NO167203B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinyl-derivater av puriner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinyl-derivater av puriner. Download PDF

Info

Publication number
NO167203B
NO167203B NO883204A NO883204A NO167203B NO 167203 B NO167203 B NO 167203B NO 883204 A NO883204 A NO 883204A NO 883204 A NO883204 A NO 883204A NO 167203 B NO167203 B NO 167203B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
piperazinyl
boc
evaporated
added
Prior art date
Application number
NO883204A
Other languages
English (en)
Other versions
NO883204D0 (no
NO167203C (no
NO883204L (no
Inventor
David B R Johnston
Stephen Marburg
Richard L Tolman
Malcolm Maccoss
Laura C Meurer
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO883204D0 publication Critical patent/NO883204D0/no
Publication of NO883204L publication Critical patent/NO883204L/no
Publication of NO167203B publication Critical patent/NO167203B/no
Publication of NO167203C publication Critical patent/NO167203C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Visse 6H-7,8-dihydrothiapyrano[3,2-d]pyrimidiner er beskrevet i belgisk patentskrift 724745 som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med kardiovaskulær og koronar dilaterende aktivitet, det antydes imidlertid ikke noe om verken hypoglycemisk aktivitet eller vektreduserende egenskaper for mellomproduktene eller sluttproduktene.
Britisk patentskrift 2119368 beskriver 6H-7,8-dihydrothia-
pyrano[3,2-d]pyrimidiner (hvori det bicykliske system ikke er heteroaromatisk) med et meget forskjellig substitusjons-
mønster på kjernen sammenlignet med foreliggende heteroaro-
matiske forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye
6-piperazinopuriner og heteroaromatiske derivater derav, som er anvendbare som hypoglycemiske og/eller vektreduserende midler. Den vektreduserende aktivitet er relatert til fedme som ofte ledsages av diabetes type II.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for
fremstilling av terapeutisk aktive puriner av generell formel:
hvori X og Y har følgende betydninger:
og hvor R^ og R^ er hydrogen, ^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy-
C^-C^-alkyl eller 1-/b-ribofuranosyl,
R2 og R^ er uavhengig hydrogen, C^-C^-alkyl, halo-
gen-cyklopropyl, cyklopropylmethyl, C^-C^-alkoksy, C^-C4~
alkylthio, C^-C^-alkylthio-C^-C^-alkyl, C2-C4~alkenyl,
C2-C4-alkynyl, mono-, di- eller trihalo-C^-C4-alkyl, tri-
halogen-C^-C4-alkylamino, amino, -C -alkylamino eller di-
C^-C4-alkylamino, pyrrolidin, morfolin eller furanmethyl;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Med nærværet av de forskjellige aminogrupper skal det forstås at foreliggende forbindelser vil være basiske av natur og vil være i stand til å danne syreaddisjonssalter med sure forbindelser. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inn-befattet innen oppfinnelsens ramme. Eksempler på slike farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er de som dannes fra uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, sal-petersyre, svovelsyre, fosforsyre, dialkylfosforsyre eller hypofosforsyrling; og organiske syrer slik som eddiksyre, benzensulfonsyre, benzosyre, sitronsyre, fumarsyre, glukon-syre, melkesyre, eplesyre, maleinsyre, oxalsyre, pamoinsyre, pantothensyre, salicylsyre, stearinsyre, ravsyre, tannin-syre, vinsyre o.l.
Foreliggende forbindelser kan også anvendes i kombinasjon med andre forbindelser, i særdeleshet er kombinasjoner med andre sure hypoglycemiske midler anvendbare. I særdeleshet kan foreliggende forbindelser anvendes i kombinasjon med sulfonyl for oppnåelse av en gunstig effekt.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenneteg-net ved at en forbindelse av generell formel
behandles med et R^-substituert piperazin, eller et beskyttet piperazin hvori R^ er hydrogen, og hvori X, Y, R^, R2 og R^ er som ovenfor definert, hvoretter beskyttelsesgruppen(e) av-spaltes.
Foreliggende forbindelser fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema:
hvori X, Y, Ri, R2, R3 og R4 er som ovenfor definert.
Den foregående reaksjon utføres ved omsetning av et R^-substituert piperazin med klorheterocyklusforbindelse (II). Når Ri er hydrogen, kan reaktanten være beskyttet piperazin, slik at bare et av piperazin-nitrogenatomene er tilgjengelig for reaksjon.
Den foretrukne beskyttende gruppe er t-butoxycarbonyl (BOC)-gruppen. Etter at det beskyttede piperazin er blitt omsatt med det klorheterocykliske substrat, fjernes den beskyttende gruppe.
Fortrengningen av klor med R^-piperazinet eller det beskyttede piperazin utføres i et valgfritt løsningsmiddel ved en temperatur på fra 100-150°C, slik at løsningsmidlet ikke koker ved en temperatur lavere enn den ønskede reaksjonstemperatur. De foretrukne løsningsmidler er N,N'-dimethylformamid, ethanol, isoamylalkohol o.1. Det fore-trekkes å utføre reaksjonen ved fra 75-125°C, og reaksjonen er generelt fullført fra 30 min. til 16 timer. Reaksjonen forløper godt i fravær av løsningsmiddel. Piperazinreagen-set anvendes generelt i minst 1 molart overskudd for å nøytralisere hydrogenklorid som frigis under reaksjons-forløpet.
Fortrinnsvis anvendes 4 ekvivalenter av piperazin-forbindelsen. Eventuelt kan det anvendes et tertiært amin, slik som triethylamin, for å redusere mengden av anvendt piperazinforbindelse i reaksjonen. Produktene isoleres fra reaksjonsblandingen under anvendelse av standardteknikker.
Reaksjonene anvendt for å fremstille foreliggende forbindelser, utføres generelt ved fortrengning av halogenet med R^-piperazinet som siste trinn. Imidlertid kan R- ±-gruppen innføres på det usubstituerte piperazin etter at piperazinet er blitt anbrakt på den heterocykliske ring, og etter fjerning av den beskyttende gruppe. På lignende måte kan reaksjonene anvendt for å fremstille den heterocykliske forbindelse innbefatte substitusjon av piperazingruppen før de sluttelige syntesetrinn, slik som den heterocykliske ringlukning eller substitusjon av R2-/ R3- og R^gruppene (se reaksjonsskjerna IA).
Tidlig innføring av piperazin
Leilighetsvis kan nærvær av mer enn ett reaksjonssted rsultere i fremstilling av en blanding som separeres for å oppnå foreliggende forbindelser. De forskjellige prosedyrer tilgjengelig innen faget for fremstilling av foreliggende forbindelser, er vist i det etterfølgende og i de etter-følgende eksempler.
Fremstilling av 6-( 1- piperazinyl)- substituerte puriner
Alkylering med R3-Z (Z = forlatende gruppe) med et 6-klorpurin med etterfølgende erstatning av klor med et beskyttet piperazin etterfulgt av avbeskyttelse
H eller alkylsubstituenter i R2 og/eller R4
A = halogen eller substituert piperazin
Omdannelse av 6-klorpurin til 6-[l-(4-beskyttet)-piperazin]-purin etterfulgt av alkylering og avbeskyttelse.
Elektronegative elementer i R2 og/eller R4
Diabetes er en tilstand karakterisert ved unormal insulinutskillelse og et utall av metabolske og vaskulære manifestasjoner gjenspeilet i en tendens mot uheldig for-høyede blodglucosenivåer, og som kan resultere i akselerert, ikke-spesifikk arteriosklerose, neuropati og fortykket kapillær lamina som forårsaker nyre- og retinalsvekkelse hvis den ikke behandles eller behandles dårlig. Diabetes er karakterisert som å være insulinavhengig (type I) og ikke-insulinavhengig (type II). Diabetes av type I skyldes skade og eventuelt tap av ft-cellene av Langerhans pankreatiniske øyer, med et resulterende tap av insulinproduksjon. Diabetikere av type II utskiller imidlertid insulin, men insulinet blir på en eller annen måte ikke riktig eller effektivt ut-nyttet i metabolismen av blodsukker, og glucose akkumuleres i blodet til over normale nivåer. Denne tilstand kalles insulinresistens.
Med vissheten for alvorlige komplikasjoner resulterende fra høye glucosenivåer i dårlig regulerte eller uregu-lerte diabetikere, har midler for å nedsette blodglucose vært et forskningsmål i betydelig tid. Med diabetes av type I kan glucosekontroll bare oppnås med daglige insulininjek-sjoner. Med diabetes type II kan glucosekontroll oppnås fra en kombinasjon av diett og legemidler som nedsetter glucosenivåer. De for tiden tilgjengelige orale hypoglycemiske midler er ikke fullt ut tilfredsstillende, da de ikke kan gi fullstendig blodglucosekontroll, eller kan gi et utall uønskede bivirkninger, eller de kan forhøye insulinkonsen-trasjoner til uønskelige og farlige nivåer. Forskningen med hensyn til forbedrede orale hypoglycemiske midler foregår således kontinuerlig.
Som tidligere angitt er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen alle lett tilpasset til terapeutisk bruk som orale hypoglycemiske midler, i lys av deres evne til å nedsette blodsukkernivåene i diabetiske personer i en statistisk signifikant grad. Eksempelvis har 6-(1-piperazinyl)-9-methylpurin, en typisk og foretrukket forbindelse fremstilt ifølge oppfi nelsen, blitt funnet å konsekvent nedsette blodsukkernivåer og forbedre glucosetoleranse i enten fastede eller forede diabetiske (dvs. hyperglycemiske) mus i en statistisk signifikant grad når det blir gitt ved oral administrering i dosenivåer varierende fra 1 mg/kg til 100 mg/kg, uten å vise noen toksiske bivirkninger. De andre forbindelser gir også lignende resultater. Generelt admini-
streres disse forbindelser i doseringsnivåer varierende fra 1 mg til 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, selv om varia-sjoner nødvendigvis vil oppstå, avhengig av tilstanden og den individuelle respons av den person som behandles og den bestemte type av oral farmasøytisk formulering som velges.
Oppfinnelsen beskrives ytterligere i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- tert- butoxycarbonyl) piperazlnyl3 purin
4,6 g (30 mmol) 6-klorpurin og 11,2 g (60 mmol) N-(l-tert-butoxycarbonyl)piperazin (BOC-piperazin) ble oppløst i 150 ml dimethylformamid (DMF), og løsningen ble omrørt over natten ved 100°C under nitrogen (N2). Reaksjonsblandingen ble deretter fordampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra n-propanol under dannelse av 5,0 g (55 %) 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]purin, sm.p. 244-246°C.
Beregnet for Ci4<H>20<N>6°2<:>
C, 55,26; H, 6,58; N, 27,63
Funnet: C, 55,23; H, 6,48; N, 27,63.
Eksempel 2 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 9- methylpurin
Metode A
Til 1,6 g (5,58 mmol) 6-[1-(4-BOC)piperazinyl]purin oppløst i 60 ml dimethylsulfoxyd (DMSO) ble tilsatt 848 mg (6,14 mmol) kaliumcarbonat og 0,70 ml (11,2 mmol) methyljodid. Blandingen ble forseglet og omrørt ved romtemperatur i 24 timer, etter hvilket tidsrom ytterligere 0,35 ml (5,6 mmol) methyljodid ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 24 timer, hvorpå reaksjonsblandingen ble helt over i vann. Den vandige blanding ble ekstrahert med ethylacetat. Det organiske lag ble tørket med Na2S04 og fordampet til tørrhet under dannelse av 1,3 g av en blanding av 9- og 7-isomerer. Disse ble separert på en 100 ml silicagelkolonne under anvendelse av en 90:10 ethylacetat:ethanol-blanding som elueringsmiddel. Den første topp etter konsentrering gav 1,0 g (65 %) 6-[l-(4-B0C)piperazinyl]-9-methylpurin, sm.p. 129-131°C.
Beregnet for Ci5<H>22<N>6°2:
C, 56,60; H, 6,92; N, 26,42
Funnet: C, 56,10; H, 6,78; N, 26,41.
Metode B
Til 4,5 g (26,7 mmol) 6-klor-9-methylpurin oppløst i 70 ml sikttørket, avgasset DMF (dimethylformamid) ble tilsatt 4,966 g BOC-piperazin (26,7 mmol) og 4,6 ml diiso-propylethylamin (26,7 mmol). Løsningen ble lagret under N2 ved 100°C i 16 timer, hvoretter den ble fordampet til tørr-het i vakuum. Det orangefargede residuum ble triturert med 100 ml varmt vann. Fremgangsmåten ble gjentatt, og ingen av vannlagene utviste produkt (TLC). Residuet ble oppløst i kokende methanol tilsatt carbon (10 vekt%), og etter filtrering gjennom celitt ble det fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i 95:5 ethylacetat:ethanol og ble adsorbert på 5 ml silicagel. Dette ble tilsatt til toppen av en 250 ml silicagelkolonne (tørrkolonne) og ble eluert med 250 ml av 95:5 ethylacetat:ethanol og deretter 90:10-blanding. 100 ml fraksjoner ble oppsamlet, og produktet ble eluert i fraksjonene 7-13. TLC (9:1 ethylacetat:ethanol): en enkelt flekk viste intet BOC-piperazin. Omkrystallisering ble utført med acetonitril under dannelse av 7 g 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-9-methylpurin, sm.p. 129-131°C.
Beregnet for C15H22<N>6O2:
C, 56,60; H, 6,92; N, 26,42
Funnet: C, 55,76; H, 6,71; N, 25,98.
Eksempel 3 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 3- methylpurin
Den andre topp fra den kromatografi som er beskrevet i eksempel 2, metode A, gav etter konsentrering 83 mg (5 %) 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-3-methylpurin, sm.p. 235-238°C.
Eksempel 4
6-( 1- piperaz inyl)- 9- methylpurin
2,5 g (8,09 mmol) 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-9-methylpurin ble oppløst i 50 ml trifluoreddiksyre (TFA), og løsningen ble aldret i 1 time ved romtemperatur. TFA ble fjernet i en strøm av N2, og residuet ble oppløst i 20 ml 2 N HC1, og den sure løsning ble fordampet til tørrhet i vakuum. Denne HCl-behandling ble gjentatt to ganger, og det sluttelige residuum ble krystallisert fra methanol-acetonitril under dannelse av 1,71 g (73 %) 6-(1-piperazinyl)-9-methylpurin-dihydroklorid, sm.p. 300°C.
Beregnet for Cio<H>i6N6cl2:
C, 41,23; H, 5,50; N, 28,87; Cl 24,40 Funnet: C, 41,33; H, 5,50; N, 28,70; Cl 24,37
UV (H20) A maks =274 (e = 21.454); A. rain <=><2>30; annen A maks = 218 (e = 19.283).
Eksempel 5 (mellomprodukt)
N- t- butoxycarbonyl- N'- benzyloxycarbonylpiperazin
Til 15 g (80,6 mmol) BOC-piperazin oppløst i 50 ml aceton ble tilsatt i porsjoner 11,5 ml (80,6 mmol) benzyl-klorformiat og 15 ml 1 N NaOH, idet pH ble holdt ved 8-8,5 og temperaturen ved 0-5°C. Etter 2 timer var utgangs-materialet fremdeles til stede (TLC), og en ytterligere mengde av 5 ml benzylklorformia.t og 5 ml 1 N NaOH ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk: stå ved 5°C over natten og ved romtemperatur i ytterligere 7 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 3 x 50 ml ethylacetat, ble tørket med Na2S04 og konsentrert til 21 g av en olje. Denne olje ble oppløst i 10 ml ethylacetat, ble ført gjennom 40 ml silicagel og eluert med 200 ml ethylacetat. Krystallisering ble utført ved triturering med petr.oleumether, og krystallene ble oppsamlet under dannelse av 8,28 g (32 %) N-t-butoxycarbonyl-N' -benzyloxycarbonylpiperazin, sm.p. 90,5-91,5° C.
Beregnet for C17H24N2O4:
C, 63,75; H, 7,50; N, 8,75
Funnet::. C, 63,53; H, 7* ,,4®;; Ni,. 8,93
NMR (iCD£l3, 6 fra TMS>), & 90;„ 6 3,45) fem, 8,),* 6 5,12 (s, 2)),; ff 7/,3, (m, 5);.
Eksempel 6 (( me Ilomp»rodukt)
N- benzyloxycarbonylpdpeyazin ( CBZ- piperazin)
960 mg (3 mmol) N-butoxycarbonyl-N'-benzyloxycarbonylpiperazin ble oppløst i 8 ml TFA og fikk stå i 1 time. TFA ble fordampet i en strøm av N2, hvoretter residuet ble tilsatt vann og NaOH til pH 12. Den basiske blanding ble ekstrahert med 3 x 15 ml ethylacetat, ble tilbakevasket med mettet, vandig NaCl, ble tørket med Na2S04 og konsentrert
til 566 mg av en olje hvis massespektrum hadde en kraftig topp ved m/e = 220 N, NMR (CDC13, 6 fra TMS) 6 2,8 (m, 4), 6 3,5 (t, 4), 6 5,12 (s, 2), 6 7,38 (m, 5).
Eksempel 7 (mellomprodukt)
9-( 1- 3- ribofuranosyl)- 6-[ 1-( 4- benzyloxycarbonyl) piperazinyl] pur in
237 mg (0,834 mmol) 6-klorpurinribosid og 410 mg (1,86 mmol) CBZ-piperazin ble oppløst i 12 ml DMF og ble oppvarmet til 100°C i 20 timer. Blandingen ble deretter konsentrert til tørrhet i vakuum under dannelse av 854 mg av et residuum. Dette ble kromatografert på 60 ml silicagel og eluert med like volumer methylenklorid, 2 % ethanol i methylenklorid (v/v) og sluttelig med 40 % ethanol i methylenklorid (v/v), og fordampning av egnede fraksjoner gav 320 mg (82 %) 6-[l-(4-CBZ)piperazinyl]purinribosid.
Eksempel 8
9-( 1- 3- D- ribofuranosyl)- 6-( l- piperazinyl) purin
300 mg (0,64 mmol) 9-(l-0-D-ribofuranosyl)-6-[l-(4-CBZ)piperazinyl]purin, oppløst i 10 ml ethanol, ble hydro-genert over natten under 2,8 kg/cm<2> hydrogen i nærvær av 50 mg 10 % palladium på carbon. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og ble fordampet til 221 mg urent produkt. Dette ble omkrystallisert tre ganger fra ethanol-ether under dannelse av 70 mg 6-(1-piperazinyl)-purinribosid.
Beregnet for C^E^nNsC^• 0,5 H2O:
C, 48,70; H, 6,09; N, 24,35
Funnet: C, 49,01; H, 5,76; N, 24,31
UV *maks (H2°) 275'* e = 1-81 * 1°<4>' A maks 215, e = 13,5 x IO<4>.
FAB massespektrum: m/e = 337 (M + 1).
Eksempel 9 (mellomprodukt)
6- klor- 9- methylpurin
Til 5,0 g (31 mmol) 5-amino-4-klor-6-methylaminopyrimidin suspendert i 200 ml triethylorthoformiat ble tilsatt 2,6 ml konsentrert HCl, og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur (r.t.). Det hvite bunnfall ble deretter oppsamlet, vasket med ether som deretter ble kombinert med orthoformiatet, som ble konsentrert under dannelse av rent 6-klor-9-methylpurin ved TLC (tynnsjiktskromatografi) (silica, 90:10 CHCI3:CH3OH). Det filtrerte faste materiale ble tatt opp i 150 ml ethylortho-formiat, ble behandlet med 1,0 ml konsentrert HCl og ble omrørt ved 60°C i 18 timer. Løsningen ble fordampet, og det faste materiale ble kombinert under dannelse av 5 g (94 %) 6-klor-9-methylpurin, sm.p. 205-207°C.
Eksempel 10 (mellomprodukt)
4-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 5, 6- diaminopyrimidin
2,0 g (13 mmol) 6-klor-4,5-diaminopyrimidin (Lin et al., J. Org. Chem. 26, 264-265 (1961)) og 10 g (54 mmol) N-BOC-piperazin ble omrørt og smeltet ved 130°C i 5 timer. Ytterligere 2 g BOC-piperazin ble deretter tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 2 timer. TLC (90:10 ethylacetat:ethanol) viste bare små mengder av pyrimidin-reaktanten. En stor fraksjon av det uomsatte BOC-piperazin ble fjernet ved sublimering ved 100-130°C, og residuet ble kromatografert på 800 ml silicagel og eluert med 90:10 ethylacetat:ethanol. Det ble erholdt 1,8 g 4-[l-(4-BOC)-piperazinyl]-5,6-diaminopyrimidin. 200 MHz NMR (CDCI3, 6 fra TMS)r 1,46 (s, 9), 3,17 (m, 4), 3,55 (m, 4), 8,02 (s, 1).
Eksempel 1. 1 ((mellomprodukt)
6 - [ 1- ( 4- BOC ^ piperazinyl ] ;- 8- methylpurin
Til 500) mg* fl'.,? mmol): '4H1-t41-HØ'CTp%er.a;zinyl.]i-5^.6--diaminopyrimidin oppløst i 5y2 ml 2^-methoxyethanol ble tilsatt 271 mg (2,3 mmol) acetamidinacetat, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 22 timer. Ved dette tidspunkt ble ytterligere 100 mg acetamidinacetat tilsatt, og tilbakeløpskokingen ble fortsatt i ytterligere 3 timer. Blandingen ble deretter fordelt mellom ethylacetat og vann, det organiske lag ble tørket og konsentrert til 630 mg urent produkt. Dette ble kromatografert på 65 ml silicagel og eluert med like volumer av 95:5, 93:7, 88:12 og 80:20 ethylacetat:ethanol. NMR-spekteret av fraksjonene som ble eluert ut etter 150 ml (200 mg), viste mest produkt [massespektrum (hurtig atombombardement): m/e = 319 (M + H)]. En analytisk prøve av tittelforbindelsen ble erholdt etter to omkrystalliseringer fra toluen.
Beregnet for C^I^NgC^^ H2O:
C, 55,58; H, 7,04; N, 25,92
Funnet: C, 56,03; H, 6,93; N, 25,47
UV (methanol): A maks 273 Tm'
Eksempel 12
8- methyl- 6-( l- piperazinyl) purin
Til 1,6 ml trifluoreddiksyre (TFA) ble tilsatt 54 mg (0,17 mmol) 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-8-methylpurin, og løsningen fikk stå i 1 time. TFA ble deretter fordampet i en strøm av tørr nitrogen, og residuet ble omdannet til hydrokloridet ved oppløsning i 2 ml 2 N HCl og fordampning i vakuum. Denne prosess ble gjentatt to ganger. Hydrokloridet ble omkrystallisert fra methanol-acetonitril under dannelse av 34 mg 8-methyl-6-(l-piperazinyl)purin (isolert som hydratisert dihydroklorid):
Beregnet for C10<H>14N6»2 HCl*0,8 H2O«0,05 NaCl:
C, 38,91; H, 5,75; N, 27,22; Cl, 23,57 Funnet: C, 39,29; H, 5,55; N, 26,84; Cl, 23,95 Massespektrum: m/e = 218.
Eksempel 13 (mellomprodukt) 5- amino- 4-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 6- methylaminopyrimidin
Til en omrørt smelte av 11 g (59 mmol) BOC-piperazin ved 130°C ble tilsatt 2,06 g (13 mmol) 5-amino-6-klor-4-methylaminopyrimidin (Robins et al., JACS 79, 490-494
(1957)), og blandingen ble oppvarmet til 130°C i 6,5 timer. Etter henstand ved romtemperatur over natten ble reaksjonsblandingen oppvarmet i ytterligere 48 timer til 130°C (etter 24 timer ble ytterligere 2 g BOC-piperazin tilsatt). Over-skuddet av BOC-piperazin ble fjernet ved sublimering, og residuet (8 g) ble kromatografert på en 600 ml silicagel (tørr) kolonne og eluert med ethylacetat. 400 mg produkt ble eluert med 3,6-4,6 1 elueringsmiddel. Massespektrum: m/e = 308.300 MHz NMR (CDC13, 6 fra TMS): 1,45 (s, 9), 3,05 (m, 7), 3,50 (m, 4), 8,14 (s, 1).
Eksempel 14 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 8, 9- dimethylpurin
Til 400 mg (1,29 mmol) 5-amino-4-[1-(4-BOC)piperazinyl ] -6-methylaminopyrimidin oppløst i 2 ml 2-methoxyethanol ble tilsatt 305 mg (2,58 mmol) acetamidinacetat, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer og fikk deretter stå i ytterligere 16 timer ved romtemperatur. Løsningen ble deretter helt over i vann og ekstrahert med ethylacetat. Det organiske lag ble tørket over natrium-sulfat og konsentrert til 474 mg av en blanding. Den ble kromatografert på 105 g silicagel med en kloroform-methanol trinnvis gradient [fra 100 % kloroform til 92 % (v/v) kloroform: 8 % methanol]. Produktet ble identifisert ved TLC og ble omkrystallisert tre ganger fra cyklohexan under dannelse av 77 mg 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-8,9-dimethylpurin.
Eksempel 15
8, 9- dimethyl- 6-( l- piperazinyl) purin
75 mg (0,25 mmol) 6-[1-(4-BOC)piperazinyl]-8,9-dimethylpurin ble oppløst i 2,0 ml trifluoreddiksyre (TFA), og løsningen fikk stå ved romtemperatur i 1 time. TFA ble deretter fordampet i en strøm av tørr nitrogen, og residuet ble omdannet til hydrokloridet ved oppløsning tre ganger i 2 ml 2 N HCl og konsentrering til tørrhet. Det urene hydroklorid ble omkrystallisert fra methanol-acetonitril under dannelse av 59 mg (82 %) 8,9-dimethyl-6-(l-piperazinyl)-purin.
Beregnet for C1;L<H>16<N>6«2 HCl*0,3 H20:
C, 42,31; H, 5,96; N, 26,92; Cl, 22,76 Funnet: C, 42,30; H, 5,88; N, 26,80; Cl, 23,03 Massespektrum (EI): m/e 232.
Eksempel 16
Imidazot 4, 5- c] pyridin( 3- deazapurin)
Til 5,0 g 3,4-diaminopyridin (45,82 mmol) suspendert i 45 ml 2-methoxyethanol ble tilsatt 6,4 g formamidinacetat (61,5 mmol), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-koking (den ble en løsning) i 16 timer. Løsningen ble deretter fordampet i vakuum til et fast residuum som ble omkrystallisert fra 50 ml acetonitril. Dette gav 4,06 g imidazot4,5-c]pyridin (74,5 %), sm.p. 166-168°C [lit. 162-163°C, Y. Mizuno et al., Chem. Phar. Bull. 12, 866-872
(1964)]. 200 MHz NMR (D20, 6 fra TSP): 7,6 (1 H, d, J = 6 Hz), 8,23 (1 H, d, J = 6 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,84 (1 H, s).
Eksempel 17
lH- imidazo[ 4, 5- c] pyridin- 5- oxyd
4,0 g (33,6 mmol) lH-imidazo[4,5-c]pyridin ble oppløst i 60 ml frisk eddiksyre, ble oppvarmet til 73°C ± 1°C, og til løsningen ble tilsatt 8,8 ml 30 % H202 (78 mmol). Etter omrøring og oppvarming til 73°C i 24 timer ble ytterligere 5 ml H202 tilsatt, så vel som 1 ml trifluoreddiksyre. Oppvarmingen til 73°C ble fortsatt i ytterligere tre dager. Etter konsentrering viste NMR (D20) av en aliquot en 2:1 produktrutgangsmaterialblanding. Konsentrering av hoved-reaksjonsblandingen ble etterfulgt av triturering av residuet med 50 ml acetonitril. De filtrerte, uløselige bestanddeler (1,6 g (35 %)) var rent N-oxyd ved TLC (omvendt fase, 9:1 H20:THF) 200 MHZ NMR (D20, 6 fra TSP): 7,82 (1 H, d, J = 7 Hz), 8,21 (1 H, d av d, J = 7 Hz, J = 1 Hz), 8,52
(1 H, s), 8,84 (1 H, d, J = 1).
En annen masse på 0,8 g ble erholdt ved henstand ved 4°C.
Eksempel 18 (mellomprodukt)
4- klorimidazot 4, 5- c) pyridin
2,84 g (21 mmol) imidazo(4,5-c)pyridin-5-oxyd ble oppløst i 200 ml frisk destillert POCI3 og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. De uløselige bestanddeler (utgangsmateriale ca. 0,8 g) ble filtrert, og overskudd av
POCI3 ble deretter fjernet ved destillasjon, og residuet ble oppløst i 30 ml vann og gjort basisk med konsentrert NH3 til pH 8. Løsningen ble ekstrahert tre ganger med 30 ml isoamylalkohol. Denne ble tilbakevasket med 1 ml vann og konsentrert under dannelse av 1 g produkt. Dette ble oppløst i 5-10 ml 1:1 ethanol:CHCl3 og anbrakt på en silicagelkolonne (56 g) pakket i 7 % ethanol:CHCI3 og ble deretter eluert med
15 % ethanol:CHC13. 0,710 g (22 %) kromatografisk rent materiale ble erholdt. Basert på det gjenvunne utgangsmateriale var utbyttet 31 %. 200 MHz NMR (DMSO, 6 fra TMS): 7,68 (1 H, d, J = 6 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 6 Hz), 8,50 (s, 1
H) .
Eksempel 19 (mellomprodukt)
4-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl3- lH- imidazo( 4, 5- c) pyridin
253 mg (1,65 mmol) 4-klor-lH-imidazo(4,5-c)pyridin og 1,07 g BOC-piperazin ble oppløst i 2 ml DMF, og løsningen ble oppvarmet til 150°C i 2 timer, fikk stå ved romtemperatur i 16 timer og ble deretter oppvarmet i ytterligere 4 timer til 150°C. DMF ble fjernet i vakuum, residuet ble dekket med 7 ml ethylacetat, ble filtrert (det faste materiale gav en positiv AgN03~test), og det resulterende filtrat ble anbrakt på en 14 g silicagelkolonne og fremkalt med EtOAc. Den første UV-positive topp ble konsentrert til 0,72 g av en blanding. Denne ble rekromatografert på 22 g silicagel (pakket i CHCI3) og eluert med 250 ml 20:80 EtOAc: CHCI3, 250 ml 33:67 EtOAc:CHC13, 250 ml 1:1 EtOAc:CHCl3 og deretter med rent EtOAc. Fraksjoner inneholdende det ønskede materiale ble konsentrert under dannelse av 164 mg rent produkt (32 %). 300 MHz NMR (CDCI3, 6 fra TMS): 1,5 (9 H, s), 3,6 (4 H, m), 4,15 (4 H, m), 6,76 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,92 (1 H, s), 7,95 (1 H, d, J = 5 Hz).
Eksempel 20 (mellomprodukt)
4-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 1- methyl- lH- imidazo[ 4, 5- c Jpyridin
Til 158 mg 4-piperazinyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridin (0,52 mmol) oppløst i 3,8 ml DMF ble tilsatt 36 mg 60 % NaH i olje og 0,064 ml methyljodid. Blandingen ble omrørt i 6 timer ved romtemperatur og ble deretter helt over i 20 ml CH2Cl2. Dette ble vasket fem ganger med 12 ml vann, 12 ml mettet NaCl og ble deretter tørket over Na2S04« Konsentrering gav 187 mg urent produkt som ble renset ved preparativ TLC (2 x 1000 vi silicagelplater) og fremkalt i 60:50 CH2C12: EtOAc under dannelse av 84 mg rent produkt.
Eksempel 21
l- methyl- 4-( 1- piperazinyl)- lH- imidazo( 4, 5- c) pyridin
84 mg av produktet fra eksempel 20 ble oppløst i 4 ml trifluoreddiksyre (TFA), fikk stå i 1 time ved romtemperatur og ble deretter konsentrert til et oljeaktig residuum ved fordampning av TFA i en strøm av N2« Residuet ble oppløst i 2 ml konsentrert HCl, og løsningen ble fordampet til tørr-het. Prosedyren ble gjentatt to ganger. Produktet ble opp-slemmet i 2,5 ml ethanol:1 ml acetonitril i 17 timer under dannelse av rent 4-(1-piperazinyl)-1-methyl-lH-imidazo-(4,5-c)pyridin-dihydroklorid.
Beregnet for C^H^Ns^ HCl«0,4 H20:
C, 43,79; H, 6,11; N, 23,21; Cl, 23,50 Funnet: C, 44,00; H, 6,02; N, 23,00; Cl, 23,40
200 MHz NMR (D20, 6 fra TSP): 3,56 (4 H, m), 4,40 (4 H, m), 7,36 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 5 Hz), 8,28 (1 H, s).
Eksempel 22 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl3- 8- brom- 9- methylpurin
Til 0,3 g 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-9-methylpurin (0,94 mmol) i 15 ml dioxan ble tilsatt 1,5 g Na2HP04, etterfulgt av 15 ml vann. Etter omrøring i 15 min. ble 0,10 ml (0,312 g; 1,95 mmol) Br2 tilsatt dråpevis, og omrøringen ble fortsatt i to dager. Blandingen ble ekstrahert fem ganger med 5 ml porsjoner av CHCI3, og de kombinerte ekstrakter ble vasket suksessivt med vandig NaHS03, mettet NaCl, ble tørket over Na2S04, filtrert og fordampet til en gulaktig gummi. Preparativ kromatografi på fire 20 x 20 cm x 1000 u silica GF-plater, fremkalt med EtOAc, gav 244 mg av et fast produkt (0,61 mmol; 65 % utbytte). Omkrystallisering fra EtOH gav
en analytisk prøve, sm.p. 151-152°C.
Beregnet for C^I^iNgOBr:
C, 45,34; H, 5,33; N, 21,16; Br, 20,12 Funnet: C, 45,21; H, 5,38; N, 20,86; Br, 23,46.
Eksempel 23
8- brom- 9- methyl- 6-( 1- piperazinyl) purin- dihydroklorid
En løsning av 100 mg 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-8-brom-9- methylpurin (0,25 mmol) i 5 ml absolutt EtOH ble behandlet med ca. 1 ml ethanolisk HCl. Etter 15 min. begynte et hvitt bunnfall å dannes. Etter henstand over natten ble suspensjonen filtrert, men produktet var bare delvis avblokkert. De faste materialer og filtratet ble kombinert etter fordampning i ca. 1 ml trifluoreddiksyre. Etter 15 min. ble blandingen fordampet til en gummi og fordelt mellom kloroform og vandig 10 % Na2C03. Det vandige lag ble ekstrahert igjen med kloroform, de kombinerte ekstrakter ble tørket med MgS04 og fordampet til en gummi. Gummien ble tatt opp i ca. 1 ml absolutt EtOH og ble behandlet med ca. 1 ml ethanolisk HCl. Etter henstand over natten ble suspensjonen filtrert, det faste materiale ble vasket suksessivt med EtOH, EtOH/ ether og ether. Etter tørking under en nitrogenstrøm ble 53 mg (0,14 mmol; 56 % isolert utbytte) av et hvitt pulver erholdt.
Beregnet for C1QH13<N>gBr«2 HCl-^O:
C, 30,94; H, 4,42; N, 21,66; Cl, 20,59 Funnet: C, 31,09; H, 4,26; N, 21,54; Cl, 20,27.
Eksempel 24 (mellomprodukt)
6-[1-( 4- BOC) piperazinyl]- 8- brompurin
Til 5,0 g (16 mmol) 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]purin suspendert i 250 ml dioxan ble tilsatt under omrøring en løsning av 25 g K2HPO4 i 250 ml vann, etterfulgt etter en kort omrøring av dråpevis tilsetning av 1,7 ml (5,3 g;
33 mmol) Br2. Etter ca. 1 time ble blandingen ekstrahert fem ganger med 100 ml porsjoner kloroform. De kombinerte ekstrakter ble vasket suksessivt med vandig NaHS03, mettet NaCl, ble tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og fordampet under dannelse av 5,52 g (14,4 mmol) av et orange-hvitt, fast materiale (90 % råutbytte). Omkrystallisering fra EtOH gav en analytisk prøve:
Beregnet for C^4Hi9N502Br:
C, 43,87; H, 5,00; N, 21,93; Br, 20,85 Funnet: C, 44,13; H, 5,12; N, 21,68; Br, 20,76.
Eksempel 25 (mellomprodukt)
6-[1-( 4- BOC) piperazinyl]- 8- methylaminopurin
En glassbombeforing ble fylt med 0,5 g 6-[1-(4-BOC)-piperazinyl]-8-brompurin (1,3 mmol), 25 ml MeOH og ca. 10 ml H2NCH3, ble forseglet og oppvarmet under forsiktig omrøring i 24 timer til 150°C. Den resulterende mørke blanding ble fordampet til en gummi med en N2~strøm og ble renset ved preparativ TLC på fire 20 x 20 cm x 1000 u. silica GF-plater og fremkalt med 1:10:90-konsentrasjon NH^OH^eOH:CHCI3 under dannelse av 204 mg av en brunaktig gummi. Denne ble triturert flere ganger med ether under dannelse av 100 mg av et residuum som ble krystallisert fra EtOH under dannelse av 51 mg (15 % utbytte) produkt.
Beregnet for C15<H>23<N>7<O>2:
C, 54,04; H, 6,95; N, 29,41
Funnet: C, 54,17; H, 7,21; N, 28,61.
Eksempel 26
8-brom-6-( 1- piperazinyl) purin- dihydroklorid
En løsning av 250 mg 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-8-brompurin (0,65 mmol) i 8 ml absolutt EtOH ble behandlet med 1,5 ml ethanolisk HCl og fikk stå over natten. Den resulterende suspensjon ble filtrert, og filterkaken ble vasket suksessivt med EtOH, EtOH/ether og sluttelig ether. Kaken ble tørket ved sugtørking under N2 under dannelse av et hvitt pulver. En prøve tørket over natten under høyvakuum ble underkastet analyse:
Beregnet for CgH^NgBr^ HCl:
C, 30,36; H, 3,68; N, 23,60; Br, 22,44; Cl, 19,91
Funnet:
C, 30,19; H, 3,72; N, 22,66; Br, 20,50; Cl, 19,41.
Eksempel 27
6- klor- 2, 9- dimethylpurin
Denne forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 9 for fremstilling av 6-klor-9-methylpurin, bortsett fra at 5-amino-4-klor-2-methyl-6-methylaminopyrimidin ble anvendt som utgangsmateriale, og at reaksjonen ble utført ved 60°C i 6 timer. Tittelforbindelsen ble erholdt i 97 % utbytte.
Eksempel 28 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2, 9- dimethylpurin
1,0 g (5,48 mmol) 6-klor-2,9-dimethylpurin ble oppløst i 90 ml isopentylalkohol, og 1,54 g (8,25 mmol) 1-BOC-piperazin ble tilsatt, etterfulgt av 1,16 ml (8,25 mmol) triethylamin. Denne løsning ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling (badtemperatur 146°C) over natten. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet i vakuum, etterfulgt av en ytterligere fordampning fra toluen. Residuet ble oppløst i CH2C12, og løsningen ble ekstrahert med vandig 10 % Na2C03~ løsning. Det organiske lag ble tørket over MgSC^, ble filtrert og fordampet til tørrhet. Dette residuum ble kromatografert på en kolonne av silicagel 60 (200 g) og ble fremkalt suksessivt med EtOAc (500 ml), EtOAc:MeOH (49:1; 400 ml), EtOAc:MeOH (97:3, 400 ml) og deretter EtOAc:MeOH (95:5) inntil fullførelse. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble oppsamlet og fordampet til tørrhet under dannelse av et residuum som krystalliserte ved henstand, under dannelse av tittelforbindelsen i kvantitativt utbytte.
Beregnet for C-LgH^NgO^
C, 57,81; H, 7,28; N, 25,28
Funnet: C, 57,93; H, 7,30; N, 25,12.
Eksempel 29 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 8- brom- 2, 9- dimethylpurin
Til en løsning av 1,66 g 6-[1-(4-BOC)piperazinyl]-8-brom-2,9-dimethylpurin (4,97 mmol) i 90 ml dioxan ble tilsatt en løsning av 9 g K2HPO4 i 90 ml vann, etterfulgt etter kort omrøring av dråpevis tilsetning av 0,5 ml (1,6 g; 10 mmol) Br2> Etter 5 timer ble blandingen ekstrahert fem ganger med 50 ml porsjoner CHCI3, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vandig NaHSC^, mettet NaCl, ble tørket over Na2S04, filtrert og fordampet under dannelse av 3,5 g lysegul gummi. Kromatografi på 50 g silicagel pakket i CHCI3 ble utført, og eluering ble foretatt med CHC13 og deretter EtOAc:CHC13 (1:9). Totalt 1,8 g (4,4 mmol; 88 % utbytte) av produkt ble erholdt etter krystallisering fra EtOH. Omkrystallisering fra EtOH gav materiale med sm.p. 167-169°C.
Beregnet for Cig<H>23<N>g02Br:
C, 46,72; H, 5,64; N, 20,43; Br, 19,43 Funnet: C, 46,41; H, 5,63; N, 20,14; Br, 19,38.
Eksempel 30 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2, 9- dimethyl- 8- methylaminopurin
En glassbombeforing ble fylt med 0,5 g 6-[1-(4-BOC)-piperazinyl]-8-brom-2,9-dimethylpurin (1,2 mmol), 25 ml MeOH og 10 ml H2NCH3, ble forseglet og oppvarmet til 130°C i 18 timer under forsiktig omrøring. Den gjenvunne løsning ble konsentrert til en gummi under en strøm av N2 og ble renset på fire 20 x 20 cm x 1000 u. silica GF-plater og eluert med 0,5:5:95-konsentrasjon NH40H:MeOH:CHCl3 under dannelse av 512 mg (1,4 mmol; 94 % råutbytte). Omkrystallisering fra EtOH/ether gav 191 mg av produkt, sm.p. 209-211°C.
Beregnet for C17<H>27<N>7O2:
C, 56,49; H, 7,53; N, 27,13
Funnet: C, 56,64; H, 7,60; N, 27,02.
Eksempel 31 (mellomprodukt)
6-[ l-( 4- BOC) piperazinyl]- 2, 9- dimethyl- 8- dimethylaminopurin
En glassbombeforing ble fylt med 0,4 g 6-[1-(4-BOC)-piperazinyl]-2,9-dimethyl-8-methylaminopurin (0,97 mmol),
30 ml MeOH og ca. 10 ml HN(CH3)2/ ble forseglet og oppvarmet under forsiktig omrøring i 15 timer. Det gjenvunne materiale ble konsentrert til en olje under en strøm av N2 og renset på fire 20 x 20 cm x 1000 u. silica GF-plater og fremkalt med 1:10:90-konsentrasjon NH40H:MeOH:CHCl3 under dannelse av 331 mg (0,98 mmol; kvantitativt) råprodukt. Omkrystallisering fra EtOH gav materiale med sm.p. 157-159°C.
Eksempel 32
2, 9- dimethy1- 8- methylamino- 6-( 1- piperaz inyl) purin- dihydroklorid
Til 175 mg 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-2,9-dimethyl-8-methylaminopurin (0,48 mmol) ble tilsatt ca. 0,5 ml konsentrert HCl. Blandingen skummet først og ble deretter en svakt blakk løsning. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert til 0,3 ml under en strøm av N2, ble fortynnet til 2 ml med 95 % EtOH, og konsentrasjonen ble gjenopptatt. Når krystalliseringen startet, ble løsningen forseglet og fikk stå inntil den var fullført. Etter filtrering, vasking suksessivt med EtOH, EtOH/ether og sluttelig ether, etterfulgt av tørking i en N2-strøm, ble 148 mg (0,44 mmol; 92 % utbytte) av produkt erholdt.
Beregnet for C12<H>19<N>7'2 HCl«1,9 H20:
C, 39,10; H, 6,82; N, 26,60; Cl, 19,24 Funnet: C, 39,32; H, 6,74; N, 26,56; Cl, 19,03.
Eksempel 33 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2, 9- dimethyl- 8-( 1- pyrrolidinyl)-pur in
En glassbombeforing ble fylt med 296 mg 6-[1-(4-BOC)-piperazinyl]-8-brom-2,9-dimethylpurin (0,72 mmol), 25 ml MeOH og 10 ml pyrrolidin, ble forseglet og oppvarmet til 130°C i 15 timer under forsiktig omrøring. Det gjenvunne materiale ble konsentrert under en strøm av N2 og renset på fire 20 x 20 cm x 1000 u. silica GF-plater og fremkalt med 2:120:80-konsentrasjon NH4OH:MeOH:CHCI3 under dannelse av 0,277 g (0,69 mmol; 95 % utbytte) av urent produkt. Omkrystallisering fra EtOH gav et materiale med sm.p. 197-199°C.
Eksempel 34 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2, 9- dimethyl- 8- methoxypurin
En løsning av 300 mg (0,73 mmol) 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-8-brom-2,9-dimethylpurin i 4 ml MeOH ble behandlet med 1 ml 4 M NaOMe i MeOH og ble deretter kokt under til-bakeløpskjøling i 2 timer. Etter konsentrering til en gummi under en strøm av N2 ble residuet fordelt mellom vandig 10 % NaHC03 og CHCI3, og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert fire ganger med CHCI3. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket med Na2S04 og fordampet til en blakk olje som ble renset på fire 20 x 20 cm x 1000 p. silica GF-plater, fremkalt med 1:1 EtOAc:CHCl3 under dannelse av 200 mg (0,55 mmol; 75 % råprodukt). Omkrystallisering fra ether gav 127 mg rent produkt med sm.p. 128-129°C.
Eksempel 35
2, 9- dimethyl- 8- dimethylamino- 6-( 1- piperazinyl) purin- dihydroklorid
Prosedyren anvendt i eksempel 32 ble anvendt under anvendelse av den tilsvarende 8-dimethylaminoanalog (fremstilt som beskrevet i eksempel 31). I dette tilfelle ble det urene produkt vellykket omkrystallisert bare etter at overskudd av vann var fjernet ved avdestillering av flere porsjoner absolutt EtOH. Den sluttelige blanding ble konsentrert etter henstand, og produktet ble krystallisert.
Beregnet for C13<H>21N7*2 HCl*1,2 H20:
C, 42,21; H, 6,92; N, 26,51; Cl, 19,17 Funnet: C, 42,18; H, 6,92; N, 26,39; Cl, 18,99.
Eksempel 36
2, 9- dimethyl- 6-( 1- piperazinyl)- 8-( 1- pyrrolidinyl) purin-dihydroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 32 ble gjentatt under anvendelse av 8-(1-pyrrolidinyl)-analogen (fremstilt som beskrevet i eksempel 33). Som i eksempel 35 ble EtOH azeotrop fjerning av vann anvendt for å fremkalle krystalli-ser ing.
Beregnet for <C>15<H>23<N>7<*>2 HCl*0,2 H20:
C, 47,66; H, 6,77; N, 25,95; Cl, 18,76 Funnet: C, 47,80; H, 6,67; N, 25,93; Cl, 18,65.
Eksempel 37 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperaz inyl]- 8- methoxy- 9- methylpurin
En løsning av 0,5 g (1,2.6 mmol) 6-[l-(4-BOC)piperazinyl ]-8-brom-9-methylpurin i 5,0 ml MeOH ble behandlet med
1,0 ml 4 M NaOMe i MeOH, ble omrørt og oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 1,5 time. Etter konsentrering til en gummi under en N2~strøm ble residuet fordelt mellom 10 % NaHC03 og CHC13, den vandige fase ble ekstrahert ytterligere tre
ganger med CHCI3, de kombinerte CHCl3~ekstrakter ble vasket med mettet NaCl og ble tørket over Na2S04. Etter filtrering og konsentrering ble residuet, 483 mg, tatt opp i ether, konsentrert til en olje, og prosessen ble gjentatt. Sluttelig ble residuet tatt opp i ether og konsentrert ved koking til ca. 0,8 ml. Etter henstand krystalliserte produktet og veide etter isolering 256 mg (0,74 mmol; 58 % utbytte).
Eksempel 38 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 8- dimethylamino- 9- methylpurin
En glassbombeforing ble; fylt med 0,4 g (1,0 mmol) 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-8-brom-9-methylpurin, 30 ml MeOH og ca. 10 ml HN(013)2, ble forseglet og oppvarmet til 130°C under forsiktig omrøring i 15. timer. Det gjenvunne materiale ble konsentrert til en olje under en ^-strøm og ble renset på fire 20 x 20 cm x 1000 u. silica GF-plater fremkalt med 1:10:90/NH4OH:MeOH:CHCl3, under dannelse av 320 mg av en gulaktig olje (1,02 mmol; kvantitativt). Dette kunne krys-talliseres fra en sterkt konsentrert løsning i MeOH.
Eksempel 39
8- methoxy- 9- methyl- 6-( 1- piperazinyl) purin
Til 125 mg (0,36 mmol) 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-8-methoxy-9-methylpurin ble tilsatt ca. 0,5 ml trifluoreddiksyre. Etter at den første skumming avtok, fikk løsningen stå i 15 min. og ble deretter fordampet under en N2~strøm til en tykk gummi. Etter gjentatt oppløsning i ca. 1 ml MeOH og refordampning ble det urene produkt tørket under høyvakuum i 15 min. Det urene avblokkerte purin ble tatt opp i ca. 0,5 ml avionisert vann og ble forsiktig anbrakt på en kolonne av 5 ml Dowex 1 x 2 (OH) harpiks. Oppsamling av eluatet ble startet, og 20 ml avionisert vann ble kjørt gjennom kolonnen. Eluatet ble lyofilisert under dannelse av 105 mg (kvantitativ gjenvinning) av en gulaktig gummi av tittelforbindelsen som den frie base.
Eksempel 40 (mellomprodukt)
6-[ l-( 4- BOC) piperazinyl]- 9- methyl- 8-( 1- pyrrolidinyl) purin
En glassbombeforing ble tilført 0,4 g (1,01 mmol) 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-8-brom-9-methylpurin, 30 ml MeOH og 10 ml pyrrolidin, ble forseglet og oppvarmet til 130°C under forsiktig omrøring i 15 timer. Det gjenvunne materiale etter konsentrering til en olje under en ^-strøm ble renset på fire 20 x 20 cm x 1000 y. silica GF-plater og fremkalt med 3,30:70/NH4OH:MeOH:CHCl3 under dannelse av 327 mg (0,84 mmol; 83 % råutbytte) av tittelforbindelsen. Omkrystallisering fra EtOH gav 146 mg rent produkt.
Eksempel 41 (mellomprodukt)
6-[ l-( 4- BOC) piperazinyl3- 9- methyl- 8- methylthiopurin
En blanding av 0,4 g (1,01 mmol) 6-[1-(4-BOC)piperazinyl] -8-brom-9-methylpurin, 500 mg (6,6 mmol) thiourea og 5,0 ml MeOH ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 timer. Den resulterende suspensjon ble avkjølt til omgivende temperatur, og 1,4 ml 4 M NaOMe i MeOH (5,6 mmol) ble tilsatt under omrøring, og en klar løsning ble dannet. Til denne ble tilsatt 0,4 ml (0,91 g; 6,4 mmol) CH3I, og omrør-ingen ble fortsatt over natten under en N2-atmosfære. Den erholdte klare løsning ble fordampet til en pasta under en strøm av N2, og residuet ble tatt opp i en blanding av NaHC03/H20/CHCl3. Den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med CHC13, ekstraktene ble kombinert, tørket med Na2S04, filtrert og fordampet under dannelse av en tykk, gulaktig olje. Denne ble separert på silicagel, fremkalt i aceton:CH2CI2 (1:4) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 42
9- methyl- 6-( l- piperazinvl)- 8-( 1- pyrrolidinyl) purin- dihydroklorid
Til 130 mg (0,33 mmol) 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-9-methyl-8-(1-pyrrolidinyl)purin ble tilsatt ca. 0,5 ml konsentrert HCl. Etter 15 min. ble løsningen fordampet til et fast materiale under en strøm av N2. Residuet ble tatt opp i absolutt EtOH under oppvarming, og EtOH ble kokt av for azeotropisk å tørke produktet. Fremgangsmåten ble gjentatt ytterligere en gang. Tredje gang ble løsningen konsentrert og deretter fortynnet til 1,0 ml med absolutt EtOH. Etter henstand over natten ble krystallene isolert ved filtrering, ble vasket med EtOH, EtOH/ether og ether og ble deretter tørket under N2 under dannelse av 78 mg (0,29 mmol; 88 % utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
Beregnet for C14<H>21N7«2,1 HCl*0,5 H2<0:>
C, 45,08; H, 6,52; N, 26,29; Cl, 19,96 Funnet: C, 44,95; H, 6,12; N, 26,23; Cl, 19,91.
Eksempel 43
8- dimethylamino- 9- methyl- 6-( 1- piperazinyl) purin- dihydroklorid
Ved å anvende den egnede 8-dimethylaminoanalog (se eksempel 38) i den ovenfor beskrevne reaksjon (eksempel 42), ble det tilsvarende tittelprodukt erholdt.
Beregnet for C12<H>19<N>7'2,15 HCl«0,6 H20:
C, 41,12; H, 6,43; N, 27,98; Cl, 21,75 Funnet: C, 41,23; H, 6,16; N, 27,86; Cl, 21,90.
Eksempel 44 (mellomprodukt)
5- amino- 4-[ l-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- methyl- 6- methylaminopyrimidin
1,50 g (8,7 mmol) 5-amino-4-klor-2-methyl-6-methylaminopyrimidin og 7,50 g (40,3 mmol) BOC-piperazin ble blandet og oppvarmet til 130°C i en smelte. Etter 24 timer ble ytterligere 1,0 g BOC-piperazin tilsatt, og etter 48 timer ble ytterligere 2,0 g tilsatt. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet etter en reaksjonstid på totalt 55 timer.
Reaksjonsblandingen ble oppløst i en minimal mengde CH2CI2 og ble absorbert på en liten mengde silicagel 60 ved fordampning til tørrhet. Denne ble anbrakt på toppen av en silicagelkolonne (250 g) som ble fremkalt med EtOAc. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 17 g materiale forurenset med begge utgangsmaterialer. Ytterligere kromato-graf i på en annen kolonne av silicagel 60 (170 g), etterfulgt av preparativ tykksjiktslag, gav tittelforbindelsen som en tykk sirup (500 mg; 18 % utbytte) og forurenset med en spormengde av BOC-piperazin.
Eksempel 45 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2, 8, 9- trimethylpurin
Til det foregående materiale fremstilt i eksempel 44 (490 mg; 1,6 mmol) i 2,5 ml 2-methoxyethanol ble tilsatt 378 mg (3,2 mmol) acetamidinacetat, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Etter avkjøling ble 10 % vandig Na2C03 tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet til tørrhet. Dette residuum ble kromatografert på en kolonne av 100 g silicagel 60 og fremkalt i EtOAc og deretter en trinnvis gradient av MeOH i EtOAc (opptil 10 % MeOH) under dannelse av 340 mg av tittelforbindelsen (61 %), som var ubetydelig forurenset ifølge NMR-bestemmelse. Krystallisering fra cyklohexan gav et materiale egnet for avblokkering.
Eksempel 46
6-( 1- piperazinyl)- 2, 8, 9- trimethylpurin- dihydroklorid
Det foregående materiale fremstilt i eksempel 45
(97 mg; 0,28 mmol) ble oppløst i 3 ml absolutt EtOH, og 2 ml ethanolisk HCl ble tilsatt. Denne løsning fikk stå ved romtemperatur i 1 time og ble deretter fordampet til tørrhet
under en strøm av nitrogen. Triturering under Et20 inneholdende litt EtOH gav 79 mg urent materiale som inneholdt noen forurensninger. Dette ble omkrystallisert fra absolutt EtOH under dannelse av 22 mg urent materiale, men modervæskene
gav etter konsentrering til tørrhet 49 mg av et analytisk rent produkt. Massespekteret viste molekylært ion m/e = 246.
Beregnet for C12<H>18<N>6'2 HCl«1,2 H2O:
C, 42,28; H, 6,62; N, 24,42
Funnet: C, 42,11; H, 6,46; N, 24,66.
Eksempel 47 (mellomprodukt)
4-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 5, 6- diamino- 2- methylpyrimidin
Denne forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 10 fra 4-[l-(4-BOC)piperazinyl]-5,6-diaminopyrimidin, bortsett fra at 6-klor-4,5-diamino-2-methylpyrimidin ble anvendt som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen ble erholdt i et utbytte på 74 % etter silicagelkromatografi.
Eksempel 48 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2, 8- dimethylpurin
Det foregående materiale fremstilt i eksempel 47
(450 mg; 146 mmol) ble oppløst i 5 ml 2-methoxyethanol, og 354 mg (3 mmol) acetamidinacetat ble tilsatt. Denne løsning bie oppvarmet til tilbakeløpskoking i 24 timer, hvorpå TLC indikerte endt omsetning. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og 10 % vandig Na2C03 ble tilsatt, etterfulgt av EtOAc. Det ønskede produkt var uløselig og ble filtrert fra og vasket med vann og deretter EtOAc under dannelse av 258 mg av tittelforbindelsen (0,78 mmol, 53 % utbytte).
Beregnet for C16H24<N>6P2•0,6 H2O:
C, 55,98,; H, 7,40; N, 24,49
Funnet: C, 55,61; H, 7,09; N, 24,16.
Eksempel 49
2, 8- dimethyl- 6-( 1- piperazinyl) purin- dihydroklorid
113 mg (0,34 mmol) av det foregående materiale ble oppløst i 8 ml varm EtOH, og 4 ml ethanolisk HCl ble tilsatt. Etter 1 time ved romtemperatur ble løsningen blåst ned til tørrhet under en strøm av nitrogen, og residuet ble triturert under EtOH:Et20 (1:1, 4 ml). Det således erholdte
faste materiale ble vasket med Et20 og ble tørket under dannelse av 107 mg av tittelforbindelsen. Denne ble omkrystallisert fra EtOH under dannelse av 66 mg produkt (0,21 mmol, 62 %).
Beregnet for C1:L<H>16<N>6'2 HCl-0,4 H20:
C, 42,28; H, 6,06; N, 26,90
Funnet: C, 42,48; H, 5,45; N, 26,48.
Eksempel 50 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- klorpurin
En løsning av 10,02 g (53,0 mmol) 2,6-diklorpurin, 11,85 g (63,6 mmol) BOC-piperazin og 11,08 ml (79,5 mmol) triethylamin i 200 ml absolutt EtOH ble omrørt ved romtemperatur i 40 min. (hvitt bunnfall ble dannet) og ble deretter oppvarmet til 70-80°C (badtemperatur) under en tilbakeløps-kjøler og under nitrogen i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, og det dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Utbytte 16,27 g (48,02 mmol, 90,6 %).
Beregnet for Clij<H>i9NgCl02:
C, 49,63; H, 5,65; N, 24,81
Funnet: C, 49,60; H, 5,69; N, 24,49.
Eksempel 51 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- klor- 9- methylpurin
5,76 g (17,0 mmol) 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-2-klorpurin ble oppløst i 100 ml sikttørket DMF, og 2,58 g (18,7 mmol) vannfritt K2C03 og 2,12 ml (340 mmol) methyljodid ble tilsatt. Denne blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur under et Drierit sikkerhetsrør. Blandingen ble fordampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom Et20 og vann. Noe fast materiale forble uoppløst, og dette ble filtrert fra og fordelt mellom CH2C12 og vann. De totale organiske lag ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av et hvitt, fast residuum som ble triturert under Et20 og filtrert. Det faste materiale ble lufttørket under dannelse av 4,14 g av tittelforbindelsen (69 % utbytte) .
Beregnet for C15H21N6CIO2*3 H2O:
C, 50/29; H, 6,08; N, 23,46
Funnet: C, 50,58; H, 5,90; N, 23,25.
Eksempel 52
2- klor- 9- methyl- 6-( 1- piperazinyl) purin- hydroklorid
247 mg (0,70 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 51, ble oppløst i 8 ml absolutt EtOH, og til denne løsning ble tilsatt 3 ml EtOH mettet med HCl. Et fast materiale ble utfelt umiddelbart og ble fjernet ved sentrifugering etter konsentrering av blandingen til 4 ml under en strøm nitrogen. Tynnsjiktskromatografi av dette faste materiale indikerte ufullstendig avblokkering, og det ble igjen behandlet med ethanolisk HCl i 3 timer. Det faste materiale ble gjenvunnet ved filtrering, ble vasket med EtOH og tørket under dannelse av 124 mg (0,43 mmol; 61 % utbytte) av tittelforbindelsen.
Beregnet for C10H13<N>6C1«HC1«0,4 H20:
C, 40,53; H, 5,03; N, 28,36; Cl 23,92.
Funnet: C, 41,18; H, 4,88; N, 27,81; Cl 23,78.
Eksempel 53 (mellomprodukt)
6-[ l-( 4- BOC) piperazinyl]- 9- methyl- 2- morfolinopurin
352,8 mg (1,0 mmol) 6-[1-(4-BOC)piperazinyl]-2-klor-9-methylpurin ble oppløst i 5 ml destillert morfolin og ble . oppvarmet (badtemperatur 150°C) under N2 i 27 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble deretter fordampet til tørrhet i vakuum (flere ganger fra toluen for å fjerne det siste spor av morfolin). Residuet ble oppløst i en minimal mengde CH2CI2 og ble absorbert på silicagel 60. Denne ble anbrakt på toppen av en silicagel 60 kolonne (40 g) pakket i hexan. Kolonnen ble fremkalt suksessivt med EtOAc:hexan (2:3), EtOAc:hexan (1:1) og sluttelig med EtOAc:hexan (3:2). Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 368 mg (91 % utbytte) av tittelforbindelsen.
Beregnet for ^9^9^03 «0,35 H2O:
C, 55,64; H, 7,29; N, 23,91
Funnet: C, 55,92; H, 6,84; N, 23,52.
Eksempel 54
9- methyl- 2- morfolino- 6-( 1- piperazinyl) purin- dihydroklorid
310 mg (0,77 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 53, ble oppløst i 7 ml absolutt EtOH og 2 ml EtOAc under oppvarming. Til denne løsning ble tilsatt 4 ml EtOH mettet med HCl, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert til 5 ml under en strøm av nitrogen, og 5 ml Et20 ble tilsatt. Det således dannede faste materiale ble isolert ved sentrifugering og vasket tre ganger med Et20 under dannelse av tittelforbindelsen i godt utbytte.
Beregnet for C14<H>21<N>70*2 HCl:
C, 44,68; H, 6,16; N, 26,06
Funnet: C, 44,75; H, 6,39; N, 25,75.
Eksempel 55 (mellomprodukt)
6-[ l-( 4- BOC) piperazinyl]- 9- methyl- 2- pyrrolidinylpurin
0,396 g (1,12 mmol) 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-2-klor-9-methylpurin ble oppløst i 15 ml EtOH, og 10 ml pyrrolidin
ble tilsatt. Denne løsning ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling (badtemperatur 120-130°C) i 6 timer og fikk avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble fordampet til tørrhet, og residuet ble separert mellom 70 ml CH2C12 og 70 ml 10 %
vandig Na2C03. Det vandige lag ble vasket ytterligere to ganger med CH2C12 (2 x 70 ml), og de samlede organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum under dannelse av 0,450 g (kvantitativt utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
Beregnet for C^gH29<N>702•0,3 H20:
C, 58,08; H, 7,65; N, 24,96
Funnet: C, 58,35; H, 7,56; N, 24,69.
Eksempel 56
9- methyl- 6-( 1- piperazinyl)- 2- pyrrolidinylpurin- dihydroklorid
0,410 g (1,06 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 55, ble oppløst i 30 ml EtOAc, og 15 ml ethanolisk HCl ble tilsatt. Etter henstand ved romtemperatur i 1,5 time ble løsningen blåst ned under en strøm av nitrogen til en sirup. Denne ble triturert under 8 ml EtOH-Et20 under dannelse av et hvitt pulver som ble vasket med Et20 og tørket i vakuum, under dannelse av 315,3 mg
(0,87 mmol; 83 %) av tittelforbindelsen.
Beregnet for C14<H>2i<N>7<*>2 HCl*0,25 H20:
C, 46,10; H, 6,49; N, 26,88
Funnet: C, 46,11; H, 6,32; N, 26,55.
Eksempel 57 (mellomprodukt)
6-[ l-( 4- BOC) piperazinyl]- 9- methyl- 2- methylaminopurin
En suspensjon av 0,250 g (0,71 mmol) 6-[l-(4-BOC)-piperazinyl]-2-klor-9-methylpurin i 6 ml EtOH ble avkjølt til 0°C og tilsatt til 3 ml vannfritt methylamin kondensert i et trykkbord. Røret ble forseglet og innstilt til 110°C i 5,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble CH2C12 og 10 % vandig Na2C03 tilsatt, og lagene ble separert. Det vandige lag ble vasket ytterligere to ganger med CH2C12, og de samlede organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra CH2C12 (5 ml)-hexan (20 ml) under dannelse av 150 mg
(0,45 mmol, 63 % utbytte) av tittelforbindelsen i to masser.
Beregnet for C^gH^^O^
C, 55,31; H, 7,25; N, 28,22
Funnet: C, 55,46; H, 7,22; N, 28,31.
Eksempel 58
9- methyl- 2- methylamino- 6-( 1- piperazinyl) purin- dihydroklorid
Dette ble fremstilt fra den foregående forbindelse fremstilt i eksempel 57 ved avblokkering med ethanolisk HCl på vanlig måte.
Beregnet for C13H17N7*HC1:
C, 41,26; H, 5,98; N, 30,62
Funnet: C, 41,07; H, 6,05; N, 30,29.
Eksempel 59 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperaz inyl]- 2- dimethylamino- 9- methylpurin Metode A
0,49 g (1,41 mmol) 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-2-klor-9-methylpurin ble oppløst i 15 ml EtOH, ble avkjølt og tilsatt til 10 ml vannfritt dimethylamin (kondensert ved -$-78°C) i et Fischer-Porter-rør. Røret ble forseglet og oppvarmet til 120-130°C i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet under dannelse av 0,58 g hvitt residuum. Dette ble separert mellom 70 ml CH2Cl2 og 70 ml 10 % vandig Na2C03, og det vandige lag ble vasket ytterligere to ganger med CH2CI2 (2 x 70 ml). De samlede organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet til tørrhet under dannelse av 0,50 g (1,38 mmol,
98 %) av tittelforbindelsen.
Beregnet for C17<H>27<N>7O2:
C, 56,49; H, 7,53; N, 27,13
Funnet: C, 56,65; H, 7,58; N, 26,95.
Metode B
0,352 g (1,0 mmol) 6-[1-(4-BOC)piperazinyl]-2-klor-9-methylpurin ble oppløst i 30 ml n-butanol, og 10 ml 40 % vandig dimethylamin ble tilsatt. Denne blanding ble oppvarmet i et forseglet rør til 150°C i 24 timer, ved hvilket tidspunkt TLC indikerte at ikke noe utgangsmateriale var tilbake, men to produkter var synlige. Reaksjonsblandingen ble blåst ned under en strøm av nitrogen og ble deretter fordampet til tørrhet. Dette residuum ble absorbert på silicagel 60 fra en methanolisk løsning og ble deretter fraksjonert på 30 g av en silicagel 60 kolonne. Kolonnen ble utviklet først med EtOAc:hexan (1:1) under dannelse av 110 mg (30 % utbytte) av tittelforbindelsen som var identisk ved TLC og NMR med den som ble fremstilt ved metode A (ovenfor) .
Beregnet for C17<H>27<N>7O2:
C, 56,49; H, 7,53; N, 27,13
Funnet: C, 56,83; H, 7,65; N, 26,99.
Ytterligere utvikling av kolonnen med CH2Cl2:MeOH 9:1 gav 180 mg (69 % utbytte) av 2-dimethylamino-9-methyl-6-(1-piperazinyDpurin som den frie base.
Eksempel 60
2- dimethylamino- 9- methyl- 6-( 1- piperazinyl) purin- dihydroklorid
Metode A
165 mg (0,63 mmol) av den frie base av tittelforbindelsen erholdt ved metode B i foregående eksempel (eksempel 59), ble oppløst i 4 ml EtOH, og 2 ml ethanolisk HCl ble tilsatt. Løsningen ble blåst ned under en strøm av nitrogen, og residuet ble triturert under 2 ml EtOH. Et fast materiale ble dannet som ble vasket med 0,5 ml EtOH og deretter Et20 før det ble tørket i vakuum over natten ved 40°C, under dannelse av 96 mg (0,27 mmol) av tittelforbindelsen.
Beregnet for C12<H>19<N>7*2 HCl*1,3 H20:
C, 40,30; H, 6,64; N, 27,42
Funnet: C, 40,34; H, 6,30; N, 27,06.
Metode B
50 mg (0,14 mmol) 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-2-dimethylamino-9-methylpurin ble oppløst i 4 ml EtOH, og 2 ml ethanolisk HCl ble tilsatt. Etter 1 time ved romtemperatur ble
løsningen blåst ned til ca. 1 ml under en strøm av nitrogen. Produkt utfeltes, og ytterligere 2 ml Et20 ble tilsatt. Det faste materiale ble vasket ved sentrifugering med Et20 (2 x 2 ml) og tørket ved 40°C i vakuum under dannelse av 42 mg
(0,13 mmol, 93 %) av tittelforbindelsen, som var identisk i alle henseende med den som var fremstilt ved metode A (ovenfor) .
Eksempel 61 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl3- 8- brom- 2- dimethylamino- 9- methylpurin
0,48 g (133 mmol) 6-[1-(4-BOC)piperazinyl]-2-dimethyl-
amino-9-methylpurin ble oppløst i 25 ml dioxan under oppvarming, og en løsning av 2,39 g K2HPO4 i 25 ml vann ble tilsatt. Til denne godt omrørte løsning ble tilsatt 0,2 ml brom dråpevis i løpet av 1-2 min. Etter 45 min. ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen blåst under en strøm av nitrogen og fordampet til tørrhet. Det således erholdte residuum ble separert mellom 60 ml CH2CI2 og 60 ml 10 % vandig Na2CC"3, og det vandige lag ble vasket ytterligere to ganger med 60 ml CH2C12. De samlede organiske lag ble tørket (MgSC>4), filtrert og fordampet til tørrhet under dannelse av 0,44 g. Dette residuum ble renset ved kromatografi på silicagel 60 under anvendelse av CH2CI2 og en trinnvis gradient av EtOH i CH2CI2 som fremkallende løsningsmidler, og rekromatografi under anvendelse av EtOAc: hexan gav deretter 198,2 mg av tittelforbindelsen i 34 % utbytte.
Beregnet for C]_7H26N7°2Br:
C, 46,37; H, 5,95; N, 22,27
Funnet: C, 46,57; H, 5,98; N, 22,08.
Eksempel 62 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2, 8- bis( dimethylamino)- 9- methy1-purin
198,2 mg (0,45 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 61 ble oppløst i 10 ml n-butanol under oppvarming og ble tilsatt til 10 ml vannfritt dimethylamin (kondensert ved +78°C) i en trykkflaske. Denne løsning ble forseglet og oppvarmet til 120-130°C i 4 timer. TLC indikerte at reaksjonen var ufullstendig, og ytterligere 10 ml kondensert dimethylamin ble tilsatt, og reaksjonen ble fortsatt over natten. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, ble blåst ned til et lite volum under en strøm av nitrogen og fordampet til tørrhet. Dette residuum ble separert mellom 60 ml CH2CI2 og 60 ml 10 % vandig Na2C03, og det vandige lag ble vasket ytterligere to ganger (2 x 60 ml) med CH2Cl2. De samlede organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet til tørrhet. Dette residuum ble kromatografert på en kolonne (2 x 36 cm) av silicagel 60
fremkalt suksessivt med en trinnvis gradient av EtOAc i hexan (10 % økninger som startet med EtOAc:hexan 1:9). Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen som et klart, glassaktig materiale som stivnet ved henstand over natten.
Beregnet for (^91132^02'0,25 H2O:
C, 55,79; H, 8,01; N, 27,40
Funnet: C, 55,91; H, 7,65; N, 27,31.
Eksempel 63
2, 8- bi s( dimethylamino)- 9- methylpurin- dihydroklorid
180 mg (0,44 mmol) av det foregående materiale ble oppløst i 5 ml EtOH, og 5 ml ethanolisk HCl ble tilsatt. Etter henstand ved romtemperatur i 15 min. ble løsningen langsomt blåst ned til en sirup under en strøm av nitrogen. Dette residuum ble triturert under 8 ml EtOH-Et20, og det således dannede faste materiale ble isolert og vasket med Et20 under dannelse av 121,3 mg (0,32 mmol; 73 %) av tittelforbindelsen. En analytisk prøve ble erholdt ved reomdannelse til den frie base (ekstraksjon i CH2CI2 fra 10 % vandig Na2C03), etterfulgt av reomdannelse til dihydro-kloridsaltet ved behandling med ethanolisk HCl.
Beregnet for C14<H>24<N>8 2 HCl«0,4 H20:
C, 43,73; H, 7,03; N, 29,14
Funnet: C, 43,95; H, 6,95; N, 28,83.
Eksempel 64 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- methoxy- 9- methylpurin
110 mg (4,8 mmol) natriumkuler ble oppløst i 10 ml vannfri methanol, og 430 mg (1,2 mmol) 6-[l-(4-BOC)piperazinyl ]-2-klor-9-methylpurin ble tilsatt. Denne blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under nitrogen i fire dager og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Reak-sj onsblandingen ble nøytralisert med iseddik og fordampet til tørrhet i vakuum under dannelse av et hvitt residuum. Dette ble adsorbert på silicagel 60 og anbrakt på toppen av en silicagel 60 kolonne (90 ml) pakket i hexan. Kolonnen
ble fremkalt suksessivt med EtOAc:hexan (1:4), EtOAc:hexan (3:7), EtOAc:hexan (1:1) og sluttelig EtOAc:hexan (3:2). Fraksjoner inneholdende det krevde produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av et residuum som ble triturert under hexan, under dannelse av 64 % utbytte av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.
Beregnet for C^g<H>24<N>g<0>3:
C, 55,16; H, 6,94; N, 27,12
Funnet: C, 55,34; H, 6,84; N, 24,06.
Eksempel 65
2- methoxy- 9- methy1- 6-( 1- piperaz iny1) purin- dihydroklorid
2,1 mg (0,6 mmol) av den foregående forbindelse fremstilt i eksempel 64, ble oppløst i 5 ml absolutt EtOH under oppvarming. Til denne løsning ble tilsatt 2 ml EtOH mettet med HCl, og etter 1 time ble løsningen konsentrert til 4 ml under en strøm av nitrogen. Det således dannede hvite bunnfall ble oppsamlet ved sentrifugering og vasket med 4 x 2 ml Et20. Bearbeidelse på nytt av supernatantene gav 51 mg (0,16 mmol; 26 %) totalt av tittelforbindelsen, sm.p.
>280°C.
Beregnet for C^<H>^<N>gO^ HCl «1,25 H20<:>
C, 38,44; H, 6,01; N, 24,45
Funnet: C, 38,44; H, 5,88; N, 26,16.
Eksempel 66 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperaz iny13 - 9- methy1- 2-( 2- propoxy) pur in
92 mg (4 mmol) natriumkuler ble oppløst i 9 ml 2-propanol, og 352,8 mg (1 mmol) 6-[1-(4-BOC)piperazinyl]-2-klor-9-methylpurin ble tilsatt. Denne blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under nitrogen i tre dager og ble deretter fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom CH2Cl2 og vann, og det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet til tørrhet. Dette residuum ble adsorbert på silicagel 60 og anbrakt på toppen av en silicagel 60 kolonne (50 g) pakket i hexan. Kolonnen ble fremkalt suksessivt med EtOAc:hexan (1:3), EtOAc:hexan (1:1) og sluttelig med EtOAc:hexan (3:2). Fraksjoner inneholdende det krevde produkt ble; samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 214 mg av tittelforbindelsen (57 % utbytte).
Beregnet for C^8H18<N>6°3"^'2^ H20:
C, 56,75; H-, 7,54; N, 22,06
Funnet: C, 56,73; H, 7,35; N, 21,66.
Eksempel 67
9- methyl- 6-( 1- piperazinyl)- 2-( 2- propoxy) purin- dihydroklorid
204 mg (0,54 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 66, ble oppløst i 5 ml absolutt EtOH, og til denne løsning ble tilsatt 3 ml ethanolisk HCl. Etter 1 time ved romtemperatur ble denne løsning konsentrert til 4 ml under en strøm av nitrogen. 4 ml ether ble tilsatt, og det således dannede hvite, faste materiale ble isolert ved sentrifugering og vasket grundig tre ganger med ether. Utbytte: 132 mg (to masser), 71 % utbytte.
Beregnet for C13H20<N>6O*2 HCl*1,15 H20:
C, 42,20; H, 6,60; N, 22,72
Funnet: C, 41,97; H, 6,18; N, 22,61.
Eksempel 68 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- dimethylaminopurin
En suspensjon 0,25 g (0,74 mmol) av 6-[l-(4-BOC)piperazinyl ]-2-klorpurin i 6 ml EtOH ble avkjølt til 0°C og ble tilsatt til 3 ml vannfritt dimethylamin kondensert i en trykkflaske. Flasken ble forseglet og oppvarmet til 110°C i 5,5 timer. Blandingen ble homogen etter som reaksjonen for-løp. Ved endt omsetning ble røret avkjølt, og blandingen ble blåst ned under en strøm av nitrogen. Residuet ble fordelt mellom CH2C12 og 10 % vandig Na2C03, og den organiske fase ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet til tørrhet. Ytterligere separering mellom CH2C12 og 10 % vandig Na2C03, etterfulgt av bearbeidelse på nytt av den organiske fase som ovenfor beskrevet, gav tittelforbindelsen i 97 % utbytte
(250 mg; 0,71 mmol).
Beregnet for Ci6H25<N>7°2:
C, 55,31; H, 7,25; N, 28,22
Funnet: C, 54,95; H, 7,25; N, 28,51.
Eksempel 69
2- dimethylaminc— 6-( 1- piperazinyl) purin- dihydroklorid
220 mg (0,63 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 68, ble oppløst i 20 ml varm EtOH og ble avkjølt til romtemperatur. 10 ml ethanolisk HCl ble tilsatt, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 1 time (produktet begynte å utfelles etter ca. 30 min.). Blandingen ble deretter blåst ned til ca. 10 ml under en strøm av nitrogen, hvorpå 10 ml Et20 ble tilsatt. Det utfelte produkt ble filtrert fra og vasket med Et20. Utbytte 0,218 g (kvantitativt utbytte).
Beregnet for C11H17N7«2 HC1«2,8 H2<0:>
C, 35,64; H, 6,40; N, 26,45
Funnet: C, 35,39; H, 6,02; N, 26,30.
Eksempel 70
2- klor- 6-[ 1-( 4- methylpiperazinyl)] purin
4,53 g (24 mmol) 2,6-diklorpurin ble oppløst i 100 ml EtOH, og 2,90 g (29 mmol) N-methylpiperazin ble tilsatt, etterfulgt av 5,01 ml (36 mmol) triethylamin. Denne blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 45 min. (TLC etter 15 min. viste spor av utgangsmateriale). Etter avkjøling til romtemperatur ble det utfelte produkt filtrert fra og tørket. Utbytte 5,80 g (23 mmol, 96 %).
Beregnet for CiøH^NgCl:
C, 47,53; H, 5,18; N, 33,26
Funnet: C, 47,43; H, 5,34; N, 33,03.
Eksempel 71
2- dimethylamino- 6-[ l-( 4- methylpiperazinyl) Jpurin- dihydroklorid
0,700 g (2,77 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 70, ble tilsatt til 5 ml vannfritt dimethylamin (kondensert i et trykkrør), og 8 ml avkjølt EtOH ble tilsatt. Røret ble forseglet og oppvarmet til 110°C i 5,5 timer, under hvilket tidsrom oppløsning fant sted. Etter
avkjøling til romtemperatur ble et fast materiale dannet, og den oppsamlede blanding ble blåst ned til tørrhet under en strøm av nitrogen. Residuet ble oppløst i CH2CI2 og ble ekstrahert med 10 % vandig Na2CC>3, og den organiske fase ble tørket (MgSO^j), filtrert og fordampet til tørrhet under dannelse av 0,650 g (2,49 mmol; 90 % utbytte) av tittelforbindelsen som den frie base. 0,100 g (0,38 mmol) av dette materiale ble oppløst i 8 ml varm EtOH og ble avkjølt til romtemperatur. 4 ml ethanolisk HCl ble tilsatt, og produktet begynte å utfelles etter ca. 5 min. Etter 1 time ble løsningen blåst ned under en strøm av nitrogen, og residuet ble triturert under EtOH-Et20. Det utfelte produkt ble filtrert <p>g vasket med Et20. Utbytte 0,122 g (0,37 mmol;
97 % fra fri base).
Beregnet for C12<H>19<N>7«2 HC1«2,4 H20:
C, 38,17; H, 6,88; N, 25,97
Funnet: C, 37,89; H, 6,45; N, 25,76.
Eksempel 72
2- dimethylamino- 9- methyl- 6-[ l-( 4- methylpiperazinyl)] purin-dihydroklorid
150 mg (0,58 mmol) av den frie base av det foregående materiale fremstilt i eksempel 71, ble oppløst i 10 ml sikt-tørket DMF, og NaH (60 % i olje; 40 mg, 24 mg NaH, 1 mmol) ble tilsatt. Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur under N2 inntil utviklingen av hydrogengass hadde stanset (20 min.). 0,043 ml (0,7 mmol) methyljodid ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Blandingen ble deretter fordampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble adsorbert på en minimal mengde silicagel 60 ved fordampning av en methanolisk løsning. Denne ble anbrakt på toppen av en silicagel 60 kolonne
(20 g) pakket i CH2CI2, som ble fremkalt suksessivt med MeOH:CH2Cl2 5:95 og deretter MeOH:CH2Cl2 1:9. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 163 mg (kvantitativt utbytte) av tittelforbindelsen som den frie base.
0,115 g (0,42 mmol) av dette materialet ble oppløst i 8 ml varm EtOH og ble avkjølt til romtemperatur. 4 ml ethanolisk HCl ble tilsatt, og etter 30 min. ved romtemperatur ble blandingen blåst ned til tørrhet under en strøm av nitrogen. Triturering under EtOH-Et20 gav tittelforbindelsen som ble filtrert fra og vasket med Et20. Etter tørking ble 85 mg (0,24 mmol, 57 %) erholdt.
Beregnet for <C>13<H>2N7«2 HC1«H20:
C, 42,62; H, 6,88; N, 26,77
Funnet: C, 42, 9; H, 6,73; N, 26,43.
Eksempel 73
2- amino- 6-( 1- piperazinyl) purin- dihydroklorid
508 mg (3,00 mmol) 2-amino-6-klorpurin ble suspendert i 20 ml sikttørket DMF, og 516 mg (5,99 mmol) piperazin ble tilsatt. Oppløsning fant sted, og blandingen ble oppvarmet til 100°C over natten under nitrogen. Et bunnfall ble dannet som ble filtrert fra og vasket med Et20 (utbytte 380 mg). 50 mg ble oppløst i 1 ml 2 N HCl og ble sentrifugert, supernatanten ble fjernet og avkjølt på et isbad, og det krystal-linske produkt (40 mg) ble isolert ved sentrifugering og tørket i vakuum ved 70°C i 12 timer over P205.
Beregnet for C9<H>13N7-2 HCl-0,69 H20:
C, 35,49; H, 5,42; N, 32,20; Cl 23,28 Funnet: C, 35,74; H, 5,36; N, 31,97; Cl 23,20.
Eksempel 74 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- klor- 9-( 1- propyl) purin
3,73 g (11,0 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 50, ble oppløst i 100 ml sikttørket DMF, og 60 % NaH i olje (660 mg, 16,5 mmol NaH) ble tilsatt, og blandingen ble om-rørt under nitrogen inntil brusingen hadde avtatt. 1,23 ml (12,65 mmol) 1-jodpropan ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble fordampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble oppløst i CH2C12, og denne løsning ble vasket med 10 % vandig Na2C03, ble tørket over MgSO^ filtrert og fordampet til en gul olje. Denne ble oppløst i litt CH2CI2 og ble kromatografert på en silicagel 60 kolonne (100 ml) pakket i EtOAc:hexan
(1:2). Kolonnen ble utviklet suksessivt med EtOAc:hexan (1:2) og EtOAc:hexan (1:1), og fraksjoner inneholdende det krevede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av en sirup som ble krystallisert etter triturering. Disse hvite krystaller ble triturert under hexan og filtrert. Utbytte 2,85 g (74,8 mmol, 68 %), sm.p. 105-106,5°C.
Beregnet for C17<H>25<N>6O2CI:
C, 53,61; H, 6,62; N, 22,06
Funnet: C, 53,39; H, 6,47; N, 22,06.
Eksempel 75 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperaz iny1]- 2- methoxy- 9-( 1- propy1) purin
72,52 g (0,17 mol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 74, ble oppløst i 1,06 1 methanol, og 122 ml 4,38 M methanolisk natriummethoxyd ble tilsatt. Denne løsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under N2 i 48 timer, hvorpå ytterligere 12 ml natriummethoxyd ble tilsatt, etterfulgt av ytterligere 6 ml etter 24 timer. Etter 96 timers total reaksjonstid ble blandingen fordampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom 1 1 CH2CI2 og 400 ml vann. Det vandige lag ble vasket med CH2CI2 (2 x 500 ml), og de samlede organiske lag ble tørket (MgSO^, filtrert og fordampet til tørrhet. Rensing ble utført på en silicagel 60 kolonne (2,1 kg) utviklet med en trinnvis gradient (1:4 til 1:1) av EtOAc:hexan. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 52 g (0,138 mol, 81 %) av tittelforbindelsen.
Beregnet for C23H28N603:
C, 57,43; H, 7,50; N, 22,33
Funnet: C, 57,58; H, 7,66; N, 22,33.
Eksempel 76
2- methoxy- 6-( 1- piperazinyl)- 9-( 1- propy1) purin- dihydroklorid
51,5 g (0,137 mol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 75, ble oppløst i 1,5 1 MeOH, og 1,5 1 methanolisk HCl ble forsiktig tilsatt. Denne blanding ble
omrørt ved romtemperatur i 1,5 time og ble deretter konsentrert først under en strøm av N2 og deretter på en .fordamper til 600 ml. Utfelling fant sted og en 1 1 Et20 ble tilsatt. Det hvite faste materiale ble filtrert fra og vasket grundig med Et20. Utbytte 39,4 g, og en andre masse gav 3,54 g.
Totalt utbytte 0,123 mol, 90 %, sm.p. 205-207°C.
Beregnet for C^H^NgCW HCl:
C, 44,70; H, 6,35; N, 24,06; Cl, 20,30 Funnet: C, 44,50; H, 6,50; N, 23,98; Cl, 20,64.
Eksempel 77 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperaz inyl]- 2- methylthio- 9-( 1- propy1) purin
300 mg (0,76 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 74, ble oppløst i 10 ml t-butanol, og 213 mg (3,04 mmol) natriummethylthiolat ble tilsatt. Denne blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling under N2 i 48 timer, hvorpå de flyktige bestanddeler ble fjernet under en strøm av N2. Residuet ble tatt opp i 100 ml CH2C12 og 20 ml 10 % vandig Na2CC>3, og lagene ble separert. Det vandige lag ble vasket ytterligere to ganger med CH2C12 (2 x 20 ml), og de samlede organiske, lag ble tørket (MgSC^), filtrert og fordampet til tørrhet. Dette residuum ble oppløst i litt EtOAc og ført over på en silicagel 60 kolonne (20 g) pakket og utviklet med EtOAc. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 177 mg (0,45 mmol, 59 %) kromatografisk rent produkt.
Beregnet for CigH^NgO^:
C, 55,08; H, 7,19; N, 21,41
Funnet: C, 55,31; H, 7,18; N, 21,18.
Eksempel 78
2- methylthio- 6-( 1- piperazinyl)- 9-( 1- propyl) purin- dihydroklorid
150 mg (0,38 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 77, ble oppløst i 7,5 ml EtOH, og 3,5 ml ethanolisk HCl ble tilsatt. Etter henstand ved romtemperatur i 1 time ble blandingen konsentrert til 1 ml under en strøm av N2. Utfelling av produktet ble fullført ved til-
setning av 4 ral Et20, og tittelforbindelsen ble filtrert og vasket med Et20 (2 x 2 ml). Utbytte 126 mg (0,34 mmol, 89 %) .
Beregnet for Ci3<H>2ø<N>6S«2 HCl:
C, 42,74; H, 6,07; N, 23,01
Funnet: C, 42,69; H, 6,06; N, 22,68.
Eksempel 79 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperaz inyl]-2-klor-9-( methoxymethy1) purin
1,02 g (3,0 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 50, ble oppløst i 25 ml sikttørket DMF, og 60 % NaH i olje (180 mg, 4,5 mmol NaH) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under N2. Når en homogen løsning ble erholdt, ble 0,27. ml (3,3 mmol) brommethyl-methylether tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under N2 over natten. Ytterligere 0,05 ml brommethyl-methylether ble tilsatt, etterfulgt ved timesintervaller av to ytterligere 24 mg mengder av 60 % NaH i olje. 25 ml kaldt vann ble langsomt tilsatt, etterfulgt av 10 ml 10 % vandig Na2C03« Etter omrøring i 1,5 time ble blandingen fordampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom 10 % vandig Na2C03 og CH2C12. Det organiske lag ble fraskilt, filtrert og adsorbert på en liten mengde silicagel 60. Denne ble anbrakt på toppen av en tørrpakket silicagel 60 kolonne (80 ml) som ble fremkalt med en trinnvis gradient (fra 1:4 til 1:1) av EtOAc:hexan. Fraksjoner inneholdende det krevede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 927 mg (2,42 mmol, 80 %) av en olje som krystalliserte ved henstand, sm.p. 108-110°C.
Beregnet for C1gH23Ng03Cl:
C, 50,20; H, 6,06; N, 21,95
Funnet: C, 50,28; H, 6,10; N, 22,05.
Eksempel 80 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- ethoxy- 9-( methoxymethy1) purin
83 mg (3,6 mmol) natriumkuler ble tilsatt til 5 ml absolutt EtOH, og etter at hydrogenutviklingen var stanset, ble 354 mg (0,92 mmol) av materialet fra foregående eksempel 79 i 5 ml EtOH tilsatt. Denne løsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling over natten under N2. Blandingen ble avkjølt og forsiktig nøytralisert med eddiksyre før fordampning til tørrhet. Dette residuum ble fordelt mellom CH2CI2 og 10 % vandig Na2C03, og litt EtOAc ble deretter tilsatt til CH2Cl2~laget for å bevirke total oppløsning. Etter tørking (MgSO^j) og filtrering ble filtratet fordampet til en olje (310 mg, 86 %) som krystalliserte ved henstand. Triturering under Et20 og -deretter fordampning av blandingen gav 257 mg (0,65 mmol, 71 %) av produkt, sm.p. 115-116,6°C.
Beregnet for Cig<H>28<N>6°4:
C, 55,09; H, 7,19; N, 21,41
Funnet: C, 55,20; H, 7,31; N, 21,10.
Eksempel 81
2- ethoxy- 9- methoxymethyl- 6-( 1- piperazinyl) purinmaleat
255 mg (0,65 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 80, ble oppløst i 4 ml CF3COOH og ble omrørt ved romtemperatur i 40 min. Blandingen ble konsentrert, og til restoljen ble tilsatt en liten mengde Dowex 1 x 2 (OH) harpiks, etterfulgt av én dråpe konsentrert NaOH (for å sikre alkalinitet). Den totale blanding ble deretter helt over på en Dowex 1 x 2 (OH) kolonne og fremkalt med vann. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet under dannelse av 70 mg (0,24 mmol) av tittelforbindelsen som den frie base. Denne ble oppløst i 2 ml EtOH, og 56 mg (0,49 mmol) maleinsyre i 3 ml EtOH ble tilsatt. Løsningen ble konsentrert under en strøm av N2 inntil utfelling ble observert. Dette faste materiale ble fjernet ved sentrifugering og vasket med Et20 (2x3 ml). Utbytte 81 mg (0,20 mmol), og mer produkt fremkom i supernatantene.
Beregnet for C^3<H>2o<N>602*C4H4°4<:>
C, 50,00; H, 5,92; N, 20,58
Funnet: C, 49,94; H, 5,92; N, 20,55.
Eksempel 82 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperaz iny1]- 2- klor- 9-( ethoxymethy1) purin
847 mg (2,5 mmol) av materialet fremstilt i eksempel
50, ble oppløst i 25 ml sikttørket DMF, og 60 % NaH i olje
(105 mg, 2,62 mmol NaH) ble tilsatt. Etter 20 minutters om-røring under N2 hadde utviklingen av H2 stanset, og 0,255 ml (2,75 mmol) klormethyl-ethylether ble tilsatt. Etter 3 timer ved romtemperatur indikerte TLC fullstendig reaksjon, og
blandingen ble konsentrert ved 65°C under en strøm av N2 (med NaHC03 i utløpsrøret). Blandingen ble deretter fordampet til tørrhet, og restoljen ble fordelt mellom CH2C12 og 10 % vandig Na2CC>3. Det organiske lag ble tørket (MgS04), ble filtrert og fordampet til en viskøs olje. Dette materiale ble kromatografert på en silicagel 60 kolonne (150 ml) pakket i EtOAc:hexan (1:4) og fremkalt med en trinnvis gradient av EtOAc:hexan (fra 1:4 til 1:1). Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 620 mg (1,56 mmol, 62,5 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 102-104°C.
Beregnet for 0^7^5^0301:
C, 51,45; H, 6,35; N, 21,18
Funnet: C, 51,28; H, 6,42; N, 20, 6.
Eksempel 83 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl3- 9- ethoxymethyl- 2- methoxypurin
300 mg (0,75 mmol) av det foregående materialet fremstilt i eksempel 82, ble tilsatt til en løsning av methanolisk natriummethoxyd (0,69 ml av en 4,37 M løsning) i 6 ml methanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling under N2 i 42 timer. Løsningen ble deretter avkjølt og forsiktig nøytralisert med eddiksyre før den ble fordampet til tørrhet. Dette residuum ble fordelt mellom CH2C12 og 10 % vandig Na2C03, og det organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet til tørrhet. Dette residuum ble renset ved kromatografi på en silicagel 60 kolonne (50 ml) og fremkalt i EtOAc:hexan (3:7) under dannelse av tittelforbindelsen som en TLC-ren, viskøs, klar olje (259 mg, 0,66 mmol, 88 %). Massespektrum (FAB) utviste M<+ >+H ved 393 m/e.
Eksempel 84
9- ethoxymethyl- 2- methoxY- 6-( 1- piperazinyl) purinmaleat
170 mg (0,43 mmol) av det foregående materialet fremstilt i eksempel 83, ble oppløst i 3 ml CF3COOH og ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. før det ble konsentrert til tørrhet. Til denne restvæske ble tilsatt en liten mengde Dowex 1x2 (OH) harpiks i vann, og oppslemmingen ble anbrakt på toppen av en Dowex 1x2 (OH) kolonne som deretter ble fremkalt med vann. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet i vakuum under dannelse av 37 mg (0,13 mmol, 29 %) av produktet som fri base. Denne ble oppløst i 7 ml EtOH inneholdende 29,9 mg (0,26 mmol) maleinsyre, og løsningen ble konsentrert under en strøm av N2 under dannelse av en restolje. Triturering under Et20 gav et gummiaktig, fast materiale som ble ytterligere vasket med EtOAc under dannelse av 37,8 mg av tittelforbindelsen. Massespektrum (EI) utviste M<+> (fri base) ved 292 m/e.
Beregnet for Ci3H20N6°2"<c>4H4°4:
C, 49,99; H, 5,92; N, 20,58
Funnet: C, 49,97; H, 5,66; N, 20,40.
Eksempel 85 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- klor- 9-( cyklopropylmethyl) purin
1,02 g (3,0 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 50, ble oppløst i 25 ml sikttørket DMF, og 180 mg av 60 % NaH i olje (4,5 mmol NaH) ble tilsatt. Denne blanding ble omrørt under N2 inntil utviklingen av H2 hadde stanset. 0,35 ml (3,6 mmol) brommethylcyklopropan i 0,5 ml DMF ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under N2 over natten. Blandingen ble nøytralisert med eddiksyre og fordampet til et halvfast residuum som ble fordelt mellom EtOAc og 10 % vandig Na2C03. Det organiske lag ble tørket (MgS04), ble filtrert og fordampet til tørrhet. Dette residuum ble kromatografert på silicagel 60 (tørr-pakket) og fremkalt med en trinnvis gradient av EtOAc:hexan (1:4) til EtOAc:hexan (2:3) under dannelse av 1,007 g (2,56 mmol, 85 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast
materiale, sm.p. 141-143°C.
Beregnet for C18<H>25<N>6<0>2C1«0,1 H20:
C, 54,78; H, 6,44; N, 21,29
Funnet: C, 55,10; H, 6,48; N, 20,94.
Eksempel 86 (mellomprodukt)
6-[ l-( 4- BOC) piperazinyl3- 9- cyklopropylmethyl- 2- ethoxypurin
120 mg (5,2 mmol) natriumkuler ble tilsatt til 5 ml absolutt EtOH, og etter at hydrogenutviklingen var stanset, ble 517 mg (1,3 mmol) av materialet fra foregående eksempel 85 i 95 ml EtOH tilsatt. Denne løsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under N2 i 28 timer. Blandingen ble nøytralisert med eddiksyre og ble fordampet til et fast residuum som ble fordelt mellom EtOAc og 10 % vandig Na2C03. Den organiske fase ble tørket (MgS04), ble filtrert og fordampet til tørrhet under dannelse av 510 mg av en viskøs olje. Denne ble kromatografert på en tørrpakket silicagel 60 kolonne (60 ml), som ble fremkalt med en trinnvis gradient av EtOAc:hexan (1:4) til EtOAc:hexan (2:3) i 10 % økninger. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble oppsamlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 389 mg (0,79 mmol, 74 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale, sm.p. 120-122°C. Massespektrum (EI) utviste M<+ >ved 402 m/e.
Beregnet for C2Q<H>3Q<N>g<0>3:
C, 59,68; H, 7,51; N, 20,88
Funnet: C, 59,87; H, 7,65; N, 20,75.
Eksempel 87
9- cyklopropylmethyl- 2- ethoxy- 6-( 1- piperaz inyl) purin- dihydroklorid
260 mg av (0,65 mmol) av det foregående materialet fremstilt i eksempel 86, ble oppløst i 6 ml aboslutt EtOH, og 2 ml ethanolisk HCl ble tilsatt. Denne løsning ble konsentrert langsomt under en strøm av N2. Et hvitt bunnfall ble dannet som ble vasket grundig med Et20. Utbytte 222 mg (0,59 mmol, 92 %). Massespektrum (EI) utviste M<+>
(fri base) ved 302 m/e.
Beregnet for C^I^NgC"2 HCl:
C, 48,01; H, 6,45; N, 22,39
Funnet: C, 48,17; H, 6,52; N, 22,29.
Eksempel 88 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- klor- 9-( methoxyethyl) purin
1,02 g (3,0 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 50, ble oppløst i 25_ml sikttørket DMF, og 60 % NaH i olje (180 mg, 4,5 mmol NaH) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under N2. Når en homogen løsning fremkom, ble 0,33 ml 2-bromethyl-methylether (3,6 mmol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Ytterligere 0,085 ml 2-brom-ethyl-methylether ble tilsatt, etterfulgt av 90 mg (0,6 mmol) natriumjodid. Etter omrøring i ytterligere 24 timer ble blandingen nøytralisert med eddiksyre og fordampet til tørrhet i vakuum. Det således erholdte residuum ble fordelt mellom CH2CI2 og 10 % vandig Na2C03, og den organiske fase ble tørket (MgSO^, filtrert og fordampet til tørrhet. Rensing ble utført på en tørrpakket silicagel 60 kolonne (70 ml) og fremkalt med en trinnvis gradient av (1:4 til 1:1) EtOAc:hexan. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av (1,82 mmol, 61 %) av tittelforbindelsen som et TLC-rent, hvitt, fast materiale, sm.p. 104-107°C. Massespektrum (EI) utviste M<+> ved 397 og 399 m/e.
Beregnet for 03^25^<0>301:
C, 51,45; H, 6,35; N, 21,18
Funnet: C, 51,63; H, 6,36; N, 21,03.
Eksempel 89 (mellomprodukt)
6-( 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- methoxy- 9-( methoxyethyl) purin
Til en methanolisk løsning av natriummethoxyd (0,75 ml av en 4,37 M løsning) i 8 ml methanol ble tilsatt 325 mg (0,82 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 88. Denne løsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under N2 i fire dager. Etter fordampning til tørrhet ble residuet fordelt mellom CH2CI2 og 10 % vandig Na2C03, og det organiske lag ble tørket (MgSO^, filtrert og fordampet til tørrhet. Rensing ble utført på en tørrpakket silicagel 60 kolonne (40 ml) og fremkalt med en trinnvis gradient av (3:7 til 3:2) EtOAc:hexan. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble oppsamlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 192 mg av tittelforbindelsen som en klar, TLG-ren olje.
Eksempel 90
2- methoxy- 9- methoxyethyl- 6-( 1- piperazinyl) purin- dihydroklorid
182 mg (0,46 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 89, ble oppløst i 3 ml absolutt EtOH, og 1,5 ml ethanolisk HCl ble tilsatt. Etter 2 timer ble løsningen konsentrert under en strøm av N2 under dannelse av et hvitt, fast materiale som ble vasket med Et20 og EtOH under dannelse av 109 mg tittelforbindelse. Massespektrum (EI) utviste M<+> (fri base) ved 293 m/e.
Beregnet for C13H2u<N>6<0>2'2 HCl:
C, 42,75; H, 6,07; N, 23,01
Funnet: C, 42,87; H, 6,09; N, 22,94.
Eksempel 91 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- klor- 9-( methylthiomethyl) purin
1,02 g (3,0 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 50, ble oppløst i 25 ml sikttørket DMF.under N2, og 60 % NaH i olje (156 mg, 3,9 mmol NaH) ble tilsatt. Etter at utviklingen av H2 var stanset, ble 0,3 ml (3,6 mmol) klormethyl-methylsulfid i 3 ml DMF tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i tre dager. 25 ml kaldt vann ble forsiktig tilsatt, etterfulgt av 10 ml 10 % vandig Na2C03. Etter omrøring i 1 time ble blandingen fordampet til tørrhet i vakuum, og det gjenværende faste materiale ble fordelt mellom EtOAc og 10 % vandig Na2C03. Den organiske fase ble tørket (MgS04), ble filtrert og fordampet til tørrhet. Det således erholdte residuum ble renset ved kromatografi på en tørrpakket silicagel 60 kolonne (960 ml) fremkalt med en trinnvis gradient av (1:4 til 2:3) EtOAc:hexan. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet til
tørrhet under dannelse av 625 mg (1,72 mmol, 57 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale, sm.p. 144-145°C. Massespektrum (EI) utviste M<+> ved 398 m/e.
Eksempel 92 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperaz inyl3 - 2- methoxy- 9-( methylthiomethy1) purin
Til en methanolisk løsning av natriummethoxyd (0,76 ml av en 4,37 M løsning), i 8 ml methanol ble tilsatt 301 mg (0,75 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 91. Denne løsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under N2 i to dager og ble deretter avkjølt og nøytralisert med eddiksyre før den ble fordampet til tørrhet. Det således erholdte faste materiale ble fordelt mellom EtOAc og 10 % vandig Na2C03, og den organiske fase ble tørket (MgSO^, ble filtrert og fordampet til tørrhet. Rensing ble utført på en tørrpakket silicagel 60 kolonne (40 ml) fremkalt med en trinnvis gradient av EtOAc:hexan (1:4 til 1:1). Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 264 mg (0,67 mmol, 89 %) av tittelforbindelsen, sm.p. 138-139,5°C. Massespektrum (EI) utviste M<+> ved 394 m/e.
Beregnet for C17<H>26<N>6O3S«0,l H20:
C, 51,52; H, 6,67; N, 21,21
Funnet: C, 51,91; H, 6,74; N, 20,88.
Eksempel 93
2- methoxy- 9-( methylthiomethyl)- 6-( 1- piperazinyl) purinmaleat
253 mg (0,64 mmol) av det foregående materialet fremstilt i eksempel 92, ble oppløst i 3 ml CF3COOH og ble omrørt ved romtemperatur i 40 min. Blandingen ble konsentrert under en strøm av N2, og en oppslemming av Dowex 1x2 (OH) i vann ble tilsatt til residuet. Denne blanding ble helt over på en kolonne (2,5 x 20 cm) av Dowex 1x2 (OH), og kolonnen ble fremkalt med vann. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 91 mg (0,31 mmol) av tittelforbindelsen som den frie base. Denne ble oppløst i 3 ml EtOH, og 69 mg (0,60 mmol) maleinsyre i 4 ml EtOH ble tilatt. Løsningen
ble konsentrert under en strøm av N2, og det erholdte bunnfall ble fraskilt og vasket med Et20. Utbytte 117,6 mg (0,29 mmol, 45 %). Massespektrum (EI) utviste M<+> (fri base) ved 294 m/e.
Beregnet for C12<H>18<N>6SO«1,2 C4H4<O>4<:>
C, 46,53; H, 5,30; N, 19,38
Funnet: C, 46,57; H, 5,44; N, 19,33.
Eksempel 94 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- klor- 9-[ 2-( trimethylsilyl) ethoxy-methyljpurin
2,03 g (6,0 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 50, ble oppløst i 50 ml sikttørket DMF, og 60 % NaH i olje (336 mg, 8,4 mmol NaH) ble tilsatt. Denne blanding ble omrørt under N2 inntil hydrogenutviklingen hadde stanset, hvorpå 1,17 ml (6,6 mmol) 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl-klorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under N2 ved romtemperatur i 24 timer, hvorpå 50 ml kaldt vann ble tilsatt, etterfulgt av 20 ml 10 % vandig Na2C03- Denne blanding ble fordampet til tørrhet, og det faste residuum ble fordelt mellom CH2C12 og 10 % vandig Na2C03- Til den organiske fase ble tilsatt litt EtOAc (for å bevirke fullstendig oppløsning), hvorpå den ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet til tørrhet. Rensing ble utført på en tørr-pakket silicagel 60 kolonne (3,5 x 25 cm) fremkalt med en trinnvis gradient (1:9 til 2:3) EtOAc.-hexan. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 2,08 g (4,43 mmol, 74 %) av et hvitt, gummiaktig, fast materiale. En del ble omkrystallisert fra EtOH under dannelse av en analytisk prøve, sm.p. 127-128,5°C.
Beregnet for C2o<H>33<N>g03ClSi:
C, 51,21; H, 7,09; N, 17,92
Funnet: C, 51,30; H, 6,97; N, 17,95..
Eksempel 95 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- methoxy- 9-[ 2-( trimethylsilyl)-ethoxymethyl] purin
957 mg (2,04 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 94, ble tilsatt til en løsning av 1,87 ml 4,37 M methanolisk natriummethoxyd i 20 ml MeOH, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under N2 i tre dager. Blandingen ble nøytralisert med eddiksyre og ble deretter fordampet til tørrhet under dannelse av et fast
residuum som ble fordelt mellom EtOAc og 10 % vandig Na2C03. Den organiske fase ble tørket (MgSO^, ble filtrert og fordampet til tørrhet. Dette materiale ble renset på en tørr-pakket silicagel 60 kolonne (70 ml) og utviklet med en
trinnvis gradient av (1:4 til 2:3) EtOAc:hexan. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 794 mg (1,71 mmol, 84 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale, sm.p. 109-110°C.
Beregnet for C2i<H>36Ng04Si:
C, 54,29; H, 7,81; N, 18,09
Funnet: C, 54,24; H, 7,87; N, 18,12.
Eksempel 96 (mellomprodukt)
6-[1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- methoxypurin
782 mg (1,68 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 95, ble oppløst i 9 ml tørr THF, og 9 ml av en 1 M løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF ble tilsatt. Denne løsning ble oppvarmet til 60°C over natten, hvorpå ytterligere 2 ml 1 M tetrabutylammoniumfluorid i THF ble tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt til 70°C i ytterligere 6 timer. Denne blanding ble fordampet til tørrhet, og den orangefargede restolje ble renset på en tørrpakket silicagel 60 kolonne (80 ml) og fremkalt med en trinnvis gradient (1:4 til 2:3) aceton:hexan. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 358 mg (1,07 mmol, 64 %) av tittelforbindelsen som et TLC-rent, hvitt, fast materiale.
Eksempel 97 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 9-[ 1-( 2- fluorethyl)]- 2- methoxypurin Metode A
102,8 mg (0,31 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 96, ble oppløst i 3 ml sikttørket DMF og ble omrørt under N2. Til denne løsning ble tilsatt 60 % NaH i olje (16 mg, 0,4 mmol NaH), og når H2-utviklingen hadde stanset, ble 50 mg (0,4 mmol) l-brom-2-fluorethan tilsatt. Etter omrøring over natten ble blandingen nøytralisert med eddiksyre og fordampet til tørrhet. Dette residuum ble fordelt mellom EtOAc og 10 % vandig Na2C03, og den organiske fase ble tørket (MgS04), ble filtrert og fordampet til tørrhet. Rensing ble utført på en tørrpakket silicagel 60 kolonne (30 ml) fremkalt med en trinnvis gradient (3:7 til 3:2) EtOAc:hexan. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble samlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 85,2 mg (0,23 mmol, 73 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale, sm.p. 139,5-104,5°C.
Beregnet for C17H25N6OF«0,2 H20:
C, 53,31; H, 6,68; N, 21,94
Funnet: C, 53,55; H, 6,56; N, 21,61.
Metode B
En blanding av 50 mg (0,13 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 117 og 0,5 ml methanol inneholdende 0,5 mmol natriummethoxyd, ble kokt under tilbakeløpskjøling under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen behandlet med en blanding av 1 M K2P04 og CHCI3, og etter grundig blanding ble fasene separert. Den vandige fase ble reekstrahert med CHCI3, og de organiske faser ble tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av 60 mg av et krystallinsk residuum. Preparativ TLC på en 20 x 20 cm x 1000 u silicagel GF-plate med (1:1) EtOAc:hexan gav etter isolering 17,5 mg uomsatt utgangsmateriale og 23,3 mg av tittelforbindelsen, som var identisk med materialet fremstilt med metode A.
Eksempel 98
9-[ 1-( 2- fluorethyl)]- 2- methoxy- 6-( 1- piperazinyl) purin-dihydroklorid 78 mg (0,26 mmol) av det foregående materialet fremstilt i eksempel 97, ble oppløst i 4 ml absolutt EtOH, og 2 ml ethanolisk HCl ble tilsatt. Etter henstand ved romtemperatur i 30 min. ble løsningen langsomt konsentrert under anvendelse av en strøm av N2. Det således dannede hvite, faste materiale ble vasket med EtOH og Et20 og tørket under dannelse av 58,9 mg (0,16 mmol, 62 %) av tittelforbindelsen.
Beregnet for C12<H>17<N>6OF«2 HCl«0,2 CH3CH2OH:
C, 41,09; H, 5,67; N, 23,19
Funnet: C, 40,86; H, 5,68; N, 22,85.
De 0,2 molarekvivalenter EtOH i den analytiske prøve ble bekreftet ved NMR.
Eksempel 99 (mellomprodukt) 6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- methoxy- 9-[ 1-( 2- propynyl)] purin
150 mg (0,45 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 96, ble oppløst i 3 ml sikttørket DMF, og 60 % NaH i olje (27 mg, 0,67 mmol NaH) ble tilsatt. Denne blanding ble omrørt under N2 inntil hydrogenutviklingen hadde stanset, hvorpå propargylbromid (80 vekt% i toluen; 0,06 ml, 0,54 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten under N2, og ble deretter nøytralisert med eddiksyre før den ble fordampet til tørrhet. Det faste residuum ble fordelt mellom CH2C12 og 10 % vandig Na2C03, og den organiske fase ble tørket (MgSO^, ble filtrert og fordampet til tørrhet. To produkter fremkom ved TLC, og disse ble separert på en tørrpakket silicagel 60 kolonne (50 ml) fremkalt med en trinnvis gradient av hexan til aceton:hexan (1:4). Fraksjoner inneholdende det mer langsomt bevegelige materiale ble oppsamlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 48 mg (0,13 mmol, 29 %) av tittelforbindelsen som en klar olje. Massespektrum (EI) utviste M<+> +H ved 373 m/e, og ytterligere identifisering ble foreatt ved PMR (se tabell).
Eksempel 100
9-( 1- allenyl)- 6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- methoxypurin
Fraksjoner inneholdende det mer hurtig bevegelige produkt fra silicagel 60 kolonnen beskrevet i det foregående eksempel 99, ble oppsamlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 66 mg (0,18 mmol, 39 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale. Massespektrum (EI) utviste M<+ >+H ved 373 m/e. Ytterligere identifisering ble foreatt ved PMR (se tabell).
Eksempel 101 2- methoxy- 6-( 1- piperazinyl)- 9-[ 1-( 2- propynyl)] purin- dihydroklorid 40 mg (0,11 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 99, ble avblokkert på vanlig måte med ethanolisk HCl under dannelse av 24 mg (0,07 mmol") av tittelforbindelsen. Massespektrum (EI) utviste M<+> (fri base) ved 272 m/e.
Beregnet for C13<H>16<N>60«2 HC1»1,1 H2<0:>
C, 42,77; H, 5,58; N, 23,02
Funnet: C, 42,94; H, 5,11; N, 22,65.
Eksempel 102
9-( 1- allenyl)- 2- methoxy- 6-( 1- piperazinyl) purin- dihydroklorid 63 mg (0,17 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 100 ble avblokkert på vanlig måte med ethanolisk HCl under dannelse av 60,2 mg (0,16 mmol, 97 %) av tittelforbindelsen. Massespektrum (EI) utviste M<+> +H (fri base) ved 273 m/e.
Beregnet for C13<H>16<N>60«2 HCl•0,6 H2O-0,25 CH3CH2OH:
C, 44,12; H, 5,68; N, 22,87
Funnet: C, 44,03; H, 5,55; N, 22,85.
De 0,25 molarekvivalenter EtOH i den analytiske prøve ble bekreftet ved NMR.
Eksempel 103 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- methoxy- 9-[ 1-( 2- propenyl)] purin
150 mg (0,45 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 96, ble oppløst i 8 ml sikttørket DMF, og 60 % NaH i olje (27 mg, 0,68 mmol NaH) ble tilsatt. Denne blanding ble
omrørt under N2 inntil utviklingen av hydrogen hadde avtatt, hvorpå 0,05 ml (0,55 mmol) 3-jodpropen ble tilsatt. Etter omrøring i 6 timer under N2 ved romtemperatur ble blandingen fordampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom 100 ml CH2C12 og 20 ml 10 % vandig Na2C03. Den organiske fase ble tørket (MgSG^), filtrert og fordampet til tørrhet. Dette residuum ble renset på en silicagel 60 kolonne (15 g) og fremkalt med en trinnvis gradient av hexan, EtOAc:hexan (1:3), EtOAc:hexan (1:1) og deretter EtOAc. Fraksjoner inneholdende det ønskede produkt ble oppsamlet og fordampet til tørrhet under dannelse av 138 mg (0,37 mmol, 82 %) av tittelforbindelsen som en TLC-ren sirup. Massespektrum (EI) utviste M<+> +H ved 375 m/e.
Eksempel 104
2- methoxy- 6-( 1- piperazinyl)- 9-[ 1-( 2- propenyl)] purin- dihydroklorid
133 mg (0,36 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 103, ble avblokkert med ethanolisk HCl på vanlig måte under dannelse av 101 mg (0,29 mmol, 81 %) av tittelforbindelsen.
Beregnet for <C>13<H>1gNg0'2 HCl:
C, 44,96; H, 5,81; N, 24,20
Funnet: C, 45,22; H, 6,19; N, 24,00.
Eksempel 105
5- amino- 4- klor- 6- cyklopropylamino- 2- ethylpyrimidin
En blanding av 0,5 g 4,6-diklor-5-nitro-2-ethylpyrimidin, 0,5 g Raney-nikkel og 5 ml MeOH ble ristet i en hydrogenatmosfære ved 0,07-0,14 kg/cm<2> inntil reduksjonen av nitrogruppen var fullført. Blandingen ble filtrert, fordampet til en sort gummi, ble tatt opp i en blanding av 5 ml (ca. 100 mmol) cyklopropylamin og 5 ml isopropylalkohol, og ble oppvarmet i en bombe til 110° i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, fordampet til tørrhet under redusert trykk, og det rene produkt ble isolert ved preparativ TLC under anvendelse av fire 20 x 20 cm x 1000 u silicagel GF-plater fremkalt med 1:1 EtOAc:hexan; hvorpå 315 mg produkt ble erholdt. Utbytte: 64 %. NMR (CDC13, 5 fra TMS): 0,47 (ra) og 0,76 (m) cyklopropylmethylener, 1,24 (t, CH3), 2,69 (q, CH2CH3), 2,86 (m, CH), 3,47 (br s, NH2), 5,47 (br s, NH).
Eksempel 106
6- klor- 9- cyklopropyl- 2- ethylpurin
En blanding av 315 mg (1,47 mmol) av materialet fremstilt i foregående eksempel 105, 3 ml triethylorthoformiat og 0,03 ml konsentrert HCl ble oppvarmet og omrørt ved 60°C. Etter 2 timer ble blandingen fordampet under en strøm av nitrogen under oppvarming. Det faste, brune residuum ble renset ved preparativ TLC på fire 20 x 20 cm x 1000 \ i silicagel GF-plater fremkalt med 10 % MeOH i CH2Cl2. Hovedbåndet ble isolert og ekstrahert under dannelse av 265 mg av tittelforbindelsen som et krystallinsk, fast materiale. NMR (CDC13, 6 fra TMS): 1,12-1,30 (m cyklopropylmethylener)
1,41 (t, CH3), 3,07 (q, CH2CH3), 3,50 (m, CH), 8,03 (s, H8).
Eksempel 107 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl3- 9- cyklopropyl- 2- ethylpurin
En blanding av 249 mg (1,2 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 106, 232 mg (1,3 mmol) 1-BOC-piperazin og 0,35 ml (2,5 mmol) triethylamin i 5 ml isoamylalkohol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble brakt til tørrhet under redusert trykk og renset på fire 20 x 20 cm x 1000 u. silicagel GF-plater under anvendelse av 1:1 EtOAc:hexan. Isolering og ekstraksjon av hovedbåndet gav tittelforbindelsen.
Eksempel 108
9- cyklopropyl- 2- ethyl- 6-( 1- piperazinyl) purin
En del av det foregående materiale fremstilt i eksempel 107, ble oppløst i ca. 1 ml CF3C02H. Etter 15-20 min. ble den klare løsning fordampet til en gummi under en nitro-genstrøm, og residuet ble fordelt mellom vann og kloroform. Den vandige fase ble ekstrahert ytterligere en gang med kloroform og ble deretter gjort basisk ved forsiktig tilsetning av fast K2CO3. Den melkeaktige, vandige løsning ble ekstrahert gjentatte ganger med kloroform, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgSG-4) og ble fordampet til tørrhet under dannelse av tittelforbindelsen, som ble krystallisert fra ether.
Beregnet for C14H2oN6°*0'1 (C2H5^2<0:>
C, 61,82; H, 7,57; N, 30,04
Funnet: C, 61,45; H, 7,65; N, 29,85.
Eksempel 109 (mellomprodukt)
6-[1-( 4- BOC) piperazinyl3- 6- klor- 2- ethyl- 5- nitropyrimidin
Til en omrørt løsning av 509 mg (2,3 mmol) 4,6-diklor-5-nitro-2-ethylpyrimidin og 0,35 ml (2,5 mmol) triethylamin i 4 ml sikttørket DMF ble dråpevis tilsatt i løpet av 3 min. en løsning av 0,5 g (2,7 mmol) BOC-piperazin i 2 ml sikt-tørket DMF. Den milde eksoterme reaksjon fikk forløpe i noen få minutter, hvoretter reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble fordampet til en gummi under høyvakuum. Residuet ble fordelt mellom CHCI3 og vann, den vandige fase ble igjen ekstrahert med CHCI3, de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket ytterligere en gang med vann, en gang med mettet NaCl-løsning, ble tørket {MgSO,}) og fordampet til et mørkt skum. Dette residuum ble renset ved preparativ TLC på fire 20 x 20 cm x 1000 u. silicagelplater med 20 % ethylacetat i hexan. Hoved (høy Rf)-båndet av de fire observerte gav 466 mg av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale som ble krystallisert fra hexan. NMR (CDC13, 6 fra TMS): 1,29 (t, CH3), 1,47 (s, C(CH3)3), 2,80 (g, CH2CH3), 3,58 (m, piperazinmethylener).
Eksempel 110 (mellomprodukt)
4- [ 1- ( 4- BOC) piperazinyl3 - 2- ethyl- 5- nitro- 6- [ 1- ( 2, 2, 2-^- tri-fluorethylamino) Jpyrimidin
Til en løsning av 418 mg (1,3 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 109, og 0,2 ml (1,4 mmol) triethylamin i 5 ml sikttørket DMF ble dråpevis tilsatt og under omrøring en løsning av 209 mg (2,1 mmol) 2,2,2-tri-fluorethylamin i 1 ml sikttørket DMF i løpet av 2 min.
Ingen eksoterm reaksjon ble observert. Etter henstand i
64 timer ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom vann og CHCI3. Den vandige fase ble ekstrahert igjen med CHCI3, og de kombinerte organiske faser ble vasket en gang med vann, en gang med mettet NaCl-løsning, ble tørket (MgSO^) og fordampet til en gummi. Denne ble renset på fire 20 x 20 cm x 1000 vi silicagel GF-plater under anvendelse av EtOAc:hexan (1:4). Isolering og ekstraksjon av hovedbåndet gav 414 mg av tittelforbindelsen egnet for ytterligere reaksjoner. NMR (CDC13, 6 fra TMS): 1,24 (t, CH2CH3), 1,49 (s, C(CH3)3), 2,65 (q, CH2CH3), 3,56 (br s, piperazinmethylener), 4,36 (m, CH2CF3), 8,43 (t, NHCH2).
Eksempel 111 (mellomprodukt)
5- amino- 4-[ l-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- ethyl- 6-[ l-( 2, 2, 2-trif luorethylamino) Ipyrimidin
En suspensjon av 363 mg (0,96 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 110, i 10 ml MeOH inneholdende 0,2-0,3 g Raney-nikkel, ble ristet i en 0,07-0,14 kg/cm<2 >atmosfære av hydrogen. Etter 24 timer ble blandingen filtrert (det organiske materiale var nå oppløst), ble fordampet og renset ved preparativ TLC på fire 20 x 20 cm x 1000 y, silicagel GF-plater under anvendelse av EtOAc:hexan (1:4), under dannelse av ca. 0,2 g av tittelforbindelsen sammen med noe gjenvunnet uomsatt utgangsmateriale. NMR (CDCI3, 6 fra TMS): 1,25 (t, CH2CH3), 1,48 (s, C(CH3)3), 2,68 (q, CH2CH3), 2,97 (br s, NH2), 3,14 (m) og 3,58 (m)
(piperazinmethylener), 4,25 (m, CH2CF3), 4,53 (t, NHCH2).
Eksempel 112 (mellomprodukt)
6- [ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- ethyl- 9-[ 1-( 2, 2, 2- trifluorethyl-amino) 3purin
Til en løsning av 79 mg av det foregående materiale fremstilt i eksempel 111, i 1,0 ml triethylklorformiat omrørt ved 60°C, ble tilsatt 0,01 ml konsentrert HCl. Etter 6 timer ble oppvarmingen stanset, og reaksjonsblandingen fikk stå ved omgivende temperatur i ca. 12 timer. Løsningen ble ristet med 1 ml 1 M K2HPO4, den organiske fase ble fjernet, tørket (MgSO^) og fordampet til et fast materiale. Residuet ble renset ved preparativ TLC under anvendelse av to 20 x 20 cm x 1000 u. silicagel GF-plater og fremkalt med MeOH:CH2Cl2 (5:95). Isolering og ekstraksjon av hovedbåndet gav ren tittelforbindelse. Ytterligere rensing ble utført ved krystallisering fra hexan.
Eksempel 113
2- ethyl- 9-[ 1-( 2, 2, 2- trifluorethylamino)]- 6-( 1- piperazinyl)-pur in
160 mg av det foregående materiale fremstilt i eksempel 112, ble oppløst i ca. 2 ml trifluoreddiksyre. Etter 30 min. ble løsningen fordampet til en gummi under en nitro-genstrøm, og residuet ble fordelt mellom vann og CHCI3. Den vandige fase ble fraskilt, ekstrahert en ytterligere gang med CHCI3 og deretter gjort basisk ved forsiktig tilsetning av fast K2CO3 og ble mettet med fast NaCl. Den melkeaktige løsning ble ekstrahert flere ganger med CHC13, og de kombinerte organiske faser ble vasket en gang med mettet NaCl-løsning, ble tørket (MgSG-4) og fordampet under dannelse av 124 mg av en gummi. Omkrystallisering fra hexan gav etter fjerning av en ubetydelig flokkulerende, uløselig forurens-ning 91 mg av tittelforbindelsen. Sm.p. 104-106°C.
Beregnet for Ci2^ n^ eF3:
C, 49,67; H, 5,45; N, 26,74 Funnet: C, 49,87; H, 5,56; N, 26,69.
Eksempel 114 (mellomprodukt)
6-[ l-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- klor- 9-[ 1-( 2- oxopropyl)] purin
1,02 g (3,0 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 50, ble oppløst i 925 ml sikttørket DMF, og 60 % NaH i olje (156 mg, 3,9 mmol NaH) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under N2 inntil utviklingen av H2 hadde stanset. 0,31 ml (3,9 mmol) kloraceton ble deretter tilsatt, og blandingen ble omrørt under N2 i tre dager. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom EtOAc og 10 % vandig Na2C03. Den organiske fase ble tørket
(MgS04), ble filtrert og fordampet til tørrhet under dannelse av 1,28 g av en lys gul olje. Triturering under hexan gav 1,07 g av tittelforbindelsen, sm.p. 173-175°C.
Beregnet for C^H^NgOCl:
C, 51,71; H, 5,87; N, 21,28
Funnet: C, 51,58; H, 5,87; N, 20,95.
Eksempel 115 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- klor- 9-[ 1-( 2, 2- difluorpropyl) 3 - purin
En suspensjon av 50 mg MgO i 1,1 ml sikttørket CH2CI2 inneholdende 0,1 ml (0,8 mmol) diethylaminosvoveltrifluorid, ble omrørt mens 315 mg (0,8 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 114, ble tilsatt under nitrogen i løpet av 2-3 min. Etter 20 timer ble ytterligere 0,1 ml diethylaminosvovel-trif luorid tilsatt, og etter ytterligere 4 timer ble reaksjonsblandingen opparbeidet. Blandingen ble tilsatt til 1 M K2HPO4, og blandingen ble ekstrahert med flere porsjoner CHCI3. De oppsamlede organiske lag ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet under dannelse av et halvkrystallinsk produkt. Preparativ TLC på fire 20 x 20 cm x 1000 u. silicagel GF-plater fremkalt med EtOAc:hexan (1:1), gav 60 mg av gjenvunnet utgangsketon og 184 mg av tittelforbindelsen.
Eksempel 116 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperaz inyl3- 9-[ l-( 2, 2- difluorpropyl) 3 - 2-methoxypurin
En blanding av 50 mg (0,12 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 115, og 0,2 ml methanol inneholdende ca. 0,4 mmol natriummethoxyd, ble kokt under til-bakeløpskjøling under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Etter avkjøling ble den behandlet med en blanding av 1 M KH2PO4 og CHCI3, og etter grundig blanding ble fasene separert. Den vandige fase ble ekstrahert igjen med CHCI3, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av 44 mg av et halvkrystallinsk residuum. Preparativ TLC på en 20 x 20 cm x 1000 u. silicagel GF-plate fremkalt med EtOAc:hexan (1:1), gav 6,4 mg utgangsarateriale og 29,1 mg av tittelforbindelsen som en gummi, som krystalliserte etter triturering under ether.
Eksempel 117 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- klor- 9-[ 1-( 2- fluorethyl)] purin
300 mg (0,89 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 50, ble oppløst i 5 ml sikttørket DMF, og 60 % NaH i olje (1,5 mmol NaH) ble tilsatt. Denne blanding ble omrørt under N2 inntil utviklingen av H2 hadde stanset (2,5 timer). Blandingen ble sentrifugert, og supernatanten ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 7,9 mmol l-brom-2-fluor-ethan i 1 ml sikttørket DMF. Etter omrøring over natten ved romtemperatur under N2 ble residuet fordelt mellom CH2CI2 og mettet vandig NaHC03. Det vandige lag ble ytterligere vasket med CH2CI2, og de samlede organiske lag ble tørket (MgS04), ble filtrert og fordampet til tørrhet. Rensing ble utført på fire 20 x 20 cm x 1000 u silicagel GF-preparative plater og fremkalt med EtOAc:hexan (1:1). Tittelforbindelsen ble erholdt som et krystallinsk, fast materiale etter henstand under Et20.
Eksempel 118
6- klor- 2- ethyl- 9- methylpurin
Dette ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 27 for 6-klpr-2,9-dimethylpurin, bortsett fra at 5-amino-4-klor-2-ethyl-6-methylaminopyrimidin ble anvendt som utgangsmateriale, og sluttproduktet ble renset ved kromato-graf i. Tittelforbindelsen ble erholdt i 65 % utbytte. NMR (CDCI3, 6 fra TMS): 1,40 (t, CH2CH3), 3,06 (q, CH2CH3), 3,88 (s, NCH3), 8,00 (s, H8).
Eksempel 119 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- ethyl- 9- methylpurin
Dette ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 28 for 6-[l-(4-BOC)piperazinyl]-2,9-dimethylpurin, bortsett fra at 332 mg (1,68 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 118, ble anvendt som utgans-materiale. Tittelforbindelsen ble erholdt i godt utbytte etter rensing på fire 20 x 20 cm x 1000 u. silica GF-plater fremkalt med CHC13:MeOH:NH4OH (90:10:1).
Eksempel 120
2- ethyl- 9- methyl- 6-( 1- piperazinyl) purin- dihydroklorid
300 mg (0,87 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 119, ble avblokkert på vanlig måte under anvendelse av HCl, under dannelse av 197 mg (0,62 mmol, 71 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast materiale.
Beregnet for C12<H>i8<N>6<*>2 HC1:
C, 45,15; H, 6,32; N, 26,33; Cl, 22,21 Funnet: C, 45,20; H, 6,24; N, 26,53; Cl, 22,41.
Eksempel 121 (mellomprodukt)
6-[ l-( 4- BOC) piperazinyl3- 2- klor- 9-( 2- propyl) purin
Dette ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 74 for 6-[1-(4-BOC)piperazinyl]-2-klor-9-(1-propyDpurin, bortsett fra at 2-jodpropan ble anvendt som alkyleringsmiddel. Det ble anvendt 678 mg (2,0 mmol) 6-[1-(4-BOC)piperazinyl]-2-klorpurin som utgangsmateriale, og dette gav 640 mg (1,68 mmol) av tittelforbindelsen i 84 % utbytte etter silicagelkromatografi. Massespektrum (EI) utviste M<+> ved 380 og 382 m/e.
Beregnet for C17<H>25N5O2CI:
C, 53,61; H, 6,62; N, 22,06
Funnet: C, 53,61; H, 6,59; N, 22,06.
Eksempel 122 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperaz iny1]- 2- methoxy- 9-( 2- propy1) purin
Dette ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 75 for 6-[1-(4-BOC)piperazinyl]-2-methoxy-9-(1-propyDpurin, bortsett fra at 305 mg (0,8 mmol) av det foregående materiale beskrevet i eksempel 121, ble anvendt som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen ble erholdt som et krystallinsk, fast materiale (200 mg, 0,53 mmol, 66 % utbytte) uten kromatografisk rensing. Massespektrum (EI) utviste M<+> ved 376 m/e.
Beregnet for C18<H>28N6°3:
C, 57,43; H, 7,50; N, 22,33
Funnet: C, 57,30; H, 7,46; N, 22,32.
Eksempel 123
2-methoxy-6-( 1- piperazinyl)- 9-( 2- propyl) purin- dihydroklorid
150 mg (0,40 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 122/ ble avblokkert på vanlig måte under anvendelse av ethanolisk HCl, under dannelse av 89,4 mg (0,26 mmol; 64 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale. Massespektrum (EI) utviste M<+> (fri base) ved 276 m/e.
Beregnet for C13H2oN60*2 HCl*0,2 H20:
C, 44,25; H, 6,40; N, 23,82
Funnet: C, 44,24; H, 6,30; N, 23,59.
Eksempel 124 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- methoxy- 9-[ 1-( 2- oxopropyl)] purin
84 mg (0,25 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 96, ble oppløst i 2 ml sikttørket DMF, og 60 % NaH i olje (15 mg, 0,38 mmol NaH) ble tilsatt. Denne blanding ble omrørt under N2 inntil utviklingen av H2 hadde stanset. 0,03 ml (0,38 mmol) kloraceton ble deretter tilsatt, og blandingen ble fordampet til tørrhet og residuet fordelt mellom EtOAc og 10 % vandig Na2C03. Den organiske fase ble tørket (MgS04), ble filtrert og fordampet til en olje. Denne ble renset på en tørrpakket silicagel 60 kolonne
(25 ml) og fremkalt med en trinnvis gradient (3:7 til 7:3) av EtOAc:hexan under dannelse av 80 mg (0,2 mmol, 80 %) av tittelforbindelsen som en kromatografisk ren olje som krystalliserte etter triturering.
Eksempel 125
2- methoxy- 9-[ 1-( 2- oxopropyl) 3 - 6-( 1- piperaz inyl) purin-dihydroklorid
65 mg (0,17 mmol) av det foregående materiale fremstilt i eksempel 124, ble avblokkert under anvendelse av ethanolisk HCl på vanlig måte under dannelse av 25,7 mg (0,07 mmol, 43 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale. Massespektrum (EI) utviste M<+> (fri base) ved 290 m/e.
Beregnet for C13<H>18<N>60-2 HC1«H20:
C, 40,96; H, 5,82; N, 22,04
Funnet: C, 40,76; H, 5,69; N, 22,04.
Eksempel 126
9-[ 1-( 2, 2- difluorpropyl)]- 2- methoxy- 6-( 1- piperazinyl) purin-dihydroklorid 96 mg (0,23 mmol) av materialet fremstilt i eksempel 116, ble avblokkert på vanlig måte under anvendelse av 6,5 ml ethanolisk HCl, under dannelse av 59,8 mg (0,15 mmol, 65 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast materiale.
Beregnet for C13<H>18<N>6OF2«0,7 H20 2 HCl:
C, 39,24; H, 5,42; N, 21,13; Cl, 17,82 Funnet: C, 39,03; H, 5,34; N, 21,34; Cl, 17,92.
Eksempel 127
5- amino-4, 6- diklor- 2- ethylpyrimidin
185 g (0,83 mol) 4,6-diklor-5-nitro-2-ethylpyrimidin ble oppløst i 1,5 1 methanol og ble redusert under 1,05 kg/cm<2> H20 i nærvær av 30 g Raney-nikkel i 5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt (vasket grundig med MeOH), og filtratet ble fordampet til tørrhet under dannelse av 159,1 g (0,83 mol, kvantitativt utbytte) av tittelforbindelsen som en kromatografisk ren (silicagelplater fremkalt med EtOAc:hexan, 3:1), mørk væske som ble anvendt direkte i neste trinn.
Eksempel 128
6- klor- 5, 6- diamino- 2- ethylpyrimidin
6,19 g (32 mmol) av materialet fremstilt i foregående eksempel 127, ble oppløst i 75 ml 2-propanol, og 10 ml vannfri ammoniakk ble tilsatt. Dette ble forseglet i et trykk-kar og ble oppvarmet til 110°C i 4 timer. Blandingen ble ventilert og ble deretter fordampet til et fast residuum
under en strøm av nitrogen. Dette residuum ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 10 ml), og det løselige materiale (3 g) ble (TLC, EtOAc:hexan, 1:1) vist å være hovedsakelig uomsatt utgangsmateriale, mens det uløselige materiale (3,29 g, 19 mmol) var kromatografisk ren tittelforbindelse egnet for neste reaksjon (utbytte 60 %; kvantitativt basert på gjenvunnet utgangsmateriale).
Eksempel 129
6- klor- 2- ethylpurin
1,50 g (8,72 mmol) av materialet fremstilt i foregående eksempel 128, og 15 ml triethylorthoformiat ble blandet og oppvarmet til 60° i 1 time. 0,15 ml konsentrert HCl ble tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble suspensjonen filtrert fra, og det faste materiale ble vasket med Et20. Dette faste produkt (1,1 g) var hovedsakelig kromatografisk rent (silicagel; CHC13:MeOH:NH4OH - 90:10:1). En analytisk prøve ble fremstilt ved omkrystallisering fra MeOH. NMR (DMSO-dg, 6 fra TMS): 1,31 (t, CH2CH3), 3,95 (q, CH2CH3), 8,57 (s, H8) .
Beregnet for C7H7N4CI<:>
C, 46,04; H, 3,86; N, 30,68; Cl, 19,41 Funnet: C, 45,45; H, 3,98; N, 30,38; Cl, 19,91.
Eksempel 130 (mellomprodukt)
6-[ 1-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- ethylpurin
1,75 g (9,6 mmol) av materialet fremstilt i foregående eksempel 129, 1,97 g (11 mmol) BOC-piperazin, 2,8 ml (20 mmol) triethylamin og 20 ml isoamylalkohol ble blandet og oppvarmet under tilbakeløpskjøling under N2 i 3 timer. Blandingen fikk avkjøles, og det faste materiale ble filtrert fra og vasket med en liten del isoamylalkohol og deretter med Et20. Utbytte: 2,1 g, 66 %.
Eksempel 131 (mellomprodukt)
6-[ l-( 4- BOC) piperazinyl]- 2- ethyl- 9-( 2- fluorethyl) purin
401 mg (1,21 mmol) av materialet fremstilt i fore-
gående eksempel 130, ble oppløst i 5 ml sikttørket DMF, og 60 % NaH i olje (73 mg, 1,8 mmol NaH) ble tilsatt. Denne blanding ble omrørt under N2 inntil hydrogenutviklingen hadde stanset. Blandingen ble sentrifugert, og supernatanten ble dråpevis tilsatt under omrøring til en løsning av 1,002 g (7,89 mmol) l-brom-2-fluorethan i 1 ml sikttørket DMF. Denne blanding ble omrørt under N2 over natten og ble deretter fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 1 M KH2P04 og CH2C12, og den vandige fase ble
vasket ytterligere en gang med CH2C12. De samlede organiske lag ble vasket med vann og mettet vandig NaCl og ble deretter tørket (MgSC»4), ble filtrert og fordampet til tørrhet (531 mg). Dette ble renset på fire 20 x 20 cm x 1000 u silicagel GF-plater og fremkalt med EtOAc:hexan (1:2) under dannelse av 445 mg (1,18 mmol, 97 %) av tittelforbindelsen.
Eksempel 132
2- ethyl- 9-( 2- fluorethyl)- 6-( 1- piperazinyl) purin- dihydroklorid
339 mg (0,90 mmol) av materialet fremstilt i foregående eksempel 131, ble avblokkert på vanlig måte under anvendelse av 2,0 ml ethanolisk HCl under dannelse av 149 mg (0,4 mmol, 44 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk, fast materiale.
Beregnet for C^<H>ig<N>g^ HCl:
C, 41,27; H, 6,27; N, 22,21; Cl, 20,15 Funnet: C, 41,02; H, 6,37; N, 22,35; Cl, 20,02.
Eksempel 133 2- methoxy- 6-( 1- piperazinyl)- 9-( 2- furanylmethyl)- 9H- purin
Til 1,05 g (3,1 mmol) 2-methoxy-6-[l-(4-tert.butoxycarbonyl)piperazinyl]-9H-purin i 10 ml sikttørket DMF ved 0°C og under N2 ble tilsatt natriumhydrid (60 % dispersjon)
(0,25 g, 6,3 mmol). Blandingen ble vasket ved romtemperatur, og etter omrøring ved 25°C i 2 timer ble løsningen sentrifugert. Den brune løsning ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 5 min. til en løsning av 0,44 g (3,8 mmol) 2-klormethylfuran (W.R. Kimer, J. Am. Chem. Soc, 50, 1958
(1928)) i 1 ml DMF ved 0°C. Etter oppvarming til romtemperatur over natten ble DMF fjernet i vakuum over et 60°C bad. Blandingen ble surgjort med 25 ml av en mettet løsning av KH2PO4, og blandingen ble ekstrahert med 3 x 25 ml kloroform. De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgS04, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av 2,0 g av en lys brun olje; NMR (CDC13) 6: 1, 43 (9 H, S), 3,52 {4 H, m), 3,95 (3 H, s), 4,22 (4 H, m), 5,23 (2 H, s), 6,32 (1 H, m), 6,37 (1 H, d), 7,37 (1 H, d), 7,61 (1 H, s) inneholdt I, 0 ekv. DMF; massespektrum (FAB): 415. 2,0 g av den urene olje ble oppløst i en blanding av 12 ml 1 N HCl og 12 ml acetonitril. Etter 2 timer ved romtemperatur ble løsningsmidlet delvis fjernet i vakuum og tørket under en strøm av N2. Residuet ble oppløst i 50 ml vann, ble avfarget med Darco og gjort basisk til pH 12 med 10 % NaOH. Produktet ble ekstrahert med CHCI3 (3 x 25 ml), ble tørket over Na2S04 og konsentrert til 0,8 g av en lys olje av 2-methoxy-6-(1-piperazinyl)-9-(2-furanylmethyl)-9H-purin; NMR (CDCI3) 6: 2,94 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 4,22 (4 H, bd, m), 5,23 (2 H, s), 6,31 (1 H, m), 6,36 (1 H, d), 7,35 (1 H, d), 7,59 (1 H, s); massespektrum (FAB): 3,15.
Analyse beregnet for 0^5^8^0^0,56 H20:
C, 55,54; H, 5,94; N, 25,91
Funnet: C, 55,56; H, 5,95; N, 25,82.
En del av oljen ble oppløst i tredobbelt overskudd av 4 N ethanolisk HCl. Løsningen ble konsentrert i vakuum for å fjerne overskudd av HCl, og produktet ble triturert med Et20-EtOH under dannelse av et krystallinsk salt; sm.p. 174°C, spaltning; NMR (D20) 6: 3,52 (4 H, m), 4,10 (3 H, s), 4,53 (4 H, m), 5,44 (2 H, s), 6,54 (1 H, m), 6,63 (1 H, d), 7,59 (1 H, s), 8,18 (1 H, d).
Analyse beregnet for Ci5<H>i8<N>6°2*2 HC1«1,5 H20:
C, 43,49; H, 5,60; N, 20,28
Funnet: C, 43,70; H, 5,62; N, 20,37.
Alt målt ved 200 MHz i <a>CDCl3 eller <b>D20
Kjemiske skift i 6 ppm fra TMS (CDC13) eller TSP (D20)

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive puriner av generell formel:
    hvori X og Y har følgende betydninger:
    og hvor R^ og R3 er hydrogen, C^-C^-alkyl, C^- C^-alkoxy-C^-C^-alkyl eller 1-/b-ribofuranosyl, R2 og R4 er uavhengig hydrogen, C^- C^-alkyl, halogen-cyklopropyl, cyklopropylmethyl, C-^-C^-alkoksy, c^"c4" alkylthio, C^-C^-alkylthio-C1-C4-alkyl, C2-C4~alkenyl, C2-C4-alkynyl, mono-, di- eller trihalo-C^-C^-alkyl, tri-halogen-C^-C4-alkylamino, amino, -alkylamino eller di-
    C1-C4-alkylamino, pyrrolidin, morfolin eller furanmethyl; og farmasøytisk akseptamble salter derav, karakterisert ved at en forbindelse av generell formel
    behandles med et R^-substituert piperazin, eller et beskyttet piperazin hvori R-j^ er hydrogen, og hvori X, Y, R^, R2 og R^ er som ovenfor definert, hvoretter beskyttelsesgruppen(e) av-spaltes.
NO883204A 1987-07-20 1988-07-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinyl-derivater av puriner. NO167203C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7536287A 1987-07-20 1987-07-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883204D0 NO883204D0 (no) 1988-07-19
NO883204L NO883204L (no) 1989-01-23
NO167203B true NO167203B (no) 1991-07-08
NO167203C NO167203C (no) 1991-10-16

Family

ID=22125206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883204A NO167203C (no) 1987-07-20 1988-07-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinyl-derivater av puriner.

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0300726B1 (no)
JP (1) JP2562181B2 (no)
KR (1) KR890002155A (no)
AT (1) ATE94877T1 (no)
AU (1) AU601862B2 (no)
CA (1) CA1341043C (no)
DE (1) DE3884304T2 (no)
DK (1) DK403188A (no)
ES (1) ES2058291T3 (no)
FI (1) FI883423A (no)
HU (1) HU199144B (no)
IL (1) IL87149A (no)
NO (1) NO167203C (no)
NZ (1) NZ225447A (no)
PT (1) PT88029B (no)
YU (1) YU46761B (no)
ZA (1) ZA885242B (no)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL86007A0 (en) * 1987-04-09 1988-09-30 Wellcome Found 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8716313D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines
GB8922076D0 (en) * 1989-09-28 1989-11-15 Beecham Group Plc Novel process
DK150591D0 (da) * 1991-08-26 1991-08-26 Novo Nordisk As Kemisk forbindelse
EP0626964A1 (en) * 1992-02-19 1994-12-07 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds for enhancing antitumor activity
US5864037A (en) * 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
EP1067123B1 (en) 1998-03-31 2011-01-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds
US7544675B2 (en) 2002-04-18 2009-06-09 Ucb, S.A. Chemical compounds with dual activity, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
RU2328498C9 (ru) * 2002-12-04 2008-12-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Соединения с конденсированным 1,3-дигидроимидазольным циклом
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2007504201A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 真性糖尿病の治療のためのｐｄｅ４阻害剤の使用
US20050222198A1 (en) 2003-12-22 2005-10-06 K.U. Leuven Research & Development, Gerhard Puerstinger And Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
JP2008503469A (ja) 2004-06-17 2008-02-07 ワイス ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト
RU2007101509A (ru) 2004-06-17 2008-07-27 Уайт (Us) Способ получения антагонистов рецепторов гормона, высвобождающего гонадотропин
EP1841765B1 (en) 2004-12-21 2009-03-25 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-c]pyridine compound and method of antiviral treatment
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) * 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US8017633B2 (en) 2005-03-08 2011-09-13 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
US7754720B2 (en) 2006-07-07 2010-07-13 Gilead Sciences, Inc. Pyridazine compound and use thereof
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
UA99466C2 (en) 2007-07-06 2012-08-27 Гилиад Сайенсиз, Инк. Crystalline pyridazine compound
AU2009269087A1 (en) * 2008-07-07 2010-01-14 Xcovery Holding Company Llc PI3K isoform selective inhibitors
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
UA104010C2 (en) 2008-12-18 2013-12-25 Эли Лилли Энд Компани Purine compounds
ES2665277T3 (es) * 2009-03-13 2018-04-25 Katholieke Universiteit Leuven K.U. Leuven R&D Análogos de purina y su uso como agentes inmunosupresores
AR080711A1 (es) 2010-03-31 2012-05-02 Lilly Co Eli Compuesto de piperazin-purina composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o prevencion del dolor
EP2552916B1 (en) 2010-03-31 2014-05-21 Eli Lilly and Company Purine compounds used as cb2 agonists
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
CA2902348C (en) 2013-02-25 2021-11-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2014261585B2 (en) * 2013-05-02 2018-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Purine derivatives as CB2 receptor agonists
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CN104497085B (zh) * 2015-01-16 2017-05-24 华东理工大学 腺苷衍生物及其用途
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1115260B (de) * 1957-02-27 1961-10-19 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten
GB1186504A (en) * 1966-10-15 1970-04-02 Fisons Pest Control Ltd Substituted Heterocyclic Compounds
JPS60260579A (ja) * 1984-01-13 1985-12-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プリン誘導体
JPS6210085A (ja) * 1985-07-05 1987-01-19 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd トリフルオロメチルプリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU1923088A (en) 1989-01-27
EP0300726A1 (en) 1989-01-25
NO883204D0 (no) 1988-07-19
NO167203C (no) 1991-10-16
IL87149A (en) 1994-05-30
ZA885242B (en) 1989-03-29
AU601862B2 (en) 1990-09-20
NO883204L (no) 1989-01-23
HUT47575A (en) 1989-03-28
YU141088A (en) 1990-10-31
DK403188A (da) 1989-03-30
FI883423A (fi) 1989-01-21
DE3884304D1 (de) 1993-10-28
JP2562181B2 (ja) 1996-12-11
JPH01104074A (ja) 1989-04-21
NZ225447A (en) 1991-12-23
ES2058291T3 (es) 1994-11-01
CA1341043C (en) 2000-07-04
DK403188D0 (da) 1988-07-19
IL87149A0 (en) 1988-12-30
ATE94877T1 (de) 1993-10-15
YU46761B (sh) 1994-05-10
DE3884304T2 (de) 1994-03-24
EP0300726B1 (en) 1993-09-22
KR890002155A (ko) 1989-04-08
HU199144B (en) 1990-01-29
PT88029B (pt) 1995-03-01
FI883423A0 (fi) 1988-07-19
PT88029A (pt) 1989-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO167203B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinyl-derivater av puriner.
US5057517A (en) Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents
EP2379555B1 (en) Purine compounds
Mueller et al. Synthesis of paraxanthine analogs (1, 7-disubstituted xanthines) and other xanthines unsubstituted at the 3-position: structure-activity relationships at adenosine receptors
CA2927252C (en) Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors
CA2743019C (en) Akt and p70 s6 kinase inhibitors
AU2005298878B2 (en) Purine derivatives for use as adenosin A-2A receptor agonists
TW200831104A (en) 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
EP2231641A2 (en) Quinoxaline and quinoline derivatives as kinase inhibitors
NZ516667A (en) Purine derivatives inhibitors of tyrosine protein kinase syk
AU2014205577A1 (en) IRAK inhibitors and uses thereof
KR20080110923A (ko) 아데노신 ａ２ａ 수용체 효능제로서 사용하기 위한 퓨린 유도체
NO172986B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 9h-puriner
CA2656012A1 (en) Purine derivatives as a2a agonists
AU2011232841B2 (en) Purine compounds
TW202204358A (zh) 作為補體抑制劑之吡咯并嘧啶胺
AU597266B2 (en) Guanine derivatives
NO173996B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av selektive adenosinreseptormidler
CA3162047A1 (en) Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (enpp1) modulators and uses thereof
Mornet et al. Specificity of the 1-methyladenine receptors in starfish oocytes: synthesis and properties of some 1, 8-disubstituted adenines, 1, 6-dimethyl-1 H-purine, and of the 1-(azidobenzyl) adenines
EP0884318A1 (en) Fused purine derivatives
IE901142L (en) Selective adenosine receptor compounds
OA21436A (en) Pyrrolopyrimidine amines as complement inhibitors
Bhushan Studies of 2-and 8-Substituted Purines Including Related Intermediates
MXPA02000908A (en) 8-PHENYL-6,9-DIHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[3,4-i