JP4279784B2

JP4279784B2 - １，３−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物

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Publication number: JP4279784B2
Application number: JP2004556886A
Authority: JP
Inventors: 和信吉良; リチャードクラーク; 誠二吉川; 泰介上原
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2002-12-04
Filing date: 2003-12-02
Publication date: 2009-06-17
Anticipated expiration: 2023-12-02
Also published as: CN100376573C; CN1745080A; EP1568699A4; US20060111362A1; ZA200504973B; US7524847B2; NO20053246L; MXPA05005983A; AU2003302657B2; EP1568699A1; RU2328498C9; PL377187A1; AU2003302657B8; RU2005120780A; WO2004050656A1; HK1086556A1; AU2003302657A2; JPWO2004050656A1; NZ540495A; CA2507763A1

Description

本発明は、ＤＰＰＩＶ阻害作用を有する新規化合物に関するものであり、特にＤＰＰＩＶ阻害剤として有用な１，３ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物に関する。

ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（Dipeptidyl peptidase-IV：ＤＰＰＩＶ）は、ポリペプチド鎖の遊離Ｎ末端から−Ｘ−Ｐｒｏ（Ｘはいかなるアミノ酸でもよい）のジペプチドを特異的に加水分解するセリンプロテアーゼの１種である。

このＤＰＰＩＶによって、食後に腸管より分泌されるグルコース依存的インスリン分泌刺激ホルモン（インクレチン；ＧＬＰ−１、Glucagon-Like Peptide-1 and GIP;Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide）は、速やかに分解、不活性化される。このＤＰＰＩＶによるＧＬＰ−１の分解を抑制することで、インクレチン（ＧＬＰ−１及びＧＩＰ）による作用は増強され、グルコース刺激による膵β細胞からのインスリン分泌は亢進する。その結果、経口糖負荷試験後の高血糖を改善することが明らかにされている（非特許文献１参照）。また、ＧＬＰ−１が食欲、摂食量抑制効果への関与、またＧＬＰ−１の膵β細胞の分化、増殖促進作用にもとづくβ細胞保護作用も明らかにされている。

これらのことよりＤＰＰＩＶ阻害剤が、肥満、糖尿病などのＧＬＰ−１、ＧＩＰが関与する疾患に対する有用な治療剤、予防剤となりうることが期待できる。

以下に記すように糖尿病を含めた様々な疾患とＤＰＰＩＶの関連性が報告されており、これらのことからもＤＰＰＩＶ阻害がそれらの治療剤となりうることが期待できる。
（１）ＡＩＤＳの予防、治療剤（非特許文献２参照）
（２）骨粗鬆症の予防、治療剤（非特許文献３参照）
（３）消化管障害（intestinal disorder）の予防、治療剤（非特許文献４参照）
（４）高脂血症、糖尿病、肥満の予防、治療剤（非特許文献５，６参照）
（５）血管新生の予防、治療剤（非特許文献７参照）
（６）不妊症の予防、治療剤（特許文献１参照）
（７）炎症性疾患、自己免疫疾患、慢性関節リウマチの予防、治療剤（非特許文献８参照）
（８）ガンの予防、治療剤（非特許文献９、１０参照）
（９）多発性硬化症の予防、治療剤（非特許文献１１参照）

ＤＰＰＩＶ阻害剤としては、いくつか知られているが（特許文献２〜１１参照）、１，３−ジヒドロ−イミダゾール縮合環を有するＤＰＰＩＶ阻害剤は知られていない。
Diabetologia 1999 Nov;42(11):1324-31 Science, 262, 2045-2050, 1993. Clinical chemistry, 34, 2499-2501, 1988. Endocrinology, 141, 4013-4020, 2000. Diabetes, 47, 1663-1670, 1998, Life Sci;66(2):91-103, 2000 Agents and actions, 32, 125-127, 1991. 2001, 166, 2041-2048, The Journal of Immunology. Br J Cancer 1999 Mar;79(7-8):1042-8, J Androl 2000 Mar-Apr;21(2):220-6 The Journal of Immunology, 2001, 166: 2041-48 ＷＯ００／５６２９６米国公開２００１０２０００６号米国特許６，３０３，６６１号米国特許６，０１１，１５５号米国特許５５４３３９６号ＷＯ０２／０２５６０ＷＯ００／３４２４１ＷＯ９９／６１４３１ＷＯ９９／６７２７９ＷＯ９７／４０８３２ＷＯ９５／２９６９１ＷＯ０２／０６８４２０

上記のごとく、医薬として有用なＤＰＰＩＶ阻害作用を有する化合物の提供が切望されている。しかしながら、優れたＤＰＰＩＶ阻害作用を示し、かつ、医薬としても有用性が高く臨床で有効に作用する化合物は未だ見出されていない。すなわち、本発明の目的は、上記疾患（特に糖尿病疾患など）の治療または予防剤として有用なＤＰＰＩＶ阻害作用を有する化合物を探索し、見出すことにある。

本発明者らは上記趣旨を解決すべく鋭意研究を行った結果、新規な１，３−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物を合成することに成功し、これらの化合物が優れたＤＰＰＩＶ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、下記を含む。
〔１〕一般式

〔式中、Ｔ^１は環中の窒素原子が１または２個である、置換基を有していてもよい単環式または二環式である４〜１２員複素環を意味する；
Ｘ^３は酸素原子、硫黄原子または式

を意味する；
Ｘ^４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基または置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル基を意味する；
Ｘ^１は、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基を意味する；
Ｚ^１は窒素原子または式−ＣＲ^３＝を意味する；
Ｚ^２およびＺ^３はそれぞれ独立して窒素原子、式−ＣＲ^１＝、カルボニル基または式−ＮＲ^２−を意味する；
式（Ｉ）中、式

は二重結合または単結合を意味する；
式（Ｉ）中、式

が二重結合の場合、Ｚ^２およびＺ^３はそれぞれ独立して窒素原子または式−ＣＲ^１＝を意味する；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸ^２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい４〜８員ヘテロ環式基または式−Ａ^０−Ａ^１−Ａ^２で表わされる基を意味する；
Ａ^０は単結合、または下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ_１−６アルキレン基を意味する；
Ａ^１は単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲ^Ａ−、式−ＣＯ−ＮＲ^Ａ−、式−ＮＲ^Ａ−ＣＯ−、式−ＳＯ_２−ＮＲ^Ａ−または式−ＮＲ^Ａ−ＳＯ_２−を意味する；
Ａ^２およびＲ^Ａはそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基またはＣ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル基を意味する；
ただし、Ａ^２およびＲ^Ａはそれぞれ独立して下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。
<置換基群Ａ>
置換基群Ａは、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、式−ＮＲ^Ｂ４−Ｒ^Ｂ５（式中、Ｒ^Ｂ４およびＲ^Ｂ５は水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味する。）、式−ＣＯ−Ｒ^Ｂ６（式中、Ｒ^Ｂ６は１−ピロリジニル基、１−モルフォリニル基、１−ピペラジニル基または１−ピペリジル基を意味する。）および式−ＣＯ−Ｒ^Ｂ−Ｒ^Ｂ２（式中、Ｒ^Ｂは単結合、酸素原子または式−ＮＲ^Ｂ３−を意味する。Ｒ^Ｂ２およびＲ^Ｂ３はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル基または５〜１０員ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基からなる群を意味する。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔２〕一般式

〔式中、Ｚ^３ａは窒素原子または式−ＣＲ^２ａ＝を意味する；
Ｘ^３ａは酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ｔ^１ａは環中の窒素原子が１または２個である、アミノ基またはＣ_１−６アルキルアミノ基を有していてもよい単環式４〜８員複素環を意味する；
Ｘ^１ａは水素原子、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基またはベンジル基を意味する；
Ｒ^１ａおよびＲ^２ａはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、シアノ基または式−Ａ^０ａ−Ａ^１ａで表わされる基を意味する；
Ａ^０ａは酸素原子、硫黄原子または−ＮＡ^２ａ−で表わされる基を意味する；
Ａ^１ａは水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、フェニル基、シアノフェニル基、カルバモイルフェニル基、ベンジル基、ピリジルメチル基またはピリジル基を意味する；
Ａ^２ａは水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味する；
Ｘ^２ａは水素原子、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、シクロヘキセニル基、１Ｈ−ピリジン−２−オン−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−イル基、下記置換基群Ｂから選ばれる基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、下記置換基群Ｂから選ばれる基を有していてもよいフェニル基、下記置換基群Ｂから選ばれる基を有していてもよい５または６員ヘテロアリール基、下記置換基群Ｂから選ばれる基を有していてもよいフェニルＣ_１−６アルキル基または下記置換基群Ｂから選ばれる基を有していてもよいピリジルＣ_１−６アルキル基を意味する；
<置換基群Ｂ>
置換基群Ｂは、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシル基およびＣ_１−６アルコキシカルボニル基からなる群を意味する。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔３〕一般式

〔式中、Ｔ^１ｂはピペラジン−１−イル基、３−アミノ−ピペリジン−１−イル基
または３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル基を意味する；
Ｘ^１ｂは２−ペンチニル基、２−ブチニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ブテニル基またはベンジル基を意味する；
Ｒ^１ａおよびＸ^２ａは〔２〕記載のＸ^１ａおよびＸ^２ａと同意義である。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔４〕Ｒ^１ａが水素原子、塩素原子、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、メチルチオ基、アリルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、フェニルオキシ基、シアノフェニルオキシ基、カルバモイルフェニルオキシ基、フェニルメチルオキシ基、（フェニルメチル）アミノ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリジルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基である〔２〕または〔３〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔５〕Ｒ^１ａが水素原子、メトキシ基、エトキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、２−シアノフェニルオキシ基または２−カルバモイルフェニルオキシ基である〔２〕または〔３〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔６〕Ｘ^２ａが水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−メチルプロピル基、式−ＣＨ_２−Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０はカルバモイル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、シアノ基、シクロプロピル基またはメトキシ基を意味する。）で表わされる基、３−シアノプロピル基、アリル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−シクロヘキシニル基、クロロピリジル基、メトキシピリジル基、メトキシピリミジル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピリジルメチル基、１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル基、下記置換基群Ｙから選ばれる基を有していてもよいフェニル基、下記置換基群Ｙから選ばれる基を有していてもよいベンジル基または下記置換基群Ｙから選ばれる基を有していてもよいフェネチル基であり、
置換基群Ｙが塩素原子、臭素原子、メトキシ基、シアノ基、ビニル基およびメチル基からなる群である〔２〕〜〔５〕いずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔７〕Ｘ^２ａがメチル基、ｎ−プロピル基、アリル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、シクロプロピルメチル基、フェニル基、３−ピリジル基、３−フリル基、３−チエニル基、２−メトキシ−５−ピリミジニル基、２−メトキシ−５−ピリジル基、２−クロロ−４−ピリジル基または１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル基である〔２〕〜〔５〕いずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔８〕〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬。
〔９〕〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
〔１０〕〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物と製剤化補助剤からなる医薬組成物。
〔１１〕〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する糖尿病、肥満、高脂血症、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、消化管障害、血管新生、不妊症、炎症性疾患、多発性硬化症、アレルギー性疾患もしくはガンの予防または治療剤、免疫調整剤、ホルモン調節剤または抗リウマチ剤。
〔１２〕〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する糖尿病の予防または治療剤。
〔１３〕〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与する、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害が有効な疾患の治療または予防方法。
〔１４〕前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害が有効な疾患が、糖尿病である、〔１３〕記載の治療または予防方法。
〔１５〕薬剤の製造のための、〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
〔１６〕前記薬剤が、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害が有効な疾患の治療剤または予防剤である〔１５〕記載の使用。
〔１７〕前記薬剤が、糖尿病が有効な疾患の治療剤または予防剤である〔１５〕記載の使用。

以下に、本願明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。

なお、本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては特に限定されず、いずれの場合も含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形単一または混合物であってもよく、また、無水物であっても水和物であってもどちらでもよい。さらに、本発明の化合物は、他のある種の溶媒を吸収した溶媒和物であってもよい。

また、本発明化合物が生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けてなお所望の活性を示す化合物をも包含し、さらに本発明は生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて本発明化合物を生成する化合物をも包含する。

上記「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としてはメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等があげられる。

上記「Ｃ_２−６アルケニル基」とは、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としてはビニル基、アリル基、１−プロペニル基、１−メチルビニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等があげられる。

上記「Ｃ_２−６アルキニル基」とは、炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としてはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等があげられる。

上記「Ｃ_３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチニル基などがあげられる。

上記「Ｃ_１−６アルキレン基」とは前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、メチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。

上記「Ｃ_１−６アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」が結合した酸素原子であることを意味し、具体例としてはメトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等があげられる。

上記「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基」とは前記定義の「Ｃ_１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基、２−メチル−１−プロピルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル基等があげられる。

上記「Ｃ_１−６アルキルチオ基」とは前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」が結合した硫黄原子であることを意味し、具体例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、２−メチル−１−プロピルチオ基、２−メチル−２−プロピルチオ基、１−ブチルチオ基、２−ブチルチオ基、１−ペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基、２−メチル−１−ブチルチオ基、３−メチル−１−ブチルチオ基、２−メチル−２−ブチルチオ基、３−メチル−２−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−プロピルチオ基、１−へキシルチオ基、２−へキシルチオ基、３−へキシルチオ基、２−メチル−１−ペンチルチオ基、３−メチル−１−ペンチルチオ基、４−メチル−１−ペンチルチオ基、２−メチル−２−ペンチルチオ基、３−メチル−２−ペンチルチオ基、４−メチル−２−ペンチルチオ基、２−メチル−３−ペンチルチオ基、３−メチル−３−ペンチルチオ基、２，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−ブチルチオ基、２−エチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−２−ブチルチオ基、２，３−ジメチル−２−ブチルチオ基等があげられる。

上記「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

上記「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を意味する。

上記「４〜８員ヘテロ環」とは、
1)環式基の環を構成する原子の数が４〜８であり、
2)環式基の環を構成する原子中にヘテロ原子を１から２個であり、
3)環中の二重結合が０〜２個であり、
4)環中のカルボニル基が０〜３個である、
5)単環式である非芳香族性の環を意味する。

「４〜８員ヘテロ環」として具体例としては、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、チアゾリジン環、ジオキサン環、イミダゾリン環、チアゾリン環、アゼチジン環、式

（式中、ｓは１〜３の整数を意味し、Ｔ^４はメチレン基、酸素原子または式−ＮＴ^５−（式中、Ｔ^５は水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基を意味する。）で表わされる環などが挙げられる。

上記「４〜８員ヘテロ環式基」とは、前記定義の「４〜８員ヘテロ環」から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。

上記「Ｃ_６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族性の炭化水素環式基をいい、具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などがあげられる。

「５〜１０員ヘテロアリール環」とは、環式基の環を構成する原子の数が５ないし１０であり、環式基の環を構成する原子中にヘテロ原子を含有する芳香族性の環を意味し、具体例としては、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピラゾール環、フラザン環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、インドール環、イソインドール環、インダゾール環、クロメン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、ナフチリジン環、フタラジン環、プリン環、プテリジン環、チエノフラン環、イミダゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンズオキサゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズチアジアゾール環、ベンズイミダゾール環、イミダゾピリジン環、ピロロピリジン環、ピロロピリミジン環、ピリドピリミジン環などがあげられる。

上記「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、前記定義「５〜１０員ヘテロアリール環」から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。

上記「Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ_１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ_６−１０アリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニル−１−プロピル基などがあげられる。

上記「５〜１０員ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ_１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、２−ピリジルメチル基、２−チエニルメチル基などがあげられる。

「５または６員ヘテロアリール環」とは、環式基の環を構成する原子の数が５ないし６であり、環式基の環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環を意味し、具体例としては、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピラゾール環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環などがあげられる。

「５または６員ヘテロアリール基」とは、この「５または６員芳香族ヘテロアリール環」から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。

上記「ピリジル基」とは、２−ピリジル基、３−ピリジル基または４−ピリジル基を意味する。

上記「フリル基」とは、２−フリル基または３−フリル基を意味する。

上記「チエニル基」とは、２−チエニル基または３−チエニル基を意味する。

上記「シクロヘキセニル基」とは、１−シクロヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基または３−シクロヘキセニル基を意味する。

上記「１Ｈ−ピリジン−２−オン−イル基」とは、「１Ｈ−ピリジン−２−オン」から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基を意味し、具体例としては式

があげられる。

上記「１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−イル基」とは、「１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン」から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基を意味し、具体例としては式

があげられる。

上記「フェニルＣ_１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ_１−６アルキル基」中の任意の水素原子をフェニル基で置換した基を意味し、具体例としてはベンジル基、フェネチル基、３−フェニル−１−プロピル基などがあげられる。

上記「ピリジルＣ_１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ_１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ピリジル基」で置換した基を意味し、具体例としては、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基または４−ピリジルメチル基などがあげられる。

上記「ピリジルメチル基」とは、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基または４−ピリジルメチル基を意味する。

上記「ピリジルオキシ基」とは、２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ基または４−ピリジルオキシ基を意味する。

上記「ピリジルメチルオキシ基」とは、２−ピリジルメチルオキシ基、３−ピリジルメチルオキシ基または４−ピリジルメチルオキシ基を意味する。

上記「シアノフェニル基」とは、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基または４−シアノフェニル基を意味する。

上記「カルバモイルフェニル基」とは、２−カルバモイルフェニル基、３−カルバモイルフェニル基または４−カルバモイルフェニル基を意味する。

上記「シアノフェニルオキシ基」とは、２−シアノフェニルオキシ基、３−シアノフェニルオキシ基または４−シアノフェニルオキシ基を意味する。

上記「カルバモイルフェニルオキシ基」とは、２−カルバモイルフェニルオキシ基、３−カルバモイルフェニルオキシ基または４−カルバモイルフェニルオキシ基を意味する。

上記「クロロピリジル基」とは、前記定義「ピリジル基」中の任意の水素原子を塩素原子で置換した基を意味し、具体例としては２−クロロピリジン−３−イル基、２−クロロピリジン−４−イル基または６−クロロピリジン−３−イル基などがあげられる。

上記「メトキシピリジル基」とは、前記定義「ピリジル基」中の任意の水素原子をメトキシ基で置換した基を意味し、具体例としては２−メトキシピリジン−３−イル基、２−メトキシピリジン−４−イル基または６−メトキシピリジン−３−イル基などがあげられる。

上記「メトキシピリミジル基」とは、前記定義「ピリミジル基」中の任意の水素原子をメトキシ基で置換した基を意味し、具体例としては２−メトキシピリミジン−５−イル基または２−メトキシピリミジン−４−イル基などがあげられる。

上記「環中の窒素原子が１または２個である、置換基を有していてもよい単環式または二環式である４〜１２員複素環」とは、
1)環式基の環を構成する原子の数が４ないし１２であり、
2)環式基の環を構成する原子中に１または２個の窒素原子を含有し、
3)置換基を有していてもよい
4)単環式または二環式である非芳香族性の環を意味する。
具体的には、式

（式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０または１を意味する。Ｒ^３１ないしＲ^４４におけるいずれか２つは一緒になってＣ_１−６アルキレン基を形成してもよい。）で表わされる基を意味する。

[Ｔ^１ａの意義]
Ｔ^１ａは、「環中の窒素原子が１または２個である、アミノ基またはＣ_１−６アルキルアミノ基を有していてもよい単環式４〜８員複素環式基」を意味するが
１．環式基の環を構成する原子の数が４ないし８であり、
２．環式基の環を構成する原子中の窒素原子が１または２個であり、
３．置換基としてアミノ基またはＣ_１−６アルキルアミノ基を有していてもよい、
４．単環式非芳香族性の環式基を意味する。

上記「Ｃ_１−６アルキルアミノ基」とは前記定義の「Ｃ_１−６アルキル基」が１または２つ結合した窒素原子であることを意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基などが挙げられる。
（１）Ｔ^１ａとして好適には、ピペラジン−１−イル基、[１．４]ジアゼパン−１−イル基、[１．５]ジアゾカン−１−イル基、アミノ基もしくはＣ_１−６アルキルアミノ基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、アミノ基もしくはＣ_１−６アルキルアミノ基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、アミノ基もしくはＣ_１−６アルキルアミノ基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、アミノ基もしくはＣ_１−６アルキルアミノ基を有していてもよいアゼパン−イル基またはアミノ基もしくはＣ_１−６アルキルアミノ基を有していてもよいアゾカン−イル基であり、
（２）より好適には式

（式中、Ｒ^５０はアミノ基またはメチルアミノ基を意味する；Ｒ^５１およびＲ^５２のうちいずれか一方がアミノ基またはメチルアミノ基を意味し、もう一方は水素原子を意味する；Ｒ^５３およびＲ^５４のうちいずれか一方がアミノ基またはメチルアミノ基を意味し、もう一方は水素原子を意味する；Ｒ^５５〜Ｒ^５７のうちいずれか一個がアミノ基またはメチルアミノ基を意味し、残り２個は水素原子を意味する。）で表わされる基であり、
（３）さらに好適にはピペラジン−１−イル基、３−アミノ−ピペリジン−１−イル基または３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル基であり、
（４）もっとも好適にはピペラジン−１−イル基である。

[Ｔ^１ｂの意義]
Ｔ^１ｂは、ピペラジン−１−イル基、３−アミノ−ピペリジン−１−イル基または３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル基を意味するが、好適にはピペラジン−１−イル基である。

[Ｘ^３ａの意義]
Ｘ^３ａは、酸素原子または硫黄原子を意味するが、好適には酸素原子である。

[Ｘ^１ａの意義]
Ｘ^１ａは、水素原子、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基またはベンジル基を意味するが、
（１）好適には水素原子、２−ペンチニル基、２−ブチニル基、３−メチル−２−ブテニル基、ベンジル基または２−ブテニル基であり、
（２）より好適には２−ブチニル基または２−ブテニル基であり、
（３）さらに好適には２−ブチニル基である。

[Ｘ^１ｂの意義]
Ｘ^１ｂは、水素原子、２−ペンチニル基、２−ブチニル基、３−メチル−２−ブテニル基、ベンジル基または２−ブテニル基を意味するが、
（１）好適には２−ブチニル基または２−ブテニル基であり、
（２）より好適には２−ブチニル基である。

[Ｒ^１ａの意義]
Ｒ^１ａは、「水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、シアノ基または式−Ａ^０ａ−Ａ^１ａ (式中、Ａ^０ａは酸素原子、硫黄原子または−ＮＡ^２ａ−で表わされる基を意味し、Ａ^１ａは水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、フェニル基、シアノフェニル基、カルバモイルフェニル基、ベンジル基、ピリジルメチル基またはピリジル基を意味し、Ａ^２ａは水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味する）で表わされる基」を意味するが、
（１）好適には、水素原子、塩素原子、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、メチルチオ基、アリルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、フェニルオキシ基、シアノフェニルオキシ基、カルバモイルフェニルオキシ基、フェニルメチルオキシ基、（フェニルメチル）アミノ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリジルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基であり、
（２）より好適には、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、２−シアノフェニルオキシ基または２−カルバモイルフェニルオキシ基であり、
（３）さらに好適には、水素原子、メトキシ基、エトキシ基またはｉ−プロピルオキシ基である。

[Ｘ^２ａの意義]
Ｘ^２ａは水素原子、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_１−６アルキニル基、シクロヘキセニル基、１Ｈ−ピリジン−２−オン−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−イル基、下記置換基群Ｂから選ばれる基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、下記置換基群Ｂから選ばれる基を有していてもよいフェニル基、下記置換基群Ｂから選ばれる基を有していてもよい５または６員ヘテロアリール基、下記置換基群Ｂから選ばれる基を有していてもよいフェニルＣ_１−６アルキル基または下記置換基群Ｂから選ばれる基を有していてもよいピリジルＣ_１−６アルキル基を意味するが（置換基群Ｂは塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシル基およびＣ_１−６アルコキシカルボニル基からなる群を意味する。）、
（１）好適には、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−メチルプロピル基、式−ＣＨ_２−Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０はカルバモイル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、シアノ基、シクロプロピル基またはメトキシ基を意味する。）で表わされる基、３−シアノプロピル基、アリル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−シクロヘキシニル、クロロピリジル基、メトキシピリジル基、メトキシピリミジル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピリジルメチル基、１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル基、下記置換基群Ｙから選ばれる基を有していてもよいフェニル基、下記置換基群Ｙから選ばれる基を有していてもよいベンジル基または下記置換基群Ｙから選ばれる基を有していてもよいフェネチル基であり（置換基群Ｙは塩素原子、臭素原子、メトキシ基、シアノ基、ビニル基およびメチル基からなる群である）、
（２）より好適には、メチル基、ｎ−プロピル基、アリル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、シクロプロピルメチル基、フェニル基、３−ピリジル基、３−フリル基、３−チエニル基、２−メトキシ−５−ピリミジニル基、２−メトキシ−５−ピリジル基、２−クロロ−４−ピリジル基または１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル基であり、
（３）さらに好適にはメチル基、アリル基、シクロプロピルメチル基、３−ピリジル基、３−フリル基、２−メトキシ−５−ピリミジニル基、２−メトキシ−５−ピリジル基、２−クロロ−４−ピリジル基または１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル基である。

前記Ｔ^１ａまたはＴ^１ｂ、Ｘ^3a、Ｘ^1aまたはＸ^1b、Ｒ^1a、Ｘ^2aの意義において好適な基を示したが、Ｔ^１ａまたはＴ^１ｂ、Ｘ^3a、Ｘ^1aまたはＸ^1b、Ｒ^1a、Ｘ^2aからなる群から好適な基を選択し、それらを任意に組み合わせた化合物を具体的な化合物として挙げることができる。

上記「置換基を有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または３個の置換基を有していてもよい」と同意義である。当該置換基とは具体例としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）トリフルオロメチル基、
（５）式−Ｔ^２−Ｔ^３(式中、Ｔ^２は、単結合、Ｃ_１−６アルキレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲ^Ｔ−、式−ＣＯ−ＮＲ^Ｔ−、式−ＮＲ^Ｔ−ＣＯ−、式−ＳＯ_２−ＮＲ^Ｔ−または式−ＮＲ^Ｔ−ＳＯ_２−で表わされる基を意味し、Ｔ^３およびＲ^Ｔは、それぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｔ^３およびＲ^Ｔはそれぞれ独立して下記置換基Ｔ群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。ただし、Ｔ^２が単結合でありＴ^３が水素原子である場合を除く。

<置換基Ｔ群>
置換基Ｔ群は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびＣ_１−６アルキルチオ基で表わされる基からなる群。）で表わされる基など置換基をあげることができる。

本発明における「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などが挙げられ、中でも薬学的に許容される塩が好ましい。

無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。

無機塩基との塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。

酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。

以下、製造方法における各記号の意味について説明する。Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３ａおよびＴ^１は、前記定義と同意義を意味する。Ｕ^１、Ｕ^２は脱離基（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、ｐ−トルエンスルフォニルオキシ基、−Ｂ（ＯＨ）_２、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基、または式−Ｓｎ（Ｒ^ｚ）_３(式中、Ｒ^ｚはＣ_１−６アルキル基を意味する。)で表わされる基など）を意味する。Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を意味する。Ｍ^１は水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、リチウム原子、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−Ｓｎ（Ｒ^ｚ）_３(式中、Ｒ^ｚは前記定義と同意義を意味する。)などを意味する。Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、もしくは水素原子を意味する。Ｐ^１、Ｐ^２は、それぞれ独立してベンジル基、ピバリルオキシメチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、シアノエチル基等のアミノ基の保護基を意味する。Ｔ^２ｂはＴ^１と同意義の基もしくは保護基（ｔ−ブトキシカルボニル基など）を結合したアミノ基を有するＴ^１を意味する。

<製造方法Ａ>

［工程Ａ１］
本工程は化合物（１ａ）[ＣＡＳＮｏ．１０７６−２２−８]と化合物(１ａ−２)を置換反応させることにより、化合物（１ａ）の７位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（２ａ）を得る工程である。

化合物(１ａ−２)が、式Ｘ^１−Ｕ^１(式中、Ｘ^１およびＵ^１は前記定義とそれぞれ同意義を意味する)で表わされる求電子試薬、具体的にはヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプロパン、ベンジルブロミド等のアルキルハライド、アリルブロミド、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、１−ブロモ−２−ブチン等のアルキニルハライドなどである場合、以下の条件で反応を行うことができる。この場合、化合物(１ａ−２)は化合物(１ａ)に対して１〜２当量用いることが好ましい。

置換反応の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の塩基の存在下、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。この場合、化合物（１ａ）に対して塩基は１〜２当量用いることが好ましい。

導入するＸ^１が置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリ−ル基または置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基の場合、化合物(１ａ−２)としては、具体的に例えば、アリールボロン酸または、ヘテロアリールボロン酸など用いて反応を行うことができる。この場合、化合物(１ａ−２)を化合物（１ａ）に対して１〜１０当量用いることが好ましい。

この場合、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基および、酢酸銅（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、よう化銅（ＩＩ）等の銅触媒の存在下、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。この場合、銅触媒を化合物（１ａ）に対して０．１〜２当量用いることが好ましい。

［工程Ａ２］
本工程は化合物（２ａ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（３ａ）を得る工程である。
ハロゲン化剤としては、具体例としては、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド等をあげることができる。このようなハロゲン化剤は化合物（２ａ）に対して１〜４当量用いることが好ましい。
ハロゲン化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。

［工程Ａ３］
本工程は化合物（３ａ）をクロル化して、化合物（４ａ）を得る工程である。
反応条件としては特に制限されるものではないが、化合物（３ａ）およびオキシ塩化リン、五塩化リンまたはその混合物を溶媒中、もしくは無溶媒で０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。溶媒としては、例えばトルエン、アセトニトリル、ジクロロエタン等を用いることができる。

［工程Ａ４］
本工程は化合物（４ａ）の加水分解反応により、化合物（５ａ）を得る工程である。
酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を用い、ジメチルスルホキシド（含水）、Ｎ−メチルピロリドン（含水）、テトラヒドロフラン（含水）または水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、０℃から１５０℃で反応を行うことができる。塩基は化合物（４ａ）に対して１〜１０当量用いることが好ましい。

［工程Ａ５］
本工程は化合物（５ａ）と化合物(５ａ−２)を置換反応させることにより、化合物（６ａ）を得る工程である。なお、Ｘ^２が水素原子の場合、この工程は省くことができる。
化合物(５ａ−２)が、式Ｘ^２−Ｕ^２(式中、Ｘ^２およびＵ^２は前記定義とそれぞれ同意義を意味する)で表わされる求電子試薬、具体的にはヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプロパン、ベンジルブロミド等のアルキルハライド、アリルブロミド、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、１−ブロモ−２−ブチン等のアルキニルハライドなどである場合、以下の条件で反応を行うことができる。この場合、化合物（５ａ）に対して化合物(５ａ−２)を１〜２当量用いることが好ましい。

置換反応の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の塩基の存在下、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。この場合、塩基は化合物（５ａ）に対して１〜２当量用いる事が好ましい。

導入するＸ^２が置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基または置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基の場合、化合物(５ａ−２)としては、具体的に例えば、アリールボロン酸または、ヘテロアリールボロン酸など用いて反応を行うことができる。この場合、化合物(５ａ−２)を化合物（５ａ）に対して１〜１０当量用いる事が好ましい。

この場合、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基および、酢酸銅（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、よう化銅（ＩＩ）等の銅触媒の存在下、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。この場合、銅触媒を化合物（５ａ）に対して０．１〜２当量用いることが好ましい。

［工程Ａ６］
本工程は化合物（６ａ）に化合物（７ａ）を反応させて、化合物（８ａ）を得る工程である。この場合、化合物（７ａ）は化合物（６ａ）に対して１〜４当量用いることが好ましい。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、キシレン等の溶媒中かまたは無溶媒で、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、または非存在下、化合物（６ａ）および化合物（７ａ）を混合し、０℃から２００℃の温度で、反応を行うことができる。

［工程Ａ７］
本工程は化合物（８ａ）に化合物(８ａ−２)を置換反応させることにより、化合物（８ａ）の２位に置換基を導入し、化合物（９ａ）を得る工程である。
化合物(８ａ−２)としては、式Ｒ^１−Ｍ^１(式中、Ｒ^１およびＭ^１は前記定義とそれぞれ同意義を意味する)で表わされる、適当な塩基の存在下もしくは非存在下で求核反応剤となりうる化合物ならかまわないが、好適例として具体的にはメタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール等のアルキルアルコール類、フェノール、サリチルアミド等のアリールアルコール類、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等のアルキルアミン類、アニリン等のアリールアミン類、メタンチオール、ｔ−ブチルメルカプタン等のアルキルメルカプタン類、チオフェノール等のアリールメルカプタン類、その他有機リチウム反応剤、グリニャール反応剤、有機銅反応剤などをあげることができる。この場合、化合物（８ａ−２）は化合物（８ａ）に対して１〜１０当量または重量比で５〜１００倍用いることが好ましい。

反応溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール等を用いることができる。
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、トリエチルアミン等を用いることができる。この場合、化合物（８ａ）に対して塩基は１〜１０当量用いることが好ましい。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。

またパラジウム触媒等の遷移金属触媒存在下、化合物（８ａ−２）としてＭ^１がＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、Ｓｎ（Ｒ^Ｚ）_３(式中、Ｒ^Ｚは前記定義と同意義を意味する)などである化合物を用いて、化合物（８ａ）と反応させ、化合物（９ａ）を得ることができる。この場合、化合物（８ａ−２）は化合物（８ａ）に対して１〜５０当量用いることが好ましい。

この場合、反応溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができる。
金属触媒としては、パラジウム触媒または銅触媒をあげることができる。パラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム等を用いることができ、銅触媒としては、ヨウ化銅等を用いることができる。金属触媒は化合物（８ａ）に対して０．０１〜２当量用いることが好ましい。

反応は、有機リン系リガンド存在下で行うこともできるが、有機リン系リガンド存在下で反応を行う場合、有機リン系リガンドとしては、オルトトリルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン等を用いることができる。この場合、有機系リガンドは金属触媒に対して１〜５当量用いることが好ましい。
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リン酸カリウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、トリエチルアミン等を用いることができる。反応温度は０℃から１５０℃で、反応を行うことができる。

化合物（８ａ）中のＴ^２ｂにおいてｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基により保護されたアミノ基を有する場合、［工程Ａ７］の後、続いて脱保護を行う。脱保護反応の条件については、用いた保護基によって方法は異なり、当該脱離基の脱離に一般的に用いられる条件を用いることができるが、例えば保護基がｔ−ブトキシカルボニル基の場合は、無水塩化水素メタノール溶液、無水塩化水素エタノール溶液、無水塩化水素ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸またはギ酸等を用いて脱保護することができる。

<製造方法Ｂ>

［工程Ｂ１］
本工程は化合物（１ｂ）（製造方法Ａ中の化合物５ａ）の９位のアミノ基を保護して、化合物（２ｂ）を得る工程である。反応条件は、用いるアミノ基の保護試薬に合わせて、その試薬で一般的に用いられている保護基導入の反応条件下で行うことができる。
アミノ基の保護試薬としては、一般的にアミノ基の保護基の導入に用いられる試薬を用いることができるが、具体例としては、クロロメチルピバレート等を用いることができる。保護試薬は化合物（１ｂ）に対して１〜２当量の量を用いることが好ましい。反応溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどを用いて反応を行うことができ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることができる。

反応は、塩基存在下で行うこともできる。この場合の塩基としては、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等を用いることができ、好ましくは、水素化ナトリウムを用いることができる。この場合、塩基は化合物（１ｂ）に対して１〜５当量用いることが好ましい。反応温度は、０℃から１５０℃で反応を行うことができるが、好ましくは室温で行うことができる。

［工程Ｂ２］
本工程は化合物（２ｂ）に化合物（２ｂ−２）を反応させて、化合物（３ｂ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ６］と同様な条件が適用できる。

［工程Ｂ３］
本工程は化合物（３ｂ）の９位アミノ基の保護基を脱保護して、化合物（４ｂ）を得る工程である。
反応条件は用いる保護基によって異なるが、例えば保護基がピバリルオキシメチル基の場合は、メタノール、またはメタノールとテトラヒドロフランの混合溶液中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン等の塩基の存在下、０℃から１５０℃で反応を行うことができる。この場合、塩基は化合物（３ｂ）に対して０．１〜２当量用いることが好ましい。

［工程Ｂ４］
本工程は化合物（４ｂ）と化合物（４ｂ−２）を置換反応させることにより、化合物（４ｂ）の９位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（５ｂ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ５］と同様な条件が適用できる。

［工程Ｂ５］
本工程は化合物（５ｂ）に化合物(５ｂ−２)を置換反応させることにより、化合物（５ｂ）の２位に置換基を導入し、化合物（６ｂ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ７］と同様な条件が適用できる。
尚、［工程Ｂ２］において、例えばｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基により保護されたアミノ基を有する化合物（２ｂ−２）を導入した場合、［工程Ｂ５］の後、続いて脱保護を行う。脱保護反応の条件については、製造方法Ａ［工程Ａ７］で示した脱保護の条件と同様な条件が適用できる。

<製造方法Ｃ−１>

[工程Ｃ１]
本工程は４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１ｃ）［ＣＡＳＮｏ．４３１６−９３−２］に化合物（１ｃ−２）を反応させて、化合物（２ｃ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ６］と同様な条件が適用できる。

[工程Ｃ２]
本工程は化合物（２ｃ）に、アミノ基がＰ^２で保護されたアミン（２ｃ−２）を反応させて、化合物（３ｃ）を得る工程である。この場合、アミン（２ｃ−２）は１〜１０当量用いることが望ましい。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、キシレン等の溶媒中かまたは無溶媒で、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、または非存在下、化合物（２ｃ）および化合物（２ｃ−２）を混合し、０℃から１５０℃の温度で、反応を行うことができる。

[工程Ｃ３]
本工程は化合物（３ｃ）のニトロ基を還元して、化合物（４ｃ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えば水素雰囲気下あるいは２〜３当量のヒドラジン存在下、金属触媒を用いて、接触還元を行うことができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、水、またはこれらの混合溶媒を用いることができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等を用いることができる。金属触媒は化合物（３ｃ）に対して質量比で０．５〜２０％の量を用いることが好ましい。反応温度は０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。

[工程Ｃ４]
本工程は化合物（４ｃ）を、化合物（５ｃ）に変換する工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、または非存在下、炭酸Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジル、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、チオカルボニルジイミダゾール等と、０℃から１５０℃の温度で反応を行うことができる。炭酸Ｎ，Ｎ′−ジスクシンイミジルの場合、１〜１０当量用いることが好ましい。

[工程Ｃ５]
本工程は化合物（５ｃ）と化合物(５ｃ−２)を置換反応させることにより、化合物（５ｃ）の７位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（６ｃ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ１］と同様な条件が適用できる。

［工程Ｃ６］
本工程は化合物（６ｃ）の９位アミノ基の保護基Ｐ^２を脱保護して、化合物（７ｃ）を得る工程である。
反応条件は用いる保護基によって異なるが、例えば保護基がシアノエチル基の場合は、メタノール、またはメタノールとテトラヒドロフランの混液中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の塩基を０℃から１５０℃の温度で作用させて得ることができる。この場合、塩基は化合物（６ｃ）に対して１〜１０当量用いることが好ましい。

［工程Ｃ７］
本工程は化合物（７ｃ）と化合物（７ｃ−２）を置換反応させることにより、化合物（７ｃ）の９位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（８ｃ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ５］と同様な条件が適用できる。
尚、［工程Ｃ１］において、例えばｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基により保護されたアミノ基を有する化合物（１ｃ−２）を導入した場合、［工程Ｃ７］の後、続いて脱保護を行う。脱保護反応の条件については、製造方法Ａ［工程Ａ７］で示した脱保護の条件と同様な条件が適用できる。

<製造方法Ｃ−２>

[工程Ｃ８]
本工程は化合物（２ｃ）に、アミン（９ｃ）を反応させて、化合物（１０ｃ）を得る工程である。この場合、アミン（９ｃ）は１〜１０当量用いることが望ましい。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、製造方法Ｃ−１［工程Ｃ２］と同様の条件が適用できる。

[工程Ｃ９]
本工程は化合物（１０ｃ）のニトロ基を還元して、化合物（１１ｃ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ｃ［工程Ｃ３］と同様な条件が適用できる。

[工程Ｃ１０]
本工程は化合物（１１ｃ）を、環状ウレア（１２ｃ）に変換する工程である。反応条件としては、製造方法Ｃ［工程Ｃ４］と同様な条件が適用できる。

[工程Ｃ１１]
本工程は化合物（１２ｃ）と化合物(１２ｃ−２)を置換反応させることにより、化合物（１２ｃ）の７位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（１３ｃ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ１］と同様な条件が適用できる。
なおＴ^２ｂが例えばｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基により保護されたアミノ基を有する場合、［工程Ｃ１１］の後、続いて脱保護を行う。脱保護反応の条件については、製造方法Ａ［工程Ａ７］で示した脱保護の条件と同様な条件が適用できる。

<製造方法Ｄ>

［工程Ｄ１］
本工程は化合物（１ｄ）に化合物（１ｄ−２）を反応させて、化合物（２ｄ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ６］と同様な条件が適用できる。

［工程Ｄ２］
本工程は化合物（２ｄ）と化合物（２ｄ−２）を置換反応させることにより、化合物（２ｄ）の９位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（３ｄ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ５］と同様な条件が適用できる。

［工程Ｄ３］
本工程は化合物（３ｄ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（４ｄ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ２］と同様な条件が適用できる。

［工程Ｄ４］
本工程は化合物（４ｄ）の加水分解反応により、化合物（５ｄ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ４］と同様な条件が適用できる。

［工程Ｄ５］
本工程は化合物（５ｄ）の７位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（６ｄ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ１］と同様な条件が適用できる。

［工程Ｄ６］
Ｙが塩素原子等のハロゲン基である場合、化合物（６ｄ）の２位に置換基を導入することができる。化合物（６ｄ）に化合物(６ｄ−２)を置換反応させることにより、化合物（６ｄ）の２位に置換基を導入し、化合物（７ｄ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ７］と同様な条件が適用できる。なおＹが水素原子の場合、この工程は省かれる。
尚、［工程Ｄ１］において、例えばｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基により保護されたアミノ基を有する化合物（１ｄ−２）を導入した場合、［工程Ｄ６］の後、続いて脱保護を行う。脱保護反応の条件については、製造方法Ａ［工程Ａ７］で示した脱保護の条件と同様な条件が適用できる。

<製造方法Ｅ>

［工程Ｅ１］
本工程は４−エトキシ−３−ニトロピリジン塩酸塩（１ｅ）[ＣＡＳＮｏ．９４６０２−０４−７]にアリルアミンを反応させ、化合物（２ｅ）を得る工程である。この場合、アリルアミンは化合物（１ｅ）に対して１〜２０当量用いることが好ましい。
反応温度は２０℃から１５０℃で反応を行うことができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。

［工程Ｅ２］
本工程は化合物（２ｅ）をクロル化しながら、還元することにより、化合物（３ｅ）を得る工程である。
還元剤としては、塩化錫等の錫塩を用いることができる。この場合、還元剤は、化合物（２ｅ）に対して４〜２０当量用いることが好ましい。溶媒としては濃塩酸を用いることができる。反応温度は２０℃から１５０℃で反応を行うことができる。

［工程Ｅ３］
本工程は化合物（３ｅ）を環状ウレア（４ｅ）に変換する工程である。反応条件としては、製造方法Ｃ［工程Ｃ４］と同様な条件が適用できる。

［工程Ｅ４］
本工程は化合物（４ｅ）と化合物（４ｅ−２）を反応させ、化合物（５ｅ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ１］と同様な条件が適用できる。

［工程Ｅ５］
本工程は化合物（５ｅ）のアリル基を脱離させて化合物（６ｅ）を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、水等の溶媒中、２０℃から１００℃で、オスミウム酸および過ヨウ素酸ナトリウムを作用させ、化合物（６ｅ）を得ることができる。

［工程Ｅ６］
本工程は化合物（６ｅ）と（６ｅ−２）とを反応させることにより、化合物（６ｅ）の１位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（７ｅ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ５］と同様な条件が適用できる。

［工程Ｅ７］
本工程は化合物（７ｅ）に化合物（７ｅ−２）を反応させて、化合物（８ｅ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ６］と同様な条件が適用できる。
尚、［工程Ｅ７］において、例えばｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基により保護されたアミノ基を有する化合物（７ｅ−２）を導入した場合、［工程Ｅ７］の後、続いて脱保護を行う。脱保護反応の条件については、製造方法Ａ［工程Ａ７］で示した脱保護の条件と同様な条件が適用できる。

<製造方法Ｆ>

［工程Ｆ１］
本工程は化合物（１ｆ）に化合物（１ｆ−２）を反応させ、化合物（２ｆ）を得る工程である。
反応温度は２０℃から１５０℃で反応を行うことができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。この場合、化合物（１ｆ−２）は化合物（１ｆ）に対して５〜１００当量を用いることが好ましい。

［工程Ｆ２］
本工程は化合物（２ｆ）をクロル化しながら、還元することにより、化合物（３ｆ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ｅ［工程Ｅ２］と同様な条件が適用できる。

［工程Ｆ３］
本工程は化合物（３ｆ）を化合物（４ｆ）に変換する工程である。反応条件としては、製造方法Ｃ［工程Ｃ４］と同様な条件が適用できる。

［工程Ｆ４］
本工程は化合物（４ｆ）の３位のアミノ基に置換基を導入し、化合物（５ｆ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ１］と同様な条件が適用できる。

［工程Ｆ５］
本工程は化合物（５ｆ）に化合物（５ｆ−２）を反応させて、化合物（６ｆ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ６］と同様な条件が適用できる。

［工程Ｆ６］
本工程は化合物（６ｆ）にハロゲン化剤を反応させ、化合物（７ｆ）を得る工程である。反応条件としては、製造方法Ａ［工程Ａ２］と同様な条件が適用できる。

［工程Ｆ７］
本工程は化合物（７ｆ）に触媒および塩基の存在下、求核剤を反応させ、化合物（８ｆ）を得る工程である。
求核剤としては、フェノールまたはアニリンの誘導体等を用いることができ、求核剤は化合物（７ｆ）に対して１〜３当量を用いることが好ましい。塩基としては炭酸セシウム等を用いることができ、塩基は化合物（７ｆ）に対して１〜３当量を用いることが好ましい。触媒としては塩化銅（Ｉ）等の銅触媒および２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタジオンを用いることができ、それぞれ０．００１〜０．２当量を用いることが好ましい。反応溶媒としては１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を用いることができる。反応は２０℃から１５０℃で行うことができる。

尚、［工程Ｆ５］において、例えばｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基により保護されたアミノ基を有する化合物（５ｆ−２）を導入した場合、［工程Ｆ７］の後、続いて脱保護を行う。脱保護反応の条件については、製造方法Ａ［工程Ａ７］で示した脱保護の条件と同様な条件が適用できる。

以上が本発明にかかる化合物（Ｉ）の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物、あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。

本発明に係る化合物（Ｉ）が化合物（Ｉ）の塩または化合物（Ｉ）の水和物として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。

本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。

例えば経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。

これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。

外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。

本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。

投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．０３−１０００ｍｇ、好ましくは０．１−５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１−１００ｍｇを１日１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約１μｇ／ｋｇ−３０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは約３μｇ／ｋｇ−１０００μｇ／ｋｇである。

本発明にかかる化合物は、例えば以下の実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。なお、本実施例中に明記されている「逆相系高速液体クロマトグラフィーによる精製」とは、特に記載のない限り、アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いる逆相系高速液体クロマトグラフィー精製を意味する。
なお、下記の化合物名の前の数字は実施例番号を示し、また該実施例番号は化合物番号を示す。

実施例１７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩
１ａ）７−（２−ブチニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン

３−メチルキサンチン[ＣＡＳＮｏ．１０７６−２２−８]１００ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０００ｍｌの混合物に、１−ブロモ−２−ブチン５５．３ｍｌおよび無水炭酸カリウム８４．９ｇを加え、この反応溶液を室温にて１８時間攪拌した。反応後、反応溶液に１０００ｍｌの水を加え、室温で1時間攪拌後、白色沈殿物を濾取した。得られた白色固体を水、ｔ−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、標記化合物１１２gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.82 (ｔ, J=2.2Hz,3H) 3.34 (s, 3H) 5.06 (q, J=2.2Hz, 2H) 8.12 (s, 1H) 11.16 (br.s, 1H)

１ｂ）７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン

７−（２−ブチニル）−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン１１２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２２００ｍｌに溶解し、これにＮ−クロロコハク酸イミド７５．３ｇを加え、この反応溶液を室温にて５時間攪拌した。反応後、反応溶液に２２００ｍｌの水を加え、室温で１．５時間攪拌後、白色沈殿物を濾取した。得られた白色固体を水、ｔ−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、標記化合物１１７gを得た。
¹H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.78 (ｔ, J=2.0Hz,3H) 3.30 (s, 3H) 5.06 (q, J=2.0Hz, 2H) 11.34 (br.s, 1H)

１ｃ）７−（２−ブチニル）−２，６，８−トリクロロ−７Ｈ−プリン

７−（２−ブチニル）−８−クロロ−３−メチル−３，７−ジヒドロプリン−２，６−ジオン２．５２ｇおよびオキシ塩化リン１００ｍｌの混合物を１２０℃にて１４時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、五塩化リン４．１５グラムを加え、反応溶液をさらに１２０℃にて２４時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフランに溶解した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物２．４０gを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 1.82 (ｔ, J=2.4Hz,3H) 5.21 (q, J=2.4Hz, 2H)

１ｄ）７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オン

７−（２−ブチニル）−２，６，８−トリクロロ−７Ｈ−プリン１．０ｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解し、これに酢酸ナトリウム５９５ｍｇおよび炭酸水素ナトリウム３６６ｍｇを加えた。この反応溶液を室温にて１２時間攪拌後、反応溶液に１Ｎ塩酸水５．０ｍｌおよび水を８０ｍｌ加えた。この反応溶液を室温で1時間攪拌後、白色沈殿物を濾取した。得られた白色固体を水、ｔ−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、標記化合物８００mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d6)
δ1.79 (t, J=2.4Hz,3H) 4.70 (q, J=2.4Hz, 2H) 12.95 (br.s, 1H)
MS m/e (ESI) 257(MH⁺)

１ｅ）７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−９−メチル−７，９−ジヒドロプリン−８−オン

７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オン４３５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これにヨウ化メチル１５８μｌおよび無水炭酸カリウム４６８ｍｇを加えた。この反応溶液を室温にて１２時間攪拌後、反応溶液に水を５０ｍｌ加えた。室温で1時間攪拌後、白色沈殿物を濾取した。得られた白色固体を水、ｔ−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、標記化合物３５５mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d6)
δ1.78 (t, J=2.4Hz,3H) 3.33 (s, 3H) 4.76 (q, J=2.4Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 271(MH⁺)

１ｆ）４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−９−メチル−７，９−ジヒドロプリン−８−オン３３４ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、これにピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル３００ｍｇおよびトリエチルアミン１９０μｌを加え、この反応溶液を室温にて９６時間攪拌した。反応後、反応溶液に１Ｎ塩酸水を３ｍｌ、水を１０ｍｌ加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物３１２mgを得た。
¹H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.47 (s, 9H) 1.77 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.33-3.36 (m, 4H) 3.41 (s, 3H) 3.56-3.60 (m, 4H) 4.63 (q, J=2.4Hz, 2H)

１ｇ）７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル８ｍｇをメタノール０．５ｍｌに溶解し、これに水素化ナトリウム（６０−７２％、油性）５ｍｇを加えた。８０℃にて４時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．２６ｍｇを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)
δ 1.78 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.37 (s, 3H) 3.41-3.45 (m, 4H) 3.60-3.64 (m, 4H) 3.97 (s, 3H) 4.66 (q, J=2.4Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 317(M＋H)⁺

実施例２７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１ｆ）１５ｍｇをトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１１．０７ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 321(M＋H)⁺

実施例３７−（２−ブチニル）−２−ジエチルアミノ−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１ｆ）４ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．３ｍｌに溶解し、これにジエチルアミン５０μｌを加えた。反応溶液を８０℃にて４時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物０．６３ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 358(M＋H)⁺

実施例４７−（２−ブチニル）−２−ジメチルアミノ−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例３において、４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを１０ｍｇ、ジエチルアミンの代わりにジメチルアミン３０μｌを用いて実施例３と同様に処理し、標記化合物５．９６ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 330(M＋H)⁺

実施例５７−（２−ブチニル）−９−メチル−２−メチルアミノ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例４において、ジエチルアミンの代わりにメチルアミン（４０％メタノール溶液）５０μｌを用いて実施例４と同様に処理し、標記化合物４．３５ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 316(M＋H)⁺

実施例６２−アミノ−７−（２−ブチニル）−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例４において、ジエチルアミンの代わりにアンモニア水（２８〜３０％）３０μｌを用いて実施例４と同様に処理し、標記化合物０．８４ｍｇを得た。

実施例７７−（２−ブチニル）−２−イソプロポキシ−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１ｆ）５ｍｇをイソプロパノール０．５ｍｌに溶解し、これに水素化ナトリウム（６０−７２％、油性）５ｍｇを加えた。反応溶液を８０℃にて４時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１．５６ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 345(M＋H)⁺

実施例８７−（２−ブチニル）−２−ヒドロキシ−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１ｆ）５ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．３ｍｌに溶解し、これに４−メトキシベンジルアルコール３０μｌおよび水素化ナトリウム（６０−７２％、油性）５ｍｇを加えた。反応溶液を８０℃にて４時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１．５６ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 303(M＋H)⁺

実施例９７−（２−ブチニル）−２−メチルスルファニル−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１ｆ）５ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．３ｍｌに溶解し、これにメチルメルカプタン（３０％、メタノール溶液）５０μｌおよび無水炭酸カリウム５ｍｇを加えた。反応溶液を６０℃にて４時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１．８７ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 333(M＋H)⁺

実施例１０７−（２−ブチニル）−２−エトキシ−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１ｆ）１５ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．３ｍｌに溶解し、これにエタノール３００μｌおよび炭酸セシウム１５ｍｇを加えた。反応溶液を７０℃にて１２時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物８．５０ｍｇを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)
δ 1.44 (t, J=7.0Hz, 3H) 1.82 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.40 (s, 3H) 3.47 (m, 4H) 3.65 (m, 4H) 4.44 (2H, J=7.0Hz, 2H) 4.70 (q, J=2.4Hz, 2H)
MS m/e (ESI) 331(M＋H)⁺

実施例１１２−ベンジルオキシ−７−（２−ブチニル）−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例１０において、エタノールの代わりにベンジルアルコール３０μｌを用いて実施例１０と同様に処理し、標記化合物１１．２８ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 393(M＋H)⁺

実施例１２７−（２−ブチニル）−９−メチル−２−フォノキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例１０において、エタノールの代わりにフェノール２０ｍｇを用いて実施例１０と同様に処理し、標記化合物１１．８３ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 379(M＋H)⁺

実施例１３２−［７−（２−ブチニル）−９−メチル−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩

実施例１０において、エタノールの代わりに２−シアノフェノール１０ｍｇを用いて実施例１０と同様に処理し、標記化合物１１．８３ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 404(M＋H)⁺

実施例１４２−［７−（２−ブチニル）−９−メチル−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１ｆ）８ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．３ｍｌに溶解し、これにサリチルアミド１０ｍｇおよび炭酸セシウム１０ｍｇを加えた。反応溶液を８０℃にて１４時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１．５４ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 422(M＋H)⁺

実施例１５２−アリルオキシ−７−（２−ブチニル）−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例１４において、サリチルアミドの代わりにアリルアルコール３０μｌを用いて実施例１４と同様に処理し、標記化合物１．２０ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 343(M＋H)⁺

実施例１６７−（２−ブチニル）−２−（２−ブチニルオキシ）−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例１４において、サリチルアミドの代わりに２−ブチン−１−オール３０μｌを用いて実施例１４と同様に処理し、標記化合物１．２０ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 355(M＋H)⁺

実施例１７２−ベンジルアミノ−７−（２−ブチニル）−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１ｆ）１５ｍｇを１−メチル−２−ピロリドン０．３ｍｌに溶解し、これにベンジルアミン５０μｌを加えた。反応溶液を７０℃にて１２時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物９．７８ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 392(M＋H)⁺

実施例１８２−クロロ−９−メチル−７−（２−ペンチニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩
１８ａ）４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

２，６−ジクロロプリン[ＣＡＳＮｏ．５４５１−４０−１]５．０ｇをアセトニトリル７０ｍｌに溶解し、これにピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル４．９３ｇおよびトリエチルアミン４．１ｍｌを加え、反応溶液を室温にて２２時間攪拌した。反応溶液に水を２００ｍｌ加え、室温で１時間攪拌後、白色沈殿物を濾取した。得られた白色固体を水、へキサンにて洗浄し、標記化合物を８．５g得た。
¹H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.43 (s, 9H) 3.32 (m, 4H) 3.46 (m, 4H) 8.16 (s, 1H) 13.21 (br.s, 1H)

１８ｂ）４−（２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

４−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル６．６２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６６ｍｌに溶解し、これにヨウ化メチル１．３４ｍｌおよび無水炭酸カリウム３．５１ｇを氷浴中にて加えた。室温にて反応溶液を５時間攪拌後、反応溶液に１Ｎ塩酸５ｍｌ、水２００ｍｌ加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物を固体として７．４０ｇ得た。
¹H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.43 (s, 9H) 3.32 (m, 4H) 3.46 (m, 4H) 3.71 (s, 3H) 8.18 (s, 1H)

１８ｃ）４−（２，８−ジクロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

４−（２−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル７．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍｌに溶解し、これにＮ−クロロコハク酸イミド２．９ｇを加え、反応溶液を室温にて２３時間攪拌した。反応溶液に２６０ｍｌの水を加え、室温で１時間攪拌後、白色沈殿物を濾取した。得られた白色固体を水、へキサンにて洗浄し、標記化合物を８．６g得た。
¹H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.43 (s, 9H) 3.16 (m, 4H) 3.47 (m, 4H) 3.64 (s, 3H)

１８ｄ）４−（２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

４−（２，８−ジクロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１．０ｇをジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、これに酢酸ナトリウム４２５ｍｇおよび炭酸水素ナトリウム３２６ｍｇを加えた。１２０℃にて反応溶液を２２時間攪拌後、反応溶液に１Ｎ塩酸水５．０ｍｌ、水を８０ｍｌ加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を２００ｍg得た。
¹H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.44 (s, 9H) 3.22 (s, 3H) 3.42 (m, 4H) 3.54 (m, 4H) 11.20 (br.s, 1H)

１８ｅ）２−クロロ−９−メチル−７−（２−ペンチニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−（２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２ｍｌに溶解し、これに１−ブロモ−２−ペンチン１５μｌおよび無水炭酸カリウム５ｍｇを加え、室温にて反応溶液を１２時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１．９３ｍｇを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)
δ 1.09 (t, J=7.6Hz, 3H) 2.20 (br.q, J=7.6Hz, 2H) 3.40 (s, 3H) 3.43 (m, 4H) 3.61 (m, 4H) 4.72 (br.s, 2H)
MS m/e (ESI) 335(M＋H)⁺

実施例１９２−クロロ−９−メチル−７−（３−メチル−２−ブテニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例１８ｅ）において、１−ブロモ−２−ペンチンの代わりに１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン１５μｌを用いて実施例１８ｅ）と同様に処理し、標記化合物１．２５ｍｇを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)
δ 1.71 (br.s, 3H) 1.80 (br.s, 3H) 3.35 (m, 4H) 3.39 (s, 3H) 3.57 (m, 4H) 4.56 (br.s, 2H) 5.23 (br.s, 1H)
MS m/e (ESI) 337(M＋H)⁺

実施例２０７−（２−ブテニル）−２−クロロ−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例１８ｅ）において、１−ブロモ−２−ペンチンの代わりに１−ブロモ−２−ブテン１５μｌを用いて実施例１８ｅ）と同様に処理し、標記化合物１．８４ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 323(M＋H)⁺

実施例２１７−ベンジル−２−クロロ−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例１８ｅ）において、１−ブロモ−２−ペンチンの代わりにベンジルブロマイド１５μｌを用いて実施例１８ｅ）と同様に処理し、標記化合物２．９１ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 359(M＋H)⁺

実施例２２２−クロロ−７，９−ジメチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−（２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１８ｄ）１０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌに溶解し、これにヨードメタン２５μｌおよび無水炭酸カリウム１５ｍｇを加えた。室温にて反応溶液を１２時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１０．０１ｍｇを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)
δ3.44 (s, 3H) 3.45 (m, 4H) 3.59 (s, 3H) 3.64 (m, 4H)
MS m/e (ESI) 283(M＋H)⁺

実施例２３７，９−ジメチル−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩

４−（２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１８ｄ）２０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解し、これにヨードメタン３０μｌおよび無水炭酸カリウム１５ｍｇを加えた。反応溶液を室温にて１２時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を濃縮した。得られた残渣の半量をジメチルスルホキシド０．３ｍｌに溶解し、これにシアン化ナトリウム１５ｍｇを加えた。反応溶液を１００℃にて１４時間攪拌後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィグラフィーにて精製し、標記化合物３．４３ｍｇを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)
δ3.48 (m, 4H) 3.49 (s, 3H) 3.65 (s, 3H) 3.66 (m, 4H)
MS m/e (ESI) 274(M＋H)⁺

実施例２４２−クロロ−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−（２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１８ｄ）８ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物５．０８ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 269(M＋H)⁺

実施例２５ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２５ａ）３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル

ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル２４．３ｇ、トリエチルアミン２６ｍｌ、酢酸エチル３００ｍｌの混合物に、氷冷下クロロギ酸ベンジル（３０％トルエン溶液）８８ｇを３０分かけて滴下した。反応溶液を濾過して不溶物を除き、濾液をさらに少量のシリカゲルを通して濾過、濃縮した。
残渣にエタノール２００ｍｌ、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを加え室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に水２００ｍｌを加え、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。この水層に５Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、油状残渣３０．９ｇを得た。
この残渣３０ｇ、ジフェニルリン酸アジド２４．５ｍｌ、トリエチルアミン１５．９ｍｌ、ｔ−ブタノール２５０ｍｌの混合物を室温で１．５時間攪拌し、さらに１００℃の油浴中２０時間加熱攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル−水で抽出、有機層を薄い炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し標記化合物２１．４ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 1.43 (s, 9H) 1.48-1.92 (m, 4H) 3.20-3.80 (m, 5H) 4.58 (br.s, 1H) 5.13 (s, 2H) 7.26-7.40(m, 5H)

２５ｂ）ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１０ｇ、１０％パラジウム炭素５００ｍｇ、エタノール１００ｍｌの混合物を水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮乾固して標記化合物６．０ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ1.44 (s, 9H) 1.47-1.80 (m, 4H) 2.45-2.60 (m, 1H) 2.60-2.75 (m, 1H) 2.75-2.90 (m, 1H) 3.05 (dd, J=3Hz, 12Hz, 1H) 3.57 (br.s, 1H) 4.83 (br.s, 1H)

実施例２６Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（化合物２５ａ）３．３ｇ、ヨウ化メチル０．７５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌの混合物に、水浴中室温で水素化ナトリウム（６０％油性）０．４ｇを加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を１０−２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、３．０４ｇの油状物を得た。この全量とエタノール２０ｍｌ、１０％パラジウム炭素の混合物を水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。触媒を濾過した後濾液を濃縮して標記化合物１．８２ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 1.46 (s, 9H) 1.48-1.64 (m, 2H) 1.72-1.84 (m, 2H) 2.43 (dt, J=3Hz, 12Hz, 1H) 2.60 (t, J=12Hz, 1H) 2.75 (s, 3H) 2.74-3.02 (m, 2H) 3.86 (br.s, 1H)

実施例２７６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩
２７ａ）［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−９−メチル−７，９−ジヒドロプリン−８−オン（化合物１ｅ）１００ｍｇをアセトニトリル１．５ｍｌに溶解し、これにピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物２５ｂ）１１１ｍｇおよびトリエチルアミン７７μｌを加えた。室温で反応溶液を２４時間攪拌後、６ｍｌの水を加えた。室温で反応溶液を３０分攪拌後、沈殿物を濾過、得られた白色個体を水、ヘキサンで洗浄し、標記化合物を８８ｍｇ得た。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ 1.37 (s, 9H) 1.57-1.91 (m, 4H) 1.76 (t, J= 2.3Hz, 3H) 2.72 (m, 1H) 2.87 (m, 1H) 3.26 (s, 3H) 3.50-3.63 (m, 3H) 4.55 (dd, J=18.0, 2.3Hz, 1H) 4.64 (dd, J=18.0, 2.3Hz, 1H) 6.97 (d, J=7.5Hz, 1H)

２７ｂ）６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

［１−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１５ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィ−にて精製し、標記化合物７．２３ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 335(M＋H)⁺

実施例２８７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−メチル−６−（３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例２７ａ）において、（ピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの代わりにメチル（ピペリジン−３−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物２６）を用い、実施例２７と同様に処理することにより、標記化合物４．１６ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 349(M＋H)⁺

実施例２９２−[７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロプリン−９−イルメチル]ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
２９ａ）２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル］メチルエステル

７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オン（化合物１ｄ）１９３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、これに２，２−ジメチルプロピオン酸クロロメチルエステル１６３μｌおよび無水炭酸カリウム１５６ｍｇを加えた。室温にて反応夜液を１８時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を５ｍｌ加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物を４３４ｍｇ得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 1.20 (s, 9H) 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) 4.82 (q, J=2.4Hz, 2H) 5.94 (s, 2H)

２９ｂ）４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

２，２−ジメチルプロピオン酸［７−（２−ブチニル）−２，６−ジクロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロプリン−９−イル］メチルエステル４３４ｍｇをアセトニトリル４ｍｌに溶解し、これにピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル３２５ｍｇおよびトリエチルアミン２４３μｌを加えた。室温にて反応溶液を２２時間攪拌後、反応溶液に１Ｎ塩酸水を３ｍｌ、水を１０ｍｌ加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物を６６０ｍｇ得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 1.20 (s, 9H) 1.44 (s, 9H) 1.79 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.40 (m, 4H) 3.60 (m, 4H) 4.64 (q, J=2.4Hz, 2H) 5.88 (s, 2H)

２９ｃ）４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル６６５ｍｇをメタノール５ｍｌ、テトラヒドロフラン３ｍｌの混合溶媒に溶解し、これに水素化ナトリウム（６０−７２％、油性）６１ｍｇを加えた。室温にて反応溶液を３時間攪拌後、反応溶液に１Ｎ塩酸水３ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：へキサン＝１：３）にて精製し、標記化合物を２９４ｍｇ得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 1.50 (s, 9H) 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.38-3.42 (m, 4H) 3.59-3.62 (m, 4H) 4.63 (q, J=2.4Hz, 2H)

２９ｄ）２−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロプリン−９−イルメチル］ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解し、これに２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル８ｍｇおよび無水炭酸カリウム５ｍｇを加えた。室温にて反応溶液を１２時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．３６ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 422(M＋H)⁺

実施例３０７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）−９−プロピル−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例２９ｄ）において、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりに３−ヨードプロパン２０μｌを用いて実施例２９ｄ）と同様に処理し、標記化合物３．７１ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 349(M＋H)⁺

実施例３１［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロプリン−９−イル］酢酸トリフルオロ酢酸塩

実施例２９ｄ）において、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりにブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル２０μｌを用いて実施例２９ｄ）と同様に処理し、標記化合物３．５５ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 365(M＋H)⁺

実施例３２［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロプリン−９−イル］アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩

実施例２９ｄ）において、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりにブロモアセトニトリル２０μｌを用いて実施例２９ｄ）と同様に処理し、標記化合物４．７４ｍｇを得た。MS m/e (ESI) 346(M＋H)⁺

実施例３３２−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロプリン−９−イル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩

実施例２９ｄ）において、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりに２−ブロモアセトアミド５ｍｇを用いて実施例２９ｄ）と同様に処理し、標記化合物４．７１ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 364(M＋H)⁺

実施例３４７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−（２−フェニルエチル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例２９ｄ）において、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりに（２−ブロモエチル）ベンゼン２０μｌを用いて実施例２９ｄ）と同様に処理し、標記化合物５．１２ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 411(M＋H)⁺

実施例３５９−［２−（４−ブロモフェニル）−エチル］−７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例２９ｄ）において、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりにメタンスルフォン酸２−（４−ブロモフェニル）エチルエステル１０ｍｇを用いて実施例２９ｄ）と同様に処理し、標記化合物１．５６ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 491(M＋H)⁺

実施例３６９−ベンジル−７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例２９ｄ）において、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりにベンジルブロマイド２０μｌを用いて実施例２９ｄ）と同様に処理し、標記化合物１．２３ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 397(M＋H)⁺

実施例３７４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロプリン−９−イル］ブチロニトリルトリフルオロ酢酸塩

実施例２９ｄ）において、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりに４−クロロブチロニトリル２０μｌを用いて実施例２９ｄ）と同様に処理し、標記化合物５．８０ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 374(M＋H)⁺

実施例３８７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−シクロプロピルメチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例２９ｄ）において、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルの代わりにブロモメチルシクロプロパン２０μｌを用いて実施例２９ｄ）と同様に処理し、標記化合物０．８３ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 361(M＋H)⁺

実施例３９２−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロプリン−９−イルメチル］ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物２９ｃ）８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解し、これに２−ブロモメチルベンゾニトリル２０μｌおよび無水炭酸カリウム８ｍｇを加えた。室温にて反応溶液を４８時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を濃縮した。残渣をメタノール０．２５ｍｌ、テトラヒドロフラン０．２５ｍｌに溶解し、これにアンモニア水０．５ｍｌおよび３０％過酸化水素水０．３ｍｌを加えた。室温にて反応溶液を１２時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１．１５ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 440(M＋H)⁺

実施例４０［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロプリン−９−イル］酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物２９ｃ）８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解し、これにブロモアセトニトリル２０μｌおよび無水炭酸カリウム８ｍｇを加えた。室温にて反応溶液を１８時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、残渣をメタノール０．５ｍｌに溶解し、これに炭酸セシウム１０ｍｇを加えた。７０℃で反応溶液を１８時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２．８５ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 379(M＋H)⁺

実施例４１７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−フェニル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物２９ｃ）８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌに溶解し、これにフェニルボロン酸１０ｍｇおよび酢酸銅（II）５ｍｇ、ピリジン１００μｌを加えた。５０℃にて反応溶液を１８時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解した。この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物３．４３ｍｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 1.87 (t, J=2.0Hz, 3H) 3.52 (m, 4H) 3.70 (m, 4H) 4.83 (q, J=2.0Hz, 2H) 7.53-7.65 (m, 5H)
MS m/e (ESI) 383(M＋H)⁺

実施例４２４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロプリン−９−イル］ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩

実施例４１において、フェニルボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸１０ｍｇを用いて実施例４１と同様に処理し、標記化合物１．５７ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 408(M＋H)⁺

実施例４３７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−（４−メトキシフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例４１において、フェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸１０ｍｇを用いて実施例４１と同様に処理し、標記化合物３．００ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 413(M＋H)⁺

実施例４４７−（２−ブチニル）−２−クロロ−９−（フラン−３−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例４１において、フェニルボロン酸の代わりに３−フランボロン酸１０ｍｇを用いて実施例４１と同様に処理し、標記化合物１．２３ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 373(M＋H)⁺

実施例４５７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）−９−（チオフェン−３−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例４１において、フェニルボロン酸の代わりに３−チオフェンボロン酸１０ｍｇを用いて実施例４１と同様に処理し、標記化合物３．５７ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 389(M＋H)⁺

実施例４６７−（２−ブチニル）−２−クロロ−６−（ピペラジン−１−イル）−９−（ピリジン−３−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例４１において、フェニルボロン酸の代わりにピリジン−３−ボロン酸１０ｍｇを用いて実施例４１と同様に処理し、標記化合物３．４４ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 384(M＋H)⁺

実施例４７９−アリル−７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物２９ｃ）８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌに溶解し、これにアリルブロマイド２０μｌおよび無水炭酸カリウム８ｍｇを加えた。室温にて反応溶液を１８時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、残渣をメタノール０．５ｍｌに溶解し、これに炭酸セシウム１０ｍｇを加えた。７０℃で反応溶液を１８時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．７２ｍｇを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)
δ 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.47 (m, 4H) 3.67 (m, 4H) 4.00 (s, 3H) 4.52 (dt, J=5.6, 1.6Hz,2H) 4.71 (q, J=2.4Hz, 2H) 5.20 (dm, J=16.8Hz, 1H) 5.24 (dm, J=9.6Hz, 1H) 6.00 (ddt, J=16.8, 9.6, 5.6Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 343(M＋H)⁺

実施例４８７，９−ジ−（２−ブチニル）−２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例４７において、アリルブロマイドの代わりに１−ブロモ−２−ブチン２０μｌを用いて実施例４７と同様に処理し、標記化合物１．９９ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 355(M＋H)⁺

実施例４９４−［７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロプリン−９−イルメチル］ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩

実施例４７において、アリルブロマイドの代わりに４−シアノ−ベンジルブロマイド１５ｍｇを用いて実施例４７と同様に処理し、標記化合物５．３６ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 418(M＋H)⁺

実施例５０２−［７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロプリン−９−イルメチル］ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩

実施例４７において、アリルブロマイドの代わりに２−シアノ−ベンジルブロマイド１５ｍｇを用いて実施例４７と同様に処理し、標記化合物５．５１ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 418(M＋H)⁺
¹H-NMR(CD₃OD)
δ 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.47 (m, 4H) 3.68 (m, 4H) 3.97 (s, 3H) 4.72 (q, J=2.4Hz, 2H) 5.32 (s, 2H) 7.46-7.81 (m, 4H)

実施例５１７−（２−ブチニル）−９−シクロプロピルメチル−２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例４７において、アリルブロマイドの代わりにブロモメチルシクロプロパン２５μｌを用いて実施例４７と同様に処理し、標記化合物２．４６ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 357(M＋H)⁺

実施例５２７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−９−プロピル−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例４７において、アリルブロマイドの代わりに１−ヨードプロパン２５μｌを用いて実施例４７と同様に処理し、標記化合物３．９０ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 345(M＋H)⁺

実施例５３７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例４７において、アリルブロマイドの代わりにプロパルギルブロマイド２５μｌを用いて実施例４７と同様に処理し、標記化合物２．６３ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 303(M＋H)⁺

実施例５４７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−９−フェニル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物２９ｃ）１０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．３ｍｌに溶解し、これにフェニルボロン酸１０ｍｇおよび酢酸銅（II）５ｍｇ、ピリジン１００μｌを加えた。４０℃にて反応溶液を１８時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、残渣をメタノール０．５ｍｌに溶解し、これに炭酸セシウム１０ｍｇを加えた。７０℃で反応溶液を１８時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物２．８８ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 379(M＋H)⁺

実施例５５７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−９−（ピリジン−３−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例５４において、フェニルボロン酸の代わりにピリジン−３−ボロン酸１０ｍｇを用いて実施例５４と同様に処理し、標記化合物２．２９ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 380(M＋H)⁺

実施例５６７−（２−ブチニル）−９−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例５４において、フェニルボロン酸の代わりにフラン−３−ボロン酸１０ｍｇを用いて実施例５４と同様に処理し、標記化合物２．１９ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 369(M＋H)⁺

実施例５７７−（２−ブチニル）−９−（チオフェン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例５４において、フェニルボロン酸の代わりにチオフェン−３−ボロン酸１０ｍｇを用いて実施例５４と同様に処理し、標記化合物３．１８ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 385(M＋H)⁺

実施例５８７−（２−ブチニル）−２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−９−（４−ビニル−フェニル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例５４において、フェニルボロン酸の代わりに４−ビニルフェニルボロン酸１０ｍｇを用いて実施例５４と同様に処理し、標記化合物３．１２ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 405(M＋H)⁺

実施例５９９−アリル−７−（２−ブチニル）−２−エトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物２９ｃ）８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解し、これにアリルブロマイド２０μｌおよび無水炭酸カリウム８ｍｇを加えた。反応溶液を室温にて１２時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、残渣をエタノール０．５ｍｌに溶解し、これに炭酸セシウム１０ｍｇを加えた。反応溶液を８０℃で１４時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４．２１ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 356(M＋H)⁺

実施例６０２−［９−アリル−７−（２−ブチニル）−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルオキシ］ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−２−クロロ−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物２９ｃ）８ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解し、これにアリルブロマイド２０μｌおよび無水炭酸カリウム８ｍｇを加えた。反応溶液を室温にて１２時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、残渣を１−メチル−２−ピロリドン０．５ｍｌに溶解した。これにサリチルアミド１０ｍｇおよび炭酸セシウム１０ｍｇを加えた。反応溶液を８０℃で１４時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１．６９ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 448(M＋H)⁺

実施例６１７−（２−ブチニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−９−（ピリジン−３−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩
６１ａ）４−（６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン［ＣＡＳＮｏ．４３１６−９３−２］２．０ｇをアセトニトリル３０ｍｌに溶解し、これにピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１．９２ｇおよびトリエチルアミン２．１ｍｌを加えた。室温にて反応溶液を１４時間攪拌後、反応溶液に水を３０ｍｌ加えた。室温で反応溶液を３０分攪拌後、沈殿物を濾取した。得られた固体を水、ヘキサンで洗浄し、標記化合物を２．９４g得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 1.48 (s, 9H) 3.54-3.61 (m, 8H) 8.39 (s, 1H)

６１ｂ）４−［６−(２−シアノ−エチルアミノ)−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

４−（６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル３．０ｇをアセトニトリル３０ｍｌに溶解し、これに３−アミノプロピオニトリル０．７１ｍｌおよびトリエチルアミン１．５８ｍｌを加えた。室温にて反応溶液を１４時間攪拌後、反応溶液に水を６０ｍｌを加えた。反応溶液を室温で３０分攪拌後、沈殿物を濾取した。得られた黄色固体を水、ヘキサンで洗浄し、標記化合物を１．９７g得た。

６１ｃ）４−［９−(２−シアノ−エチル)−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

４−［６−(２−シアノ−エチルアミノ)−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１．０ｇをテトラヒドロフラン１２ｍｌに溶解し、これに１０％パラジウムカーボン粉末（含水品）を２００ｍｇ加えた。水素雰囲気下、室温にて反応溶液を２０時間攪拌後、不溶物を濾過して除き、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル３０ｍｌに溶解し、これに炭酸Ｎ，Ｎ´−ジスクシンイミジル１．１３ｇを加えた。室温で反応溶液を５時間攪拌後、反応溶液に４０ｍｌの水を加え、反応溶液を４０ｍｌまで減圧下濃縮し、沈殿物を濾取した。得られた固体を水、ヘキサンで洗浄し、標記化合物を６２３ｍｇ得た。得られた一部をＮＭＲ分析用にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 1.51 (s, 9H) 2.97 (t, J=6.8Hz, 2H) 3.61 (m, 4H) 3.73 (m, 4H) 4.25 (t, J=6.8Hz, 2H) 8.27 (s, 1H) 10.90 (br.s, 1H)

６１ｄ）４−［７−（２−ブチニル）−９−(２−シアノ−エチル)−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

４−［９−(２−シアノ−エチル)−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル６２３ｍｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム３００ｍｇおよび1−ブロモ−２−ブチン０．１８ｍｌ加えた。室温で反応溶液を１９時間攪拌後、反応溶液に水２０ｍｌ、１Ｎ塩酸５ｍｌを加え、酢酸エチルにて２回抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を４８４ｍｇ得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 1.51 (s, 9H) 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) 2.96 (t, J=7.2Hz, 2H) 3.36 (m, 4H) 3.62 (m, 4H) 4.27 (t, J=7.2Hz, 2H) 4.70 (q, J=2.4Hz, 2H) 8.37 (s, 1H)

６１ｅ）４−［７−（２−ブチニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−1−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

４−［７−（２−ブチニル）−９−(２−シアノ−エチル)−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−1−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１．２２ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、これに水素化ナトリウム（６０％、油性）３４４ｍｇをゆっくりと加えた。室温で反応溶液を７２時間攪拌後、反応溶液に水５０ｍｌ、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物を１．２５ｇ得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 1.51 (s, 9H) 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.36 (m, 4H) 3.63 (m, 4H) 4.70 (q, J=2.4Hz, 2H) 8.38 (s, 1H)

６１ｆ）７−（２−ブチニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−９−（ピリジン−３−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１２ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解し、これにピリジン−３−ボロン酸１０ｍｇおよび酢酸銅（II）５ｍｇ、ピリジン５０μｌを加えた。反応溶液を室温にて１２０時間攪拌後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物６．７１ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 350(M＋H)⁺

実施例６２７−（２−ブチニル）−９−フェニル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例６１ｆ）において、ピリジン−３−ボロン酸の代わりにフェニルボロン酸１０ｍｇを用い、実施例６１ｆ）と同様に処理し、標記化合物を６．９４ｍｇ得た。
MS m/e (ESI) 349(M＋H)⁺

実施例６３７−（２−ブチニル）−９−（フラン−３−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例６１ｆ）において、ピリジン−３−ボロン酸の代わりにフラン−３−ボロン酸１０ｍｇを用い、反応温度を５０℃で実施例６１ｆ）と同様に処理し、標記化合物を１．２８ｍｇ得た。
MS m/e (ESI) 339(M＋H)⁺

実施例６４７−（２−ブチニル）−９−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例６１ｆ）において、ピリジン−３−ボロン酸の代わりに２−メトキシ−５−ピリミジンボロン酸１０ｍｇを用い、反応温度を５０℃、反応時間を４８時間にして実施例６１ｆ）と同様に処理し、標記化合物を２．５２ｍｇ得た。
¹H-NMR(CD₃OD)
δ 1.87 (t, J=2.0Hz, 3H) 3.53 (m, 4H) 3.70 (m, 4H) 4.13 (s, 3H) 4.87 (q, J=2.0Hz, 2H) 8.45 (s, 1H) 8.95 (s, 2H)
MS m/e (ESI) 381(M＋H)⁺

実施例６５７−（２−ブチニル）−９−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例６１ｆ）において、ピリジン−３−ボロン酸の代わりに２−クロロピリジン−４−ボロン酸１０ｍｇを用い、反応温度を９０℃、反応時間を４８時間にして実施例６１ｆ）と同様に処理し、標記化合物を４．４８ｍｇ得た。
¹H-NMR(CD₃OD)
δ 1.86 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.53 (m, 4H) 3.69 (m, 4H) 4.86 (q, J=2.4Hz, 2H) 8.19 (dd, J=5.6, 2.0Hz, 1H) 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H) 8.53 (s, 1H) 8.54 (d, J=5.6Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 384(M＋H)⁺

実施例６６７−（２−ブチニル）−９−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩
６６ａ）４−［７−（２−ブチニル）−９−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

実施例６１ｂ）において、３−アミノプロピオニトリルの代わりに５−メトキシ−２−アミノピリジンを用い、実施例６１ｂ）〜ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 1.50 (s, 9H) 1.82 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.36 (m, 4H) 3.64 (m, 4H) 3.97 (s, 3H) 4.78 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.87 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.83 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H) 8.36 (S, 1H) 8.44 (d, J=2.8Hz, 1H)

６６ｂ）７−（２−ブチニル）−９−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−９−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル６０ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物４８．２５ｍｇを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)
δ 1.87 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.53 (m, 4H) 3.69 (m, 4H) 4.02 (s, 3H) 4.86 (q, J=2.4Hz, 2H) 7.00 (dd, J=8.8, 0.8Hz, 1H) 7.95 (dd, J=8.8, 2.8Hz, 1H) 8.42 (S, 1H) 8.43 (d, J=2.8, 0.8Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 380(M＋H)⁺

実施例６７７−（２−ブチニル）−９−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−９−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物６６ａ）４０ｍｇをエタノール０．２ｍｌに溶解し、これに４Ｎ塩酸／ジオキサン０．２ｍｌ加えた。反応溶液を９０℃で終夜攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１７．５８ｍｇを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)
δ 1.86 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.52 (m, 4H) 3.68 (m, 4H) 4.84 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.70 (d, J=10.4Hz, 1H) 7.83-7.86 (m, 2H) 8.43 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 366(M＋H)⁺

実施例６８７−（２−ブチニル）−９−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩
６８ａ）４−［７−（２−ブチニル）−９−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

実施例６１ｂ）において、３−アミノプロピオニトリルの代わりに５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを用い、実施例６１ｂ）〜ｄ）と同様に処理し、標記化合物を得た。

６８ｂ）７−（２−ブチニル）−９−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−９−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１５ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１０．５２ｍｇを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)
δ 1.88 (t, J=2.4Hz, 3H) 2.74 (s, 3H) 3.52 (m, 4H) 3.68 (m, 4H) 4.72 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.70 (d, J=9.6Hz, 1H) 7.77 (dd, J=9.6, 2.8Hz, 1H) 8.09 (d, J=2.8Hz, 1H) 8.43 (S, 1H)
MS m/e (ESI) 380(M＋H)⁺

実施例６９９−アリル−７−（２−ブチニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物６１ｅ）１５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶解し、これにアリルブロマイド２５μｌおよび無水炭酸カリウム１０ｍｇを加えた。反応溶液を室温にて１４時間攪拌後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物８．００ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 313(M＋H)⁺

実施例７０７−（２−ブチニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−９−（２−プロピ二ル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例６９において、アリルブロマイドの代わりにプロパルギルブロマイド２５μｌを用い、実施例６９と同様に処理し、標記化合物を３．７１ｍｇ得た。
MS m/e (ESI) 311(M＋H)⁺

実施例７１２−［７−（２−ブチニル）−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロプリン−９−イル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩

実施例６９において、アリルブロマイドの代わりに２−ブロモアセトアミド２０ｍｇを用い、実施例６９と同様に処理し、標記化合物を７．５５ｍｇ得た。
MS m/e (ESI) 330(M＋H)⁺

実施例７２７−（２−ブチニル）−９−シクロプロピルメチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例６９において、アリルブロマイドの代わりにブロモメチルシクロプロパン２５μｌを用い、実施例６９と同様に処理し、標記化合物を７．２８ｍｇ得た。
MS m/e (ESI) 327(M＋H)⁺

実施例７３４−［７−（２−ブチニル）−８−オキソ−６−（ピペラジン−１−イル）−７，８−ジヒドロプリン−９−イルメチル］ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩

実施例６９において、アリルブロマイドの代わりに４−シアノ−ベンジルブロマイド２０ｍｇを用い、実施例６９と同様に処理し、標記化合物を９．５６ｍｇ得た。
MS m/e (ESI) 388(M＋H)⁺

実施例７４７−（２−ブチニル）−９−フェネチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例６９において、アリルブロマイドの代わりにフェネチルブロマイド２５μｌを用い、実施例６９と同様に処理し、標記化合物を７．１４ｍｇ得た。
MS m/e (ESI) 377(M＋H)⁺

実施例７５７−（２−ブチニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−［７−（２−ブチニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物６１ｅ）１２ｍｇをトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物８．８６ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 273(M＋H)⁺

実施例７６７−（２−ブチニル）−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩
７６ａ) ４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル

６−クロロプリン[ＣＡＳＮｏ．８７−４２−３]７．７３ｇのエタノール１００ｍｌ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン２６．１ｍｌおよびピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１１．１６ｇを加え、１６時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を水２００ｍｌに懸濁させた。沈殿物を濾取し、水５０ｍｌで２回、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌで２回洗浄し、標記化合物１３．９９ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
1.50 (s, 9H) 3.58-3.62 (m, 4H) 4.29-4.37 (m, 4H,) 7.90 (s, 1H) 8.35 (s, 1H)

７６ｂ) ４−（９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル

４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ-ブチルエステル３．０４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、炭酸カリウム１．５２ｇおよびヨウ化メチル０．９４ｍｌを加え、室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル３００ｍｌおよび水１００ｍｌを加え、有機層を水１００ｍｌで２回および塩化ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで１回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧濃縮し、標記化合物２．７０ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
1.50 (s, 9H) 3.56-3.61 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 4.26-4.34 (m, 4H) 7.73 (s, 1H) 8.36 (s, 1H)

７６ｃ) ４−（８−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル

４−（９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸t-ブチルエステル２．７０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液にＮ−クロロコハク酸イミド１．２５ｇを加え、室温で２０時間攪拌した。酢酸エチル２００ｍｌおよび水５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌで２回および塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで１回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル：ヘキサン４：１画分から標記化合物１．９７ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
1.50 (s, 9H) 3.56-3.60 (m, 4H) 3.76 (s, 3H) 4.18-4.25 (m, 4H) 8.34 (s, 1H)

７６ｄ) ４−（９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル

４−（８−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル０．３５３ｇのジメチルスルホキシド５ｍｌ溶液に酢酸ナトリウム０．１６８ｇおよび炭酸水素ナトリウム０．１００ｇを加え、１３５℃で６４時間加熱した。反応溶液を濾過し、直接カラムに乗せ、逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物０．１７９ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
1.50 (s, 9H) 3.47(s, 3H) 3.58-3.62 (m, 4H) 3.72-3.77 (m, 4H)
8.33 (s, 1H) 10.87-10.92 (br.s, 1H)

７６ｅ) ７−（２−ブチニル）−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

４−（９−メチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル１０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ溶液に炭酸カリウム６ｍｇおよび１−ブロモ−２−ブチン４μｌを加え、室温で１５時間攪拌した。酢酸エチル１ｍｌおよび水１ｍｌを加え、有機層を濃縮した。残渣をジクロロメタン０．５ｍｌおよびトリフルオロ酢酸０．５ｍｌに溶解し、２時間攪拌した後、溶媒を濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物０．００１２ｇを得た。
MS m/e (ESI) 287.20 (M＋H)⁺

実施例７７９−メチル−７−（３−メチル−２−ブテニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例７６ｅ)において、１−ブロモ−２−ブチンの代わりに１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン５μｌを用いて、実施例７６ｅ)と同様に処理し、標記化合物４．３ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 303.26 (M＋H)⁺

実施例７８７−ベンジル−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オントリフルオロ酢酸塩

実施例７６ｅ)において、１−ブロモ−２−ブチンの代わりにベンジルブロミド５μｌを用いて、実施例７６ｅ)と同様に処理し、標記化合物４．８ｍｇを得た。
MS m/e (ESI) 325.23 (M＋H)⁺

実施例７９２−［７−（２−ブチニル）−８−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−７，８−ジヒドロプリン−９−イルメチル］ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
７９ａ) ４−［９−（２−シアノベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル

４−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル（化合物７６ａ）１．５２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に炭酸カリウム０．７６ｇおよび（２−ブロモメチル）ベンゾニトリル１．０８ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル５００ｍｌおよび水５００ｍｌを加え、濾過した。有機層を水２００ｍｌで２回、塩化ナトリウムの飽和水溶液２００ｍｌで１回順次洗浄した。濾取した固体をジクロロメタン５００ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウムの５％水溶液２００ｍｌおよび水２００ｍｌで順次洗浄し、酢酸エチルの有機層とあわせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧濃縮し、残渣をトルエンをもって再結晶し、標記化合物２．０４ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
1.50 (s, 9H) 3.53-3.61 (m, 4H) 4.04-4.15 (br.s, 4H) 5.58 (s, 2H) 7.37 (d,J=7.5Hz, 1H) 7.42 (t, J=7.5Hz, 1H) 7.54 (t, J=7.5Hz, 1H) 7.70 (d, J=7.5Hz, 1H) 7.89 (s, 1H) 8.36 (s, 1H)

７９ｂ) ４−［８−クロロ−９−（２−シアノベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸t-ブチルエステル

４−［９−（２−シアノベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル０．４１９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌに懸濁させ、Ｎ−クロロコハク酸イミド０．１６０ｇを加え、室温で７２時間攪拌した。更にＮ−クロロコハク酸イミド０．１６０ｇを加え、６０℃で１８時間加熱した後、酢酸エチル２００ｍｌおよび水１００ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌで２回および塩化ナトリウムの飽和水溶液５ｍｌで１回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ジクロロメタン：酢酸エチル７：３画分から標記化合物０．１００ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
1.50 (s, 9H) 3.53-3.60 (m, 4H) 4.18-4.27 (br.s, 4H) 5.62 (s, 2H) 6.99 (d, J=7.4Hz, 1H) 7.40 (t, J=7.4Hz, 1H) 7.49 (t, J=7.4Hz, 1H) 7.71 (d, J=7.4Hz, 1H) 8.31 (s, 1H)

７９ｃ) ４−［９−（２−シアノベンジル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸t-ブチルエステル

４−［８−クロロ−９−（２−シアノベンジル）−９Ｈ−プリン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル０．１００ｇのジメチルスルホキシド３ｍｌ溶液に酢酸ナトリウム０．１６８ｇおよび炭酸水素ナトリウム０．１００ｇを加え、１３５℃で４５時間加熱した。反応溶液を濾過し、直接カラムに乗せ、逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物０．０４４ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
1.50 (s, 9H) 3.53-3.57 (m, 4H) 3.65-3.70 (m, 4H) 5.34 (s, 2H) 7.38 (d, J=7.5Hz, 1H) 7.39 (t, J=7.5Hz, 1H) 7.53 (d, J=7.5Hz, 1H) 7.70 (d, J=7.5Hz, 1H) 8.25 (s, 1H) 10.87 (s, 1H)

７９ｄ) ２−［７−（２−ブチニル）−８−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−７，８−ジヒドロプリン−９−イルメチル］ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩

４−［９−（２−シアノベンジル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸t-ブチルエステル０．０４４ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液に炭酸カリウム０．０１７ｇおよび１−ブロモ−２−ブチン０．０１１ｍｌを加え、室温で７２時間攪拌した。酢酸エチル１０ｍｌおよび水１０ｍｌを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン３ｍｌおよびトリフルオロ酢酸３ｍｌに溶解し、２時間攪拌した後、トルエン１０ｍｌを加え、減圧濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物０．０１６２ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
1.80 (s, 3H) 3.30-3.45 (br.s, 4H) 3.63-3.75 (br.s, 4H) 4.70 (s, 2H) 5.35 (s, 2H) 7.30-7.41 (m, 2H) 7.52 (d, J=7.5Hz, 1H) 7.63 (d, J=7.5Hz, 1H) 8.39 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 388.18 (M＋H)⁺

実施例８０２−（３−ベンジル−２−オキソ−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル
８０ａ）アリル−（３−ニトロピリジン−４−イル）アミン

４−エトキシ−３−ニトロピリジン塩酸塩［ＣＡＳＮｏ．９４６０２−０４−７］１８．０ｇのエタノール４００ｍｌ溶液にアリルアミン４０ｍｌを加え、８時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶出分画より標記化合物１３．６ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 4.00 (m, 2H) 5.29-5.35 (m, 2H) 5.87-5.98 (m, 1H) 6.63 (d, J=6.5Hz, 1H) 8.30 (d, J=6.5Hz, 1H) 8.31 (br.s, 1H) 9.23 (s, 1H)

８０ｂ）Ｎ*４*−アリル−２−クロロピリジン−３，４−ジアミン

アリル−（３−ニトロピリジン−４−イル）アミン３．０２ｇに３５％塩酸５５ｍｌを加え９０℃まで加熱した。塩化錫１９．１ｇを加え、９０℃で３０分反応させた。反応溶液を氷水で冷却し、氷水２５０ｍｌを加えた。反応溶液を減圧濃縮した後、アンモニア−メタノールの飽和溶液２５０ｍｌを加え、２０時間攪拌した。酢酸エチル７５０ｍｌを加え、セライト濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶出分画より標記化合物２．８８ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 3.29-3.58 (br.s, 2H) 3.84 (d, J=6.3Hz, 2H) 4.26-4.37 (br.s, 1H) 5.24 (d, J=11.0Hz, 1H) 5.29 (d, J=16.0Hz,1H) 5.85-5.98 (ddt, J=16.0,11.0,6.3Hz, 1H) 6.43 (d, J=6.5Hz, 1H) 7.66 (d, J=6.5Hz, 1H)

８０ｃ）１−アリル−４−クロロ−１，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−２−オン

Ｎ*４*−アリル−２−クロロピリジン−３，４−ジアミン２．８８ｇのアセトニトリル溶液に炭酸Ｎ，Ｎ′−ジスシンイミジル４．４６ｇのアセトニトリル４００ｍｌ溶液を加え、７０時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル５００ｍｌ、水３００ｍｌに溶解し、有機層を１Ｎ塩酸１００ｍｌで２回と塩化ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１）溶出分画より標記化合物２．３０ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 4.51 (d, J=5.7Hz, 2H) 5.25 (d, J=16.0Hz, 1H) 5.30 (d, J=10.9Hz,1H) 5.85-5.95 (ddt, J=16.0,10.9,5.7Hz, 1H) 6.91 (d, J=6.9Hz, 1H) 8.10 (d, J=6.9Hz, 1H) 8.99 (br.s, 1H)

８０ｄ）１−アリル−３−ベンジル−４−クロロ−１，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−２−オン

１−アリル−４−クロロ−１，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−２−オン１．０５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液に炭酸カリウム０．７６ｇおよびベンジルブロマイド０．９４ｇを加え、室温で１４時間攪拌した。水３００ｍｌおよび酢酸エチル３００ｍｌを加え、有機層を水１００ｍｌで３回と塩化ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物１．５７ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 4.56 (d, J=5.7Hz, 2H) 5.23 (d, J=16.0Hz, 1H) 5.30 (d, J=10.9Hz,1H) 5.44 (s, 2H) 5.85-5.95 (ddt, J=16.0,10.9,5.7Hz, 1H) 6.91 (d, J=6.9Hz, 1H) 7.25-7.34 (m, 5H) 8.08 (d, J=6.9Hz, 1H) 8.99 (br.s, 1H)

８０ｅ）３−ベンジル−４−クロロ−１，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−２−オン

１−アリル−３−ベンジル−４−クロロ−１，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−２−オン０．７５ｇの１，４−ジオキサン１５ｍｌ溶液に水１．５ｍｌ、４−メチルモルホリンＮ−オキシド１．０６ｇ、２％オスミウム酸水溶液３ｍｌおよび過ヨウ素酸ナトリウム１．９４ｇの水溶液６ｍｌを加え、１８時間６０℃で加熱した。水２００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。得られた有機層を水５０ｍｌで２回および塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）溶出分画より標記化合物０．３８ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 5.44 (s, 2H) 7.01 (d, J=6.5Hz, 1H) 7.30-7.38 (m, 5H) 8.08 (d, J=6.5Hz, 1H) 9.18 (s, 1H)

８０ｆ) ２−（３−ベンジル−４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル

３−ベンジル−４−クロロ−１，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−２−オン０．２５９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に炭酸カリウム０．１５２ｇおよび（２−ブロモメチル）ベンゾニトリル０．２１６ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル６０ｍｌおよび水３０ｍｌを加え、有機層を水３０ｍｌで２回および塩化ナトリウムの飽和水溶液３０ｍｌで１回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル：ヘキサン３：２画分から標記化合物０．３６４ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
5.35 (s, 2H) 5.49 (s, 2H) 6.96 (d, J=5.6Hz, 1H) 7.24-7.35 (m, 5H) 7.41 (d, J=7.4Hz, 1H) 7.44 (t, J=7.4Hz, 1H) 7.57 (t, J=7.4Hz, 1H) 7.73 (d, J=7.4Hz, 1H) 8.06 (d, J=5.6Hz, 1H)

８０ｇ) ２−（３−ベンジル−２−オキソ−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル

窒素の雰囲気下、２−（３−ベンジル−４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル０．３６４ｇおよびピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．５４３ｇを１７０℃で１２時間加熱した。残渣を冷却し、アミンで処理したシリカを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル：ヘキサン４：１から酢酸エチル：メタノール９８：２までの画分から標記化合物０．１５０ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
2.96-3.00 (m, 4H) 3.01-3.06 (m, 4H) 5.28 (s, 2H) 5.40 (s, 2H) 6.74 (d, J=5.6Hz, 1H) 7.21-7.33 (m, 6H) 7.39 (t, J=7.4Hz, 1H) 7.49 (t, J=7.4Hz, 1H) 7.68 (d, J=7.4Hz, 1H) 8.02 (d, J=5.6Hz, 1H)

実施例８１２−［３−ベンジル−１−（２−シアノベンジル）−２−オキソ−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−７−イルオキシ］−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
８１ａ) ４−［３−ベンジル−１−(２−シアノベンジル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−４−イル］ −ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル

２−（３−ベンジル−２−オキソ−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−１−イルメチル）ベンゾニトリル（化合物８０ｇ）０．１４６ｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液に二炭酸−ジ−ｔ−ブチル０．０９４ｇおよびトリエチルアミン０．０５０ｍｌを加え、室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン：酢酸エチル７：３画分から標記化合物０．１２１ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
1.46 (s, 9H) 2.95-3.00 (m, 4H) 3.41-3.53 (br.s, 4H) 5.30 (s, 2H) 5.40 (s, 2H) 6.78 (d, J=5.6Hz, 1H) 7.20-7.25 (m, 5H) 7.31 (d, J=7.5Hz, 1H) 7.40 (t, J=7.5Hz, 1H) 7.51 (t, J=7.5Hz, 1H) 7.69 (d, J=7.5Hz, 1H) 8.02 (d, J=5.6Hz, 1H)

８１ｂ) ４−［３−ベンジル−７−ブロモ−１−(２−シアノベンジル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル

４−［３−ベンジル−１−(２−シアノベンジル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル０．１２１ｇのアセトニトリル５ｍｌ溶液に炭酸水素ナトリウム０．０２９ｇおよびＮ−ブロモコハク酸イミド０．０４４ｇを加え、室温で１５時間攪拌した。酢酸エチル１００ｍｌおよび水５０ｍｌを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン：酢酸エチル７：３画分から標記化合物０．１４８ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
1.46 (s, 9H) 2.97-3.01 (m, 4H) 3.28-3.69 (br.s, 4H) 5.42 (s, 2H) 5.70 (s, 2H) 6.75 (d, J=7.5Hz, 1H) 7.22-7.31 (m, 5H) 7.36 (t, J=7.5Hz, 1H) 7.43 (t, J=7.5Hz, 1H) 7.69 (d, J=7.5Hz, 1H) 8.03 (s, 1H)

８１ｃ) ４−［３−ベンジル−７−（２−カルバモイルフェノキシ）−１−(２−シアノベンジル)−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル

４−［３−ベンジル−７−ブロモ−１−(２−シアノベンジル)−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル０．１２３ｇの１−メチル−２−ピロリドン２ｍｌ溶液にサリチルアミド０．０５６ｇ、炭酸セシウム０．１３０ｇ、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン０．００５ｍｌおよび塩化銅（Ｉ）０．０１０ｇを加え、窒素雰囲気下、１３０℃で２２時間加熱した。反応溶液を冷却し、ｔ−ブチルメチルエーテルを加え、セライト濾過した。酢酸エチル２５ｍｌでセライトを洗浄し、有機層をあわせ、２Ｎ塩酸１０ｍｌ、０．５Ｎ塩酸１０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌおよび塩化ナトリウムの飽和水溶液１０ｍｌで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物０．０２３ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
1.46 (s, 9H) 2.99-3.07 (br.s, 4H) 3.27-3.55 (br.s, 4H) 5.43 (s, 2H) 5.45 (s, 2H) 6.75 (t, J=7.3Hz, 1H) 6.95 (t, J=7.1Hz, 1H) 7.20 (d, J=6.9Hz, 2H) 7.26-7.35 (m, 6H) 7.39 (t, J=7.3Hz, 1H) 7.40 (d, J=7.1Hz, 1H) 7.46 (t, J=7.3Hz, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.53 (br.s, 1H)

８１ｄ) ２−［３−ベンジル−１−（２−シアノベンジル）−２−オキソ−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−７−イルオキシ］−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

４−［３−ベンジル−７−（２−カルバモイルフェノキシ）−１−(２−シアノベンジル)−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル０．０２３ｇをジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸１ｍｌに溶解し、室温で２時間攪拌した後、トルエン５ｍｌを加え、減圧濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物０．０１６ｇを得た。
MS m/e (ESI) 560.15 (M＋H)⁺

実施例８２３−（２−ブチニル）−１−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−２−オン
８２ａ) メチル−（３−ニトロ−ピリジン−４−イル）アミン

４−エトキシ−３−ニトロピリジン１０．０ｇをメチルアミンの４０％メタノール溶液１００ｍｌに溶解し、６０時間８０℃で加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチル５００ｍｌを加え、有機層を水３００ｍｌで２回および塩化ナトリウムの飽和水溶液３００ｍｌで１回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、減圧濃縮し、標記化合物７．００ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
3.06 (d, J=4.3Hz, 3H) 6.72 (d, J=5.6Hz, 1H) 8.11-8.21 (br.s, 1H) 8.23 (d, J=5.6Hz, 1H) 9.22 (s, 1H)

８２ｂ) ２−クロロ−Ｎ^＊４^＊−メチルピリジン−３，４−ジアミン

メチル−（３−ニトロ−ピリジン−４−イル）アミン７．００ｇの濃塩酸１５０ｍｌ溶液を９０℃まで加熱し、塩化すず（ＩＩ）二水和物５２．２ｇを加え、３０分９０℃で加熱した。反応溶液を０℃に冷却し、氷・水７００ｍｌを加え、３０分攪拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣にアンモニアの飽和メタノール溶液７００ｍｌを加え５℃で１５時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル５００ｍｌに懸濁し、セライト濾過した。セライトと懸濁物を酢酸エチル２５０ｍｌで５回洗浄し、有機層をあわせ、減圧濃縮した。標記化合物７．２２ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
2.91 (d, J=4.5Hz, 3H) 3.31-3.50 (br.s , 2H) 4.16-4.23 (br.s , 1H) 6.40 (d, J=5.8Hz, 1H) 7.67 (d, J=5.8Hz, 1H)

８２ｃ) ４−クロロ−１−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−２−オン

２−クロロ−Ｎ^＊４^＊−メチルピリジン−３，４−ジアミン１．３８ｇのアセトニトリル３００ｍｌ溶液に炭酸Ｎ，Ｎ´−ジスクシンイミジル３．０３５ｇを加え、室温で４８時間攪拌した後、更に炭酸Ｎ，Ｎ´−ジスクシンイミジル３．０３５ｇを加え５０℃で８時間加熱した。溶媒を減圧濃縮し、水５００ｍｌを加え、ジクロロメタン２００ｍｌで４回抽出した。有機層をあわせ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ジクロロメタン：酢酸エチル１：１画分から標記化合物１．０３８ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
3.45 (s, 3H) 6.90 (d, J=5.7Hz, 1H) 8.12 (d, J=5.7Hz, 1H) 8.52-8.59 (s, 1H)

８２ｄ) ３−（２−ブチニル）−４−クロロ−１−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−２−オン

４−クロロ−１−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−２−オンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ溶液に炭酸カリウム１．１７ｇおよび１−ブロモ−２−ブチン０．７４２ｍｌを加え、室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル３００ｍｌおよび水２００ｍｌを加え、有機層を水２００ｍｌで２回および塩化ナトリウムの飽和水溶液２００ｍｌで１回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル：ヘキサン３：２画分から標記化合物０．９８０ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
1.79 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.45 (s, 3H) 4.81 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.90 (d, J=5.7Hz, 1H) 8.11 (d, J=5.7Hz, 1H)

８２ｅ) ３−（２−ブチニル）−１−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−２−オン

窒素の雰囲気下、３−（２−ブチニル）−４−クロロ−１−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−２−オン０．０４１ｇおよびピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．２００ｇを１７５℃で４時間加熱した後、更にピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル０．２００ｇを加え、１７５℃で１６時間加熱した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物０．０３２ｇを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)
1.78 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.36 (s, 3H) 4.92 (q, J=2.4Hz, 2H) 7.33 (d, J=5.7Hz 1H) 8.20 (d, J=5.7Hz, 1H)
MS m/e (ESI) 286.17 (M＋H)⁺

実施例８３２−［３−（２−ブチニル）−１−メチル−２−オキソ−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−７−イルオキシ］−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
８３ａ) ４−［３−（２−ブチニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル

窒素の雰囲気下、３−（２−ブチニル）−４−クロロ−１−メチル−１，３−ジヒドロイミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−２−オン（化合物８２ｄ）０．８６５ｇおよびピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル４．５７ｇの１−メチル−２−ピロリドン２ｍｌ溶液を１８０℃で２時間加熱した後、更にピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル５．００ｇを加え、１８０℃で５時間加熱した。酢酸エチル４００ｍｌおよび水２００ｍｌを加え、有機層を水２００ｍｌで２回および塩化ナトリウムの飽和水溶液２００ｍｌで１回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル：ヘキサン３：２画分から標記化合物０．４４７ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
1.50 (s, 9H) 1.78 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.10-3.17 (m, 4H) 3.40 (s, 3H) 3.59-3.60 (m, 4H) 4.92 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.68 (d, J=5.7Hz, 1H) 8.08 (d, J=5.7Hz, 1H)

８３ｂ) ４−［７−ブロモ−３−（２−ブチニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−４−イル］ −ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル

４−［３−（２−ブチニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル０．４４７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に炭酸水素ナトリウム０．１４６ｇおよびＮ−ブロモコハク酸イミド０．２８８ｇを加え、室温で６０時間攪拌した。更に炭酸水素ナトリウム０．２１９ｇおよびＮ−ブロモコハク酸イミド０．４３２ｇを加え、室温で１５時間攪拌した後、酢酸エチル１００ｍｌおよび水５０ｍｌを加え、有機層を水５０ｍｌで２回および塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌ１回で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン：酢酸エチル１：１画分から標記化合物０．２０１ｇを得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
1.49 (s, 9H) 1.77 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.05-3.02 (m, 4H) 3.38-3.72 (br.s, 4H) 3.75 (s, 3H) 4.95 (q, J=2.4Hz, 2H) 8.06 (s, 1H)

８３ｃ) ２−［３−（２−ブチニル）−１−メチル−２−オキソ−４−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−７−イルオキシ］−ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

４−［７−ブロモ−３−（２−ブチニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４．５−ｃ]ピリジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸 t-ブチルエステル０．０５０ｇの１−メチル−２−ピロリドン１ｍｌ溶液にサリチルアミド０．０３０ｇ、炭酸セシウム０．０７１ｇ、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン０．００３ｍｌおよび塩化銅（Ｉ）０．００６ｇを加え、窒素雰囲気下、１３０℃で１４時間加熱した。反応溶液を冷却し、ジクロロメタン２ｍｌおよびトリフルオロ酢酸３ｍｌを加え、２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物０．００７ｇを得た。
MS m/e (ESI) 421.17 (M＋H)⁺

実施例８４７−（２−ブチニル）−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−チオントリフルオロ酢酸塩
８４ａ）４−（５−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

４−［６−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物６１ａ）５．０ｇをアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、これにメチルアミン（４０％、メタノール溶液）２．８３ｍｌを加えた。室温にて反応溶液を１７時間攪拌後、反応溶液に水を１５０ｍｌを加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌後、沈殿物を濾取した。得られた黄色固体を水、ヘキサンで洗浄し、黄色固体４．０５ｇを得た。得られた黄色固体の１ｇを、エタノール２０ｍｌに溶解し、これに１０％パラジウムカーボン粉末（含水品）を２００ｍｇ加えた。水素雰囲気下、室温にて反応溶液を１５時間攪拌後、不溶物を濾過して除き、得られた濾液を減圧下濃縮し、標記化合物を９２０ｍｇ得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 1.48 (s, 9H) 3.05 (d, J=4.8Hz, 3H) 3.07 (m, 4H) 3.55 (m, 4H) 4.48 (br.s, 2H) 8.15 (s, 1H)

８４ｂ）４−［５−(２−ブチニルアミノ)−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

４−（５−アミノ−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル２００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍｌに溶解し、これに１−ブロモ−２−ブチン５７μｌおよび無水炭酸カリウム１０７ｍｇを加えた。室温にて反応溶液を２０時間攪拌後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出、得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を１１８ｍg得た。
¹H-NMR(CDCl₃)
δ 1.46 (s, 9H) 1.80 (t, J=2.4Hz, 3H) 2.99 (d, J=4.8Hz, 3H) 3.16 (m, 4H) 3.53 (m, 4H) 3.60 (br.d, J=2.4Hz, 2H) 4.48 (br.d, J=4.8Hz, 1H) 8.18 (s, 1H)

８４ｃ）７−（２−ブチニル）−９−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−チオントリフルオロ酢酸塩

４−［５−(２−ブチニルアミノ)−６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１８ｍｇをアセトニトリル０．５ｍｌに溶解し、これにチオカルボニルジイミダゾール１００ｍｇを加えた。反応溶液を８０℃で４８時間攪拌後、反応溶液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出、得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル：ヘキサン＝３：７)にて精製した。得られた固体をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて５分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１３．０５ｍｇを得た。
¹H-NMR(CD₃OD)
δ 1.85 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.52 (m, 4H) 3.70 (m, 4H) 3.76 (s, 3H) 5.21 (q, J=2.4Hz, 2H) 8.53 (s, 1H)
MS m/e (ESI) 303(M＋H)⁺

[試験例１]
<対照化合物（ＮＶＰＤＰＰ７２８）>
米国特許６０１１１５５号記載の下記化合物を、実施例に準じて合成した。

<ＤＰＰＩＶ阻害作用の測定（ｉｎｖｉｔｒｏ試験）>
反応用緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ７．４、０．１％ＢＳＡ）にブタ腎臓より得られたＤＰＰ−ＩＶを１０ｍＵ／ｍＬになるよう溶解し、これを１１０μｌ添加した。さらに、前記実施例で得た薬物を１５μｌ添加した後、室温で２０分間インキュベーションし、２ｍＭに溶解したＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｄｅを２５μｌ（最終濃度０．３３ｍＭ）加えて、酵素反応を開始した。反応時間は２０分とし、１Ｎリン酸溶液２５μｌ加え、反応を停止した。この４０５ｎｍにおける吸光度を測定し、酵素反応阻害率を求めＩＣ_５０を算出した。結果を表１に示す。

[試験例２]
<正常マウスの耐糖能に対する効果（ｉｎｖｉｖｏ試験）>
動物：雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（日本チャールス・リバーより購入）
方法：
［被検化合物の調整及び投与］
被検化合物を、下表２に示した用量で、０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁した。この被検化合物とＮＶＰＤＰＰ７２８（米国特許６０１１１５５号）の懸濁液もしくは、溶媒対照群である０．５％ＭＣ溶液を１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与し、その３０分後に、グルコース溶液を１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。グルコースは、２ｇ／ｋｇの用量で経口投与した。

［採血および血糖値の測定］
被検物質およびＮＶＰＤＰＰ７２８の投与直前とグルコース溶液の投与直前および投与後３０、６０、１２０分後に、無麻酔下でマウスの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。血液１０μＬを採取し、直ちに０．６Ｍ過塩素酸１４０μＬに混合する。遠心分離（１５００ｇ、１０分、４℃、冷却遠心機ＧＳ−６ＫＲ、ベックマン（株））して得た上清中のグルコースをグルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬工業）を用いて測定した。
結果：
０．５％ＭＣ溶液、ＮＶＰＤＰＰ７２８及び被検化合物の各投与群について、グルコース投与時から１２０分後までの血糖−時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０−１２０；}ＡｒｅａＵｎｄｅｒｔｈｅＣｕｒｖｅ）を算出した。０．５％ＭＣ溶液投与群のＡＵＣ_{０−１２０}を１００％、ＮＶＰＤＰＰ７２８（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群のＡＵＣ_{０−１２０}を０％としたときの、被検化合物の耐糖能改善度を以下の式で計算した。
耐糖能改善度（％）＝
（被検化合物のＡＵＣ_{０−１２０}−ＮＶＰＤＰＰ７２８（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群のＡＵＣ_{０−１２０}）／（０．５％ＭＣ溶液投与群のＡＵＣ_{０−１２０}−ＮＶＰＤＰＰ７２８（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群のＡＵＣ_{０−１２０}）×１００
この％値が低いほど耐糖能改善が良いことを示す。
結果を表２（正常マウスの耐糖能に対する効果）に示す。

本発明化合物である新規１，３−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物の中から、上記のｉｎｖｉｖｏ実験によって、経口投与により、１〜１０（ｍｇ／ｋｇ）の投与量で、正常マウスの耐糖能に対して明確な効果を見出すことができた。

本発明により、ＤＰＰＩＶ阻害作用を示す１，３−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物を提供することができた。
したがって本発明における１，３−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物は、例えば糖尿病治療剤、肥満治療剤、高脂血症治療剤、ＡＩＤＳ治療剤、骨粗鬆症治療剤、消化管障害治療剤、血管新生治療剤、不妊症治療剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、免疫調整剤、ホルモン調節剤、抗リウマチ剤、ガン治療剤等の治療・予防剤として有用である。
また経口投与による薬効を確認するため、耐糖能改善作用を指標とした試験をおこない、経口有効性を確認し、医薬としての有用性を見いだした。

Claims

一般式

〔式中、Ｔ^１はピペラジン−１−イル基、３−アミノ−ピペリジン−１−イル基または３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル基を意味する；
Ｘ^３は酸素原子、硫黄原子または式

を意味する；
Ｘ^４は水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル基または置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル基を意味する；
Ｘ^１は、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ_２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル基または置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基を意味する；
Ｚ ^１は窒素原子を意味する；
Ｚ ^２は式−ＣＲ ^１＝を意味する；
Ｚ ^３は式−ＣH＝または窒素原子を意味する；
Ｒ ^１およびＸ ^２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい４〜８員ヘテロ環式基または式−Ａ^０−Ａ^１−Ａ^２で表わされる基を意味する；
Ａ^０は単結合、または下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の基を有していてもよいＣ_１−６アルキレン基を意味する；
Ａ^１は単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−Ｏ−ＣＯ−、式−ＣＯ−Ｏ−、式−ＮＲ^Ａ−、式−ＣＯ−ＮＲ^Ａ−、式−ＮＲ^Ａ−ＣＯ−、式−ＳＯ_２−ＮＲ^Ａ−または式−ＮＲ^Ａ−ＳＯ_２−を意味する；
Ａ^２およびＲ^Ａはそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基またはＣ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル基を意味する；
ただし、Ａ^２およびＲ^Ａはそれぞれ独立して下記置換基群Ａから選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。
<置換基群Ａ>
置換基群Ａは、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、４〜８員ヘテロ環式基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、式−ＮＲ^Ｂ４−Ｒ^Ｂ５（式中、Ｒ^Ｂ４およびＲ^Ｂ５は水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味する。）、式−ＣＯ−Ｒ^Ｂ６（式中、Ｒ^Ｂ６は１−ピロリジニル基、１−モルフォリニル基、１−ピペラジニル基または１−ピペリジル基を意味する。）および式−ＣＯ−Ｒ^Ｂ−Ｒ^Ｂ２（式中、Ｒ^Ｂは単結合、酸素原子または式−ＮＲ^Ｂ３−を意味する。Ｒ^Ｂ２およびＲ^Ｂ３はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、Ｃ_６−１０アリールＣ_１−６アルキル基または５〜１０員ヘテロアリールＣ_１−６アルキル基を意味する。）で表わされる基からなる群を意味する。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
一般式

〔式中、Ｚ^３ａは窒素原子または式−ＣＲ^２ａ＝を意味する；
Ｘ^３ａは酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ｔ^１ａはピペラジン−１−イル基、３−アミノ−ピペリジン−１−イル基または３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル基を意味する；
Ｘ^１ａは水素原子、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基またはベンジル基を意味する；
Ｒ^１ａおよびＲ^２ａはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、シアノ基または式−Ａ^０ａ−Ａ^１ａで表わされる基を意味する；
Ａ^０ａは酸素原子、硫黄原子または−ＮＡ^２ａ−で表わされる基を意味する；
Ａ^１ａは水素原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、フェニル基、シアノフェニル基、カルバモイルフェニル基、ベンジル基、ピリジルメチル基またはピリジル基を意味する；
Ａ^２ａは水素原子またはＣ_１−６アルキル基を意味する；
Ｘ^２ａは水素原子、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、シクロヘキセニル基、１Ｈ−ピリジン−２−オン−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−イル基、下記置換基群Ｂから選ばれる基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、下記置換基群Ｂから選ばれる基を有していてもよいフェニル基、下記置換基群Ｂから選ばれる基を有していてもよい５または６員ヘテロアリール基、下記置換基群Ｂから選ばれる基を有していてもよいフェニルＣ_１−６アルキル基または下記置換基群Ｂから選ばれる基を有していてもよいピリジルＣ_１−６アルキル基を意味する；
<置換基群Ｂ>
置換基群Ｂは、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシル基およびＣ_１−６アルコキシカルボニル基からなる群を意味する。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
一般式

〔式中、Ｔ^１ｂはピペラジン−１−イル基、３−アミノ−ピペリジン−１−イル基
または３−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル基を意味する；
Ｘ^１ｂは２−ペンチニル基、２−ブチニル基、３−メチル−２−ブテニル基、２−ブテニル基またはベンジル基を意味する；
Ｒ^１ａおよびＸ^２ａは請求項２記載のＲ^１ａおよびＸ^２ａと同意義である。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
Ｒ^１ａが水素原子、塩素原子、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、メチルチオ基、アリルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、フェニルオキシ基、シアノフェニルオキシ基、カルバモイルフェニルオキシ基、フェニルメチルオキシ基、（フェニルメチル）アミノ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリジルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基である請求項２または３記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
Ｒ^１ａが水素原子、メトキシ基、エトキシ基、ｉ−プロピルオキシ基、２−シアノフェニルオキシ基または２−カルバモイルフェニルオキシ基である請求項２または３記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
Ｘ^２ａが水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−メチルプロピル基、式−ＣＨ_２−Ｒ^１０（式中、Ｒ^１０はカルバモイル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、シアノ基、シクロプロピル基またはメトキシ基を意味する。）で表わされる基、３−シアノプロピル基、アリル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−シクロヘキシニル基、クロロピリジル基、メトキシピリジル基、メトキシピリミジル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピリジルメチル基、１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル基、下記置換基群Ｙから選ばれる基を有していてもよいフェニル基、下記置換基群Ｙから選ばれる基を有していてもよいベンジル基または下記置換基群Ｙから選ばれる基を有していてもよいフェネチル基であり、
置換基群Ｙが塩素原子、臭素原子、メトキシ基、シアノ基、ビニル基およびメチル基からなる群である請求項２〜５いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
Ｘ^２ａがメチル基、ｎ−プロピル基、アリル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、シクロプロピルメチル基、フェニル基、３−ピリジル基、３−フリル基、３−チエニル基、２−メトキシ−５−ピリミジニル基、２−メトキシ−５−ピリジル基、２−クロロ−４−ピリジル基または１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イル基である請求項２〜５いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬。
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有するジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物と製剤化補助剤からなる医薬組成物。
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する糖尿病、肥満、高脂血症、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、消化管障害、血管新生、不妊症、炎症性疾患、多発性硬化症、アレルギー性疾患もしくはガンの予防または治療剤、免疫調整剤、ホルモン調節剤または抗リウマチ剤。
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する糖尿病の予防または治療剤。
薬剤の製造のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
前記薬剤が、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害が有効な疾患の治療剤または予防剤である請求項１３記載の使用。
前記薬剤が、糖尿病が有効な疾患の治療剤または予防剤である請求項１３記載の使用。