JP2562181B2 - 血糖降下剤としてのプリン類及びその同配体のピペラジニル誘導体 - Google Patents
血糖降下剤としてのプリン類及びその同配体のピペラジニル誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ある6H−7,8−ジヒドロチアピラノ〔3,2−ｄ〕ピリミ
ジン類は心血管及び冠動脈の拡張作用をもつ化合物の製
造のための中間体としてベルギー特許第724745号明細書
に記載されているが、しかしながら中間体又は最終生成
物のいずれに関しても血糖降下（hypoglycemic）作用の
みならず体重減少作用についても示唆されていない。英
国特許第2119368号明細書は、本ヘテロ芳香族化合物と
比較した場合に核に関して非常に異なる置換パターンを
もつ6H−7,8−ジヒドロチアピラノ〔3,2−ｄ〕ピリミジ
ン類（ビシクロ環系はヘテロ芳香族ではない）について
開示している。
ジン類は心血管及び冠動脈の拡張作用をもつ化合物の製
造のための中間体としてベルギー特許第724745号明細書
に記載されているが、しかしながら中間体又は最終生成
物のいずれに関しても血糖降下（hypoglycemic）作用の
みならず体重減少作用についても示唆されていない。英
国特許第2119368号明細書は、本ヘテロ芳香族化合物と
比較した場合に核に関して非常に異なる置換パターンを
もつ6H−7,8−ジヒドロチアピラノ〔3,2−ｄ〕ピリミジ
ン類（ビシクロ環系はヘテロ芳香族ではない）について
開示している。
本発明は新規６−ピペラジノプリン類及びそのヘテロ
芳香族誘導体に関するが、これらは血糖降下剤及び／又
は体重減少剤として有用である。したがって、かかる化
合物について説明することが本発明の目的である。かか
る化合物の血糖降下作用について説明することが、本発
明のもう１つの目的である。更にもう１つの目的は、活
性成分としてかかる化合物を含有した組成物について説
明することである。他の目的は、以下の記載を読むこと
によって明らかとなるであろう。
芳香族誘導体に関するが、これらは血糖降下剤及び／又
は体重減少剤として有用である。したがって、かかる化
合物について説明することが本発明の目的である。かか
る化合物の血糖降下作用について説明することが、本発
明のもう１つの目的である。更にもう１つの目的は、活
性成分としてかかる化合物を含有した組成物について説
明することである。他の目的は、以下の記載を読むこと
によって明らかとなるであろう。
本発明の６−ピペラジノプリン類は有意の血糖降下作
用をもつ新規化合物である。本化合物は下記構造を有す
る： 〔上記式中、Ｘ及びＹは下記の意味を有する：Ｘ Ｙ Ｎ−（R3）ｍ Ｎ−（R3）ｎ CR3 Ｎ−R3 Ｎ Ｓ Ｎ Ｏ R1及びR3は独立して水素、低級アルキル、シクロ低級
アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、又はフェニル低級アルキル又は置
換低級アルキルであり、その置換基は１−３個のハロゲ
ン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低
級アルキルスルスルホニル、低級アルキルアミノ又はジ
低級アルキルアミノであるか又はその置換基はヘテロ原
子として窒素、酸素又はイオウを含む５−又は６−員の
ヘテロ芳香族環系のひとつである。ｍとｎは０又は１で
あるが、ｍが０の場合にはｎは１であり、ｍが１の場合
にはｎは０である。
用をもつ新規化合物である。本化合物は下記構造を有す
る： 〔上記式中、Ｘ及びＹは下記の意味を有する：Ｘ Ｙ Ｎ−（R3）ｍ Ｎ−（R3）ｎ CR3 Ｎ−R3 Ｎ Ｓ Ｎ Ｏ R1及びR3は独立して水素、低級アルキル、シクロ低級
アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、又はフェニル低級アルキル又は置
換低級アルキルであり、その置換基は１−３個のハロゲ
ン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低
級アルキルスルスルホニル、低級アルキルアミノ又はジ
低級アルキルアミノであるか又はその置換基はヘテロ原
子として窒素、酸素又はイオウを含む５−又は６−員の
ヘテロ芳香族環系のひとつである。ｍとｎは０又は１で
あるが、ｍが０の場合にはｎは１であり、ｍが１の場合
にはｎは０である。
R2及びR4は独立して水素、低級アルキル、シクロ低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級ア
ルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級ア
ルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、モ
ノ、ジハロ低級アルキル、フェニル又は置換フェニル
（置換基は１−３個のハロ又は低級アルキルである）、
フェニル低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ又
はジアルアミノ（アルキル基は直鎖、分枝鎖又はヘテロ
原子として酸素又は窒素を含むことができる５−又は６
−員環に結合できる）であり；但し、R4は水素でない〕 及びその薬学上許容しうる塩である。
アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級ア
ルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級ア
ルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、モ
ノ、ジハロ低級アルキル、フェニル又は置換フェニル
（置換基は１−３個のハロ又は低級アルキルである）、
フェニル低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ又
はジアルアミノ（アルキル基は直鎖、分枝鎖又はヘテロ
原子として酸素又は窒素を含むことができる５−又は６
−員環に結合できる）であり；但し、R4は水素でない〕 及びその薬学上許容しうる塩である。
本発明の低級アルキル基は炭素原子１〜６を有するこ
とができ、直鎖もしくは分岐鎖いずれの配置であっても
よい。かかる基の例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、ペンチル、
ヘキシル等である。
とができ、直鎖もしくは分岐鎖いずれの配置であっても
よい。かかる基の例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、ペンチル、
ヘキシル等である。
本発明の低級アルコキシ基は炭素原子１〜６を有する
ことができ、直鎖もしくは分枝鎖いずれの配置であって
もよい。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等である。
ことができ、直鎖もしくは分枝鎖いずれの配置であって
もよい。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等である。
本発明の低級アルケニル及び低級アルキニル基は炭素
原子２〜６を有することができ、直鎖もしくは分岐鎖い
ずれの配置であってもよい。かかる基の例としては、エ
テニル、ビニル、ブテニル、ブチニル、プロペニル、プ
ロパルギル等がある。
原子２〜６を有することができ、直鎖もしくは分岐鎖い
ずれの配置であってもよい。かかる基の例としては、エ
テニル、ビニル、ブテニル、ブチニル、プロペニル、プ
ロパルギル等がある。
本発明のシクロ低級アルキルとは、３−６個の炭素原
子を含むことができ、シクロプロピルシクロブチル、シ
クロペチル及びシクロヘキシルなどが例示される。
子を含むことができ、シクロプロピルシクロブチル、シ
クロペチル及びシクロヘキシルなどが例示される。
本発明のハロゲン原子とは、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨードのいづれかである。
モ、ヨードのいづれかである。
アミノ及び置換アミノ基は、アミノ、メチルアミノ、
ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロ
リジノ、モルホリノ、プロピルアミノ等で例示される。
ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロ
リジノ、モルホリノ、プロピルアミノ等で例示される。
本発明の好ましい化合物は、R1が水素、メチル、エチ
ル又は２−プロペニル;R2が水素、メチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ピロリジノ又はエチルアミノ；各R3がそれぞれ独
立して水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、メトキシメチル、メトキシエチル又はフルオロエ
チル特にハロゲン化分枝低級アルキル、好ましくはハロ
ゲン化イソプロピル、より好ましくはフッ素化イソプロ
ピル、最も好ましくは1,3−ジフルオロイソプロピルで
ある；及び、各R4がそれぞれ独立してメチル、メチルア
ミノ又はジメチルアミノである化合物である。
ル又は２−プロペニル;R2が水素、メチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ピロリジノ又はエチルアミノ；各R3がそれぞれ独
立して水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、メトキシメチル、メトキシエチル又はフルオロエ
チル特にハロゲン化分枝低級アルキル、好ましくはハロ
ゲン化イソプロピル、より好ましくはフッ素化イソプロ
ピル、最も好ましくは1,3−ジフルオロイソプロピルで
ある；及び、各R4がそれぞれ独立してメチル、メチルア
ミノ又はジメチルアミノである化合物である。
本発明の更に好ましい化合物は、下記構造式で示され
る： 上記式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同義で、ＹはＳ
又はＮ−R3で、対応するＸはＮ又はＣ−R3である。
る： 上記式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同義で、ＹはＳ
又はＮ−R3で、対応するＸはＮ又はＣ−R3である。
更に好ましい化合物は、Ｘ及びＹがそれぞれ独立して
Ｎ及びＮ−R3である場合のプリン化合物で示される。
Ｎ及びＮ−R3である場合のプリン化合物で示される。
更に、R1が水素又はメチルであり;R3が前述の定義さ
れたとおりであり;R2及びR4がそれぞれ独立して水素、
メチル、メトキシ、エトキシ又はジメチルアミノである
（但し、R4は水素でない）化合物は特に好ましい。
れたとおりであり;R2及びR4がそれぞれ独立して水素、
メチル、メトキシ、エトキシ又はジメチルアミノである
（但し、R4は水素でない）化合物は特に好ましい。
様々なアミノ基の存在により、本発明の化合物は塩基
性であり、酸性化合物と酸付加塩を形成しうると考えら
れる。本発明の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩も
本発明の範囲内である。斯かる薬学的に許容しうる酸付
加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸、ジアルキルリン酸、又は次亜リン酸のような無機
酸及び酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン
酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ
酸、シュウ酸、パモ酸、パントラン酸、サリチル酸、ス
ラアリン酸、スクシン酸、タンニン酸、酒石酸等の有機
酸から形成されるものである。
性であり、酸性化合物と酸付加塩を形成しうると考えら
れる。本発明の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩も
本発明の範囲内である。斯かる薬学的に許容しうる酸付
加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸、ジアルキルリン酸、又は次亜リン酸のような無機
酸及び酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン
酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ
酸、シュウ酸、パモ酸、パントラン酸、サリチル酸、ス
ラアリン酸、スクシン酸、タンニン酸、酒石酸等の有機
酸から形成されるものである。
本化合物は他の化合物と併用することができる。特に
他の酸ハイポグリセリック剤との併用は有用である。特
に、本化合物は、有利な効果の為にはスルホニルウレア
類と併用される。
他の酸ハイポグリセリック剤との併用は有用である。特
に、本化合物は、有利な効果の為にはスルホニルウレア
類と併用される。
本化合物は、下記反応経路により製造される： 上記式中、Ｘ、Ｙ、R1、R2、R3及びR4は前記と同義で
ある。
ある。
前記反応は、R1置換ピペラジンをクロロヘテロ環（I
I）と反応させることにより行なわれる。R1が水素であ
る場合、反応剤はピペラジン窒素原子の１つのみが反応
に利用されるように保護されたピペラジンである。
I）と反応させることにより行なわれる。R1が水素であ
る場合、反応剤はピペラジン窒素原子の１つのみが反応
に利用されるように保護されたピペラジンである。
好ましい保護基はｔ−ブトキシカルボニル（BOC）基
である。保護ピペラジンがクロロヘテロ環物質と反応せ
しめられた後、保護基が除去される。
である。保護ピペラジンがクロロヘテロ環物質と反応せ
しめられた後、保護基が除去される。
R1−ピペラジン又は保護ピペラジンによるクロロの置
換は、溶媒が所望の反応温度以下の温度において沸騰し
ないような100〜150℃の温度で、任意の溶媒中にて行な
われる。好ましい溶媒はN,N−ジメチルホルムアミド、
エタノール、イソアミルアルコール等である。約75〜12
5℃で反応を行なうことが好ましく、反応は通常約30分
間〜16時間で終了する。反応は溶媒不存在下でも十分に
進行する。ピペラジン試薬は、反応中に放出される塩化
水素を中和するために少なくとも１モル過剰で通常用い
られる。好ましくは４当量のピペラジン化合物が用いら
れる。場合により、トリエチルアミンのような三級アミ
ンが、反応に用いられるピペラジン化合物の量を減少さ
せるために使用することができる。生成物は常法により
反応混合物から単離される。
換は、溶媒が所望の反応温度以下の温度において沸騰し
ないような100〜150℃の温度で、任意の溶媒中にて行な
われる。好ましい溶媒はN,N−ジメチルホルムアミド、
エタノール、イソアミルアルコール等である。約75〜12
5℃で反応を行なうことが好ましく、反応は通常約30分
間〜16時間で終了する。反応は溶媒不存在下でも十分に
進行する。ピペラジン試薬は、反応中に放出される塩化
水素を中和するために少なくとも１モル過剰で通常用い
られる。好ましくは４当量のピペラジン化合物が用いら
れる。場合により、トリエチルアミンのような三級アミ
ンが、反応に用いられるピペラジン化合物の量を減少さ
せるために使用することができる。生成物は常法により
反応混合物から単離される。
本化合物を製造するために用いられる反応では、最後
の工程として、R1−ピペラジンによるハロゲンの置換が
通常行なわれる。しかしながら、R1基はピペラジンから
ヘテロ環上におかれかつ保護基が除去された後で非置換
ピペラジン上に導入することができる。同様に、ヘテロ
環を製造するために用いられる反応としては、ヘテロ環
形成又はR2、R3及びR4基の置換のような最終合成工程前
に、ピペラジン基の置換基を含むことができる（経路IA
参照）。
の工程として、R1−ピペラジンによるハロゲンの置換が
通常行なわれる。しかしながら、R1基はピペラジンから
ヘテロ環上におかれかつ保護基が除去された後で非置換
ピペラジン上に導入することができる。同様に、ヘテロ
環を製造するために用いられる反応としては、ヘテロ環
形成又はR2、R3及びR4基の置換のような最終合成工程前
に、ピペラジン基の置換基を含むことができる（経路IA
参照）。
時々、２つ以上の反応部位の存在により混合物が製造
されることがあるが、これは本化合物を得るために分離
される。本化合物製造のために当業者で利用可能な様々
な方法は、以下で及び添付された実施例において概説さ
れている。
されることがあるが、これは本化合物を得るために分離
される。本化合物製造のために当業者で利用可能な様々
な方法は、以下で及び添付された実施例において概説さ
れている。
６−（１−ピペラジニル）置換プリン類の製造 R3−Ｚ（Ｚ＝脱離基）による６−クロロプリンのアル
キル化、しかる後保護ピペラジンによる塩素の置換、次
いで脱保護： （経路II及びIII） R2及び／又はR4アルキル置換基 ６−クロロプリンから６−〔１−（４−保護）ピペラジ
ニル〕プリンへの変換、しかる後アルキル化及び脱保
護： 糖尿病は、血中グルコースレベルが不適切に高まる傾
向のあることで反映される様々な代謝及び血管系の発現
と異常インシュリン分泌とによって特徴付けられる状態
であり、ほとんど治療されないか又は未治療のままであ
ると、進行した非特異的アテローム性動脈硬化症、神経
障害並びに腎及び網膜障害起因性の毛細血管層肥厚化を
引き起こすことがある。糖尿病はインシュリン依存性
（Ｉ型）と非インシュリン依存性（II型）とに分けられ
る。糖尿病Ｉ型は膵臓ランゲルハンス島β細胞のダメー
ジ及び最終的消失に起因し、結果的にインシュリン産生
量を低下させる。糖尿病II型はインシュリンを分泌する
が、しかしながらインシュリンは血糖の代謝に際してと
にかく適切又は効果的には利用されず、グルコースは異
常レベルにまで血中に蓄積されるようになる。この状態
はインシュリン耐性と呼ばれる。
キル化、しかる後保護ピペラジンによる塩素の置換、次
いで脱保護： （経路II及びIII） R2及び／又はR4アルキル置換基 ６−クロロプリンから６−〔１−（４−保護）ピペラジ
ニル〕プリンへの変換、しかる後アルキル化及び脱保
護： 糖尿病は、血中グルコースレベルが不適切に高まる傾
向のあることで反映される様々な代謝及び血管系の発現
と異常インシュリン分泌とによって特徴付けられる状態
であり、ほとんど治療されないか又は未治療のままであ
ると、進行した非特異的アテローム性動脈硬化症、神経
障害並びに腎及び網膜障害起因性の毛細血管層肥厚化を
引き起こすことがある。糖尿病はインシュリン依存性
（Ｉ型）と非インシュリン依存性（II型）とに分けられ
る。糖尿病Ｉ型は膵臓ランゲルハンス島β細胞のダメー
ジ及び最終的消失に起因し、結果的にインシュリン産生
量を低下させる。糖尿病II型はインシュリンを分泌する
が、しかしながらインシュリンは血糖の代謝に際してと
にかく適切又は効果的には利用されず、グルコースは異
常レベルにまで血中に蓄積されるようになる。この状態
はインシュリン耐性と呼ばれる。
ほとんどコントロールされていない又は未制御の糖尿
病の場合には、高グルコースレベルに起因して確実に深
刻な合併症が生じることから、血中グルコースを低下さ
せるための手段が非常に長期間にわたり研求されてき
た。糖尿病Ｉ型の場合、グルコースのコントロールは毎
日のインシュリン注射でのみ達成することができる。糖
尿病II型の場合、グルコースのコントロールはグルコー
スレベルを低下させるダイエットと薬物との組合せによ
り行なうことができる。現在市販中の経口血糖低下剤は
完全に満足できるものではないが、その理由はそれらが
完全な血中グルコールコントロールをなしえず、又は様
々な望ましくない副作用を生じ、あるいはそれらがイン
シュリン濃度は望ましくないかつ危険なレベルにまで高
めてしまうからである。したがって、改善された経口血
糖降下剤に関する研究がなおも続けられているのであ
る。
病の場合には、高グルコースレベルに起因して確実に深
刻な合併症が生じることから、血中グルコースを低下さ
せるための手段が非常に長期間にわたり研求されてき
た。糖尿病Ｉ型の場合、グルコースのコントロールは毎
日のインシュリン注射でのみ達成することができる。糖
尿病II型の場合、グルコースのコントロールはグルコー
スレベルを低下させるダイエットと薬物との組合せによ
り行なうことができる。現在市販中の経口血糖低下剤は
完全に満足できるものではないが、その理由はそれらが
完全な血中グルコールコントロールをなしえず、又は様
々な望ましくない副作用を生じ、あるいはそれらがイン
シュリン濃度は望ましくないかつ危険なレベルにまで高
めてしまうからである。したがって、改善された経口血
糖降下剤に関する研究がなおも続けられているのであ
る。
前記のように、本発明の化合物は、糖尿病患者の血糖
レベルを統計的に有意な程度まで低下させうる能力に関
して、経口血糖低下剤としてすべて容易に治療向に適合
化せしめられる。例えば、本発明の代表的な好ましい薬
剤たる６−（１−ピペラジニル）−９−メチルプリン
は、１〜100mg/kgの用量レベルで経口投与経路によりそ
れぞれ投与された場合に、いかなる毒性副作用を示すこ
となく、絶食又は給餌されたいずれかの糖尿病（即ち、
高血糖）マウスにおいて統計的有意レベルまで一貫して
血糖レベルを低下させかつグルコース耐性を改善するこ
とが見出された。本発明の他の化合物も同様の結果を生
じる。一般に、これらの化合物は約１〜約100mg/kg体重
／日の範囲内の用量レベルで通常投与されるが、しかし
ながら治療される患者の症状及び個々の応答性、並びに
選択される経口薬学処方剤の具体的種類に応じて変更が
必ず生じるであろう。
レベルを統計的に有意な程度まで低下させうる能力に関
して、経口血糖低下剤としてすべて容易に治療向に適合
化せしめられる。例えば、本発明の代表的な好ましい薬
剤たる６−（１−ピペラジニル）−９−メチルプリン
は、１〜100mg/kgの用量レベルで経口投与経路によりそ
れぞれ投与された場合に、いかなる毒性副作用を示すこ
となく、絶食又は給餌されたいずれかの糖尿病（即ち、
高血糖）マウスにおいて統計的有意レベルまで一貫して
血糖レベルを低下させかつグルコース耐性を改善するこ
とが見出された。本発明の他の化合物も同様の結果を生
じる。一般に、これらの化合物は約１〜約100mg/kg体重
／日の範囲内の用量レベルで通常投与されるが、しかし
ながら治療される患者の症状及び個々の応答性、並びに
選択される経口薬学処方剤の具体的種類に応じて変更が
必ず生じるであろう。
肥満インシュリン耐性マウスへの長期投与は、結果的
に体重を有意に減少させた。
に体重を有意に減少させた。
糖尿病患者の治療のための本発明化合物の使用に関し
て、それらは薬学上許容される担体との組合せ又は単独
のいずれかで投与され、しかもかかる投与は１回及び複
数分割投薬のいずれでも行ないうることに留意すべきで
ある。更に詳しくは、本発明の新規化合物は様々な異な
る投薬形で投与することができ、即ちそれらは錠剤、カ
プセル、ロゼンジ、トローチ、硬キャンデー、粉末、水
性懸濁液、エリキシル、シロップ等の形で様々な薬学上
許容される不活性担体と混合される。このような担体と
しては、希釈剤又はフィラー、無菌水性媒体及び様々な
無毒性有機溶媒等がある。更に、このような経口薬学組
成物は、かかる目的のために通常用いられるタイプの様
々な物質によって適切に甘味化及び／又は香味化させる
ことができる。一般に、本発明の治療上有効な化合物
は、全組成物中約0.5〜約90重量％の濃度レベルで、即
ち望ましい単位投薬をするために十分な量で、前記投薬
形中に存在する。
て、それらは薬学上許容される担体との組合せ又は単独
のいずれかで投与され、しかもかかる投与は１回及び複
数分割投薬のいずれでも行ないうることに留意すべきで
ある。更に詳しくは、本発明の新規化合物は様々な異な
る投薬形で投与することができ、即ちそれらは錠剤、カ
プセル、ロゼンジ、トローチ、硬キャンデー、粉末、水
性懸濁液、エリキシル、シロップ等の形で様々な薬学上
許容される不活性担体と混合される。このような担体と
しては、希釈剤又はフィラー、無菌水性媒体及び様々な
無毒性有機溶媒等がある。更に、このような経口薬学組
成物は、かかる目的のために通常用いられるタイプの様
々な物質によって適切に甘味化及び／又は香味化させる
ことができる。一般に、本発明の治療上有効な化合物
は、全組成物中約0.5〜約90重量％の濃度レベルで、即
ち望ましい単位投薬をするために十分な量で、前記投薬
形中に存在する。
経口投与目的の場合、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム及びリン酸二カルシウムのような様様な賦形剤を
含有した錠剤は、デンプン、好ましくはポテトもしくは
タピオカデンプン、アルギン酸及びアルシリケート錯体
のような様々な崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、
ゼラチン及びアラビアゴムのような結合剤と一緒に用い
られてもよい。しかも、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリム硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は錠剤
形成目的のために非常に有用である。類似タイプの固体
成分も軟及び硬ゼラチンカプセル中のフィラーとして用
いることができ、これに関して好ましい物質としては高
分子量ポリエチレングリコールがある。水性懸濁液及び
／又はエリキシルが経口投与用として望まれる場合に
は、その中の必須活性成分は、様々な甘味もしくは香味
剤、着色剤もしくは色素、並びに所望であれば乳濁及び
／又は懸濁剤と、更には水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリン及びその様々な同様の組合せと一
緒に混合されてもよい。
シウム及びリン酸二カルシウムのような様様な賦形剤を
含有した錠剤は、デンプン、好ましくはポテトもしくは
タピオカデンプン、アルギン酸及びアルシリケート錯体
のような様々な崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、
ゼラチン及びアラビアゴムのような結合剤と一緒に用い
られてもよい。しかも、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリム硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は錠剤
形成目的のために非常に有用である。類似タイプの固体
成分も軟及び硬ゼラチンカプセル中のフィラーとして用
いることができ、これに関して好ましい物質としては高
分子量ポリエチレングリコールがある。水性懸濁液及び
／又はエリキシルが経口投与用として望まれる場合に
は、その中の必須活性成分は、様々な甘味もしくは香味
剤、着色剤もしくは色素、並びに所望であれば乳濁及び
／又は懸濁剤と、更には水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリン及びその様々な同様の組合せと一
緒に混合されてもよい。
本発明の化合物の血糖降下剤としての活性は、ジアベ
ーテス（Diabetes）誌に投稿され遺伝的肥満マウス（ob
/ob）が一夜絶食されるという内容でサパースタイン（S
aperstein）らにより記載された方法が従いかかる目的
で試験された場合、絶食又は給餌された高血糖マウスに
おいて血糖レベルを低下させうる能力により調べられ
る。化合物は胃チューブを介して経口投与され、各マウ
スは様々な時点で眼窩から連続的に採血され、血液サン
プルが血中グルコースに関して分析された。給餌マウス
の血中グルコースレベルに対する化合物の効力が測定さ
れる場合には、グルコースは試験化合物投与30分間後に
2g/kgの割合で経口投与された。血中グルコースはフェ
リシアン化カリウムフェロシアン化カリウム酸化反応自
動分析機により調べられる。
ーテス（Diabetes）誌に投稿され遺伝的肥満マウス（ob
/ob）が一夜絶食されるという内容でサパースタイン（S
aperstein）らにより記載された方法が従いかかる目的
で試験された場合、絶食又は給餌された高血糖マウスに
おいて血糖レベルを低下させうる能力により調べられ
る。化合物は胃チューブを介して経口投与され、各マウ
スは様々な時点で眼窩から連続的に採血され、血液サン
プルが血中グルコースに関して分析された。給餌マウス
の血中グルコースレベルに対する化合物の効力が測定さ
れる場合には、グルコースは試験化合物投与30分間後に
2g/kgの割合で経口投与された。血中グルコースはフェ
リシアン化カリウムフェロシアン化カリウム酸化反応自
動分析機により調べられる。
後者の方法は所定の時間に血中グルコース量を直接測
定するものであり、これによれば最大血糖減少率が容易
に計算され、血糖降下活性自体として報告することがで
きる。この方法では、本化合物は10mg/kgの低い経口投
与レベルで投与された場合に非麻酔高血糖マウスのグル
コース耐性を著しく改善し、かつ30mg/kgの低い経口投
与レベルで投与された場合には絶食中の血中グルコース
レベルを低下させることが示されている。
定するものであり、これによれば最大血糖減少率が容易
に計算され、血糖降下活性自体として報告することがで
きる。この方法では、本化合物は10mg/kgの低い経口投
与レベルで投与された場合に非麻酔高血糖マウスのグル
コース耐性を著しく改善し、かつ30mg/kgの低い経口投
与レベルで投与された場合には絶食中の血中グルコース
レベルを低下させることが示されている。
本発明は下記実施例で更に説明されるが、この実施例
は常に説明だけの目的であって、本発明の限定のためと
解釈すべきではない。
は常に説明だけの目的であって、本発明の限定のためと
解釈すべきではない。
実施例１ ６−〔１−（４−tert−ブトキシカルボニル）ピペラジ
ニル〕プリン ６−クロロプリン（4.6g、30mmol）及びＮ−（１−te
rt−ブトキシカルボニル）ピペラジン（BOC−ピペラジ
ン）11.2g（60mmol）をジメチルホルムアミド（DMF）
（150ml）に溶解し、溶液を窒素（N2）下100℃で一夜撹
拌した。次いで反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣
をｎ−プロパノールから結晶化し、６−〔１−（４−BO
C）ピペラジニル〕プリン5.0g（55％）を得た;mp244−2
46℃ 計算値（C14H20N6O2）： C,55.26;H.6.58;N,27.63 実測値:C,55.23;H,6.48;N,27.63 実施例２ ６−〔１−（４−BOC）ピペジニル〕−９−メチルプリ
ン 方法Ａ ジメチルスルホキシド（DMSO）60mlに溶解された６−
〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕プリン（1.6g、5.58m
mol）に炭酸カリウム（848mg、6.14mmol）及びヨウ化メ
チル（0.70ml、11.2mmol）を加えた。混合物を栓で遮閉
し、室温で24時間撹拌したが、その際ヨウ化メチル0.35
ml（5.6mmol）を追加した。撹拌を更に24時間続け、し
かる後反応混合物に水を加えて反応停止させた。水性混
合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥
し、蒸発乾固させて、９−及び−７−異性体の混合物1.
3gを得た。これらを溶離液として90:10酢酸エチル：エ
タノール混合物を用いて100mlシリカゲルカラムで分離
した。濃縮後最初のピークから６−〔１−（４−BOC）
ピペラジニル〕−９−メチルプリン1.0g（56％）を得
た;mp129−131℃ 計算値（C15H22N6O2）： C,56.60;H,6.92;N,26.42 実測値:C,56.10;H,6.78;N,26.11 方法Ｂ シーブ乾燥脱気DMF（ジメルホルムアミド）70mlに溶
解された６−クロロ−９−メチルプリン4.5g（26.7mmo
l）にBOCピペラジン4.966g（26.7mmol）及びジイソプロ
ピルエチルアミン4.6ml（26.7mmol）を加えた。溶液をN
2下100℃で16時間保存し、しかる後それを減圧下で蒸発
乾固させた。橙色残渣を温水（100ml）で摩砕した。操
作を繰返したところ、水層は生成物の存在を示さなかっ
た（TLC）。残渣を活性炭（10重量％）含有沸騰メタノ
ールに溶解し、セライトで濾過後蒸発乾固させた。残渣
を95:5酢酸のエチル：エタノールに溶解し、シリカゲル
15mlに吸着させた。これを250ml（シリカゲルカラム
（乾燥カラム）の最上部に加え、95:5酢酸エチル：エタ
ノールしかる後90:10混合物250mlで溶離させた。100ml
画分を集めたが、生成物が画分７〜13で溶出する。TLC:
（9:1酢酸エチル：エタノール）：単一スポットはBOCピ
ペラジン不存在を示している。際結晶化をアセトニトリ
ルで行ない、６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−
９−メチルプリン7gを得た;mp129−131℃ 計算値（C15H22N6O2）： C,56.60;H,6.92;N,26.42。
ニル〕プリン ６−クロロプリン（4.6g、30mmol）及びＮ−（１−te
rt−ブトキシカルボニル）ピペラジン（BOC−ピペラジ
ン）11.2g（60mmol）をジメチルホルムアミド（DMF）
（150ml）に溶解し、溶液を窒素（N2）下100℃で一夜撹
拌した。次いで反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣
をｎ−プロパノールから結晶化し、６−〔１−（４−BO
C）ピペラジニル〕プリン5.0g（55％）を得た;mp244−2
46℃ 計算値（C14H20N6O2）： C,55.26;H.6.58;N,27.63 実測値:C,55.23;H,6.48;N,27.63 実施例２ ６−〔１−（４−BOC）ピペジニル〕−９−メチルプリ
ン 方法Ａ ジメチルスルホキシド（DMSO）60mlに溶解された６−
〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕プリン（1.6g、5.58m
mol）に炭酸カリウム（848mg、6.14mmol）及びヨウ化メ
チル（0.70ml、11.2mmol）を加えた。混合物を栓で遮閉
し、室温で24時間撹拌したが、その際ヨウ化メチル0.35
ml（5.6mmol）を追加した。撹拌を更に24時間続け、し
かる後反応混合物に水を加えて反応停止させた。水性混
合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥
し、蒸発乾固させて、９−及び−７−異性体の混合物1.
3gを得た。これらを溶離液として90:10酢酸エチル：エ
タノール混合物を用いて100mlシリカゲルカラムで分離
した。濃縮後最初のピークから６−〔１−（４−BOC）
ピペラジニル〕−９−メチルプリン1.0g（56％）を得
た;mp129−131℃ 計算値（C15H22N6O2）： C,56.60;H,6.92;N,26.42 実測値:C,56.10;H,6.78;N,26.11 方法Ｂ シーブ乾燥脱気DMF（ジメルホルムアミド）70mlに溶
解された６−クロロ−９−メチルプリン4.5g（26.7mmo
l）にBOCピペラジン4.966g（26.7mmol）及びジイソプロ
ピルエチルアミン4.6ml（26.7mmol）を加えた。溶液をN
2下100℃で16時間保存し、しかる後それを減圧下で蒸発
乾固させた。橙色残渣を温水（100ml）で摩砕した。操
作を繰返したところ、水層は生成物の存在を示さなかっ
た（TLC）。残渣を活性炭（10重量％）含有沸騰メタノ
ールに溶解し、セライトで濾過後蒸発乾固させた。残渣
を95:5酢酸のエチル：エタノールに溶解し、シリカゲル
15mlに吸着させた。これを250ml（シリカゲルカラム
（乾燥カラム）の最上部に加え、95:5酢酸エチル：エタ
ノールしかる後90:10混合物250mlで溶離させた。100ml
画分を集めたが、生成物が画分７〜13で溶出する。TLC:
（9:1酢酸エチル：エタノール）：単一スポットはBOCピ
ペラジン不存在を示している。際結晶化をアセトニトリ
ルで行ない、６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−
９−メチルプリン7gを得た;mp129−131℃ 計算値（C15H22N6O2）： C,56.60;H,6.92;N,26.42。
実測値:C,56.76;H,6.71;N,25.98。
実施例３ ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−３−メチルプ
リン 濃縮後、実施例２方法Ａの前記クロマトグラフィーに
よる第二ピークから６−〔１−（４−BOC）ピペラジニ
ル〕−３−メチルプリン83mg（５％）を得た;mp235−23
8℃ 実施例４ ６−（１−ピペラジニル）−９−メチルプリン ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−メチル
プリン（2.5g、8.09mmol）をトリフルオロ酢酸（TFA）5
0mlに溶解し、溶液を室温で１時間処理した。TFAをN2気
流中で除去し、残渣を2N HCl（20ml）に溶解し、酸性
溶液を減圧下で蒸発乾固させた。このHCl処理を２回繰
返し、最終残渣をメタノール−アセトニトリルから結晶
化し、６−（１−ピペラジニル）−９−メチルプリン二
塩酸塩1.71g（73％）を得た;mp300℃ 計算値（C10H16N6O2）： C,41.23;H,5.50;N,28.87; Cl,24,40 実測値:C,41.33;H,5.50;N,28.70; Cl,24.37 U.V.（H2O）λmax＝274（ε＝21、454） λmin＝230;他のλmax＝218（ε19、283） 実施例５ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−ベンジルオキシカ
ルボニルピペラジン アセトン（50ml）に溶解されたBOC−ピペラジン15g
（80.6mmol）に、pH8〜8.5かつ温度０〜５℃に維持しな
がら、クロロギ酸ベンジル（11.5ml、80.6mmol）及び1N
−NaOH（15m）を交互に少しずつ加えた。２時間後、出
発物質はまだ存在していたため（TLC）、追加量のクロ
ロギ酸ベンジル（5ml）及び1N NaOH（5ml）を加えた。
反応混合物を５℃で一夜及び室温で更に７時間処理し
た。水を加え、混合物を酢酸エチル（３×50ml）で抽出
し、Na2SO4で乾燥し、油状物21gにまで濃縮した。この
油状物を酢酸10mlに溶解し、シリカゲル40mlに通過さ
せ、酢酸エチル200mlで溶離した。結晶化を石油エーテ
ルでの摩砕により行ない、結晶を集め、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ′−ベンジルオキシカルボニルピペラ
ジン8.28g（32％）を得た;mp90.5−91.5℃ 計算値（C17H24N2O4）： C,63.75;H,7.50;N,8.75 実測値:C,63.53;H,7.48;N,8.93 NMR（CDCl3、TMSからのδ）δ1.45（s,9）、δ3.45
（m,8）、δ5.12（s,2）、δ7.3（m,5）。
リン 濃縮後、実施例２方法Ａの前記クロマトグラフィーに
よる第二ピークから６−〔１−（４−BOC）ピペラジニ
ル〕−３−メチルプリン83mg（５％）を得た;mp235−23
8℃ 実施例４ ６−（１−ピペラジニル）−９−メチルプリン ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−メチル
プリン（2.5g、8.09mmol）をトリフルオロ酢酸（TFA）5
0mlに溶解し、溶液を室温で１時間処理した。TFAをN2気
流中で除去し、残渣を2N HCl（20ml）に溶解し、酸性
溶液を減圧下で蒸発乾固させた。このHCl処理を２回繰
返し、最終残渣をメタノール−アセトニトリルから結晶
化し、６−（１−ピペラジニル）−９−メチルプリン二
塩酸塩1.71g（73％）を得た;mp300℃ 計算値（C10H16N6O2）： C,41.23;H,5.50;N,28.87; Cl,24,40 実測値:C,41.33;H,5.50;N,28.70; Cl,24.37 U.V.（H2O）λmax＝274（ε＝21、454） λmin＝230;他のλmax＝218（ε19、283） 実施例５ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−ベンジルオキシカ
ルボニルピペラジン アセトン（50ml）に溶解されたBOC−ピペラジン15g
（80.6mmol）に、pH8〜8.5かつ温度０〜５℃に維持しな
がら、クロロギ酸ベンジル（11.5ml、80.6mmol）及び1N
−NaOH（15m）を交互に少しずつ加えた。２時間後、出
発物質はまだ存在していたため（TLC）、追加量のクロ
ロギ酸ベンジル（5ml）及び1N NaOH（5ml）を加えた。
反応混合物を５℃で一夜及び室温で更に７時間処理し
た。水を加え、混合物を酢酸エチル（３×50ml）で抽出
し、Na2SO4で乾燥し、油状物21gにまで濃縮した。この
油状物を酢酸10mlに溶解し、シリカゲル40mlに通過さ
せ、酢酸エチル200mlで溶離した。結晶化を石油エーテ
ルでの摩砕により行ない、結晶を集め、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ′−ベンジルオキシカルボニルピペラ
ジン8.28g（32％）を得た;mp90.5−91.5℃ 計算値（C17H24N2O4）： C,63.75;H,7.50;N,8.75 実測値:C,63.53;H,7.48;N,8.93 NMR（CDCl3、TMSからのδ）δ1.45（s,9）、δ3.45
（m,8）、δ5.12（s,2）、δ7.3（m,5）。
実施例６ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペラジン（CBZ−ピペ
ラジン） Ｎ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−ベンジルオキシカル
ボニルピペラジン960mg（3mmol）をTFA8mlに溶解し、１
時間熟成した。TFAをN2気流中で蒸発させ、しかる後残
渣に水及びNaOHをpH12となるまで加えた。塩基性混合物
を酢酸エチル15mlで３回抽出し、飽和NaCl水で逆洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、油状物566mgを得た
が、その質量スペクトルはm/e＝220の親ピークを有して
いた。NMR（CDCl3、TMSからのδ）δ2.8（m,4）、δ3.5
（t,4）、δ5.12（s,2）、δ7.38（m,5）。
ラジン） Ｎ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−ベンジルオキシカル
ボニルピペラジン960mg（3mmol）をTFA8mlに溶解し、１
時間熟成した。TFAをN2気流中で蒸発させ、しかる後残
渣に水及びNaOHをpH12となるまで加えた。塩基性混合物
を酢酸エチル15mlで３回抽出し、飽和NaCl水で逆洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、油状物566mgを得た
が、その質量スペクトルはm/e＝220の親ピークを有して
いた。NMR（CDCl3、TMSからのδ）δ2.8（m,4）、δ3.5
（t,4）、δ5.12（s,2）、δ7.38（m,5）。
実施例７ ９−（１−β−リボフラノシル）−６−〔１−（４−ベ
ンジルオキシカルボニル）ピペラジニル〕プリン ６−クロロプリンボシド（237mg、0.834mmol）及びCB
Z−ピペラジン410mg（1.86mmol）をDMF12mlに溶解し、1
00℃で20時間加熱した。次いで混合物を減圧下で濃縮乾
固し、残渣を854mgを得た。これをシリカゲル（60ml）
クロマトグラフィーに付し、等量の塩化メチレン、塩化
メチレン中２％（v/v）エタノール及び最後に塩化メチ
レン中40％（v/v）エタノールで溶離し、適切な画分を
蒸発させて、６−〔１−（４−CBZ）ピペラジニル〕プ
シンリボシド320mg（82％）を得た。
ンジルオキシカルボニル）ピペラジニル〕プリン ６−クロロプリンボシド（237mg、0.834mmol）及びCB
Z−ピペラジン410mg（1.86mmol）をDMF12mlに溶解し、1
00℃で20時間加熱した。次いで混合物を減圧下で濃縮乾
固し、残渣を854mgを得た。これをシリカゲル（60ml）
クロマトグラフィーに付し、等量の塩化メチレン、塩化
メチレン中２％（v/v）エタノール及び最後に塩化メチ
レン中40％（v/v）エタノールで溶離し、適切な画分を
蒸発させて、６−〔１−（４−CBZ）ピペラジニル〕プ
シンリボシド320mg（82％）を得た。
実施例８ ９−（１−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−（１−ピペ
ラジニル）プリン エタノール10mlに溶解された９−（１−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−６−〔１−（４−CBZ）ピペラジニル〕
プリン（300mg、0.64mmol）を10％パラジウム炭50mgの
存在中水素40psi（約2.8kg/cm2）下で水素添加した。反
応混合物をケイソウ土に通過させ、蒸発させて、粗生成
物221mgを得た。これをエタノール−エーテルから３回
再結晶化させ、６−（１−ピペラジニル）プリンリボシ
ド70mgを得た。
ラジニル）プリン エタノール10mlに溶解された９−（１−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−６−〔１−（４−CBZ）ピペラジニル〕
プリン（300mg、0.64mmol）を10％パラジウム炭50mgの
存在中水素40psi（約2.8kg/cm2）下で水素添加した。反
応混合物をケイソウ土に通過させ、蒸発させて、粗生成
物221mgを得た。これをエタノール−エーテルから３回
再結晶化させ、６−（１−ピペラジニル）プリンリボシ
ド70mgを得た。
計算値（C14H20N6O4・0.5H2O） C,48.70;H,6.09;N,24.35 実測値:C,49.01;H,5.76;N,24.31 U.V.λmax（H2O）275;ε＝1.81×104、λmax215、ε＝1
3.5×104。
3.5×104。
FAB質量スペクトルm/e＝337（Ｍ＋１）。
実施例９ ６−クロロ−９−メチルプリン オルトギ酸トリエチル200mlに懸濁された５−アミノ
−４−クロロ−６−メチルアミノピリミジン5.0g（31mm
ol）に濃HCl2.6mlを加え、得られた混合物を室温（RT）
で一夜撹拌した。次いで白色沈澱物を集め、エーテルで
洗浄し、しかる後オルトホルメートと混合し、濃縮し
て、TLC（薄層クロマトグラフィー）（シリカ、90:10CH
Cl3:CH3OH）により純粋な６−クロロ−９−メチルプリ
ンを得た。濾過された固体をオルトギ酸エチル150mlに
戻し、濃HCl1.0mlで処理し、60℃で18時間撹拌した。溶
液を蒸発させ、固体を混合して、６−クロロ−９−メチ
ルプリン5g（94％）を得た;mp205−207℃ 実施例10 ４−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−5,6−ジアミノ
ピリミジン ６−クロロ−4,5−ジアミノピリミジン2.0g（13mmo
l）〔リンら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー、第26巻、第264−265頁、1961年（Lin et a
l.,Journal of Organic Chemisty,26,264−265（196
1））〕及びＮ−BOC−ピペラジン10g（54mmol）を130℃
で５時間撹拌し、溶解させた。次いでBOC−ピペラジン2
gを追加し、更に２時間加熱を続けた。TLC（90:10酢酸
エチル：エタノール）は少量のピリミジン反応剤の存在
を示したのみであった。未反応BOC−ピペラジンの多量
画分を100〜130℃での昇華により除去し、残渣をシリカ
ゲル800mlによるクロマトグラフィーに付し、90:1酢酸
エチル：エタノールで溶離した。４−〔１−（４−BO
C）ピペラジニル〕−5,6−ジアミノピリミジン1.8gが得
られた。
−４−クロロ−６−メチルアミノピリミジン5.0g（31mm
ol）に濃HCl2.6mlを加え、得られた混合物を室温（RT）
で一夜撹拌した。次いで白色沈澱物を集め、エーテルで
洗浄し、しかる後オルトホルメートと混合し、濃縮し
て、TLC（薄層クロマトグラフィー）（シリカ、90:10CH
Cl3:CH3OH）により純粋な６−クロロ−９−メチルプリ
ンを得た。濾過された固体をオルトギ酸エチル150mlに
戻し、濃HCl1.0mlで処理し、60℃で18時間撹拌した。溶
液を蒸発させ、固体を混合して、６−クロロ−９−メチ
ルプリン5g（94％）を得た;mp205−207℃ 実施例10 ４−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−5,6−ジアミノ
ピリミジン ６−クロロ−4,5−ジアミノピリミジン2.0g（13mmo
l）〔リンら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー、第26巻、第264−265頁、1961年（Lin et a
l.,Journal of Organic Chemisty,26,264−265（196
1））〕及びＮ−BOC−ピペラジン10g（54mmol）を130℃
で５時間撹拌し、溶解させた。次いでBOC−ピペラジン2
gを追加し、更に２時間加熱を続けた。TLC（90:10酢酸
エチル：エタノール）は少量のピリミジン反応剤の存在
を示したのみであった。未反応BOC−ピペラジンの多量
画分を100〜130℃での昇華により除去し、残渣をシリカ
ゲル800mlによるクロマトグラフィーに付し、90:1酢酸
エチル：エタノールで溶離した。４−〔１−（４−BO
C）ピペラジニル〕−5,6−ジアミノピリミジン1.8gが得
られた。
200MHz NMR（CDCl3,TMSからのδ）:1.46（s,9）、3.1
7（m,4）、3.55（m,4）、8.02（s,1）。
7（m,4）、3.55（m,4）、8.02（s,1）。
実施例11 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−８−メチルプ
リン ２−メトキシエタノール5.2mlに溶解された４−〔１
−（４−BOC）ピペラジニル〕−5,6−ジアミノピリミジ
ン500mg（1.7mmol）に酢酸アセトアミジン271mg（2.3mm
ol）を加え、混合物を窒素下で22時間還流した。しかる
後、酢酸アセトアミジン100mgを追加し、還流を更に３
時間続けた。次いで、混合物を酢酸エチル及び水間で分
配し、有機層を乾燥し、濃縮させて、粗生成物630mgを
得た。これをシリカゲル65mlによるクロマトグラフィー
に付し、等量の95:5、93:7、88:12及び80:20酢酸エチ
ル：エタノールで溶離した。150ml後に溶出した画分（2
00mg）のNMRスペクトルは大部分生成を示していた〔質
量スペクトル：（高速原子衝撃、fast atom bombardmen
t）m/e＝319（Ｍ＋Ｈ）〕。標題化合物の分析サンプル
は、トルエンから２回の再結晶化後得られた。
リン ２−メトキシエタノール5.2mlに溶解された４−〔１
−（４−BOC）ピペラジニル〕−5,6−ジアミノピリミジ
ン500mg（1.7mmol）に酢酸アセトアミジン271mg（2.3mm
ol）を加え、混合物を窒素下で22時間還流した。しかる
後、酢酸アセトアミジン100mgを追加し、還流を更に３
時間続けた。次いで、混合物を酢酸エチル及び水間で分
配し、有機層を乾燥し、濃縮させて、粗生成物630mgを
得た。これをシリカゲル65mlによるクロマトグラフィー
に付し、等量の95:5、93:7、88:12及び80:20酢酸エチ
ル：エタノールで溶離した。150ml後に溶出した画分（2
00mg）のNMRスペクトルは大部分生成を示していた〔質
量スペクトル：（高速原子衝撃、fast atom bombardmen
t）m/e＝319（Ｍ＋Ｈ）〕。標題化合物の分析サンプル
は、トルエンから２回の再結晶化後得られた。
計算値（C15H22N6O2・2H2O）： C,55.58;H,7.04;N,25.92。
実測値:C,56.03;H,6.93;N,25.47。
UV（メタノール）：λmax273nm。
実施例12 ８−メチル−６−（１−ピペラジニル）プリン トリフルオロ酢酸（TFA）1.6mlに６−〔１−（４−BO
C）ピペラジニル〕−８−メチルプリン54mg（0.17mmo
l）を加え、溶液を１時間熟成した。次いで、TFAを乾燥
窒素気流中で蒸発させ、残渣を2N HCl2mlに溶解し、減
圧蒸発させることにより、塩酸塩に変換した。この操作
を２回繰返した。塩酸塩をメタノール−アセトニトリル
から再結晶化し、８−メチル−６−（１−ピペラジニ
ル）プリン34mgを得た（水和二塩酸塩として単離され
た）。
C）ピペラジニル〕−８−メチルプリン54mg（0.17mmo
l）を加え、溶液を１時間熟成した。次いで、TFAを乾燥
窒素気流中で蒸発させ、残渣を2N HCl2mlに溶解し、減
圧蒸発させることにより、塩酸塩に変換した。この操作
を２回繰返した。塩酸塩をメタノール−アセトニトリル
から再結晶化し、８−メチル−６−（１−ピペラジニ
ル）プリン34mgを得た（水和二塩酸塩として単離され
た）。
計算値（C10H14N6・2HCl・0.8H2O・0.05NaCl）： C,38.91;H,5.75;N,27.22; Cl.23.57。
実測値:C,39.29;H,5.55;N,26.84; Cl,23.95。
質量スペクトルm/e＝218。
実施例13 ５−アミノ−４−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−
６−メチルアミノピリミジン 130℃のBOC−ピペラジン11g（59mmol）の撹拌溶融物
に５−アミノ−６−クロロ−４−メチルアミノピリミジ
ン2.06g（13mmol）〔ロビンス（Robins）．ら、JACS、
第79巻、第490−494頁、1957年〕を加え、混合物を130
℃で6.5時間加熱した。次いで、室温で一夜熟成後、反
応混合物を130℃で更に48時間加熱した（24時間目に、B
OCピペラジン2gを追加した）。過剰のBOCピペラジンを
昇華によって除去し、残渣（8g）を600mlシリカゲル
（乾燥）カラムでクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ルで溶離させた。生成物（400mg）は溶離液3.6〜4.6Lと
共に溶出した。
６−メチルアミノピリミジン 130℃のBOC−ピペラジン11g（59mmol）の撹拌溶融物
に５−アミノ−６−クロロ−４−メチルアミノピリミジ
ン2.06g（13mmol）〔ロビンス（Robins）．ら、JACS、
第79巻、第490−494頁、1957年〕を加え、混合物を130
℃で6.5時間加熱した。次いで、室温で一夜熟成後、反
応混合物を130℃で更に48時間加熱した（24時間目に、B
OCピペラジン2gを追加した）。過剰のBOCピペラジンを
昇華によって除去し、残渣（8g）を600mlシリカゲル
（乾燥）カラムでクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ルで溶離させた。生成物（400mg）は溶離液3.6〜4.6Lと
共に溶出した。
質量スペクトル:m/e＝308.300MHz NMR（CDCl3,TMSか
らのδ）:1.45（s,9）、3.05（m,7）、3.50（m,4）、8.
1（s,1）。
らのδ）:1.45（s,9）、3.05（m,7）、3.50（m,4）、8.
1（s,1）。
実施例14 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−8,9−ジメチル
プリン ２−メトキシエタノール2mlに溶解された５−アミノ
−４−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−６−メチル
アミノピリミジン400mg（1.29mmol）に酢酸アセトアミ
ジン305mg（2.58mmol）を加え、混合物を24時間還流
し、しかる後室温で更に16時間処理した。次いで、溶液
にH2Oを加えて反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、混合物47
4mgを得た。これをクロロホルム−メタノールのステッ
プ勾配〔100％クロロホルム〜92％（v/v）クロロホル
ム:8％メタノール〕によるシリカゲル105gでのクロマト
グラフィーに付した。生成物をTLCにより確認し、クロ
ロヘキサンから３回再結晶化し、６−〔１−（４−BO
C）ピペラジニル〕−8,9−ジメチルプリン77mgを得た。
プリン ２−メトキシエタノール2mlに溶解された５−アミノ
−４−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−６−メチル
アミノピリミジン400mg（1.29mmol）に酢酸アセトアミ
ジン305mg（2.58mmol）を加え、混合物を24時間還流
し、しかる後室温で更に16時間処理した。次いで、溶液
にH2Oを加えて反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、混合物47
4mgを得た。これをクロロホルム−メタノールのステッ
プ勾配〔100％クロロホルム〜92％（v/v）クロロホル
ム:8％メタノール〕によるシリカゲル105gでのクロマト
グラフィーに付した。生成物をTLCにより確認し、クロ
ロヘキサンから３回再結晶化し、６−〔１−（４−BO
C）ピペラジニル〕−8,9−ジメチルプリン77mgを得た。
実施例15 8,9−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）プリン ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−8,9−ジメチ
ルプリン（75mg、0.25mmol）をトリフルオロ酢酸（TF
A）2.0mlに溶解し、溶液を室温で１時間熟成した。次い
で、TFAを乾燥窒素気流中で蒸発させ、残渣を３回2NHCl
2mlに溶解し濃縮乾固することにより塩酸塩に変換し
た。粗塩酸塩をメタノール−アセトニトリルから再結晶
化し、8,9−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）プリ
ン59mg（82％）を得た。
ルプリン（75mg、0.25mmol）をトリフルオロ酢酸（TF
A）2.0mlに溶解し、溶液を室温で１時間熟成した。次い
で、TFAを乾燥窒素気流中で蒸発させ、残渣を３回2NHCl
2mlに溶解し濃縮乾固することにより塩酸塩に変換し
た。粗塩酸塩をメタノール−アセトニトリルから再結晶
化し、8,9−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）プリ
ン59mg（82％）を得た。
計算値（C11H16N6・2HCl・0.3H2O）： C,42.31;H,5.96;N,26.92; Cl,22.76。
実測値:C,42.30;H,5.88;N,26.80; Cl.23.03。
質量スペクトル（El）m/e232。
実施例16 イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン（３−デアザプリン） ２−メトキシエタノール45mlに懸濁された3,4−ジア
ミノピリジン〔アルドリッチ（Aldrich）、45.82mmol〕
5.0gに酢酸ホルムアミジン6.4g（アルドリッチ、61.5mm
ol）を加え、混合物を16時間加熱還流した（それは溶液
になる）。次いで、溶液を減圧蒸発させて固体残渣を
得、これをアセトニトリル50mlから再結晶させた。これ
によりイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン4.06g（74.5％）を
得た;mp166−168℃〔文献162−163℃;Y,ミズノら、ケミ
カル・アンド・ファーマキューティカル・ブレチン、第
12巻、第866−872頁、1964年（Y.Mizuno,et al.,Chemic
al and Pharmaceutical Bulletin,12,866−872（196
4））〕。200MHz NMR（D2O,TSPからのδ）:7.6（1H,d,J
＝6Hz）8.23（1H,d,J＝6Hz）8.30（1H,s）8.84（1H,
s）。
ミノピリジン〔アルドリッチ（Aldrich）、45.82mmol〕
5.0gに酢酸ホルムアミジン6.4g（アルドリッチ、61.5mm
ol）を加え、混合物を16時間加熱還流した（それは溶液
になる）。次いで、溶液を減圧蒸発させて固体残渣を
得、これをアセトニトリル50mlから再結晶させた。これ
によりイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン4.06g（74.5％）を
得た;mp166−168℃〔文献162−163℃;Y,ミズノら、ケミ
カル・アンド・ファーマキューティカル・ブレチン、第
12巻、第866−872頁、1964年（Y.Mizuno,et al.,Chemic
al and Pharmaceutical Bulletin,12,866−872（196
4））〕。200MHz NMR（D2O,TSPからのδ）:7.6（1H,d,J
＝6Hz）8.23（1H,d,J＝6Hz）8.30（1H,s）8.84（1H,
s）。
実施例17 1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−５−オキシド 1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン（4.0g、33.6mmo
l）を新鮮な酢酸60mlに溶解し、73±１℃に加熱し、溶
液に30％H2O28.8ml（78mmol）を加えた。73℃で24時間
の撹拌及び加熱後、H2O25mlを追加し、更にトリフルオ
ロ酢酸1mlを加えた。加熱を73℃で更に３日間続けた。
濃縮後、アリコート（aliquot）NMR（D2O）は2:1生成
物：出発物質混合の存在を示す。主反応混合物の濃縮
後、残渣をアセトニトリル50mlで摩砕した。濾取された
不溶性物質1.6g（35％）はTLC（逆相、9:1H2O:THF）に
よると純粋なＮ−オキシドである。200MHz NMR（D2O,TS
Pからのδ）:7.82（1H,d,J＝7Hz）8.21（1H,dのd,J＝7H
z,J＝1Hz）8.52（1H,s）8.84（1H,t,J＝１）。
l）を新鮮な酢酸60mlに溶解し、73±１℃に加熱し、溶
液に30％H2O28.8ml（78mmol）を加えた。73℃で24時間
の撹拌及び加熱後、H2O25mlを追加し、更にトリフルオ
ロ酢酸1mlを加えた。加熱を73℃で更に３日間続けた。
濃縮後、アリコート（aliquot）NMR（D2O）は2:1生成
物：出発物質混合の存在を示す。主反応混合物の濃縮
後、残渣をアセトニトリル50mlで摩砕した。濾取された
不溶性物質1.6g（35％）はTLC（逆相、9:1H2O:THF）に
よると純粋なＮ−オキシドである。200MHz NMR（D2O,TS
Pからのδ）:7.82（1H,d,J＝7Hz）8.21（1H,dのd,J＝7H
z,J＝1Hz）8.52（1H,s）8.84（1H,t,J＝１）。
第二の取得物0.8gは４℃で処理することにより得られ
る。
る。
実施例18 ４−クロロイミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−５−オキシド2.84g
（21mmol）を蒸留されたばかりのPOCl3200mlに溶解し、
16時間還流した。不溶性物質（出発物質、約0.8g）を濾
過し、しかる後過剰のPOCl3を留去し、残渣をH2O30mlに
溶解し、濃NH3でpH8に塩基性化した。溶液をイソアミル
アルコール30mlで３回抽出した。これをH2O1mlで逆洗浄
し、濃縮して、生成物1gを得た。これを1:1エタノール:
CHCl35〜10mlに溶解し、７％エタノール:CHCl3で充填さ
れたシリカゲル（56g）カラムに供し、しかる後15％エ
タノール:CHCl3で溶離した。クロマトグラフィーで純粋
な物質（0.710g、22％）が得られた。回収された出発物
質によれば、収率は31％である。200MHz NMR（DMSO,TMS
からのδ）:7.68（1H,d,J＝6Hz）8.20（1H,d,J＝6Hz）
8.50（s,1H）。
（21mmol）を蒸留されたばかりのPOCl3200mlに溶解し、
16時間還流した。不溶性物質（出発物質、約0.8g）を濾
過し、しかる後過剰のPOCl3を留去し、残渣をH2O30mlに
溶解し、濃NH3でpH8に塩基性化した。溶液をイソアミル
アルコール30mlで３回抽出した。これをH2O1mlで逆洗浄
し、濃縮して、生成物1gを得た。これを1:1エタノール:
CHCl35〜10mlに溶解し、７％エタノール:CHCl3で充填さ
れたシリカゲル（56g）カラムに供し、しかる後15％エ
タノール:CHCl3で溶離した。クロマトグラフィーで純粋
な物質（0.710g、22％）が得られた。回収された出発物
質によれば、収率は31％である。200MHz NMR（DMSO,TMS
からのδ）:7.68（1H,d,J＝6Hz）8.20（1H,d,J＝6Hz）
8.50（s,1H）。
実施例19 ４−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン ４−クロロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン253mg
（1.65mmol）及びBOC−ピペラジン1.07gをDMF2mlに溶解
し、溶液を150℃で２時間加熱し、室温で16時間処理
し、しかる後150℃で更に４時間加熱した。DMFを減圧除
去し、残渣を酢酸エチル7mlに溶解し、濾過し（固体はA
gNO3試験で陽性である）、得られる濾液シリカゲルカラ
ム14gに付し、EtOAcで展開した。最初のUV陽性ピークを
濃縮し、混合物0.72gを得た。これを（CHCl3で充填され
た）シリカゲル22gで再度クロマトグラフィーに付し、2
0:80EtoAc:CHCl3250ml、33:67EtOAc:CHCl3250ml、1:1Et
OAc:CHCl3250mlしかる後純粋EtOAcで溶離した。必要な
物質を含む画分を濃縮し、純粋な生成物164mg（32％）
を得た。300MHz（CDCl3,TMSからのδ）1.5（9H,s）3.6
（4H,m）,4.15（4H,m）,6.76（1H,d,J＝5Hz）7.92（1H,
s）7.95（1H,d,J＝5Hz）。
〔4,5−ｃ〕ピリジン ４−クロロ−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン253mg
（1.65mmol）及びBOC−ピペラジン1.07gをDMF2mlに溶解
し、溶液を150℃で２時間加熱し、室温で16時間処理
し、しかる後150℃で更に４時間加熱した。DMFを減圧除
去し、残渣を酢酸エチル7mlに溶解し、濾過し（固体はA
gNO3試験で陽性である）、得られる濾液シリカゲルカラ
ム14gに付し、EtOAcで展開した。最初のUV陽性ピークを
濃縮し、混合物0.72gを得た。これを（CHCl3で充填され
た）シリカゲル22gで再度クロマトグラフィーに付し、2
0:80EtoAc:CHCl3250ml、33:67EtOAc:CHCl3250ml、1:1Et
OAc:CHCl3250mlしかる後純粋EtOAcで溶離した。必要な
物質を含む画分を濃縮し、純粋な生成物164mg（32％）
を得た。300MHz（CDCl3,TMSからのδ）1.5（9H,s）3.6
（4H,m）,4.15（4H,m）,6.76（1H,d,J＝5Hz）7.92（1H,
s）7.95（1H,d,J＝5Hz）。
実施例20 ４−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−１−メチル−1
H−イミダソ〔4,5−ｃ〕ピリジン DMF3.8mlに溶解された４−ピペラジニル−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン（0.52mmol）158mlに油中60％Na
H36mg及びヨウ化メチル0.064mlを加えた。混合物を室温
で６時間撹拌し、しかる後CH2Cl212mlで反応停止させ
た。これをH2O12ml、飽和NaCl水12mlで５回洗浄し、し
かる後Na2SO4で乾燥した。濃縮により粗組成物187mgを
得、これをプレパレーティブ（preparative）TLC（２×
1000μシリカゲルプレート）により60:50CH2Cl2:EtOAc
で展開して精製し、純粋な生成物84mgを得た。
H−イミダソ〔4,5−ｃ〕ピリジン DMF3.8mlに溶解された４−ピペラジニル−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン（0.52mmol）158mlに油中60％Na
H36mg及びヨウ化メチル0.064mlを加えた。混合物を室温
で６時間撹拌し、しかる後CH2Cl212mlで反応停止させ
た。これをH2O12ml、飽和NaCl水12mlで５回洗浄し、し
かる後Na2SO4で乾燥した。濃縮により粗組成物187mgを
得、これをプレパレーティブ（preparative）TLC（２×
1000μシリカゲルプレート）により60:50CH2Cl2:EtOAc
で展開して精製し、純粋な生成物84mgを得た。
実施例21 １−メチル−４−（１−ピペラジニル）−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン 実施例20の上記生成物84mgをトリフルオロ酢酸（TF
A）4mlに溶解し、室温で１時間処理し、しかる後濃縮し
て、N2気流中TFA蒸発により油状残渣を得た。この残渣
を濃HCl（2ml）に溶解し、溶液を蒸発乾固させた。操作
を２回繰返した。生成物をエタノール2.5ml:アセトニト
リル1ml中で17時間かけてスラリー化し、純粋な４−
（１−ピペラジニル）−１−メチル−1H−イミダゾ〔4,
5−ｃ〕ピリジン二塩酸塩を得た。
〔4,5−ｃ〕ピリジン 実施例20の上記生成物84mgをトリフルオロ酢酸（TF
A）4mlに溶解し、室温で１時間処理し、しかる後濃縮し
て、N2気流中TFA蒸発により油状残渣を得た。この残渣
を濃HCl（2ml）に溶解し、溶液を蒸発乾固させた。操作
を２回繰返した。生成物をエタノール2.5ml:アセトニト
リル1ml中で17時間かけてスラリー化し、純粋な４−
（１−ピペラジニル）−１−メチル−1H−イミダゾ〔4,
5−ｃ〕ピリジン二塩酸塩を得た。
計算値（C11H15N5・2HCl・0.4H2O）： C,43.79;H,6.11;N,23.21; Cl,23.50 実測値:C,44.00;H,6.02;N,23.00; Cl,23.40。
200MHz NMR（D2O,TSPからのδ）:3.56（4H,m）4.40
（4H,m）7.36（1H,d,J＝5Hz）7.82（1H,d,J＝5Hz）8.28
（1H,s）。
（4H,m）7.36（1H,d,J＝5Hz）7.82（1H,d,J＝5Hz）8.28
（1H,s）。
実施例22 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−８−ブロモ−
メチルプリン ジオキサン15ml中６−〔１−（４−BOC）ピペラジニ
ル〕−９−メチルプリン0.3g（0.94mmol）にNa2HPO41.5
gしかる後H2O15mlを加えた。15分間撹拌後、0.10mlのBr
2（0.312g、1.95mmol）を滴下し、撹拌を２日間続け
た。混合物をCHCl35mlずつで５回抽出し、合わせた抽出
液をNaHSO3水、飽和NaCl水で連続洗浄し、無水Na2SO4で
乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色がかったゴム状物を得
た。４枚の20×20cm×1000μシリカGFプレート上におい
てEtOAcでプレパレーティブクロマトグラフィーを展開
し、固体生成物244mg（0.61mmol;収率65％）を得た。Et
OHから再結晶化し、分析サンプルを得た:mp151−152℃ 計算値（C15H21N6OBr）： C,45.34;H,5.33;N,21.16; Br,20.12。
メチルプリン ジオキサン15ml中６−〔１−（４−BOC）ピペラジニ
ル〕−９−メチルプリン0.3g（0.94mmol）にNa2HPO41.5
gしかる後H2O15mlを加えた。15分間撹拌後、0.10mlのBr
2（0.312g、1.95mmol）を滴下し、撹拌を２日間続け
た。混合物をCHCl35mlずつで５回抽出し、合わせた抽出
液をNaHSO3水、飽和NaCl水で連続洗浄し、無水Na2SO4で
乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色がかったゴム状物を得
た。４枚の20×20cm×1000μシリカGFプレート上におい
てEtOAcでプレパレーティブクロマトグラフィーを展開
し、固体生成物244mg（0.61mmol;収率65％）を得た。Et
OHから再結晶化し、分析サンプルを得た:mp151−152℃ 計算値（C15H21N6OBr）： C,45.34;H,5.33;N,21.16; Br,20.12。
実測値:C,45.21;H,5.38;N,20.86; Br,23.46。
実施例23 ８−ブロモ−９−メチル−６−（１−ピペラジニル）プ
リン二塩酸塩 無水EtOH5ml中６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕
−８−ブロモ−９−メチルプリン100mg（0.25mmol）の
溶液をエタノール性HCl約1mlで処理した。15分間後、白
色沈澱物が生成し始めた。一夜放置後、懸濁液を濾過し
たが、但し生成物は一部が脱保護化されたのみであっ
た。固体及び濾液を蒸発後トリフルオロ酢酸約1mlと混
合した。15分間後、混合物をゴム状物となるまで蒸発さ
せ、クロロホルム及び10％Na2CO3水間で分配させた。水
層を再びクロロホルムで抽出し、合わせた抽出液をMgSO
4で乾燥し、蒸発させて、ゴム状物を得た。ゴム状物を
無水EtOH約1mlに溶解し、エタノール性HCl約1mlで処理
した。一夜放置後、懸濁液を濾過し、固体物をEtOH、Et
OH/エーテル及びエーテルで連続洗浄した。窒素気流下
で乾燥後、白色粉末53mg（0.14mmol;単離収率56％）を
得た。
リン二塩酸塩 無水EtOH5ml中６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕
−８−ブロモ−９−メチルプリン100mg（0.25mmol）の
溶液をエタノール性HCl約1mlで処理した。15分間後、白
色沈澱物が生成し始めた。一夜放置後、懸濁液を濾過し
たが、但し生成物は一部が脱保護化されたのみであっ
た。固体及び濾液を蒸発後トリフルオロ酢酸約1mlと混
合した。15分間後、混合物をゴム状物となるまで蒸発さ
せ、クロロホルム及び10％Na2CO3水間で分配させた。水
層を再びクロロホルムで抽出し、合わせた抽出液をMgSO
4で乾燥し、蒸発させて、ゴム状物を得た。ゴム状物を
無水EtOH約1mlに溶解し、エタノール性HCl約1mlで処理
した。一夜放置後、懸濁液を濾過し、固体物をEtOH、Et
OH/エーテル及びエーテルで連続洗浄した。窒素気流下
で乾燥後、白色粉末53mg（0.14mmol;単離収率56％）を
得た。
計算値（C10H13N6Br・2HCl・H2O）： C,30.94;H,4.42;N,21.66; Cl,20.59。
実測値:C,31.09;N,4.26;N,21.54; Cl,20.27。
実施例24 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−８−ブロモプ
リン ジオキサン250mlに懸濁された６−〔１−（４−BOC）
ピペラジニル〕プリン5.0g（16mmol）に撹拌しながら水
250ml中K2HPO425gの溶液を加え、簡単な撹拌後Br21.7ml
（5.3g、33mmol）を滴下した。約１時間後、混合物をク
ロロホルム100mlずつで５回抽出した。合わせた抽出液
をNaHSO3水、飽和NaCl水で連続洗浄し、無水Na2SO4で乾
燥し、濾過し、蒸発させて、橙白色固体物5.52g（14.4m
mol）を得た（粗収率90％）。EtOHから再結晶化し、分
析サンプルを得た。
リン ジオキサン250mlに懸濁された６−〔１−（４−BOC）
ピペラジニル〕プリン5.0g（16mmol）に撹拌しながら水
250ml中K2HPO425gの溶液を加え、簡単な撹拌後Br21.7ml
（5.3g、33mmol）を滴下した。約１時間後、混合物をク
ロロホルム100mlずつで５回抽出した。合わせた抽出液
をNaHSO3水、飽和NaCl水で連続洗浄し、無水Na2SO4で乾
燥し、濾過し、蒸発させて、橙白色固体物5.52g（14.4m
mol）を得た（粗収率90％）。EtOHから再結晶化し、分
析サンプルを得た。
計算値（C14H19N6O2Br）： C,43.87;H,5.00;N,21.93; Br,20.85。
実測値:C,44.13;H.5.12;N,21.68; Br,20.76。
実施例25 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−８−メチルア
ミノプリン ガラスボンベライナー（liner）に６−〔１−（４−B
OC）〕ピペラジニル〕−８−ブロモプリン0.5g（1.3mmo
l）、MeOH25ml及びH2NCH3約10mlを加え、密封し、穏や
かに撹拌しながら150℃で24時間加熱した。得られた褐
色混合物をN2気流下でゴム状物となるまで蒸発させ、４
枚の20×20cm×1000μシリカGFプレートでのプレパレー
ティブTLCにより1:10:90濃NH4OH:MeOH:CHCl3で展開して
精製し、褐色がかったゴム状物204mgを得た。これをエ
ーテルで数回摩砕して残渣100mgを得、これをEtOHから
結晶化して、生成物51mg（収率15％）を得た。
ミノプリン ガラスボンベライナー（liner）に６−〔１−（４−B
OC）〕ピペラジニル〕−８−ブロモプリン0.5g（1.3mmo
l）、MeOH25ml及びH2NCH3約10mlを加え、密封し、穏や
かに撹拌しながら150℃で24時間加熱した。得られた褐
色混合物をN2気流下でゴム状物となるまで蒸発させ、４
枚の20×20cm×1000μシリカGFプレートでのプレパレー
ティブTLCにより1:10:90濃NH4OH:MeOH:CHCl3で展開して
精製し、褐色がかったゴム状物204mgを得た。これをエ
ーテルで数回摩砕して残渣100mgを得、これをEtOHから
結晶化して、生成物51mg（収率15％）を得た。
計算値（C15H23N7O2）： C,54.04;H,6.95;N,29.41。
実測値:C,54.17;H,7.21;N,28.61。
実施例26 ８−ブロモ−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩 無水EtOH8ml中６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕
−８−ブロモプリン250mg（0.65mmol）の溶液をエタノ
ール性HCl1.5mlで処理し、一夜放置した。得られた懸濁
液を濾過し、ケーキをEtOH,EtOH/エーテル及び最後にエ
ーテルで連続洗浄した。ケーキをN2下の吸引乾燥によっ
て乾燥し、白色粉末を得た。高減圧下で一夜乾燥された
サンプルを分析に供した。
−８−ブロモプリン250mg（0.65mmol）の溶液をエタノ
ール性HCl1.5mlで処理し、一夜放置した。得られた懸濁
液を濾過し、ケーキをEtOH,EtOH/エーテル及び最後にエ
ーテルで連続洗浄した。ケーキをN2下の吸引乾燥によっ
て乾燥し、白色粉末を得た。高減圧下で一夜乾燥された
サンプルを分析に供した。
計算値（C9H11N6Br・2HCl）： C,30.36;H,3.68;N,23.60; Br,22.44;Cl,19.91。
実測値:C,30.19;H,3.72;N,22.66; Br,20.50;Cl,19.41。
実施例27 ６−クロロ−2,6−ジメチルプリン これは、６−クロロ−９−メチルプリンに関して実施
例９に記載された方法と同様の方法で製造したが、但し
５−アミノ−４−クロロ−２−メチル−６−メチルアミ
ノピリミジンを出発物質として用い、かつ反応を60℃で
６時間行なった。標題化合物を収率97％で得た。
例９に記載された方法と同様の方法で製造したが、但し
５−アミノ−４−クロロ−２−メチル−６−メチルアミ
ノピリミジンを出発物質として用い、かつ反応を60℃で
６時間行なった。標題化合物を収率97％で得た。
実施例28 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−2,9−ジメチル
プリン ６−クロロ−2,9−ジメチルプリン（1.0g、5.48mmo
l）をイソペンチルアルコール（90ml）に溶解し、１−B
OC−ピペラジン（1.54g、8.25mmol）しかる後トリエチ
ルアミン（1.16ml、8.25mmol）を加えた。この溶液を一
夜加熱還流した（浴温146℃）。反応混合物を減圧下で
蒸発乾固し、しかる後トルエンから再度蒸発させた。残
渣をCH2Cl2に溶解し、溶液を10％Na2CO3水溶液で抽出し
た。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ
た。この残渣をシリカゲル60（200g）カラムでのクロマ
トグラフィーに付し、EtOAc（500ml）、EtOAc:MeOH（4
9:1;400ml）、EtOAc:MeOH（97:3;400ml）しかる後完了
時までEtOAc:MeOH（95:5）で連続展開した。必要な生成
物を含む画分を集め、蒸発乾固させて残渣を得、これを
放置して結晶化させ、標題化合物を定量的収率で得た。
プリン ６−クロロ−2,9−ジメチルプリン（1.0g、5.48mmo
l）をイソペンチルアルコール（90ml）に溶解し、１−B
OC−ピペラジン（1.54g、8.25mmol）しかる後トリエチ
ルアミン（1.16ml、8.25mmol）を加えた。この溶液を一
夜加熱還流した（浴温146℃）。反応混合物を減圧下で
蒸発乾固し、しかる後トルエンから再度蒸発させた。残
渣をCH2Cl2に溶解し、溶液を10％Na2CO3水溶液で抽出し
た。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ
た。この残渣をシリカゲル60（200g）カラムでのクロマ
トグラフィーに付し、EtOAc（500ml）、EtOAc:MeOH（4
9:1;400ml）、EtOAc:MeOH（97:3;400ml）しかる後完了
時までEtOAc:MeOH（95:5）で連続展開した。必要な生成
物を含む画分を集め、蒸発乾固させて残渣を得、これを
放置して結晶化させ、標題化合物を定量的収率で得た。
計算値（C16H14N6O2）： C,57.81;H.7.28;N,25.28。
実測値:C,57.93;H,7.30;N,25.12。
実施例29 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−８−ブロモ−
2,9−ジメチルプリン ジオキサン90ml中６−〔１−（４−BOC）ピペラジニ
ル〕−８−ブロモ−29−ジメチルプリン1.66g（4.97mmo
l）の溶液に水90ml中K2HPO49gの溶液を加え、簡単な撹
拌後Br20.5ml（1.6g、10mmol）を滴下した。５時間後、
混合物をCHCl350mlずつで５回抽出し、合わせた抽出液
をNaHSO3水、飽和NaCl水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾
過し、蒸発させて、桃色がかったゴム状物3.5gを得た。
CHCl3で充填されたシリカゲル50gでのクロマトグラフィ
ーを行ない、CHCl3しかる後EtOAc:CHCl3（1:9）で溶離
した。生成物総量1.8g（4.4mmol;収率88％）をEtoHから
結晶化後に得た。EtOHから再結晶化し、mp167−169℃の
物質を得た。
2,9−ジメチルプリン ジオキサン90ml中６−〔１−（４−BOC）ピペラジニ
ル〕−８−ブロモ−29−ジメチルプリン1.66g（4.97mmo
l）の溶液に水90ml中K2HPO49gの溶液を加え、簡単な撹
拌後Br20.5ml（1.6g、10mmol）を滴下した。５時間後、
混合物をCHCl350mlずつで５回抽出し、合わせた抽出液
をNaHSO3水、飽和NaCl水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾
過し、蒸発させて、桃色がかったゴム状物3.5gを得た。
CHCl3で充填されたシリカゲル50gでのクロマトグラフィ
ーを行ない、CHCl3しかる後EtOAc:CHCl3（1:9）で溶離
した。生成物総量1.8g（4.4mmol;収率88％）をEtoHから
結晶化後に得た。EtOHから再結晶化し、mp167−169℃の
物質を得た。
計算値（C16H23N6O2Br）： C,46.72;H,5.64;N,20.43; Br,19.43。
実測値:C,46.41;H,5.63;N,20,14; Br,19.38。
実施例30 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−2,9−ジメチル
−８−メチルアミノプリン ガラスボンベライナーに６−〔１−（４−BOC〕ピペ
ラジニル〕−８−ブロモ−−2,9−ジメチルプリン0.5g
（1.2mmol）、MeOH25ml及びH2NCH310mlを加え、密封
し、穏やかに撹拌したなが130℃で18時間加熱した。回
収された溶液をN2気流下でゴム状物にまで濃縮し、４枚
の20×20cm×1000μシリカGFプレート上において0.5:5:
95/濃NH4OH:MeOH:CHCl3で展開させて精製し、512mg（1.
4mmol;粗収率94％）を得た。EtOH/エーテルから再結晶
化し、生成物191mgを得た;mp209−211℃ 計算値（C17H27N7O2）： C,56.49;H,7.53;N,27.13。
−８−メチルアミノプリン ガラスボンベライナーに６−〔１−（４−BOC〕ピペ
ラジニル〕−８−ブロモ−−2,9−ジメチルプリン0.5g
（1.2mmol）、MeOH25ml及びH2NCH310mlを加え、密封
し、穏やかに撹拌したなが130℃で18時間加熱した。回
収された溶液をN2気流下でゴム状物にまで濃縮し、４枚
の20×20cm×1000μシリカGFプレート上において0.5:5:
95/濃NH4OH:MeOH:CHCl3で展開させて精製し、512mg（1.
4mmol;粗収率94％）を得た。EtOH/エーテルから再結晶
化し、生成物191mgを得た;mp209−211℃ 計算値（C17H27N7O2）： C,56.49;H,7.53;N,27.13。
実測値:C,56.64;H,7.60;N,27.02。
実施例31 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−2,9−ジメチル
−８−ジメチルアミノプリン ガラスボンベライナーに６−〔１−（４−BOC）〕ピ
ペラジニル〕−2,9−ジメチル−８−メチルアミノプリ
ン0.4g（0.97mmol）、MeOH30ml及びHN（CH3）２約10ml
を加え、密封し、穏やかに撹拌しながら15時間加熱し
た。回収された物質をN2気流下で油状物にまで濃縮し、
４枚の20×20cm×1000μシリカGFプレート上で精製し、
1:10:90/濃NH4OH:MeOH:CHCl3で展開させて、粗精製物33
1mg（0.98mmol;定量的）を得た。EtOHから再結晶化し、
mp157−159℃の物質を得た。
−８−ジメチルアミノプリン ガラスボンベライナーに６−〔１−（４−BOC）〕ピ
ペラジニル〕−2,9−ジメチル−８−メチルアミノプリ
ン0.4g（0.97mmol）、MeOH30ml及びHN（CH3）２約10ml
を加え、密封し、穏やかに撹拌しながら15時間加熱し
た。回収された物質をN2気流下で油状物にまで濃縮し、
４枚の20×20cm×1000μシリカGFプレート上で精製し、
1:10:90/濃NH4OH:MeOH:CHCl3で展開させて、粗精製物33
1mg（0.98mmol;定量的）を得た。EtOHから再結晶化し、
mp157−159℃の物質を得た。
実施例32 2,9−ジメチル−８−メチルアミノ−６−（１−ピペラ
ジニル）プリン二塩酸塩 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−2,9−ジメチ
ル−８−メチルアミノプリン175mg（0.48mmol）に濃HCl
約0.5mlを加えた。混合物を最初に発泡し、しかる後わ
ずか濁った溶液となった。１時間後、反応混合物をN2気
流下で0.3mlに濃縮し、95％EtoHで2mlに希釈し、濃縮を
再び行なった。結晶が成し始めた時に溶液を栓でふさ
ぎ、完了するまで放置した。濾過、EtOH、EtOH/エーテ
ル最後にエーテルでの連続洗浄、次いでN2気流中での乾
燥後、生成物148mg（0.44mmol;収率92％）を得た。
ジニル）プリン二塩酸塩 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−2,9−ジメチ
ル−８−メチルアミノプリン175mg（0.48mmol）に濃HCl
約0.5mlを加えた。混合物を最初に発泡し、しかる後わ
ずか濁った溶液となった。１時間後、反応混合物をN2気
流下で0.3mlに濃縮し、95％EtoHで2mlに希釈し、濃縮を
再び行なった。結晶が成し始めた時に溶液を栓でふさ
ぎ、完了するまで放置した。濾過、EtOH、EtOH/エーテ
ル最後にエーテルでの連続洗浄、次いでN2気流中での乾
燥後、生成物148mg（0.44mmol;収率92％）を得た。
計算値（C12H19N7・2HCl・1.9H2O）： C,39.10;H,6.82;N,26.60; Cl,19.24。
実測値:C,39.32;H,6.74;N,26.56; Cl,19.03。
実施例33 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−2,9−ジメチル
−８−（１−ピロリジニル）プリン ガラスボンベライナーに６−〔１−（４−BOC）ピペ
ラジニル〕−８−ブロモ−2,9−ジメチルプリン296mg
（0.72mmol）、MeOH25ml及びピロリジン10mlを加え、密
封し、穏やかに撹拌しながら130℃で15時間加熱した。
回収された物質をN2気流下で濃縮し、４枚の20×20cm×
1000μシリカGFプレート上において2:120:80/濃NH4OH:M
eOH:CHCl3で展開して精製し、粗組成物0.277g（0.69mmo
l;収率95％）を得た。EtOHから再結晶化し、mp197−199
℃の物質を得た。
−８−（１−ピロリジニル）プリン ガラスボンベライナーに６−〔１−（４−BOC）ピペ
ラジニル〕−８−ブロモ−2,9−ジメチルプリン296mg
（0.72mmol）、MeOH25ml及びピロリジン10mlを加え、密
封し、穏やかに撹拌しながら130℃で15時間加熱した。
回収された物質をN2気流下で濃縮し、４枚の20×20cm×
1000μシリカGFプレート上において2:120:80/濃NH4OH:M
eOH:CHCl3で展開して精製し、粗組成物0.277g（0.69mmo
l;収率95％）を得た。EtOHから再結晶化し、mp197−199
℃の物質を得た。
実施例34 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−2,9−ジメチル
−８−メトキシプリン MeoH4ml中６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−８
−ブロモ−2,9−ジメチルプリン300mg（0.73mmol）の溶
液をMeOH中4M NaOMe1mlで処理し、しかる後２時間還流
した。N2気流下でゴム状物にまで濃縮後、残渣を10％No
HCO3水及びCHCl3間で分配し、水相をCHCl3で更に４回抽
出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、蒸発さ
せて濁った油状物を得、これを４枚の20×20cm×1000μ
シリカGFプレート上において1:1EtOAc:CHCl3で展開させ
て精製し、200mg（0.55mmol;粗生成物75％）を得た。エ
ーテルから再結晶化し、純粋な生成物127mgを得た;mp12
8−129℃ 実施例35 2,9−ジメチル−８−ジメチルアミノ−６−（１−ピペ
ラジニル）プリン二塩酸塩 実施例32で用いられた方法を、（実施例31の場合と同
様に製造された）対応する８−ジメチルアミノ類緑体を
用いて利用した。この場合、粗生成物は過剰水が無水Et
OH数回に分けて留去することにより除去された後におい
てのみ十分に再結晶化された。最終混合物を濃縮し、放
置して、生成物を結晶化させた。
−８−メトキシプリン MeoH4ml中６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−８
−ブロモ−2,9−ジメチルプリン300mg（0.73mmol）の溶
液をMeOH中4M NaOMe1mlで処理し、しかる後２時間還流
した。N2気流下でゴム状物にまで濃縮後、残渣を10％No
HCO3水及びCHCl3間で分配し、水相をCHCl3で更に４回抽
出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、蒸発さ
せて濁った油状物を得、これを４枚の20×20cm×1000μ
シリカGFプレート上において1:1EtOAc:CHCl3で展開させ
て精製し、200mg（0.55mmol;粗生成物75％）を得た。エ
ーテルから再結晶化し、純粋な生成物127mgを得た;mp12
8−129℃ 実施例35 2,9−ジメチル−８−ジメチルアミノ−６−（１−ピペ
ラジニル）プリン二塩酸塩 実施例32で用いられた方法を、（実施例31の場合と同
様に製造された）対応する８−ジメチルアミノ類緑体を
用いて利用した。この場合、粗生成物は過剰水が無水Et
OH数回に分けて留去することにより除去された後におい
てのみ十分に再結晶化された。最終混合物を濃縮し、放
置して、生成物を結晶化させた。
計算値（C13H21N7・2HCl・1.2H2O）： C,42.21;H,6.92;N,26.51; Cl,19.17。
実測値:C,42.18;H,69.2;N,26.39; Cl,18.99。
実施例36 2,9−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）−８−（１
−ピロリジニル）プリン二塩酸塩 実施例32において前記されたプロセスを（実施例33で
記載されているように製造された）８−（１−ピロリジ
ニル）類緑体を用いて繰返した。実施例35の場合と同様
に、結晶化を促進させるために水のEtOH共沸除去を用い
た。
−ピロリジニル）プリン二塩酸塩 実施例32において前記されたプロセスを（実施例33で
記載されているように製造された）８−（１−ピロリジ
ニル）類緑体を用いて繰返した。実施例35の場合と同様
に、結晶化を促進させるために水のEtOH共沸除去を用い
た。
計算値（C15H23N7・2HCl・0.2H2O）： C,47.66;H,6.77;N,26.95; Cl,18.76。
実測値:C,47.80;H,6.67;N,25.93; Cl,18.65。
実施例37 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−８−メトキシ
−９−メチルプリン MeOH5.0ml中６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−
８−ブロモ−９−メチルプリン0.5g（1.26mmol）の溶液
をMeOH中Ｍ NaOMe1.0mlで処理し、撹拌し、還流下で1.
5時間加熱した。N2気流下でゴム状物に濃縮後、残渣を1
0％NaHCO3及びCHCl3間で分配し、水相をCHCl3で更に３
回抽出し、合わせたCHCl3抽出液を飽和NaClで洗浄し、N
a2SO4で乾燥した。濾過及び濃縮後、残渣483mgをエーテ
ルに溶解し：油状物にまで濃縮し、操作を繰返した。最
後に、残渣をエーテルに溶解し、煮沸により約0.8mlま
で濃縮した。放置中に生成物が結晶化し、単離後の重量
は256mg（0.74mmol;収率58％）であった。
−９−メチルプリン MeOH5.0ml中６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−
８−ブロモ−９−メチルプリン0.5g（1.26mmol）の溶液
をMeOH中Ｍ NaOMe1.0mlで処理し、撹拌し、還流下で1.
5時間加熱した。N2気流下でゴム状物に濃縮後、残渣を1
0％NaHCO3及びCHCl3間で分配し、水相をCHCl3で更に３
回抽出し、合わせたCHCl3抽出液を飽和NaClで洗浄し、N
a2SO4で乾燥した。濾過及び濃縮後、残渣483mgをエーテ
ルに溶解し：油状物にまで濃縮し、操作を繰返した。最
後に、残渣をエーテルに溶解し、煮沸により約0.8mlま
で濃縮した。放置中に生成物が結晶化し、単離後の重量
は256mg（0.74mmol;収率58％）であった。
実施例38 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−８−ジメチル
アミノ−９−メチルプリン ガラスボンベライナーに６−〔１−（４−BOC）ピペ
ラジニル〕−８−ブロモ−９−メチルプリン0.4g（1.0m
mol）、MeOH30ml及びNH（CH3）２約10mlを加え、密封
し、穏やかに撹拌しながら130℃で15時間加熱した。回
収された物質をN2気流下で油状物に濃縮し、４枚の20×
20cm×1000μシリカGFプレート上において1:10:90/NH4O
H:MeOH:CHCl3で展開して精製し、黄色がかった油状物32
0g（1.02mmol;定量的）を得た。MeOH中の高濃縮溶液か
ら結晶化させることができた。
アミノ−９−メチルプリン ガラスボンベライナーに６−〔１−（４−BOC）ピペ
ラジニル〕−８−ブロモ−９−メチルプリン0.4g（1.0m
mol）、MeOH30ml及びNH（CH3）２約10mlを加え、密封
し、穏やかに撹拌しながら130℃で15時間加熱した。回
収された物質をN2気流下で油状物に濃縮し、４枚の20×
20cm×1000μシリカGFプレート上において1:10:90/NH4O
H:MeOH:CHCl3で展開して精製し、黄色がかった油状物32
0g（1.02mmol;定量的）を得た。MeOH中の高濃縮溶液か
ら結晶化させることができた。
実施例39 ８−メトキシ−９−メチル−６−（１−ピペラジニル）
プリン ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−８−メトキ
シ−９−メチルプリン125mg（0.36mmol）にトリフルオ
ロ酢酸約0.5mlを加えた。初期の発泡が終った後、溶液
を15分間放置し、しかる後N2気流下で濃ゴム状物に濃縮
した。MeOH約1ml中に再度溶解及び再蒸発させた後、粗
生成物を高減圧下で15分間乾燥させた。粗製脱保護プリ
ンを脱イオン水約0.5mlに溶解し、慎重にダウエックス
（Dowex）１×２（OH）樹脂（5ml）カラムに供した。溶
離液を集め、脱イオン水20mlを通過させた。溶離液を凍
結乾燥し、遊離塩基として黄色がかったゴム状の標題化
合物105mg（定量的回収）を得た。
プリン ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−８−メトキ
シ−９−メチルプリン125mg（0.36mmol）にトリフルオ
ロ酢酸約0.5mlを加えた。初期の発泡が終った後、溶液
を15分間放置し、しかる後N2気流下で濃ゴム状物に濃縮
した。MeOH約1ml中に再度溶解及び再蒸発させた後、粗
生成物を高減圧下で15分間乾燥させた。粗製脱保護プリ
ンを脱イオン水約0.5mlに溶解し、慎重にダウエックス
（Dowex）１×２（OH）樹脂（5ml）カラムに供した。溶
離液を集め、脱イオン水20mlを通過させた。溶離液を凍
結乾燥し、遊離塩基として黄色がかったゴム状の標題化
合物105mg（定量的回収）を得た。
実施例40 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−メチル−
８−（１−ピロリジニル）プリン ガラスボンベライナーに６−〔１−（４−BOC）ピペ
ラジニル〕−８−ブロモ−９−メチルプリン0.4g（1.01
mmol）、MeOH30ml及びピロリジン10mlを加え、密封し、
穏やかに撹拌しながら130℃で15時間加熱した。回収さ
れた物質をN2気流下で油状物に濃縮後、４枚の20×20cm
×1000μシリカGFプレート上において3:30:70/NH4OH:Me
OH:CHCl3で展開して精製し、標題化合物327mg（0.84mmo
l;粗収率83％）を得た。EtOHから再結晶化し、純粋な生
成物146mgを得た。
８−（１−ピロリジニル）プリン ガラスボンベライナーに６−〔１−（４−BOC）ピペ
ラジニル〕−８−ブロモ−９−メチルプリン0.4g（1.01
mmol）、MeOH30ml及びピロリジン10mlを加え、密封し、
穏やかに撹拌しながら130℃で15時間加熱した。回収さ
れた物質をN2気流下で油状物に濃縮後、４枚の20×20cm
×1000μシリカGFプレート上において3:30:70/NH4OH:Me
OH:CHCl3で展開して精製し、標題化合物327mg（0.84mmo
l;粗収率83％）を得た。EtOHから再結晶化し、純粋な生
成物146mgを得た。
実施例41 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−メチル−
８−メチルチオプリン ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−８−ブロモ
−９−メチルプリン0.4g（1.01mmol）、チオ尿素500mg
（6.6mmol）及びMeOH5.0mlの混合物を30時間還流した。
得られた懸濁液を環境温度まで冷却し、MeOH中4M NaOMe
1.4ml（5.6mmol）を撹拌しながら加え、澄明溶液を得
た。これにCH3I0.4ml（0.91g;6.4mmol）を加え、撹拌を
N2雰囲気下で一夜続けた。得られた澄明溶液をN2気流下
でペースト状物にまで蒸発させ、残渣をNaHCO3/H2O/CHC
l3混合物に溶解した。水相を更にCHCl3で抽出し、抽出
液を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄
色がかった濃油状物を得た。これをシリカゲルで分離
し、アセトン:CH2Cl2（1:4）で展開し、標題化合物を得
た。
８−メチルチオプリン ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−８−ブロモ
−９−メチルプリン0.4g（1.01mmol）、チオ尿素500mg
（6.6mmol）及びMeOH5.0mlの混合物を30時間還流した。
得られた懸濁液を環境温度まで冷却し、MeOH中4M NaOMe
1.4ml（5.6mmol）を撹拌しながら加え、澄明溶液を得
た。これにCH3I0.4ml（0.91g;6.4mmol）を加え、撹拌を
N2雰囲気下で一夜続けた。得られた澄明溶液をN2気流下
でペースト状物にまで蒸発させ、残渣をNaHCO3/H2O/CHC
l3混合物に溶解した。水相を更にCHCl3で抽出し、抽出
液を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄
色がかった濃油状物を得た。これをシリカゲルで分離
し、アセトン:CH2Cl2（1:4）で展開し、標題化合物を得
た。
実施例42 ９−メチル−６−（１−ピペラジニル）−８−（１−ピ
ロリジニル）プリン二塩酸塩 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−メチル−
８−（１−ピロリジニル）プリン130mg（0.33mmol）に
濃HCl約0.5mlを加えた。15分間後、溶液をN2気流下で固
体となるまで蒸発させた。残渣を加熱しながら無水EtOH
に溶解し、生成物を共沸乾燥させるためにEtOHを沸騰除
去した。操作を２回繰返した。３回目に、溶液を濃縮
し、しかる後無水EtOHで1.0mlに希釈した。一夜放置
後、結晶を濾過により単離し、EtOH,EtOH/エーテル及び
エーテルで洗浄し、しかる後N2下で乾燥し、白色粉末と
して標題化合物78mg（0.29mmol;収率88％）を得た。
ロリジニル）プリン二塩酸塩 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−メチル−
８−（１−ピロリジニル）プリン130mg（0.33mmol）に
濃HCl約0.5mlを加えた。15分間後、溶液をN2気流下で固
体となるまで蒸発させた。残渣を加熱しながら無水EtOH
に溶解し、生成物を共沸乾燥させるためにEtOHを沸騰除
去した。操作を２回繰返した。３回目に、溶液を濃縮
し、しかる後無水EtOHで1.0mlに希釈した。一夜放置
後、結晶を濾過により単離し、EtOH,EtOH/エーテル及び
エーテルで洗浄し、しかる後N2下で乾燥し、白色粉末と
して標題化合物78mg（0.29mmol;収率88％）を得た。
計算値（C14H21N7・2.1HCl・0.5H2O）： C,45.08;H,6.52;N,26.29; Cl,19.96。
実測値:C,44.95;H,6.12;N,26.23; Cl,19.91。
実施例43 ８−ジメチルアミノ−９−メチル−６−（１−ピペラジ
ニル）プリン二塩酸塩 前記反応において適切な８−ジメチルアミノ類緑体
（実施例38参照）を代わりに用いることにより、（実施
例42に）対応する標題化合物を得た。
ニル）プリン二塩酸塩 前記反応において適切な８−ジメチルアミノ類緑体
（実施例38参照）を代わりに用いることにより、（実施
例42に）対応する標題化合物を得た。
計算値（C12H19N7・2.15HCl・0.6H2O）： C,41.12;H,6.43;N,27.98; Cl,21.75。
実測値:C,41.23;H,6.16;N,27.86; Cl,21.90。
実施例44 ５−アミノ−４−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−
２−メチル−６−メチルアミノピリミジン ５−アミノ−４−クロロ−２−メチル−６−メチルア
ミノピリミジン（1.50g;8.7mmol）及びBOC−ピペラジン
（7.50g;40.3mmol）を混合し、130℃で溶融状態で加熱
した。24時間後、BOC−ピペラジン1.0gを追加し、48時
間変更に2.0gを加えた。反応は55時間の総反応時間後に
終了した。反応混合物を最少量のCH2Cl2に溶解し、蒸発
乾固によって少量のシリカゲル60に吸着させた。このシ
リカゲル（250g）カラムの最上部から加え、EtOAcで展
開した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾固させ
て、双方の出発物質が混入した物質17gを得た。更に、
別のシリカゲル60（170g）カラムしかる後プレパレーテ
ィブ厚層プレートでのクロマトグラフィーにより、痕跡
量のBOC−ピペラジンが混入した濃シロップ（500mg;収
率18％）として標題化合物を得た。
２−メチル−６−メチルアミノピリミジン ５−アミノ−４−クロロ−２−メチル−６−メチルア
ミノピリミジン（1.50g;8.7mmol）及びBOC−ピペラジン
（7.50g;40.3mmol）を混合し、130℃で溶融状態で加熱
した。24時間後、BOC−ピペラジン1.0gを追加し、48時
間変更に2.0gを加えた。反応は55時間の総反応時間後に
終了した。反応混合物を最少量のCH2Cl2に溶解し、蒸発
乾固によって少量のシリカゲル60に吸着させた。このシ
リカゲル（250g）カラムの最上部から加え、EtOAcで展
開した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾固させ
て、双方の出発物質が混入した物質17gを得た。更に、
別のシリカゲル60（170g）カラムしかる後プレパレーテ
ィブ厚層プレートでのクロマトグラフィーにより、痕跡
量のBOC−ピペラジンが混入した濃シロップ（500mg;収
率18％）として標題化合物を得た。
実施例45 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−2,8,9−トリメ
チルプリン ２−メトキシエタノール（2.5ml）中の実施例44で製
造された前記物質（490mg;1.6mmol）の溶液に酢酸アセ
トアミジン（378mg;32mmol）を加え、混合物を20時間加
熱還流した。冷却後、10％Na2CO3水を加え、混合物をEt
OAcで抽出した。集めた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾
過し、蒸発乾固させた。この残渣をシリカゲル60（100
g）カラムクロマトグラフィーに付し、EtOAcでしかる後
EtOAc中MeOHのステップ勾配（10％MeOHまで）で展開し
て、標題化合物340mg（61％）を得たが、これはNMR評価
によるとわずかに異物混入していた。シクロヘキサンか
ら結晶化し、脱保護用に適した物質を得た。
チルプリン ２−メトキシエタノール（2.5ml）中の実施例44で製
造された前記物質（490mg;1.6mmol）の溶液に酢酸アセ
トアミジン（378mg;32mmol）を加え、混合物を20時間加
熱還流した。冷却後、10％Na2CO3水を加え、混合物をEt
OAcで抽出した。集めた有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾
過し、蒸発乾固させた。この残渣をシリカゲル60（100
g）カラムクロマトグラフィーに付し、EtOAcでしかる後
EtOAc中MeOHのステップ勾配（10％MeOHまで）で展開し
て、標題化合物340mg（61％）を得たが、これはNMR評価
によるとわずかに異物混入していた。シクロヘキサンか
ら結晶化し、脱保護用に適した物質を得た。
実施例46 ６−（１−ピペラジニル）−2,8,9−トリメチルプリン
二塩酸塩 実施例45で製造された前記物質（97mg;0.28mmol）を
無水EtOH（3ml）に溶解し、エタノール性HCl（2ml）を
加えた。この溶液を室温で１時間放置し、しかる後窒素
気流下で乾固するまで排出された。少量のEtOH含有Et2O
下で摩砕し、粗製物質79mgを得たが、これはいくらか不
純物を含有していた。これを無水EtOHから再結晶化し、
不純物質22mgを得たが、その一方で母液から濃縮乾燥後
分析学的に純粋な生成物49mgを得た。質量スペクトルは
分子イオン246m/eを示した。
二塩酸塩 実施例45で製造された前記物質（97mg;0.28mmol）を
無水EtOH（3ml）に溶解し、エタノール性HCl（2ml）を
加えた。この溶液を室温で１時間放置し、しかる後窒素
気流下で乾固するまで排出された。少量のEtOH含有Et2O
下で摩砕し、粗製物質79mgを得たが、これはいくらか不
純物を含有していた。これを無水EtOHから再結晶化し、
不純物質22mgを得たが、その一方で母液から濃縮乾燥後
分析学的に純粋な生成物49mgを得た。質量スペクトルは
分子イオン246m/eを示した。
計算値（C12H18N6・2HCl・12H2O）： C,42.28;H,6.62;N,24.42。
実測値:C,42.11;H,6.46;N,24.66。
実施例47 ４−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−5,6−ジアミノ
−２−メチルピリミジン これは４−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−5,6−
ジアミノピリミジンに関する実施例10で記載された方法
と同様の方法で製造したが、但し６−クロロ−4,5−ジ
アミノ−２−メチルピリミジンを出発物質として用い
た。標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー後に収
率74％で得た。
−２−メチルピリミジン これは４−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−5,6−
ジアミノピリミジンに関する実施例10で記載された方法
と同様の方法で製造したが、但し６−クロロ−4,5−ジ
アミノ−２−メチルピリミジンを出発物質として用い
た。標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー後に収
率74％で得た。
実施例48 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−2,8−ジメチル
プリン 実施例47で製造された前記物質（450mg;146mmol）を
２−メトキシエタノール（5ml）に溶解し、酢酸アセト
アミジン（354mg;3mmol）を加えた。この溶液を24時間
加熱還流したが、その時点でTLCは反応の終了を示して
いた。混合物を室温まで冷却し、10％Na2CO3水しかる後
EtOAcを加えた。必要な生成物は不溶性であって、これ
を濾取し、H2Oしかる後EtOAcで洗浄し、標題化合物258m
g（0.78mmol;収率53％）を得た。
プリン 実施例47で製造された前記物質（450mg;146mmol）を
２−メトキシエタノール（5ml）に溶解し、酢酸アセト
アミジン（354mg;3mmol）を加えた。この溶液を24時間
加熱還流したが、その時点でTLCは反応の終了を示して
いた。混合物を室温まで冷却し、10％Na2CO3水しかる後
EtOAcを加えた。必要な生成物は不溶性であって、これ
を濾取し、H2Oしかる後EtOAcで洗浄し、標題化合物258m
g（0.78mmol;収率53％）を得た。
計算値（C16H24N6O2・0.6H2O）： C,55.98;H,7.40;N,24.49。
実測値:C,55.61;H,7.09;N,24.16。
実施例49 2,8−ジメチル−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩
酸塩 前記物質（113mg、0.34mmol）を熱EtoH（8ml）に溶解
し、エタノール性HCl（4ml）を加えた。室温で１時間
後、溶液を窒素気流下で乾固するまで排出させ、残渣を
EtOH:Et2O（1:1、4ml）下で摩砕した。得られた固体物
をEt2Oで洗浄し、乾燥して、標題化合物107mgを得た。
これをEtOHから再結晶化し、生成物66mg（0.21mmol、62
％）を得た。
酸塩 前記物質（113mg、0.34mmol）を熱EtoH（8ml）に溶解
し、エタノール性HCl（4ml）を加えた。室温で１時間
後、溶液を窒素気流下で乾固するまで排出させ、残渣を
EtOH:Et2O（1:1、4ml）下で摩砕した。得られた固体物
をEt2Oで洗浄し、乾燥して、標題化合物107mgを得た。
これをEtOHから再結晶化し、生成物66mg（0.21mmol、62
％）を得た。
計算値（C11H16N6・2HCl・0.4H2O）： C,42.28;H,6.06;N,26.90。
実測値:C,42.48;H,5.45;N,26.48。
実施例50 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロプ
リン 無水EtOH（200ml）中2,6−ジクロロプリン（10.02g、
53.0mmol）、BOC−ピペラジン（11.85g;63.6mmol）及び
トリエチルアミン（11.08ml;79.5mmol）の溶液を室温で
40分間撹拌した。（白色沈澱物が生成したが）これは窒
素下還流冷却器中において70〜80℃（浴温）で３時間加
熱した。混合物を冷却し、生成した沈澱物を濾取した。
収量16.27（48.02mmol、90.6％） 計算値（C14H19N6ClO2）： C,49.63;H,5.65;N,24.81。
リン 無水EtOH（200ml）中2,6−ジクロロプリン（10.02g、
53.0mmol）、BOC−ピペラジン（11.85g;63.6mmol）及び
トリエチルアミン（11.08ml;79.5mmol）の溶液を室温で
40分間撹拌した。（白色沈澱物が生成したが）これは窒
素下還流冷却器中において70〜80℃（浴温）で３時間加
熱した。混合物を冷却し、生成した沈澱物を濾取した。
収量16.27（48.02mmol、90.6％） 計算値（C14H19N6ClO2）： C,49.63;H,5.65;N,24.81。
実測値:C,49.60;H,5.69;N,24.49。
実施例51 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−メチルプリン ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ
プリン（5.76g、17.0mmol）をシープ乾燥DMF（100ml）
に溶解し、無水K2Co3（2.58g、18.7mmol）及びヨウ化メ
チル（2.12ml、340mmol）を加えた。この混合物をドリ
ーライト（Drierite）保護チューブ下室温で一夜撹拌し
た。混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣をEt2O及びH2O
間で分配した。一部の固体物は未溶解のままであって、
これを濾去し、CH2Cl3及びH2O間で分配した。全有機層
を集め、蒸発乾固させて白色固体残渣を得、これをEt2O
下で摩砕し、濾過した。固体物を風乾し、標題化合物4.
14g（収率69％）を得た。
９−メチルプリン ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ
プリン（5.76g、17.0mmol）をシープ乾燥DMF（100ml）
に溶解し、無水K2Co3（2.58g、18.7mmol）及びヨウ化メ
チル（2.12ml、340mmol）を加えた。この混合物をドリ
ーライト（Drierite）保護チューブ下室温で一夜撹拌し
た。混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣をEt2O及びH2O
間で分配した。一部の固体物は未溶解のままであって、
これを濾去し、CH2Cl3及びH2O間で分配した。全有機層
を集め、蒸発乾固させて白色固体残渣を得、これをEt2O
下で摩砕し、濾過した。固体物を風乾し、標題化合物4.
14g（収率69％）を得た。
計算値（C15H21N6ClO2・3H2O）： C,50.29;H,6.08;N,23.46。
実測値:C,50.58;H,5.90;N,23.25。
実施例52 ２−クロロ−９−メチル−６−（１−ピペラジニル）プ
リン塩酸塩 実施例51で製造された前記物質（247mg、0.70mmol）
を無水EtOH（8ml）に溶解し、この溶液にHCl飽和EtOH
（3ml）を加えた。固体物が直ちに沈澱し、これを窒素
雰囲気気流下4mlまでの混合物の濃縮後に遠心分離によ
って除去した。この固体物の薄層クロマトグラフィーで
は不完全な脱保護化を示しているたため、それをエタノ
ール性HClで再度３時間処理した。固体物を濾取し、EtO
Hで洗浄し、乾燥させて、標記化合物124mg（0.43mmol;
収率61％）を得た。
リン塩酸塩 実施例51で製造された前記物質（247mg、0.70mmol）
を無水EtOH（8ml）に溶解し、この溶液にHCl飽和EtOH
（3ml）を加えた。固体物が直ちに沈澱し、これを窒素
雰囲気気流下4mlまでの混合物の濃縮後に遠心分離によ
って除去した。この固体物の薄層クロマトグラフィーで
は不完全な脱保護化を示しているたため、それをエタノ
ール性HClで再度３時間処理した。固体物を濾取し、EtO
Hで洗浄し、乾燥させて、標記化合物124mg（0.43mmol;
収率61％）を得た。
計算値（C10H13N6Cl・HCl・0.4H2O）： C,40.53;H,5.03;N,28.36; Cl,23.92。
実測値:C,41.18;H,4.88;N,27.81; Cl,23.78。
実施例53 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−メチル−
２−モルホリノプリン ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ
−９−メチルプリン（352.8mg、1.0mmol）を蒸留モルホ
リン（5ml）に溶解し、N2下で27時間加熱した（浴温150
℃）。反応混合物を室温まで冷却し、しかる後（最後の
痕跡量のモルホリンまで除去するために数回トリエンか
ら）減圧下で蒸発乾固させた。残渣を最少量のCH2Cl2に
溶解し、シリカゲル60に吸着させた。これをへキサンで
充填されたシリカゲル60（40g）カラムの最上部から加
えた。カラムをEtOAc:ヘキサン（2:3）、EtOAs:ヘキサ
ン（1:1）及び最後にEtOAc:ヘキサン（3:2）で連続展開
した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾固させ
て、標題化合物368mg（収率91％）を得た。
２−モルホリノプリン ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ
−９−メチルプリン（352.8mg、1.0mmol）を蒸留モルホ
リン（5ml）に溶解し、N2下で27時間加熱した（浴温150
℃）。反応混合物を室温まで冷却し、しかる後（最後の
痕跡量のモルホリンまで除去するために数回トリエンか
ら）減圧下で蒸発乾固させた。残渣を最少量のCH2Cl2に
溶解し、シリカゲル60に吸着させた。これをへキサンで
充填されたシリカゲル60（40g）カラムの最上部から加
えた。カラムをEtOAc:ヘキサン（2:3）、EtOAs:ヘキサ
ン（1:1）及び最後にEtOAc:ヘキサン（3:2）で連続展開
した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾固させ
て、標題化合物368mg（収率91％）を得た。
計算値（C19H29N7O3・0.35H2O）： C,55.64;H,7.29;N,23.91。
実測値:C,55.92;H,6.84;N,23.52。
実施例54 ９−メチル−−モルホリノ−６−（１−ピペラジニル）
プリン二塩酸塩 実施例63で製造された前記物質（310mg;0.77mmol）を
無水EtOH（7ml）及びEtOAc（2ml）に注意しながら溶解
した。この溶液にHCl飽和EtOH（4ml）を加え、混合物を
室温で１時間処理した。混合物を窒素気流下で5mlに濃
縮し、Et2O（5ml）を加えた。生成した固体物を遠心分
離により単離し、Et2Oで３回洗浄し、良好な収率で標題
化合物を得た。
プリン二塩酸塩 実施例63で製造された前記物質（310mg;0.77mmol）を
無水EtOH（7ml）及びEtOAc（2ml）に注意しながら溶解
した。この溶液にHCl飽和EtOH（4ml）を加え、混合物を
室温で１時間処理した。混合物を窒素気流下で5mlに濃
縮し、Et2O（5ml）を加えた。生成した固体物を遠心分
離により単離し、Et2Oで３回洗浄し、良好な収率で標題
化合物を得た。
計算値（C14H21N7O・2HCl）： C,44.68;H,6.16;N,26.06。
実測値:C,44.75;H,6.39;N,25.75。
実施例55 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−メチル−
２−ピロリジニルプリン ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ
−９−メチルプリン（0.396g;1.12mmol）をEtOH（15m
l）に溶解し、ピロリジン（10ml）を加えた。この溶液
を６時間加熱還流し（浴温120〜130℃）、室温まで冷却
した。混合物を蒸発乾固し、残渣をCH2Cl2（70ml）及び
10％Na2CO3水（70ml）間で分離させた。水層をCH2Cl
2（２×70ml）で更に２回洗浄し、集めた有機層を乾燥
（MgSO4）し、濾過し、減圧下で蒸発乾固し、白色粉末
として標題化合物0.450g（定量的収率）を得た。
２−ピロリジニルプリン ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ
−９−メチルプリン（0.396g;1.12mmol）をEtOH（15m
l）に溶解し、ピロリジン（10ml）を加えた。この溶液
を６時間加熱還流し（浴温120〜130℃）、室温まで冷却
した。混合物を蒸発乾固し、残渣をCH2Cl2（70ml）及び
10％Na2CO3水（70ml）間で分離させた。水層をCH2Cl
2（２×70ml）で更に２回洗浄し、集めた有機層を乾燥
（MgSO4）し、濾過し、減圧下で蒸発乾固し、白色粉末
として標題化合物0.450g（定量的収率）を得た。
計算値（C19H29N7O2・0.3H2O）： C,58.08;H,7.65;N,24.96。
実測値:C,58.35;H,7.56;N,24.69。
実施例56 ９−メチル−６−（１−ピペラジニル）−２−ピロリジ
ニル二塩酸塩 実施例55で製造された前記物質（0.410g、1.06mmol）
をEtOAc（30ml）に溶解し、エタノール性HCl（15ml）を
加えた。室温で1.5時間放置後、溶液を窒素気流下でシ
ロップ状となるまで排出させた。これをEtOH−Et2O（8m
l）下で摩砕して白色粉末を得、これをEt2Oで洗浄し、
減圧乾燥させて、標題化合物315.3mg（0.87mmol;83％）
を得た。
ニル二塩酸塩 実施例55で製造された前記物質（0.410g、1.06mmol）
をEtOAc（30ml）に溶解し、エタノール性HCl（15ml）を
加えた。室温で1.5時間放置後、溶液を窒素気流下でシ
ロップ状となるまで排出させた。これをEtOH−Et2O（8m
l）下で摩砕して白色粉末を得、これをEt2Oで洗浄し、
減圧乾燥させて、標題化合物315.3mg（0.87mmol;83％）
を得た。
計算値（C14H21N7・2HCl・0.25H2O）： C,46.10;H,6.49;N,26.88。
実測値:C,46.11;H,6.32;N,26.55。
実施例57 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−メチル−
２−メチルアミノプリン EtOH（6ml）中６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕
−２−クロロ−９−メチルプリン（0.250g;0.71mmol）
の懸濁液を０℃に冷却し、加圧テーブル中で凝縮された
無水メチルアミン（3ml）を加えた。チューブを密封
し、110℃で5.5時間処理（scale）した。室温まで冷却
後、CH2Cl2及び10％Na2CO3水を加え、各層を分離した。
水層をCH2Cl2で更に２回洗浄し、集めた有機層を乾燥
（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をCH2Cl2
（5ml）−ヘキサン（20ml）から再結晶化し、２回の採
取で標題化合物150mg（0.45mmol、63％）を得た。
２−メチルアミノプリン EtOH（6ml）中６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕
−２−クロロ−９−メチルプリン（0.250g;0.71mmol）
の懸濁液を０℃に冷却し、加圧テーブル中で凝縮された
無水メチルアミン（3ml）を加えた。チューブを密封
し、110℃で5.5時間処理（scale）した。室温まで冷却
後、CH2Cl2及び10％Na2CO3水を加え、各層を分離した。
水層をCH2Cl2で更に２回洗浄し、集めた有機層を乾燥
（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をCH2Cl2
（5ml）−ヘキサン（20ml）から再結晶化し、２回の採
取で標題化合物150mg（0.45mmol、63％）を得た。
計算値（C16H25N7O2）： C,55.31;H,7.25;N,28.22。
実測値:C,55.46;H,7.22;N,28.31。
実施例58 ９−メチル−２−メチルアミノ−６−（１−ピペラジニ
ル）プリン二塩酸塩 これは、常法によりエタノール性HClで脱保護化する
ことにより、実施例57で製造された前記化合物から製造
された。
ル）プリン二塩酸塩 これは、常法によりエタノール性HClで脱保護化する
ことにより、実施例57で製造された前記化合物から製造
された。
計算値（C11H17N7・HCl）： C,41.26;H,5.98;N,30.62。
実測値:C,41.07;H,6.05;N,30.29。
実施例59 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−ジメチル
アミノ−９−メチルプリン 方法Ａ ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−メチルプリン（0.49g、1.41mmol）をEtOH（15ml）
に溶解し、冷却し、フィッサー−ポーター（Fischer−P
orter）チューブ中で（−78℃で凝縮された）無水ジメ
チルアミン10mlに加えた。チューブを密封し、120〜130
℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を蒸
発乾固して、白色残渣0.58gを得た。これをCH2Cl2（70m
l）及び10％Na2CO3水（70ml）間で分離、水層をCH2Cl2
（２×70ml）で更に２回洗浄した。集めた有機層乾燥
（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固させて、標題化合物0.5
0g（1.38mmol、98％）を得た。
アミノ−９−メチルプリン 方法Ａ ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−メチルプリン（0.49g、1.41mmol）をEtOH（15ml）
に溶解し、冷却し、フィッサー−ポーター（Fischer−P
orter）チューブ中で（−78℃で凝縮された）無水ジメ
チルアミン10mlに加えた。チューブを密封し、120〜130
℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を蒸
発乾固して、白色残渣0.58gを得た。これをCH2Cl2（70m
l）及び10％Na2CO3水（70ml）間で分離、水層をCH2Cl2
（２×70ml）で更に２回洗浄した。集めた有機層乾燥
（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固させて、標題化合物0.5
0g（1.38mmol、98％）を得た。
計算値（C17H27N7O2）： C,56.49;H.7.53;N,27.13。
実測値:C,56.65;H,7.58;N,26.95。
方法Ｂ ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ
−９−メチルプリン（0.352g、1.0mmol）をｎ−ブタノ
ール（30ml）に溶解し、40％ジメチルアミン水（10ml）
を加えた。この混合物を密封されたチューブ中150℃で2
4時間加熱し、その時点でTLCは出発物質が残存しないこ
とを示していたが、２種の生成物が存在していた。反応
混合物を窒素気流下で排出し、しかる後蒸発乾固させ
た。この残渣をメタノール性溶液からシリカゲル60に吸
着させ、しかる後シリカゲル60（30g）カラムで分離さ
せた。カラムを最初にEtoAc:ヘキサン（1:1）で展開
し、TLC及びNMRによると方法Ａ（前記）で製造されたも
のと同一の標題化合物110mg（収率30％）を得た。
−９−メチルプリン（0.352g、1.0mmol）をｎ−ブタノ
ール（30ml）に溶解し、40％ジメチルアミン水（10ml）
を加えた。この混合物を密封されたチューブ中150℃で2
4時間加熱し、その時点でTLCは出発物質が残存しないこ
とを示していたが、２種の生成物が存在していた。反応
混合物を窒素気流下で排出し、しかる後蒸発乾固させ
た。この残渣をメタノール性溶液からシリカゲル60に吸
着させ、しかる後シリカゲル60（30g）カラムで分離さ
せた。カラムを最初にEtoAc:ヘキサン（1:1）で展開
し、TLC及びNMRによると方法Ａ（前記）で製造されたも
のと同一の標題化合物110mg（収率30％）を得た。
計算値（C17H27N7O2）： C,56.49;H.7.53;N,27.13 実測値:C,56.83;H,7.65;N,26.99 更にカラムをCH2Cl2:MeOH9:1で展開し、遊離塩基とし
て２−ジメチルアミノ−９−メチル−６−（１−ピペラ
ジニル）プリン180mg（収率69％）を得た。
て２−ジメチルアミノ−９−メチル−６−（１−ピペラ
ジニル）プリン180mg（収率69％）を得た。
実施例60 ２−ジメチルアミノ−９−メチル−６−（１−ピペラジ
ニル）プリン二塩酸塩 方法Ａ 前記実施例（実施例59）方法Ｂにより得られた標題化
合物の遊離塩基（165mg、0.63mmol）をEtOH（4ml）に溶
解し、エタノール性HCl（2ml）を加えた。溶液を窒素気
流下で排出し、残渣をEtOH（2ml）下で摩砕した。生成
した固体物を減圧下40℃で一夜乾燥する前にEtoH（0.5m
l）しかる後Et2Oで洗浄し、標題化合物96mg、（0.27mmo
l）を得た。
ニル）プリン二塩酸塩 方法Ａ 前記実施例（実施例59）方法Ｂにより得られた標題化
合物の遊離塩基（165mg、0.63mmol）をEtOH（4ml）に溶
解し、エタノール性HCl（2ml）を加えた。溶液を窒素気
流下で排出し、残渣をEtOH（2ml）下で摩砕した。生成
した固体物を減圧下40℃で一夜乾燥する前にEtoH（0.5m
l）しかる後Et2Oで洗浄し、標題化合物96mg、（0.27mmo
l）を得た。
計算値（C12H19N7・2HCl・1.3H2O）： C,40.30;H,6.64;N,27.42。
実測値:C,40.34;H,6.30;N,27.06。
方法Ｂ ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−ジメチ
ルアミノ−９−メチルプリン（50mg、0.14mmol）をEtOH
（4ml）に溶解し、エタノール性HCl（2ml）を加えた。
室温で１時間後、溶液を窒素気流下で約1mlまで排出さ
せた。生成物が沈澱し、Et2O2mlを追加した。固体物をE
t2O（２×2ml）との遠心分離により洗浄し、減圧下40℃
で乾燥し、標題化合物42mg（0.13mmol、93％）を得た
が、これは方法Ａ（前記）で製造されたものとすべての
面において同一であった。
ルアミノ−９−メチルプリン（50mg、0.14mmol）をEtOH
（4ml）に溶解し、エタノール性HCl（2ml）を加えた。
室温で１時間後、溶液を窒素気流下で約1mlまで排出さ
せた。生成物が沈澱し、Et2O2mlを追加した。固体物をE
t2O（２×2ml）との遠心分離により洗浄し、減圧下40℃
で乾燥し、標題化合物42mg（0.13mmol、93％）を得た
が、これは方法Ａ（前記）で製造されたものとすべての
面において同一であった。
実施例61 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−８−ブロモ−
２−ジメチルアミノ−９−メチルプリン ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−ジメチ
ルアミノ−９−メチルプリン（0.48g、133mmol）を加温
しながらジオキサン（25ml）に溶解し、H2O（25ml）K2H
PO42.39gの溶液を加えた。この十分に撹拌された溶液に
１〜２分間かけて臭素（0.2ml）を滴下した。室温で45
分間後、反応液を窒素気流下で蒸発乾固させた。得られ
た残渣をCH2Cl2（60ml）及び10％Na2CO3水（60ml）間で
分離し、水層をCH2Cl260mlで更に２回洗浄した。集めた
有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固させて、
0.44gを得た。この残渣を展開溶媒としてCH2Cl2及びCH2
Cl2中EtOHのステップ勾配を用いるシリカゲル60クロマ
トグラフィーにより精製し、しかる後EtoAc−ヘキサン
で再度クロマトグラフィーに付して、収率34％で標題化
合物198.2gを得た。
２−ジメチルアミノ−９−メチルプリン ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−ジメチ
ルアミノ−９−メチルプリン（0.48g、133mmol）を加温
しながらジオキサン（25ml）に溶解し、H2O（25ml）K2H
PO42.39gの溶液を加えた。この十分に撹拌された溶液に
１〜２分間かけて臭素（0.2ml）を滴下した。室温で45
分間後、反応液を窒素気流下で蒸発乾固させた。得られ
た残渣をCH2Cl2（60ml）及び10％Na2CO3水（60ml）間で
分離し、水層をCH2Cl260mlで更に２回洗浄した。集めた
有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固させて、
0.44gを得た。この残渣を展開溶媒としてCH2Cl2及びCH2
Cl2中EtOHのステップ勾配を用いるシリカゲル60クロマ
トグラフィーにより精製し、しかる後EtoAc−ヘキサン
で再度クロマトグラフィーに付して、収率34％で標題化
合物198.2gを得た。
計算値（C17H26N7O2Br）： C,46.37;H,5.95;N,22.27。
実測値:C,46.57;H,5.98;N,22.08。
実施例62 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−2,8−ビス（ジ
メチルアミノ）−９−メチルプリン 実施例61で製造された前記物質（198.2mg、0.45mmo
l）を加温しながらｎ−ブタノール（10ml）に溶解し、
加圧ボルト中で（−78℃で凝縮された）無水ジメチルア
ミン（10ml）に加えた。この溶液を密封し、120〜130℃
で４時間加熱した。TLCでは反応が未完了であることを
示していたため、凝縮ジメチルアミン10mlを追加し、反
応を一夜続けた。次いで混合物を室温まで冷却し、窒素
気流下で少量となるまで蒸発乾固させた。この残渣をCH
2Cl2（60ml）及び10％Na2CO3水（60ml）間で分離し、水
層をCH2Cl2（２×60ml）で更に２回洗浄した。集めた有
機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固させた。こ
の残渣をシリカゲル60カラム（２×36cm）クロマトグラ
フィーに付し、ヘキサン中EtOAcのステップ勾配（EtOA
c:ヘキサン1:9から出発し、10％ずつ増加）で連続的に
展開した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾固
し、透明ガラス質として定量的収率で標題化合物を得た
が、これは一夜放置により固化した。
メチルアミノ）−９−メチルプリン 実施例61で製造された前記物質（198.2mg、0.45mmo
l）を加温しながらｎ−ブタノール（10ml）に溶解し、
加圧ボルト中で（−78℃で凝縮された）無水ジメチルア
ミン（10ml）に加えた。この溶液を密封し、120〜130℃
で４時間加熱した。TLCでは反応が未完了であることを
示していたため、凝縮ジメチルアミン10mlを追加し、反
応を一夜続けた。次いで混合物を室温まで冷却し、窒素
気流下で少量となるまで蒸発乾固させた。この残渣をCH
2Cl2（60ml）及び10％Na2CO3水（60ml）間で分離し、水
層をCH2Cl2（２×60ml）で更に２回洗浄した。集めた有
機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固させた。こ
の残渣をシリカゲル60カラム（２×36cm）クロマトグラ
フィーに付し、ヘキサン中EtOAcのステップ勾配（EtOA
c:ヘキサン1:9から出発し、10％ずつ増加）で連続的に
展開した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾固
し、透明ガラス質として定量的収率で標題化合物を得た
が、これは一夜放置により固化した。
計算値（C19H32N8O2・0.25H2O）： C,55.79;H,8.01;N,27.40。
実測値:C,55.91;H,7.65;N,27.31。
実施例63 2,8−ビス（ジメチルアミノ）−９−メチルプリン二塩
酸塩 前記物質（180mg、0.44mmol）をEtOH（5ml）に溶解
し、エタノール性HCl（5ml）を加えた。室温で15分間放
置後、溶液を窒素気流下でシロップ状となるまで徐々に
蒸発させた。この残渣をEtOH−Et2O（8ml）下で摩砕
し、生成した固体物を単離し、Et2Oで洗浄して、標題化
合物121.3mg（0.32mmol、73％）を得た。分析サンプル
は、遊離塩基への再変換（10％Na2CO3水からCH2Cl2中へ
の抽出）、しかる後エタノール性HClでの処理による二
塩酸塩への再変換によって得た。
酸塩 前記物質（180mg、0.44mmol）をEtOH（5ml）に溶解
し、エタノール性HCl（5ml）を加えた。室温で15分間放
置後、溶液を窒素気流下でシロップ状となるまで徐々に
蒸発させた。この残渣をEtOH−Et2O（8ml）下で摩砕
し、生成した固体物を単離し、Et2Oで洗浄して、標題化
合物121.3mg（0.32mmol、73％）を得た。分析サンプル
は、遊離塩基への再変換（10％Na2CO3水からCH2Cl2中へ
の抽出）、しかる後エタノール性HClでの処理による二
塩酸塩への再変換によって得た。
計算値（C14H24N8・2HCl・0.4H2O）： C,43.73;H,7.03;N,29.14。
実測値:C,43.95;H.6.95;N,28.83。
実施例64 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−メトキシ
−９−メチルプリン 粒状ナトリウム（110mg、4.8mmol）を無水メタノール
（10ml）に溶解し、６−〔１−（４−BOC）ピペラジニ
ル〕−２−クロロ−９−メチルプリン（430mg、1.2mmo
l）を加えた。この混合物を窒素下で４日間加熱還流
し、しかる後室温まで冷却した。反応液を氷酢酸で中和
し、減圧下で蒸発乾固して、白色残渣を得た。これをシ
リカゲル60に吸着し、ヘキサンで充填されたシリカゲル
60カラム（90ml）の最上部から加えた。カラムをEtOAc:
ヘキサン（1:4）、EtOAc:ヘキサン（3:7）、EtoAc:ヘキ
サン（1:1）及び最後にEtOAc:ヘキサン（3:2）で連続的
に展開した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾固
させて残渣を得、これをヘキサンで摩砕し、白色固体と
して課題化合物を収率64％で得た。
−９−メチルプリン 粒状ナトリウム（110mg、4.8mmol）を無水メタノール
（10ml）に溶解し、６−〔１−（４−BOC）ピペラジニ
ル〕−２−クロロ−９−メチルプリン（430mg、1.2mmo
l）を加えた。この混合物を窒素下で４日間加熱還流
し、しかる後室温まで冷却した。反応液を氷酢酸で中和
し、減圧下で蒸発乾固して、白色残渣を得た。これをシ
リカゲル60に吸着し、ヘキサンで充填されたシリカゲル
60カラム（90ml）の最上部から加えた。カラムをEtOAc:
ヘキサン（1:4）、EtOAc:ヘキサン（3:7）、EtoAc:ヘキ
サン（1:1）及び最後にEtOAc:ヘキサン（3:2）で連続的
に展開した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾固
させて残渣を得、これをヘキサンで摩砕し、白色固体と
して課題化合物を収率64％で得た。
計算値（C16H24N6O3）： C,55.16;H,6.94;N,27.12。
実測値:C,55.34;H,6.84;N,24.06。
実施例65 ２−メトキシ−９−メチル−６−（１−ピペラジニル）
プリン二塩酸塩 実施例64で製造された前記化合物（2.1mg、0.6mmol）
を加温しながら無水EtOH（5ml）に溶解した。この溶液
にHCl飽和EtOH（2ml）を加え。１時間後溶液を窒素気流
下4mlに濃縮した。生成した白色沈澱物を遠心分離によ
り集め、Et2O（４×2ml）で洗浄した。上澄の再処理に
より、標題化合物を全部で51mg（0.16mmol、26％）得
た;mp＞280℃ 計算値（C11H16N6O:2HCl・1.25H2O）： C,38.44;H,6.01;N,24.45。
プリン二塩酸塩 実施例64で製造された前記化合物（2.1mg、0.6mmol）
を加温しながら無水EtOH（5ml）に溶解した。この溶液
にHCl飽和EtOH（2ml）を加え。１時間後溶液を窒素気流
下4mlに濃縮した。生成した白色沈澱物を遠心分離によ
り集め、Et2O（４×2ml）で洗浄した。上澄の再処理に
より、標題化合物を全部で51mg（0.16mmol、26％）得
た;mp＞280℃ 計算値（C11H16N6O:2HCl・1.25H2O）： C,38.44;H,6.01;N,24.45。
実測値:C,38.44;H,5.88;N,26.16。
実施例66 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−メチル−
２−（２−プロポキシ）プリン 粒状ナトリウム（92mg、4mmol）を２−プロパノール
（9ml）に溶解し、６−〔１−（４−BOC）ピペラジニ
ル〕−２−クロロ−９−メチルプリン（352.8mg、1mmo
l）を加えた。この混合物を窒素下で３日間加熱還流
し、しかる後減圧下で蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2及び
H2O間で分配し、有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸
発乾固させた。この残渣をシリカゲル60に吸着させ。ヘ
キサンで充填されたシリカゲル60（50g）カラムの最上
部に加えた。カラムをEtOAc:ヘキサン（1:3）、EtOAc:
ヘキサン（1:1）及び最後にEtOAc:ヘキサン（3:2）で連
続的に展開した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発
乾固し、標題化合物214mg（収率57％）を得た。
２−（２−プロポキシ）プリン 粒状ナトリウム（92mg、4mmol）を２−プロパノール
（9ml）に溶解し、６−〔１−（４−BOC）ピペラジニ
ル〕−２−クロロ−９−メチルプリン（352.8mg、1mmo
l）を加えた。この混合物を窒素下で３日間加熱還流
し、しかる後減圧下で蒸発乾固した。残渣をCH2Cl2及び
H2O間で分配し、有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸
発乾固させた。この残渣をシリカゲル60に吸着させ。ヘ
キサンで充填されたシリカゲル60（50g）カラムの最上
部に加えた。カラムをEtOAc:ヘキサン（1:3）、EtOAc:
ヘキサン（1:1）及び最後にEtOAc:ヘキサン（3:2）で連
続的に展開した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発
乾固し、標題化合物214mg（収率57％）を得た。
計算値（C18H18N6O3・0.25H2O）： C,56.75;H.7.54;N,22.06。
実測値:C,56.73;H,7.53;N,21.66。
実施例67 ９−メチル−６−（１−ピペラジニル）−２−（２−プ
ロポキシ）プリン二塩酸塩 実施例66で製造された前記物質（204mg、0.54mmol）
を無水EtoH（5ml）に溶解し、この溶液にエタノール性H
Cl（3ml）を加えた。室温で１時間後、この溶液を窒素
気流下4mlに濃縮した。エーテル（4ml）を加え、生成し
た白色固体物を遠心分離により単離し、エーテル（３
×）で十分に洗浄した。収量132mg（２回採取）、収率7
1％ 計算値（C13H20N6O・2HCl・1.15H2O）： C,42.20;H,6.60;N,22.72。
ロポキシ）プリン二塩酸塩 実施例66で製造された前記物質（204mg、0.54mmol）
を無水EtoH（5ml）に溶解し、この溶液にエタノール性H
Cl（3ml）を加えた。室温で１時間後、この溶液を窒素
気流下4mlに濃縮した。エーテル（4ml）を加え、生成し
た白色固体物を遠心分離により単離し、エーテル（３
×）で十分に洗浄した。収量132mg（２回採取）、収率7
1％ 計算値（C13H20N6O・2HCl・1.15H2O）： C,42.20;H,6.60;N,22.72。
実測値:C,41.97;H,6.18;N,22.61。
実施例68 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−ジメチル
アミノプリン EtOH（6ml）中６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕
−２−クロロプリン（0.25g、0.74mmol）の懸濁液を０
℃に冷却し、加圧ボトル中で凝縮された無水ジメチルア
ミン（3ml）に加えた。ボトルにシールし、110℃で5.5
時間加熱した。混合物は反応が進むにつれて均一化して
きた。反応の完了後、チューブを冷却し、混合物を窒素
気流下で排出させた。残渣をCH2Cl2及び10％Na2CO3水間
で分配し、有機相を乾燥（MgSO4）とし、濾過し、蒸発
乾固させた。更にCH2Cl2及び10％Na2CO3水間での分離、
しかる後上記のような有機相の再処理によって、標題化
合物を収率97％（250mg、0.71mmol）で得た。
アミノプリン EtOH（6ml）中６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕
−２−クロロプリン（0.25g、0.74mmol）の懸濁液を０
℃に冷却し、加圧ボトル中で凝縮された無水ジメチルア
ミン（3ml）に加えた。ボトルにシールし、110℃で5.5
時間加熱した。混合物は反応が進むにつれて均一化して
きた。反応の完了後、チューブを冷却し、混合物を窒素
気流下で排出させた。残渣をCH2Cl2及び10％Na2CO3水間
で分配し、有機相を乾燥（MgSO4）とし、濾過し、蒸発
乾固させた。更にCH2Cl2及び10％Na2CO3水間での分離、
しかる後上記のような有機相の再処理によって、標題化
合物を収率97％（250mg、0.71mmol）で得た。
計算値（C16H25N7O2）： C,55.31;H,7.25;N,28.22。
実測値:C,54.95;H,7.25;N,28.51。
実施例69 ２−ジメチルアミノ−６−（１−ピペラジニル）プリン
二塩酸塩 実施例68で製造された前記物質（220mg、0.63mmol）
を熱EtOH（20ml）に溶解し、室温まで冷却した。エタノ
ール性HCl（10ml）を加え、混合物を室温で１時間放置
した（生成物は約30分間後に沈澱し始めた）。次いで混
合物を窒素気流下で約10mlまで排出し、しかる後Et2O
（10ml）を加えた。沈澱した生成物を濾取りし、Et2Oで
洗浄した。収量0.218mg（定量的収率） 計算値（C11H17N7・2HCl・2.8H2O）： C,35.64;H,6.40;N,26.45。
二塩酸塩 実施例68で製造された前記物質（220mg、0.63mmol）
を熱EtOH（20ml）に溶解し、室温まで冷却した。エタノ
ール性HCl（10ml）を加え、混合物を室温で１時間放置
した（生成物は約30分間後に沈澱し始めた）。次いで混
合物を窒素気流下で約10mlまで排出し、しかる後Et2O
（10ml）を加えた。沈澱した生成物を濾取りし、Et2Oで
洗浄した。収量0.218mg（定量的収率） 計算値（C11H17N7・2HCl・2.8H2O）： C,35.64;H,6.40;N,26.45。
実測値:C,35.39;H,6.02;N,26.30。
実施例70 ２−クロロ−６−〔１−（４−メチルピペラジニル）〕
プリン 2,6−ジクロロプリン（4.53g、24mmol）をEtOH（100m
l）に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（2.90g、29mmol）
しかる後トリエチルアミン（5.01ml、36mmol）を加え
た。この混合物を45分間加熱還流した（TLCでは15分間
後に痕跡量の出発物質の存在下を示した）。室温まで冷
却後、生成物が沈澱し、これを濾取して、乾燥させた。
収量5.08g（23mmol、96％） 計算値（C10H17N6Cl）： C,47.53;H,5.18;N,33.26。
プリン 2,6−ジクロロプリン（4.53g、24mmol）をEtOH（100m
l）に溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（2.90g、29mmol）
しかる後トリエチルアミン（5.01ml、36mmol）を加え
た。この混合物を45分間加熱還流した（TLCでは15分間
後に痕跡量の出発物質の存在下を示した）。室温まで冷
却後、生成物が沈澱し、これを濾取して、乾燥させた。
収量5.08g（23mmol、96％） 計算値（C10H17N6Cl）： C,47.53;H,5.18;N,33.26。
実測値:C,47.43;H,5.34;N,33.03。
実施例71 ２−ジメチルアミノ−６−〔１−（４−メチルピペラジ
ニル）〕プリン二塩酸塩 実施例70で製造された前記物質（0.700g、2.77mol）
を無水ジメチルアミン（5ml;加圧チューブ中で凝縮）に
加え、冷EtOH（8ml）を加えた。チューブを密封し、110
℃で5.5時間加熱したが、その間に融解が生じた。室温
までの冷却中に固体物が生じ、冷却された混合物を窒素
気流下で乾固するまで排出した。残渣をCH2Cl2に溶解
し、10％Na2CO3水で抽出し、有機相を乾燥（MgSO4）
し、濾過し、蒸発乾固し、遊離塩基として標題化合物0.
650g（2.49mmol、収率90％）を得た。この物質の一部0.
100g（0.38mmol）を熱EtOH（8ml）に溶解し、室温まで
冷却した。エタノール性HCl（4ml）を加えたところ、生
成物が約５分間後に沈澱し始めた。１時間後、溶液を窒
素気流下で排出し、残渣をEtoH−Et2Oで摩砕した。沈澱
した生成物を濾過し、Et2Oで洗浄した。収量0.122g（0.
37mmol;遊離塩基から97％） 計算値（C12H19N7・2HCl・2.4H2O）： C,38.17;H,6.88;N,25.97。
ニル）〕プリン二塩酸塩 実施例70で製造された前記物質（0.700g、2.77mol）
を無水ジメチルアミン（5ml;加圧チューブ中で凝縮）に
加え、冷EtOH（8ml）を加えた。チューブを密封し、110
℃で5.5時間加熱したが、その間に融解が生じた。室温
までの冷却中に固体物が生じ、冷却された混合物を窒素
気流下で乾固するまで排出した。残渣をCH2Cl2に溶解
し、10％Na2CO3水で抽出し、有機相を乾燥（MgSO4）
し、濾過し、蒸発乾固し、遊離塩基として標題化合物0.
650g（2.49mmol、収率90％）を得た。この物質の一部0.
100g（0.38mmol）を熱EtOH（8ml）に溶解し、室温まで
冷却した。エタノール性HCl（4ml）を加えたところ、生
成物が約５分間後に沈澱し始めた。１時間後、溶液を窒
素気流下で排出し、残渣をEtoH−Et2Oで摩砕した。沈澱
した生成物を濾過し、Et2Oで洗浄した。収量0.122g（0.
37mmol;遊離塩基から97％） 計算値（C12H19N7・2HCl・2.4H2O）： C,38.17;H,6.88;N,25.97。
実測値:C,37.89;H,6.45;N,25.76。
実施例72 ２−ジメチルアミノ−９−メチル−６−〔１−（４−メ
チルピペラジニル）〕プリン二塩酸塩 実施例71で製造された前記物質の遊離塩基（150mg、
0.55mmol）をシーブ乾燥DMF（10ml）に溶解し、NaH（油
中60％;40mg、NaH24mg、1mmol）を加えた。この混合物
を水素ガスの発生が止むまで（20分間）N2下室温で撹拌
した。次いでヨウ化メチル（0.043ml、0.7mmol）を加
え、混合物を室温で3.5時間撹拌した。次いで混合物を
減圧下で蒸発乾固し、残渣をメタノール性溶液の蒸発に
より最少量のシリカゲル60に吸着させた。これをCH2Cl2
で充填されたシリカゲル60（20g）カラムの最上部から
加え、MeOH:CH2Cl25:95しかる後MeOH:CH2Cl21:9で連続
的に展開した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾
固し、遊離塩基として標題化合物163mg（定量的収率）
を得た。
チルピペラジニル）〕プリン二塩酸塩 実施例71で製造された前記物質の遊離塩基（150mg、
0.55mmol）をシーブ乾燥DMF（10ml）に溶解し、NaH（油
中60％;40mg、NaH24mg、1mmol）を加えた。この混合物
を水素ガスの発生が止むまで（20分間）N2下室温で撹拌
した。次いでヨウ化メチル（0.043ml、0.7mmol）を加
え、混合物を室温で3.5時間撹拌した。次いで混合物を
減圧下で蒸発乾固し、残渣をメタノール性溶液の蒸発に
より最少量のシリカゲル60に吸着させた。これをCH2Cl2
で充填されたシリカゲル60（20g）カラムの最上部から
加え、MeOH:CH2Cl25:95しかる後MeOH:CH2Cl21:9で連続
的に展開した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾
固し、遊離塩基として標題化合物163mg（定量的収率）
を得た。
この物質0.115g（0.42mmol）を熱EtOH（8ml）に溶解
し、室温まで冷却した。エタノール性HCl（4ml）を加
え、室温で30分間後混合物を窒素気流下で乾固するまで
排出した。EtOH−Et2Oで摩砕して標題化合物を得、これ
を濾取して、Et2Oで洗浄した。乾燥後、85mg（0.24mmo
l、57％）を得た。
し、室温まで冷却した。エタノール性HCl（4ml）を加
え、室温で30分間後混合物を窒素気流下で乾固するまで
排出した。EtOH−Et2Oで摩砕して標題化合物を得、これ
を濾取して、Et2Oで洗浄した。乾燥後、85mg（0.24mmo
l、57％）を得た。
計算値（C13H2,N7・2HCl・H2O）： C,42.62;H,6.88;N,26.77。
実測値:C,42.39;H,6.73;N,26.43。
実施例73 ２−アミノ−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩 ２−アミノ−６−クロロプリン（508mg、3.00mmol）
をシーブ乾燥DMF（20ml）に懸濁し、ピペラジン（516m
g、5.99mmol）を加えた。溶解が生じ、混合物を窒素下1
00℃で一夜加熱した。生じた沈澱物を濾取し、Et2Oで洗
浄した（収量380mg）。一部（50mg）を2N HCl（1ml）
に溶解し、遠心分離し、上澄を除去し、氷浴で冷却し、
結晶生成物（40mg）を遠心分離により単離し、減圧下70
℃で12時間P2O5で乾燥させた。
をシーブ乾燥DMF（20ml）に懸濁し、ピペラジン（516m
g、5.99mmol）を加えた。溶解が生じ、混合物を窒素下1
00℃で一夜加熱した。生じた沈澱物を濾取し、Et2Oで洗
浄した（収量380mg）。一部（50mg）を2N HCl（1ml）
に溶解し、遠心分離し、上澄を除去し、氷浴で冷却し、
結晶生成物（40mg）を遠心分離により単離し、減圧下70
℃で12時間P2O5で乾燥させた。
計算値（C9H13N7・2HCl・0.69H2O）： C,35,49;H,5.42;N,32.20; Cl,23.28。
実測値:C,35.74;H,5.36;N,31.97; Cl,23.20。
実施例74 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−（１−プロピル）プリン 実施例50で製造された物質（3.73g、11.0mmol）をシ
ーブ乾燥DMF（100ml）に溶解し、油中60％NaH（660mg、
NaH16.5mmol）を加え、混合物を発泡が止むまで窒素下
で撹拌した。１−ヨードプロパン（1.23ml、12.65mmo
l）を加え、反応液を室温で一夜撹拌した。混合物を減
圧下で蒸発乾固し、残渣をCH2Cl2に溶解し、この溶液を
10％Na2CO3水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、黄色
油状物となるまで蒸発させた。これを少量のCH2Cl2に溶
解し、EtOAc:ヘキサン（1:2）で充填されたシリカゲル6
0カラム（200ml）によるクロマトグラフィーに付した。
カラムをEtOAc:ヘキサン（1:2）及びEtOAc:ヘキサン
（1:1）で連続的に展開し、必要な生成物を含む画分を
集め、蒸発乾固させてシロップを得、これを摩砕により
結晶化させた。これらの白色結晶をヘキサンで摩砕し、
濾過した。収量2.85g（74.8mmol、68％）。mp105−106.
5℃ 計算値（C17H25N6O2Cl）： C,53.61;H,6.62;N,22.06 実測値:C,53.39;H,6.47;N,22.06 実施例75 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−メトキシ
−９−（１−プロピル）プリン 実施例74で製造された前記物質（72.52g、0.17mol）
をメタノール（1.06L）に溶解し、4.38Mメタノール性ナ
トリウムメトキシド122mlを加えた。この溶液をN2下で4
8時間加熱還流し、しかる後ナトリウムメトキシド（12m
l）を追加し、次いで更に24時間後更に6mlを追加した。
全部で96時間の反応後、混合物を蒸発乾固し、残渣をCH
2Cl2（1L）及びH2O（400ml）間で分配した。水層をCH2C
l2（２×500ml）で洗浄し、集めた有機層を乾燥（MgS
O4）し、濾過し、蒸発乾固させた。精製をシリカゲル60
（2.1kg）カラムで行ない、EtOAc;ヘキサンのステップ
勾配（1:4〜1:1）で展開した。必要な生成物を含む画分
を集め、蒸発乾固して、標題化合物52g（0.138mol、81
％）を得た。
９−（１−プロピル）プリン 実施例50で製造された物質（3.73g、11.0mmol）をシ
ーブ乾燥DMF（100ml）に溶解し、油中60％NaH（660mg、
NaH16.5mmol）を加え、混合物を発泡が止むまで窒素下
で撹拌した。１−ヨードプロパン（1.23ml、12.65mmo
l）を加え、反応液を室温で一夜撹拌した。混合物を減
圧下で蒸発乾固し、残渣をCH2Cl2に溶解し、この溶液を
10％Na2CO3水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、黄色
油状物となるまで蒸発させた。これを少量のCH2Cl2に溶
解し、EtOAc:ヘキサン（1:2）で充填されたシリカゲル6
0カラム（200ml）によるクロマトグラフィーに付した。
カラムをEtOAc:ヘキサン（1:2）及びEtOAc:ヘキサン
（1:1）で連続的に展開し、必要な生成物を含む画分を
集め、蒸発乾固させてシロップを得、これを摩砕により
結晶化させた。これらの白色結晶をヘキサンで摩砕し、
濾過した。収量2.85g（74.8mmol、68％）。mp105−106.
5℃ 計算値（C17H25N6O2Cl）： C,53.61;H,6.62;N,22.06 実測値:C,53.39;H,6.47;N,22.06 実施例75 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−メトキシ
−９−（１−プロピル）プリン 実施例74で製造された前記物質（72.52g、0.17mol）
をメタノール（1.06L）に溶解し、4.38Mメタノール性ナ
トリウムメトキシド122mlを加えた。この溶液をN2下で4
8時間加熱還流し、しかる後ナトリウムメトキシド（12m
l）を追加し、次いで更に24時間後更に6mlを追加した。
全部で96時間の反応後、混合物を蒸発乾固し、残渣をCH
2Cl2（1L）及びH2O（400ml）間で分配した。水層をCH2C
l2（２×500ml）で洗浄し、集めた有機層を乾燥（MgS
O4）し、濾過し、蒸発乾固させた。精製をシリカゲル60
（2.1kg）カラムで行ない、EtOAc;ヘキサンのステップ
勾配（1:4〜1:1）で展開した。必要な生成物を含む画分
を集め、蒸発乾固して、標題化合物52g（0.138mol、81
％）を得た。
計算値（C18H28N6O3）： C,57.43;H,7.50;N,22.33 実測値:C,57.58;H,7.66;N,22.33 実施例76 ２−メトキシ−６−（１−ピペラジニル）−９−（１−
プロピル）プリン二塩酸塩 実施例75で製造された前記物質（51.5g、0.137mol）
をMeOH（1.5L）に溶解し、メタノール性HCl1.5Lを慎重
に加えた。この物質を室温で1.5時間撹拌し、しかる後
最初にN2気流下で次いでエバポレーターで600mlに濃縮
した。沈澱が生じたため、Et2O（1L）を加えた。白色固
体物を濾取し、Et2Oで十分に洗浄した。39.4gを得た
が、二回目の採取で3.54gを得た。総収量0.123mol、90
％;mp205−207℃ 計算値（C13H20N6O・2HCl）： C,44.70;N,6.35;N,24.06; Cl,20.30 実測値:C,44.50;H,6.50;N,23.98 Cl,20.64 実施例77 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−メチルチ
オ−９−（１−プロピル）プリン 実施例74で製造された物質（300mg、0.76mmol）をｔ
−ブタノール（10ml）に溶解し、メチルチオール酸ナト
リウム（213mg、3.04mmol）を加えた。この混合物をN2
下で48時間還流し、しかる後揮発性物質をN2気流下で除
去した。残渣をCH2Cl2（100ml）及びNa2CO3水（20ml）
に溶解し、層を分離した。水層をCH2Cl2（２×20ml）で
更に２回洗浄し、集めた有機層を乾燥（MgSO4）し、濾
過し、蒸発乾固させた。この残渣を少量のEtOAcに溶解
し、充填されたシリカゲル60（20g）カラムに通し、EtO
Acで展開した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾
固させ、クロマトグラフィーで純粋な生成物177mg（0.4
5mmol、59％）を得た。
プロピル）プリン二塩酸塩 実施例75で製造された前記物質（51.5g、0.137mol）
をMeOH（1.5L）に溶解し、メタノール性HCl1.5Lを慎重
に加えた。この物質を室温で1.5時間撹拌し、しかる後
最初にN2気流下で次いでエバポレーターで600mlに濃縮
した。沈澱が生じたため、Et2O（1L）を加えた。白色固
体物を濾取し、Et2Oで十分に洗浄した。39.4gを得た
が、二回目の採取で3.54gを得た。総収量0.123mol、90
％;mp205−207℃ 計算値（C13H20N6O・2HCl）： C,44.70;N,6.35;N,24.06; Cl,20.30 実測値:C,44.50;H,6.50;N,23.98 Cl,20.64 実施例77 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−メチルチ
オ−９−（１−プロピル）プリン 実施例74で製造された物質（300mg、0.76mmol）をｔ
−ブタノール（10ml）に溶解し、メチルチオール酸ナト
リウム（213mg、3.04mmol）を加えた。この混合物をN2
下で48時間還流し、しかる後揮発性物質をN2気流下で除
去した。残渣をCH2Cl2（100ml）及びNa2CO3水（20ml）
に溶解し、層を分離した。水層をCH2Cl2（２×20ml）で
更に２回洗浄し、集めた有機層を乾燥（MgSO4）し、濾
過し、蒸発乾固させた。この残渣を少量のEtOAcに溶解
し、充填されたシリカゲル60（20g）カラムに通し、EtO
Acで展開した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾
固させ、クロマトグラフィーで純粋な生成物177mg（0.4
5mmol、59％）を得た。
計算値（C18H28N6O2S）： C,55.08;H,7.19;N,21.41 実測値:C,55.31;H,7.18;N,21.18 実施例78 ２−メチルチオ−６−（１−ピペラジニル）−９−（１
−プロピル）プリン二塩酸塩 実施例77で製造された前記物質（150mg、0.38mmol）
をEtOH（7.5ml）に溶解し、エタノール性HCl（3.5ml）
を加えた。室温で１時間放置後、混合物をN2気流下で1m
lに濃縮した。生成物の沈澱をEt2O（4ml）の添加により
完了させ、標題化合物を濾過し、Et2O（２×2ml）で洗
浄した。収量126mg（0.34mmol、89％） 計算値（C13H20N6S・2HCl）： C,42.74;H,6.07;N,23.01 実測値:C,42.69;H,6.60;N,22.68 実施例79 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−（メトキシメチル）プリン 実施例50で製造された物質（1.02g、3.0mmol）をシー
ブ乾燥DMF（25ml）に溶解し、油中60％NaH（180mg、NaH
4.5mmol）を加え、混合物をN2下で撹拌した。均一溶液
が得られた後、ブロモメチルメチルエーテル（0.27ml、
3.3mmol）を加え、混合物をN2下室温で一夜撹拌した。
ブロモメチルエーテル（0.05ml）を追加し、しかる後１
時間間隔で油中60％NaH24mgを２回追加した。冷H2O（25
ml）しかる後10％Na2CO3（10ml）を徐々に加えた。1.5
時間撹拌後、混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣を10％
Na2CO3水及びCH2Cl2間で分配した。有機層を分離し、濾
過し、少量のシリシゲル60に吸着させた。これを乾燥充
填されたシリカゲル60カラム（80ml）の最上部から加
え、EtOAc:ヘキサン（1:4〜1:1）のステップ勾配で展開
した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾固して油
状物927mg（2.42mmol、80％）を得、これを放置して結
晶化させた;mp108−110℃ 計算値（C16H23N6O3Cl）： C,50.20;H,6.06,N,21.95 実測値:C,50.28;H,6.10;N,22.05 実施例80 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−エトキシ
−９−（メトキシメチル）プリン 粒状ナトリウム（83mg、36mmol）を無水EtOH（5ml）
を加え、水素発生が止んだ後、EtOH5ml中の前記実施例7
9からの物質354mg（0.92mmol）を加えた。この溶液をN2
下で一夜加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発乾固前に
酢酸で慎重に中和した。この残渣をCH2Cl2及び10％Na2C
O3水間で分配し、しかる後少量のEtOAcをCH2Cl2層に加
えて、全部溶解させた。乾燥（MgSO4）及び濾過後、濾
液を油状物（310mg、86％）となるまで蒸発させ、これ
を放置して結晶化させた。Et2Oでの摩砕しかる後混合物
の蒸発によって、生成物257mg（0.65mmol、71％）を得
た;mp115−116.6℃ 計算値（C18H28N6O4）： C,55.09;H,7.19;N,21.41 実測値:C,55.20;H,7.31;N,21.10 実施例81 ２−エトキシ−９−メトキシメチル−６−（１−ピペラ
ジニル）プリンマレイン酸塩 実施例80で製造された前記物質（255g、0.65mmol）を
CF3COOH（4ml）に溶解し、室温で40分間撹拌した。混合
物を濃縮し、残留油に少量のダウエックス１×２（OH）
樹脂しかる後濃NaOH1滴（塩基とするため）を加えた。
次いでこの全混合物をダウエックス１×２（OH）カラム
に注ぎ、H2Oで展開した。必要な生成物を含む画分を集
め、蒸発し、遊離塩基として標題化合物70mg（0.24mmo
l）を得た。これをEtOH（2ml）に溶解し、EtOH（3ml）
中マレイン酸56mg（0.49mmol）を加えた。溶液を、沈澱
が観察されるまで、N2気流下で濃縮させた。この固体物
を遠心分離により除去し、Et2O（×3ml）で洗浄した。
収量81mg（0.20mmol）であるが、それ以上の生成物が上
澄中に存在していた。
−プロピル）プリン二塩酸塩 実施例77で製造された前記物質（150mg、0.38mmol）
をEtOH（7.5ml）に溶解し、エタノール性HCl（3.5ml）
を加えた。室温で１時間放置後、混合物をN2気流下で1m
lに濃縮した。生成物の沈澱をEt2O（4ml）の添加により
完了させ、標題化合物を濾過し、Et2O（２×2ml）で洗
浄した。収量126mg（0.34mmol、89％） 計算値（C13H20N6S・2HCl）： C,42.74;H,6.07;N,23.01 実測値:C,42.69;H,6.60;N,22.68 実施例79 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−（メトキシメチル）プリン 実施例50で製造された物質（1.02g、3.0mmol）をシー
ブ乾燥DMF（25ml）に溶解し、油中60％NaH（180mg、NaH
4.5mmol）を加え、混合物をN2下で撹拌した。均一溶液
が得られた後、ブロモメチルメチルエーテル（0.27ml、
3.3mmol）を加え、混合物をN2下室温で一夜撹拌した。
ブロモメチルエーテル（0.05ml）を追加し、しかる後１
時間間隔で油中60％NaH24mgを２回追加した。冷H2O（25
ml）しかる後10％Na2CO3（10ml）を徐々に加えた。1.5
時間撹拌後、混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣を10％
Na2CO3水及びCH2Cl2間で分配した。有機層を分離し、濾
過し、少量のシリシゲル60に吸着させた。これを乾燥充
填されたシリカゲル60カラム（80ml）の最上部から加
え、EtOAc:ヘキサン（1:4〜1:1）のステップ勾配で展開
した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾固して油
状物927mg（2.42mmol、80％）を得、これを放置して結
晶化させた;mp108−110℃ 計算値（C16H23N6O3Cl）： C,50.20;H,6.06,N,21.95 実測値:C,50.28;H,6.10;N,22.05 実施例80 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−エトキシ
−９−（メトキシメチル）プリン 粒状ナトリウム（83mg、36mmol）を無水EtOH（5ml）
を加え、水素発生が止んだ後、EtOH5ml中の前記実施例7
9からの物質354mg（0.92mmol）を加えた。この溶液をN2
下で一夜加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発乾固前に
酢酸で慎重に中和した。この残渣をCH2Cl2及び10％Na2C
O3水間で分配し、しかる後少量のEtOAcをCH2Cl2層に加
えて、全部溶解させた。乾燥（MgSO4）及び濾過後、濾
液を油状物（310mg、86％）となるまで蒸発させ、これ
を放置して結晶化させた。Et2Oでの摩砕しかる後混合物
の蒸発によって、生成物257mg（0.65mmol、71％）を得
た;mp115−116.6℃ 計算値（C18H28N6O4）： C,55.09;H,7.19;N,21.41 実測値:C,55.20;H,7.31;N,21.10 実施例81 ２−エトキシ−９−メトキシメチル−６−（１−ピペラ
ジニル）プリンマレイン酸塩 実施例80で製造された前記物質（255g、0.65mmol）を
CF3COOH（4ml）に溶解し、室温で40分間撹拌した。混合
物を濃縮し、残留油に少量のダウエックス１×２（OH）
樹脂しかる後濃NaOH1滴（塩基とするため）を加えた。
次いでこの全混合物をダウエックス１×２（OH）カラム
に注ぎ、H2Oで展開した。必要な生成物を含む画分を集
め、蒸発し、遊離塩基として標題化合物70mg（0.24mmo
l）を得た。これをEtOH（2ml）に溶解し、EtOH（3ml）
中マレイン酸56mg（0.49mmol）を加えた。溶液を、沈澱
が観察されるまで、N2気流下で濃縮させた。この固体物
を遠心分離により除去し、Et2O（×3ml）で洗浄した。
収量81mg（0.20mmol）であるが、それ以上の生成物が上
澄中に存在していた。
計算値（C13H20N6O2・C4H4O4）： C,50.00;H,5.92;N,20.58 実測値:C,49.94;H,5.92;N,20.55 実施例82 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−（エトキシメチル）プリン 実施例50で製造された物質（847mg、2.5mmol）をシー
ブ乾燥DMF（25ml）に溶解し、油中60％NaH（105mg、NaH
2.62mmol）を加えた。N2下で20分間撹拌後、H2発生が止
んだため、クロロメチルエチルエーテル（0.255ml、2.7
5mmol）を加えた。室温で３時間後、TLCは反応終了を示
したため、混合物をN2気流下（NaHCO3外部チューブを付
して）65℃で濃縮した。次いで混合物を蒸発乾固し、残
留物をCH2CO2及び10％Na2CO3水間で分配した。有機層を
乾燥（MgSO4）し、濾過し、粘調油となるまで蒸発させ
た。この物質をEtOAc:ヘキサン（1:4）で充填されたシ
リカゲル60カラム（150ml）でクロマトグラフィーに付
し、EtOAc:ヘキサン（1:4〜1:1）のステップ勾配で展開
した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾固させ
て、標題化合物620mg（1.56mmol、62.5％）を得た;mp10
2−104℃ 計算値（C17H25N6O3Cl）： C,51.45;H,6.35;N,21.18 実測値:C,51.28;H,6.42;N,20.86 実施例83 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−エトキシ
メチル−２−メトキシプリン 実施例82で製造された前記物質（300g、0.7mmol）を
メタノール（6ml）中メタノール性ナトリウムメトキシ
ド溶液（4.37M溶液0.69ml）に加え、混合物をN2下で42
時間加熱還流した。次いで、溶液を冷却し、蒸発乾固前
に酢酸で慎重に中和した。この残渣をCH2CO2及び10％Na
2CO3水間で分配、有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、
蒸発乾固させた。この残渣をシリカゲル60カラム（50m
l）でクロマトグラフィーに付しEtOAc:ヘキサン（3:7）
で展開して精製し、TLCで純粋な粘調澄明油として課題
化合物（259mg、0.66mmol、88％）を得た。質量スペク
トル（FAB）は393m/eのM+＋Ｈを示した。
９−（エトキシメチル）プリン 実施例50で製造された物質（847mg、2.5mmol）をシー
ブ乾燥DMF（25ml）に溶解し、油中60％NaH（105mg、NaH
2.62mmol）を加えた。N2下で20分間撹拌後、H2発生が止
んだため、クロロメチルエチルエーテル（0.255ml、2.7
5mmol）を加えた。室温で３時間後、TLCは反応終了を示
したため、混合物をN2気流下（NaHCO3外部チューブを付
して）65℃で濃縮した。次いで混合物を蒸発乾固し、残
留物をCH2CO2及び10％Na2CO3水間で分配した。有機層を
乾燥（MgSO4）し、濾過し、粘調油となるまで蒸発させ
た。この物質をEtOAc:ヘキサン（1:4）で充填されたシ
リカゲル60カラム（150ml）でクロマトグラフィーに付
し、EtOAc:ヘキサン（1:4〜1:1）のステップ勾配で展開
した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾固させ
て、標題化合物620mg（1.56mmol、62.5％）を得た;mp10
2−104℃ 計算値（C17H25N6O3Cl）： C,51.45;H,6.35;N,21.18 実測値:C,51.28;H,6.42;N,20.86 実施例83 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−エトキシ
メチル−２−メトキシプリン 実施例82で製造された前記物質（300g、0.7mmol）を
メタノール（6ml）中メタノール性ナトリウムメトキシ
ド溶液（4.37M溶液0.69ml）に加え、混合物をN2下で42
時間加熱還流した。次いで、溶液を冷却し、蒸発乾固前
に酢酸で慎重に中和した。この残渣をCH2CO2及び10％Na
2CO3水間で分配、有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、
蒸発乾固させた。この残渣をシリカゲル60カラム（50m
l）でクロマトグラフィーに付しEtOAc:ヘキサン（3:7）
で展開して精製し、TLCで純粋な粘調澄明油として課題
化合物（259mg、0.66mmol、88％）を得た。質量スペク
トル（FAB）は393m/eのM+＋Ｈを示した。
実施例84 ９−エトキシメチル−２−メトキシ−６−（１−ピペラ
ジニル）プリンマレイン酸塩 実施例83で製造された前記物質（170mg、0.43mmol）
をCF3COOH（3ml）に溶解し、濃縮乾固前に30分間室温で
撹拌した。この残留液にH2O中の少量のダウエックス１
×２（OH）樹脂を加え、スラリーをダウエックス１×２
（OH）カラムの最上部に加え、しかる後H2Oで展開し
た。必要な生成物を含む画分を集め、減圧下で蒸発乾固
し、遊離塩基として生成物37mg（0.13mmol、29％）を得
た。これをマレイン酸（29.9mg、0.26mmol）含有EtOH
（7ml）に溶解し、溶液をN2気流下で濃縮し、残留油を
得た。Et2Oで摩砕してゴム状固体物を得、これを更にEt
OAcで洗浄して、標題化合物37.8mgを得た。質量スペク
トル（EI）は292m/eのM+（遊離塩基）を示した。
ジニル）プリンマレイン酸塩 実施例83で製造された前記物質（170mg、0.43mmol）
をCF3COOH（3ml）に溶解し、濃縮乾固前に30分間室温で
撹拌した。この残留液にH2O中の少量のダウエックス１
×２（OH）樹脂を加え、スラリーをダウエックス１×２
（OH）カラムの最上部に加え、しかる後H2Oで展開し
た。必要な生成物を含む画分を集め、減圧下で蒸発乾固
し、遊離塩基として生成物37mg（0.13mmol、29％）を得
た。これをマレイン酸（29.9mg、0.26mmol）含有EtOH
（7ml）に溶解し、溶液をN2気流下で濃縮し、残留油を
得た。Et2Oで摩砕してゴム状固体物を得、これを更にEt
OAcで洗浄して、標題化合物37.8mgを得た。質量スペク
トル（EI）は292m/eのM+（遊離塩基）を示した。
計算値（C13H20N6O2・C4H4O4）： C,49.99;H,5.92;N,20.58 実測値:C,49.97;H,5.66;N,20.40 実施例85 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−（シクロプロピルメチル）プリン 実施例50で製造された物質（1.02g、3.0mmol）をシー
ブ乾燥DMF（25ml）に溶解し、油中60％NaH180mg（NaH4.
5mmol）を加えた。この混合物をH2発生が止むまでN2下
で撹拌した。。DMF（0.5ml）中ブロモメチルシクロプロ
パン（0.35ml、3.6mmol）を加え、反応をN2下室温で一
夜撹拌した。混合物を酢酸で中和し、半固体残渣まで蒸
発させ、これをEtOAc及び10％Na2CO3水間で分配させ
た。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固させ
た。この残渣を（乾燥充填）シリカゲル60でクロマトグ
ラフィーに付し、EtOAc:ヘキサン（1:4）〜EtOAs:ヘキ
サン（2:3）のステップ勾配で展開し、白色固体として
課題化合物1.007g（2.56mmol、85％）を得た;mp141−14
3℃ 計算値（C18H25N6O2Cl・0.1H2O）： C,54.78;H,6.44;N,21.29 実測値:C,55.10;H,6.48;N,20.94 実施例86 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−シクロプ
ロピルメチル−２−エトキシプリン 粒状ナトリウム（120mg、5.2mmol）を無水EtOH（5m
l）を加え、水素発生が止んだ後、EtOH（95ml）中の前
記実施例85からの物質517mg（1.3mmol）を加えた。この
溶液をN2下で28時間加熱還流した。混合物を酢酸で中和
し、固体残渣となるまで蒸発させ、これをEtOAc及び10
％Na2CO3水間で分配した。有機層を乾燥（MgSO4）し、
濾過し、蒸発乾固して、粘調油510mgを得た。これを乾
燥充填シリカゲル60カラム（60ml）でクロマトグラフィ
ーに付し、EtOAc:ヘキサン（1:4）〜EtOAs:ヘキサン
（2:3）のステップ勾配で10％ずつ増加させて展開し
た。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾固し、白色
固体として標題化合物389mg（0.97mmol、74％）を得た;
mp120−122℃。質量スペクトル（EI）は402m/％のM+を
示した。
９−（シクロプロピルメチル）プリン 実施例50で製造された物質（1.02g、3.0mmol）をシー
ブ乾燥DMF（25ml）に溶解し、油中60％NaH180mg（NaH4.
5mmol）を加えた。この混合物をH2発生が止むまでN2下
で撹拌した。。DMF（0.5ml）中ブロモメチルシクロプロ
パン（0.35ml、3.6mmol）を加え、反応をN2下室温で一
夜撹拌した。混合物を酢酸で中和し、半固体残渣まで蒸
発させ、これをEtOAc及び10％Na2CO3水間で分配させ
た。有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固させ
た。この残渣を（乾燥充填）シリカゲル60でクロマトグ
ラフィーに付し、EtOAc:ヘキサン（1:4）〜EtOAs:ヘキ
サン（2:3）のステップ勾配で展開し、白色固体として
課題化合物1.007g（2.56mmol、85％）を得た;mp141−14
3℃ 計算値（C18H25N6O2Cl・0.1H2O）： C,54.78;H,6.44;N,21.29 実測値:C,55.10;H,6.48;N,20.94 実施例86 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−シクロプ
ロピルメチル−２−エトキシプリン 粒状ナトリウム（120mg、5.2mmol）を無水EtOH（5m
l）を加え、水素発生が止んだ後、EtOH（95ml）中の前
記実施例85からの物質517mg（1.3mmol）を加えた。この
溶液をN2下で28時間加熱還流した。混合物を酢酸で中和
し、固体残渣となるまで蒸発させ、これをEtOAc及び10
％Na2CO3水間で分配した。有機層を乾燥（MgSO4）し、
濾過し、蒸発乾固して、粘調油510mgを得た。これを乾
燥充填シリカゲル60カラム（60ml）でクロマトグラフィ
ーに付し、EtOAc:ヘキサン（1:4）〜EtOAs:ヘキサン
（2:3）のステップ勾配で10％ずつ増加させて展開し
た。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾固し、白色
固体として標題化合物389mg（0.97mmol、74％）を得た;
mp120−122℃。質量スペクトル（EI）は402m/％のM+を
示した。
計算値（C20H30N6O3）： C,59.68;H,7.51;N,20.88 実測値:C,59.87;H,7.65;N,20.75 実施例87 ９−シクロプロピルメチル−２−エトキシ−６−（１−
ピペラジニル）プリン二塩酸塩 実施例86で製造された前記物質（260mg、0.65mmol）
を無水（EtOH（6ml）に溶解し、エタノール性HCl（2m
l）を加えた。この溶液をN2気流下で徐々に濃縮した。
生成物白色沈澱物をEt2Oで十分に洗浄した。収量222mg
（0.59mmol、92％）。質量スペクトル（EI）は302m/eの
M+（遊離塩基）を示した。
ピペラジニル）プリン二塩酸塩 実施例86で製造された前記物質（260mg、0.65mmol）
を無水（EtOH（6ml）に溶解し、エタノール性HCl（2m
l）を加えた。この溶液をN2気流下で徐々に濃縮した。
生成物白色沈澱物をEt2Oで十分に洗浄した。収量222mg
（0.59mmol、92％）。質量スペクトル（EI）は302m/eの
M+（遊離塩基）を示した。
計算値（C15H22N6O・2HCl）： C,48.01;H,6.45;N,22.39 実測値:C,48.17;H,6.52;N,22.29 実施例88 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−（メトキシエチル）プリン 実施例50で製造された物質（1.02g、3.0mmol）をシー
ブ乾燥DMF（25ml）に溶解し、油中60％NaH（180mg、NaH
4.5mmol）を加え、混合物をN2下で撹拌した。均一溶液
が得られた後、２−ブロモエチルメチルエーテル（0.33
ml、3.6mmol）を加え、反応液を一夜撹拌した。次いで
２−ブロモエチルメチルエーテル（0.085ml）を追加
し、しかる後ヨウ化ナトリウム（90mg、0.6mmol）を加
えた。更に、24時間撹拌後、混合物を酢酸で中和し、減
圧下で蒸発乾固させた。得られた残渣をCH2Cl2及び10％
Na2CO3水間で分配し、有機相を乾燥（MgSO4）し、濾過
し、蒸発乾固させた。精製は、乾燥充填シリカゲル60カ
ラム（70ml）において（1:4）〜（1:1）EtOAc:ヘキサン
のステップ勾配で展開して行なった。必要な生成物を含
む画分を集め、増発乾固し、TLC純粋な白色固体として
標題化合物（1.82mmol、61％）を得た;mp104−107℃。
質量スペクトル（EI）は397及び399m/eのM+を示した。
９−（メトキシエチル）プリン 実施例50で製造された物質（1.02g、3.0mmol）をシー
ブ乾燥DMF（25ml）に溶解し、油中60％NaH（180mg、NaH
4.5mmol）を加え、混合物をN2下で撹拌した。均一溶液
が得られた後、２−ブロモエチルメチルエーテル（0.33
ml、3.6mmol）を加え、反応液を一夜撹拌した。次いで
２−ブロモエチルメチルエーテル（0.085ml）を追加
し、しかる後ヨウ化ナトリウム（90mg、0.6mmol）を加
えた。更に、24時間撹拌後、混合物を酢酸で中和し、減
圧下で蒸発乾固させた。得られた残渣をCH2Cl2及び10％
Na2CO3水間で分配し、有機相を乾燥（MgSO4）し、濾過
し、蒸発乾固させた。精製は、乾燥充填シリカゲル60カ
ラム（70ml）において（1:4）〜（1:1）EtOAc:ヘキサン
のステップ勾配で展開して行なった。必要な生成物を含
む画分を集め、増発乾固し、TLC純粋な白色固体として
標題化合物（1.82mmol、61％）を得た;mp104−107℃。
質量スペクトル（EI）は397及び399m/eのM+を示した。
計算値（C17H25N6O3Cl）： C,51.45;H,6.35;N,21.18 実測値:C,51.63;H,6.38;N,21.03 実施例89 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−メトキシ
−９−（メトキシエチル）プリン メタノール（8ml）中ナトリウムメトキシドのメタノ
ール性溶液（4.37M溶液0.75ml）に、実施例88で製造さ
れた前記物質325mg（0.82mmol）を加えた。この溶液をN
2下で４日間加熱還流した。蒸発乾固後、残渣をCH2Cl2
及び10％Na2CO3水間で分配し、有機層を乾燥（MgSO4）
し、濾過し、増発乾固させた。精製は、乾燥充填シリカ
ゲル60カラム（40ml）において（3:7）〜（3:2）EtOAc:
ヘキサンのステップ勾配で展開して行なった。必要な生
成物を含む画分を集め、蒸発乾固し、澄明なTLC純粋油
として標題化合物192mgを得た。
−９−（メトキシエチル）プリン メタノール（8ml）中ナトリウムメトキシドのメタノ
ール性溶液（4.37M溶液0.75ml）に、実施例88で製造さ
れた前記物質325mg（0.82mmol）を加えた。この溶液をN
2下で４日間加熱還流した。蒸発乾固後、残渣をCH2Cl2
及び10％Na2CO3水間で分配し、有機層を乾燥（MgSO4）
し、濾過し、増発乾固させた。精製は、乾燥充填シリカ
ゲル60カラム（40ml）において（3:7）〜（3:2）EtOAc:
ヘキサンのステップ勾配で展開して行なった。必要な生
成物を含む画分を集め、蒸発乾固し、澄明なTLC純粋油
として標題化合物192mgを得た。
実施例90 ２−メトキシ−９−メトキシエチル−６−（１−ピペラ
ジニル）プリン塩酸塩 実施例89で製造された前記物質（182mg、0.46mmol）
を無水EtOH（3ml）に溶解し、エタノール性HCl（1.5m
l）を加えた。２時間後、溶液をN2気流下で濃縮して白
色固体物を得、これをEt2O及びEtOHで洗浄し、標題化合
物109mgを得た。質量スペクトル（EI）は293m/eのM
+（遊離塩基）を示した。
ジニル）プリン塩酸塩 実施例89で製造された前記物質（182mg、0.46mmol）
を無水EtOH（3ml）に溶解し、エタノール性HCl（1.5m
l）を加えた。２時間後、溶液をN2気流下で濃縮して白
色固体物を得、これをEt2O及びEtOHで洗浄し、標題化合
物109mgを得た。質量スペクトル（EI）は293m/eのM
+（遊離塩基）を示した。
計算値（C13H20N6O2・2HCl）： C,42.75;H,6.07;N,23.01 実測値:CH42.87;N,6.09;N,22.94 実施例91 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−（メチルチオメチル）プリン 実施例50で製造された物質（1.02g、3.0mmol）をN2下
でシーブ乾燥DMF（25ml）に溶解し、油中60％NaH（156m
g、NaH3.9mmol）を加えた。H2発生が止んだ後、DMF（3m
l）中クロロメチルメチルスルフィド（0.3ml、3.6mmo
l）を加え、反応液を室温で３日間撹拌した。冷H2O（25
ml）を慎重に加え、しかる後10％Na2CO3水10mlを加え
た。１時間撹拌後、混合物を減圧下で蒸発乾固し、残留
固体物をEtOAc及び10％Na2CO3水間で分配した。有機相
を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固させた。得られ
た残渣を乾燥充填シリカゲル60カラム（960ml）のクロ
マトグラフィーにより（1:4〜2:3）EtOAc:ヘキサンのス
テップ勾配で展開して精製した。必要な生成物を含む画
分を集め、蒸発乾固し、白色固体として標題化合物625m
g（1.72mmol、57％）を得た;mp144−145℃。質量スペク
トル（EI）398m/eのM+を示した。
９−（メチルチオメチル）プリン 実施例50で製造された物質（1.02g、3.0mmol）をN2下
でシーブ乾燥DMF（25ml）に溶解し、油中60％NaH（156m
g、NaH3.9mmol）を加えた。H2発生が止んだ後、DMF（3m
l）中クロロメチルメチルスルフィド（0.3ml、3.6mmo
l）を加え、反応液を室温で３日間撹拌した。冷H2O（25
ml）を慎重に加え、しかる後10％Na2CO3水10mlを加え
た。１時間撹拌後、混合物を減圧下で蒸発乾固し、残留
固体物をEtOAc及び10％Na2CO3水間で分配した。有機相
を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固させた。得られ
た残渣を乾燥充填シリカゲル60カラム（960ml）のクロ
マトグラフィーにより（1:4〜2:3）EtOAc:ヘキサンのス
テップ勾配で展開して精製した。必要な生成物を含む画
分を集め、蒸発乾固し、白色固体として標題化合物625m
g（1.72mmol、57％）を得た;mp144−145℃。質量スペク
トル（EI）398m/eのM+を示した。
実施例92 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−メトキシ
−９−（メトルチオメチル）プリン メタノール（8ml）中ナトリウムエトキシドのメタノ
ール性溶液（4.37M溶液0.76ml）に実施例91で製造され
た前記物質301mg（0.75mmol）を加えた。この溶液をN2
下で２日間加熱還流し、しかる後冷却し、蒸発乾固前に
酢酸で中和した。得られた固体物をEtOAc及び10％Na2CO
3水間で分配し、有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸
発乾固させた。精製は乾燥充填シリカゲル60カラム（40
ml）においてEtOAc:ヘキサン（1:4〜1:1）のステップ勾
配で展開することにより行なった。必要な生成物を含む
画分を集め、蒸発乾固し、標題化合物264mg（0.67mmo
l、89％）を得た;mp138−139.5℃。質量スペクトル（E
I）は394m/eのM+を示した。
−９−（メトルチオメチル）プリン メタノール（8ml）中ナトリウムエトキシドのメタノ
ール性溶液（4.37M溶液0.76ml）に実施例91で製造され
た前記物質301mg（0.75mmol）を加えた。この溶液をN2
下で２日間加熱還流し、しかる後冷却し、蒸発乾固前に
酢酸で中和した。得られた固体物をEtOAc及び10％Na2CO
3水間で分配し、有機層を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸
発乾固させた。精製は乾燥充填シリカゲル60カラム（40
ml）においてEtOAc:ヘキサン（1:4〜1:1）のステップ勾
配で展開することにより行なった。必要な生成物を含む
画分を集め、蒸発乾固し、標題化合物264mg（0.67mmo
l、89％）を得た;mp138−139.5℃。質量スペクトル（E
I）は394m/eのM+を示した。
計算値（C17H26N6O3S・0.1H2O）： C,51.52;H,6.67;N,21.21 実測値:C,51.91;H,6.74;N,20.88 実施例93 ２−メトキシ−９−（メチルチオメチル）−６−（１−
ピペラジニル）プリンマレイン酸塩 実施例92で製造された前記物質（253mg、0.64mmol）
をCF3COOH（3ml）に溶解し、室温で40分間撹拌した。混
合物をN2気流下で濃縮し、H2O中のダウエックス１×２
（OH）のスラリーを残渣に加えた。この混合物をダウエ
ックス１×２（OH）カラム（2.5×20cm）に注ぎ、カラ
ムをH2Oで展開した。必要な生成物を含む画分を集め、
蒸発乾固し、遊離塩基として標題化合物91mg（0.31mmo
l）を得た。これをEtOH（3ml）に溶解し、EtOH（4ml）
中マレイン酸（69mg、0.60mmol）を加えた。溶液をN2気
流下で濃縮し、得られた沈澱物を分離し、Et2Oで洗浄し
た；収量117.6mg（0.29mmol、45％）。質量スペクトル
（EI）は294m/eのM+（遊離塩基）を示した。
ピペラジニル）プリンマレイン酸塩 実施例92で製造された前記物質（253mg、0.64mmol）
をCF3COOH（3ml）に溶解し、室温で40分間撹拌した。混
合物をN2気流下で濃縮し、H2O中のダウエックス１×２
（OH）のスラリーを残渣に加えた。この混合物をダウエ
ックス１×２（OH）カラム（2.5×20cm）に注ぎ、カラ
ムをH2Oで展開した。必要な生成物を含む画分を集め、
蒸発乾固し、遊離塩基として標題化合物91mg（0.31mmo
l）を得た。これをEtOH（3ml）に溶解し、EtOH（4ml）
中マレイン酸（69mg、0.60mmol）を加えた。溶液をN2気
流下で濃縮し、得られた沈澱物を分離し、Et2Oで洗浄し
た；収量117.6mg（0.29mmol、45％）。質量スペクトル
（EI）は294m/eのM+（遊離塩基）を示した。
計算値（C12H18N6SO・1.2C4H4O4）： C,46.53;H,5.30;N,19.38 実測値:C,46.57;H,5.44;N,19.33 実施例94 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−〔２−（トリメチルシル）エトキシメチル〕プリン 実施例50で製造された物質（2.03g、6.0mmol）をシー
ブ乾燥DMF（50ml）に溶解し、油中60％NaH（336mg、NaH
8.4mmol）を加えた。この混合物を水素発生が止むまでN
2下で撹拌し、しかる後２−（トリメチルシリル）エト
キシメチルクロリド（1.17ml、6.6mmol）を加えた。反
応液をN2下室温で24時間撹拌し、しかる後冷H2O（50m
l）を加え、次いで10％Na2CO3水（20ml）を加えた。こ
の混合物を蒸発乾固し、固体残渣をCH2Cl2及び10％Na2C
O3水間で分配した。有機相に（溶解完了まで）少量のEt
OAcを加え、しかる後それを乾燥（MgSO4）し、濾過し、
増発乾固させた。精製は、乾燥充填シリカゲル60カラム
（3.5×25cm）においてEtOAc:ヘキサンのステップ勾配
（1:9〜2:3）で展開することにより行なった。必要な生
成物を含む画分を集め、蒸発乾固して、白色ゴム状固体
物2.08g（4.43mmol、74％）を得た。一部をEtOHから再
結晶化し、分析サンプルを得た:mp127−128.5℃ 計算値（C20H33N6O3ClSi）： C,51.21;H,7.09;N,17.92 実測値:C,51.30;H,6.97;N,17.95 実施例95 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−メトキシ
−９−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕プ
リン 実施例94で製造された前記物質（957mg、2.04mmol）
をMeOH（20ml）中4.37Mメタノール性ナトリウムメトキ
シド（1.87ml）の溶液に加え、混合物をN2下で３日間加
熱還流した。混合物を酢酸で中和し、かる後蒸発乾固し
て固体残渣を得、これをEtOAc及び10％Na2CO3水間で分
配した。有機相を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固
させた。この物質を乾燥充填シリカゲル60カラム（70m
l）においてEtOAs:ヘキサンのステップ勾配（1:4〜2:
3）で展開することにより精製した。必要な生成物を含
む画分を集め、蒸発乾固し、白色固体として標題化合物
794mg（1.71mmol、84％）を得た;mp109−110℃ 計算値（C21H36N6O4Si）： C,54.29;H,7.81;N,18.09 実測値:C,54.24;H,7.87;N,18.12 実施例96 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−メトキシ
プリン 実施例95で製造された前記物質（782mg、1.68mmol）
を乾燥THF（9ml）に溶解し、THF中テトラブチルアンモ
ニウムフルオリド1M溶液9mlを加えた。この溶液を60℃
で一夜加熱し、しかる後THF中1Mテトラブチルアンモニ
ウムフルオリド2mlを追加し、加熱を70℃で更に６時間
続けた。この混合物を蒸発乾燥し、橙色残留油を乾燥充
填シリカゲル60カラム（80ml）においてアセトン：ヘキ
サンのステップ勾配（1:4〜2:3）で展開することにより
精製した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾固
し、TLC純粋白色固体として標題化合物358mg（1.07mmo
l、64％）を得た。
９−〔２−（トリメチルシル）エトキシメチル〕プリン 実施例50で製造された物質（2.03g、6.0mmol）をシー
ブ乾燥DMF（50ml）に溶解し、油中60％NaH（336mg、NaH
8.4mmol）を加えた。この混合物を水素発生が止むまでN
2下で撹拌し、しかる後２−（トリメチルシリル）エト
キシメチルクロリド（1.17ml、6.6mmol）を加えた。反
応液をN2下室温で24時間撹拌し、しかる後冷H2O（50m
l）を加え、次いで10％Na2CO3水（20ml）を加えた。こ
の混合物を蒸発乾固し、固体残渣をCH2Cl2及び10％Na2C
O3水間で分配した。有機相に（溶解完了まで）少量のEt
OAcを加え、しかる後それを乾燥（MgSO4）し、濾過し、
増発乾固させた。精製は、乾燥充填シリカゲル60カラム
（3.5×25cm）においてEtOAc:ヘキサンのステップ勾配
（1:9〜2:3）で展開することにより行なった。必要な生
成物を含む画分を集め、蒸発乾固して、白色ゴム状固体
物2.08g（4.43mmol、74％）を得た。一部をEtOHから再
結晶化し、分析サンプルを得た:mp127−128.5℃ 計算値（C20H33N6O3ClSi）： C,51.21;H,7.09;N,17.92 実測値:C,51.30;H,6.97;N,17.95 実施例95 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−メトキシ
−９−〔２−（トリメチルシリル）エトキシメチル〕プ
リン 実施例94で製造された前記物質（957mg、2.04mmol）
をMeOH（20ml）中4.37Mメタノール性ナトリウムメトキ
シド（1.87ml）の溶液に加え、混合物をN2下で３日間加
熱還流した。混合物を酢酸で中和し、かる後蒸発乾固し
て固体残渣を得、これをEtOAc及び10％Na2CO3水間で分
配した。有機相を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固
させた。この物質を乾燥充填シリカゲル60カラム（70m
l）においてEtOAs:ヘキサンのステップ勾配（1:4〜2:
3）で展開することにより精製した。必要な生成物を含
む画分を集め、蒸発乾固し、白色固体として標題化合物
794mg（1.71mmol、84％）を得た;mp109−110℃ 計算値（C21H36N6O4Si）： C,54.29;H,7.81;N,18.09 実測値:C,54.24;H,7.87;N,18.12 実施例96 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−メトキシ
プリン 実施例95で製造された前記物質（782mg、1.68mmol）
を乾燥THF（9ml）に溶解し、THF中テトラブチルアンモ
ニウムフルオリド1M溶液9mlを加えた。この溶液を60℃
で一夜加熱し、しかる後THF中1Mテトラブチルアンモニ
ウムフルオリド2mlを追加し、加熱を70℃で更に６時間
続けた。この混合物を蒸発乾燥し、橙色残留油を乾燥充
填シリカゲル60カラム（80ml）においてアセトン：ヘキ
サンのステップ勾配（1:4〜2:3）で展開することにより
精製した。必要な生成物を含む画分を集め、蒸発乾固
し、TLC純粋白色固体として標題化合物358mg（1.07mmo
l、64％）を得た。
実施例97 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−〔１−
（２−フルオロエチル）〕−２−メトキシプリン 方法Ａ 実施例96で製造された前記物質（102.8mg、0.31mmo
l）をシーブ乾燥DMF（3ml）に溶解し、N2下で撹拌し
た。この溶液に油中60％NaH（16mg、NaH0.4mmol）を加
え、H2発生が止んだ後、１−ブロモ−２−オルフロエタ
ン（50mg、0.4mmol）を加えた。一夜撹拌後、混合物を
酢酸で中和し、蒸発乾固させた。この残渣をEtOAc及び1
0％Na2CO3水間で分配し、有機相を乾燥（MgSO4）し、濾
過し、蒸発乾固させた。精製は、乾燥充填シリカゲル60
カラム（30ml）においてEtOAc:ヘキサンのステップ勾配
（3:7〜3:2）で展開することにより行なった。必要な生
成物を含む画分を集め、増発乾固し、白色固体として標
題化合物85.2mg（0.23mmol、73％）を得た;mp139.5−14
0.5℃ 計算値（C17H25N6OF・0.2H2O）： C,53.31;H,6.68;N,21.94 実測値:CH53.55;H,6.56;N,21.61 方法Ｂ 実施例117で製造された物質（50mg、0.13mmol）及び
ナトリウムメトキシド（0.5mmol）含有メタノール（0.5
ml）の混合物を窒素雰囲気下で18時間還流した。冷却
後、反応液を1MK2PO4及びCHCl3混合物を処理し、完全な
混合後各相を分離した。水相をCHCl3で再抽出し、有機
相を乾燥（MgSO4）し、蒸発させて、結晶残渣60mgを得
た。１枚の20×20cm×1000μシリカゲルGFプレート上の
（1:1）EtOAc:ヘキサンでのプレパレーティブTLCによ
り、単離後未反応出発物質17.5mg及び標題化合物23.3mg
を得たが、後者の化合物は方法Ａで製造された物質と同
一であった。
（２−フルオロエチル）〕−２−メトキシプリン 方法Ａ 実施例96で製造された前記物質（102.8mg、0.31mmo
l）をシーブ乾燥DMF（3ml）に溶解し、N2下で撹拌し
た。この溶液に油中60％NaH（16mg、NaH0.4mmol）を加
え、H2発生が止んだ後、１−ブロモ−２−オルフロエタ
ン（50mg、0.4mmol）を加えた。一夜撹拌後、混合物を
酢酸で中和し、蒸発乾固させた。この残渣をEtOAc及び1
0％Na2CO3水間で分配し、有機相を乾燥（MgSO4）し、濾
過し、蒸発乾固させた。精製は、乾燥充填シリカゲル60
カラム（30ml）においてEtOAc:ヘキサンのステップ勾配
（3:7〜3:2）で展開することにより行なった。必要な生
成物を含む画分を集め、増発乾固し、白色固体として標
題化合物85.2mg（0.23mmol、73％）を得た;mp139.5−14
0.5℃ 計算値（C17H25N6OF・0.2H2O）： C,53.31;H,6.68;N,21.94 実測値:CH53.55;H,6.56;N,21.61 方法Ｂ 実施例117で製造された物質（50mg、0.13mmol）及び
ナトリウムメトキシド（0.5mmol）含有メタノール（0.5
ml）の混合物を窒素雰囲気下で18時間還流した。冷却
後、反応液を1MK2PO4及びCHCl3混合物を処理し、完全な
混合後各相を分離した。水相をCHCl3で再抽出し、有機
相を乾燥（MgSO4）し、蒸発させて、結晶残渣60mgを得
た。１枚の20×20cm×1000μシリカゲルGFプレート上の
（1:1）EtOAc:ヘキサンでのプレパレーティブTLCによ
り、単離後未反応出発物質17.5mg及び標題化合物23.3mg
を得たが、後者の化合物は方法Ａで製造された物質と同
一であった。
実施例98 ９−〔１−（２−フルオロエチル）〕−２−メトキシ−
６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩 実施例97で製造された前記物質（78mg、0.26mmol）を
無水EtOH（4ml）に溶解し、エタノール性HCl2mlを加え
た。室温で30分間放置後、溶液をN2気流下で徐々に濃縮
した。得られた白色固体をEtOH及びEt2Oで洗浄し、乾燥
して、標題化合物58.9mg（0.16mmol、62％）を得た。
６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩 実施例97で製造された前記物質（78mg、0.26mmol）を
無水EtOH（4ml）に溶解し、エタノール性HCl2mlを加え
た。室温で30分間放置後、溶液をN2気流下で徐々に濃縮
した。得られた白色固体をEtOH及びEt2Oで洗浄し、乾燥
して、標題化合物58.9mg（0.16mmol、62％）を得た。
計算値（C12H17N3OF・2HCl.0.2CH3CH2OH）： C,41.09;H,5.67;N,23.19 実測値:C,40.86;H,5.68;N,22.85 分析サンプル中0.2モル当量のEtOHがNMRで確認され
た。
た。
実施例99 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−メトキシ
−９−〔１−（２−プロピニル）〕プリン 実施例96で製造された（150mg、0.45mmol）をシーブ
乾燥DMF（3ml）に溶解し、油中60％NaH（27mg、NaH0.67
mmol）を加えた。この混合物を水素発生が止むまでN2下
で撹拌し、しかる後臭化プロパルギル（トルエン中80重
量％;0.06ml、0.54mmol）を加えた。混合物をN2下室温
で一夜撹拌し、しかる後蒸発乾固前酢酸で中和した。こ
の固体残渣をCH2Cl2及び10％Na2CO3水間で分配し、有機
相を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固させた。２種
の生成物がTLCで確認され、これらを乾燥充填シリカゲ
ル60カラム（50ml）においてヘキサン〜アセトン：ヘキ
サン（1:4）のステップ勾配で展開することにより分離
した。遅移動性物質含有画分を集め、蒸発乾固し、澄明
油として標題化合物48mg（0.13mmol、29％）を得た。質
量スペクトル（EI）は373m/eのM+＋Ｈを示し、更に同定
がPMRでなされた（表参照）。
−９−〔１−（２−プロピニル）〕プリン 実施例96で製造された（150mg、0.45mmol）をシーブ
乾燥DMF（3ml）に溶解し、油中60％NaH（27mg、NaH0.67
mmol）を加えた。この混合物を水素発生が止むまでN2下
で撹拌し、しかる後臭化プロパルギル（トルエン中80重
量％;0.06ml、0.54mmol）を加えた。混合物をN2下室温
で一夜撹拌し、しかる後蒸発乾固前酢酸で中和した。こ
の固体残渣をCH2Cl2及び10％Na2CO3水間で分配し、有機
相を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固させた。２種
の生成物がTLCで確認され、これらを乾燥充填シリカゲ
ル60カラム（50ml）においてヘキサン〜アセトン：ヘキ
サン（1:4）のステップ勾配で展開することにより分離
した。遅移動性物質含有画分を集め、蒸発乾固し、澄明
油として標題化合物48mg（0.13mmol、29％）を得た。質
量スペクトル（EI）は373m/eのM+＋Ｈを示し、更に同定
がPMRでなされた（表参照）。
実施例100 ９−（１−アレニル）−６−〔１−（４−BOC）ピペラ
ジニル〕−２−メトキシプリン 前記実施例99で記載されたシリカゲル60カラムからの
速移動性生成物含有画分を集め、蒸発乾固し、白色固体
として課題化合物66mg（0.18mmol、39％）を得た。質量
スペクトル（EI）は373m/eのM+＋Ｈを示した。更に同定
がPMRでなされた（表参照）。
ジニル〕−２−メトキシプリン 前記実施例99で記載されたシリカゲル60カラムからの
速移動性生成物含有画分を集め、蒸発乾固し、白色固体
として課題化合物66mg（0.18mmol、39％）を得た。質量
スペクトル（EI）は373m/eのM+＋Ｈを示した。更に同定
がPMRでなされた（表参照）。
実施例101 ２−メトキシ−６−（１−ピペラジニル）−９−〔１−
２−プロピニル）〕プリン二塩酸塩 実施例99で製造された物質（40mg、0.11mmol）を常法
によりエタノール性HClで脱保護化し、標題化合物24mg
（0.07mmol、61％）を得た。質量スペクトル（EI）は27
2m/eのM+（遊離塩基）を示した。
２−プロピニル）〕プリン二塩酸塩 実施例99で製造された物質（40mg、0.11mmol）を常法
によりエタノール性HClで脱保護化し、標題化合物24mg
（0.07mmol、61％）を得た。質量スペクトル（EI）は27
2m/eのM+（遊離塩基）を示した。
計算値（C13H16N6O・2HCl・1.1H2O）： C,42.77;H,5.58;N,23.02 実測値:C,42.94;H,5.11;N,22.65 実施例102 ９−（１−アレニル）−２−メトキシ−６−（１−ピペ
ラジニル）プリン二塩酸塩 実施例100で製造された物質（63mg、0.17mmol）を常
法によりエタノール性HClで脱保護化し、標題化合物60.
2mg（0.16mmol、97％）を得た。質量スペクトル（EI）
は273m/eのM+＋Ｈ（遊離塩基）を示した。
ラジニル）プリン二塩酸塩 実施例100で製造された物質（63mg、0.17mmol）を常
法によりエタノール性HClで脱保護化し、標題化合物60.
2mg（0.16mmol、97％）を得た。質量スペクトル（EI）
は273m/eのM+＋Ｈ（遊離塩基）を示した。
計算値（C13H16N6O・2HCl・0.6H2O・0.25CH3CH2OH）： C,44.12;H,5.68;N,22.87 実測値:C,44.03;H,5.55;N,22.85 分析サンプル中0.25モル当量のEtOHがNMRで確認され
た。
た。
実施例103 ６−〔１−４（−BOC）ピペラジニル〕−２−メトキシ
−９−〔１−（２−プロペニル）〕プリン 実施例96で製造された物質（150mg、0.45mmol）をシ
ーブ乾燥DMF（8ml）に溶解し、油中60NaH（27mg、NaH0.
68mmol）を加えた。この混合物を水素発生が止むまでN2
下で撹拌し、しかる後３−ヨードプロペン（0.05ml、0.
55mmol）を加えた。N2下室温で６時間撹拌後、混合物を
減圧下で蒸発乾固し、残渣をCH2Cl2（100ml）及び10％N
a2CO3水（20ml）間で分配し、有機相を乾燥（MgSO4）
し、濾過し、蒸発乾固させた。この残渣をシリカゲル60
（15g）カラムにおいてヘキサン、EtOAc:ヘキサン（1:
3）、EtOAc:ヘキサン（1:1）しかる後EtOAcのステップ
勾配で展開させることにより精製した。必要で生成物を
含む画分を集め、蒸発乾固し、TLC純粋シロップとして
標題化合物138mg（0.37mmol、82％）を得た。質量スペ
クトル（EI）は375m/eのM+＋Ｈを示した。
−９−〔１−（２−プロペニル）〕プリン 実施例96で製造された物質（150mg、0.45mmol）をシ
ーブ乾燥DMF（8ml）に溶解し、油中60NaH（27mg、NaH0.
68mmol）を加えた。この混合物を水素発生が止むまでN2
下で撹拌し、しかる後３−ヨードプロペン（0.05ml、0.
55mmol）を加えた。N2下室温で６時間撹拌後、混合物を
減圧下で蒸発乾固し、残渣をCH2Cl2（100ml）及び10％N
a2CO3水（20ml）間で分配し、有機相を乾燥（MgSO4）
し、濾過し、蒸発乾固させた。この残渣をシリカゲル60
（15g）カラムにおいてヘキサン、EtOAc:ヘキサン（1:
3）、EtOAc:ヘキサン（1:1）しかる後EtOAcのステップ
勾配で展開させることにより精製した。必要で生成物を
含む画分を集め、蒸発乾固し、TLC純粋シロップとして
標題化合物138mg（0.37mmol、82％）を得た。質量スペ
クトル（EI）は375m/eのM+＋Ｈを示した。
実施例104 ２−メトキシ−６−（１−ピペラジニル）−９−〔１−
（２−プロペニル）〕アニリン二塩酸塩 実施例103で製造された前記物質（133mg、0.36mmol）
を常法によりエタノール性HClで脱保護し、標題化合物1
01mg（0.29mmol、81％）を得た。
（２−プロペニル）〕アニリン二塩酸塩 実施例103で製造された前記物質（133mg、0.36mmol）
を常法によりエタノール性HClで脱保護し、標題化合物1
01mg（0.29mmol、81％）を得た。
計算値（C13H18N6O・2HCl）： C,44.96;H,5.81;N,24.20 実測値:C,45.22;H,6.19;N,24.00 実施例105 ５−アミノ−４−クロロ−６−シクロプロピルアミノ−
２−エチルピリミジン 4,6−ジクロロ−５−ニトロ−２−エチルピリミジン
（0.5g）、ラネーニッケル（約0.5g）及びMeOH（5ml）
をニトロ基の還元が完了するまで水素雰囲気下１〜2psi
（約0.07〜0.14kg/cm2）で振盪した。混合物を濾過し、
黒色ゴム状物となるまで蒸発させ、シクロペロピルアミ
ン（5ml、約100mmol）及びイソプロピルアルコール（5m
l）の混合物に溶解し、ボンベ中110℃で４時間加熱し
た。次いで反応混合物を濾過し、減圧下で蒸乾固し、純
粋な生成物を、４枚の20×20cm×1000μシリカゲルGFプ
レートでのパレパレーティブTLCにより1:1EtOAc:ヘキサ
ンで展開して単離し、生成物315mgを得た。収率64％ NMR（CDCl3,TMSからのδ）:0.47（ｍ）及び0.76
（ｍ）シクロプロピルメチレン、1.24（t,CH3）、2.69
（q,CH 2CH3）、2.86（m,CH）、3.47（brs,NH2）、5.47
（brs.NH）。
２−エチルピリミジン 4,6−ジクロロ−５−ニトロ−２−エチルピリミジン
（0.5g）、ラネーニッケル（約0.5g）及びMeOH（5ml）
をニトロ基の還元が完了するまで水素雰囲気下１〜2psi
（約0.07〜0.14kg/cm2）で振盪した。混合物を濾過し、
黒色ゴム状物となるまで蒸発させ、シクロペロピルアミ
ン（5ml、約100mmol）及びイソプロピルアルコール（5m
l）の混合物に溶解し、ボンベ中110℃で４時間加熱し
た。次いで反応混合物を濾過し、減圧下で蒸乾固し、純
粋な生成物を、４枚の20×20cm×1000μシリカゲルGFプ
レートでのパレパレーティブTLCにより1:1EtOAc:ヘキサ
ンで展開して単離し、生成物315mgを得た。収率64％ NMR（CDCl3,TMSからのδ）:0.47（ｍ）及び0.76
（ｍ）シクロプロピルメチレン、1.24（t,CH3）、2.69
（q,CH 2CH3）、2.86（m,CH）、3.47（brs,NH2）、5.47
（brs.NH）。
実施例106 ６−クロロ−９−シクロプロピル−２−エチルプリン 前記実施例105で製造された物質（315mg、1.47mmo
l）、オルトギ酸トリエチル（3ml）及び濃HCl（0.03m
l）の混合物を加熱し、60℃で撹拌した。２時間後、混
合物を加熱しながら窒素気流下で蒸発させた。褐色固体
残渣を４枚の20×20cm×1000μシリカゲルGFプレートで
のパレパレーティブTLCによりCH2Cl2中10％MeOHで展開
して精製した。主バンドを単離し、抽出し、結晶固体と
して標題化合物265mgを得た。NMR（CDCl3,TMSからの
δ）:1.12−1.30（m,シクロプロピルメチレン）、1.41
（t,CH3）、3.07（q,CH 2CH3）、3.50（m,CH）、8.03
（s,H8）。
l）、オルトギ酸トリエチル（3ml）及び濃HCl（0.03m
l）の混合物を加熱し、60℃で撹拌した。２時間後、混
合物を加熱しながら窒素気流下で蒸発させた。褐色固体
残渣を４枚の20×20cm×1000μシリカゲルGFプレートで
のパレパレーティブTLCによりCH2Cl2中10％MeOHで展開
して精製した。主バンドを単離し、抽出し、結晶固体と
して標題化合物265mgを得た。NMR（CDCl3,TMSからの
δ）:1.12−1.30（m,シクロプロピルメチレン）、1.41
（t,CH3）、3.07（q,CH 2CH3）、3.50（m,CH）、8.03
（s,H8）。
実施例107 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−シクロプ
ロピル−２−エチルプリン ｉ−アミノアルコール（5ml）中の実施例106で製造さ
れた前記物質（249mg、1.2mmol）、１−BOCピペラジン
（232mg、1.3mmol）及びトリエチルアミン（0.35ml、2.
5mmol）の混合物を３時間還流した。混合物を減圧下で
乾燥し、４枚の20×20cm×1000μシリカゲルGFプレート
において1:1EtOAc:ヘキサンを用い精製した。主バンド
の単離及び抽出により標題化合物を得た。
ロピル−２−エチルプリン ｉ−アミノアルコール（5ml）中の実施例106で製造さ
れた前記物質（249mg、1.2mmol）、１−BOCピペラジン
（232mg、1.3mmol）及びトリエチルアミン（0.35ml、2.
5mmol）の混合物を３時間還流した。混合物を減圧下で
乾燥し、４枚の20×20cm×1000μシリカゲルGFプレート
において1:1EtOAc:ヘキサンを用い精製した。主バンド
の単離及び抽出により標題化合物を得た。
実施例108 ９−シクロプロピル−２−エチル−６−（１−ピペラジ
ニル）プリン 実施例107で製造された前記物質の一部をCF3CO2H約1m
lに溶解した。15〜20分間後、澄明溶液を窒素気流下で
ゴム状物にまで蒸発させ、残渣を水及びクロロホルム間
で分配した。水相をクロロホルムで再度抽出し、しかる
後固体K2CO3の慎重な添加によって塩基性化させた。乳
濁水溶液をクロロホルムで繰返し抽出し、合わせた有機
抽出液を乾燥（MgSO4）し、蒸発乾固して標題化合物を
得、これをエーテルから結晶化させた。
ニル）プリン 実施例107で製造された前記物質の一部をCF3CO2H約1m
lに溶解した。15〜20分間後、澄明溶液を窒素気流下で
ゴム状物にまで蒸発させ、残渣を水及びクロロホルム間
で分配した。水相をクロロホルムで再度抽出し、しかる
後固体K2CO3の慎重な添加によって塩基性化させた。乳
濁水溶液をクロロホルムで繰返し抽出し、合わせた有機
抽出液を乾燥（MgSO4）し、蒸発乾固して標題化合物を
得、これをエーテルから結晶化させた。
計算値（C14H20N6・0.1（C2H5）2O）： C,61.82;H,7.57;N,30.04 実測値:C,61.45;H,7.65;N,29.85 実施例109 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−６−クロロ−
２−エチル−５−ニトロピリミジン シーブ乾燥DMF（4ml）中4,6−ジクロロ−５−ニトロ
−２−エチルピリミジン（509mg、2.3mmol）及びトリエ
チルアミン（0.35ml、2.5ml）の撹拌溶液にシーブ乾燥D
MF（2ml）中BOC−ピペラジン（0.5g、2.7mmol）の溶液
を３分間かけて滴下した。穏やかな発熱反応が数分以上
続いたが、しかる後それを濾過し、濾液を高減圧下でゴ
ム状物となるまで蒸発させた。残渣をCHCl3及び水間で
分配し、水相をCHCl3で再度抽出し、合わせた有機抽出
液を水で１回、飽和NaCl液で１回洗浄し、乾燥（MgS
O4）し、褐色泡状物となるまで蒸発させた。この残渣を
４枚の20×20cm×1000μシリカゲルプレートでのプレパ
レーティブTLCによりヘキサン中20％酢酸エチルで精製
した。観察された４つの主（高Rf）バンドから黄色固体
として標題化合物466mgを得、これをヘキサンから結晶
化させた。NMR（CDCl3、TMSからのδ）:1.29（t,C
H3）、1.47（s,C（CH3）３）、2.80（q,CH 2CH3）、3.58
（m,ピペラジンメチレン）。
２−エチル−５−ニトロピリミジン シーブ乾燥DMF（4ml）中4,6−ジクロロ−５−ニトロ
−２−エチルピリミジン（509mg、2.3mmol）及びトリエ
チルアミン（0.35ml、2.5ml）の撹拌溶液にシーブ乾燥D
MF（2ml）中BOC−ピペラジン（0.5g、2.7mmol）の溶液
を３分間かけて滴下した。穏やかな発熱反応が数分以上
続いたが、しかる後それを濾過し、濾液を高減圧下でゴ
ム状物となるまで蒸発させた。残渣をCHCl3及び水間で
分配し、水相をCHCl3で再度抽出し、合わせた有機抽出
液を水で１回、飽和NaCl液で１回洗浄し、乾燥（MgS
O4）し、褐色泡状物となるまで蒸発させた。この残渣を
４枚の20×20cm×1000μシリカゲルプレートでのプレパ
レーティブTLCによりヘキサン中20％酢酸エチルで精製
した。観察された４つの主（高Rf）バンドから黄色固体
として標題化合物466mgを得、これをヘキサンから結晶
化させた。NMR（CDCl3、TMSからのδ）:1.29（t,C
H3）、1.47（s,C（CH3）３）、2.80（q,CH 2CH3）、3.58
（m,ピペラジンメチレン）。
実施例110 ４−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−エチル−
５−ニトロ−６−〔１−（2,2,2−トリフルオロエチル
アミノ）〕ピリミジン シーブ乾燥DMF（5ml）中の実施例109で製造された前
記物質（418mg、1.3mmol）及びトリエチルアミン（0.2m
l、1.4mmol）の溶液にシーブ乾燥DMF（1ml）中2,2,2−
トラフルオロエチルアミン209mg（2.1mmol）の溶液を２
分間にわたり撹拌しながら滴下した。発熱はなかった。
64時間放置後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣
を水及びCHCl3間で分配した。水相をCHCl3で再度抽出
し、合わせた有機相を水で１回、飽和NaCl液で１回洗浄
し、乾燥（MgSO4）し、ゴム状物となるまで蒸発させ
た。これを４枚の20×20cm×1000μシリカゲルGFプレー
トにおいてEtOAc:ヘキサン（1:4）で精製した。主バン
ドの単離及び抽出から、次の反応に適した標題化合物41
4mgを得た。NMR（CDCl3,TMSからのδ）:1.24（t,CH 2C
H3）、1.49（s,C（CH3）３）、2.65（q,CH 2CH3）、3.56
（brs,ピペラジンメチレン）、4.36（m,CH2CF3）、8.43
（t,NＨCH2）。
５−ニトロ−６−〔１−（2,2,2−トリフルオロエチル
アミノ）〕ピリミジン シーブ乾燥DMF（5ml）中の実施例109で製造された前
記物質（418mg、1.3mmol）及びトリエチルアミン（0.2m
l、1.4mmol）の溶液にシーブ乾燥DMF（1ml）中2,2,2−
トラフルオロエチルアミン209mg（2.1mmol）の溶液を２
分間にわたり撹拌しながら滴下した。発熱はなかった。
64時間放置後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣
を水及びCHCl3間で分配した。水相をCHCl3で再度抽出
し、合わせた有機相を水で１回、飽和NaCl液で１回洗浄
し、乾燥（MgSO4）し、ゴム状物となるまで蒸発させ
た。これを４枚の20×20cm×1000μシリカゲルGFプレー
トにおいてEtOAc:ヘキサン（1:4）で精製した。主バン
ドの単離及び抽出から、次の反応に適した標題化合物41
4mgを得た。NMR（CDCl3,TMSからのδ）:1.24（t,CH 2C
H3）、1.49（s,C（CH3）３）、2.65（q,CH 2CH3）、3.56
（brs,ピペラジンメチレン）、4.36（m,CH2CF3）、8.43
（t,NＨCH2）。
実施例111 ５−アミノ−４−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−
２−エチル−６−〔１−（2,2,2−トリフルオロエチル
アミノ）〕ピリミジン ラネーニッケル0.2〜0.3g含有MeOH（10ml）中の実施
例110で製造された前記物質（363mg、0.96mmol）の懸濁
液を１〜2psi（約0.07〜0.14kg/cm2）の水素雰囲気下で
振盪した。24時間後、混合物を濾過し（有機物質はこの
時溶解している）、蒸発させ、４枚の20×20cm×1000μ
シリカゲルGFプレートでのプレパレーティブTLCによりE
tOAc:ヘキサン（1:4）を用いて精製し、一部の回収され
た未還元出発物質と共に標題化合物約0.2を得た。NMR
（CDCl2,TMSからのδ）:1.25（t,CH2 CH ３）、1.48（s,C
（CH3）３）、2.68（q,CH 2CH3）、2.97（brs NH2）、3.
14（ｍ）及び3.58（ｍ）（ピペラジンメチレン）、4.25
（m,CH2CF3）、4.53（t,NＨCH2）。
２−エチル−６−〔１−（2,2,2−トリフルオロエチル
アミノ）〕ピリミジン ラネーニッケル0.2〜0.3g含有MeOH（10ml）中の実施
例110で製造された前記物質（363mg、0.96mmol）の懸濁
液を１〜2psi（約0.07〜0.14kg/cm2）の水素雰囲気下で
振盪した。24時間後、混合物を濾過し（有機物質はこの
時溶解している）、蒸発させ、４枚の20×20cm×1000μ
シリカゲルGFプレートでのプレパレーティブTLCによりE
tOAc:ヘキサン（1:4）を用いて精製し、一部の回収され
た未還元出発物質と共に標題化合物約0.2を得た。NMR
（CDCl2,TMSからのδ）:1.25（t,CH2 CH ３）、1.48（s,C
（CH3）３）、2.68（q,CH 2CH3）、2.97（brs NH2）、3.
14（ｍ）及び3.58（ｍ）（ピペラジンメチレン）、4.25
（m,CH2CF3）、4.53（t,NＨCH2）。
実施例112 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−エチル−
９−〔１−（2,2,2−トリフルオロエチルアミノ）〕プ
リン 60℃で撹拌されたオルトギ酸トリエチル（1.0ml）中
の実施例111で製造された前記物質（79mg）の溶液に濃H
Cl（0.01ml）を加えた。６時間後、加熱を止め、反応液
を環境温度下で約12時間放置した。溶液を1M K2HPO
4（1ml）で振盪し、有機相を除去し、乾燥（MgSO4）
し、固体となるまで蒸発させた。残渣を２枚の20×20cm
×1000μシリカゲルGFプレートでのプレパレーティブTL
CによりMeOH:CH2Cl2（5:95）で展開して精製した。主バ
ンドの単離及び抽出から純粋な標題化合物を得た。ヘキ
サンからの結晶化により、更に精製した。
９−〔１−（2,2,2−トリフルオロエチルアミノ）〕プ
リン 60℃で撹拌されたオルトギ酸トリエチル（1.0ml）中
の実施例111で製造された前記物質（79mg）の溶液に濃H
Cl（0.01ml）を加えた。６時間後、加熱を止め、反応液
を環境温度下で約12時間放置した。溶液を1M K2HPO
4（1ml）で振盪し、有機相を除去し、乾燥（MgSO4）
し、固体となるまで蒸発させた。残渣を２枚の20×20cm
×1000μシリカゲルGFプレートでのプレパレーティブTL
CによりMeOH:CH2Cl2（5:95）で展開して精製した。主バ
ンドの単離及び抽出から純粋な標題化合物を得た。ヘキ
サンからの結晶化により、更に精製した。
実施例113 ２−エチル−９−〔１−（2,2,2−トリフルオロエチル
アミノ）〕−６−（１−ピペラジニル）プリン 実施例112で製造された前記物質（160mg）をトリフル
オロ酢酸約2mlに溶解した。30分間後、溶液を窒素気流
下でゴム状物となるまで蒸発させ、残渣を水及びCHCl3
間で分配した。水相を分離し、CHCl3で再度抽出し、し
かる後固体K2CO3の慎重な添加に基性化し、固体NaClで
飽和された。乳濁溶液をCHCl3で数回抽出し、合わせた
有機相を飽和NaClで１回洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸
発させて、ゴム状物124mgを得た。ヘキサンから再結晶
化し、若干凝集性の不溶性混入物質の除去後、標題化合
物91mgを得た;mp104−106℃ 計算値（C13H17N6F3）： C,49.67;H,5.45;N,26.74 実測値:C,49.87;H.5.56;N,26.69 実施例114 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−〔１−（２−オキソプロピル）〕プリン 実施例50で製造された物質（1.02g、3.0mmol）をシー
ブ乾燥DMF（25ml）に溶解し、油中60％NaH（156mg、NaH
3.9mmol）を加え、混合物をH2発生が止むまでN2下で撹
拌した。次いでクロロアセトン（0.31ml、3.9mmol）を
加え、混合物をN2下で３日間撹拌した。反応液を蒸発乾
固し、残渣をEtOAs及び10％Na2CO3水間で分配した。有
機相を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固し、泡黄色
油状物1.28gを得た。ヘキサン下で摩砕し、標題化合物
1.07gを得た;mp173−175℃ 計算値（C17H23N6OCl）： C,51.71;H5.87;N,21.28 実測値:C,51.58;H5.87;N,20.95 実施例115 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−〔１−（2,2,2−ジフルオロプロピル）〕プリン ジエチルアミノイオウトリフルオリド（0.1ml、0.8mm
ol）含有シーブ乾燥CH2Cl2（1.1ml）中MgO（50mg）の懸
濁液を撹拌しながら、実施例114で製造された物質315mg
（0.8mmol）を窒素下で２〜３分間かけ加えた。20時間
後、ジエチルアミノイオウトフルオリド0.1mlを追加し
更に４時間後反応を完了した。混合物を1M K2HPO4に加
え、混合物をCHCl3で数回抽出した。集めた有機層を乾
燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発させて半結晶生成物を得
た。４枚の20×20cm×1000μシリカゲルGFプレートでの
プレパレーティブTLCによりEtOAc:ヘキサン（1:1）で展
開し、回収された出発ケトン体60mg及び標題化合物184m
gを得た。
アミノ）〕−６−（１−ピペラジニル）プリン 実施例112で製造された前記物質（160mg）をトリフル
オロ酢酸約2mlに溶解した。30分間後、溶液を窒素気流
下でゴム状物となるまで蒸発させ、残渣を水及びCHCl3
間で分配した。水相を分離し、CHCl3で再度抽出し、し
かる後固体K2CO3の慎重な添加に基性化し、固体NaClで
飽和された。乳濁溶液をCHCl3で数回抽出し、合わせた
有機相を飽和NaClで１回洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸
発させて、ゴム状物124mgを得た。ヘキサンから再結晶
化し、若干凝集性の不溶性混入物質の除去後、標題化合
物91mgを得た;mp104−106℃ 計算値（C13H17N6F3）： C,49.67;H,5.45;N,26.74 実測値:C,49.87;H.5.56;N,26.69 実施例114 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−〔１−（２−オキソプロピル）〕プリン 実施例50で製造された物質（1.02g、3.0mmol）をシー
ブ乾燥DMF（25ml）に溶解し、油中60％NaH（156mg、NaH
3.9mmol）を加え、混合物をH2発生が止むまでN2下で撹
拌した。次いでクロロアセトン（0.31ml、3.9mmol）を
加え、混合物をN2下で３日間撹拌した。反応液を蒸発乾
固し、残渣をEtOAs及び10％Na2CO3水間で分配した。有
機相を乾燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発乾固し、泡黄色
油状物1.28gを得た。ヘキサン下で摩砕し、標題化合物
1.07gを得た;mp173−175℃ 計算値（C17H23N6OCl）： C,51.71;H5.87;N,21.28 実測値:C,51.58;H5.87;N,20.95 実施例115 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−〔１−（2,2,2−ジフルオロプロピル）〕プリン ジエチルアミノイオウトリフルオリド（0.1ml、0.8mm
ol）含有シーブ乾燥CH2Cl2（1.1ml）中MgO（50mg）の懸
濁液を撹拌しながら、実施例114で製造された物質315mg
（0.8mmol）を窒素下で２〜３分間かけ加えた。20時間
後、ジエチルアミノイオウトフルオリド0.1mlを追加し
更に４時間後反応を完了した。混合物を1M K2HPO4に加
え、混合物をCHCl3で数回抽出した。集めた有機層を乾
燥（MgSO4）し、濾過し、蒸発させて半結晶生成物を得
た。４枚の20×20cm×1000μシリカゲルGFプレートでの
プレパレーティブTLCによりEtOAc:ヘキサン（1:1）で展
開し、回収された出発ケトン体60mg及び標題化合物184m
gを得た。
実施例116 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−９−〔１−
（2,2−ジフルオロプロピル）〕−２−メトキシプリン 実施例115で製造された前記物質（50mg、0.12mmog）
及びナトリウムメトキシド約0.4mmol含有メタノール
（0.2ml）の混合物を窒素雰囲気下で18時間還流した。
冷却後、それを1M KH2PO4及びCHCl3の混合物で処理し、
完全な混合後、各相を分離した。水相をCHCl3で再度抽
出し、合わせた有機抽出液を乾燥（MgSO4）し、蒸発さ
せ、半結晶残渣44mgを得た。１枚の20×20cm×1000μシ
リカゲルGFプレートでのプレパレーティブTLCによりEtO
Ac:ヘキサン（1:1）で展開して、出発物質（6.4mg及び
ゴム状物の標題化合物29.1mgを得、後者をエーテルでの
摩砕により結晶化させた。
（2,2−ジフルオロプロピル）〕−２−メトキシプリン 実施例115で製造された前記物質（50mg、0.12mmog）
及びナトリウムメトキシド約0.4mmol含有メタノール
（0.2ml）の混合物を窒素雰囲気下で18時間還流した。
冷却後、それを1M KH2PO4及びCHCl3の混合物で処理し、
完全な混合後、各相を分離した。水相をCHCl3で再度抽
出し、合わせた有機抽出液を乾燥（MgSO4）し、蒸発さ
せ、半結晶残渣44mgを得た。１枚の20×20cm×1000μシ
リカゲルGFプレートでのプレパレーティブTLCによりEtO
Ac:ヘキサン（1:1）で展開して、出発物質（6.4mg及び
ゴム状物の標題化合物29.1mgを得、後者をエーテルでの
摩砕により結晶化させた。
実施例117 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−〔１−（２−フルオロエチル）〕−プリン 実施例50で製造された物質（300g、0.89mmol）をシー
ブ乾燥DMF（5ml）に溶解し、油中60％NaH（NaH1.5mmo
l）を加えた。この混合物をH2発生が止むまで（2.5時
間）N2下で撹拌した。混合物を遠心分離し、上澄をシー
プ乾燥DMF1ml中１−ブロモ−２−フルオロエタン（7.9m
mol）の撹拌溶液に滴下した。N2した室温で一夜撹拌
後、残渣をCH2Cl2及び飽和Na2CO3水間で分配した。水層
をCH2Cl2で更に洗浄し、集めた有機層を乾燥（MgSO4）
し、濾過し、蒸発乾固させた。精製は、４枚の20×20cm
×1000μシリカゲルGFプレパレーティブプレート上でEt
oAc:ヘキサン（1:1）で展開することにより行なった。E
t2O中で放置後、結晶固体物として標題化合物を得た。
９−〔１−（２−フルオロエチル）〕−プリン 実施例50で製造された物質（300g、0.89mmol）をシー
ブ乾燥DMF（5ml）に溶解し、油中60％NaH（NaH1.5mmo
l）を加えた。この混合物をH2発生が止むまで（2.5時
間）N2下で撹拌した。混合物を遠心分離し、上澄をシー
プ乾燥DMF1ml中１−ブロモ−２−フルオロエタン（7.9m
mol）の撹拌溶液に滴下した。N2した室温で一夜撹拌
後、残渣をCH2Cl2及び飽和Na2CO3水間で分配した。水層
をCH2Cl2で更に洗浄し、集めた有機層を乾燥（MgSO4）
し、濾過し、蒸発乾固させた。精製は、４枚の20×20cm
×1000μシリカゲルGFプレパレーティブプレート上でEt
oAc:ヘキサン（1:1）で展開することにより行なった。E
t2O中で放置後、結晶固体物として標題化合物を得た。
実施例118 ６−クロロ−２−エチル−９−メチルプリン これは、６−クロロ−2,9−ジメチルプリンに関する
実施例27で記載された方法と同様の方法で製造された
が、但し５−アミノ−４−クロロ−２−エチル−６−メ
チルアミノピリミジンを出発物質として用い、最終生成
物をクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を
収率65％で得た。
実施例27で記載された方法と同様の方法で製造された
が、但し５−アミノ−４−クロロ−２−エチル−６−メ
チルアミノピリミジンを出発物質として用い、最終生成
物をクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を
収率65％で得た。
NMR（CDCl3,TMSからのδ）:1.40（t,CH2 CH ３）、3.06
（q,CH 2CH3）、3.88（s,NCH3）、8.00（s,H8）。
（q,CH 2CH3）、3.88（s,NCH3）、8.00（s,H8）。
実施例119 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−エチル−
９−メチルプリン これは、６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−2,9
−ジメチルプリンに関する実施例28で記載された方法で
製造されたが、但し実施例118で製造された前記物質（3
32mg、1.68mmol）を出発物質として用いた。４枚の20×
20cm×1000μシリカGFプレート上CHCl3:MeOH:NH4OH（9
0:10:1）で展開し、精製後に標題化合物を良好な収率で
得た。
９−メチルプリン これは、６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−2,9
−ジメチルプリンに関する実施例28で記載された方法で
製造されたが、但し実施例118で製造された前記物質（3
32mg、1.68mmol）を出発物質として用いた。４枚の20×
20cm×1000μシリカGFプレート上CHCl3:MeOH:NH4OH（9
0:10:1）で展開し、精製後に標題化合物を良好な収率で
得た。
実施例120 ２−エチル−９−メチル−６−（１−ピペラジニル）プ
リン二塩酸塩 実施例119で製造された前記物質（3000mg、0.87mmo
l）を常法によりエタノール性HClを用いて脱保護化し、
白色結晶固体として標題化合物（197mg、0.62mmol、71
％）を得た。
リン二塩酸塩 実施例119で製造された前記物質（3000mg、0.87mmo
l）を常法によりエタノール性HClを用いて脱保護化し、
白色結晶固体として標題化合物（197mg、0.62mmol、71
％）を得た。
計算値（C12H18N6・2HCl）： C,45.15;H,6.32;N,26.33; Cl,22.21 実測値:C,45.20;H,6.24;N,26.53; Cl,22.41 実施例121 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−クロロ−
９−（２−プロピル〕プリン これは、６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２
−クロロ−９−（１−プロピル）プリンに関する実施例
74で記載された方法と同様の方法により製造されたが、
但し２−ヨードプロパンをアルキル化剤として用いた。
反応に際し出発物質として６−〔１−（４−BOC）ピペ
ラジニル〕−２−クロロプリン688mg（2.0mmol）を用
い、シリカゲルクロマトグラフィー後収率84％で標題化
合物（640mg、1.68mmol）を得た。質量スペクトル（E
I）は380及び382m/eのM+を示した。
９−（２−プロピル〕プリン これは、６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２
−クロロ−９−（１−プロピル）プリンに関する実施例
74で記載された方法と同様の方法により製造されたが、
但し２−ヨードプロパンをアルキル化剤として用いた。
反応に際し出発物質として６−〔１−（４−BOC）ピペ
ラジニル〕−２−クロロプリン688mg（2.0mmol）を用
い、シリカゲルクロマトグラフィー後収率84％で標題化
合物（640mg、1.68mmol）を得た。質量スペクトル（E
I）は380及び382m/eのM+を示した。
計算値（C17H25N6O2Cl）： C,53.61;H,6.62;N,22.06 実測値:C,53.61;H,6.59;N,22.06 実施例122 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−メトキシ
−９−（２−プロピル）プリン これは、６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２
−メトキシ−９−（１−プロピル〕プリンに関する実施
例75で記載された方法と同様の方法により製造された
が、但し実施例121に記載された前記物質（305mg、0.8m
mol）を出発物質として用いた。クロマトグラフィー精
製によりないで、標題化合物を結晶固体物（200mg、0.5
mmol、66％）として得た。質量スペクトル（EI）は376m
/eのM+を示した。
−９−（２−プロピル）プリン これは、６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２
−メトキシ−９−（１−プロピル〕プリンに関する実施
例75で記載された方法と同様の方法により製造された
が、但し実施例121に記載された前記物質（305mg、0.8m
mol）を出発物質として用いた。クロマトグラフィー精
製によりないで、標題化合物を結晶固体物（200mg、0.5
mmol、66％）として得た。質量スペクトル（EI）は376m
/eのM+を示した。
計算値（C18H28N6O3）： C,57.43;H,7.50;N,22.33 実測値:C,57.30;H,7.46;N,22.32 実施例123 ２−メトキシ−６−（１−ピペラジニル）−９−（２−
プロピル）プリン二塩酸塩 実施例122で製造された前記物質（150mg、0.40mmol）
を常法によりエタノール性Clで脱保護化し、白色固体と
して標題化合物（89.4mg、0.26mmol;64％）を得た。質
量スペクトルは276m/eのM+（遊離塩基）を示した。
プロピル）プリン二塩酸塩 実施例122で製造された前記物質（150mg、0.40mmol）
を常法によりエタノール性Clで脱保護化し、白色固体と
して標題化合物（89.4mg、0.26mmol;64％）を得た。質
量スペクトルは276m/eのM+（遊離塩基）を示した。
計算値（C13H20N6O・2HCl・0.2H2O）： C,44.25;H,6.40;N,23.82 実測値:C,44.24;H,6.30;N,23.59 実施例124 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−メトキシ
−９−〔１−（２−オキソプロピル）〕プリン 実施例96で製造された物質（84mg、0.25mmol）をシー
ブ乾燥DMF（2ml）を溶解し、油中60％NaH（15mg、NaH0.
38mmol）を加えた。この混合物をH2発生が止むまでN2下
で撹拌した。次いでクロロアセトン（0.03ml、0.38mmo
l）を加え、撹拌物を蒸発乾固し、残渣をEtOAc及び10％
Na2CO3水間で分配した。有機相を乾燥（MgSO4）し、濾
過し、油状物となるまで蒸発させた。これを乾燥充填シ
リカゲル60カラム（25ml）においてEtOAc:ヘキサンのス
テップ勾配（3:7〜7:3）で展開することにより精製し、
クロマトグラフィーで純粋な油状物として標題化合物80
mg（0.2mmol、80％）を得、これを摩砕により結晶化さ
せた。
−９−〔１−（２−オキソプロピル）〕プリン 実施例96で製造された物質（84mg、0.25mmol）をシー
ブ乾燥DMF（2ml）を溶解し、油中60％NaH（15mg、NaH0.
38mmol）を加えた。この混合物をH2発生が止むまでN2下
で撹拌した。次いでクロロアセトン（0.03ml、0.38mmo
l）を加え、撹拌物を蒸発乾固し、残渣をEtOAc及び10％
Na2CO3水間で分配した。有機相を乾燥（MgSO4）し、濾
過し、油状物となるまで蒸発させた。これを乾燥充填シ
リカゲル60カラム（25ml）においてEtOAc:ヘキサンのス
テップ勾配（3:7〜7:3）で展開することにより精製し、
クロマトグラフィーで純粋な油状物として標題化合物80
mg（0.2mmol、80％）を得、これを摩砕により結晶化さ
せた。
実施例125 ２−メトキシ−９−〔１−（２−オキソプロピル）〕−
６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩 実施例124で製造された前記物質（65mg、0.17mmol）
を常法によりエタノール性HClで脱保護化し、白色固体
として標題化合物（25.7mg、0.07mmol、43％）を得た。
質量スペクトル（EI）は290m/eのM+（遊離塩基）を示し
た。
６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩 実施例124で製造された前記物質（65mg、0.17mmol）
を常法によりエタノール性HClで脱保護化し、白色固体
として標題化合物（25.7mg、0.07mmol、43％）を得た。
質量スペクトル（EI）は290m/eのM+（遊離塩基）を示し
た。
計算値（C13H18N6O・2HCl・H2O）： C,40.96;H,5.82;N,22.04 実測値:C,40.76;H,5.69;N,22.04 実施例126 ９−〔１−（2,2−ジフルオロピロピル）〕−２−メト
キシ−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩 実施例116で製造された物質（96mg、0.23mmol）を常
法によりエタノール性HCl（6.5ml）で脱保護化し、白色
結晶固体として課題化合物（59.8mg、0.15mmol、65％）
を得た。
キシ−６−（１−ピペラジニル）プリン二塩酸塩 実施例116で製造された物質（96mg、0.23mmol）を常
法によりエタノール性HCl（6.5ml）で脱保護化し、白色
結晶固体として課題化合物（59.8mg、0.15mmol、65％）
を得た。
計算値（C13H18N6OF2・0.7H2O2HCl）： C,39.24;H,5.42;N,21.13; Cl,17.82 実測値:C,39.03;H,5.34;N,21.34; Cl,17.92 実施例127 ５−アミノ−4,6−ジクロロ−２−エチルピリミジン 4,6−ジクロロ−５−ニトロ−２−エチルピリミジン
（185g、0.83mol）をメタノール（1.5L）に溶解し、ラ
ネーニッケル（30g）存在中15psi（約1.1kg/cm2）H2下
で５時間にわたり還元した。混合物を（MeOHで十分に洗
浄した）セライトで濾過し、濾液を蒸発乾固し、クロマ
トグラフィーで純粋な（シリカゲルプレート、EtOAc:ヘ
キサン3:1で展開）褐色液体として標題化合物159.1g
（0.83mol、定量的収率）を得、これを次の工程で直接
用いた。
（185g、0.83mol）をメタノール（1.5L）に溶解し、ラ
ネーニッケル（30g）存在中15psi（約1.1kg/cm2）H2下
で５時間にわたり還元した。混合物を（MeOHで十分に洗
浄した）セライトで濾過し、濾液を蒸発乾固し、クロマ
トグラフィーで純粋な（シリカゲルプレート、EtOAc:ヘ
キサン3:1で展開）褐色液体として標題化合物159.1g
（0.83mol、定量的収率）を得、これを次の工程で直接
用いた。
実施例128 ６−クロロ−5,6−ジアミノ−２−エチルピリミジン 前記実施例127で製造された物質（6.19g、32mmol）を
２−プロパノール（75ml）に溶解し、無水アンモニア10
mlを加えた。これを加圧容器中で密封し、110℃で４時
間加熱した。混合物を取出し、しかる後窒素気流下で固
体残渣となるまで蒸発させた。この残渣をCH2Cl2（３×
10ml）で抽出したが、可溶性物質（3g）は主に未反応出
発物質であり（TLC、EtOAc:ヘキサン1:1）、一方不溶性
物質（3.29g、19mmol）は次の反応に適したクロマトグ
ラフィー純粋な標題化合物であった。（収率60％；回収
された出発物質を考慮すれば定量的）。
２−プロパノール（75ml）に溶解し、無水アンモニア10
mlを加えた。これを加圧容器中で密封し、110℃で４時
間加熱した。混合物を取出し、しかる後窒素気流下で固
体残渣となるまで蒸発させた。この残渣をCH2Cl2（３×
10ml）で抽出したが、可溶性物質（3g）は主に未反応出
発物質であり（TLC、EtOAc:ヘキサン1:1）、一方不溶性
物質（3.29g、19mmol）は次の反応に適したクロマトグ
ラフィー純粋な標題化合物であった。（収率60％；回収
された出発物質を考慮すれば定量的）。
実施例129 ６−クロロ−２−エチルプリン 前記実施例128で製造された物質（1.50g、8.72mmol）
及びオルトギ酸トリエチル（15ml）を混合し、60℃で１
時間加熱し、濃HCl（0.15ml）を加え、加熱を一夜続け
た。室温まで冷却後、懸濁液を濾過し、固体物をEt2Oで
洗浄した。この固体生成物（1.1g）は実質上クロマトグ
ラフィーにより純粋であった（シリカゲル;CHCl3:MeOH:
NH4OH−90:10:1）。分析サンプルをMeOHからの再結晶化
により調製した。
及びオルトギ酸トリエチル（15ml）を混合し、60℃で１
時間加熱し、濃HCl（0.15ml）を加え、加熱を一夜続け
た。室温まで冷却後、懸濁液を濾過し、固体物をEt2Oで
洗浄した。この固体生成物（1.1g）は実質上クロマトグ
ラフィーにより純粋であった（シリカゲル;CHCl3:MeOH:
NH4OH−90:10:1）。分析サンプルをMeOHからの再結晶化
により調製した。
NMR（DMSO−d6,TMSからのδ）:1.31（t,CH2 CH ３）、
3.95（q,CH 2CH3）、8.57（s,H8）。
3.95（q,CH 2CH3）、8.57（s,H8）。
計算値（C7H7N4Cl）： C,46.04;H,3.86;N,30.68; Cl,19.41 実測値:C,45,45;H,3.98;N,30.38; Cl,19.91 実施例130 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−エチルプ
リン 前記実施例129で製造された物質（1.75g、9.6mmo
l）、BOC−ピペラジン（1.97g、11mmol）、トリエチル
アミノ（2.8ml、20mmol）及びｉ−アミルアルコール（2
0ml）を混合し、N2下で３時間加熱還流した。混合物を
冷却し、固体物を濾取し、少量のｉ−アルミアルコール
しかる後Et2Oで洗浄した。収量2.1g、66％ 実施例131 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−エチル−
９−（２−フルオロエチル）プリン 前記実施例130で製造された物質（401mg、1.21mmol）
をシーブ乾燥DMF（5ml）に溶解し、油中60％NaH（73m
g、NaH1.8mmol）を加えた。この混合物を水素発生が止
むまでN2下で撹拌した。混合物を遠心分離し、上澄をシ
ープ乾燥DMF（1ml）中１−ブロモ−２−フルオロエタン
（1.002g、7.89mmol）の溶液に撹拌しながら滴下した。
この混合物をN2下で一夜撹拌し、しかる後減圧下で蒸発
乾固した。残渣を1M KH2PO4及びCH2Cl2間で分配し、水
相をCH2Cl2で再度洗浄した。冷却された有機層をH2O及
び飽和NaCl水で洗浄し、しかる後乾燥（MgSO4）し、濾
過し、蒸発乾固させた（531mg）。これを４枚の20×20c
m×1000μシリカゲルGFプレートによりEtOAc:ヘキサン
（1:2）で展開して精製し、標題化合物445mg（1.18mmo
l、97％）を得た。
リン 前記実施例129で製造された物質（1.75g、9.6mmo
l）、BOC−ピペラジン（1.97g、11mmol）、トリエチル
アミノ（2.8ml、20mmol）及びｉ−アミルアルコール（2
0ml）を混合し、N2下で３時間加熱還流した。混合物を
冷却し、固体物を濾取し、少量のｉ−アルミアルコール
しかる後Et2Oで洗浄した。収量2.1g、66％ 実施例131 ６−〔１−（４−BOC）ピペラジニル〕−２−エチル−
９−（２−フルオロエチル）プリン 前記実施例130で製造された物質（401mg、1.21mmol）
をシーブ乾燥DMF（5ml）に溶解し、油中60％NaH（73m
g、NaH1.8mmol）を加えた。この混合物を水素発生が止
むまでN2下で撹拌した。混合物を遠心分離し、上澄をシ
ープ乾燥DMF（1ml）中１−ブロモ−２−フルオロエタン
（1.002g、7.89mmol）の溶液に撹拌しながら滴下した。
この混合物をN2下で一夜撹拌し、しかる後減圧下で蒸発
乾固した。残渣を1M KH2PO4及びCH2Cl2間で分配し、水
相をCH2Cl2で再度洗浄した。冷却された有機層をH2O及
び飽和NaCl水で洗浄し、しかる後乾燥（MgSO4）し、濾
過し、蒸発乾固させた（531mg）。これを４枚の20×20c
m×1000μシリカゲルGFプレートによりEtOAc:ヘキサン
（1:2）で展開して精製し、標題化合物445mg（1.18mmo
l、97％）を得た。
実施例132 ２−エチル−９−（２−フルオロエチル）−６−（１−
ピペラニル）プリン二塩酸塩 前記実施例131で製造された物質（339mg、0.90mmol）
を常法によりエタノール性HCl（2.0ml）で脱保護化し、
白色結晶固体として標題化合物（149mg、0.4mmol、44
％）を得た。
ピペラニル）プリン二塩酸塩 前記実施例131で製造された物質（339mg、0.90mmol）
を常法によりエタノール性HCl（2.0ml）で脱保護化し、
白色結晶固体として標題化合物（149mg、0.4mmol、44
％）を得た。
計算値（C13H19N6・2HCl）： C,41.2;H,6.27;N,22.21; Cl,20.15 実施例:C,41.02;H,6.37;N,22.35; Cl,20.02 実施例33 ２−メトキシ−６−（１−ピペラジニル）−９−（２−
フラニルメチル）−9H−プリン DMF10ml（分子ふるいで乾燥）中の２−メトキシ−６
−〔１−（４−ｔ−ブトキシカルボルル）−ピペラジニ
ル〕−9H−プリン（1.05g、3.1mMol）に窒素雰囲気下０
℃で水素化ナトリウム（60％分散物、0.25g、6.3mMol）
を加えた。この混合物をRTで洗浄し、そして25℃、２時
間撹拌後溶液を遠心分離した。次いで褐色の溶液を２−
クロロメチルフラン（ダブリュー・アール・キルナー、
J.Am.Chem.Soc.,50、1958（1928））（0.44g、38mMol）
のDMF1ml溶液に０℃で５分間に亘って滴下した。一晩RT
で保持したのち、DMFを真空下、60℃の温浴上で除去し
た。混合物をKH2PO4の飽和溶液で酸性下した後、クロロ
ホルム（３×25ml）で抽出した。抽出液を合併しMgSO4
で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、明るいタン
（tan）オイル（2.0g）を得た。
フラニルメチル）−9H−プリン DMF10ml（分子ふるいで乾燥）中の２−メトキシ−６
−〔１−（４−ｔ−ブトキシカルボルル）−ピペラジニ
ル〕−9H−プリン（1.05g、3.1mMol）に窒素雰囲気下０
℃で水素化ナトリウム（60％分散物、0.25g、6.3mMol）
を加えた。この混合物をRTで洗浄し、そして25℃、２時
間撹拌後溶液を遠心分離した。次いで褐色の溶液を２−
クロロメチルフラン（ダブリュー・アール・キルナー、
J.Am.Chem.Soc.,50、1958（1928））（0.44g、38mMol）
のDMF1ml溶液に０℃で５分間に亘って滴下した。一晩RT
で保持したのち、DMFを真空下、60℃の温浴上で除去し
た。混合物をKH2PO4の飽和溶液で酸性下した後、クロロ
ホルム（３×25ml）で抽出した。抽出液を合併しMgSO4
で乾燥し、そして溶媒を真空下で除去し、明るいタン
（tan）オイル（2.0g）を得た。
nmr（CDCl3）δ:1.43（9H,S）、3.52（4H,m）、3.95
（3H,s）、4.22（4H,m）、5.23（2H,s）、6.32（1H,
m）、6.37（1H,d）、7.37（1H,d）、7.61（1H,s）、1.0
当量のDMF含；マススペクトル（FAB）:415。
（3H,s）、4.22（4H,m）、5.23（2H,s）、6.32（1H,
m）、6.37（1H,d）、7.37（1H,d）、7.61（1H,s）、1.0
当量のDMF含；マススペクトル（FAB）:415。
クルードオイル（2.0g）を1N−HCl（12ml）とアセト
ニトリル（12ml）の混合液に溶解した。RTで２時間後、
溶媒を部分的に真空下除去し、窒素流下で乾燥した。残
渣を水50mlに溶解しダルコ（Darco）で脱色し、そして1
0％NaOHでpH12に調整した。生成物をクロロホルム（３
×25ml）で抽出し、MgSO4で乾燥しそして濃縮した結果
明るいオイル（0.8g）、即ち２−メトキシ−６−（１−
ピペラジニル）−９−（２−フラニルメチル）−9H−プ
リンを得た。
ニトリル（12ml）の混合液に溶解した。RTで２時間後、
溶媒を部分的に真空下除去し、窒素流下で乾燥した。残
渣を水50mlに溶解しダルコ（Darco）で脱色し、そして1
0％NaOHでpH12に調整した。生成物をクロロホルム（３
×25ml）で抽出し、MgSO4で乾燥しそして濃縮した結果
明るいオイル（0.8g）、即ち２−メトキシ−６−（１−
ピペラジニル）−９−（２−フラニルメチル）−9H−プ
リンを得た。
nmr（CDCl3）δ:2.94（4H,m）、3.94（3H,s）、4.22（4
h,db,m）、5.23（2H,s）、6.31（1H,m）、6.36（1H,
d）、7.35（1H,d）、7.59（1H,s）;mass spectrum（FA
B）:3.15。
h,db,m）、5.23（2H,s）、6.31（1H,m）、6.36（1H,
d）、7.35（1H,d）、7.59（1H,s）;mass spectrum（FA
B）:3.15。
計算値C15H18N6O2・0.56H2O: C,55.54;H,5.94;N,25.91 測定値:C,55.56;H,5.95;N,25.82。
オイルの一部を３倍過剰の4Nエタノール性HClに溶解
した。溶液を真空下濃縮して過剰のHClを除去した。そ
して生成物をEt2O−EtOHで摩砕し、結晶塩を得た。mp17
4゜分解;nmr（D2O）δ:3.52（4H,m）、4.10（3H,s）、
4.53（4H,m）、5.44（2H,s）、6.54（1H,m）、6.63（1
H,d）、7.59（1H,s）、8.18（1H,d）。
した。溶液を真空下濃縮して過剰のHClを除去した。そ
して生成物をEt2O−EtOHで摩砕し、結晶塩を得た。mp17
4゜分解;nmr（D2O）δ:3.52（4H,m）、4.10（3H,s）、
4.53（4H,m）、5.44（2H,s）、6.54（1H,m）、6.63（1
H,d）、7.59（1H,s）、8.18（1H,d）。
計算値C15H18N6O2・2HCl.1.5H2O: C,43.49;H,5.60;N,20.28 測定値:C,43.70;H,5.62;N,20.37。
すべてaCDCl3又はbD2O中200MHzで測定された化学シフ
トはTMS（CDCl3）又はTSP（D2O）からのw ppmである
トはTMS（CDCl3）又はTSP（D2O）からのw ppmである
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/18 Ｃ０７Ｄ 473/18 473/24 473/24 473/34 ３６１ 473/34 ３６１ 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３５１ 513/04 ３５１ // Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＮ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＮ 31/52 ＡＤＰ 31/52 ＡＤＰ (72)発明者 マルコルム マクコス アメリカ合衆国，07728 ニユージヤー シイ，フリーホールド，ローズ コート 48 (72)発明者 ステフエン マルブルグ アメリカ合衆国，08840 ニユージヤー シイ，メチユチエン，コンコード アヴ エニユー 50 (72)発明者 ラウラ シー．メウラー アメリカ合衆国，07060 ニユージヤー シイ，ノース プレインフイールド，エ イレス アヴエニユー 620 (72)発明者 リチヤード エル．トルマン アメリカ合衆国，07060 ニユージヤー シイ，ウオーレン，アツパー ウオーレ ン ウエイ 29 (56)参考文献 特開 昭62−10085（ＪＰ，Ａ) 特公 昭46−18757（ＪＰ，Ｂ１)
Claims (13)
- 【請求項１】下記式： 〔上記式中、Ｘ及びＹは下記式の意味を有する：Ｘ Ｙ Ｎ−（R3）ｍ Ｎ−（R3）ｎ CR3 Ｎ−R3 Ｎ Ｓ Ｎ Ｏ R1及びR3は独立して水素、低級アルキル、シクロ低級ア
ルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、又はフェニル低級アルキル又は置
換低級アルキルであり、その置換基は１−３個のハロゲ
ン、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低
級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ又はジ低級
アルキルアミノであるか又はその置換基はヘテロ原子と
して窒素、酸素又はイオウを含む５−又は６一員のヘテ
ロ芳香族環系のひとつであり、ｍとｎは０又は１である
が、ｍが０の場合にはｎは１であり、ｍが１の場合には
ｎは０であり； R2及びR4は独立して水素、低級アルキル、シクロ低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アル
キルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
ケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、モノ
又はジハロ低級アルキル、フェニル又は置換フェニル
（置換基は１−３個のハロ又は低級アルキルである）、
フェニル低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ又
はジアルキルアミノ（アルキル基は直鎖、分枝鎖又はヘ
テロ原子として酸素又は窒素を含むことができる５−又
は６−員環に結合できる）であり；但し、R4は水素でな
い〕を有する化合物及びその薬学上許容しうる塩。 - 【請求項２】R1が水素、低級アルキル、又は低級アルケ
ニルであり;R2が低級アルキル、低級アルコキシ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又はピ
ロリジノであり；各R3が独立して水素、低級アルキル、
低級アルコキシ低級アルキル又はハロゲン化低級アルキ
ルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】R1が水素、メチル、エチル又は２−プロペ
ニルであり;R2が水素、メチル、エチル、メトキシ、エ
トキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロ
リジノ又はエチルアミノであり；各R3が独立して水素、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキ
シメチル、メトキシエチル又はフルオロエチルであり；
及び各R4が独立してメチル、メチルアミノ又はジメチル
アミノである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】下記式： （上記式中、ＹがＳ又はＮ−R3であり、対応するＸがＮ
又はＣ−R3であり;R1、R2、R3及びR4が請求項１記載と
同義である） を有する請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】Ｘ及びＹが独立してＮ及びＮ−R3である請
求項３記載の化合物。 - 【請求項６】ＸがＮでありＹがＮ−R3である請求項５記
載の化合物。 - 【請求項７】R3がハロゲン化分枝低級アルキルである請
求項６記載の化合物。 - 【請求項８】R3がハロゲン化イソプロピル基である請求
項７記載の化合物。 - 【請求項９】R3がフッ素化イソプロピル基である請求項
８記載の化合物。 - 【請求項１０】R3が1,3−ジフルオロイソプロピル基で
ある請求項９記載の化合物。 - 【請求項１１】R1が水素又はメチルで、かつ、R2及びR4
が独立して水素（R4は水素でない）、メチル、メトキ
シ、エトキシ又はジメチルアミノである請求項５記載の
化合物。 - 【請求項１２】下記式： （上記式中、Ｘ、Ｙ、R2及びR4は前記と同義である）を
有する化合物を、R1置換ピペラジン又は保護ピペラジン
（R1が水素の場合）で処理することを含むことを特徴と
する請求項１記載の化合物の製造方法。 - 【請求項１３】ピペラジンが少なくとも１モル過剰で用
いられる請求項12記載の方法。
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