NO172986B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 9h-puriner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 9h-puriner Download PDFInfo
- Publication number
- NO172986B NO172986B NO893965A NO893965A NO172986B NO 172986 B NO172986 B NO 172986B NO 893965 A NO893965 A NO 893965A NO 893965 A NO893965 A NO 893965A NO 172986 B NO172986 B NO 172986B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- purine
- methylamino
- fluorobenzyl
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- -1 9H-purine compound Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VOAUDSSBRLMNQE-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-fluorophenyl)methyl]-2-n,6-n,6-n-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C12=NC(NC)=NC(N(C)C)=C2N=CN1CC1=CC=CC=C1F VOAUDSSBRLMNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OZYTXSBJDVPEDW-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-fluorophenyl)methyl]-2-n,6-n-dimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C12=NC(NC)=NC(NC)=C2N=CN1CC1=CC=CC=C1F OZYTXSBJDVPEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GLSJAVJHSRLRCA-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-fluorophenyl)methyl]-6-n-methylpurine-2,6-diamine Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC(N)=NC=2N1CC1=CC=CC=C1F GLSJAVJHSRLRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOALTNDQAMPBMF-UHFFFAOYSA-N 9-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-2-n,2-n,6-n-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC(N(C)C)=NC=2N1CC1=C(F)C=CC=C1F HOALTNDQAMPBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BJAYANZFEQNNDV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CN(C)C1=NC(Cl)=NC2=C1NC=N2 BJAYANZFEQNNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- CVMAVXPIFANNAG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-n-[(2-fluorophenyl)methyl]pyrimidine-4,5-diamine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)N=C1NCC1=CC=CC=C1F CVMAVXPIFANNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGGBPDJWDZEDIF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-n-methylpurin-6-amine Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC(Cl)=NC=2N1CC1=C(F)C=CC=C1F JGGBPDJWDZEDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTHUYMPVCRZHDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-[(2-chlorophenyl)methyl]-n-methylpurin-6-amine Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC(Cl)=NC=2N1CC1=CC=CC=C1Cl LTHUYMPVCRZHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXFFGJQEKYPBQC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-[(2-fluorophenyl)methyl]purine Chemical compound FC1=CC=CC=C1CN1C2=NC(Cl)=NC=C2N=C1 BXFFGJQEKYPBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIAVUEFUPHOGJY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CNC1=NC(Cl)=NC2=C1NC=N2 RIAVUEFUPHOGJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQVWXWDOMUHLCH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-[(2-fluorophenyl)methyl]-n,n-dimethylpurin-6-amine Chemical compound C1=NC=2C(N(C)C)=NC(Cl)=NC=2N1CC1=CC=CC=C1F FQVWXWDOMUHLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLCFSULHRYEORT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-[(2-fluorophenyl)methyl]-n-methylpurin-6-amine Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC(Cl)=NC=2N1CC1=CC=CC=C1F YLCFSULHRYEORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFWYBZWRQWZIM-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1F LRFWYBZWRQWZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RINHVELYMZLXIW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidin-5-amine Chemical compound NC1=CN=C(Cl)N=C1Cl RINHVELYMZLXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CBr LSXJPJGBWSZHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTLFZWFBYZFWDZ-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-n,6-n-dimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C12=NC(NC)=NC(NC)=C2N=CN1CC1=CC=CC=C1Cl GTLFZWFBYZFWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJOFKYGCNEQOC-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-fluorophenyl)methyl]-2-n,2-n,6-n,6-n-tetramethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C12=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=C2N=CN1CC1=CC=CC=C1F SBJOFKYGCNEQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJXQKJWYEDELTO-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-fluorophenyl)methyl]-2-n,2-n,6-n-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC(N(C)C)=NC=2N1CC1=CC=CC=C1F XJXQKJWYEDELTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNQAVUPYZIJOM-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-fluorophenyl)methyl]-6-n,6-n-dimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C1=NC=2C(N(C)C)=NC(N)=NC=2N1CC1=CC=CC=C1F GKNQAVUPYZIJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LROXKHVHODIVEL-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-fluorophenyl)methyl]-n,n-dimethylpurin-2-amine Chemical compound C12=NC(N(C)C)=NC=C2N=CN1CC1=CC=CC=C1F LROXKHVHODIVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JULCDUMBOIXILI-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-fluorophenyl)methyl]-n-methylpurin-2-amine Chemical compound C12=NC(NC)=NC=C2N=CN1CC1=CC=CC=C1F JULCDUMBOIXILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv anvendbar 9H-purinforbindelse
der Ph betyr 2-halogenfenyl eller 2,6-dihalogenfenyl, der halogen betyr halogen med et atomnummer til og med 35;
R-L og R2 begge betyr -N(R3)(R4), eller Rj^ betyr hydrogen og R2 betyr -N(R3)(R4), der R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C^-C4~alkyl; i fri form eller i form av et farmasøytisk anvendbart salt.
Forbindelsene I kan danne salter over deres basiske sentre. Salter fra forbindelse I omfatter spesielt tilsvarende syreaddisjonssalter, fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter. Disse blir eksempelvis dannet med sterke uorganiske protonsyrer, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, en fosforsyre eller en halogensyre, med sterke organiske karboksylsyrer, som lavere alkankarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, som eventuelt umettet dikarboksylsyrer, f.eks. malon-, malein- eller fumarsyre, eller som hydroksykarboksyl-syrer, f.eks. vin- eller sitronsyre, eller med sulfonsyrer, som lavere alkan- eller eventuelt substituerte benzensulfon-syrer, f.eks. metan- eller p-toluensulfonsyre.
Uegnede salter for farmasøytiske anvendelser er videre innbefattet, idet disse eksempelvis kan anvendes for isolering h.h.v. rensing av frie forbindelser I samt deres farmasøytisk anvendbare salter.
De nye forbindelsene I og deres farmasøytisk anvendbare salter har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en utpreget antikonvulsiv virkning som eksempelvis kan vises i mus ved hjelp av en tidlig metrazol-antagonisme i doseområdet på omtrent 10 mg/kg p.o. samt i mus og rotter ved hjelp av en utpreget beskyttelsesvirkning mot konvulsjoner utløst med elektrosjokk i doseområde på omtrent 8 mg/kg p.o.
Forbindelsene I og deres farmasøytisk anvendbare salter er dermed fortrinnsvis egnet for behandling av konvulsjoner med forskjellige opphav, eksempelvis for behandling av epilepsi. De kan dermed anvendes som antikonvulsive, eksempelvis anti-epileptiske, virksomme legemidler. Dermed kan også det kommersielle preparatet til den virksomme substansen inn-befattes.
Foreliggende oppfinnelse er følgelig kjennetegnet ved at man
a) omsetter en forbindelse med formel
der Zi betyr halogen, med fen forbindelse med formel
H-N(R3)(R4), der R3 og R4 har de angitte betydningene; eller
b) omsetter en forbindelse med formel
der Zi betyr halogen, med maursyre eller et reaksjonsdyktig
derivat derav; eller
c) omsetter en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel X1-CH2-PH (VII), der betyr
halogen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også analogifremgangsmåte, som nevnt ovenfor, for fremstilling av 6-(N,N-dimetylamino)-9-(2-fluorbenzyl)-2-(N-metylamino)-9H-purin i fri form eller i form av et farmasøytisk anvendbart salt, 2-amino-9-(2-fluorbenzyl)-6-(N-metylamino)-9H-purin i fri form eller i form av et farmasøytisk anvendbart salt, 2,6-bis(N-metylamino )-9-(2-fluorbenzyl )-9H-purin i fri form eller i form av et farmasøytisk anvendbart salt, og 9-(2,6-difluorbenzyl)-2-(N,N-dimetylamino)-6-(N-metylamino)-9H-purin i fri form eller i form av et farmasøytisk anvendbart salt.
De ovenfor og nedenfor beskrevne reaksjonene ifølge frem-gangsmåten samt fremstilling av nye utgangsforbindelser h.h.v. mellomprodukter foregår på i seg selv kjent måte. Det blir arbeidet analogt med reaksjons- og fremstillingsmåter for kjente utgangsstoffer h.h.v. mellomprodukter, også når det ikke er utrykkelig nevnt, under vanlige reaksjonsbetin-gelser, f.eks. etter behov ved avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming, eksempelvis i et temperaturområde på omtrent -10°C til omtrent +250°C, fortrinnsvis ved omtrent 20°C til omtrent 200°C, ved anvendelse av vanlig hjelpe-middel, som katalysatorer, kondensasjons- samt solvolyse-middel, med eller uten et egnet oppløsnings- h.h.v. fortyn-ningsmiddel eller en blanding derav, eventuelt i en lukket beholder, i en inertgass-atmosfære og/eller under vannfrie betingelser.
Utgangsmaterialene med formlene II, V og VI som anvendes for fremstilling av forbindelsene I og saltene derav, er enten kjent eller kan bli fremstilt ifølge i seg selv kjente metoder, så som alle ytterligere nevnte utgangsmaterialer og mellomprodukter innen rammen av foreliggende beskrivelse.
Utgangsmaterialer med basiske sentre, eksempelvis forbindelsene II og V h.h.v. eventuelt deres tautomerer, kan også foreligge i form av salter, som syreaddisjonssalter, fortrinnsvis med sterke uorganiske eller organiske syrer, f.eks. analogt med overnevnte for syreaddisjonssalter med forbindelse I. Analogt gjelder også for alle ytterligere i rammen av foreliggende beskrivelse nevnte utgangsmaterialer h.h.v. mellomprodukter med basiske sentre.
De følgende eksemplene tjener som illustrasjon av den ovennevnte oppfinnelsen. Temperaturene er angitt i celsius-grader .
Eksempel 1
a) 3,31 g (16,8 mmol) 2-klor-6-(N,N-dimetylamino)-9H-purin ble løst opp i 60 ml N,N-dimetylformamid. Oppløsningen blir
omsatt med 4,16 g (30,2 mmol) kaliumkarbonat og 2,02 ml (16,8 mmol) 2-fluorbenzylbromid. Reaksjonsblandingen blir dermed omrørt i 3 timer ved romtemperatur og til slutt omsatt med isvann og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De sammen-slåtte organiske fasene blir vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten blir kromatografert på kiselgel med toluen/etylacetat (3:1) som løpemiddel. Eluatet blir inndampet og den oppnådde resten blir omkrystallisert fra etylacetat/dietyleter. Man oppnår på denne måten 2-klor-6-(N,N-dimetylamino)-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin i form av fargeløse nåler med et smelteområde på 130° til 131°.
2-klor-6-(N,N-dimetylamino)-9H-purin kan f.eks. oppnås slik:
Xantin (2,6-dihydroksy^9H-purin) blir ved omsetning med fosforoksytriklorid ifølge G.B. Elion og G.H. Hitchings, J. Am. Chem. Soc. 78, 3508 (1956) overført til 2 ,6-diklor-9H-purin og deretter omsatt med N,N-dimetylamin ifølge J.A. Montgomery og L.B. Holum, J. Am. Chem. Soc. 80, 404 (1958) til 2-klor-6-(N,N-dimetylamino)-9H-purin. b) 2,5 g (8,2 mmol) 2-klor-6-(N,N-dimetylamino)-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin og 10 ml etanolholdig N-metyl-aminoppløsning (1656) blir oppvarmet i en autoklav i 120 timer ved 80 til 85' . Til slutt blir reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk. Resten blir tatt opp i diklormetan. Diklormetan-fasen blir vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten blir kromatografert på kiselgel med toluen/etylacetat (10:1) som løpemiddel. Eluatet blir inndampet og den oppnådde resten blir omkrystallisert fra diklormetan/heksan. Man oppnår på denne måten 6-(N,N-dimetylamino)-9-(2-fluorbenzyl)-2-(N-metylamino)-9H-purin i form av fargeløse nåler med smeltepunkt på 100°.
Eksempel 2
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 kan man under anvendelse av ammoniakk istedenfor N-metylamin fremstille 2-amino-6-(N,N-dimetylamino)-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin med et smelteområde på 197° til 198° (metanol/dietyleter), idet reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 48 timer ved 160°.
Eksempel 3
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 kan man under anvendelse av N-etylamin istedenfor N-metylamin også fremstille 2-(N-etylamino)-6-(N,N-dimetylamino)-9-(2-fluor-benzyl )-9H-pur in som har et smelteområde på 76° til 77°
(diklormetan/heksan), idet reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 160 timer ved 90° til 95°.
Eksempel 4
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 kan man under anvendelse av N,N-dimetylamin Istedenfor N-metylamin også fremstille 2,6-bis(N,N-dimetylamino)-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin, som har et smeltepunkt på 127° (diklormetan/dietyl-eter), idet reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 24 timer ved 140° .
Eksempel 5
a) På analog måte som beskrevet i eksempel 1 kan man under anvendelse av 2-klor-6-(N-metylamino)-9H-purin istedenfor 2-klor-6-(N,N-dimetylamino)-9H-purin også oppnå 2-klor-9-(2-fluorbenzyl)-6-(N-metylamino)-9H-purin, som har et smelteområde på 169° til 170° (metanol/dietyleter).
2-klor-6-(N-metylamino)-9H-purin kan f.eks. oppnås idet man omsetter 2,6-diklor-9H-purin analogt som beskrevet i eksempel 1 med N-metylamin. b) På analog måte som beskrevet i eksempel 1 kan man ved omsetning av 2-klor-9-(2-fluorbenzyl)-6-(N-metylamino)-9H-purin med ammoniakk også tilveiebringe 2-amino-9-(2-fluor-benzyl )-6-(N-metylamino )-9H-purin som har et smelteområde på 207° til 208°. c) På analog måte som beskrevet i eksempel 1 kan man ved omsetning med 2-klor-6-(N-metylamino)-9H-purin med 2,6-difluorbenzylbromid tilveiebringe 2-klor-9-(2,6-difluor-benzyl)-6-(N-metylamino)-9H-purin, som smelter ved 194° til 195° (metanol/dietyleter). d) På analog måte som beskrevet i eksempel 5c kan man ved omsetning av 2-klor-6-(N-metylamino)-9E-purin (eksempel 6)
med 2-klorbenzylklorid tilveiebringe 2-klor-9-(2-klorbenzyl )-6-(N-metylamino)-9H-purin som smelter ved 203° til 204° (N,N-dimetylformamid/dietyleter).
Eksempel 6
a) 6,5 g (25,7 mmol) 5-amino-2-klor-4-[N-(2-fluor-benzyl )amino]-pyrimidin blir oppløst ved romtemperatur i 65
ml trletylortoformiat. Oppløsningen blir omsatt med 30 mg metansulfonsyre og reaksjonsblandingen blir deretter omrørt i 15 timer ved romtemperatur. Til slutt blir reaksjonsblandingen inndampet og resten blir kromatografert på kiselgel med toluen/etylacetat (3:1) som løpemiddel. Eluatet blir inndampet og den oppnådde resten blir omkrystallisert fra diklormetan/dietyleter. Man oppnår på denne måten 2-klor-9-(2-fluorbenzyl )-9H-purin i form av fargeløse krystaller, som har et smelteområde på 103" til 104°.
5-amino-2-klor-4-[N-(2-fluorbenzyl)amino]-pyrimidin kan f.eks. oppnås som følger:
En blanding bestående av 0,5 g (3,1 mmol) 5-amlno-2,4-diklor-pyrimidin (D.T. Hurst, Heterocycl. 22, 79 (1984)), 0,25 ml (3,1 mmol) 2-fluor-benzylamin og 0,46 ml (3,4 mmol) trietyl-amin i 8 ml 1-butanol blir oppvarmet i 24 timer med tilbake-løp. Deretter blir reaksjonsblandingen avkjøltv ved 0°. Den oppnådde beigefargede suspensjonen blir suget opp og filterkaken blir vasket med cykloheksan og suspendert under omrøring i vann i 30 minutter ved romtemperatur. Suspensjonen blir på nytt suget opp og filterkaken blir tørket under høyvakuum ved 100° over tetrafosfordekaoksid. Man oppnår på denne måten 5-amino-2-klor-4-[N-(2-fluorbenzyl)amino]-pyrimidin i form av beigefargede krystaller som har et smelteområde på 224° til 225". b) På analog måte som beskrevet i eksempel 1 kan man også fremstille ved omsetning av 2-klor-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin med N-metylamin også tilveiebringe 9-(2-fluorbenzyl)-2-(N-metylamino)-9H-purin, som har et smelteområde på 184° til 185° (metanol/dietyleter), idet reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 24 timer ved 80° til 85°. c) På analog måte som beskrevet i eksempel 1 kan man ved omsetning av 2-klor-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin med N,N-dimetylamin også tilveiebringe 2-(N,N-dimetylamino )-9-(2-fluorbenzyl )-9H-purin, som har et smelteområde på 112° til 113° (metanol/dietyleter), idet reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 24 timer ved 80° til 85°.
Eksempel 7
På analog måte som beskrevet i eksempel 5b) kan man ved omsetning med N-metylamin istedenfor ammoniakk også tilveiebringe 2,6-bis(N-metylamino)-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin, som har et smelteområde på 170 til 171°.
Eksempel 8
På analog måte som beskrevet i eksempel 5b) kan man ved omsetning med N,N-dimetylamin istedenfor ammoniakk også tilveiebringe 2-(N,N-dimetylamino)-9-(2-fluorbenzyl)-6-(N-metylamino)-9H-purin, som har et smelteområde på 180 til 181° .
Eksempel 9
På analog måte som beskrevet i eksempel lb) kan man ved omsetning av 2-klor-9-(2,6-difluorbenzyl)-6-(N-metylamino )-9H-purin (eksempel 17) med N,N-dimetylamin tilveiebringe 9-(2,6-difluorbenzyl)-2-(N,N-dimetylamino)-6-(N-metylamino)-9H-purin, som har et smelteområde på 196° til 199° (metanol), idet reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 24 timer ved 140°.
Eksempel 10
På analog måte som beskrevet i eksempel lb) kan man ved omsetning av 2-klor-9-(2-klorbenzyl)-6-(N-metylamino)-9H-purin (eksempel 5d) med N-metylamin oppnå 2,6-bis(N-metylamino)-9-(2-klorbenzyl)-9H-purin, som har et smelteområde på 151° til 152°, idet reaksjonsblandingen blir oppvarmet i 20 timer ved 120°.
Claims (5)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv anvendbar 9H-purinforbindelse
der Ph betyr 2-halogenfenyl eller 2,6-dihalogenfenyl, der halogen betyr halogen med et atomnummer til og med 35;
Ri og R2 begge betyr -N(R3)(R4), eller R^ betyr hydrogen og R2 betyr -N(R3)(R4), der R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl; i fri form eller i form av et farmasøytisk anvendbart salt, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formel
der Z^ betyr halogen, med en forbindelse méd formel . H-N(R3)(R4), der R3 og R4 har de angitte betydningene; eller b) omsetter en forbindelse med formel
der Zi betyr halogen, med maursyre eller et reaksjonsdyktig derivat derav; eller c) omsetter en forbindelse med formel
med en forbindelse med formel X1-CH2-PH (VII), der X^ betyr halogen.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6-(N,N-dimetylamino )-9-(2-fluorbenzyl )-2-(N-metylamino)-9H-purin i fri form eller i form av et farmasøytisk anvendbart salt, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-amino-9-(2-fluorbenzyl)-6-(N-metylamino)-9H-purin i fri form eller 1 form av et farmasøytisk anvendbart salt, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,6-bis(N-metylamino)-9-(2-fluorbenzyl)-9H-purin i fri form eller 1 form av et farmasøytisk anvendbart salt, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 9-(2,6-difluorbenzyl)-2-(N,N-dimetylamino)-6-(N-metylamino)-9H-purin i fri form eller i form av et farmasøytisk anvendbart salt, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH373188 | 1988-10-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO893965D0 NO893965D0 (no) | 1989-10-05 |
| NO893965L NO893965L (no) | 1990-04-09 |
| NO172986B true NO172986B (no) | 1993-06-28 |
| NO172986C NO172986C (no) | 1993-10-06 |
Family
ID=4262288
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO893965A NO172986C (no) | 1988-10-06 | 1989-10-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 9h-puriner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5110818A (no) |
| EP (1) | EP0363320A3 (no) |
| JP (1) | JPH02157279A (no) |
| KR (1) | KR900006337A (no) |
| AU (1) | AU632763B2 (no) |
| CA (1) | CA2000154A1 (no) |
| DD (1) | DD297820A5 (no) |
| DK (1) | DK491389A (no) |
| FI (1) | FI894707A (no) |
| HU (1) | HUT52502A (no) |
| IL (1) | IL91818A (no) |
| MX (1) | MX17846A (no) |
| NO (1) | NO172986C (no) |
| NZ (1) | NZ230898A (no) |
| PH (1) | PH27154A (no) |
| PT (1) | PT91895B (no) |
| ZA (1) | ZA897587B (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5391739A (en) * | 1989-03-29 | 1995-02-21 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
| US5387684A (en) * | 1992-03-25 | 1995-02-07 | The Green Cross Corporation | Isoindazole compound |
| FR2699176B1 (fr) * | 1992-12-11 | 1995-03-03 | Adir | Nouveaux composés bicycliques de pyrimidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| GB9312853D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5994361A (en) * | 1994-06-22 | 1999-11-30 | Biochem Pharma | Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity |
| US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| DE19535504A1 (de) * | 1995-09-25 | 1997-03-27 | Bayer Ag | Substituierte Xanthine |
| US6166041A (en) * | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| FR2741881B1 (fr) * | 1995-12-01 | 1999-07-30 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques |
| US6075016A (en) * | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US6294541B1 (en) | 1996-06-06 | 2001-09-25 | Euro-Celtique S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity |
| US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US6413975B1 (en) | 1999-04-02 | 2002-07-02 | Euro-Celtique, S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase iv inhibition activity |
| US6057445A (en) | 1997-12-12 | 2000-05-02 | Euro-Celtique S.A. | Purine compounds having PDE IV inhibitory activity and methods of synthesis |
| US6319928B1 (en) | 1998-11-30 | 2001-11-20 | Euro-Celtique, S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity |
| CA2426952C (en) * | 2000-11-02 | 2012-06-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Small molecule compositions for binding to hsp90 |
| EP2336133A1 (en) * | 2001-10-30 | 2011-06-22 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having HSP90-inhibiting activity |
| US20070129334A1 (en) * | 2001-10-30 | 2007-06-07 | Conforma Therapeutics Corporation | Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90 |
| BRPI0414533A (pt) * | 2003-09-18 | 2006-11-07 | Conforma Therapeutics Corp | composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir um hsp90 e para tratar um indivìduo tendo um distúrbio mediado por hsp90 |
| CA2602257A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Conforma Therapeutics Corporation | Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as hsp90-inhibitors |
| US20070105874A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-05-10 | Conforma Therapeutics Corporation | Anti-Tumor Methods Using Multi Drug Resistance Independent Synthetic HSP90 Inhibitors |
| WO2009034386A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Astrazeneca Ab | Derivatives of adenine and 8-aza-adenine and uses thereof-796 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3846426A (en) * | 1971-03-03 | 1974-11-05 | Int Minerals & Chem Corp | 6-amino-9-(substituted benzyl) purines and their n{11 oxides |
| GB1534163A (en) * | 1976-07-28 | 1978-11-29 | Merck & Co Inc | Adenine derivatives |
| USRE31429E (en) * | 1977-02-14 | 1983-10-25 | Merck & Co., Inc. | Process for preparation of 9-(dihalobenzyl)adenines |
| GB1547214A (en) * | 1977-08-09 | 1979-06-06 | Merck & Co Inc | Purine derivatives |
| US4189485A (en) * | 1977-08-23 | 1980-02-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Purine derivatives |
| US4361699A (en) * | 1981-09-28 | 1982-11-30 | Merck & Co., Inc. | Novel process for the preparation of N6 -alkyl-arprinocid |
| AU573540B2 (en) * | 1982-10-14 | 1988-06-16 | Wellcome Foundation Limited, The | 6-hydrogen purine derivatives |
| US4748177A (en) * | 1984-03-26 | 1988-05-31 | Warner-Lambert Company | Guanine derivatives |
| GB8408615D0 (en) * | 1984-04-04 | 1984-05-16 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| KR910700253A (ko) * | 1989-01-31 | 1991-03-14 | 로버트 제이, 바란 | N_6-치환-9-메틸아데닌: 신규한 부류의 아데노신 수용체 길항질 |
-
1989
- 1989-09-26 EP EP19890810731 patent/EP0363320A3/de not_active Withdrawn
- 1989-09-28 IL IL9181889A patent/IL91818A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-04 DD DD89333303A patent/DD297820A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-04 PH PH39332A patent/PH27154A/en unknown
- 1989-10-04 FI FI894707A patent/FI894707A/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-04 NZ NZ230898A patent/NZ230898A/xx unknown
- 1989-10-04 PT PT91895A patent/PT91895B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-04 CA CA002000154A patent/CA2000154A1/en not_active Abandoned
- 1989-10-05 JP JP1258944A patent/JPH02157279A/ja active Pending
- 1989-10-05 ZA ZA897587A patent/ZA897587B/xx unknown
- 1989-10-05 AU AU42612/89A patent/AU632763B2/en not_active Ceased
- 1989-10-05 DK DK491389A patent/DK491389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-05 MX MX17846A patent/MX17846A/es unknown
- 1989-10-05 HU HU895224A patent/HUT52502A/hu unknown
- 1989-10-05 NO NO893965A patent/NO172986C/no unknown
- 1989-10-06 KR KR1019890014356A patent/KR900006337A/ko not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-12-19 US US07/630,401 patent/US5110818A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0363320A3 (de) | 1991-11-21 |
| NO893965D0 (no) | 1989-10-05 |
| NO893965L (no) | 1990-04-09 |
| NO172986C (no) | 1993-10-06 |
| MX17846A (es) | 1994-03-31 |
| PH27154A (en) | 1993-04-02 |
| AU632763B2 (en) | 1993-01-14 |
| NZ230898A (en) | 1992-12-23 |
| AU4261289A (en) | 1990-04-12 |
| JPH02157279A (ja) | 1990-06-18 |
| IL91818A (en) | 1994-08-26 |
| KR900006337A (ko) | 1990-05-07 |
| HUT52502A (en) | 1990-07-28 |
| DK491389A (da) | 1990-04-07 |
| DK491389D0 (da) | 1989-10-05 |
| US5110818A (en) | 1992-05-05 |
| EP0363320A2 (de) | 1990-04-11 |
| IL91818A0 (en) | 1990-06-10 |
| DD297820A5 (de) | 1992-01-23 |
| ZA897587B (en) | 1990-05-30 |
| FI894707A0 (fi) | 1989-10-04 |
| CA2000154A1 (en) | 1990-04-06 |
| PT91895A (pt) | 1990-04-30 |
| PT91895B (pt) | 1995-05-31 |
| FI894707A (fi) | 1990-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO172986B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 9h-puriner | |
| EP0656898B1 (en) | Pyridopyrimidinone antianginal agents | |
| DE60101479T2 (de) | Betacarbolinderivate als phosphodiesterase-inhibitoren | |
| EP1742945B1 (de) | Substituierte phenylaminopyrimidine | |
| AU784878B2 (en) | Compounds specific to adenosine A1 A2A and A3 receptors and uses thereof | |
| NO178029B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyrimidinoner | |
| WO2004031189A1 (en) | Pyridino and pyrimidino pyrazinones for treatment of anxiety and depression | |
| HU227593B1 (en) | Quinoline, quinazoline and pyrido-pyrimidine derivatives raning protein tyrosyne kinase inhibitor activity,process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| NO310819B1 (no) | Klorpyrimid-mellomprodukter og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| CS203092B2 (en) | Method of preparing substituted purines | |
| AU2010308028A1 (en) | Pyrrolo[2,3-d] pyrimidine compounds | |
| WO2005097790A1 (de) | Hetaryloxy-substituierte phenylaminopyrimidine als rho-kinasehemmer | |
| AU2010323227A1 (en) | Method for producing methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate and its purification for use thereof as pharmaceutical substance | |
| AU2842001A (en) | Imidazo (1,3,5) triazinones and the use thereof | |
| CA2326357A1 (en) | Cyclin dependent kinase inhibitors | |
| GB2075505A (en) | Di-and tri-substituted xanthines | |
| CZ283281B6 (cs) | Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů | |
| KR20120112768A (ko) | 심혈관 질환의 치료를 위한 ＣＡＭＫＩＩ 키나제 억제제로서의 5-옥소-5,8-디히드로피리도［2,3-ｄ］피리미딘 유도체 | |
| BG100291A (bg) | 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они | |
| JP2003519151A (ja) | トリアゾロトリアジノンおよびそれらの使用 | |
| EP1597234B1 (en) | Novel compounds | |
| JP2006515018A (ja) | ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸誘導体類、それらの製造及び医薬剤としての使用 | |
| KR100891630B1 (ko) | ＬＨ 및 ＦＳＨ의 조합 작동 활성을 갖는 글리신 치환된티에노[2,3-ｄ]피리미딘 | |
| US7189732B2 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine dichloro-phenyl derivatives | |
| US5100896A (en) | Carbocyclic analogues of 7H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidine furanosides |