44 H%=6,01 N%=24,45; talált: C%=38,44 H%=5,88 N%=26,16.
66. Példa
6-(l-(4-BOC)-píperazinil)-9-metil-2-(2 -propoxi)-purin mg (4,0 mmól) nátriumszemcse 9 ml
2-propanollal készült oldatához hozzáadunk
352,8 mg (1 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil) -2-klór-9-metil-purint, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában viszszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk és ezután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk metilén-klorid és víz között, majd a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Ezt a maradékot „silica gél 60 márkanevű anyagon abszorbeáltatjuk, majd az anyagot ugyanilyen anyagból 50 g-ot tartalmazó oszlop tetejére felvisszük, az oszlopot hexánnal töltve. Ezután eluálást végzünk egymás után etil-acetát és hexán 1:3, etil-acetát és hexán 1:1 és végül etil-acetát és hexán 3:2 térfogatarányú elegyeit használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd szárazra pároljuk. így 214 mg (57%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a Ci8H18N6O3X0,25 H2O képlet alapján:
számított: C% =56,75 H%=7,54 N% =22,06; talált: C%=56,73 H%=7,35 N%=21,66.
67. Példa
9-Metil-6-( 1 -piperazinil) -2-( 2-propoxi )-purin-dihidroklorid
A 66. példa szerinti termékből 204 mg (0,54 mmól) 5 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 3 ml etanolos sósavoldatot, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban 4 ml-re betöményitjük, majd a koncentrátumhoz 4 ml dietil-étert adunk és az ekkor kivált fehér csapadékot centrifugálással elkülönítjük, végül pedig háromszor dietil-éterrel alaposan átmossuk. így 132 mg (71%) mennyiségben két adagban a cim szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C,3H20N6OX2 HClX Xl,15 H2O képlet alapján:
számított: C%=42,20 H%=6,60 N%=22,72; talált: C%=41,97H%=6,18N%=22,61.
-19199144
68. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-(dimetil-amino)-purin
0,25 g (0,74 mmól) 6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-purin 6 ml etanollal készült, 5 0°C-ra lehűtött oldatát hozzáadjuk nyomás alatt tartaható edényben 3 ml, vízmentes kondenzált dimetil-aminhoz. Az edényt ezután lezárjuk, majd 110°C-on 5,5 órán át melegítjük. A reakció előrehaladásával a reakció- 10 elegy homogénné válik. A reakció befejeződése után a reakcióedényt lehűtjük, majd a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban fúvatással betöményitjük. A maradékot megosztjuk metilén-klorid és 10%-os nátrium-karbonát- 15 -oldat között, majd a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között újból megosztjuk, majd az előbb emlí- 20 tett módon a szerves fázist feldolgozzuk. így 250 mg (0,71 mmól, 97%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C|6H25N7O2 képlet alapján: 25 számított: C%=55,31 H%=7,25 N%=28,22; talált: C%=54,95 H%=7,25 N%=28,51.
69. Példa
2-(Dimetil-amino)-6-(l-piperazinil)-purin- 30
-dihidroklorid
A 68. példa szerinti termékből 220 mg (0,63 mmól) 20 ml forró etanollal készült oldatát szobahőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadunk 10 ml etanolos sósavoldatot. Az 25 így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk (a termék közel 30 perc után kicsapódni kezd). Ezt követően a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban 10 ml körüli térfogatra fúvatással betöményitjük, 4θ majd 10 ml dietil-étert adunk hozzá. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. Így 0,218 g (kvantitatív hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 45
Elemzési eredmények a CnH27N7X2 HClX X2,8 H2O képlet alapján:
számított: C%=35,64 H%=6,40 N%=26,45; talált: C%=35,39 H%=6,02 N%=26,30.
70. Példa
2-KIór-6- (1 - (4-metil-plperazínil) )-purin
4,53 g (24 mmól) 2,6-diklór-purin 100 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 2,90 g 55 (29 mmól) N-metil-piperazint, majd 5,01 ml (36 mmól) trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 45 órán át forraljuk (vékonyrétegkromatorráfiás vizsgálat tanúsága szerint 15 perc él- θθ teltével a kiindulási anyag már csak nyomokban észlelhető). Szobahőmérsékletre való lehűtés után a kicsapódott terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 5,80 g (23 mmól, 96%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 65
Elemzési eredmények a C1OH17N6C1 képlet alapján:
számított: C%=47,53 H%=5,18 N%=33,26; talált: C%=47,43 H%=5,34 N%=33,03.
71. Példa
2-(Dimetil-amino)-6-(l-(4-metil-piperazinil) )-purin-dihidroklorid
A 70. példa szerinti termékből 0,700 g-ot (2,77 mmól) hozzáadunk 5 ml vízmentes, nyomás alatt tartható reakcióedényben kondenzált dimetil-aminhoz, majd az így kapott elegyhez 8 ml lehűtött etanolt adunk. Ezt követően a reakcióedényt lezárjuk, majd tartalmát 110°C-on 5,5 órán át hevítjük, mely idő alatt oldódás megy végbe. A reakcióelegy szobahőmérsékletre hűtésekor csapadék válik ki. A lehűtött reakcióelegyet ezután nitrogéngáz-áramban szárazra fúvatjuk. A maradékot feloldjuk metilén-kloridban, majd az oldatot 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, így 0,650 g (2,49 mmól, 90%) mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ebből 0,100 g-ot (0,38 mmól) feloldunk 8 ml forró etanolban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután az oldathoz 4 ml etanolos sósavoldatot adunk. A termék kb. 5 perc elteltével kezd kicsapódni. 1 óra elteltével a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban fúvatással betöményitjük, majd a maradékot etanol és dietil-éter elegyében eldörzsöljük. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 0,122 g (0,37 mmól, a szabad bázisra vonatkoztatva 97%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C12H19N7X2 HClX X2,4 H2O képlet alapján:
számított: C%=38,17 H%=6,88 N%=25,97; talált: C%=37,89 H%=6,45 N%=25,76.
72. Példa
2-(Dimetil-amino)-9-metil-6-(l-(4-metil-piperazinil) )-purin-dihidrok1orid
A 71. példa szerinti terméknek menfelelő szabad bázisból 150 mg-ot (0,58 mmól) feloldunk 10 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 40 mg 60 tömeg%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (24 mg, azaz 1 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, mig a hidrogéngáz fejlődése megszűnik (ehhez 20 percre van szükség). Ezután a reakcióelegyhez 0,043 ml (0,7 mmól) metil-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot „silica gél 60“ márkanevű anyagból minimális mennyiségen abszorbeáltatjuk a metanolos oldat bepárlása útján. Az így kapott anyagot ezután ugyanebből az anyagból 20 g-ot tartalmazó, metilén-20199144
-kloriddal töltött oszlop tetejére juttatjuk. Az eluálást egymás után metanol és metilén-klorid 5:95, majd 1:9 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 163 mg mennyiségben (kvantitatív hozam) a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk.
Ebből a vegyületből 0,115 g-ot (0,42 mmól) feloldunk 8 ml forró etanolban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután hozzáadunk 4 ml etanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban fúvatással szárazra pároljuk, majd a maradékot etanol és dietil-éter elegyében eldörzsöljük. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. Szárítás után 85 mg (0,24 mmól, 57%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C,3H2,N7X2 HClX XH2O képlet alapján:
számított: C% =42,62 H%=6,88 N%=26,77; talált: C% =42,69 H% =6,73 N% =26,43.
73. Példa
2-Amino-6-(l-piperazinil )-purin-dihidroklorid
508 mg (3,00 mmól) 2-amino-6-klór-purin 20 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 516 mg (5,99 mmól) piperazint. Oldódás megy végbe. Ezután a reakcióelegyet 100°C-on 1 éjszakán át nitrogéngáz-áramban melegítjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. Hozama 380 mg. Ebből 50 mg-ot feloldunk 1 ml 2 π vizes sósavoldatban, majd a kapott oldatot centrifugáljuk. A felülúszót eltávolítjuk, majd jeges fürdőben hűtjük. Az ekkor kapott 40 mg kristályos terméket centrifugálással elkülönítjük, majd vákuumban 70°C-on 12 órán át foszfor-pentoxid fölött szárítjuk.
Elemzési eredmények a C9H13N7X2 HClX
X0,69 H2O képlet alapján:
számított: C%=35,49 H%=5,42 N%=32,20
Cl%=23,28;
talált: C%=35,74 H%=5,36 N%=31,97
Cl % =23,20.
74. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9 - (1 -propil )-purin
Az 50. példa· szerinti termékből 3,73 g (11,0 mmól) 100 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 660 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (16,5 mmól nátrium-hidridet tartalmaz), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, míg a gázfejlődés alábbhagy. Ezután a'reakcióelegyhez 1,23 ml (12,65 mmól) propil-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szá38 razra pároljuk, majd a maradékot metilén-kloridban feloldjuk. Az így kapott oldatot 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárga olajat kis mennyiségű metilén-kloridban feloldjuk, majd „silica gél 60“ márkanevű anyagból 200 ml-t tartalmazó, etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást etil-acetát és hexán 1:2, majd 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat öszszeöntjük, majd szárazra pároljuk. Az ekkor kapott szirup eldörzsöléskor kristályosodik. Ezeket a >ehér kristályokat hexánban eldörzsöljük, majd kiszűrjük. így 2,85 g (74,8 mmól 68%) mennyiségben a 105—106,5°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C,7H25N6O2C1 képlet alapján:
számított: C%=53,61 H%=6,62 N%=22,06; talált: C%=53,39 H%=6,47 N%=22,06.
75. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-metoxl-9-(l-propil)-purin
A 74. példa szerinti termékből 72,52 g (0,17 mól) 1,06 liter metanollal készült oldatához hozzáadunk 122 ml 4,38 mólos, metanollal készült nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk. Ezután további 12 ml nátrium-metilát-oldatot adunk hozzá, majd 24 óra elteltével még 6 ml-t adagolunk, összesen 96 órás reakcióidő után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk 1 liter metilén-klorid és 400 ml víz között. A vizes fázist 500—500 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A tisztítást „silica gél 60“ márkanevű anyagból
2,1 kg-ot tartalmazó oszlopon végezzük, gradiens eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:4 és 1:1 térfogatarányok között váltakozó összetételű elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 52 g (0,138 mól, 81%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C|gH28N6O3 képlet alapján:
számított: C%=57,43 H%=7,50 N%=22,33; talált: C%=57,58 H%=7,66 N%=22,33.
76. Példa
2-Metoxi-6-( 1 -piperazinil)-9-( 1 -propil) -purin-dihidroklorid
A 75. példa szerinti termékből 51,5 g (0,137 mól) 1,5 liter metanollal készült oldatához óvatosan hozzáadunk 1,5 liter metanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük és ezután először nitrogéngáz-áramban be21
-21199144 töményítjük, majd forgó bepárolókban 600 mire bepároljuk. Ekkor kicsapódás megy végbe, amikor 1 liter dietil-étert adagolunk. A kivált fehér csapadékot kiszűrjük, majd dietil-éterrel alaposan átmossuk. Kitermelés 39,4 g, míg egy második hozam 3,45 g. Az összhozam 0,123 mól, illetve 90%. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 205—-207°C.
Elemzési eredmények a CI3H2oN6OX2 HC1 képlet alapján:
számított: C%=44,70 H%=6,35 N%=24,06 Cl%=20,30;
talált: C%=44,50 H%=6,50 N%=23,98
CI%=20,64.
77. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazÍnil )-2-( metil-tio)-9-(l-propil)-purin
A 74. példa szerinti termékből 300 mg (0,76 mmól) 10 ml terc-butil-alkohollal készült oldatához 213 mg (3,04 mmól) nátrium-tiometilátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk, majd az illékony részt nitrogéngáz-áramban eltávolítjuk. A maradékot felvesszük 100 ml metilén-klorid és 20 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat elegyével, ezután pedig a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist 20—20 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk kis mennyiségű etil-acetátban, majd felvisszük „silica gél 60“ márkanevű anyagból 20 g-ot tartalmazó, etil-acetáttal töltött oszlopra, és etil-acetáttal eluálást végzünk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, fgy 177 mg (0,45 mmól), 59%) mennyiségben a kromatográfiásan tiszta terméket kapjuk.
Elemzési eredmények a CI8H28N6O2S képlet alapján:
számított: C%=55,08 H%=7,19 N%=21,41; talált: C%=55,31 H%=7,18 N%=21,18.
78. Példa
2-(Metil-tio)-6-(l-piperazinil)-9-(l-propil)-purin-dihidroklorid
A 77. példában kapott termékből 150 mg (0,38 mmól) 7,5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 3,5 ml etanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk s ezután nitrogéngáz-áramban 1 ml-re betöményítjük. A termék kicsapódását 4 ml dietil-éter adagolása útján tesszük teljessé, majd a cím szerinti vegyületet kiszűrjük és 2—2 ml dietil-éterrel kétszer mossuk. így 126 mg (0,34 mmól, 89%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C13H20N6SX2 HC1 képlet alapján:
számított: C%=42,74 H%=6,07 N%=23,01; talált: C%=42,69 H%=6,06 N%=22,68.
79. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazínil)-2-klór-9-(metoxi-metil)-purin
Az 50. példa szerinti termékből 1,02 g (3,0 mmól) 25 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 180 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (4,5 mmól nátrium-hidridet tartalmaz), majd az így kapott reak10 cióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában keverjük. Miután homogén oldatot kaptunk, 0,27 ml (3,3 mmól) bróm-metil-metil-étert adagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz-áramban 1 éjszakán át keverjük.
Ezt követően további 0,05 ml bróm-metil-metil-étert adagolunk, majd ezt követően 1—1 órás időközökben még kétszer 24—24 mg mennyiségben 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adagolunk. Ezután lassan 25 ml hideg vizet adagolunk, majd 10 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk a reakcióelegyhez. 1,5 órás keverést követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat és metilén-klorid között. A szerves fázist elválasztjuk, szűrjük és kis mennyiségű „silica gél 60 márkanevű anyagon adszorbeáltatjuk. Az utóbbi anyagot ezután ugyanebből az anyagból 80 ml-t tar30 talmazó, szárazon töltött oszlop tetejére juttatjuk, majd gradiens-eluálást végzünk etil-acetát és hexán 1:4 és 1:1 térfogatarányok között váltakozó összetételű elegyével. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeönt35 jük, majd szárazra pároljuk. így 927 mg (2,42 mmól, 80%) mennyiségben olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. Olvadáspontja 108—110°C.
Elemzési eredmények a C16H23N6O3C1 képlet alapján:
számított: C% =50,20 H%=6,06 N%=21,95; talált: C%=50,28 H%=6,10 N%=22,05.
80. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazlnll)-2-etoxi-9-(metoxi-metil)-purin ml vízmentes etanolhoz hozzáadunk 83 mg (3,6 mmól) nátriumszemcsét, majd a hidrogénfejlődés befejeződése után a 79. pél50 da szerinti termékből 354 mg (0,92 mmól) ml etanollal készült oldatát adagoljuk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és ecet55 savval óvatosan semlegesítjük, mielőtt szárazra párolnánk. A bepárláskor kapott maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk, majd a metilén-kloridos fázishoz kis mennyiségű etilθθ -acetátot adunk a tökéletes oldódás elősegítése céljából. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után a szűrletet bepároljuk, amikor 310 mg (86%) mennyiségben olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik. Dietil-éterrel végzett eldörzsölés, majd bepár88 lás után 257 mg (0,65 mmól, 71%) mennyi-22199144 ségben a 115—116j6°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C18H28N8O4 képlet alapján:
számított: C% =55,09 H%=7,19 N% =21,41; talált: C%=55,20H%=7,31 N%=21,10.
81. Példa
2-Etoxi-9-(metoxi-metil)-6-( 1-piperazinil )-purin-maleát
A 80. példában kapott termékből 255 mg-ot (0,65 mmól) feloldunk 4 ml trifluor-ecetsavban, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. Az oldatot ezután bepároljuk, majd a visszamaradt olajhoz kis mennyiségben Dowex 1X2 márkanevű, OH- formájú gyantát adunk, ezután pedig egy csepp tömény nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk a bázikus kémhatás biztosítása céljából. Az így kapott keveréket ezután ugyanebből a gyantából álló oszlopra öntjük, majd vízzel eluálást végzünk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, amikor 70 mg (0,24 mmól) menynyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt azután feloldjuk 2 ml etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 56 mg (0,49 mmól) maleinsav 3 ml etanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután nitrogéngáz-áramban addig koncentráljuk, míg csapadékkiválást észlelünk. A csapadékot centrifugálással elkülönítjük, majd 3—3 ml dietil-éterrel kétszer mossuk. így 81 mg (0,20 mmól) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. További termékmennyiség van a felülúszó folyadékfázisban.
Elemzési eredmények a C,3H2oN602XC4H404 képlet alapján:
számított: C% =50,00 H%=5,92 N% =20,58; talált: C%=49,94 H%=5,92 N%=20,55.
82. Példa
6-(1-(4-BOC) -piperazinil) -2-k lór-9- (etoxi-metil)-purin
Az 50. példa szerinti termékből 847 mg (2,5 mmól) 25 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 105 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (2,62 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 20 percen át keverjük, amikorra a hidrogéngáz fejlődése alábbhagy. Ekkor 0,255 ml (2,75 mmól) klór-metil-etil-étert adagolunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció befejeződött. A reakcióelegyet ezután nitrogéngáz-áramban 65°C-on koncentráljuk, nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó kilépő szárító csövet használva. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd a viszszamaradt olajat megosztjuk metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott viszkózus olajat „silica gél 60“ márkanevű anyagból 150 ml-t tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, az oszlop töltéséhez etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. Ezután gradiens-eluálást végzünk etil-acetát és hexán 1:4 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 620 mg (1,56 mmól, 62,5%) mennyiségben a 102—104°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a Ci7H25N6O3Cl képlet alapján:
számítót! C%=51,45 H%=6,35 N%=21,18; talált: C%=51,28 H%=6,42 N%=20,86.
83. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-(etoxi-metil)-2-metoxi-purin
A 82. példa szerinti termékből 300 mg-ot (0,75 mmól) hozzáadunk 0,69 ml 4,37 mólos, metanollal készült nátrium-metilát-oldat 6 ml metanollal készült hígításához, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 42 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd ecetsavval óvatosan semlegesítjük. Ezután szárazra pároljuk, majd a maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Ezt a maradékot ezután „silica gél 60“ márkanevű anyagból 50 ml-t tartalmazó oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk 259 mg (0,66 mmól, 88%) menynyiségben, amely a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatának tanúsága szerint tiszta, viszkózus olaj. Tömegspektrumában (FAB) az M+ +H-nek megfelelő érték 393 m/e.
84. Példa
9- ( Etoxi-metil) -2-metoxi-6-( 1 -piperazinil)
-purin-maelát
A 83. példa szerinti termékből 170 mg (0,43 mmól) 3 ml trifluor-ecetsavval készült oldatát szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó folyadékhoz kis mennyiségben Dowex 1X2 márkanevű, OH- formájú gyanta vizes szuszpenzióját adjuk, és az így kapott szuszpenziót ugyanebből a gyantából készült oszlop tetejére felvisszük. Ezután vízzel eluálást végzünk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. így 37 mg (0,13 mmól, 29%) mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt azután feloldjuk 29,9 mg (0,26 mmól) maleinsavat tartalmazó 7 ml etanolban, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz-áramban bepároljuk. A visszamaradó olajat dietil-éterben eldörzsöljük, amikor gyantás csapadékot kapunk,
-23199144 amelyet azután etil-acetáttal tovább mosunk, így 37,8 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrumában (El) az M+-nek (szabad bázis) megfelelő érték 292 m/e.
Elemzési eredmények a C13H20N6O2XC4H4O4 képlet alapján:
számított: C%=49,99 H%=5,92 N%=20,58; talált: C%=49,97 H%=5,66 N%=20,40.
85. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-(cÍklopropil-metil)-purin
Az 50. példa szerinti termékből 1,02 g (3,0 mmól) 25 ml, molekulaszürővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 180 mg60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (4,5 mmól nátrium-hidridet tartalmaz), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, míg a hidrogéngáz fejlődése megszűnik. A reakcióelegyhez ezután hozzáadjuk 0,35 ml (3,6 mmól) bróm-metil-ciklopropán 0,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük, majd bepároljuk. A kapott félig szilárd maradékot etil-acetát és 10%-os vizes nátrium -karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Az ekkor kapott maradékot „silica gél 60“ márkanevű anyaggal szárazon töltött oszlopon kromatografáljuk, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:4 és 2:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,007 g (2,56 mmól, 85%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 141 — 143°C olvadáspontú fehér színű csapadékként.
Elemzést eredmények a Ci8H25N6O2ClX X0,l H2O képlet alapján: számított: C%=54,78 H%=6,44 N%=21,29; talált: C%=55,10 H%=6,48 N%=20,94.
86. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-(ciklopropH-metil)-2-etoxi-purin
120 mg (5,2 mmól) nátriumszemcsét adunk 5 ml vízmentes etanolhoz, majd a hidrogéngáz fejlődésének befejeződése után az oldathoz hozzáadagoljuk a 85. példa szerinti termékből 517 mg (1,3 mmól) 95 ml etanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 28 órán át forraljuk, majd ecetsavval semlegesítjük és bepároljuk. A kapott szilárd maradékot etil-acetát és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 510 mg mennyiségben viszkózus olajat kapunk, amelyet azután „silica gél 60“ márkanevű anyagból 60 ml-t tartalmazó, szárazon töltött oszlopon kromatografálunk, gradiens-eluálást végezve etil-acetát 24 és hexán 1:4 és 2:3 térfogatarányok közötti, 10%-ónként növekvő koncentrációjú elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 389 mg (0,97 mmól, 74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 120—122°C olvadáspontú fehér csapadékként. Tömegspektrumában (El) M+-nek megfelelő érték 402 m/e.
Elemzési eredmények a C20H30N6O3 képlet alapján:
számított: Q% =59,68 H%=7,51 N% =20,88; talált: C%=59,87 H%=7,65 N%=20,75.
87. Példa
9-(Ciklopropil-metil)-2-etoxi-6-(l-piperazinil)-purin-dihidroklorid
A 86. példa szerinti termékből 260 mg (0,65 mmól) 6 ml vízmentes etanollal készült oldatához hozzáadunk 2 ml etanolos sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban lassan bepároljuk. A képződött fehér csapadékot dietil-éterrel alaposan mossuk. így 222 mg (0,59 mmól, 92%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrumában (El) M+-nek (szabad bázis) megfelelő érték 302 m/e. Elemzési eredmények a C15H22N6OX2 HC1 képlet alapján:
számított: C%=48,01 H%=6,45 N%=22,39; talált: C%=48,17 H%=6,52 N%=22,29.
88. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-(metoxi-etil)-purin
Az 50. példa szerinti termékből 1,02 g (3,0 mmól) 25 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 180 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (4,5 mmól, nátrium-hidridet tartalmaz), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában keverjük. Miután homogén oldat képződött, 0,33 ml (3,6 mmól) 2-bróm-etil-metil-étert adagolunk, majd a reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően további 0,085 ml 2-bróm-etil-metil-étert, majd ezt követően 90 mg (0,6 mmól) nátrium-jodidot adagolunk. További 24 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A tisztítást „silica gél 60“ márkanevű anyagból 70 ml-t tartalmazó, szárazon töltött oszlopon végezzük, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:4 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. Így 1,82 mmól (61%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely az elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint tiszta. A fehér csapadék olvadáspontja 104—IO7°C. Tömegspektrumában (El)
-24199144 a M+-nek megfelelő érték 397 és 399 m/e. Elemzési eredmények a Cl7H25N6O3Cl képlet alapján:
számított: C%=51,45 H%=6,35 N%=21.18; talált: C%=51,63 H%=6,36 N%=21,03.
89. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-metoxi - 9 -(metoxi-etil )-purin
0,75 ml 4,37 mólos, metanollal készült nátrium-metilát-oldat 8 ml metanollal készült hígításához hozzáadunk 325 mg (0,82 mmól) 88. példa szerinti vegyületet. Az ekkor kapott oldatot nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A tisztítást „silica gél 60“ márkanevű anyagból 40 ml-t tartalmazó, szárazon töltött oszlopon végezzük, gradiens-eluálást hajtva végre etil-acetát és hexán 3:7 és 3:2 közötti térfogatarányú elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. Ekkor 192 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk tiszta, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata szerint is tiszta olaj formájában.
90. Példa
2-Metoxi-9-( metoxi-etil )-6-( 1-piperazinil)-purin-dihidroklorid
A 89. példa szerinti termékből 182 mg (0,46 mmól) 3 ml vízmentes etanollal készült oldatához 1,5 ml etanolos sósavoldatot adunk, majd 2 óra elteltével a reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában bepároljuk. A kapott fehér csapadékot dietil-éterrel, majd etanollal mossuk. így 109 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tőmegspektrumában (El) az M+-nek (szabad bázis) megfelelő érték 293 m/e.
Elemzési eredmények a C,3H20N6O2X2 HCi képlet alapján:
számított: C%=42,75 H%=6,07 N%=23,01; talált: C%=42,87 H%=6,09 N%=22,94.
91. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-(metil
-tio-metil)-purin
Az 50. példa szerinti termékből 1,02 g (3,0 mmól) 25 ml molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában hozzáadunk 156 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (3,9 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). A hidrogéngáz fejlődésének befejeződése után a reakcióelegyhez hozzáadjuk 0,3 ml (3,6 mmól) klór-metil-metil-szulfid 3 ml dimetil-fomamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez óvatosan 25 ml hideg vizet, majd 10 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot ada46 gólunk. 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a visszamaradt csapadékot etil-acetát és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott maradékot „silica gél 60“ márkanevű anyagból 960 ml-t tartalmazó, szárazon töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:4 és 2:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeőntjük, majd szárazra pároljuk, így 625 mg (1,72 mmól, 57%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér, 144—145°C olvadáspontú csapadékként. Tömegspektrumában (El) a M+-nek megfelelő érték 398 m/e.
92. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-metoxi - 9 -(metil-tio-metil)-purin
A 91. példa szerinti vegyületből 301 mg-ot (0,75 mmól) hozzáadunk 0,76 ml 4,37 mólos, metanollal készült nátrium-metilát-oldat 8 ml metanollal készült hígításához, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hütő alkalmazásával 2 napon át forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd ecetsavval semlegesítjük és szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot etil-acetát és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot „silica gél 60“ márkanevű anyagból 40 ml-t tartalmazó, szárazon töltött oszlopon tisztítjuk, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:4 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra -pároljuk, így 264 mg (0,67 mmól, 89%) mennyiségben a 138—139,5°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrumában (El) a M+-nek megfelelő érték 394 m/e.
Elemzési eredmények a C17H26N6O3SX X0,l H2O képlet alapján:
számított: C%=51,52 H%=6,67 N%=21,21; talált: C% =51,91 H%=6,74 N%=20,88.
93. Példa
2-Metoxi-9-(metil-tio-metil )-6-(1 -piperazinil)-purin-maleát
A 92. példa szerinti termékből 253 mg (0,64 mmól) 3 ml trifluor-ecetsawal készült oldatát szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük, majd nitrogéngáz-áramban bepároljuk és hozzáadjuk Dowex 1X2 márkanevű, OH~ formájú gyanta vizes szuszpenzióját. Az így kapott keveréket ezután ugyanevvel a gyantával töltött, 2,5 cmX20 cm méretű oszlop tetejére felöntjük, majd vízzel eluálást végzünk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. Így 91 mg (0,31 mmól) mennyiségben a cím 25
-25199144 szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt azután feloldjuk 3 ml etanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 69 mg (0,60 mmól) maleinsav 4 ml etanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban bepároljuk, majd a kapott csapadékot elkülönítjük és dietil-éterrel mossuk. így 117,6 mg (0,29 mmól, 45%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrumában (El) a M+-nek (szabad bázis) megfelelő érték 294 m/e.
Elemzési eredmények a Cl2H18N6SOX XI,2 C4H4O4 képlet alapján; számított: C%=46,53 H%=5,30 N% = 19,38; talált: C%=46,57 H%=5,44 N% = 19,33.
94. Példa
6-( l-(4-BOC)-piperazíníl)-2-klór-9 - (2 -(trimetil-szilil)-etoxi-metil)-purin
Az 50. példa szerinti termékből 2,03 g (6,0 mmól) 50 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 336 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (8,4 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). Az így kapott reakcióelegyet ezután nitrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, míg a hídrogénfejlődés megszűnik. Ezt követően 1,17 ml (6,6 mmól) 2- (trimetil-szilil)-etoxi-metil-kloridot adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 50 ml hideg vizet és ezután 20 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezt követően szárazra pároljuk, majd a szilárd maradékot megosztjuk metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázishoz a tökéletes oldódás elősegítése céljából kis mennyiségű etil-acetátot adunk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot „silica gél 60“ márkanevű anyaggal szárazon töltött,
3,5 cmX25 cm méretű oszlopon tisztítjuk, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:9 és 2:3 térfogatarányok közötti arányú elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, így 2,08 g (4,43 mmól, 74%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér, gyantás csapadékként. Egy részét etanolból átkristályosítva analitikailag tiszta, 127—128,5°C olvadáspontú mintát kapunk.
Elemzési eredmények a U20U33N6O3CISÍ képlet alapján:
számított: C%=51,21 H%=7,09 N% = 17,92; talált: C%=51,30 H%=6,97 N% = 17,95.
95. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-metoxi-9-(2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil)-purin
1,87 ml 4,37 mólos, metanollal készült nátrium-metilát-oldat 20 ml metanollal készült hígításához hozzáadunk a 94. példa szerinti termékből 957 mg-ot (2,04 mmól), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkal26 mazásával 3 napon át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk, majd szárazrapároljuk. Az így kapott szilárd maradékot megosztjuk etil-acetát és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Ezt az anyagot azután „silica gél 60“ márkanevű anyagból 70 ml-t tartalmazó, szárazon töltött oszlopon tisztítjuk, gradiens-eluálást végezve etil-acetát és hexán 1:4 és 2:3 közötti térfogatarányú elegyeível. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, így 794 mg (1,71 mmól, 84%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 109—110°C olvadáspontú fehér csapadék formájában. Elemzési eredmények a C21H36N6O4Si képlet alapján:
számított: C%=54,29 H%=7,81 N% = 18,09; talált: C%=54,24 H%=7,87 N% = 18,12.
96. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil-2-metoxi-purin
A 95. példa szerinti termékből 782 mg (1,68 mmól) 9 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 9 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készült tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 60°C-on tartjuk 1 éjszakán át, majd hozzáadunk további 2 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készült tetrabutil-ammónium-fluorid -oldatot. A reakcióelegy melegítését 70°C-on 6 órán át folytatjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradt narancs színű olajat ezután „silica gél 60“ márkanevű anyagból 80 ml-t tartalmazó, szárazon töltött oszlopon tisztítjuk, gradiens-eluálást végezve aceton és hexán 1:4 és 2:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat öszszeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 358 mg (1,07 mmól, 64%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk vékonyrétegkromatográfiásan tiszta, fehér csapadékként.
97. Példa
6-( l-(4-BOC)-piperaziniI )-9-( 1 -(2-f luor-etil) )-2-metoxi-purin
A. módszer:
A 96. példa szerinti termékből 102,8 mg (0,31 mmól) 3 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában keverjük és a keverés közben hozzáadunk 16 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (0,4 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). Amikor a hidrogéngáz fejlődése megszűnik, 50 mg (0,4 mmól) l-bróm-2-fluor-etánt adagolunk.
éjszakán át tartó keverést követően a reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk etil-acetát és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot „silica gél 60“ márkanevű anyagból 30 ml-t tartalmazó, szárazon töltött oszlopon tisztítjuk, gradiens-eluálást
-26199144 végezve etil-acetát és hexán 3:7 és 3:2 közötti térfogattartományú elegyeivel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 85,2 mg (0,23 mmól, 73%) mennyiségben a cím szerinti vegyülhet kapjuk 139,5—140,5°C olvadáspontú, fehér színű csapadék formájában. Elemzési eredmények a C17H25N6OFXO,2 H2O képlet alapján:
számított: C%=53,31 H%=6,68 N%=21,94; talált: C%=53,55 H%=6,56 N%=21,61.
B. módszer:
A 117. példa szerinti termékből 50 mg (0,13 mmól) és 0,5 ml, 0,5 mmól nátrium-metilátot tartalmazó metanol keverékét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadjuk 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfát és kloroform elegyét. Alapos keverést követően a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist kloroformmal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott 60 mg kristályos maradékot preparatív vékonyrétegkromatograf álásnak vetj ük alá 20 cmX20cmX 1000 μ méretű, szilicium-dioxid lemezen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Az elkülönítés után 17,5 mg menynyiségben reagálatlan kiindulási anyagot és
23,3 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonos az A. módszer szerint előállított termékkel.
98. Példa
9-(l-(2-Fluor-etil))-2-metoxi-6-( 1-piperazinil )-purin-dihidroklorid
A 97. példa szerinti termékből 78 mg (0,26 mmól) 4 ml vízmentes etanollal készült oldatához 2 ml etanolos sósavoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet nitrogéngáz-áramban lassan bepároljuk, majd az így kapott fehér csapadékot etanollal, majd dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 58,9 mg (0,16 mmól, 62%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk Elemzési eredmények a CI2H,7N6OFX2 HClX X0,2 CH3CH2OH képlet alapján: számított: C%=41,09 H%=5,67 N%=23,19; talált: C%=40,86 H%=5,68 N%=22,85.
Az analitikailag tiszta mintában a 0,2 mólekvivalens etanol jelenlétét NMR-vizsgálattal bizonyítottuk.
99. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazínil)-2-metoxi-9-(l-(2-propinil))-purin
A 96. példa szerinti termékből 150 mg (0,45 mmól) 3 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 27 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (0,67 mmól nátrium-hidridet tartalmaz), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában addig ke50 verjük, míg a hidrogéngáz fejlődése megszűnik. Ezt követően 0,06 ml 80 tömeg%-os totuolos propargil-bromid-oldatot (0,54 mmól) adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ez után a reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük, majd szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbo10 nát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Az ekkor végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint nyilvánvalóan két termék van. Ezt a két termék ?t „silica gél 60 márkanevű anyagból 50 ml-rel szárazon töltött oszlopon választjuk el egymástól úgy, hogy gradiens-eluálást végzünk hexán és aceton 1:4 térfogatarányú elegyével és hexánnal. A las2θ sabban mozgó anyagot tartalmazó frakciókat Összeöntjük, majd szárazra pároljuk. így 48 mg (0,13 mmól, 29%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk tiszta olaj formájában. Tömegspektrumában (El) aM+4-Η 25 nek megjelelő érték 373 m/e. További azonosító NMR-adata megtalálható az I. táblázatban.
100. Példa
9-(1-1,2-PropadieniI )-6-( l-(4-BOC)-piper30 azinil)-2-metoxi-purin
A 99. példa végén említett oszlopkromatografálásnál kapott, gyorsabban mozgó terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. Ekkor 66 mg (0,18 mmól, 35 39%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér csapadékként. Tömegspektrumábán (El) a M+-j-H-nek megfelelő érték 373 m/e. További azonosítási adatot adunk meg az I. táblázatban.
101. Példa
2-Metoxi-6-( 1-piperazinil )-9-( 1 -(2-propinil))-purin-dihidroklorid
A 99. példa szerinti termékből 40 mg-ot 5 (0,11 mmól) etanolos sósavoldattal kezelünk a védőcsoportok lehasítása céljából. így 24 mg (0,07 mmól, 61,7%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspekt50 rumában a M+-nek (szabad bázis) megfelelő érték 272 m/e.
Elemzési eredmények a Cl3H16N6OX2 HClX
Xl,l H2O képlet alapján:
számított: C%=42,77 H%=5,58 N% =23,02;
5g talált: C%=42,94 H%=5,11 N%=22,65.
102. Példa
9-( 1 -Allil )-2-metoxí-6-( 1 -piperazinil )-purin-dihidroklorid gO A 100. példa szerinti termékből 63 mg-ot (0,17 mmól) etanolos sósavoldattal kezelünk szokásos módon a védőcsoportok lehasítása céljából. így 60,2 mg (0,16 mmól, 97%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk β Tömegspektrumában (El) aM++H-nek (szabad bázis) megfelelő érték 273 m/e.
-27199144
Elemzési eredmények a C13H16N6OX2HCIX X0,6 H2OXO,25 CH3CH2OH képlet alapján: számított: C%=44,12 H%=5,68 N%=22,87; talált: C%=44,03 H%=5,55 N% =22,85.
Az analitikailag tiszta mintában a 0,25 mólekvivalens mennyiségű etanol jelenlétét NMR-spektroszkópiával azonosítottuk.
103. Példa
6-( 1 -(4-BOC)-piperazinil )-2-metoxi-9-( 1 -(2-propenil))-purin
A 96. példa szerinti termékből 150 mg (0,45 mmól) 8 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 27 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (0,68 mmól nátrium-hidridet tartalmaz), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, míg a hidrogéngáz fejlődése megszűnik. Ekkor 0,05 ml (0,55 mmól) 3-jód-propént adagolunk. Nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 6 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk 100 ml metilén-klorid és 20 ml 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Ezt a maradékot azután „silica gél 60“ márkanevű anyagból 15 g-ot tartalmazó oszlopon tisztítjuk, gradiens-eluálást végezve hexán, etil-acetát és hexán 1:3 térfogatarányú elegye, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegye és etil-acetát felhasználásával. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk, így 138 mg (0,37 mmól, 82%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata szerint tiszta szirup formájában. Tömegspektrumában (El) a M++H-nek megfelelő érték 375 m/e.
104. Példa
2-Metoxi-6-( 1 -piperazinil )-9-( 1 -(2-propenil) purin-dihidroklorid
A 103. példában kapott termékből 133 mg-ot (0,36 mmól) etanolos sósavoldattal szokásos módon kezelünk a védőcsoportok lehasítása céljából. Így 101 mg (0,29 mmól, 81%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C13Hi8N6OX2 HCl képlet alapján:
számított: C%=44,96 H%=5,81 N%=24,20; talált: C%=45,22 H%=6,19 N%=24,00.
105. Példa
5-Amino-4-klór-6-(ciktopropil-amino)-2-etil-pirimidin
0,5 g 4,6-diklór-5-nitro-2-etil-pirimidin, kb. 0,5 g Raney-nikkel és 5 ml metanol keverékét 0,689—1,378X104 Pa hidrogéngáz-nyomáson addig rázzuk, míg a nitrocsoport redukálódása teljes. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott fekete színű gyantát felvesszük 5 ml (kb. 28
100 mmól) ciklopropil-amin és 5 ml izopropanol elegyével, majd az így kapott oldatot reakcióbombában 110°C-on 4 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk 4 db 20 cmX X20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányű elegyét használva. így 315 mg (64%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDC13, delta TMS-tól): 0,47 (m) és 0,76 (m), ciklopropil-metilének, 0,24 (t, CH3), 2,69 (q, CH2CH3)
2,86 (m, CH), 3,47 (széles s, NH2), 5,47 (széles s, NH).
106. Példa
6-Klór-9-ciklopropil-2-etil-purin A 105. példa szerinti termékből 315 mg (1,47 mmól), 3 ml ortohangyasav-trietil-észter és 0,03 ml tömény sósav keverékét 60°C-on 2 órán át keverjük, majd nitrogéngáz-áramban melegítéssel bepároljuk. A kapott szilárd barna színű maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk 4 db 20 cmX X20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. A fő sávot elkülönítjük, majd extraháljuk. így 256 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos csapadékként.
NMR (CDC13, delta TMS-tól): 1,12—1,30 (m, ciklopropil-metilének), 1,41 (t, CH3), 3,07 (q, CH2CH3), 3,50 (m, CH), 8,03 (s, H8).
107. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-9-cikIopropil-2-etil-purin
A 106. példa szerinti termékből 249 mg (1,2 mmól), 232 mg (1,3 mmól) 1-BOC-piperazinil és 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amin 5 ml izoamilalkohollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. A fő sáv elkülönítése és extrahálása útján a cím szerinti vegyületet kapjuk.
108. Példa
9-Ciklopropil-2-etil-6-(l-piperazinil)-purin
A 107. példa szerinti termék egy részét feloldjuk közel 1 ml trifluor-ecetsavban, majd 15—20 perc elteltével a tiszta oldatot bepároljuk nitrogéngáz-atmoszférábaii. A kapott gyantát megosztjuk víz és kloroform között, majd a vizes fázist kloroformmal még egyszer extraháljuk és ezután szilárd kálium-karbonát óvatos adagolása útján meglúgosítjuk. A tejszerű vizes oldatot ezt követően ismételten kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát fö-28199144 lőtt szárítjuk és szárazra pároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet dietil-éterből kristályosítunk.
Elemzési eredmények a ChH20N6 X 0,1 (C2H5)2O képlet alapján: számított: C%=61,82 H%=7,57 N%=30,04; talált: C%=61,45 H%=7,65 N%=29,85.
109. Példa
4-( l-(4-BOC)-piperazinil )-6-klór-2-etil-5-nitro-pirimidin
Keverés közben 509 mg (2,3 mmól) 4,6-diklór-5-nitro-2-etil-pirimidin és 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amin 4 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához cseppenként, 3 perc leforgása alatt hozzáadjuk 0,5 g (2,7 mmól) BOC-piperazin 2 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatát. Az enyhén exoterm reakciót néhány percen át végbemenni hagyjuk, majd ezt követően a reakcióelegyet szűrjük nagyvákuumban bepároljuk. A kapott gyantás maradékot megosztjuk kloroform és víz között, majd a vizes fázist kloroformmal még egyszer extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott sötét habot ezután preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, sziliciumdioxid lemezen, futtatószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva. A észlelhető sáv közül a fő sávot (a legnagyobb R/-értékkel) elkülönítve 466 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga csapadékként, amelyet hexánból kristályosítunk. NMR (CDC13, delta TMS-tól): 1,29 (t, CH3),
1,47 (s, C(CH3)3), 2,80 (q, CH2CH3), 3,58 (m, piperazin-metilének).
110. Példa
4-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-etil-5-nitro-6-(l-(2,2,2-trlfluor-etil-amino))-pirimidin
A 109. példa szerinti termékből 418 mg (1,3 mmól) és 0,2 ml (1,4 mmól) trietil-amin ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben cseppenként 2 perc leforgása alatt hozzáadjuk 209 mg (2,1 mmól) 2,2,2-trifluor-etil-amin 1 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatát. Nem tapasztalható exotermia. 64 órán át való állás után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot megosztjuk víz és kloroform között. A vizes fázist még egyszer kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat egyszer vízzel, majd egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott gyantát vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilicium-dioxid lemezen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. A fő sáv elkülönítése, majd extrahálása útján 414 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely továbbreagáltatásra alkalmas.
NMR (CDClj, delta TMS-tól): 1,24 (t,
CH2CH3), 1,49 (s, C(CH3)3).
2,65 (q, CH2CH3), 3,56 (széles s, piperazin-metilének), 4,36 (m CH2CF3), 8,43 (t, NHCH2).
111. Példa
5- Amíno-4-(l-(4-BOC)-piperaziníl)-2-etil-6-(1-(2,2,2-trif luor-etil-amino) )-pirimidin A 110. példa szerinti vegyületből 373 mg (0,96 mmól) 10 ml metanollal készült, 0,2— 0,3 g Ran y-nikkelt tartalmazó szuszpenzióját 0,689—1,378X 104 Pa hidrogéngáz-nyomáson rázatjuk. 24 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük (ekkorra a szerves anyag már oldódik), majd bepároljuk és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilicium-dioxid lemezen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. Így közel 0,2 g mennyiségű cím szerinti vegyület különíthető el kis mennyiségű reagálatlan kiindulási anyaggal együtt. NMR (CDCI3, delta TMS-tól): 1,25 (t,
CH2CH3), 1,48 (s, C(CH3)3),
7,68 (q, CH2CH3), 2,97 (széles s, NH2), 3,14 (m) és 3,58 (m) (piperazin-metilének), 4,25 (m, CH2CF3), 4,53 (t, NHCH2).
112. Példa
6- (l-(4-BOC)-piperazinil)-2-etil-9-( 1-(2,2,
2-trif luor-etil-amino) )-purin
A 111. példa szerinti termékből 79 mg
1,0 ml ortohangyasav-trietil-észterrel készült oldatához 60°C-on keverés közben hozzáadunk 0,01 ml tömény s'ósavoldatot, majd 6 óra elteltével a melegítést megszüntetjük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 12 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 1 ml 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfát-oldattal rázzuk, majd a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot preparatív vékony rétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá 2 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilicium-dioxid lemezen, futtatószerként metanol és metilén-klorid 5:95 térfogatarányú elegyét használva. A fő sáv elkülönítése, majd extrahálása útján a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. További tisztítás végezhető hexánból végzett kristályosítás útján.
113. Példa
2-Etil-9-( 1-(2,2,2-trifluor-etil-amino) )-6-(l-piperazinil)-purin
A 112. példában kapott termékből 160 mg-ot feloldunk közel 2 ml trifluor-ecetsavban, majd az így kapott oldatot 30 perc elteltével nitrogéngáz-atmoszférában bepároljuk. A kapott gyantát megosztjuk víz és kloroform között. A vizes fázist elkülönítjük, majd kloro29
-29199144 formmal másodszor extraháljuk, ezután szilárd kálium-karbonát óvatos adagolása útján meglúgosítjuk és végül szilárd nátrium-kloriddal telítjük. A kapott tejszerű folyadékot többször kloroformmal extraháljuk, majd az 5 egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 124 mg mennyiségben gyantát kapunk, amelyet hexánból átkristályosítunk azt követően, hogy eltá- W volítottuk kis mennyiségű kicsapódott oldhatatlan szennyezőanyagot. Így 91 mg mennyiségben a 104—106°C olvadáspontú cím szerinti vegyűletet kapjuk.
Elemzési eredmények a C,3H17N6F3 képlet 15 alapján:
számított: C%=49,67 H%=5,45 N%=26,74; talált: C%=49,87 H%=5,56 N%=26,69.
114. Példa 20
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-(1-(2-oxo-propil))-purin
Az 50. példa szerinti termékből 1,02 g (3,0 mmól) 925 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához 25 hozzáadunk 156 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (3,9 mmól nátrium-hidridet tartalmaz), majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, míg a hidrogéngáz fejlődése meg- 30 szűnik. Ezt követően a reakcióelegyhez 0,31 ml (3,9 mmól) klór-acetont adagolunk, majd a reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 3 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot 35 megosztjuk etil-acetát és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Ekkor 1,28 g mennyiségben halványsárga színű olajat kapunk. Ezt 40 hexánnal eldörzsölve 1,07 g mennyiségben a 173—175°C olvadáspontú cím szerinti vegyülhet kapjuk.
Elemzési eredmények a C|7H23N6OC1 képlet alapján: 45 számított: C%=51,71 H%=5,87 N%=21,28; talált: C%=51,58 H%=5,87 N%=20,95.
115. Példa 50
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9 - (1 -(2,2-difluor-propil))-purin
Keverés közben 50 mg magnézium-oxid
1,1 ml, molekulaszűrővel szárított és 0,1 ml (0,8 mmól) dietil-amino-kén-trifluoridot tar- 55 talmazó metilén-kloriddal készült szuszpenziójához nitrogéngáz-atmoszférában 2—3 perc leforgása alatt hozzáadunk a 114. példa szerinti termékből 315 mg-ot (0,8 mmól). 20 óra elteltével további 0,1 ml dietil-amino-kén:tri- βθ fluoridot adagolunk, majd további 4 óra el tel tévéi a reakcióelegyet feldolgozzuk. A reakcióelegyet ezután hozzáadjuk 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfát-oldathoz, majd az így kapott elegyet kloroformmal többször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium- 65 30
-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ekkor félig kristályos terméket kapunk, amelyet preparatív vékonyrétegkromatografálásnak vetünk alá 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányü elegyét használva. így 60 mg mennyiségben a kiindulási ketont, továbbá 184 mg mennyiségben a cím szerinti vegyűletet kapjuk.
116. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperaziniI)-9-(l-(2,2-difluor-propil))-2-metoxi-purin
A 115. példa szerinti vegyületből 50 mg (0,12 mmól) és 0,2 ml metanol kb. 0,4 mmól nátrium-metilátot tartalmazó elegyét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadjuk 1 mólos dikálium-hidrogén-foszfát-oldat és kloroform elegyét. Alapos keverés után a fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Így 44 mg mennyiségben félig kristályos maradékot kapunk. Az utóbbit preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá 1 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét haszr nálva. Így 6,4 mg mennyiségben a kiindulási anyagot, illetve 29,1 mg mennyiségben a cím szerinti vegyűletet kapjuk gyanta formájában. Az utóbbi dietil-éterben végzett eldörzsöléskor kristályosodik.
117. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-9-(l-(2-fluor-etil))-purin
Az 50. példa szerinti termékből 300 mg (0,89 mmól) 5 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (1,5 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszérában addig keverjük, míg a hidrogéngáz fejlődése abbamarad (ehhez
2,5 órára van szükség). A reakcióelegyet ezután centrifugáljuk, majd a felülúszót cseppenként hozzáadjuk keverés közben 7,9 mmól l-bróm-2-fluor-etán 1 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához. Nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 1 éjszakán át történő keverés után a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot megosztjuk metilén-klorid és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között'. A vizes fázist metilén-kloriddal még egyszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk 4 db 20 cmX X20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyűletet kristályos csapadékként kapjuk dietil-éterben való állás után.
-30199144
118. Példa
6-Klór-2-etil-9-metil-purin
A cím szerinti vegyület a 27. példában 6-klór-2,9-dimetil-purin előállítására ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 5-amino-4-klór-2-etil-6- (metil-amino) -pirimidint használunk, továbbá a végterméket kromatográfiásan tisztítjuk. így a cím szerinti vegyület 65%-os hozammal kapjuk.
NMR (CDC13, delta TMS-tól): 1,40 (t,
CH2CH3), 3,06 (q, CH2CH3),
3,88 (s, NCH3), 8,00 (s, H8).
119. Példa
6-( l-(4-BOC)-piperazinil )-2-etil-9-metiI-purin
A cim szerinti vegyület a 28. példában a 6-(1-(4-BOC)-piperazinil)-2,9-dimetil-purin előállítására ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a 118. példa szerinti termékből 332 mg-ot (1,68 mól) használunk. A cím szerinti vegyületet jó hozammal kapjuk 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen végzett preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztítás után, futtatószerként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 90:10:1 térfogatarányú elegyét használva.
120. Példa
2-Etil-9-metil-6-( 1 -piperazinil)-purin-di hidroklorid
A cím szerinti vegyület úgy állítható elő, hogy a 119. példa szerinti termékből 300 mg-ot (0,87 mmól) etanolos sósavoldattal kezelünk a szokásos módon a védőcsoport lehasítása céljából. így 197 mg (0,62 mmól, 71%) menynyiségben fehér kristályos csapadékként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C12H18N6X2 HC1 képlet alapján:
számított: C%=45,15 H%=6,32 N%=26,33 Cl % =22,21;
talált: C%=45,20 H%=6,24 N%=26,53
Cl % =22,41.
121. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperaziniI)-2-klór-9 - (2 -propil)-purin
A cím szerinti vegyület a 74. példában a 6- (1 - (4-BOC) -piperazinil) -2-klór-9- (1 -propil) -purin előállítására ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként 2-jód-propánt használunk. Kiindulási anyagként 678 mg (2,0 mmól) 6-(1-(4-BOC)-piperazinil)-2-klór-purint használva 640 mg (1,68 mmól, 84%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után. Tömegspektrumában (El) M+-nek megfelelő érték 380 és 382 m/e.
Elemzési eredmények a C17H25N8O2C1 képlet alapján:
számított: C%=53,61 H%=6,26 N%=22,06; talált: C%=53,61 H%=6,59 N%=22,06.
122. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-metoxi-9-(2-propil)-purin
A cím szerinti vegyület a 75. példában a 6- (1-(4-BOC)-piperazinil) -2-metoxi-9-(l -propil)-purin előállítására ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a 121. példa szerinti termékből 305 mg-ot (0,8 mmól) használunk. A cím szerinti vegyületet 200 mg (0,53 mmól, 66%) mennyiségben kristályos csapadékként kapjuk kromatográfiás tisztítás nélkül. Tömegspektrumában (El) a M+-nek megfelelő érték 376 m/e. Elemzési eredmények a C,8H28N6O3 képlet alapján:
számított: C%=57,43 H%=7,50 N%=22,33; talált: C%=57,30 H%=7,46 N%=22,32.
123. Példa
2-Metoxi-6-( 1 -piperazinil)-9-(2-propil) -purin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 122. példa szerinti termékből 150 mg (0,40 mmól) etanolos sósavoldattal a védőcsoport lehasítása céljából szokásos módon végzett kezelése útján állítjuk elő. így 89,4 mg (0,26 mmól, 64%) mennyiségben fehér csapadék formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Tömegspektrumában (El) a M+-nek (szabad bázis) megfelelő érték 276 m/e.
Elemzési eredmények a C13H20N6OX2 HC1X X0,2 H2O képlet alapján: számított: C%=44,25 H%=6,40 N%=23,82; talált: C%=44,24 H%=6,30 N%=23,59.
124. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-metoxi-9-(l- ( 2-oxo-propi 1) ) -pu r in
A 96. példa szerinti termékből 84 mg (0,25 mmól) 2 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 15 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (0,38 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, míg a gázfejlődés megszűnik. Ekkor 0,03 ml (0,38 mmól) klór-acetont adagolunk,- majd keverés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát és 10%-os vizes nátríum-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és olajjá bepároljuk. Az utóbbit azután szárazon töltött, „silica gél 60“ márkanevű anyagból 25 ml-t tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, gradiens-elüálást végezve 3:7 és 7:3 közötti térfogatarányú etií-acetát — hexán elegyekkel. Így 80 mg (0,2 mmól, 80%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk kromatográfiásan tiszta olaj formájában, amely eldörzsöléskor kristályosodik.
-31199144
125. Példa
2-Metoxi-9-(1-( 2-oxo-propi 1))-6-(1-plperazinil )-purin-dihidroklorld A cím szerinti vegyület a 124. példa szerinti termékből 65 mg (0,17 mmól) etanolos sósavoldattal a védőcsoport lehasítása céljából szokásos módon végzett kezelése útján állítható elő. így 25,7 mg (0,07 mmól, 43%) mennyiségben fehér csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Tömegspektrumában (El) a M+-nek (szabad bázis) megfelelő érték 290 m/e.
Elemzési eredmények a C13H,8N6OX2 HClX XH2O képlet alapján:
számított: C%=40,96 H%=5,82 N%=22,04; talált: C%=40,76 H%=5,69 N%=22,04.
126. Példa
9-(l-(2,2-Difluor-propil))-2-metoxi-6-(l-piperazinil )-purin-dihidroklorid
A 116. példában kapott termékből 96 mg-ot (0,23 mmól) 6,5 ml etanolos sósavoldattal kezelünk a védőcsoport eltávolítására szokásosan használt módon, amikor 59,8 mg (0,15 mmól, 65%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályos csapadék formájában.
Elemzési eredmények a Ct3HlgN6OF2X X0,7 H2O2HC1 képlet alapján: számított: C%=39,24 H%=5,42 N% =21,13
Cl% = 17,82;
talált: C%=39,03 H%=5,34 N%=21,34
Cl% = 17,92.
127. Példa
5- Amino-4,6-diklőr-2-etiI-pirimidin
185 g (0,83 mól) 4,6-diklór-5-nitro-2-etil-pirimidin 1,5 liter metanollal készült oldatát 30 g Raney-nikkel jelenlétében 1.034X105 Pa hidrogéngáz-nyomáson 5 órán át redukáljuk, majd a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük, a szűrőlepényt metanollal alaposan mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. így 159,1 g (0,83 mól, 100%) menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan sötét folyadék formájában, amely közvetlenül felhasználható egy következő reakcióműveletben. A termék kromatográfiásan tiszta szilikagél-lemezeken végzett kromatografálás után, e célra futtatószerként etil-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyét használva.
128. Példa
6- Klór-4,5-diamino-2-etil-pirimidin
A 127. példa szerinti termékből 6,19 g-ot (32 mmól) feloldunk 75 ml 2-propanolban, majd a kapott oldathoz 10 ml vízmentes ‘ammóniát adunk. Ezután az elegyet nyomás alatt tartható edényban lezárjuk, majd 110°C-on hevítjük 4 órán át. Ezt követően a túlnyomást megszüntetjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk nitrogéngáz-áramban szilárd maradékká. A szilárd maradékot 10—10 ml kloroformmal háromszor kilúgozzuk. A 3 g mennyiségű kioldódott anyag az ekkor elvég32 zett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint (futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva) döntően reagálatlan kiindulási anyag, míg az oldhatatlan anyag (mennyisége 3,29 g, illetve 19 mmól) kromatográfiásan tiszta cím szerinti vegyület, amely alkalmas egy következő reagáltatásra. A hozam 60%, azaz az elkülönített kiindulási anyagra vonatkoztatva kvantitatív.
129. Példa
6- Klór-2-etII-purln
A 128. példa szerinti termékből 1,50 g (8,72 mmól) és 15 ml ortohangyasav-trietil-észter elegyét 60°C-on 1 órán át melegítjük, majd 0,15 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá és a melegítést 1 éjszakán át folytatjuk. Ezt kővetően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a kapott szuszpenziót szűrjük és a kiszűrt szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk. A kapott 1,1 g szilárd termék kromatográfiásan lényegében tisztának bizonyul, ha szilikagélen vizsgáljuk, futtatószerként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 90:10:1 térfogatarányú elegyét használva. Analitikailag tiszta minta kapható metanolból végzett átkristályosítás útján. NMR-spektrum (DMSO-d6, delta TMS-tól):
1,31 (t, CH2CH3>,
3,95 (q, CH2CH3), 8,57 (s, H8).
Elemzési eredmények a C7H7N4C1 képlet alapján:
számított: C% =46,04 H%=3,86 N% =30,68 Cl% = 19,41;
talált: C%°=45,45’h%=3,98 N%=30,38
Cl%=19,91.
130. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-etil-purin
A 129. példa szerinti termékből 1,75 g (9,6 mmól), 1,97 g (11 mmól) BOC-piperazin,
2,8 ml (20 mmól) trietil-amin és 20 ml izoamilalkohol keverékét nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűlni hagyjuk és a kivált csapadékot kiszűrjük. Izoamilalkohol kis mennyiségű adagaival, majd dietil-éterrel végzett mosás után 2,1 g (66%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
131. Példa
6-(l-(4-BOC)-piperazinil)-2-etil-9-(2-fluor-etíl)-purin
A 130. példa szerinti termékből 401 mg (1,21 mmól) 5 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 73 mg 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót (1,8 mmól nátrium-hidridet tartalmaz). Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában addig keverjük, míg a hidrogéngáz fejlődése megszűnik. Ekkor a reakcióelegyet centrifugáljuk, majd a felülúszót cseppenként keverés közben hozzáadjuk 1,002 g (7,89 mmól) l-bróm-2-fluor-etán 1. ml,
-32199144 molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 1 éjszakán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk 1 mólos kálium-dihidrogén-foszfát-oldat és metilén-klorid között, majd a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott 531 mg maradékot 4 db 20 cmX20 cmXlOOO pm méretű, szilícium-dioxid lemezen vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 445 mg (1,18 mmól 97%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
132. Példa
2- Etil -9- (2-f luor-etil )-6-(1 -piperazinil) -purin-dihidroklorid
A 131. példa szerinti termékből 339 mg-ot (0,90 mmól) szokásos módon 2,0 ml etanolos sósavoldattal kezelünk a védőcsoport lehasítása céljából. így 149 mg (0,4 mmól, 44%) mennyiségben kristályos fehér csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C13H19N6X2 HC1 képlet alapján:
számított: C%=41,27 H%=6,27 N%=22,21 Cl%=20,15;
talált: C%=41,02 H%=6,37 N%=22,35
Cl% =20,02.
133. Példa
2-Metoxi-6-(l-piperazinil )-9-(2 - furanil-metil)-purin
0°C-on nitrogéngáz-atmoszférában 1,05 g (3,1 mmól) 2-metoxi-6-(l-(BOC)-piperazinil) -9H-purin 10 ml, molekulaszűrővel szárított dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,25 g 60%-os nátrium-hidrid-diszperziót (6,3 mmól), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 25°C-on 2 órán át tartó keverés után az oldatot centrifugáljuk. A barna színű oldatot ezután cseppenként 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk 0,44 g (3,8 mmól), Kirner, W. R. által a J. Am. Chem. Soc., 50. 1958 (1928) ismertetett módon előállítható 2-(klór-metil) -furán 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0°C-on. A reakcióelegyet ezután 1 éjszakán át szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd a dimétil-formamidot vákuumban 60°C-os fürdőben eltávolítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet megsavanyítjuk 25 ml telített kálium-dihidrogén-foszfát adagolása útján, majd 25—25 ml kloroformmal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 2,0 g mennyiségben halványbarna színű olajat kapunk.
NMR (CDC13, delta): 1,43 (9H, s), 3,*52 (4H,
m),3,95 (3H, s), 4,22 (4H, m),
5,23 (2H,s),6,32 (1H, m),6,37 (1H, d),7,37 (1H, d), 7,61 (1H, s), 1,0 mólekvivalens dimetil-formamidot tartalmaz; tömegspektrum (FAB): 415.
Ezt a 2,0 g tömegű nyers olajat feloldjuk ml 1 n sósavoldat és 12 ml acetonitril elegyében, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, ezután pedig az oldószert vákuumban részleg eltávolítjuk és a maradékot nitrogéngáz-atmoszférában beszárítjuk. Az így kapott szilárd anyagot 50 ml vízben feloldjuk, majd a kapott vizes oldatot Darco márkanevű aktív szénnel színtelenítjük és ezután a pH értékét 12-re beállítjuk 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal. Ezt követően 25—25 ml kloroformmal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ekkor 0,8 g mennyiségben halvány színű olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (CDC13, delta): 2,94 (4H, m), 3,94 (3H,
s), 4,22 (4H, széles m), 5,23 (2H,s),6,31 (1H, m),6,36 (1H,
d), 7,35 (1H, d), 7,59 (1H, s); tömegspektrum (FÁB): 315.
Elemzési eredmények a C15H18N6O2X X0,56 H2O képlet alapján: számított: C%=55,54 H%=5,94 N%=25,91; talált: C%=55,56 H%=5,95 N%=25,82.
Ebből az olajból egy részt háromszoros fölöslegben vett 4 n etanolos sósavoldatban feloldjuk, majd a kapott oldatot vákuumban bepároljuk a fölös sósav eltávolítása céljából. Végül a terméket dietil-éter és etanol elegyében eldőrzsöljük, amikor 174°C olvadáspontú (bomlik) kristályos sót kapunk.
NMR (D2O, delta): 3,52 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,53 (4H, m), 5,44 (2H, s),
6,54 (1H, m),6,63 (1H, d), 7,59 (1H, s), 8,18 (1H, d)
Elemzési eredmények a C|5H|8N6O2X2 HClX XI,5 H2O képlet alapján: számított: C%=43,49 H%=5,60 N%=20,28; talált: C%=43,70 H%=5,62 N%=20,37.
-33199144
I. TÁBLÁZAT;
Az (I) általános képletű vegyületek ^H-NMR adatai:
A példa Piperazin- Heterociklusos Más jelek:
száma: -metilén protonok:
rezonanciák:
la
2a
3a
4b
7a‘ b
a b
a
3,60(m), 4,25(m) 7,95(s), 8,39(s) 1,50(s)-C(CH3).
3,50(m), 4,30(m) 7,70(s), 8,38(s) 1,50(s)-C(CH3). 3,82(s)-N9-CH3
3,60(m), 4,00(m) 7,85(s), 8,0(s) 1,50(s)-C(CH3), 2,50(m)-N3-CH3
3,55(m), 4,55(m) 8,25(s), 8,43(s) 3,90(s)-N9-CH3
3,60(m), 4,30(m) 7,70(s), 8,10(s) 2,95(s) 3,65-4,00(m) 4,35(s) 4,40(d) 5,00(s) 5,15(s) 5,70(d) 6,50(d) 7,40(m)
3,60(m), 3,90(m) 8,20(s), 8,30(s) 2,90(m) 4,12(m) 4,40(m) 6,00(d) 7,40(m)
3,58(m), 4,29(m) 8,29(s) 1,46(s)-C(CH3)3 2,60(s)-C8-CH3
3,59(m), 4,29(m) 8,30(s) 2,67(s)-C8-CH3
3,55(m), 4,70(m) 8,25(s) 1,42(s)-C(CH3)3 2,50(s)-C8-CH3
-34199144
66
I-tátflázat folytatása:
A példa Piperazinszáma: -metilén -rezonanciák: Heterociklusos protonok: Más jelek:
3,68(s)-C9-CH3
15b 3,55(m), 4,42(m) 8,36(s) 2,62(s)-C8-CH3 3,78(s)-C9-CH3
22a 3,47(m), 4,13(m) 8,22(s) 1,41(s)-C(CH3)3 3,47(s)-N9-CH3
23b 3,44(m), 4,40(m) 8,32(s) 3,74(s)-N9-CH3
24a 3,59(m), 4,29(m) B,32(s) 1,49(s)-C(CH3)3
25a 3,42(m), 4,06'(m) 7,99(s) 1,44(s)-C(CH3)3 2,34(d)-C8-NHCH3
2éb 3,55(m), 4,54(m) 8,44(s)
28a 3,56(m), 4,26(m) 7,64(s) 1,49(s)-C(CH3)3
29a 3,56(m), 4,20(m)
30a 3,54(m), 4,16(m)
31a 3,44(m), 4,08(m)
2,58(s)-C2-CH3
3,78(s)-N9-CH3
1,49(s)-C(CH3)3
2,54(s)-C2-CH3
3,72(s)-N9-CH3
1,48(s)-C(CH3)3
2,52(s)-C2-CH3
3,09(d)-C8-NHCH3
3,46(s)-N9-CH3
1,38(s)-C(CH3)3
2,42(s)-C2-CK3
2,83(s)-C8-N(CH3)2
3,50(s)-N9-CH3
32b 3,53(m), 4,36(m) 2,50(s)-C2-CH3
3,15(s)-C8-NHCH3
-35199144
I.táblázat folytatása:
A példa Piperazin- Heterociklusos száma: -metilén protonok:
-rezonanciák:
Más jelek:
3,62(s)-N9-CH3
33a 3,36-3,50(m), 4,06(m) 1,38(s)-C(CH3)3 1,85(m)-(CH2)22,42(s)-C2-CH-j 3,3ó-3,50(m)-CH2NCH23,54(s)-N9-CH3
34a 3,44(m), 4,04(m) 1,40(s)-C(CH3)3 2,43(s)-C2-CH3 3,20(s)-C8-0CH3 4,00(s)-N9-CH3
35b 3,50(m), 4,46(m) 2,68(s)-C2-CH3 3,13(s)-C8-N(CH3)2 3,76(s)-N9-CH3
36b 3,50(m), 4,28 (m) 2,08(m)-(CH2)2- 2,67(s)-C2-CH3 3,78-3,98(m)-CH2NCH2-, N9-CH
3?a 3,42-3,54(m) 4,02-4,16(m) 8,20(s) 1,42(s)-C(CH3)3 3,48(s)-C8-0CH3 4,08(s)-N9-CH3
38a 3,53(m), 4,18(m) 8,24(s) 1,47(s)-C(CH3)3 1,95(s)-C8-N(CH3)3 3,62(s)-N9-CH3
39b 2,89(m) 3,88-4,14(m) 8,15(s) 3,43(s)-C8-0CH3 3,88-4,14(s)-N9-CH3
40a 3,40-3,60(m), 4,51(m) 8,14(s) 1,42(s)-C(CH3)3 l,92(m)-(CH2)2-
-36199144
I.táblázat folytatása:
A példa Piperazin- Heterociklusos száma: -metilén protonok:
-rezonanciák:
Más jelek:
41a 3,56(m), 4,25(m) 8,28(s) 3,40-3,60(m)-CH2NCH2- 4,62(s)-N9-CH3 1,48(s)-C(CH3)3
42b 3,56(m), 4,20(m) 8,48(s) 2,72(s)-C8-SCH3 3,ő5(s)-N9-CH3 2,17(m)-CH2)2-
43b 3,56(m), 4,38(m), 8,46(s) 3,97(m)-N9-CH3, -CH2NCH23,27(s)-C8-N(CH3)2
45a 3,56(m), 4,24(m) 3,86(s)-N9-CH3 1,49(s)-C(CH3)3
46b 3,46(m), 4,55(m) 2,52(s)-C2 vagy C8-CH3 2,56(s)-C2 vagy C8-CH-J 3,68(s)-N9-CH3 2,60(s)-C2 vagy C8-CH3
48a 3,57(m), 4,28(m) 2,ő5(s)-C2 vagy C8-CH3 3,74(s)-N9-CH3 1,50(s)-C(CH3)3
49b 3,49(m), 4,45(m) 2,62(s)-C2/C8-CH3's 2,61(s)-C2 vagy C8-CH3
50a 3,58(m) 7,88(s) 2,64(s)-C2 vagy C8-CH3 1,50(s)-C(CH3)3
51a 3,80-4,80(széles) 3,46(m) 8,17(s) 1,43(s)-C(CH3)3
52b 3,80-4,80(széles) 3,44(m), 4,42(m) 8,03(s) 3,69(s)-N9-CH3 3,72(s)-N9-CH3
53a 3,53(m), 4,17(m) 7,45(s) 1,47(s)-C(CH3)3
71 I.táblázat folytatása: 199144 72
A példa Piperazin- Heterociklusos Más jelek:
száma: -metilén protonok:
-rezonanciák:
3,64(s)-N9-CH3 3,75(s)-morfolin-CH2
54b 3,40(m), 4,38(m) 8,00(s) 3,74(s)-N9-CHj 3,80(m)-morfolin-CH2
55a 3,48-3,62(m), 4,19(m) 7,40(s) l,48(s)-C(CH3)3 1,94(ib)-(CH2)2- 3,66(s)-N9-CH3 3,48-3,62(m)-CH2NCH2
5éb 3,46(m), 4,53 7,82(s) 2,06(m)-(CH2)2- 3,62(m)-CH2NCH2- 3,81(s)-N9-CH3
57a 3,54(m), 4,20(m) 7,42(s) 1,48(s)-C(CH3)3 3,00(d)-C2-NHCH3 3,66(s)-N9-CH3
58b 3,48(m), 4,57(m) 7,84(s) 3,02(s)-C2NHCH3 3,78(s)-N9-CH3
59a 3,54(m), 4,19(m) 7,41(s) 1,48(s)-C(CH3)3 3,17(s)-C2-N(CH3)2 3,66(s)-N9-CH3
60b 3,46(m), 4,52(m) 7,88(s) 3,26(s)-C2-N(CH3)2 3,84(s)-N9-CH3
61a 3,54(m), 4,13(m) 1,48(s)-C(CH3)3 3,16(s)-C2-N(CH3)2 3,60(s)-N9-CH3
62a 3,48-3,60(m), 4,14(m) 1,49(s)-C(CH3)3 2,88(s)-C2-N(CH3)2
199144
73 74 Más jelek:
I.táblázat7 folytatása: A példa Piperazinszáma: -metilén Heterociklusos protonok:
-rezonanciák:
62b 2,84-2,98(m), • 4,03(m) 3,16(s)-C8-N(CH3) 3,53(s)-N9-CH3 2,90(m)-C2-N(CH3) 3,10(s)-C8-N(CH3);
64a 3,54(m), 4,24(m) 7,56(s) 1,48(s)-C(CH3)3 3,73(s)-N9-CH3 3,96(s)-C2-0CH3
65b 3,42(m), 4,44(m) 8,00(s) 3,72(s)-N9-CH3 4,00(s)-C2-0CH3
66a 3,54(m), 4,23(m) 7,54(s) l,38(d)-OCH(CH3)2 1,48(s)-C(CH3)3 3,70(s)-N9-CH3 5,26(m)-C2-0CH-
67b 3,48(m), 4,52(m) 8,10(s) l,40(d)-0CH(CH3)2 3,80(s)-N9-CH3 5,42(m)-C2-0CH- 3,52(s)-N9-CH3
68a 3,56(m), 4,24(m) 7,55(s) 1,48(s)-C(CH3)3 3,21(s)-C2-N(CH3)2
69b 3,46(m), 4,48(m) 7,97(s) 3,24(s)-C2-N(CH3)2
71b 3.28- 3,38(m), 3,60-3,80(m), 5.28- 5,42(m) 7,98(s) 3,01(s)-NCH3 3,25(s)-C2-N(CH3)2
72b 2,80(m), 4,43(m) 7,42(s) 2,50(s)-NCH3 3,17(s)-C2-N(CH3)2 3,66(s)-N9-CH3
-3940
75 I.táblázat folytatása: 199144 76
A példa Piperazin- . Heterociklusos Más jelek
száma: -metilén protonok:
-rezonanciák:
77a 3,57(m), 4,26(m)
78b 3,44(m), 4,46(m)
79a 3,60(m), 4,30(m)
73b 3,46(m), 4,46(m) 74a 3,58(m), 4,28(m)
75a 3,58(m), 4,27(m)
76b 3,46(m)·, 4,48(m)
8,00(s)
7,69(s) 0,95(t)-CH2CH2CH3 1,48(s)-C(CH3)3 l,90(m)-CH2CH2CH3 4,12(t)-NCH2CH2CH3
7,59(s) 0,96(t)-CH2CH2CH3 1,48(s)-C(CH3)3 l,89(m)-CH2CH2CH3 3,97(s)-0CH3 4,08(t)-NCH2CH2CH3
8,12(s) 0,88(t)-CH2CH2CH3 l,86(m)-CH2CH2CH3 4,03(s)-0CH3 4,14(t)-NCH2CH2CH3
7,6Í(s) 0,94(t)-CH2CH2CH3 1,49(s)-C(CH3)3 l,89(m)-CH2CH2CH3 2,57(s)-SCH3 4,10(t)-NCH2CH2CH3
B,05(s) 0,86(t)-CH2CH2CH3 l,84(m)-CH2CH2CH3 2,59(s)-SCH3 4,12(t)-NCH2CH2CH3
7,86(s) 1,50(s)-C(CH3)3 3,38(s)-0CH3 5,51(s)-NCH20
-40199144
I. táblázat folytatása:
A példa Piperazin- Heterociklusos Más jelek:
száma: -metilén protonok:
-rezonanciák:
80a 3,58(m), 4,17(m) 8,72(s)
81b 3,36-3,50(m) 8,09(s)
4,32-4,49(m)
82a 3,52-3,64(m) 7,87(s)
4,29(széles m)
83a 3,50-3,66(m) 7,76(s)
4,16-4,40(széles m)
84b 3,45(m), 4,46(m) 8,12(s) l,49(s)-C(CH3)3
2,43(t)-CH2CH3
3,37(s)-0CH3
4,49(q)-CH2CH3
5,4$(s)-NCH20
1,38(t)-CH2CH3
3,39(s)-0CH3
5,52(s)-NCH2Q
6,27(s)-CHC00
1,19(t)-OCH2CH3 l,50(s)-C(CH3)3
3,52-3,64-0CH2CH3 (piperazinnal átfedés)
5,55(s)-NCH20
1,18(s)-0CH2CH3
1,50(s)-C(CH3)3
3,50-3,66-0CH2CH3 (piperazinnal átfedés)
3,98(s)-0CH3
5,52(s)-NCH20 l,17(t)-0CH2CH3
3,68(q)-0CH2CH3
4,00(s)-0CH3
5,59(s)-NCH20
6,26(s)-0HC00
-41199144
79 80
I.táblázat folytatása;
A példa Piperazin- Heterociklusos Más jelek:
száma: -metilén protonok:
-rezonanciák:
B5a 3,58(m), 4,19(széles m)
7,82(s)
86a 3,58(m), 7,70(s)
4,27(széles m)
87b 3,48(m), 8,24(s)
4,40-4,58(m)
88a 3,58(m), 7,82(s)
4,18-4,40(m)
89a 3,57(m), 7,70(s)
4,16-4,38(m)
0,44(m) és 0,68(m), ciklopropil-metilén csoportjai l,44-l,22(m)-CH
1,49(s)-C(CH3)3
4,01(d)-NCH2
0,43(m) és Q,64(m) ciklopropil-metilén csoportjai l,22-l,38(m)-CH l,42(t)-0CH2CH3
1,49(s)-C(CH3)3
3,96(d)-NCH2
4,40(q)-0CH2CH3
0,46(m) és 0,67(m) ciklopropil-metilén csoportjai
1,26-1,44(m)-CH l,40(t)-0CH2CH3
4,04(d)-NCH2
4,48(q)-0CH2CH3 (piperazinnal átfedés)
1,49(s)-C(CH3)3
3,34(s)-0CH3
3,70(t)-NCH2CH20 (piperazinnalátfedés) 1,49(s)-C(CH3)3 3,33(s)-0CH3 3,70(t)-NCH2CH20
-42199144 t
I.táblázat folytatása:
A példa Piperazinszáma: -metilén
-rezonanciák:
Heterociklusos Más jelek:
protonok:
90b 3,48(m), 4,49(m)
91a 3,59(m),
4,28(széles tn)
92a 3,58(m),
4,27(széles m)
93b 3,46(m), 4,45(m)
94a 3,56-3,70(m),
4,30(széles m)
95a 3,52-3,68(m),
4,27(széles m)
3,96(s)-C2-0CH3 4,16-4,38-NCH2CH20 (piperazinnal átfedés)
8,10(s) 3,36(s)-0CH3
3,86(t)-NCH2CH20
4,04(s)-C20CH3
4,40(t)-NCH2CH20
7,91(s) 1,49(s)-C(CH3)3
2,14(s)-SCH3 5,17(s)-NCH2
7,77(s) 1,50(s)-C(CH3)3
2,15(s)-SCH3 3,97(s)-0CH3 5,15(s)-NCH2S
8,09(s) 2,14(s)-SCH3
3,98(s)-0CH3 5,22(s)-NCH2S 6,27(s)-CHC00
7,87(s) -0,02(s)-Si(CH3)3
0,85(kettős d)-CH2Si 1,50(s)-C(CH3)3 3,56-3,70-0CH2CH2 (piperazinnal átfedés) 5,55(s)-NCH20
7,73(s)· -0,04(s)-Si(CH3)3
0,92(kettős d)-CH2 Si
-43199144
I.táblázat folytatása:
A példa Piperazin- Heterociklusos Más jelek:
száma: -metilén protonok:
-rezonanciák:
l,48(s)-C(CH3)3
3,52-3,68-0CH2CH2 (piperazinnal átfedés)
3,97(s)-0CH3
5,51(s)-NCH2O
96d 3,60(m), 4,31(széles m) 7,77(s) 1,49(s)-C(CH3)3 4,00(s)-OCH3
97a 3,58(m), 7,66(s) 1,49(s)^C(CH3)3
4,18-4,52(széles m) 3,95(s)-0CH3 4,18-4,52(kettős t)-NCH, (piperazinnal átfedés) 4,74(kettős t)-CH2F
98b 3,48(m), 8,10(s) 4,02(s)-0CH3
4,42-4,64(m) 4,42-4,64(kettős t)-NCH,
(piperazinnal átfedés)
4,84(kettős t)-CH2F
99a 3,58(m), 7,82(s) 1,49(s)-C(CH3)3
4,28(széles m) 2,49(t)-CH 3,98(s)-0CH3 4,90(d)-NCH2
100a 3,58(m), 7,73(s) 1,49(s)-C(CH3)3
4,26(széles m) 3,98(s)-0CH,
5,66(d)-CH2
7,31(t)-NCH
-44199144
I.táblázat folytatása:
A példa Piperazinszáma: -metilén -rezonanciák: Heterociklusos protonok: Más jelek:
101b 3,43(m), 4,44(m) 8,08(s) 2,90(t)-CH 3,98(s)-0CH3 4,90(széles s)-NCH2
102b 3,44(m), 4,42(m) 8,00(s) 3,98(s)-0CH3 5,78(d)-CH2 7,10(t)-NCH
103a 3,58(m>, 7,59(s) 1,48(s)-C(CH3)3
4,28(széles m) 3,86(s)-QCH3 4,72(kettős t)-NCH2 5,13-5,33(m)-CH=CH2 6,03(m)-CH
104b 3,46(m), 4,49(m) 8,06(s) 4,01(s)-0CH3 4,72-4,84-NCH2 (H20-val átfedés) 4,96-5,34(m)-CH=CH2 6,06(m)-CH
107a 3,57(m), 4,28(m) 7,65(s) 1,0-1,23(m)-ciklopropil- -metilén csoportjai l,35(t)-CH3 1,49(s)-C(CH3)3 2,86(q)-CH2CH3 3,38-3,50(m)-NCH
108a 3,00(m), 4,27(m) 7,64(s) 0,99-l,22(m)-ciklopropil- -metilén csoportjai l,34(t)-CH3
-45199144
87 I.táblázat folytatása: 88
A példa Piperazin- Heterociklusos Más jelek:
száma: -metilén protonok:
-rezonanciák:
2,84(q)-CH2CH3 3,42(m)-NCH
112a 3,59(m), 4,30<m) 7,77(s) l,34(t)-CH2CH3 1,51(s)-C(CH3)3 2,83(q)-CH2CH3 4,80(q)-CH2CF3
113a 3,03(m), 4,30(m), 7,75(s) l,33(t)-CH2CH3 2,82(q)-CH2CH3 4,79(q)-CH2CF3
114a 3,59(m), 7,70(s) 1,49(s)-C(CH3)3
4,29(széles m) 2,31(s)-C0CH3 5,00(s)-NCH2CO
115a 3,59(m) 7,79(s) 1,48(s)-C(CH3)3
4,28(széles m) l,63(t)-CF3CH3 4,51(t)-NCH2CF2
116a 3,57(m), 7,66(s) 1,48(s)-C(CH3)3
4,26(széles m) l,58(t)-CF2CH3 3,96(s)-OCH3 4,4ő(t)-NCH2CF2
117 3,55(m), 7,76(s) 1,88(s)-C(CH3)3
4,26(széles m) 4,44(kettős t)-NCH2CH2F 4,72(kettős t)-NCH2CH2F
119a 3,57(m), 4,28(m) 7,65(s) 1,33(t)-CH2CH3 l,48(s')-C(CH3)3
2,84(q)-CH2CH3 3,79(s)-NCH3
-46199144
90
I.táblázat folytatása:
A példa Piperazinszáma: -metilén -rezonanciák: Heterociklusos protonok: Más jelek:
120b 3,59(m), 4,72(m) 8,22(s) l,43(t)-CH2CH3 3,05(q)-CH2CH3 3,97(s)-NCH3
121a 3,58(tn), 7,77(s) 1,50(s)-C(CH3)3
4,26(széles m) l,5ó(d)-CH(CH3)2 4,84(m)-CH(CH3)2
122a 3,54(m), 7,63(s) 1,48(s)-C(CH3)3
4,04(széles m) l,55(d)-CH(CH3)2 3,94(s)-0CH3 4,74(m)-CH(CH3)2
123b 3,43<m), 4,44(m) 8,06(s) l,54(d)-CH(CH3)2 3,97(s)-0CH3 4,68(m)-CH(CH3)2
124a 3,59(m), 7,59(s) 1,50(s)-C(CH3)3
4,28(széles m) 2,28(s)-C0CH3 3,95(s)-0CH3 4,94(s)-NCH2C0
125b 3,42(m), 4,45(m) 7,88(s) 2,37(s)-C0CH3 3,94(s)-0CH3 5,22(s)-NCH2C0
126b 3,53(m), 4,56(m) 8,15(s) 1,82(t)-CF2CH3 4,09(s)-0CH3 4,62(t)-NCH2CF2
-47199144
I.táblázat folytatása:
A példa Piperazin- Heterociklusos száma: -metilén protonok:
-rezonanciák:
Más jelek:
130a 3,60(m), 4,35(m) 7,85(s)
131a 3,59(m), 4,31(m) 7,77(s)
132b 3,58(m), 8,31(s)
4,60-5,14(m) l,41(t)-CH2CH3 1,49(s)-C(CH3)3 2,92(q)-CH2CH3 1,33(t)-CH2CH3 1,50(s)-C(CH3)3 2,82(q)-CH2CH3 4,48(kettős t)-NCH2CH2F 6,77(kettős t)-NCH2CH2F l,42(t)-CH2CH3 3,03(q)-CH2CH3 4,60-5,14(tn)-NCH2CH2F (átfedés piperazinnal és HDO-val).
Mindegyik mérés 200 MHz-nél aCDCl3~ban vagy bD20-ban. Kémiai eltolódások £ ppm-ben TMS (CDCip vagy TSP (D20) referenciaanyagokhoz képest.
-48199144
II. TÁBLÁZAT;
Más alkil-6-(l-piperazinil)-purinok jellemzői:
Szubsztituens: Só forma: 200 MHz-es ^-NMR (020, TSP-hez képest)
2-metil diHCl
2,9-dimetil diHCl
3-metil diHCl . 0,33 H2(
3-etil diHCl . 0,5 H20
4',9-dimetil diHCI . 0,5 H20
9-etil diHCl
9-izopropil diHCl . 0,33 H20
9-benzil diHCl
2,66 (s, 3), 3,51 (m, 4), 4,54 (m, 4),
8,22 (s, 1)
2,70 Cs, 3), 3.52 (m, 4), 3,90 (s, 3),
4,62 (m, 4), 8,16 (s, 1)
3,52 (m, 4), 4,10 (s, 3), 4,52 (m, 4),
9,40 (s, 1), 8,56 (s, 1)
1,58 (t, 3), 3,56 (m, 4), 4,58 (m, 6),
8,41 (s, 1), 8,61 (s, 1)
3,02 (s, 3), 3,32 (t, 2), 3,78 (m, 4),
3,90 (s, 3), 5,38 (d, 2), 8,24 (s, 1),
8,46 (s, 1)
1,49 Ct, 3), 3,58 (m, 4), 4,34 (q, 2),
4,58 (m, 4), 8,38 (s, 1), 8,48 (s, 1)
1,60 (d, 6), 3,55 (m, 4), 4,80 (hept,
8,39 (s, 1), 8,41 (s, 1)
3,52 (m, 4), 4,52 (m, 4), 5,5C (s, 2)
7,35 (m, 5), 8,30 (s, 1), 8,40 (s, 1)
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyü- 5g letek, valamint a gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására — a képletben X jelentése nitrogénatom, -CH2-csoport vagy
    N-(l— 4 szénatomos alkil)csoport,
    Y jelentése nitrogénatom vagy N-R3 csoport,
    R, jelentése hidrogénatom, tercier-butil-oxi- 60
    -karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy 1—
    4 szénatomszámú alkil-csoport,
    R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 65 amino-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-amino- vagy di(1—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-csoport, vagy 5- vagy 6-tagú telített heterociklusos csoport, amely heteroatomként 1 nitrogénatomot vagy 1 nitrogén- és 1 oxigénatomot tartalmaz,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 2— 5 szénatomos alkenil-, béta-O-ribofuranozil-, (1—4 szénatomos)alkoxi-(l—4 szénatomos) alkil-, 2—5 szénatomos alkinil-, fenil (1—4 szénatomos)alkil- vagy helyettesített 1—5 szénatomot tartalmazó alkil49
    -49199144 csoport, és az utóbbi 1—3 halogénatommal, oxocsoporttal, 3—6 szénatomos cikloalkil-csoporttal vagy 5- vagy 6-tagú 1 oxigénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrűvel van helyettesítve,
    R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1—4 szénatomos-alkil-tio-l—4 szénatomos-alkil-, 1 — 4 szénatomos alkil-amino-, illetve di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-csoport, valamint telített, 1 nitrogénatomot tartalmazó
    5- vagy 6-tagú heterogyűrűs csoport —, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet egy R,-szubsztituált piperazinnal vagy — amennyiben R, jelentése hidrogénatom— egy védett piperazinnal — a képletekben X, Y, R,, R2 és R4 jelentése a. korábban megadott — reagáltatunk és kívánt esetben a védőcsoportot lehasítjuk és/vagy gyógyászatilag elfogadható sót képzőnk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a piperazint legalább 1 mólos fölöslegben használjuk.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménynyé alakítjuk.
HU883774A 1987-07-20 1988-07-19 Process for producing piperazinyl derivatives of purines and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU199144B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7536287A 1987-07-20 1987-07-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47575A HUT47575A (en) 1989-03-28
HU199144B true HU199144B (en) 1990-01-29

Family

ID=22125206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883774A HU199144B (en) 1987-07-20 1988-07-19 Process for producing piperazinyl derivatives of purines and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0300726B1 (hu)
JP (1) JP2562181B2 (hu)
KR (1) KR890002155A (hu)
AT (1) ATE94877T1 (hu)
AU (1) AU601862B2 (hu)
CA (1) CA1341043C (hu)
DE (1) DE3884304T2 (hu)
DK (1) DK403188A (hu)
ES (1) ES2058291T3 (hu)
FI (1) FI883423A (hu)
HU (1) HU199144B (hu)
IL (1) IL87149A (hu)
NO (1) NO167203C (hu)
NZ (1) NZ225447A (hu)
PT (1) PT88029B (hu)
YU (1) YU46761B (hu)
ZA (1) ZA885242B (hu)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL86007A0 (en) * 1987-04-09 1988-09-30 Wellcome Found 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
GB8922076D0 (en) * 1989-09-28 1989-11-15 Beecham Group Plc Novel process
DK150591D0 (da) * 1991-08-26 1991-08-26 Novo Nordisk As Kemisk forbindelse
EP0626964A1 (en) * 1992-02-19 1994-12-07 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds for enhancing antitumor activity
US5864037A (en) * 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
EP1067123B1 (en) 1998-03-31 2011-01-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds
US7544675B2 (en) 2002-04-18 2009-06-09 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
RU2328498C9 (ru) * 2002-12-04 2008-12-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Соединения с конденсированным 1,3-дигидроимидазольным циклом
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2007504201A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 真性糖尿病の治療のためのｐｄｅ４阻害剤の使用
US20050222198A1 (en) 2003-12-22 2005-10-06 K.U. Leuven Research & Development, Gerhard Puerstinger And Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
JP2008503469A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 ワイス ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト
RU2007101509A (ru) 2004-06-17 2008-07-27 Уайт (Us) Способ получения антагонистов рецепторов гормона, высвобождающего гонадотропин
EP1841765B1 (en) 2004-12-21 2009-03-25 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-c]pyridine compound and method of antiviral treatment
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US8017633B2 (en) 2005-03-08 2011-09-13 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
US7754720B2 (en) 2006-07-07 2010-07-13 Gilead Sciences, Inc. Pyridazine compound and use thereof
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
AU2009269087A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Xcovery Holding Company Llc PI3K isoform selective inhibitors
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
UA104010C2 (en) 2008-12-18 2013-12-25 Эли Лилли Энд Компани Purine compounds
ES2665277T3 (es) * 2009-03-13 2018-04-25 Katholieke Universiteit Leuven K.U. Leuven R&D Análogos de purina y su uso como agentes inmunosupresores
AR080711A1 (es) 2010-03-31 2012-05-02 Lilly Co Eli Compuesto de piperazin-purina composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o prevencion del dolor
EP2552916B1 (en) 2010-03-31 2014-05-21 Eli Lilly and Company Purine compounds used as cb2 agonists
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
CA2902348C (en) 2013-02-25 2021-11-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2014261585B2 (en) * 2013-05-02 2018-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Purine derivatives as CB2 receptor agonists
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CN104497085B (zh) * 2015-01-16 2017-05-24 华东理工大学 腺苷衍生物及其用途
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1115260B (de) * 1957-02-27 1961-10-19 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten
GB1186504A (en) * 1966-10-15 1970-04-02 Fisons Pest Control Ltd Substituted Heterocyclic Compounds
JPS60260579A (ja) * 1984-01-13 1985-12-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プリン誘導体
JPS6210085A (ja) * 1985-07-05 1987-01-19 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd トリフルオロメチルプリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU1923088A (en) 1989-01-27
EP0300726A1 (en) 1989-01-25
NO883204D0 (no) 1988-07-19
NO167203C (no) 1991-10-16
IL87149A (en) 1994-05-30
ZA885242B (en) 1989-03-29
AU601862B2 (en) 1990-09-20
NO883204L (no) 1989-01-23
NO167203B (no) 1991-07-08
HUT47575A (en) 1989-03-28
YU141088A (en) 1990-10-31
DK403188A (da) 1989-03-30
FI883423A (fi) 1989-01-21
DE3884304D1 (de) 1993-10-28
JP2562181B2 (ja) 1996-12-11
JPH01104074A (ja) 1989-04-21
NZ225447A (en) 1991-12-23
ES2058291T3 (es) 1994-11-01
CA1341043C (en) 2000-07-04
DK403188D0 (da) 1988-07-19
IL87149A0 (en) 1988-12-30
ATE94877T1 (de) 1993-10-15
YU46761B (sh) 1994-05-10
DE3884304T2 (de) 1994-03-24
EP0300726B1 (en) 1993-09-22
KR890002155A (ko) 1989-04-08
PT88029B (pt) 1995-03-01
FI883423A0 (fi) 1988-07-19
PT88029A (pt) 1989-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199144B (en) Process for producing piperazinyl derivatives of purines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5057517A (en) Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents
EP2396315B1 (en) Quinoline derivatives as pi3k kinase inhibitors
AU777571B2 (en) 8-phenyl-6,9-dihydro-(1,2,4)triazolo(3,4-i)purin-5-one derivatives
US7294631B2 (en) Substituted 8′-pyri(MI)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-6-one derivatives
AU2005298878B2 (en) Purine derivatives for use as adenosin A-2A receptor agonists
AU2004222596B2 (en) 8-substituted-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrimido(1,2-a) pyrimidin-4-one derivatives
EP3572413A1 (en) 1,2-dihydro-3h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one derivative as wee1 inhibitor
FI93546C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dideoksikarbosyklisten nukleosidianalogien valmistamiseksi
TW200831104A (en) 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
KR20080110923A (ko) 아데노신 ａ２ａ 수용체 효능제로서 사용하기 위한 퓨린 유도체
Shealy et al. Synthesis and antiviral activity of carbocyclic analogs of 2'-deoxyribofuranosides of 2-amino-6-substituted-purines and of 2-amino-6-substituted-8-azapurines
EP1515972B1 (en) Amide substituted xanthine derivatives with gluconeogenesis modulating activity
Seela et al. 8‐Aza‐2′‐deoxyguanosine and Related 1, 2, 3‐Triazolo [4, 5‐d] pyrimidine 2′‐Deoxyribofuranosides
Niwas et al. Structure-based design of inhibitors of purine nucleoside phosphorylase. 5. 9-Deazahypoxanthines
EP1597234B1 (en) Novel compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee