HUT52502A - Process for producing substituted 9h-purine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Description

SVÁJC

A találmány tárgya eljárás uj 9H-purin-származékok, főként uj, (1) általános képletű szubsztituált 9-benzil-9H-purin-származékok - mely képletben

Ph *1 *2 halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent, hidrogénatom vagy szabad vagy alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás és/vagy acilosoporttal szubsztituált aminocsoport, és halogénatom, rövidszénláncu alkoxicsoport, rövidszénláncu alkilcsoport vagy szabad vagy alifás, oikloalifás, cikloalifás-alifás és/vagy aoilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, azzal a feltétellel, hogy halogénatomtól eltérő jelentésű, amennyiben Ph

2-fluor-fenil- vagy 2,5- vagy 2,6-difluor-fe nil-csoportot jelent és egy -11(11^ XR^) (la) általános képletü csoport, ahol *11 *12 *11 *12 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és hidrogénatom, metilcsoport, hidroxi-metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklopropil-metil-csoport, vagy ahol hidrogénatom, és metoxi-metil-csoport, és azzal a további megkötéssel, hogy Rg klór atomtól eltérő jelentésű, amennyiben Ph 3-klór

-fenil-, 4-klór-fenil- vagy 3,4-diklór-fenil

-csoportot jelent és Ν,Ν-dimetil-amino-csoport tasara,

valamint az uj (I) általános képletii vegyületek előállimely képletben :

2-fluor-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoport, N-metil-amino- vagy N,N-dimetil-amino-csoport és klóratom·

Szintén a találmány tárgya az eljárás a fent említett (I) általános képletű vegyületek sói, valamint az ilyen vegyületeket vagy sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására·

A Ph fenilcsoport legfeljebb 3» előnyösen 1 vagy 2 halogén-szubsztituenst tartalmaz, többszörös szubsztitúció esetén a szubsztituensek azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek. A szubsztituensek előnyösen orto-helyzetben vagy másodsorban meta-helyzetben kapcsolódnak, kapcsolódhatnak azonban para-helyzetben is· -Példaként a következő csoportok említendők: 2-halogén-fenil-, továbbá 3- és 4-halogén-fenil-csoportok, és a

2,6-dihalogén-fenil-, továbbá a 2,3- és 2,5-cLihalogén-fenil-, valamint a 2,3,6- és 2,5,6-trihalogén-fenil-csoportok. Különösen előnyösek a 2-halogén-fenil- és a 2,6-dihalogén-fenil-csoportok·

R^ illetve R2 alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás és/vagy acilcsoporttal szubsztituált aminocsoportok, • · · · • ·

- 4 például az egy alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás vagy aoilcsoporttal monoszubsztituált vagy alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás csoportokkal vagy egy alifás csoporttal, valamint egy cikloalifás csoporttal vagy acilcsoporttal diszubsztituált aminocsoportok· Alifás csoportokként például rövidszénláncu alkilcsoportok, rövidszénláncu alkoxi-(rövidszénláncu)-alkil- és hidroxi-(rövidszénláncu)-alkil-csoportok, cikloalifás csoportokként például a cikloalkilcsoportok, cikloalifás-alifás csoportokként például a cikloalkil-(rövidszénláncu) -alkil-csoportok és acilcsoportokként például a rövidszénláncu alkanoilcsoportok jönnek számításba· R^ illetve Rg csoportokként például a következők említendők» az aminocsoport, Ν-mono-, valamint N,N-di-(röviclszénláncu)-alkil-amino-csoportok, N-(rövidsz énláncu)-alkoxi-(rövidszénláncu)-alkil-amino-csoportok, N-[hidroxi-(rövidszénláncu)-alkil] -amino-, N-[hidroxi-(rövidsz énláncu) -alkil] -N- (rövidsz énláncu) -alkil-amino-, Ν-mono-, valamint N,N-ö.i-(cikloalkil)-amino-, N-cikloalkil-N-(rövidszénláncu)-alkil-amino-, Ν-mono-, valamint N,N-di-[cikloalkil-(rövidszénláncu)-alkil] -amino-, N-[cikloalkil-(rövidsz énláncu)-alkil] -N- (rövidsz énláncu )-alkil-amino-, N-(rövidszénlánou)-alkanoil-amino- és N- (rövidszénláncu) -alkanoil-H-( rövicLszénláncu)-alkil-amino-csoportok· ···

- 5 Az előzőekben és az ezután következőkben a rövidszénláncu kifejezéssel jellemzett csoportok és vegyületek alatt - amennyiben másképp nem definiáltak előnyösen olyanok értendők, melyek legfeljebb 7, főként legfeljebb U szénatomot tartalmaznak·

Halogénatomként a legfeljebb 35 atomszámu balogénatomok jönnek számításba, például a fluor- vagy a klóratom, és másodsorban a brómatom·

Rövidszénláncu alkilcsoport például egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy az n-butil-csoport, továbbá a szekunder-butil-, izobutil- vagy a terc-butil-csoport, de említhetők az 5-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok is, azaz egy pentil-, hexil- vagy heptilcsoport.

Hövidszénláncu alkoxicsoport például egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, például a metoxi-, etoxi-, η-propiloxi-, izopropiloxi-, vagy az n-butiloxi-csoport, továbbá a szekunder-butiloxi-, izobutiloxi-, vagy a terc-butiloxi-csoport, de lehet egy 5-7 szénatomos alkoxicsoport is, például egy pentiloxi·?, hexiloxi- vagy heptiloxicsoport.

K-mono-( r övidsz énláncu) -alkil-amino-csoport például egy N-(l-7 szénatomos)-alkil-amino-, főként N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, például az ···· • ·

- 6 N-metil- vagy az N-etil-amino-csoport.

N ,N-di-(rövidsz énláncu) -alkil-amino-csoport például egy N,N-di-(l-7 szénatomos)-alkil-amino-, főként egy N,N-di-(l-4 szénatomos )-alkil-amino-csoport, ahol a két alkilcsoport azonos vagy eltérő jelentésű, igy például az Ν,Ν-dlmetil-, Ν,Ν-dietil-, N,N-di-izopropil- vagy az N-butil-N-metil-amino-csoport.

N- [ (rövidszénláncu) -alkoxi- (rövidszénláncu) -alkil]-amino-csoport például egy N-[(l-4 szénatomos )-alkoxi-, például metoxi- vagy etoxi-(l-7 szénatomos)-alkil]-amino-csoport, főként N-[(l-4 szénatomos)-alkoxi-, például metoxi- vagy etoxi-(l-4 szénatomos)-alkil] -amino-csoport, például az N-(metoxi-metil)-aminovagy az N-(l-metoxi-etil)-amino-osoport.

N- (hidroxi-(rövidszénláncu) -alkil] -amino-csoport például egy N-[hidroxi-(l-7 szénatomos)-alkil]-amino-, főként N-[hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil]-amino-csoport, például az N-(hidroxi-metil)-amino- vagy az N-(1-hidroxi-etil)-amino-csoport·

N-[hidroxi- (rövidszénláncu)-alkil] -N- (rövidszénláncu)-alkil-amino-csoport például egy N-[hidroxi-(1-7 szénatomos)-alkil]-N-(l-7 szénatomos)-alkil-amino -csoport, főként N-[hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil]-N-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, például az N-(l-hidroxi-etil)-N-metil-amino- vagy az N-(hidroxi-metil)-N-etil-amino-csoport.

N-mono-cikloalkil-amino-csoport például egy N-(3-8 szénatomos)-cikloalkil-amino-, főként N-(3-6 sz énatomos )-cikloalkil-amino-csoport, például az N-ciklopropil- vagy az N-ciklohexil-amino-csoport.

N,N-di-(cikloalkil)-amino-csoport például egy

N,N-di-(3-8 szénatomos)-cikloalkil-amino-, főként N,N-di-(3-6 szénatomos)-cikloalkil-amino-csoport, ahol a két cikloalkilosoport azonos vagy egymástól eltérő jelentésű, ilyen például az N,N-di-ciklohexil-amino- vagy az N-ciklohexil-N-ciklopropil-amino-csoport.

N-cikloalkil-N- (rövidszénláncu)-alkil-amino-csoport például egy N-(3-8 sz énatomos )-cikloalkil-N-(1-7 szénatomos)-alkil-amino-csoport, főként N-(3-6 szénatomos)-cikloalkil-N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-osoport, például az N-ciklopropil-N-metil-amino- vagy az N-ciklohexil-H-etil-amino-csoport.

N-mono-[cikloalkil-(rövidsz énláncu)-alkil]— -amino-csoport például egy N-[(3-8 szénátomos)-cikloalkil- ( 1-7 szénátomos)-alkil]-amino-csöpört, f óként N-[(3-6 szénatomos)-cikloalkil-(1-4 szénatomoe)-alkil]-amino-csoport, például az N-(ciklopropil-metil)-aminovagy az N-(l-ciklohexil-etil)-amino-csoport.

N,N-di-[cikloalkil-(rövidszénláncu)-alkil]-amino-csoport például egy N,K-di-[(3-8 szénatomos)-ciklo- β alkil-(l-7 szénatomos)-alkil] -amino-csoport, főként N,N-di-[(3-6 szénatomos)-cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil]-amino-csoport, ahol a két N-[cikloalkil-(rövidszénláncu) -alkil] -csoport azonos vagy eltérő jelentésű, ilyen például az N,H-di-(ciklopropil-metil)-ajninovagy az N-(ciklopropil-metil)-N-(l-ciklohexil-etil)-amino-csoport.

K-[cikloalkil-(rövidszénláncu)-alkil-N- (rövidszénláncu) -alkil-amino-csoport például egy N-[(3-8 szénatomos)-cikloalkil-(l-7 szénatomos)-alkil]-H-(l-7 szénatomos )-alkil-amino-csoport, főként N-[(3-6 szénatomos )-cikloalkil- (1-4 szénatomos)-alkil]-N-(1-4 szénatomos )-alkil-amino-osoport, például az N-(ciklopropil-metil)-N-etil-amino- vagy az N-(l-ciklohexil-etil)-N-metil^amino-osoport·

Rövidszénláncu alkanoilcsoport például egy

2-5 szénatomos alkanoilcsoport, például az acetil-, 'propionil-, butiril-, izobutiril- vagy a pivaloilcsoport.

N-(rövidszénláncu)-alkanoil-amino-csoport például egy N-(2-5 szénatomos)-alkanoil-amino-csoport, például az N-acetil-amino-, Ν-propionil-amino-, N-butiril-amino- vagy az N-pivaloil-amino-csoport.

N- (rövidsz énláncu) -alkanoil-N- (rövidsz énláncu) -alkil-amino-csoport például egy N-(2-5 szénatomos)-alkanoil-N-(l-7 szénatomos)-alkil-amino-csoport, főként • · · ·

- 9 N-(2-5 szénatomos)-alkanoil-N-( 1-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, például az N-acetil-N-propil-aminovagy az N-butiril-N-metil-amino-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek bázisos csoportjaik révén sókat képezhetnek. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek sói savacLcliciós sók, melyek közül a gyógyászatilag elfogadható sók előnyösek. Ezek a sók például erős szervetlen protonsavakkal, például ásványi savakkal, például kénsavval vagy foszforsavval, vagy egy halogén-hidrogénsawal, erős szerves karbonsavakkal, például rövidszénláncu alkán-karbonsavakkal, például ecetsavval, vagy adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal, például maion-, malein- vagy fumársawal, vagy például hidroxi-karbonsavakkal, például borkő- vagy citromsavval, vagy szulfonsavakkal, például rövidszénláncu alkán-szulfon- vagy adott esetben szubsztituált benzol-szulfonsavakkal, például metán-szulfon- vagy p-toluol-szulfonsawal képezhetők.

Az (I) általános képletű vegyületek sói magúkba foglalják a gyógyászati célra nem megfelelő sókat is, melyeket például a szabad vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik elkülönítésénél illetve tisztításánál használhatunk.

Az uj (I) általános képlett! vegyűletek és gyógyászatilag elfogadható sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, igy különösen erős antikonvulziv hatásúak, melyet például egereken, 10 mg/kg orális dózis mellett kifejtett metrazol-antagonizmussal, valamint egereken és patkányokon körülbelül 8 mg/kg orális dózisban kifejtett elektrosokk által okozott konvulzió elleni védőhatással mutathatunk ki.

Az (I) általános képletű vegyűletek és gyógyászatilag elfogadható sóik ezért kiválóan alkalmasak különböző eredetű konvulziók kezelésére, például epilepszia terápiájára. Ezenkívül e vegyűletek antikonvulziv, például antiepileptikus gyógyszer-hatóanyagként alkalmazhatók.

- 11 A találmány tárgya eljárás elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben - figyelembevéve az előzőekben említett feltételeket -

Ph

Rí

halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, hidrogénatom, aminocsoport, N-mono- vagy N,N-di-(rövidsz énláncu)-alkil-amino-csoport, N-[(rövidsz énláncu)-alkoxi-(rövidsz énláncu) -alkil] -amino-csoport, N-[hidroxi-(rövidszénlánou)-alkil] -amino-, N-[hidroxi-(rövidszénláncu)-alkil] -N- (rövidszénláncu)-alkil-amino-csöpört, N-mono- vagy N,N-di-cikloalkil-amino-, N-cikloalkil-N-(rövidsz énláncu)-alkil-amino -csoport, N-mono- vagy N,N-di-[cikloalkil-(rövidszénláncu)-alkil] -amino-, N-[cikloalkil-(rövidsz énláncu) -alkil] -N- (rövidszénláncu)-alkil-amino-csoport, N-(rövidszénláncu)-alkanoil-amino- vagy N-(rövidsz énláncu)-alkanoil-N- (rövidszénláncu) -alkil-amino-csoport, és halogénatom, rövidszénláncu alkoxicsoport, rövidszénláncu alkil-, amino-, N-mono- vagy N,N-di-(rövidszénláncu)-alkil-amino-csoport, N-[(rövidsz énláncu)-alkoxi-(rövidsz énláncu) -alkil]-amino-, N-[hidroxi-(rövidszénláncu)-alkil] -amino -, N- [hidroxi- ( rövidsz énláncu) -alkil]-N-(rövidszénláncu)-alkil-amino-, N-mono • · ·

- 12 soik

Ph ^R1

Rg vagy Ν,Ν-di-cikloalkil-amino-csoport, N-cikloalkil-N-(rövidszénláncu)-alkil-amino-, N-monovagy N,N-di-[cikloalkil-(rövidszénláncu)-alkil]-amino-csoport, N-[cikloalkil-(rövidszénláncu)-alkil] -N-(rövidszénláncu)-alkil-amino-csoport, N-(rövidszénlánou)-alkanoil-amino- vagy N-(rövidszénláncu) -alkanoil-N-(rövidsz énláncu)-alkil-amino-csoport, valamint az olyan uj (I) általános képletű vegyietek és előállítására, mely képletben

2-fluor-íenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoportot, N-metil-amino- vagy N,N-dimetil-amino-csoportot és klóratomot jelent·

A találmány tárgya mindenekelőtt eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállitására, _ mely képletben - figyelembevéve az előzőekben említett feltételeket -

Ph 2-, 3- vagy 4-halogén-fenil-csoport, például

2-fluor-, 3-fluor-, 4-fluor- vagy 2-klór-fenil-csoport, 2,3-, 2,5- vagy 2,6-dihalogén-fenil-csoport, például 2,3-, 2,5- vagy 2,6-dif luor-fenil-csoport, vagy 6-klór-2-fluor-fenil--csoport, vagy 2,3,6- vegy 2,5,6-trihalogén-fenil-csoport, például 2,3,6-trifluor-fenil• . · * «

vagy 5-klór-2,6-dif luor-f enil-csoport;

az itt említett általános elnevezésű csoportokban a halogénatom legfeljebb 35 atomszámu halogénatom lehet; hidrogénatom, aminocsoport, N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, például N-metil- vagy N-etil-amino-csoport, N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, például Ν,Ν-dimetil-, Ν,Ν-dietil- vagy N-butil-N-metil-amino-csoport, N-(3-6 szénatomos)-cikloalkil-amino-csoport, például N-ciklopropil-amino- vagy N-ciklohexil-amino-csoport, vagy N-(rövidszénláncu)-alkanoil-amino-csoport, például N-acetil-amino-osoport, és

Rg legfeljebb 35 atomszámu halogénatom, például klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi- vagy etoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, aminocsoport, N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, például N-metil- vagy N-etil-amino-csoport, H,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, például Ν,Ν-dimetil-, N,N-dietilvagy N-butil-N-metil-amino-csoport, N-(3-6 szénatomos )-cikloalkil-amino-, például N-ciklopröpil-amino- vagy W-ciklohexil-amino-osoport, vagy lí- (rövidszénláncu) -alkanoil-amino-, például N-acetil-amino-csoport;

<<

- 14 -

valamint eljárás az olyan uj (I) általános képletű vegyiiletek és sóik előállítására, mely képletben

Hl	2-fluor-fenil-csoportot vagy 2,6-difluor-fenil-osoportot,
*1 »2	metil-amino- vagy Ν,Ν-dimetil-amino-csoportot és klóratomot jelent. A találmány tárgya különösen eljárás olyan (I)

általános képletű vegyületek és sóik előállítására, melyek képletében - figyelembevéve az előzőekben említett feltételeket -

Ph	2-halogén-fenil-, például 2-klór- vagy 2-fluor-fenil-csoport, vagy 2,6-dihalogén-fenil-, például 2,β-difluor-fenil-csoport$

az említett általános elnevezésű csoportokban a halogénatom legfeljebb 35 atomszánni halogénatom lehet,

R1	hidrogénatom, aminocsoport, N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, például N-metil- vagy N-etil-amino-csoport, N,N-di-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, például Ν,Ν-dimetil-, Ν,Ν-dietil- vagy N-butil-N-metil-amino-csoport, vagy N-(rövidszénlánou)-alkanoil-amino-, például N-acetil-amino-csoport, és
«2	legfeljebb 35 atomszámu halogénatom, például klórvagy brómatom, aminocsoport, N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, például N-metil- vagy N-etil-amino-

• ·· • · csoport, N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, például Ν,Ν-dimetil-, N,N-dietilvagy N-butil-H-metil-amino-csoport, valamint eljárás az olyan uj, (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben

Ph «1 %

2-fluor-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-osoportot,

N-metil-amino-csoportot vagy N,N-dimetil-amino-csoportot és klóratomot jelent.

A találmány tárgya kiváltképp eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben - figyelembevéve az előzőekben említett feltételeket Ph. 2-fluor-fenil-, 2-klór-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoport, hidrogénatom, aminocsoport, szénatomos)-alkil-amino-, például N-metil-amino-csoport vagy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, például Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, és egy legfeljebb 35 atomszámu halogénatom, például klóratom, aminocsoport, N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, például N-metil- vagy N-etil-amino-csoport, vagy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-amlno-, « · ··· • · például Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, valamint eljárás az olyan uj, (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására,, mely képletben

Pb 2-fluor-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoportot,

N-metil-amino- vagy N,N-dimetil-amino-csoportot és

R~ klóratomot jelent.

A találmány tárgya mindenekelőtt eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben - figyelembevéve az előzőekben említett feltételeket -

Ph 2-fluor-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoport,

R_x 11-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-, például N-metil-amino-csoport vagy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, például Κ,Η-dimetil-amino-osoport és

Rg egy legfeljebb 35 atomszámu halogénatom, például klóratom, aminocsoport, N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, például N-metil- vagy N-etil-amino-csoport, vagy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, például N,N-dimetil-amino-osoport, valamint eljárás az olyan uj, (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben • · · · · • · · · · · · • · ··

Ph	2-fluor-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoportot,
	N-metil-amino-osoportot vagy N,N-dimetil-am±no-csoportot és
*2	klóratomot jelent. A találmány tárgya főként eljárás olyan (I)

általános képletű vegyűletek és sóik előállítására, mely képletben - figyelembevéve az előzőekben említett feltételeket -

Ph	2-xluor-f enil-csoport,
	N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, például Ν,Ν-dimetil-amino-csoport és
Rg	legfeljebb 35 atomszámu halogénatom, például klóratom, aminocsoport vagy 11-(1-¾ szénatomos )-alkil-amino-, például N-metil- vagy N-etíL-amino-csoport,

valamint eljárás az olyan uj , (I) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására, mely képletben

Ph	2-xluor-fenil-csoportot,
Hg	Ν,Η-dimetil-amino-csoportot és klóratomot jelent. A találmány tárgya legelsősorban eljárás olyan

(I) általános képletű vegyűletek és sóik előállítására, mely képletben ···

Ph

Rj dákban

- 18 2-f luor-f enil-csoportot,

N,N-di-(l~4 szénatomos)-alkil-amlno-csoportot, például Ν,Ν-dimetil-amiiLO «-csoportot és N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, például N-metil-amino-csoportot jelent.

A találmány tárgya nevezetesen eljárás a pélemlitett uj (I) általános képletű vegytiletek és sóik előállítására·

Egy találmány szerinti (I) általános képlett! vegyttlet vagy valamely sója előállítására szolgáló eljárás például azzal jellemezhető, hogy

a) egy (II) általános képletíi vegyiiletben, ahol Z^ egy X^ nukleofug leváló csoport, és Z₂ egy X₂ nukleofug leváló csoport vagy egy R₂ csoport, vagy ahol Z_± egy Rj csoport és Zg egy X₂ nukleofug leváló csoport, vagy egy ilyen vegyület tautomerjében és/vagy valamely sójában a Z^ csoportot R^l csoporttá és/vagy a Z₂ csoportot R₂ csoporttá alakítjuk, vagy

b) egy (Hi) általános képlett! vegyületből, ahol

Y hidroxiesoport, merkaptocsoport, vagy adott esetben alifás csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy egy ilyen vegyíilet tautomerjéből és/vagy valamely sójából Y-H általános képletti vegyületet eliminálunk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyület vagy valamely sója előállítására, ahol Rg aminocsoportot jelent, egy (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben az Υ_& ®^s csoportok egyike cianocsoport és a másik hidrogénatom, vagy egy ilyen vegyület tautomerjét és/vagy valamely sóját ciklizáljuk, vagy

d) egy (V) általános képletű vegyületét - ahol Ph, R^ és Rg az (¹) általános képletnél megadott jelentésű vagy valamely sóját hangyasawal vagy ennek egy reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy

e) egy (VI) általános képletű vegyületet vagy egy ilyen vegyület valamely sóját Χ,^-CHg-Ph (VII) általános képletű vegyülettel - ahol egy nukleofug leváló csoport és Ph az (I) általános képletnél megadott jelentésű reagáItatjuk, vagy

f) olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben az R^ és Rg csoportok legalább egyike aminocsoportot jelent, egy (VIII) általános képletű vegyületben - ahol S,^ egy amino-védőcsoport és

Sg egy Rg csoportot vagy amino-védőcsoportot jelent, vagy Sj egy R^ csoportot és Sg amino-védőcsoportot jelent, vagy egy ilyen vegyület valamely sójában az S₁ csoportot csoporttá és/vagy az Sg csoportot Rg csoporttá alakítjuk, és kivánt esetben egy, a találmány szerinti eljárás sorén nyer izomer-keveréket az egyes komponensekre választunk szét és az (I) általános képletű izomert különítjük el, egy a

találmány szerinti, vagy más módon nyert (I) általános képletű vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakítunk, egy a találmány szerint nyert (I) általános képletű szabad vegyületet sóvá alakítunk, vagy egy (I) általános képletű vegyület találmány szerint nyert sóját szabad (I) általános képletű vegyületté vagy az (I) általános képletű vegyület más sójává alakítjuk és/vagy adott esetben egy, a találmány szerint nyert sztereoizomer-elegyet a sztereoizomerekre választunk szét, és a kívánt sztereoizomert különítjük el.

Az előzőekben és ezután következőkben leírt eljárás szerinti reakciókat, valamint az uj kiindulási anyagok illetve közbenső termékek előállítását az'önmagában ismert módon végezhetjük. Emellett az ismert kiindulási anyagok illetve közbenső termékek reakcióihoz illetve képzéséhez hasonlóan - ha nem is említjük külön a mindenkor szokásos reakciókörülmények között, például szükség esetén hűtést alkalmazva, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, például körülbelül -10°C és körülbelül 250°C, előnyösen körülbelül 20°C és körülbelül 200°C közötti hőmérsékleten, a szokásos segédanyagokat, például katalizátorokat, kondenzáló-, valamint szolvolizálószereket alkalmazva, megfelelő oldó- illetve higitószer vagy ezek elegye jelenlétében vagy anélkül, adott esetben zárt edényben, inertgáz atmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között dolgozunk.

-21 Az előzőekben és az ezután következőkben említett (II), (ni), (IV), (V), (VI), (VII) és (vm) általános képletű kiindulási anyagok, melyeket az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállításánál használunk, vagy ismertek vagy az ismert módszerekkel előállithatók, ugyanúgy, mint minden további, a leírás keretében említett kiindulási anyag és közbenső termék·

A bázikus csoportokat tartalmazó kiindulási anyagok, például a (H), (IH), (IV), (V) és (VTH) általános képletűek, illetve adott esetben tautomerjeik, sóik, például savaddiciós sók alakjában is előfordulhatnak, előnyösen erős szervetlen vagy szerves savakkal, például az (I) általános képletű vegyületek savaddioiós sóinál említett jellegű savakkal alkotott savaddiciós sók alakjában. Ugyanez érvényes minden további, a jelen leírás keretében említett, bázikus csoportokat tartalmazó kiindulási anyagra, illetve közbenső termékre is.

A (H) általános képletű vegyületek, illetve sóik tautomerjel akkor fordulhatnak elő, ha a.Z^ és/vagy Zg csoportok hidroxi- vagy merkaptoosoportot jelentenek. Ennek megfelelően az enol- és/vagy entiol-rész-szerkezettel rendelkező (H) általános képletű vegyületek, illetve sóik, promotor alakban is, azaz a megfelelő oxo- és/vagy • · ·

- 22 t1 οχ o-1 autóm érként Is előfordulhatnak és/vagy ezekkel dinamikus egyensúlyban állhatnak· Ugyanez érvényes a jelen leírás keretében említett minden további kiindulási anyag, illetve közbenső termék és sóik tautomerjelre is, emellett a még adott esetben előforduló enamin-részszerkezet a tautomer imino-alakban is jelen lehet.

Az a) eljárásváltozatban alkalmazott (II) általános képletű Vegyületek Xp illetve X^ nukleofug leváló csoportjai például adott esetben éterezett vagy észterezett hidroxi- vagy merkaptoo söpör tok, szulfinil- és szulfonilcsoportok, továbbá szulfónlumcsöpörtok. Éterezett hidroxilosoport például egy adott esetben szubsztituált fenil-(rövidszénlánou)-alkoxiosoport, például adott esetben szubsztituált benziloxicsoport. Észterezett hidroxicsoport főként aszerves szulfonsavval észterezett hidroxicsoport, például adott esetben halogénatómmal szubsztituál rövidszénláncu alkán-szulfoni1-oxi-csoport, például metán- vagy trifluor-metán-szulfoni 1- oxi -os oport, oikloalkán-szulf ont 1-oxi-, például ciklohexán-szulfonil-oxi-csoport, vagy adott esetben rövidszénláncu alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituál benzol-szulfonil-oxi-csoport, például benzol-, p-bróm-fenil- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport, továbbá rövidszénlánou alkanoil-oxi-csoport, például acetoxicsoport.

• ···· ·· ·· • · · · « · ·· ·· ···· ····· · · · • · · · · ·

Éterezett merkaptocsoport, például egy rövidszénláncu alkil-tio-, például metil-tio-osoport, adott esetben szubsztituált aril ti ο-, például adott esetben szubszt! tuált fenil- vagy naftil-tio-osoport, például fenil-, p“tolil- vagy naftil-tio-osoport, vagy adott esetben szubsztituált aril-(rövidszénláncu)-alkil-tio-, például adott esetben szubsztituált benzil- vagy naftil-metil-tio-, például benzil-, p*!br6m-benzil- vagy naftil-raetil-tio-csoport. észterezett merkaptocsoportok például a rövidszénláncu alkanol1-tio-csoportok, ilyen például az acetil-tioesoport. Szulfinilcsoportok, például a rövidszénláncu alkán-szulfinil-csoportok, például a metán-szulfinil-csoport, adott esetben szubsztituált ári1-szulfiniÍvcsoportok, például adott esetben szubsztituált benzol- vagy naftil-szulfinil-csoportok, például a p-toluol- vagy a naftil-szulfinil-osoport, vagy adott esetben szubsztituált benzil-szulfinil-osoportok, például a benzil- vagy a p-klór-benzil-szulfinil-osoport. Szulfonilesöpörtok például a rövidszénláncu alkán-szulfonil-csoportok, például a metán-szulfonil-osoport, adott esetben szubsztituált aril-szulfonil-csoportok, például adott esetben szubsztituált benzol- vag/naftil-szulfonil-csoportok, például a benzol<* vagy a naftil-szulfonil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált benzil-szulfonil-csoportok, például a benzilvagy a p-metil-benzil-szulfonil-csoport· Szulfóniumosopor • · • · · ·· ···· ······ · · ·

- 24 tok például a di-(rövidszénlánou)-alkil-szulfóniumcsöpörtok, például a dimetil-szulfóniumcsoport. Az X^ nukleofug leváló csoportok az előnyösen egy rövidszőnlánou alkanollal éterezett hidroxicsoportok Is, például a metoxi- vagy az etoxicsoport, vagy ásványi savval észterezett hldroxiosoportok, mindenekelőtt halogénatora ok, például a klór**, bróm- vagy jódatom·

A (H) általános képletű Vegyül etekben, t autómer jelkben és sóikban az és/vagy Xg csoportok R^ és/vagy Rg csoporttá történő átalakítása H-R^ (Ilb) és/vagy H-Rg (Ilj) általános képletű vegyületekkel Vagy adott esetben ezek sóival reagáltatva, Χγ-Η és/vagy Xg-H általános képletű vegyületek lehasitása közben történik, mely reakciók során a szokásos módon, hűtést alkalmazva, szobahőfokon vagy melegítés közben, például körülbelül -20°C és körülbelül +25O°C, előnyösen körülbelül - 10°C és körülbelül +200°C közti hőmérsékleti tar-tományban, adott esetben inért oldószer- vagy higitószer, Vagy ilyen elegy jelenlétében, adott esetben Vlzkötőszer, adott esetben egy bázikus anyag jelenlétében és/vagy inertgáz, például nitrogén atmoszférában dolgozunk·

Inért oldó- vagy higitószerekként például a víz, ciklusos éterek, aromás szénhidrogének, N,N-di-(rö

- 25 vidszénláncu)-alkil-(rövidszénláncu)-alkánsavaxnid ok, f oszf orsav-(rövidszénláncu)-alkilanrLdok, dl-(rövidszénláncu) -alkil-szulfoxidók, ciklusos aminok és főként adott esetben vizzel elegyített alakban, rövidszénláncu alkanolok említendők, igy például a tetrahidrofurán, dioxán, benzol, toluol, xilol, N,N-dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, dimetil-szulfoxid, N-metil-morfolin, és főként adott esetben vizzel elegyített alakban a metanol és etanol. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik előállításához, mely képletben az R^ és Rg csoportok legalább egyike adott esetben szubsztituáltiaminocsoport, ammóniát, illetve megfelelő, igy H-R^ (Hb; R^= például megadott módon szubsztituált aminocsoport) és/vagy H-Rg (ilj; Rg= például megadott módon szubsztituált aminocsoport) általános képletű aminokat is reagáltathatunk feleslegben alkalmazva, és oldó- vagy higitószerekként és/vagy koszolvensekként, adott esetben oldott alakban, például vizzel készített oldat alakjában használjuk őket* Amennyiben a szabad Xg csoportokat Rg rövidszénláncu alkoxi csoportokká kell alakítani, szintén úgy járhatunk el, hogy a megfelelő H-Rg (Ujj Rg= rövidszénláncu alkoxicsoport) általános képletű alkanolokat feleslegben alkalmazzuk .

Vizkötőszerek például a foszfor oxidjai, például a foszfor-pentoxid, az alkálifémek és alkáliföld-

fémek szulfátjai, például nátrium- xeigy kalciumszulfát, az alkáliföldfémek halogenidjel, például a kalclum-klorid, vagy a karbodiimidek, például az N,N*-diciklohexil-karbodiimid·

Bázikus szerek például az alkálifém- vagy alkáliföld ém-hidroxidok, -hidridek, -amidok, -(rövidszénlánou)-alkanolátok, -karbonátok, -di-(_rövidszénláncu)-alkil-antLdok vagy -(rövidszénlánou)-alkil-szilil-amidok, rövidszénlánou alkil-aminok, adott esetben N-(rövldszénlánou)-alkilezett oikloalkil-aminok, bázisos heterociklének, ammónium-hidr oxidok, valamint karbooiklusos ami nők. Példakánt a nátrium-hidroxlcl,~hidrid, amid, -metanolét, -etanolát, kálium-téro-butanolát, -karbonát, litium-diizopropil-amid, kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid, kaiciumhidrid, trietil-amin, ciklohexil-amin, N-ciklohexll-Ν,Ν-dimetil-amin, piridin, benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, valamint az 1,5“diazabioiklo [5.4.0] undec-5“én (DBü) említhető. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, illetve sóik előállításánál, melyekben az R^ és Rg csoportok legalább egyike egy adott esetben a megadottak szerint szubsztituált aminocsoport, egy további bázikus anyag helyett előnyösen az ammóniát, illetve a megfelelő H-R^ (ilb; R^= például egy, a megadottak szerint szubsztituált aminocsoport) és/vagy H-Rg (TTj; Rg=s például egy, a megadottak szerint szubsztituált aminocsoport) általános kép· · ···· ·· ·· ·· · · · · · * « ········· ····.· · · < ··· · · ·· ··

- 27 letü aminokat is használhatjuk, melyeket ekkor előnyösen feleslegben alkalmazunk.

Olyan (i) általános képletű vegyűletek,illetve sóik előállításához, melyekben R-j hidrogénatomtól eltérő ✓

jelentésű, az a) eljárásváltozat előnyös kiviteli módja szerint egy (Ha) általános képletű vegyületet, melyben X^ egy nukleofug leválócsoport, előnyösen hldroxlosoport, halogénatom, Vagy brómatom, vagy - főként olyan (I) általános képletű Vegyűletek és sóik előállításánál, melyekben R^ N,N-di-(rövidszénláncu)-alkil-aminocsoport - szulfoniΙο söpört vagy egy ilyen (Ha) általános képletű vegyület egy tautomerjét, például egy megfelelő 1H-6-oxo-vegyületet és/vagy valamely sóját ammóniával, vagy H-R^ (Hb;

R-j = például egy, a megadottak szerint szubsztituált aminocsoport) általános képletű arainna1, vagy ennek valamely sójával X^-H általános képletű vegyület lehasitása közben reagáltatjuk. A reakció során a szokásos módon szobahőfokon vagy melegítés közben, például körülbelül 2O°C és körülbelül 25O°C hőmérsékleti tartományban, adott esetben inért, például az előzőekben megadott jellegű oldó- vagy higltószer, adott esetben bázikus szer, például az előzőekben említett jellegű szer jelenlétében, adott esetben vizkötőszer, például az előzőekben megadott jellegűt alkalmazva, és/vagy inertgáz, például nitrogén atomoszfé·· · · « e · * ___ »♦··*· »·♦ ·»*··* · » · ··· · * · · · ·

- 28 rában dolgozunk.

Az a) eljárás egy további előnyös kiviteli módja szerint, egy (ilo) általános képletű vegyületet, nely képletben Xg egy nukleofug leváló csoport, előnyösen hidroxiosoport, vagy - főként olyan (I) általános képletű Vegyületek és sóik előállításánál, melyekben Rg N,N-di(rövidszénláncu)-alkil-aminoosoportot jelent -, szulf onilosoport vagy egy ilyen (Ho) általános képletű vegyület egy tautomerjét és/vagy valamely sóját H-Rg (IIj) általános képletű aminnal vagy ennek valamely sójával Xg-H általános képletű Vegyület lehasitása közben reagáltatjuk.

A (Ho) általános képletű vegyűletekben, tautomer jeikben és sóikban az Xg csoportot Rg csoporttá (Xg-H hasítás) a szokásos módon alakítjuk, például úgymint az előzőekben a (Ila) általános képletű vegyüléték, tautomerjeik és sóik (I) általános képletű vegyülőtekké, illetve sóikká történő átalakításánál említettük.

Az a) eljárásváltozat további előnyös kiviteli módja szerint, olyan (i) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat, amelyekben R^ hidrogénatomot jelent, úgy állíthatunk elő, hogy egy (Ha) általános képletű vegyületet - ahol X^ egy nukleofug leváló csoport, előnyösen halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy • · · ·

- 29 adott esetben éterezett raerkapto-, példáuirövidszénlánou Λ alkil-tio-, például metil-tio-csoport - vagy egy Ilyen Vegyület egy tautomerjét és/vagy valamely sóját redukáljuk.

Redukálószerként például Raney-nikkel (főként olyan X₁ csoport R^ hidrogénatommát történő átalakításánál, mely adott esetben éterezett merkaptocsoport) vagy hidrogén jön számításba. Raney-nikkellel a redukciót a szokásos módon végezzük, például a fém egy rövldszénláncu alkanollal, például metanollal készített oldatával reagáltatunk, melegítés közben, például körülbelül 20°C és körülbelül 140°C, előnyösen körülbelül 5θ°0 és körülbelül 100°C közötti hőmérsékleten. Hidrogénnel előnyösen hidrogénező katalizátor jelenlétében rdukálunk. Ilyenekként például a periódusos rendszer VIII. mellékcsoportjának egy tagja, maga az elem vagy annak valamely származéka, például a palládium, platina, platlnaoxld, ruténium, ródium, egy trisz(trifenil-foszfán)-ródium(I)-halogenid, például -klorid, vagy Ranoy-nikkel jön számit ás bán fakatalizátor adott esetben egy hordozóanyagra, például aktiv-szénre, alkálifém-karbonátra vagy -szulfátra vagy egy szilikagélre lehet felvive, A katalitikus hidrogénezés során előnyösen poláros oldó» vagy higitószerben, előnyösen egy rövldszénláncu alkanolban, például metanolban, vagy egy erős szervet-

len savban, például halogén-hidrogén-savban, például sósavban, vagy erős szerves karbonsavakban, főként vizes ecetsavbán vagy jégecetben, hűtés vagy mele^L tés közben, előnyösen körülbelül - 10°C és +12O°C közötti hőmérséklettartományban, főként szobahőfokon dolgozunk· X^ adott esetben éterezett merkaptocsoport R^ hidrogénatommá történő átalakítását is a szokásos módon, egy (Ila) általános képletű Vegyületet egy tri(rövidszénlánou)-alkilfoszflttal, például trietil-foszfittál reagáltatva végezhetjük·

Az a) eljárás egy további előnyös kiviteli módja szerint, egy (Tld) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol X^ és Xg egyaránt egy, az előzőekben leirt jellegű nukleofug leválócsoport, előnyösen hidroxicsoport vagy - főként olyan (i) áltáános képletű vegyületek vagy sóik előállításához, melyekben és/vagy Rg -di-(rövidszénlánou)-alkil-aminocsoport - szulfonilcsoport, vagy - főként olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállításához, melyekben R-j hidrogénatom - egy adott esetben éterezett merkaptocsoport vagy X^ esetében halogénatom, például klór- vagy brómatora is lehet, vagy egy ilyen (Ila) általános képletű vegyület tautomerjéből vagy valamely sójából indulunk ki, és egymást követően az X? csoportot R^ és az Xg csoportot Rg csoporttal helyettesítjük. így például előnyösen egy (ild) általános képletű vegyületet, ennek egy tautomerjót és/vagy sóját először ammóniával vagy egy H-R^ (Ilb; R^= egy például a megadott módon szubsztituált aminocsoport)általános képletű aminnal vagy ennek valamely sójával reagál tat juk, vagy például Raney-nikkellel vagy az előzőekben említett jellegű katalitikus hidrogénézéssel redukálhatunk és a képződött (Πο) általános képletű közbenső terméket vagy ennek tautomerjét és/vagy sóját végül egy H-Rg (Uj) átalános képletű vegyülettel vagy ennek valamely sójával reagáltatva alakíthatjuk (l) általános képletű vegyületté, Illetve ennek egy sójává·

A (lld) áltáános képletű vegyületökben, tautomerjeikben és sóikban az X^, illetve Xg csoportokat R^, illetve Rg csoportokká a szokásos módon alakítjuk, például úgy, mint az előzőekben a (Ha), illetve (He) általános képletű vegyületek, tautomerjelk és sóik (Έ) általános képletű vegyületekké, illetve sóikká történő átalakításánál leírtuk, ahol adott esetben a (Hd) általános képletű vegyületből először képződött (He) általános képletű közbenső terméket nem szükséges elkülöníteni, hanem előnyösen in situ további tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább egy (I) általános képletű vegyületté, illetve ennek valamely sójává.

A (Hb) és (Uj) általános képletű vegyületek,

- 32 illetve sóik ismertek.

Az olyan (Hd) általános képletű Vegyületek, melyekben X^ és Xg hidroxicsoportot jelent ezek tautomerjei és/vagy sói szintén ismertek vagy az ismert módszerekhez hasonlóan előáll!thatók, például az e) eljárásváltozatnak megfelelően egy (Vl*) áltáános képletü vegyületet - ahol X^ és Xg hidroxicsoportot jelent vagy ennek egy tautomerjét és/vagy sóját (TTI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.

Az olyan (TTd) általános képletű vegyületeket, melyekben X^ és/vagy Xg hidroxicsoporttól eltérő jelentésű nukleofug leváló csoport, vagy az ilyen vegyületek tautomer jelt és/vagy sóit a szokásos módon, egy (ild) általános képletű Vegyületet (X^ a Xg = hidroxicsoport) vagy ennek egy tautomerjét és/vagy valamely sóját X^-H és/vagy Xg-H általános képletű vegyülettel - ahol X^ és Xg egyaránt egy hidroxicsoporttói eltérő nukleofug csoportot, például X^ esetében előnyösen halogénatomot vagy adott esetben éterezett merkaptoosöpörtót jelent - reagáltatva nyerjük. A halogén leváló csoportokat a következőkben leirt módszerhez hasonlóan, egy halogénező szerrel reagáltatva is bevezethetjük.

Az olyan (Ha) általános képletű vegyületeket, melyekben X^ halogénatom, az ilyen vegyületek tautomer

- 33 jelt és/vagy sóit az ismert módszerekhez hasonlóan állíthatjuk elő) például egy (He) általános képletű vegyületet, ahol X’ és Y’’ együtt egy adott esetben funkcionálisan kialakított Xj oxocsoportot jelent, vagy egy ilyen Vegyület tautomerjét és/vagy sóját egy halogénezőszerrel reagáltatjuk·

A (He) általános képletű vegyületekben, tautomerjeikben és sóikban egy adott esetben funkcionálisan kialakított X^ oxocsoport, például tioxo- vagy adott esetben szubsztituált iminocsoport, X^ előnyösen azonban oxocsoportot jelent. Adott esetben szbusztituált iminocsoport például egy =N-R^ képletű csoport, például imino-, N-(rövidszénláncu )-alkil-amino-, N-cikloalkil-imino- vagy N-(rövids zénláncu)-alkanoi1-imi nocs oport·

Halogénezőszerek, például a foszfor vagy a kén halogenidjel, például foszfor-trihalogenidek, foszfor-pentahalogenidek, foszforoxi-trihalogenidek, tionilhalogenidek vagy szulfuril-halogenidek, például foszfor-triklorid, -bromid, foszfor-pentaklorid, foszforoxi-triklorid, tionil-klorid vagy szulfuril-klorid; lehetnek azonban savhalogenidek is, például savkloridok, például a szénsav kloridja, például a foszgén.

A (Ile) általános képletű vegyületet, illetve ennek tautomerjét és/vagy sóját halogénező szerrel a • · ·

- 34 szokásos körülmények között reagáltatjuk, például melegítés közben, például 20°C és körülbelül 200°C közötti hőmérséklettartományban, és inért oldószerben,például egy halogén-(rövidszénláncu)-alkánban, például tetraklór-metánban, előnyösen azonban a (He) általános képletü Vegyületet, illetve egy tautomerjét és/vagy sóját oldat vagy szuszpenzió alakban reagáltatjuk a halogénezőszer feleslegben vett mennyiségével.

Az olyan (Ha) általános képletű vegyületeket, melyekben X^ halogénatomtól eltérő nukleofug leváló csoport vagy az ilyen vegyületek tautomerjeit és/vag^feóit a szokásos módon úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (Ha) általános képletű vegyületet, ahol X^ halogénatom vagy egy ilyen vegyület tautomerjét és/vagy valamely sóját X^-H áltdános képletű vegyülettel reagáltatjuk tovább, mely utóbbi vegyületben X^ halogőnatomtól eltérő jelentésű nukleofug leváló csoport, előnyösen adott esetben éterezett merkapt öcs oport ·

A (He) általános képletű vegyületeket tutomerjeiket és/vagy sóikat az ismert módszerekhez hasonlóan (Ild) általános képletű vegyületekből vagy ezek taut rollerjeiből és/vagy sóiból állítjuk elő, az X^ csoportnak például az előzőekben leirt módon R^ csoporttá történő alakításával·

Egy olyan (He) általános képletű vegyületet, ahol Y* és Y^M együtt egy X^, előnyösen oxocsoportot jelentenek, vagy egy ilyen vegyület tautomerjét és/vagy sóját például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ilf) általános képletű vegyületet, vagy egy ilyen vegyület valamely sóját Rg-X (Hg) általános képletű vegyülettel reagál tat juk, ahol X egy karbonsav vagy egy funkcionálisan kialakított származék funkciós csoportja, például karboxilesöpört vagy -C(=0)-O-Alk képletű rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport, ahol Alk egy rövidszénláncu alkil-, például metilosoportot jelent, azonban főként egy -0(=0)-Hal képletű halogén-karbon!lesöpört, ahol Hal például klór- vagy brómatomot jelent, -C(=O)-Am képletű amidesoport, ahol Am adott esetben szubsztituált aminocsoport, például amino-, N-(rövidszénláncu)-alkil-amino-, például N-metil-amino-csoport,vagy N,N-di-(rövidszénláncu)-alkil-amino-, például N,N-dimeti1- vagy Ν,Ν-diizopropil-aminoosoport, vagy egy -C(O-Alk)₃ képletÜ ortoészter-osoport, ahol Alk rövidszénláncu alkil-, például etilcsoport vagy adott esetben a (Hg) általános képletű vegyület valamely sójával reagáltatunk a szokásos körülmények között, például kondenzálószer, például egy bázikus anyag jelenlétében és/vagy melegítés közben, például körülbelül 2O°C és 200°C közötti hőmérsékleten· , · ·«*· » ·* ·· · · · · · · * ······ ··· ···«·· · · · ··· · · ·· ··

- 36 Az is lehetséges, hogy a (Ha) (He) és (Hd) általános képletű vegyülő tökben a szubsztitúció szempontjából kevésbé megfelelő leváló csoportokat először megfelelőbb leváló csoportokká alakítsuk, például az X^, illetve Xg rövidszénláncu alkil-tio-csoportokát rövidszénláncu alkán-szulfonil-csoportokká oxidáljuk vagy az X^, illetve Xg merkaptoosöpörtokát rövidszénláncu alkil-tio-csopor tokká ét erezzük, majd ezután reagálta tünk (Hg), illetve (Hj) általános képletű vegyületekkel.

' A (Ha), (He) és (Hd) általános képletű vegyületeket tutomerjeiket és sóikat előnyösen ad) eljárásváltozatnál leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő, úgy, hogy egy megfelelő (V*) általános képletű vegyületet - ahol Z_j egy X^ nukleofug leváló csoport, és Zg egy Xg nukleofug leváló csoport, vagy egy Rg csoport, vagy Z^ egy csoportot jelent és Zg egy Xg nukleofug leváló csoport vagy egy ilyen vegyület valamely sóját hangyasavval vagy ennek valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk.

A b) eljárásváltozatnál alkalmazott (Hl) általános képletű kiindulási anyagokban, tautomerjeikben és sóikban az Y, adott esetben alifás csoporttal szubsztituált aminocsoport, például egy olyan csoport, melyet az R^ és ^R2 csoportoknál említettünk, de lehet az ottaniaktól eltérő jelentésű aminocsoport is, például anilinocsoport.

·» ··· ····· -» * ········· ······ · · · • · · · · ·· ··

- 37 A (Hl) általános képletű vegyületkből tautomerjeikből és sóikból az Y-H áltáánoáképletü vegyület eliminálását a szokásos módon, például inért oldó- vagy híg** gitószerben* például az a) eljárásnál említett jellegűekben, melegítés közben például körülbelül 40°C és körülbelül 25O°C, előnyösen körülbelül 80°C és körülbelül 200°C közötti hőmérsékleten és/vagy savas kezeléssel végezzük· E célra megfelelő savak, például az ásványi savak vagy ezek anhidrldjei, illetve savas sók, például halogén-hidrogének, kénsav,alkálifém-hidrogén-szulfátok, foszforsav, polifoszforsav, foszfor-pentoxid, foszfor-triklorid vagy a foszfor-oxi-triklorid, szerves szulfonsavak, például metán- vagy p-toluol-szulfonsav, vagy karbonsavak, illetve ezek anhidridjei vagy halogenidjel, például rövidszénlánou alkán-karbonsavak és ezek anhidrldjei vagy halogenidjel, például az ecetsav, acetanhidrid vagy aoetil-klorid, továbbá pufférőit savoldatok, például foszfát- vagy acetátpuffer, vagy nitrogénbázisok hidrohalogenidjei, például az animóniutnvagy piridinium-klorid·

A b) eljárásváltozat egy előnyös kiviteli módja szerint egy (IH) általános képletű vegyületet,melyben Y hidroxicsoportot jelent, vagy egy ilyen vegyület tautomerjét és/vagy valamely sóját inért oldószerben, például egy rövidszénlánou alkánsavamidban, például acetamidban

- 38 100°C és 200°C között melegítve ekvivalens mennyiségű Viz kilépésével (l) általános képletű vegyületté, illetve ennek valamely sójává alakíthatjuk.

A megfelelő (H) általános képletű kiindulási anyagok könnyű hozzáférhetősége miatt a b) eljárásváltozat főként olyan (l) általános képletű vegyületek, illetve Sóik előállítására alkalmas, melyekben R^ ami nocsoportot jelent. Az ilyen jellegű (ü) általános képletü Vegyületek, tautomerjelk és sóik az ismert módszerekhez hasonlóan nyerhetők, és előnyösen in situ állíthatjuk elő azokat úgy, hogy egy (illa) általános képletű vegyületet, ahol Y^ és Y? hi drogé na tcsn, és Y^ egy Rg-C(=X^)-UH- (iHb) képletű csoport, vagy Y^ és Yg együtt egy további kötést jelent, és Y? egy Rg-C(Y) (NHg)(Illc) általános képletű csoport, vagy egy ilyen vegyület egy tautomerjét és/vagy valamely sóját gyüürzárjuk, és általában izolálás nélkül továbbreagáltatjuk.

A (illb) általános csoportokban X^ adott esetben funkcionálisan kialakított oxocsoport, például oxo-, tioxo- vagy adott esetben szubsztituált imino-, például imlno-, N-(rövidszénláncu) -alkil-imino-, N-cikloalkil-xmino- vagy N- (rövidszénláncu)-alkanoil-iminocsopórt, továbbá adott esetben szubsztituált N-benzoil-imino-, N- (rövidszénláncu)-alkán-szulf onil-imino- vagy N-aril• · · « r * · · «· ·· · · · -* * ··««*···♦ ····.· · · * *·· « ♦ ·· 99

-39-imino-csoport·

A (Hla) általános képletű vegyületek, tautómé r jel k és sóik gyürüzárási reakcióját adott esetben az ezt követő, Y-H általános képletű vegyület in situ történő eliminálását a képződött (ül) általános képletű Vegyületekből, Illetve tautomerjeikből és/vagy sóikból a szokásos módon, például semleges, savas vagy bázisos körülmények között, szükség esetén egy sav Vagy egy bázisos szer jelenlétében, inért oldó- vagy higitószer jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy előnyösen melegítés közben,például körülbelül 20°C és körülbelül 250°C közötti hőfokon és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában végezzük. Savakként, bázisos szerekként és inért oldó- Vagy higitószerekként például a megfelelő, az a) el jár ás vált ozat bán említettek használhatók. Inért oldó- vagy higitószerként azonban különösen előnyösen alkalmazható egy rövidszénláncu alkánsavamld is, például az acetamid.

Fgy különösen előnyös kiviteli mód szerint egy olyan (Illa) általános képletű vegyületet, melyben Y^ és Y? hidrogénatom és Yg egy Rg-C(=O)-NH- (Hlb) képié tü csoport vagy Y^ és Y^ együtt alkot egy további kötést és Y^ egy Rg-C(OH) (NHg)- (UTc) képletű csoportot jelent, vagy egy ilyen vegyület tautomerjét és/vagy valamely sóját több órán át melegítjük, például körülbelül 80°C és körülbelül 200°C közötti hőmérsékleten, igy gyürüzárjuk, majd az adott reakciókörülmények között, a képződött (TIT) általános képletű vegyületet, ahol Y hídroxi csoportot jelent, vagy az ilyen Vegyület egy tautomerjét és/vagy sóját in situ reagáltatjuk tovább a kivánt (I) általános képle^ennekj tű végtermékké vagyivalamely sójává. Hasonló módon az olyan (Illa) általános képletű vegyületek, melyek (HIb) (HIc) képletű csoportot képletű csoportot tartalmaznak, ahol X^ iminoosoport, vagy tartalmaznak, ahol Y aminocsoport, • vagy az ilyen vegyületek oldószerben, például egy tautomerjel és/vagy sói, inért halogén-alkánban, például tetra gyületekké, illetve ezek sóivá reagáltathatók tovább.

A (Illa) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és sóik a (Híd) általános képletű vegyülőtökből, illetve ezek sóiból nyerhetők, Rg-C~(=X^)-NH₂ (HIe) általános képletű vegyülettel - ahol X^ adott esetben funkcionálisan kialakított oxocsoport, például a (HIb) képle tü csoportnál említett jellegű — illetve egy ilyen vegyület valamely sójával az ismert eljárásokhoz hasonlóan, így például szobahőmérsékleten vagy előnyösen melegítés közben, például 20°C és körülbelül 250°C közötti hőfokon, semleges, savas vagy bázisos körülmények között, szükség esetén egy sav vagy bázisos szer, például egy már említett jellegű szer jelenlétében, inért oldó- vagy hígító• ··· szer, például az előzőekben említett jellegűek jelenlétében és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában reagáltatva. Inért oldó- vagy hlgitószerként különösen előnyösen alkalmazható egy rövidszénláncu alkánsavamid is, például az acetamid.

Egy különösen előnyös kiviteli mód szerint egy (Ilid) általános képletű vegyületet, illetve valamely nagy feleslegben alkalmazott (lile) általános képletű ve-

körülbelül 80°C és körülbelül 200°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, (Illa) általános képletű Vegyületté, illetve ennek tautoaierjévé és/vagy valamely sójává. A reakció során a (lile) általános képletű komponens egyidejűleg oldó- illetve higitószerként is szolgál.

Előnyös módon természetesen a (illa) általános képletű Vegyületeket, tautomerjeiket és sóikat in situ állítjuk elő, és izolálás nélkül reagáltatjuk tovább (H) általános képletű vegyületekké, illetve ezek tautomerjeivé és/vagy sóivá, melyek, mint az előzőekben leírtuk, általában hasonló módon in situ reagál tathat ók tovább (I) általános képletű vegyületekké, illetve ezek sóivá.

így egy edényben végzett reakcióként egy (Híd) • · ♦ * · ··· ···· 4 · · * • · 4 · · · általános képletű vegyületet, illetve egy ilyen Vegyület valamely sóját egy (lile) általános képletű Vegyület (X^ adott esetben funkcionálisan kialakított

port, Rg=: metllcsoport), eközben először egy (illa) általános képletű vegyület, illetve ennek egy tautomerje és/vagy sója képződik, mely folyamathoz a melegítés folytatása közben in situ gyürüzárási reakció kapcsolódik, mely során egy (III) általános képletű vegyület, illetve ennek tautomerje és/vagy valamely sója keletkezik, és a gyürüzárási reakciót in situ egy eliminális reakció követi, mely során egy Y-H általános képletű vegyület eliminálásával (Y = hidroxicsoport) (I) általános képletű vegyülethez (R^= aminocsoport, Rg például metllcsoport), illetve ennek valamely sójához jutunk·

A o) eljárásváltozatbán alkalmazott (IV) általános képletű kiindulási anyagok, tautomerjeik és sóik gyürüzárási reakcióját olyan (l) általános képletű vegyületekké, illetve sóikká, melyekben Rg atninocsoportot jelent, a szokásos gyürüzárási körülmények között, például úgy végezzük, mint ahogy azt a b) eljárásváltozatnál a (iHa) általános képletű vegyületek (m) általános képle tü vegyületekké történő gyürüzárási reakciójánál leírtuk

- 43 A (ív) általános képletű kiindulási anyagok, tautomer jeik és sóik, az ismert módszerekhez hasonlóan állíthatók elő, például úgy, hogy egy (TVa) általános képlett! vegyíiletet vagy ennek egy tautomerjét és/vagy sóját olyan (íVb, X^-C5N általános képlett! Vegyülettel reagáltatjuk, ahol X·! egy nukleofug leváló csoport, például az a) eljárásváltozatban az X^ csoportnál említett jellegű csoport, előnyösen halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy szabad, vagy az R^, illetve Rg csoportnál említett szubsztituált aminocsöpört. A reakciót a szokásos körülmények között például szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, inért oldó- Vagy higitószerben, például az előzőekben említett jellegüben, adott esetben kondenzálószer, például egy bázisos szer, például egy, az előzőekben említett bázisos anyag jelenlétében, és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában végezzük·

Egy előnyös kiviteli mód szerint a (TV) általános képletű Vegyületeket, illetve tautomerjeiket és/vagy sóikat nem különítjük el, hanem in situ állítjuk elő, és izolálás vagy további tisztítás nélkül oiklizáljuk a taűálmány szerinti (l) általános képletű vegyületekké, illetve ezek sóivá.

A (IVa) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és sóik az ismert módszerekhez hasonlóan állíthatók • · • ......

···

- 44 elő, például úgy, hogy egy (Ilid) általános képlett! Vegyületet, illetve ennek valamely sóját H-R^ (llb) általános képletű vegyiilettel vagy ennek valamely sójával reagáltatjuk a szokásos reakciókörülmények között·

A hangyasav reakoióképes származékai, melyek a

d) eljárásváltozatban kiindulási anyagokként használhatók, például HC(Y^) (Yg) (Y^) (Va) általános képletű vegyületek, ahol Y^ és Yg együtt egy adott esetben funkcionálisan kialakított oxoosoportot, például oxo-, tioxo- vagy adott esetben szubsztituált iminocsoportot, például imino-, N-(rövidszénláncu) alkil-imino-, N-cikloalkil-imino-, N-(rövidszénláncu)~alkanoil-iminocsoportot, adott esetben szubsztituált Ν-benzoil-imino-, N-(rövidszénláncu)-alkán-szulfonil-imino- vagy N-aril-lminocsoportot jelent, és Y^ rövidszénláncu alkoxi-, például metoxicsoport, rövidszénláncu alkil-tio-, például metil-tio-csoport, merkaptocsoport, halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy adott esetben szubsztituált aminocsoport, például amino-, N-(rövidszénláncu)-alkil-amino-, vagy N,N-di(rövidszénláncu) -alkil-amino-csoport, vagy ahol Y^ Yg és Y^ egyaránt rövidszénláncu alkoxi-, például metoxi- vagy etoxiosoportot, vagy rövidszénláncu alkil-tio-, például inetil-ti ©-csoportot jelentenek. Az említettek közül az olyan (Va) általános képletű vegyületek, melyekben Y^ Yg és Y^ egyaránt metoxi- vagy etoxiosoportot jelent, tehát a trimetil- és a • · ·

-45trietil-ortoformiát különösen előnyösek.

Egy (V) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely sóját hangyasavval vagy ennek egy rakcióképes származékával az ismert eljárásoknál alkalmazott körülményekhez hasonlóan reagáltatjuk, például inért oldó- vagy higitószerben, vagy ilyenek elegyében, szobahőmérsékleten Vagy melegítés közben, például körülbelül +20°C és körülbelül + 150°C, előnyösen körülbelül +20°C és körülbelül + 100°C közötti hőmérsékleti tartományban, adott esetben egy savas szer, például egy, ab) eljárásváltozatnál említett sav, főként egy szerves szulfonsav jelenlétében és/vagy inertgáz, például nitrogén-atmoszférában.

Inért oldó- vagy higitószerekként főként az a) eljárásváltozatnál említett szerek jönnek számításba, előnyösen azonban a hangyasav-komponenst feleslegben alkalmazzuk, például a trimetil- vagy a trietil-ortoformiát feleslegében is dolgozhatunk.

Az (V) általános képletű kiindulási anyagok és sóik ismertek vagy az ismert eljárásokhoz hasonló módszerekkel előáll!thatók, például úgy, hogy egy (Vb) általános képletű vegyületet, ahol Y^ egy nukleofug leváló csoport, például egy a) eljárásváltozat szerinti csoport, például halogénatom, vagy egy ilyen vegyület valamely sóját Ph-CHg-NHg képletű Vegyülettel vagy ennek valamely sójával • · · ·

- k6 reagáltatjuk· A reakció során a szokásos körülmények között, például az a) eljárásváltozatnál említett körülmények között dolgozunk· Az (Va) és (Vb) általános képletű Vegyületek és sóik ismertek vagy az ismert módszerekhez hasonlóan előállíthatók·

Az e) eljárásváltozatban alkalmazott (VI) áltáános képletű kiindulási anyagok sói főként fémsók, például alkálifém- vagy alkáliföldf émsók, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, vagy átmeneti fémsók, például a gyógyászatileg elfogadhat ó átmeneti fémsók, például cink vagy rézsók·

A (VH) általános képletű vegyületek X^ nukleofug leváló csoportjai például olyanok, melyeket az

a) eljárásváltozatnál X^ csoportokként megadtunk.

Valamely (VT) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel a szokásos körülmények között, például bázisos kondenzálószer jelenlétében vagy előnyösen a (VI) általános képletű komponenst fémsó alakban alkalmazva, szobahőmérsékleten vagy előnyösen melegítés közben, például körülbelül 20°C és körülbelül 200°C, főként körülbelül 5O°C és körülbelül 150°C közötti hőfokon, inért oldószerben vagy higitószerben, például az előzőekben melltett jellegűek egyikében, adott esetben fázis-transzfer katalizátor, például egy kvaterner ammóniumsó, például tetrabutil-aramónium-bromid vagy benzil-trimetil-asunónium-klorid, vagy egy kvaterner foszf6niuras6 jelenlétében és/vagy inértgáz, például nitrogén atmoszférában reagáltatunk. Bázisos kondenzálószerekként a (VT) általános képletű. komponensekkel sót képző bázisos kondenzálószerek alkalmasak, például az a) eljárásváltozatban említett bázisos szerek, Mint említettük a (VT) általános képletű vegyületek sóikká történő átalakítását, például az említett bázisos szerek egyikével reagáltatva végezzük. Különösen megfelelőek az olyan (VT) általános képletű kiindulási anyagok és sóik, melyekben R? és Rg aminocsoporttól és a megadott módon monoszubsztituált aminoosoportoktól eltérő jelentésű.

A (VI) általános képletű kiindulási anyagok az ismert eljárásokhoz hasonlóan állíthatók elő, például az

a) eljárásváltozatban leírtak szerint megfelelő (Ti) általá nos képletű Vegyületekből vagy tautomerjeikből és/vagy sóik ból kiindulva, melyek a 9-helyzetben a Ph-CHg-szubsztituens helyett hidrogénatomot tartalmaznak.

A (VTT) általános képletű vegyületek ismertek vagy az ismert eljárásokhoz hasonlóan előáll!thatók.

Egy az f.j eljárásváltozat szerint kiindulási anyagként használt (VTH) általános képletű vegyületben vagy egy ilyen vegyület sójában a megfelelő S^, illetve • ·

amino-védőcsoportok, valamint ezen csoportok bevezetésére és hasítására szolgáló eljárások a technika állása szerint igen részletesen kidolgozottak, és főként mint a peptidek szintézéséré vonatkozó általános módszerek, ismertek fv .ö. :például Houben-Weyl: Methoden dér Qrganisohen Chotnie, 4. kiadás, 15/1. és II.kötet, E. Kiirts eh (kiadó) : Synthese von pepiiden)Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, ( 1974)1 · Araino-védőcsoportokként különösen megfelelőek a benziloxi-karbonil-típusúak, melyeknél a benziloxi-karbonil-osoport az aromás részben halogénét ómmal, rövidszénláncu alkoxiosoporttál és/vagy rövidszénláncu alkilesöpörttal és főként nitrocsoporttal szubsztituált lehet, ilyen csoport, például a p-klór- és p-bróm-benziloxi-karbonil-, p-metoxi -benziloxi-karboni1-, p-meti1-benzi1oxi-karboni1és főként a p-nLtro-benziloxi-karbonil-csoport vagy az izonikotinoil-oxi-karbonil-csoport, továbbá az etoxi-karbonil-osoportok, melyek β-helyzetben három szénhidrogéncsoporttal szubsztituált szililesoportot tartalmaznak, például trifenil-szilil-, dimetil-terc-butil-szilil- vagy főként trimetil-szililcsoportot, ilyen az etoxi-karbonil-csoport, például egy β- [tri-(rüvidszénláncu)-alkil-szilil] -etoxi-karbonil-csoport, például a β-(triraetil-szilil)-etoxi-karbonil-csoport, továbbá a terc-butoxi-karbonil-csoportok és hasonló csoportok, ezenkívül az aralkil-tipusu csoportok, például a benzhidril-csoport, di-(4~metoxi)• ·

-benzhidril- és a trifenil-metil (tritil)-csoport vagy a 2-(p-bifenilil)-2-propoxi-karboni1-tipusu csoportok meghatározott aralkoxi-karbonil csoportjai, melyeket a CH-PS 5θ9 266 szabadalmi leírásban ismertetnek.

Az csoport R^ csoporttá és/vagy az Sg csoport csoporttá történő átalakítását, azaz az és/vagy Sg amino-védőcsoportok hasítását a szokásos, például az említett irodalomban igen részletesen tárgyalt módon, például szolvolizissel, igy enyhe hidrolízissel, például vízzel, semleges vagy enyhén savas körülmények között hidrolizálva, például hig-vizes ásványi- Vagy karbonsavval, például hígított sósavval vagy ecetsavval, fluorid!ónokkal, példdául egy alkálifém-fluoriddal kezelve, vagy redukcióval például az a) eljárási változatnál megadott körülmények között végezhetjük.

A (VHI) általános képletű vegyületeket és sóikat az a) - e) eljárásv ált ozat okban leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő úgy, hogy a szokásos módon nyert (H), (Ilb), (Ilj), (Hl), (TV), (V) és (VI) általános képletű vegyületekből indulunk ki, melyek az R^, illetve Rg amino· csoportok helyett S^, illetve Sg amino-védőcsoportot tartalmaznak

Esetenként szükséges, hogy a találmány szerinti

a) - e) eljárásváltozatok szerinti reakciók során az R^ « · és/vagy ^R2 aminocsoportok közbenső állapotban is védett alakban, például és/vagy Sg amino-védőosöpörtök alakjában legyenek jelen. Az iljbn és^/vagy Sg csoportok hasítását, például az f) eljárásváltozatnál megadott körülmények között végezhetjük.

Emellett adott esetben a találmány szerinti reakciót az és/vagy S% amino-védőcsoport hasitásá~ val kombinálhatjuk, például egy adott esetben éterezett merkaptocsoport a) eljárásváltozat szerinti R^ hidrogénatommá történő alakítását egy Sg amino-védőcsoport f) eljárásváltozat szerinti hasításával kombinálhatjuk.

A találmány szerinti eljárás során vagy más módon nyert (I) általános képletű vegyületek más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át.

így például az (l) általános képletű vegyületekben az és/vagy Rg szubsztituálatlan aminocsoportot N-mono- vagy N,N-di(rövidszénláncu)-alkil-amino-osoporttá, ugyanígy az R^ és/vagy Rg N-mono-(rövidszénláncu)-alkil-amino-osoportokat N,N-di (rövidsz énláncu)-alkil-amino-csoportokká alakíthatjuk, például agy rövidszénláncu alkanol reakcióképes észterével, például rövidszénláncu alkil-halogeniddel, például -bromiddal vagy -jodiddal, rövidszénláncu alkán-szulfonáttal, például metán-szulfonáttal, egy, adott esetben szubszti• · ·

- 51 tuált arilszulfonáttal, például benzol- vagy p-toluol-szulfonáttal, vagy egy dl (rövidszénláncu)-alkil-szulfáttal, például dimetil-szulfáttal, előnyösen bázisos körülmények között, például nátrium-hidrid vagy nátrium- vagy kálium-hidroxid, és előnyösen egy fázistranszfer-katalizátor, például tetrabuti 1-ananónium-bromid vagy benzil-trimetil-ammónium-klorid jelenlétében kezelve·

Azemiitett reakció során megtehet jűk, hogy csak egy N-(rövidszénláncu)-alkilcsoportot vezetünk be, vagy az is lehetséges, hogy egyetlen reakciólépésben, akár több, főként 2 és legfeljebb 4 N-(rövidszénlánou)-alkilosoportot vezetünk be. Szintén lehetséges, hogy egymást követő reakciólépésekben a rövidszénláncu alkil-komponensek megfelelő választásával különböző N-rövidszénláncu alkilesöpörtokát vezessünk be,az R^ és/vagy Rg szubsztituálatlan amino-, illetve N-mono-(rövidszénláncu)-alkil-aminocsoportokba. Az ilyen módszer szerinti N-alkilezéssel olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, melyekben, minden, ugyanabban a reakciólépésben bevezetett N-(rövidszénláncu)-alkilcsoport azonos·

Hasonló módon az R^ és/vagy Rg N- {hidroxi-(rövidszénláncu) -alki 11 -amino-, H-mono-oikloalkil-amino-, N-mono- fcikloalkil-(rövidszénláncu)-alkil] -amino- és • ·

N-(rövidszénlánou)-alkanoil-amino-csoportokba egyaránt bevezethetünk egy N- (rövidszénláncu)-alkilosoportot, igy R₁ és/vagy Rg N~ Jhidroxi-(rövidszénláncu)-alkil]-N-(rövidszénláncu) -alkil-amino-, N-oikloalkil-N-(rövidszénláncu) -alkil-anri.no-·, N~ [oikloalkil-(rövidszénláncu)-alkil] -N-(rövidszénláncu)-alkil-amino- és N- (rövidszénláncu)-alkanoil-N-(rövidszénláncu)-alk±l-amino-csoport okhoz jutunk.

Az alkilező komponensek ésszerű változtatásával

átalakithatók, igy egy N- [(rövidszénlánou)-alkoxi-(rövidszénláncu) -alkil] -csoport bevezetésével R^ és/vagy Rg N- [(rövidszénláncu)-alkoxi-(rövidszénláncu)-alk±ll -aminoosoporttá, egy N- [hidroxi-(rövidszénláncu)-alkil] -csoport bevezetésével R

-alkil] -aminocsoporttá egy vagy több, főként 2 és legfeljebb N-cikloalkilcsoport bevezetésével R^ és/vagy Rg N-mono- vagy Ν,Ν-dicikloalkil-aminocsoporttá, vagy egy vagy több, főként 2 és legfeljebb 4 N- [oikloalkil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport be vezetésével ^R1 és/vagy Rg N-mono vagy N, N-di~ [oikloalkil-(rövidszénláncu)-alkil] -aminocsoporttá, továbbá az R^ és/vagy Rg N-(rövidszénláncu)-alkil-aminocsopojbt egy N-[hidroxi-(rövidszénláncu)-alkil]-csoport bevezetésével R^ és/vagy Rg N- [hidroxi-(rövidszénláncu) -alkil-N-(rövidszénláncu)-alkil-aminocsoporttá, • · ·

- 53 N-cikloalkilcsoport bevezetésével R^ és/vagy Rg N-oikloalkil-N-(rövidszénláncu)-alkil-aminoosoporttá, N- [oikloalkil-(rövidszénláncu)-alkil] -csoport bevezetésével R.| és/vagy Rg Ν'- [cikloalkil-(rövidszénláncu)alkil] -N-(rövidszénlácu)-alkil-aminocsoporttá, továbbá az R^ és/vagy Rg N-mono-cikloalkil-aminocsoport N-cikloalkil-aminocsoport bevezetésével R^ és/vagy Rg N,N-di-oikloalkil-aminocsöpörttá, valamint az R^ és/vagy Rg N-mono- [cikloalkil-(rövidszénláncu) -alkil] -aminocsoport egy N- [cikloalkil-(rövidszénláncu)-alkil-csoport bevezetésével R^ és/vagy Rg N,N-di- rcikloalkil7(rövidszénláncu)-alkil] -aminocsoporttá alakítható .

Továbbá az R^ és/vagy Rg szubsztituálatlan aminocsoport ot N-acilezhetjük, igy például egy rövidszénláncu alkánsavval, például hangyasavval, ecetsavval vagy propionsavval, vagy ezek valamely reakcióképes származékával például savhalogenid jével, például savkloridjával, észterével vagy főként egy anhidriddel, például acetil-kloriddal vagy acetanhidriddel reagáltatva, R^ és/vagy R₂ n- (rövidszénláncu)-alkanoil-aminocsoporttá alakíthatjuk. Ebben az esetben is szintén lehetséges, hogy vagy csak egy N-acilcsoportot vezetünk be, vagy egy reakoiólépésben mind az R.| amino- vagy N- (rövidszénláncu) -alkil-arainocsoportot, mind az Rg amino- vagy N-(rövidszénláncu)-alkil-aminocsoportot N-aoilezzük. Szintén lehetséges továbbá az is, · · ···· ·· • · · · · · ****** ······ · · · ··· · · ·· ··

- 54 hogy egymást követő reakciólépésekben az acilező reagensek megfelelő megválasztásával az és Rg szubsztituálatlan amino vagy N-(rövidszénláncu)-alkil-aminocsoportokba különböző N-acilesöpörtokát vezessünk be.

Olyan (1) általános képletű vegyűletekhez jutunk, melyekben az ugyanabban a lépésben bevezetett acilcsoportok azonosak.

Az R^ és/vagy Rg N-(rövidszénláncu)-alkanoil-amLnocsoportok R^ és/vagy Rg szubsztituálatlan aminocsoport okká is átalakíthatók, például redukcióval, amely során tehát az acilcsoportot (acilosopőrtokát) hidrogénatomra cseréljük ki. A redukciónál a szokásos redukáló rendszerek és a szokásos reakoiókörülmények jönnek számításba, például diborán, litium-aluminiuE-hidrid tetrahldrofuránban, dietil-éterben vagy dioxánban, nátrium-bór-híd rid/kobalt (H)klorid, nátrium-bór-hidrid/ /trifluor-ecetsav vagy trihalogén-szilánok, például triklór-szilán. Továbbá az R^ és/vagy Rg N-(rövidszénláncu)-alkanoil-aminoosoport hidrolízissel R.| és/vagy Rg szubsztituálatlan aminoosoporttá alakítható, eközben a szokásos reakciókörülmények között dolgozunk, például vizes oldatban bázikus szer, főként például egy alkálifém-hidroxid vagy -(rövidszénláncu)-alkanoát például • ·

- 55 nátrium- vagy káliumhidroxid vagy nátrium-metánólát jelenlétében, előnyösen egy szerves oldó- vagy higitószerben, jilletve koszolvensben, és/vagy melegítés közben, előnyösen körülbelül 20°C és körülbelül 150°C, főként körülbelül 4θ°θ és körülbelül 100°C közötti hőmérsékleten· Az is lehetséges attól függően, hogy hány redukálószer-ekvivalenst, illetve bázikus-szer-ekvivalenst reagáltatunk, hogyeoshk egy, vagy amennyiben előfordul, mindkét acilcsoportot R^, illetve Rg szubsztituálatlan aminoosoporttá redukáljuk, illetve hidrolizáljuk·

Továbbá az R^ és/vagy Rg N-mono-(rövidszénláncu)-alkil-aminoosoport R^ és/vagy Rg szubsztituálatlan aminocsoporttá alakítható úgy, hogy az N-(rövidszénlánou)-alkilcsoport ot először a szokásos módon N-(rövidszénláncu)-alkanoil-csoporttá oxidáljuk, majd a megadott módon szubsztituálatlan aminocsoporttá alakítjuk.

Az Rg halogénatomot vagy rövidszénláncu alkoxicsoportot az a) eljárásváltozatnál említett, a Z^, illetve Zg csoportok R^, illetve Rg csoportokká történő átalakításához hasonlóan alakíthatjuk más Rg csoportokká· Az Rg halogénatom Rg rövidszénláncu alkoxicsoportra is kicserélhető .

Az uj (i) általános képletű Vegyületek és sóik az aszimmetrikus szénatomok számától függően sztereoizomere-

- 56 két, például diasztereomereket vagy enantiomereket képezhetnek· Az (I) általános képletű Vegyületekben, illetve sóikban aszimmetrikus szénatomok, például a megfelelő Rg csoportokban lehetnek.

A keletkezett izomer- és diasztereomerelegyek a komponensek különböző fizikai tulajdonságai alapján a szokásos fizikai elválasztási eljárások szerint például desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatográfiával választhatók szét az egyes komponensekre.

• · • · · · · · ··· ••••«· · · * ·<·· * * · · ·

- 5? A keletkezett enantiomerelegyek, például raoemátok az ismert módszerek szerint választhatók szét az egyes enantiomerekre, például egy optikailag aktiv oldószerből történő átkristályositással, királis adszorbensen végzett kromatografálássál megfelelő mikroorganizmusok segítségével, speoifikus immobilizált enzimekkel, zárvány vegyületek képzésén keresztül, például királis koronaétereket alkalmazva, miköris csak az egyik enantiomer alkot komplexet, vagy diasztereomer sókká történő alakitással, például egy bázisos végtermék-racemátot optikailag aktiv savval, például karbonsavval, például borkő- vagy almasavval, vagy szulfonsavval, például kámforszulfonsavval reagáltatunk és az igy nyert diasztereomer-kevérékét, például különböző oldhatóságuk alapján választjuk el a diasztereomerekre, melyekből a kivánt enantiomer, megfelelő szerek alkalmazásával felszabadítható.

Előnyösen a hatásoabb sztereoizomert különítjük el

- 58 Továbbá az olyan keletkezett, szabad (I) általános képletű vegyületeket, melyek bázisos csoportokat tartalmaznak az önmagában ismert módon, például a szabad vegyület megfelelő oldószerrel vagy oldószereleggyel készített oldatát egy, az előzőekben említett savval vagy ennek oldatával vagy egy megfelelő ioncserélővel reagáltatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek, keletkezett savaddiciós sói, az önmagában ismert módon alakíthatók a szabad vegyületekké, például egy bázissal, például alkálifém-hidroxiddal, fém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal vagy ammóniával, vagy megfelelő ioncserélővel kezelve.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói az önmagában ismert módon más savaddiciós sókká alakíthatók, például egy szerves sav valamely sóját, egy sav megfelelő fémsójával, például nátrium-, bárium- vagy ezüstsójával kezelünk olyan megfelelő oldószerben, melyben a képződő szervetlen só oldhatatlan, és a reakcióelegyből kiválik.

Az uj (I) általános képletű vegyületek és sóik hidrátjaik alakjában is nyerhetők és/vagy más, például adott esetben a szilárd alakban előforduló anyagok kristályosításánál használt oldószert is magukba zárhatnak.

Az eljárásmód és reakciókörülmények megválasztásától függően az uj vegyületeket szabad alakban vagy sóik alakjában nyerjük·

Az uj (I) általános képletű vegyületek szabad alakja és só-alakja közti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben (I) áLtalános képletű szabad vegyületek alatt ész- és célszerűen adott esetben a megfelelő sók, illetve sók alatt a megfelelő (I) általános képletű szabad vegyületek is értendők.

A találmány tárgyát képezik az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során az eljárás egy tetszőleges lépésében nyert közbenső termékből indulunk ki, és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy egy kiindulási anyagot valamely sója alakjában alkalmazunk, vagy főként a reakciókörülmények között képzünk.

A speciálisan, az uj (I) általános képletű vegyületekhez, főként a bevezetőben különösen előnyösnek említett (I) általános képletű vegyületekhez vezető uj kiindulási anyagok előállítására szolgáló eljárás, valamint közbenső termékekként történő felhasználásuk szintén a találmány tárgyát képezi.

A találmány tárgya továbbá az uj (I) általános képletű vegyületek illetve gyógyászatilag elfogadható sóik, főként gyógyászati, elsősorban antikonvulziv hatású hatóanyagokként történő felhasználása· Az említett hatóanyagokat előnyösen gyógyászati készítmények alakjában, állati és emberi szervezetek profilaktikus és/vagy terápiás kezelésénél történő eljárás során, főként antikonvulzivumokként, különböző eredetű konvulziók, például epilepszia kezelésére használhatjuk.

A találnáiy tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, melyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet, vagy ennek valamely, gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.

Az említett gyógyászati készítmények az aktív anyag hatásos mennyiségét, adott esetben szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal együtt tartalmazzák, és melegvérüeknek, például orális vagy parenterális adagolásra alkalmasak.

A gyógyászati készítményeket előnyösen drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, továbbá ampulla dózisalakban használjuk, mely alakok a hatóanyagot higitóanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és/vagy kenőanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy ennek sóival, például magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilén-glikollal együtt

tartalmazzák. A tabletták tartalmazhatnak kötőanyagokat, például magnézium-szilikátot, keményítőket, például kukorica-, búza-, rizs- vagy nyilgyökérkeményitőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont, és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek valamely sóját, például nátrium-alginátot és/vagy pezsgőkeverékeket, adszorpciós anyagokat, szín-, izanyagokat és/vagy édesítőszereket. Az uj (I) általános képletű vegyületekét parenterális adagolásra alkalmas készítmények vagy infúziós oldatok alakjában is alkalmazhatjuk. Ilyen oldatok például az izotónikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyek például liofilizált készítmények esetén a hatóanyagot egymagában vagy egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák, és közvetlen felhasználás előtt állíthatók elő. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerválószereket, stabilizáló-, nedvesitőés/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozására sókat és/vagy puffért tartalmazhatnak. Az uj gyógyászati készítmények, kívánt esetben, további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak, és az önmagában ismert, szokásos keverő-, granuláló-, drazsirozó-, oldó- és liofilizáló eljárásokkal állíthatók elő.

Hatóanyag-tartalmuk körülbelül 0,1 - 100 főként körülbelül 1 - 50 a liofilizátumok hatóanyag-tartalma 100 $ is lehet.

Az adagolás különböző tényezőktől, például az adagolás módjától, a melegvérü-fajtól, kortól és/vagy egyéb egyéni tulajdonságtól függ. A naponta adagolandó mennyiség orális adagolás esetén, normál módon, körülbelül 70 kg-os melegvérüeknek körülbelül 1-30 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,1 - 3,0 g, mely mennyiséget naponta több részletben adagolhatunk.

Az ismert (I) általános képletű vegyületek - melyeket az előzőekben kivitelekként említettünk - is használhatók szabad alakban vagy gyógyászati lag elfogadható sóik alakjában, az előzőekben leírtakhoz hasonlóan, gyógyászati, főként antikonvulziv hatású hatóanyagokként, például előnyösen az előzőekben emlitett gyógyászati készítmények alakjában, egy előzőekben emlitett kezelési eljárás során.

A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt, anélkül azonban, hogy az oltalmi kört az ott megadottakra korlátoznánk. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adtuk meg.

• *

1. példa

3,31 g (16,8 mmól) 2-klór-6-(N,N-dimetil-amino)-9H-purint oldunk 60 ml N,N-dimetil-formamidban· Az oldathoz 4,16 g (30,2 mmól) kálium-karbonátot és 2,02 ml (16,8 mmól) 2-fluor-benzil-bromidot adunk. A reakcióé legyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vizet adunk hozzá, és háromszor extraháljuk diklór-metánnal. Az egyesitett szerves fázisokat vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; futtatószerként 3 : 1 arányú toluol-etil-acetát elegyet használunk· Az eluátumot bepároljuk, és a keletkezett maradékot etil-acetát-dietil-éter elegyből átkristályositjuk· így 2-klór-6-(N,N-dimetil-amino-9-(2-fluor-benzil)-9H-purint nyerünk színtelen, tűs kristályu anyagként. A termék 130 - 131°C-on olvad.

A 2-klór-6-(N,N-dimetil-amino)-9H-purint például a következőképpen állíthatjuk elő:

Xantint(2,6-dihidroxi-9H-purin) foszforoxi-trikloriddal reagáItatunk G. B. Elion és G. H. Hitchings által a J. Am. Chem. Soc., 78, 3508 (1956) helyen leírtak szerint. így 2,6-diklór-9H-purint nyerünk, és ez utóbbit N,N-dimetil-aminnal J. A. Montgomery és Ii. B. Holum által a J. Am. Chem. Soc., 80, 404 (1958) « · • · ·

- 64 helyen leírtak szerint 2-klór-6-(N,N-dimetil-amino)-9H-purinná reagáltatjuk.

2. példa

2,5 g (8,2 mmól) 2-klór-6-(N,N-dimetil-amino)-9-(2-fluor-benzil)-9H-purint (1. példa) és 10 ml etanolos N-metil-amin-oldatot (16 $-os) egy autoklávban 120 órán át melegítünk 80° és 85° közötti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk· A maradékot diklór-metanban vesszük fel. A diklór-metános fázist vizzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, futtatószerként 10 s 1 arányú toluol-etil-acetát elegyet használunk. Az eluátumot bepároljuk, a maradékot diklór-metán-hexán elegyből átkristályositjuk. így a 6-(N,lí-dimetil-amino)-9-(2-fluor-benzil)-2-(N-metil-amino)-9H-purint kapjuk, mely színtelen, tűs kristálya anyag, és 100^o-on olvad.

3· példa

A 2. példában leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a 2-amino-6-(N,N-dimetil-amino)-9-(2-fluor-benzil)-9H-purint is, N-metil-amin helyett ammóniát használva, és a reakcióelegyet 48 órán át 160°-on melegítve. Metanol-dietil-éter elegyből történő átkristályositás után a termék 197 - 198°-on olvad.

4« példa

A 2. példában leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a 2-(N-etil-amino)-6-(N,N-dimetil-amino)-9-(2-fluor-benzil)-9H-purint is, N-metil-amin helyett K-etil-amint használva, és a reakcióelegyet 160 órán át 90 - 95°-on melegítve· A termék diklór-metán-hexán elegyből történő átkristályositás után 76 - 77°-on olvad.

5. példa

A 2. példában leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a 2,6-bisz(N,N-dimetil-amino)-9-(2-fluor-benzil)-9H-purint is, N-metil-amin helyett N,lT-dimetil-amint használva, és a reakcióelegyet 24 órán át 140°-on melegítve. A termék diklór-metán-dietil-éter elegyből történő átkristályositás után 127°-on olvad.

6. példa

Az 1. példában leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a 2-klór-9-(2-fluor-benzil)-6-(N-metil-amino)-9H-purint is, 2-klór-6-(N-metil-amino)-9H-purint használva 2-klór-6-(N,N-dimetil-amino)-9H-purin helyett. A termék metanol-dietil-éter elegyből történő átkristályositás után 169 - 170°-on olvad.

• · • · · *

···« ·« ·· • ·· · .

• · · · · · • 4 ·.

* · ·, β

- 66 A 2-klór-6-(N-metil-amino)-9H-purint például úgy állítjuk elő, hogy 2,6-diklór-9H-purint H-metil-aminnal reagáltatunk, az 1· példában leírt módon· 7· példa

6,5 g (25,7 mmól) 5-amino-2-klór-4-[N-(2-fluor-benzil)-amino]-pirimidint oldunk szobahőmérsékleten 65 ml trietil-ortoformiátban. Az oldathoz 30 mg metán-szulfonsavat adunk, és a reakcióelegyet 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten· Ezután bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 : 1 arányú toluol-etil-aoetát elegyet használunk. Az eluátumot bepároljuk, a kapott maradékot diklór-metán-dietil-éter elegyből átkristályositjuk. így a 2-klór-9-(2-fluor-benzil)-9H-purint nyerjük színtelen kristályos anyag alakjában. A termék 103 - 104°-on olvad.

Az 5-amino-2-klór-4-[N-(2-fluor-benzil )-amino] -pirimidint például a következőképpen állíthatjuk elő:

0,5 g (3,1 mmól) 5-amino-2,4-diklór-pirimidin [D. T. Hurst, Heterocycl., 22, 79 (1984)] 0,35 ml (3,1 mmól) 2-fluor-benzil-amin és 0,46 ml (3,4 mmól) trietil-amin 8 ml 1-butanollal készített keverékét 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután a reakoióelegyet 0°-ra hütjük le. A képződő beige-szinii

- 67 szuszpenziót le szívatjuk, a szüredéket ciklohexánnal mossuk, és 30 percen ét keverés közben szobahőmérsékleten, vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziót ismét szürjíik, és a szüredéket nagyvákuumban 100°-on szárítjuk tetrafoszfor-dekaoxid felett. így az 5-amino-2-klór-4-[N-(2-f luor-benzil)-amino] -pírimidint nyerjük beige-szinü, kristályos anyag alakjában, mely 224 - 225°-on olvad.

8. példa

A 2. példában leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a 9-(2-f luor-benzil )-2-(N-metil-amino)-9H-purint is, 2-klór-9-(2-fluor-benzil)-9H-purint (7. példa) N-metil-aminnal reagáltatva, és a reakcióelegyet 24 órán át 80 - 85°-on melegítve. A termék metanol-dietil-éter elegyből történő átkristályositás után 184 - 185°-on olvad.

9. példa

A 2. példában leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a 2-(N,N-dimetil-amino)-9-(2-fluor-benzil)-9H-purint is, 2-klór-9-(2-fluor-benzil)-9H-purint (7. példa) N,N-dimetil-aminnal 24 órán át 80 - 85°-on reagáltatva. A termék metanol-dietil-éter elegyből történő átkristályositás után 112 - 113°-on olvad.

• ♦

10. példa

A 2, példában leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a 2-amino-9-(2-fluor-benzil)-6-(N-metil-amino)-9H-purint is, 2-klór-9-(2-fluor-benzil)-6-(N-metil-amino)-9H-purint (6. példa) ammóniával reagáltatva· A termék 207 - 20θ°-οη olvad.

11. példa

A 10. példában leirt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a 2,6-bisz(H-metil-amino)-9-(2-fluor-benzil)-9H-purint is, ammónia helyett N-metil-aminnal reagáltatva. A termék 170 - 171°-on olvad.

12. példa

A 10. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a 2-(N,N-dimetil-amino)-9-(2-fluor-benzil)-6-(N-metil-amino)-9H-purint is, ammónia helyett N,N-dimetil-amint reagáltatva. A termék 180 - 181°-on olvad.

13. példa

Az 1 - 12. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő a 2,6-diamino-9-(2-íluor-benzil)-9H-purint is.

• · ···· ·« · ♦ ··· ····· ··· ·· · ··· *····· · t .

·♦♦ · t ·· ··

14« példa k

Az 1 - 12. példákban leírt eljáráséhoz hasonlóan állítjuk elő a 6-amino-9-(2-fluor-benzil)-2-(N-metil-amino)-9H-purint is.

15. példa

Az 1 - 12. példákban leirt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő a 6-amíno-2-(N,N-dimetil-amino)-9-(2*

-fluor-benzil)-9H-purint is.

16. példa

Az 1 - 12. példákban leirt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő a 2-(N-etil-amino)-6-amino-9-(2-fluor-benzil)-9H-purint is.

17· példa

Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 2-klór-6-(N-metil-amino)-9H-purint (6. példa) 2,6-difluor-benzil-bromiddal reagáltatva állítjuk elő a 2-klór-9-(2,6-difluor-benzil)-6-(N-metil-amino)-9H-purint. A termék metanol-dietil-éter elegyből történő átkristályositás után 194 - 195°-on olvad.

- 70 18. példa

A 17. példában leírt eljáráshoz hasonlóan

2-klór-6-(N-met il-amino )-9H-purint (6. példa) 2-klór-benzil-kloriddal reagáltatva állítjuk elő a 2-klór-9-(2-klór-benzil)-6-(N-metil-amino)-9H-purint, mely Ν,Ν-dimetil-formamid-dietil-éter elegyből történő átkristályosít ás után 203 - 204°-on olvad.

19· példa

A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan

2-klór-9- (2,6-difluor-benzil)-6-(N-metil-amino)-9H-purint (17· példa) N,N-dimetil-aminnal 24 órán át 140°-on reagáltatva állítjuk elő a 9-(2,6-diflu.or-benzil) -2-(N, N-dimet il-amino ) -6-(N-met il-amino ) -9H-purint, mely 196 - 199°-on olvad, metanolból történő átkristályositás után.

20· példa

A 2. példában leirt eljáráshoz hasonlóan 2-klór-9-(2-klór-benzil)-6-(N-metil-amino)-9H-purint (18. példa) N-metil-aminnal, 20 órán át 12O°-on reagáltatva állítjuk elő a 2,6-bisz(N-metil-amino)-9-(2-klór-benzil)-9H-purint, mely 151 - 152°-on olvad.

- 71 21. példa

Az 1 - 20. példákban leirt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő megfelelő 2-klór-benzil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok felhasználásával a következő vegyületeket is:

2-klór-9 - (2-klór-benzil )-6-(N ,Ν-dimetil-amino ) -9H-purin,

- (2-klór-benzil) -6-(N, N-dimetil-amino ) -2- (N-metil-amino ) -9H-purin,

2-amino-9 - (2-klór-benzil) -6- (N, N-dimetil-amino ) -9H-purin,

2-(N-etil-amino ) -9-(2-klór-benzil) -6-(N, N-dimetil-amino ) -9H-purin,

-(2-klór-benzil) -2- (N-me t il-amino ) -9H-purin,

-(2 -klór-benzil) -2- (N, N-dimetil-amino ) -9H-purin,

2.6- bisz (N,N-dimetil-amino)-9-(2-klór-benzil) -9H-purin,

2-amino-9-( 2-klór-benzil )-6 - (N-me t il-amino )-9H-purin,

- (2-klór-benzil) -2- (N, N-dimetil-amino ) -6- (N-metil-amino )-9H-purin,

2.6- diamino -9 - (2-klór-benzil) -9H-purin,

6-amino-9 - (2-klór-benzil) -2- (N-metil-amino )-9H-purin,

6-amino-9 -( 2-klór-benzil) -2-(N, N-dimetil-amino) -9H-purin,

2-(N-etil-amino)-6-amino-9-(2-klór-benzil)-9H-purin és

2-klór-9- (2-klór-benzil)-9H-purin

22. példa

Az 1 - 20· példákban leirt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő a megfelelő 2,6-difluor-benzil-csoportot tartalmazó kiindulási anyagok felhasználásával a következő vegyületeket is:

2-klór-9 - (2,6-dif luor-benzil )-6-(N, N-dimet il-amino ) -9H-purin,

9-( 2,6-dif luor-benzil )-6-(N,N-dimetil-amino)-2- (N-metil-amino )-9H-purin,

2-amino-9-( 2,6-dif luor-benzil )-6-(N, N-dimet il-amino )-9H-purin,

2- (N-et il-amino )-9-(2,6-dif luor-benzil) -6 - (N, N-dimet il-amino )-9H-purin,

- (2,6-dif luor-benzil )-2-(N-metil-amino ) -9H-purin,

- (2,6-dií luor-benzil) -2- (N ,N-dimetil-amino ) -9H-purin,

2,6-bisz (N, N-dimet il-amino )-9-(2,6-dif luor-benzil) -9H-purin,

2-amino-9 -(2,6-dif luor-benzil )-6- (N-metil-amino )-9H-purin,

2.6- bisz (N-metil-amino )-9 - (2,6-dif luor-benzil) -9H-purin,

2.6- diamino-9 - (2,6-dif luor-benzil) -9H-purin, ··· ·♦· · • ·· ·*

- 73 6-amino-9 -(2,6-difluor-benzil)-2- (N-metil-amino )-9Hpurin,

6-amino-9-(2,6-dif luor-benzil)-2-(N,N-dimetil-amino)-9H-purin,

2-(N-etil-amino ) -6-amino-9- (2,6-dif luor-benzil) -9H-purin és

2-klór-9 - (2,6-dif luor-benzil)-9H-purin.

23· példa

Az 1 - 22· példákban leirt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket is:

6-(N-acetil-amino)-9-(2-fluor-benzil)-2-(N-metil-amino)-9H-purin,

6-(N-acetil-amino)-9-(2-klór-benzil)-2-(N-metil-amino)-9H-purin és

6- (N-acetil-amino) -9 - (2,6-difluor-benzil)-2-(N-metil-amino ) -9H-purin.

♦····* ·· • ·· · « • ·· « ·«

24. példa

Egyenként 50 mg hatóanyagot, például 6-(N,N-dimetil-amino ) -9 - (2-f luor-benzil)-2- (N-metil-amino ) -9H-purint vagy valamely gyógyászatilag felhasználható sóját tartalmazó tablettákat a következőképpen állíthatunk elő:

Összetétel (10 000 tablettára):

hatóanyag laktóz burgonyakeményitő zselatin talkum magnézium-sztearát szilicium-dioxid (nagy diszperzitásu) etanol

500,0 g

500,0 g

352,0 g

3,0 g

60,0 g

10,0 g

20,0 g szükség szerint.

A hatóanyagot a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel összekeverjük, és a keveréket a zselatin alkohollal készített oldatával benedvesitjük, majd egy szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után hozzáadjuk a maradék burgonyakeményitőt, talkumot, magnézium-sztearátot és a nagydiszperzitásu szilioium-dioxidot, majd a keveréket egyenként 145,0 mg súlyú, 50,0 g hatóanyag

- 75 tartalmú tablettákká préseljük, melyek £ finomabb ada golás céljából osztórovátkákkal lehetnek ellátva·

25. példa

Egyenként 200 mg hatóanyagot, például 6-(: -dimetil-amino)-9-(2-fluor-benzil)-2-(N-metil-amino -9H-purint vagy valamely gyógyászátilag elfogadható sóját tartalmazó lakkozott tablettákat például a kö vetkezőképpen állíthatunk elő:

Összetétel (500 tablettára):

hatóanyag laktóz kukoricakeményitő talkum kalcium-sztearát hidroxipropil-raetilcellulóz Sellak víz diklór-metán

A hatóanyagot, laktózt

100,00 g

100,00 g

70,00 g

8.50 g

1.50 g

1,18 g

0,32 g szükség szerint szükség szerint.

és 40 g kukoricakeményi tőt összekeverünk, és 15 g kukoricakeményitőből vízzel, melegítés közben készített csirizzel benedvesitjük és granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, hozzáadjuk a

- 76 maradék kukoricakeményitőt, a talkumot és a kalcium-sztearátot, és összekeverjük. A keveréket egyenként 560 mg súlyú tablettákká préseljük, és ezeket a hidroxipropil-metilcellulóz és a sellak diklór-metánnal készített oldatával lakkozzuk. így végül 563 mg súlyú tablettákat kapunk.

26. példa

A 24. és 25. példákban leirt eljárásokhoz hasonlóan állíthatunk elő olyan gyógyászati készítményeket, melyek más, például egy, az 1 - 23. példák bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák hatóanyagként.

Claims (30)

1· Eljárás (I) általános képletii vegyűletek és sóik - mely képletben

Ph halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, hidrogénatom vagy egy szabad vagy alifás, oikloalifás, cikloalifás-alifás és/vagy acilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, és Rg halogénatom, rövidszénláncu alkoxicsoport, rövidszénláncu alkilcsoport vagy egy szabad vagy alifás, oikloalifás, cikloalifás-alifás és/vagy acilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, azzal a feltétellel, hogy Rg halogénatomtól eltérő jelentésű, amennyiben Ph 2-fluor-fenilvagy 2,5- vagy 2,6-difluor-fenil-csoportot és egy -N(R₁₁)(R₁g) (la) általános csoport, ahol hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és hidrogénatom, metilosoport, hidroxi-metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, ciklopropil-, ciklopentil- vagy oiklopropil-metil-csoport, vagy képletű

R_1;L hidrogénatom és

R₁₂ metoxi-metil-csoport, és azzal a további feltétellel, hogy Rg klóratomtól eltérő jelentésű, ha Ph 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil- vagy 3,4-diklór-fenil-csoportot jelent, és N,N-dimetil-amino-csoport -, vagy olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

Ph 2-fluor-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoport,

R-metil-amino-csoport vagy N,N-dimetil-amino-csoport, és

R₂ klóratom, és sóik előállitására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületben, ahol egy Χ_χ nukleofug leváló csoport, és

Zg egy Xg nukleofug leváló csoport, vagy egy

Rg csoport, vagy

Z_± egy R^ csoport, és

Zg egy Xg nukleofug leváló csoport, vagy egy ilyen vegyület tautomerjében és/vagy valamely sójában a Z₁ csoportot R^ csoporttá és/vagy a Zg csoportot Rg csoporttá alakítjuk, vagy • · · · ·

b) egy (III) általános képletű vegyületből, ahol

Y hidroxicsoport, merkaptocsoport vagy adott esetben alifás csoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy egy ilyen vegyűlet tautomerjéből és/vagy valamely sójából Y-H képletű vegyületet eliminálunk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyűlet, melyben

Rg aminocsoport, vagy egy ilyen vegyűlet valamely sója előállításához egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol

Y_a és csoportok egyike cianocsoport és a másik hidrogénatom, vagy egy ilyen vegyűlet tautomerjét és/vagy valamely sóját gyürüzárjuk, vagy

d) egy (V) általános képletű vegyietet vagy egy ilyen vegyűlet valamely sóját hangyasavval vagy ennek valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy

e) egy (VI) általános képletű vegyületet vagy egy ilyen vegyűlet valamely sóját X^CHg-Ph (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol

Χ_χ egy nukleoíug leváló csoport, vagy

f) olyan (I) általános képletű vegyület vagy valamely sója előállításához, ahol az

R₁ és Rg csoportok legalább egyike aminocsoportot jelent, egy (VIII) általános képletű vegyületben, ahol egy amino-védőcsoport és

S₂ egy amino-védőcsoport vagy Rg csoport, vagy ahol

Sj egy R^ csoport és

Sg amino-védőcsoport, vagy egy ilyen vegyület valamely sójában az S^ csoportot R₁ csoporttá és/vagy az Sg csoportot Rg csoporttá alakítjuk, és kivánt esetben egy bármely eljárás szerint adott esetben nyert izomerkeveréket az egyes komponensekre választunk szét, és az (I) általános képletű izomert különítjük el, egy találmány szerint vagy más módon nyert (I) általános képletű vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakítunk, egy találmány szerint nyert szabad (I) általános képletű vegyületet sóvá vagy egy találmány szerint nyert (I) általános képlett! sót a szabad vegyületté vagy az (I) általános képletü vegyület más sójává alakítunk és/vagy egy találmány szerint, adott esetben nyert sztereoizomer-elegyet a sztereoizomerekre választunk szét és a kivánt sztereoizomert izoláljuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben - figyelembevéve az 1. igénypontban említett feltételeket halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, hidrogénatom, aminocsoport, N-mono- vagy N,N-di-(rövidszénláncu)-alkil-amino-, N- [ (rövidsz énláncu) -alkoxi- (rövidsz énláncu) -alkil] -amino-, N-[hidroxi-(rövidsz énláncu) -alkil] -amino-, N-[hidroxi-(rövidszénláncu)-alkil]-N-(rövidsz énláncu)-alkil-amino-, N-mono- vagy Ν,Ν-di-cikloalkil-amino-, N-cikloalkil-N-(rövidszénláncu)-alkil-amino-, N-mono- vagy N,N-di-[cikloalkil-(rövidszénláncu)-alkil]-amino-, N-[cikloalkil-(rövidsz énláncu) -alkil] -N- (rövidsz énláncu )-alkil-amino-, N-(rövidszénláncu)-alkanoil-aminovagy N- (rövidszénláncu) -alkanoil-N- (rövidszénláncu)-alkil-amino-csoport és halogénatom, rövidszénláncu alkoxicsoport, rövidszénláncu alkil-, aminocsoport, N-monovagy N,N-di-(rövidszénláncu)-alkil-amino-, N-[(rövidszénláncu)-alkoxi-(rövidszénláncu)-alkil]-amino-, N-[hidroxi-(rövidszénláncu)-alkil-amino-, N-[hidroxi-(rövidszénláncu)-

-alkil] -N -rövidszéni áncu )-alkil-amino -,

N-mono- vagy H,K-di-cikloalkil-amino-csoport, N-cikloalkil-N- (rövidszénláncu)-alkil-amino-, N-mono- vagy N,K-di{cikloalkil-(rövidszénláncu) -alkil]-amino-, N-[cikloalkil-(rövidszénláncu) -alkil] -N-(rövidszénláncu) -alkil-amino-, N-(rövidszénláncu)-alkanoil-aminovagy N-(rövidszénláncu)-alkanoil-N-(rövidszénláncu) -alkil-amino-csoport, vagy olyan (I) általános képletii vegjöLetek és sóik előállítására, mely képletben

Ph. 2-f luor-fenil-csöpört,

R^ N-metil-amino- vagy N,N-dimetil-amino-csoport és

R2 klóratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk·

3. Az 1· igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képlett! vegyűletek és sóik előállítására, mely képletben - figyelembevéve az 1· igénypontban említett feltételeket -

Ph 2-, 3- vagy 4-halogén-fenil-csoport, 2,3-, 2,5vagy 2,6-dihalogén-fenil- vagy 2,3,6- vagy

2,5,6-trihalogén-fenil-csoport, ahol a halogénatom legfeljebb 35 atomszámu halogénatom, • · · hidrogénatom, aminocsoport, N-(l-4 szénatomos) -alkil-amino-, N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, N-(3-6 szénatomos)-cikloálkil-amino- vagy H-(rövidszénláncu)-alkanoil-amino-osoport, és legfeljebb 35 atomszému halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, N-(3-6 szénatomos cikloalkil-aminovagy N-(rövidszénlánou)-alkanoil-amino-csoport, vagy olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben

Ph

2-fluor-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoport,

N-metil-amino- vagy N,N-dimetil-amino-csoport, és klóratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben - figyelembevéve az 1. igénypontban említett feltételeket Ph

2-halogén-fenil- vagy 2,6-dihalogén-fenil-csoport, ahol a halogénatom legfeljebb 35 atomszámu halogénatom,

R^ hidrogénatom, aminocsoport, N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-, N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino- vagy N-(rövidszénláncu)-alkanoil-amino-csoport, és

R₂ legfeljebb 35 atomszámu halogénatom, N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino- vagy N,N-di-(l-4 szénatomos )-alkil-amino-csoport, vagy olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására , mely képletben

Ph 2-fluor-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoport, metil-amino- vagy Ν,Ν-dimetil-amino-csoport, és

R₂ klóratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben - figyelembevéve az 1. igénypontban említett feltételeket -

Ph 2-fluor-fenil-, 2-klór-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoport,

R^ hidrogénatom, aminocsoport, N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino- vagy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, és

R₂ legfeljebb 35 atomszámu halogénatom, aminocsoport, N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino- vagy

N,N-di-(l-4 szénatomos )-alkil-amino-csoport, vagy olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben

Ph 2-fluor-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoport,

R^ N-metil-amino- vagy N,N-dimetil-amino-csoport, és

R₂ klóratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben - figyelembevéve az 1. igénypontban említett feltételeket -

Ph 2-fluor-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoport,

N-(l-4 szénatomos )-alkil-amino- vagy N,N-di-(1-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport és

Rg legfeljebb 35 atomszámu halogénatom, aminocsoport, N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino- vagy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, vagy olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben

Ph 2-fluor-fenil- vagy 2,6-difluor-fenil-csoport, és

R₂ klóratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

7. Az 1, igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben - figyelembe véve az 1. igénypontban említett feltételeket -

Ph 2-fluor-fenil-csoport,

N,N-di-(l-4 szénatomos )-alkil-amino-csoport, és R₂ legfeljebb 35 atomszámu halogénatom, amino- vagy

N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-osoport, vagy olyan (I) általános képletű vegyület vagy sói előállítására, mely képletben

Ph 2-fluor-fenil-csoport,

R₁ Ν,Ν-dimetil-amino-csoport és

Rg klóratom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, mely képletben

Ph 2-fluor-fenil-csoport,

R_x N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-Qsoport és

Rg N-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-osoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

·· ? · · · · · ··· • ···· · · · « ··· · · ·· **

- 87 _

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-klór-6-

-(N,N-dimetil-amino)-9-(2-fluor-benzil)-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-(N,N-dimet il-amino)-9-(2-fluor-benzil)-2-(N-me til-amino)-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-6-(Ν,Ν-dimetil-amino)-9-(2-fluor-benzil)-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(N-etil-amino ) -6- (N, N-dime til-amino ) -9 - (2-f luor-benzil )-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-bisz- (N, N-dimetil-amino)-9-(2-fluor-benzil) -9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-klór-

-9- (2-f luor-benzil) -6- (N-metil-amino) -9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-klór-

-9-(2-fluor-benzil)-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(2-fluor-benzil )-2-(N-metil-amino )-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

17· Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(N,N-dimetil-amino)-9-(2-fluor-benzil)-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-amino-

-9 - (2 -f luor-benzil) -6 - (N-metil-amino ) -9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

19. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-bisz(Ν,Ν-dimetil-amino )-9-(2-f luor-benzil )-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

20. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(N,N-dimetil-amino )-9-(2-fluor-benzil)-6-(N-metil-amino )-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

21. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-diamino-9-(2-fluor-benzil)-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

22. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-klór-9-(2,6-difluor-benzil)-6-(N-metil-amino)-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

23. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-amino-9-(2-fluor-benzil)-2-(N-metil-amino)-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

24. Az 1, igénypont szerinti eljárás 2-klór-9-(2-klór-benzil)-6-(N-metil-amino)-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

25. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6-amino-2-(N,N-dimetil-amino)-9-(2-fluor-benzil )-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

26. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(2,6-difluor-benzil)-2-(N,N-dimetil-amino)-6- (N-metil-amino)-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

27. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(N-etil-amino)-6-amino-9-(2-fluor-benzil)-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

28. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,6-bisz(N-metil-amino)-9-(2-klór-benziL )-9H-purin vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

29. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 - 28. igénypontok bármelyike szerint nyert (I) általános képletű vegyületeket vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójukat - mely képletben Ph, R₁ és Rg az 1. igénypontban megadott jelentésű - a gyógyszerkészitésnél szokásos adalékanyagokkal együtt szokásos dózisformává alakítjuk.

30. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1 -5. és 7 - 28. igénypontok bármelyike szerint nyert (I) általános képletű vegyületeket vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójukat - mely képletben Ph, és Rg az 1. igénypontban megadott jelentésű - a gyógyszerkészitésnél szokásos adalékanyagokkal együtt szokásos dózisformává alakitjuk.