NO341322B1 - Fremgangsmåte for storskala fremstilling av en A2A-adenosinreseptoragonist og dens polymorfer - Google Patents
Fremgangsmåte for storskala fremstilling av en A2A-adenosinreseptoragonist og dens polymorfer Download PDFInfo
- Publication number
- NO341322B1 NO341322B1 NO20083395A NO20083395A NO341322B1 NO 341322 B1 NO341322 B1 NO 341322B1 NO 20083395 A NO20083395 A NO 20083395A NO 20083395 A NO20083395 A NO 20083395A NO 341322 B1 NO341322 B1 NO 341322B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- approx
- oxolan
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 229940122614 Adenosine receptor agonist Drugs 0.000 title description 5
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 title description 5
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 17
- LZPZPHGJDAGEJZ-AKAIJSEGSA-N regadenoson Chemical compound C1=C(C(=O)NC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 LZPZPHGJDAGEJZ-AKAIJSEGSA-N 0.000 claims description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HMFLBGNCDZYITR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-formyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C=O)C=O HMFLBGNCDZYITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 7
- -1 1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl} pyrazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- BAYFDGKAUSOEIS-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-hydrazinylpurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(NN)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BAYFDGKAUSOEIS-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- CDQVVPUXSPZONN-WPPLYIOHSA-N 1-[6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-2-yl]-n-methylpyrazole-4-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C1=C(C(=O)NC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 CDQVVPUXSPZONN-WPPLYIOHSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-chloro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- SIALOQYKFQEKOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-diethoxypropanoate Chemical compound CCOC(OCC)CC(=O)OCC SIALOQYKFQEKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N monomethyl-formamide Natural products CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- ZPVLTIXYQGANFL-IDTAVKCVSA-N ethyl 1-[6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-2-yl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 ZPVLTIXYQGANFL-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910000809 Alumel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003350 Spectratech® Polymers 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- SIZVDXCOFBYELW-WCJVWAGYSA-N ethyl 5-[9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-[[(z)-3-ethoxy-2-formyl-3-oxoprop-1-enyl]amino]purin-2-yl]-1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=NC=2C(N\C=C(\C=O)C(=O)OCC)=NC(C=3C(=CNN=3)C(=O)OCC)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O SIZVDXCOFBYELW-WCJVWAGYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-OIOBTWANSA-N thallium-201 Chemical compound [201Tl] BKVIYDNLLOSFOA-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N triglycine sulfate Chemical class NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O.OS(O)(=O)=O GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Qppfinnelsesområde
Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for storskala fremstilling av en A2A-adenosinreseptoragonist, og den angår også polymorfer av denne forbindelse, samt fremgangsmåter for å isolere en spesifikk polymorf.
Bakgrunn
Adenosin er et naturlig forekommende nukleosid som utøver sine biologiske virkninger ved å interagere med en familie av adenosinreseptorer kjent som AlrA2A, A2Bog A3, som alle modulerer viktige fysiologiske prosesser. Én av de biologiske effektene av adenosin er å virke som en koronar vasodilator, dette resultatet oppnås ved interaksjon med A^-adenosinreseptoren. Denne effekten av adenosin har vist seg å være nyttig som et hjelpemiddel for avbildning av hjertet, hvor kransarterier utvides forut for administrering av et avbildningsmiddel (for eksempel tallium 201), og således ved undersøkelse av de således frembrakte bilder kan forekomst eller fravær av krans-arteriesykdom bestemmes. Fordelen med en slik teknikk erat man unngår den mer tradisjonelle metoden med frembringelse av koronar vasodilatasjon ved trening på en tredemølle, hvilket helt klart er uønsket for en pasient som har en koronarsykdom.
Imidlertid medfører administrering av adenosin flere ulemper. Adenosin har en meget kort halveringstid hos mennesker (mindre enn 10 sekunder) og det har også alle de virkninger som er assosiert med Ai-, A^-, A2B-og A3-reseptoragonisme. Således vil bruk av en selektiv A2A-adenosinreseptoragonist tilveiebringe en bedre metode for å frembringe koronar vasodilatasjon, spesielt én med en lengre halveringstid og få eller ingen bivirkninger.
En klasse forbindelser som oppviser disse ønskelige egenskaper, er beskrevet i US patentskrift nr. 6 403 567. Spesielt har én forbindelse som beskrives i dette patentskrift, (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid, vist seg å være en meget selektiv A2A-adenosinreseptoragonist, og den undergår for tiden kliniske studier som en koronar vasodilator som er anvendelig for hjerteavbildning.
Gitt den økte interesse for denne og lignende forbindelser, er det blitt ønskelig å finne nye syntesemetoder som gjør det mulig å tilveiebringe en hensiktsmessig fremgangsmåte for fremstilling av store mengder av materialet med godt utbytte og høy renhet. Patentskriftet som omtaler forbindelsen av interesse (US patentskrift nr. 6 403 567) angir flere fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsen. Skjønt disse fremgangsmåter er egnede for småskala syntese, så anvender imidlertid samtlige av de beskrevne syntesemetoder beskyttende grupper, hvilket er uønsket ved storskala syntese.
I tillegg ble det oppdaget at den ønskede forbindelsen (dvs.
(l-{9[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid) er i stand til å foreligge i minst tre forskjellige krystallinske former, av hvilke den mest stabile er monohydratformen. Denne polymorf er stabil under strenge betingelser med hensyn til relativ fuktighet, opp til dens smeltepunkt. Følgelig er det ønskelig at sluttproduktet som fremstilles ved de nye syntesene, oppnås som det stabile monohydrat.
WO 00/78779 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av en adenosin reseptor agonist
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Det er således et siktemål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe egnede synteser for storskala fremstilling av (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid og polymorfer derav, fortrinnsvis i form av dets monohydrat. I et første aspekt angår således oppfinnelsen en fremgangsmåte for storskala fremstilling av en forbindelse med formel I:
som omfatter:
å bringe en forbindelse med formel (4):
i kontakt med metylamin.
I én utførelsesform utføres reaksjonen i en vandig løsning av metylamin, først ved en temperatur av ca. 0-5 °C, og etterfulgt av oppvarming til ca. 50-70 °C. Alternativt utføres reaksjonen som angitt ovenfor, men i en forseglet trykkreaktor.
I en andre utførelsesform isoleres produktet som det rene monohydrat ved løsning av produktet i et løsemiddel, for eksempel dimetylsulfoksid, tilsetning av renset vann, filtrering av den således dannede oppslemmingen, vasking av innholdet på filteret med vann og etterfulgt av etanol, og tørking av det faste stoffet som blir igjen under vakuum ved en temperatur som ikke overstiger 40 °C.
I et tredje aspekt angår oppfinnelsen fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen med formel I som ytterligere omfatter å syntetisere forbindelsen med formel (4):
som omfatter
å bringe en forbindelse med formel (2)
i kontakt med et overskudd av etyl-2-formyl-3-oksopropionat, fortrinnsvis rundt 2-10 gangers overskudd, mer fortrinnsvis rundt 5-10 gangers overskudd.
I én utførelsesform utføres reaksjonen i etanol, ved en temperatur på ca. 80 °C. Etyl-2-formyl-3-oksopropionatet er til stede i et 5-10 gangers overskudd.
I et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen fremgangsmåten for fremstillingen av forbindelsen med formel I som omfatter fremstilling av en forbindelse med formel (2):
som omfatter:
å bringe en forbindelse med formel (1):
i kontakt med hydrazin.
Definisjoner og generelle parametere
Figur 1 er et<*>H NMR-spektrum av (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid-monohydrat (form A). Figur 2 viser den termiske analysen av (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid-monohydrat. Figur 3 viser røntgendiffraksjonsmønsteret for (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid-monohydrat. Figur 4 viser røntgendiffraksjonsmønsteret for (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid av form B. Figur 5 viser røntgendiffraksjonsmønsteret for (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid i form C, sammenlignet med form A.
Slik de anvendes i den foreliggende beskrivelse med krav er de følgende ord og setninger vanligvis ment å skulle ha de betydninger som angitte nedenfor, unntatt i den grad konteksten i hvilken de inngår, indikerer noe annet.
Med "eventuell" eller "eventuelt" menes det at den påfølgende beskrevne handling eller omstendighet kan finne sted eller ikke, og at beskrivelsen innbefatter tilfeller hvor nevnte handling eller omstendighet finner sted, og tilfeller hvor den ikke finner sted.
Betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" refererer seg til den mengde av en forbindelse med formel I som er tilstrekkelig til å avstedkomme behandling, som nedenfor definert, når den administreres til et pattedyr eller menneske som har behov for slik behandling. Den terapeutisk effektive mengde vil variere avhengig av pasienten og sykdomstilstanden som behandles, pasientens vekt og alder, alvorlighetsgraden av sykdomstilstanden, administreringsmåten og lignende, hvilket lett vil kunne bestemmes av en fagmann på området.
Med betegnelsen "behandling" menes enhver behandling av en sykdom hos et pattedyr eller et menneske, inklusive: (i) å forebygge sykdommen, det vil si å sørge for at de kliniske symptomene på sykdommen ikke utvikles; (ii) å hemme sykdommen, det vil si å stoppe utviklingen av kliniske symptomer; og/eller (iii) å lindre sykdommen, det vil si å forårsake regresjon av kliniske sykdommer.
Som anvendt her innbefatter "farmasøytisk akseptabel bærer" et hvilket som helst og alle løsemidler, dispergeringsmedier, belegg, antibakterielle og antifungus-midler, isotoniske og absorpsjonsforsinkende midler og lignende. Anvendelse av slike medier og midler for farmasøytisk aktive substanser er velkjent i faget. Bortsett fra i den grad et konvensjonelt medium eller middel er uforlikelig med den aktive bestanddel, tas dets anvendelse i de terapeutiske preparater i betraktning. Også andre aktive bestanddeler kan inkorporeres i sammensetningene.
Uttrykket "polymorf" er ment å skulle innbefatte amorfe varianter og solvater av (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid.
Det har vist seg at denne forbindelse er i stand til å foreligge i minst tre ulike krystallinske former, her betegnet som form A, form B og form C, foruten som et amorft produkt.
Form A: Denne polymorfen kan fremstilles ved krystallisering av (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}-pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid fra protiske løsemidler, foreksempel etanol eller etanol/vann blandinger, eller fra et polart løsemiddel, for eksempel dimetylsulfoksid/vann. Form A har blitt vist å være et monohydrat, og den er den mest stabile av de forskjellige polymorfer ved omgivelsestemperaturer. Den er stabil under strenge betingelser med hensyn til relativ fuktighet opp til dens smeltepunkt.
Form B: Denne polymorfen dannes ved fordampning under vakuum av en løsning av (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid i trifluoretanol ved omgivelsestemperaturer. Røntgenanalysen av krystallene var klart forskjellig fra en hvilken som helst annen polymorf (se fig. 4), men det var vanskelig å bestemme dens struktur, da røntgen-analysen ga uryddige, brede topper, og polymorfen inneholdt varierende mengder av vann. Det viste seg å være vanskelig å reprodusere fremstillingen av denne polymorf på en pålitelig måte.
Form C: Denne polymorfen fremstilles ved oppslemming av (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid i acetonitril i lang tid ved 60 °C. Røntgenanalysen av krystallene var klart forskjellig fra en hvilken som helst annen polymorf (se fig. 5). Polymorf C viste seg å være et variabelt hydrat, som ved forhøyede temperaturer desolvatiserer til en ustabil form.
Amorft materiale: Denne polymorfen fremstilles ved oppvarming av polymorfen av form A ved en temperatur opp til 200 °C. Denne polymorfen er ustabil i nærvær av atmosfærisk fuktighet og danner variable hydrater.
Teknikker for analyse av former A, B og C og amorft materiale
Røntgenpulverdiffraksion
Røntgenpulverdiffraksjonsanalyser (XRPD) ble utført ved bruk av et Shimadzu XRD-6000 røntgenpulverdiffraktometer ved brukav CuKa-stråling. Instrumentet var utstyrt med et røntgenstrålerør med fininnstilt fokus, og rørets spenning og strømstyrke ble innstilt på henholdsvis 40 kV og 40 mA. Divergensen og spredningsspaltene ble innstilt på 25,4 mm, og mottakningsspalten ble innstilt på 0,15 mm. Diffraksjonsstråling ble påvist med en Nal-scintillasjonsdetektor. Et theta-2 theta kontinuerlig søk ved 3°/min (0,4 sek/0,02° trinn) fra 2,5°-40° 26 ble benyttet. Silisiumstandard ble benyttet for å kontrollere instrumentets innstilling. Data ble oppsamlet og analysert ved bruk av programvaren XRD-6000 v. 4,1.
Røntgenpulverdiffraksjonsanalyser (XRPD) ble også utført ved bruk av et Inel XRG-3000 diffraktometer utstyrt med en CPS (Curved Position Sensitive) detektor med et 28-område på 120°. Kalibreringen av instrumentet ble utført ved bruk av en silisium-referansestandard. Rørets spenning og strømstyrke ble innstilt på henholdsvis 40 kV og 30 mA. Monokromatorspalten ble innstilt på 5 mm ved 80 um. Prøver ble anbrakt i en aluminiumprøveholder med et silisiuminnlegg eller i glasskapillarrør av XRPD-kvalitet. Hvert kapillarrør var montert på et goniometerhode som er motorisert for å muliggjøre rotasjon av kapillarrøret under dataopptaket. Data i reell tid ble oppsamlet ved bruk av CuKa-stråling ved en løsning på 0,3° 26 . Vanligvis ble data oppsamlet over et tidsrom av 300 sekunder. Bare datapunktene innenfor området 2,5°-40° 26 viste seg i de plottede XRPD-mønstre.
Termiske analyser
Termog ravi metriske analyser (TG-analyser) ble utført ved bruk av en TA Instruments 2050 eller 2950 termogravimetrisk analysator. Kalibreringsstandardene var nikkel og Alumel. Prøver ble anbrakt i en aluminiumprøveskål, innført i TG-ovnen og veid nøyaktig. Prøvene ble oppvarmet i nitrogen med en hastighet av 10 °C/min til enten 300 °C eller 350 °C. Med mindre annet er angitt ble prøvenes vekt ekvilibrert ved 25 °C i TGA-ovnen før analyse ble foretatt.
Differensiell skanningkalorimetri-analyser (DSC) ble utført i et differensial-skanningkalorimeter 2920 fra TA Instruments. Nøyaktig utveide prøver ble anbrakt i enten krympede skåler eller hermetisk forseglede skåler som hadde et lite hull for å muliggjøre trykkavlastning. Hver prøve ble oppvarmet under nitrogen med en hastighet av 10 °C/min til enten 300 °C eller 350 °C. Indiummetall ble benyttet som kalibrerings-standard. Temperaturer ble angitt ved overgangsmaksimumspunktene.
Spektroskopi i det infrarøde område
Spektre i det infrarøde område ble opptatt på et Magna 860 Fourier transform infrarødt (FT-IR) spektrofotometer (Nicolet Instruments Corp.) utstyrt med en Ever-Glo mid/far IR-kilde, en kaliumbromidstrålesplitter med vidstrakt område og en deuterert triglysinsulfatdetektor (DTGS). Med mindre annet er angitt ble et tilbehør med diffus refleksjonskoeffisient fra Spectra-Tech, Inc. fra Collector benyttet for prøvetaking. Hvert spektrum representerer 256 ko-tilsatte skanninger ved en spektralløsning på 4 cm"<1>. Prøveopparbeidelse av forbindelsen besto i å anbringe prøven i en mikroskål og å utjevne materialet med et mattslipt skyveglass. Bakgrunnsdata ble registrert med et justerings-speil på plass. Spektrene representerer et forhold mellom settet av prøvens enkeltstråle-data og settet av bakgrunnens enkeltstråledata. Bølgelengdekalibreringen av instrumentet ble foretatt ved bruk av polystyren.
NMR- spektroskopi
'H NMR-spekteret for løsningsfasen ble fremskaffet ved omgivelsenes temperatur ved bruk av et Bruker-spektrometer, modell AM-250, som ble drevet ved
5,87 T (Larmor frekvens: 'H = 250 MHz). Tid-domene-data ble fremskaffet ved bruk av en pulsvidde på 7,5 ps og en akvisisjonstid på 1,6834 sekunder over et spektralvindu på 5000 Hz. Totalt ble 16384 datapunkter oppsamlet. En relaksasjonstid på 5 sekunder ble benyttet mellom transienter. Hvert datasett besto i typiske tilfeller av 128 ko-midlere transienter. Spektrene ble bearbeidet ved bruk av programvaren GRAMS132 Al, versjon 6.00. Nedbrytningen ved fri induksjon (FID) ble nullstilt til fire ganger antallet datapunkter og eksponentielt multiplisert med en linjeutvidende faktor på 0,61 Hz forut for Fourier-transformering. 'H-spektrene ble internt referert til tetrametylsilan (0 ppm) som ble tilsatt som en indre standard.
Alternativt ble NMR-analyse utført som beskrevet i eksempel 4.
Fuktiahetssorpsions/- desorpsionsanalvser
Data for fuktighetssorpsjon/-desorpsjon ble oppsamlet med en VTI SGA-100 Vapor Sorption Analyzer. Sorpsjons- og desorpsjonsdata ble oppsamlet over et område for relativ fuktighet (RK) på fra 5 % til 95 % med 10 % RH-intervaller under en nitrogenrensing. Natriumklorid (NaCI) og polyvinylpyrrolidon (PVP) ble benyttet som kalibreringsstandarder. Likevektskriterier benyttet for analyse var lavere enn 0,0100 % vektendring i løpet av 5 minutter, med en maksimal likevektstid på 180 minutter dersom vektkriteriet ikke ble tilfredsstilt. De avsatte data ble ikke korrigert for fuktighetsinnholdet ved start.
Nomenklatur
Strukturen av forbindelsen (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksy-metyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid er som følger:
Syntese av f 1- f 9- IY4S, 2R, 3R, 5R)- 3, 4- dihvdroksv- 5-( hvdroksvmetvnoksolan- 2- vn- 6-aminopurin- 2- yl>pyrazol- 4- vn- N- metvlkarboksamid Én referanse fremgangsmåte for syntese i storskala av (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid er vist i reaksjonsskjema I.
Trinn 1 - Fremstilling av formel ( 2)
Forbindelsen med formel (2) fremstilles ut fra forbindelsen med formel (1) ved omsetning med hydrazinmonohydrat i fravær av løsemiddel. Reaksjonen utføres ved en temperatur på ca. 40 °C pluss/minus 5 °C. Når reaksjonen er fullført, isoleres produktet med formel (2) ved omrøring med et protisk løsemiddel i hvilket forbindelsen med formel (2) har begrenset løselighet, for eksempel etanol eller isopropanol. Blandingen omrøres i ca. 1-5 timer og filtreres deretter. Det faste stoff renses ved omrøring med vann, filtrering og vasking med vann og deretter med isopropanol og tørkes under vakuum. Det benyttes i det neste trinn uten rensing.
Trinn 2 - Fremstilling av formel ( 3)
Forbindelsen med formel (2) overføres deretter til en forbindelse med formel (3) ved omsetning med ca. 1-1,2 molekvivalenter etyl-2-formyl-3-oksopropionat. Reaksjonen utføres i et protisk løsemiddel, fortrinnsvis etanol, ved omtrent tilbakeløpstemperatur, i ca. 2-4 timer. Etter kjøling til rundt 0 °C blir det faste stoff frafiltrert, vasket med kald etanol og tørket under redusert trykk. Produktet med formel (3) anvendes i det neste trinn uten rensing.
Trinn 3 - Fremstilling av sluttproduktet
Sluttproduktet fremstilles ut fra forbindelsen med formel (3) ved omsetning med metylamin, fortrinnsvis vandig metylamin. Reaksjonen utføres ved omtrent romtemperatur, i ca. 4 timer. Produktet med formel (1) isoleres på konvensjonell måte, for eksempel ved filtrering, vasking av det faste stoff med kald etanol og tørking under redusert trykk.
Fremstilling av utgangsmaterialer
(4S,2R,3R,5R)-2-(6-amino-2-kloropurin-9-yl)-5-(hydroksymetyl)oksolan-3,4-diol benyttes som et utgangsmateriale i trinn 1. Denne forbindelse er kommersielt tilgjengelig.
Etyl-2-formyl-3-oksopropionat benyttes som et utgangsmateriale i trinn 2. Det er kommersielt tilgjengelig, eller det kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema II.
Etyl-3,3-dietoksypropionat omsettes med etylformiat i nærvær av en sterk base, fortrinnsvis natriumhydrid. Reaksjonen utføres ved ca. 0-5 °C, i ca. 24 timer. Produktet isoleres på konvensjonell måte, for eksempel ved tilsetning av vann og ekstraksjon av forurensninger med et konvensjonelt løsemiddel, for eksempel t-butylmetyleter, surgjøring av den vandige fase med for eksempel saltsyre, etterfulgt av ekstraksjon med et løsemiddel som for eksempel diklormetan, og fjerning av løsemidlet fra den tørrede ekstrakt under redusert trykk.
Fremgangsmåten for storskala syntese av (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid ifølge oppfinnelsen er vist i reaksjonsskjema III.
Trinn 1 - Fremstilling av formel ( 2)
Forbindelsen med formel (2) fremstilles ut fra forbindelsen med formel (1) ved omsetning med hydrazinmonohydrat i fravær av løsemiddel. Reaksjonen utføres ved en temperatur på ca. 45-55 °C pluss/minus 5 °C. Når reaksjonen er fullført, isoleres produktet med formel (2) ved å omrøres med et protisk løsemiddel i hvilket forbindelsen med formel (2) har begrenset løselighet, for eksempel etanol eller isopropanol. Blandingen omrøres i ca. 1-5 timer og filtreres deretter. Det faste stoff renses ved omrøring med vann, filtrering og vasking med vann etterfulgt av etanol eller isopropanol og tørking under vakuum. Det faste stoffet benyttes i det neste trinnet uten rensing.
Trinn 2 - Fremstilling av formel ( 4)
Forbindelsen med formel (2) overføres deretter til en forbindelse med formel (4) ved omsetning med et overskudd av etyl-2-formyl-3-oksopropionat, for eksempel et overskudd på 2-10 ganger, fortrinnsvis ca. 5-10 ganger. Reaksjonen utføres i et protisk løsemiddel, for eksempel etanol, ved omtrent tilbakeløpstemperaturen, i ca. 2-4 timer. Etter kjøling til ca. 0 °C, frafiltreres det faste stoff, som vaskes med kald etanol og tørkes under redusert trykk. Produktet med formel (4) benyttes i det neste trinnet uten rensing.
Forbindelsen med formel (4) tas ut som et (2E)-alkenderivat, da dette er den i størst mengde forekommende isomer som dannes ved denne reaksjon. Imidlertid er det å merke at en betydelig mengde av (2Z)-alkenderivatet også kan dannes under denne reaksjon, det vil si:
som benevnes etyl-(2Z)-3-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)-oksolan-2-yl]-2-[4-(etoksykarbonyl)pyrazolyl]purin-6-yl}amino)-2-formylprop-2-enoat.
Selv om forbindelsen med formel (4) angis kun som (2E)-alkenderivat, skal følgelig betegnelsen "forbindelse med formel (4)" anses å inkludere både det tilfelle hvor bare (2E)-isomeren forekommer, og det tilfelle hvor hovedandelen av produktet er (2E)-isomeren, mens en mindre andel av (2Z)-isomeren også er til stede. Omdannelsen av forbindelsen med formel (4) til sluttproduktet ved omsetning med metylamin som beskrevet i trinn 3, forløper på den samme måte uansett om forbindelsen med formel (4) er til stede som (2E)-isomeren eller som en blanding av (2E)-isomeren og (2Z)-isomeren.
Trinn 3 - Fremstilling av sluttproduktet
Sluttproduktet fremstilles ut fra forbindelsen med formel (4) ved omsetning med metylamin, fortrinnsvis vandig metylamin. Reaksjonen utføres først ved ca. 0-5 °C i ca. 8 timer, fortrinnsvis i en trykkreaktor, hvoretter temperaturen økes til 50-60 °C i løpet av ca. 1 time, og temperaturen opprettholdes i 15-30 minutter. Produktet isoleres på konvensjonell måte, for eksempel ved kjøling til 0-5 °C og opprettholdelse av et vakuum i ca. 1 time, hvorved metylaminet fjernes. Vakuumet fjernes, og det gjen værende innhold holdes ved 0-5 °C i minst 30 minutter, hvoretter det foretas filtrering. Det således oppnådde faste stoff vaskes med vann og deretter med etanol, og tørkes under redusert trykk.
Denne fremgangsmåte gir (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksy-metyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid som dets monohydrat. Denne polymorf kan renses ytterligere ved å løses i dimetylsulfoksid, med påfølgende filtrering av eventuelt faste forurensninger fra løsningen, og utfelling av monohydratet fra løsningen ved tilsetning av vann.
REFERANSE EKSEMPEL 1
Fremstilling av etvl- 2- formvl- 3- oksopropionat
En tre- eller 4-halset rundkolbe utstyrt med en magnetisk rørestav, termoelement, digitalt termometer, gassinntak og -uttak, og tilførselstrakt ble gjennom blåst med argon. Etyl-3,3-dietoksypropionat (64,5 g) i tetrahydrofuran ble tilført til tilførsels-trakten. Natriumhydrid (21,2 g av en 60 % dispersjon) ble tilført til reaksjonskolben, etterfulgt av tetra hyd rof uran. Kolbens innhold ble kjølt til 0-5 °C i et isbad, og 257 g etylformiat ble tilsatt. Blandingen ble kjølt til 0-5 °C, og innholdet i tilførselstrakten ble tilsatt dråpevis, under opprettholdelse av en intern temperatur lavere enn 5 °C. Isbadet ble fjernet, og innholdet ble tillatt å oppvarmes til omgivelsenes temperatur. Forbruket av etyl-3,3-dietoksypropionat ble overvåket ved TLC-analyse. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av isvann (10,6 vol), og det ble foretatt ekstraksjon tre ganger med metyl-t-butyleter (5,4 vol hver gang). De organiske sjikt ble kastet. Den vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre til en pH på 1-1,5. Det surgjorte vandige sjikt ble ekstrahert tre ganger med diklormetan, og de samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble destillert under vakuum, hvorved etyl-2-formyl-3-oksopropionat ble oppnådd i en mengde av 27,92 g, svarende til 70 % utbytte.
REFERANSE EKSEMPEL 2
A. Fremstilling av 2- hvdrazinoadenosin ( 2 )
En kolbe utstyrt med en mekanisk rører, gassinntak, gassuttak og termoelement ble gjennomblåst med argon. 2-kloradenosin-hemihydrat (53,1 g) ble tilsatt, etterfulgt av hydrazinmonohydrat (134 g). Blandingen ble omrørt under oppvarming til 40-45 °C i 2 timer. Utviklingen av reaksjonen ble fulgt ved TLC-analyse. Da reaksjonen var fullført, ble varmekilden fjernet, og 800 ml etanol ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsenes temperatur, hvoretter utfelningen ble oppsamlet ved filtrering. Filterkaken ble vasket med etanol og tørket under redusert trykk i 30 minutter. De faste stoffer ble overført til en ren kolbe utstyrt med et mekanisk røreverk, og 300 ml vann ble tilsatt. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og de faste stoffer ble isolert ved filtrering. Filterkaken ble vasket med iskaldt vann (300 ml) etterfulgt av en vask med iskald etanol (300 ml). Det faste stoffet ble tørket under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 41,38 g 2-hydrazinoadenosin (81,4 % utbytte; 99,3 % renhet).
B. Alternativ fremstilling av 2- hvdrazinoadenosin ( 2 )
En reaksjonsbeholder inneholdende hydrazinhydrat (258 g; 250 ml) ble oppvarmet til 40-50 °C. Til den varme blanding ble det tilsatt 2-kloradenosin-hemihydrat (100 g) i porsjoner, mens temperaturen ble holdt mellom 45 og 55 °C. Temperaturen ble holdt ved denne temperatur i 2 timer, hvoretter 500 ml avionisert vann ble tilsatt over et tidsrom av 30 minutter, mens temperaturen ble holdt ved 45-55 °C. Blandingen ble så gradvis kjølt til 0-15 °C over et tidsrom av 3 timer og deretter omrørt ved denne temperaturen i ytterligere 30 minutter. Det faste stoffet ble så frafiltrert og vasket med kaldt (2-5 °C) avionisert vann (200 ml) etterfulgt av etanol (400 ml). Det faste stoffet ble tørket under vakuum i 12 timer, hvorved 2-hydrazinoadenosin ble oppnådd.
REFERANSE EKSEMPEL 3
Fremstilling av etvl- l- f9- rf4S, 2R, 3R, 5R)- 3, 4- dihvdroksv- 5- frivdroksvmetvnoksolan- 2-vll- 6- aminopurin- 2- vl>pvrazol- 4- karboksvlat ( 3)
Etyl-2-formyl-3-oksopropionat (23,93 g 0,17 mol) ble anbrakt i en kolbe utstyrt med en mekanisk rører, gassinntak, gassuttak og en tilbakeløpskondensator. 2-propanol ble tilsatt til kolben, etterfulgt av 2-hydrazinoadenosin (44,45 g; 0,15 mol). Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling under omrøring i 2-4 timer, mens reaksjonsforløpet ble fulgt ved TLC-analyse. Da reaksjonen ble bedømt å være fullført, ble varmekilden fjernet og blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Suspensjonen ble kjølt under omrøring i et isbad i 1,5-2 timer. De faste stoffer ble isolert ved filtrering i vakuum og vasket med iskald 2-propanol. Produktet, etyl-l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksy-metyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-karboksylat, ble tørket under redusert trykk til en konstant vekt. Utbytte 54,29 g; renhet (ved HPLC) 96,6 %.
REFERANSE EKSEMPEL 4
Fremstilling av ( l- f9- r( 4S, 2R, 3R, 5R)- 3, 4- dihvdroksv- 5-( hvdroksvmetvl) oksolan- 2- yll- 6-aminopurin- 2- vl>pyrazol- 4- vl)- N- metvlkarboksamid
En blanding av etyl-l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)-oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-karoboksylat (46,4 g) og metylamin (40 % i vann; 600 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i ca. 4 timer, mens reaksjons-forløpet ble fulgt ved HPLC-analyse. Mesteparten av overskuddet av metylamin ble fjernet under redusert trykk, og den gjenværende blandingen ble kjølt ved 0 °C i 2 timer. Det faste materialet ble frafiltrert, vasket med iskald 200-proof etanol og tørket under redusert trykk, hvorved (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksy-metyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid ble oppnådd som dets monohydrat i en mengde av 36,6 g og med renhet 99,6 %.
Materialets struktur ble bekreftet ved<1>H NMR (se figur 1 og nedenfor). Termisk analyse (se figur 2) ga resultater som var overensstemmende med til stedeværelsen av ett molekyl vann. Røntgendiffraksjonsmønsteret ble oppnådd (figur 3).
<1>H- og<13>C NMR-spektre ble oppnådd på den følgende måte. To prøver av det ovenfor oppnådde materialet ble veid ut og løst i d6-DMSO. 5,3 mg ble benyttet for<1>H-spektrene, og 20,8 mg ble benyttet for<13>C-spektrene. Samtlige spektre ble opptatt ved omgivelsestemperatur ved hjelp av et JEOL Eclipse"1" 400 spektrometer som ble drevet ved 400 MHz for<*>H og 100 MHz for13C.
Rensing av fl- f9- rf4S, 2R, 3R, 5R)- 3, 4- dihvdroksv- 5- frivdroksvmetvnoksolan- 2- vn- 6-aminopurin- 2- yl>pyrazol- 4- vl)- N- metvlkarboksamid- monohvdrat
En løsning av (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid-monohydrat (100 g) i 300 ml dimetylsulfoksid ble filtrert gjennom et 0,6-0,8 um forfilter og et 0,2 um filter for å fjerne eventuelle faste forurensninger. Filtratet ble så tilsatt langsomt i løpet av 1 time til avionisert vann (1 liter) under omrøring, og den dermed dannede oppslemming ble omrørt i ikke mindre enn 1 time. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket med avionisert vann (2x1 liter) og tørket under vakuum i et tidsrom av minst 1 time. Det tørkede produkt ble så på ny oppslemmet med avionisert vann (1,5 liter) i minst 2 timer, frafiltrert og vasket med avionisert vann (1 liter), etterfulgt av absolutt etanol (750 ml). Det rensede produktet ble tørket under vakuum ved en temperatur på høyst 40 °C i minst 12 timer, hvorved det ble oppnådd et (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid-monohydrat som var fritt for enhver 2-hydrazinoadenosin-forurensning.
EKSEMPEL 5
Fremstilling av etvl-( 2E)- 3-(- f9- r( 4S, 2R, 3R, 5R)- 3, 4- dihvdroksv- 5-( hvdroksvmetvl)-oksolan- 2- vll- 2- r4-( etoksvkarbonvl) pvrazolvllpurin- 6- vl>amino)- 3- formvlprop- 2- enoat
En blanding av 2-hydrazinoadenosin (100 g; 0,34 mol), etyl-2-formyl-3-oksopropionat (242 g; 1,7 mol) og absolutt etanol ble tilført til en reaktor, og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Da reaksjonen ble ansett for å være fullført, ble varmekilden fjernet, og blandingen ble kjølt gradvis ned til 5-10 °C over et tidsrom av 3 timer. Oppslemmingen ble omrørt i 30 minutter ved denne temperatur, og blandingen ble filtrert. Det faste materialet ble vasket med kald (5-10 °C) absolutt etanol og deretter tørket under vakuum ved en temperatur som ikke overskred 40 °C, hvorved etyl-(2E)-3-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-2-[4-(etoksykarbonyl)pyrazolyl]purin-6- yl}amino)-3-formylprop-2-enoat ble oppnådd.
En elementanalyse ga de følgende resultater: C, 48,75 %; H, 4,86 %; N, 18,05 %; O, 27,57. Teoretisk: C, 49,72 %; H, 4,74 %; N, 18,45 %; O, 27,09. Analysen svarer innenfor de eksperimentelle feilgrenser til hemihydratet av det ønskede produkt.
(C, 48,89 %; H, 4,81 T; N, 18,1 %; O, 28,12)
<1>H- og<13>C-NMR-spektrene ble oppnådd på den følgende måte. 20,2 mg av forbindelsen med formel (4) ble løst i ca. 0,75 ml DMSO-d6, og spektrene ble oppnådd ved omgivelsenes temperatur ved hjelp av et JEOL ECX-400 NMR-spektrometer som ble drevet ved 400 MHz for<1>H og 100 MHz for<13>C. De kjemiske skiftninger ble tilskrevet DMSO-løsemidlet, 2,50 ppm for<*>H og 39,5 ppm for<13>C.
RESULTATER
De kjemiske<1>H- og<13>C-skiftninger er oppført i tabell 1. To isomerer i et mengdeforhold av ca. 60/30 ble observert i både<1>H- og<13>C-spektrene, merket som "betydelig" og "mindre betydelig" i tabellen.
Forbindelsen med formel (4) ble bekreftet å utgjøres av en blanding av de følgende to isomerer:
EKSEMPEL 6
Fremstilling av fl- f9- rf4S, 2R, 3R, 5R)- 3, 4- dihvdroksv- 5- fhvdroksvmetvl) oksolan- 2- vll- 6-aminopurin- 2- yl>pyrazol- 4- vl)- N- metvlkarboksamid ut fra forbindelse ( 4)
Vandig 40 % metylaminløsning (1300 ml) ble anbrakt i en trykkreaktor og kjølt til 0-5 °C, og produktet fra eksempel 5, etyl-(2E)-3-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-2-[4-(etoksykarbonyl)pyrazolyl]purin-6- yl}amino)-3-formylprop-2-enoat (100 g) ble tilført. Blandingen ble omrørt ved 0-5 °C i minst 8 timer, og reaksjonen ble overvåket for varsling ved fullførelse. Etter fullført reaksjon ble blandingen oppvarmet, holdt ved en temperatur mellom 50 og 60 °C i 1 time, og deretter avkjølt til en temperatur lavere enn 30 °C i løpet av 1 time. Da temperaturen var kommet under 30 °C, ble blandingen avgasset ved bruk av et trykk på 100-150 mm Hg, og temperaturen fikk avta til 0-5 °C. Blandingen ble omrørt ved 0-5 °C i minst 1 time, under opprettholdelse av trykket ved 100-150 mm Hg. Vakuumet ble deretter avbrutt og erstattet med nitrogen, under opprettholdelse av temperaturen ved 0-5 °C i minst 30 minutter. Det faste produktet ble så frafiltrert, vasket med vann (3 x 500 ml) og deretter med absolutt etanol (625 ml). Produktet ble tørket under vakuum, uten at temperaturen fikk overskride 40 °C, hvorved det ble oppnådd (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid i form av dets monohydrat.
<1>H- og<13>C-spektrene ble oppnådd på den følgende måte. To prøver av det ovenfor oppnådde materialet ble veid ut og løst i d6-DMSO. 5,3 mg ble benyttet for<1>H-spektrene, og 20,8 mg ble benyttet for<13>C-spektrene. Samtlige spektre ble opptatt ved omgivelsenes temperaturer ved hjelp av et JEOL Eclipse"1" 400 spektrometer som ble drevet ved 400 MHz for<*>H og 100 MHz for<13>C.
En elementanalyse ga de følgende resultater: C, 43,96 %; H, 4,94 %; N, 27,94. Teoretisk: C, 44,12 %; H, 4,94 %; N, 27,44 %; O, 27,09. Analysen svarer innenfor de eksperimentelle feilgrenser til monohydratet.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte for storskala fremstilling av (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-m ety I ka rbo ksa m i d:
karakterisert vedat den omfatter å omsette en forbindelse med formel (4):
med metylamin.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel (4) omsettes med en vandig løsning av metylamin ved innledende temperatur på ca. 0-5 °C, etterfulgt av oppvarming til ca. 50-70 °C.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor reaksjonen utføres i en lukket trykkreaktor.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 3, hvor (l-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihydroksy-5-(hydroksymetyl)oksolan-2-yl]-6-aminopurin-2-yl}pyrazol-4-yl)-N-metylkarboksamid-sluttproduktet isoleres som rent monohydrat ved å: (a) løse produktet i et løsemiddel, (b) tilsette renset vann, (c) filtrere den således dannede oppslemming, (d) vaske innholdet på filteret med vann og deretter med etanol, og (e) tørke det tilbakeblivende faste stoffet under vakuum ved en temperatur som ikke overskrider 40 °C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvor løsemiddel som anvendes i trinn (a) er dimetylsulfoksid.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor fremgangsmåten ytterligere omfatter å syntetisere en forbindelse med formel (4):
ved å omsette en forbindelse med formel (2):
med et overskudd av etyl-2-formyl-3-oksopropionat.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor reaksjonen utføres i etanol.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor reaksjonen finner sted ved en temperatur på ca. 80 °C.
9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 6 til 8, hvor det anvendes et 2-10 ganger molart overskudd av etyl-2-formyl-3-oksopropionat.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvor det anvendes et 5-10 ganger molart overskudd av etyl-2-formyl-3-oksopropionat.
11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 6 til 10, som ytterligere omfatter trinn (v): fremstilling av en forbindelse med formel (2):
som omfatter: å omsette en forbindelse med formel (1):
med hydrazin.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76511406P | 2006-02-03 | 2006-02-03 | |
| US80185706P | 2006-05-18 | 2006-05-18 | |
| PCT/US2007/003022 WO2007092372A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-02-02 | Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20083395L NO20083395L (no) | 2008-08-01 |
| NO341322B1 true NO341322B1 (no) | 2017-10-09 |
Family
ID=38120353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20083395A NO341322B1 (no) | 2006-02-03 | 2008-08-01 | Fremgangsmåte for storskala fremstilling av en A2A-adenosinreseptoragonist og dens polymorfer |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US7732595B2 (no) |
| EP (2) | EP2581381A3 (no) |
| JP (3) | JP5326156B2 (no) |
| KR (2) | KR20080090491A (no) |
| CN (1) | CN102260311A (no) |
| AU (1) | AU2007212542B2 (no) |
| CA (1) | CA2640089C (no) |
| ES (1) | ES2593028T3 (no) |
| HK (1) | HK1127358A1 (no) |
| IL (2) | IL193153A (no) |
| MX (1) | MX2010014060A (no) |
| NO (1) | NO341322B1 (no) |
| NZ (1) | NZ570239A (no) |
| PL (1) | PL1989214T3 (no) |
| PT (1) | PT1989214T (no) |
| RU (1) | RU2447081C2 (no) |
| SI (1) | SI1989214T1 (no) |
| WO (1) | WO2007092372A1 (no) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6403567B1 (en) * | 1999-06-22 | 2002-06-11 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists |
| USRE47351E1 (en) | 1999-06-22 | 2019-04-16 | Gilead Sciences, Inc. | 2-(N-pyrazolo)adenosines with application as adenosine A2A receptor agonists |
| AU2001238665A1 (en) | 2000-02-23 | 2001-09-03 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of identifying partial agonists of the a2a receptor |
| US20050020915A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-01-27 | Cv Therapeutics, Inc. | Myocardial perfusion imaging methods and compositions |
| CN1671399A (zh) * | 2002-07-29 | 2005-09-21 | Cv医药有限公司 | 利用a2a受体激动剂的心肌灌注显像 |
| US8470801B2 (en) | 2002-07-29 | 2013-06-25 | Gilead Sciences, Inc. | Myocardial perfusion imaging methods and compositions |
| CA2583185A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of a2a adenosine receptor agonists |
| EP2581381A3 (en) * | 2006-02-03 | 2013-10-30 | Gilead Sciences, Inc. | Process for preparing an A2A-adenosine receptor agonist and its polymorphs |
| JP2009541354A (ja) * | 2006-06-22 | 2009-11-26 | シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 虚血の治療におけるａ２ａアデノシン受容体アゴニストの使用 |
| US20090081120A1 (en) * | 2006-09-01 | 2009-03-26 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods and Compositions for Increasing Patient Tolerability During Myocardial Imaging Methods |
| WO2008028140A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for increasing patient tolerability during myocardial imaging methods |
| CA2663361A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for myocardial imaging in patients having a history of pulmonary disease |
| WO2008086096A2 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-17 | Cv Therapeutics, Inc. | Myocardial perfusion imaging |
| MX2009012369A (es) * | 2007-05-17 | 2009-12-01 | Cv Therapeutics Inc | Proceso para preparar un agonista del receptor de adenosina-a2a y sus polimorfos. |
| EP2225255A4 (en) * | 2007-12-20 | 2011-07-20 | King Pharmaceuticals Res & Dev | CRYSTALLINE FORMS OF 2- [2- (4-CHLOROPHENYL) ETHOXY] ADENOSINE |
| EP2257162A4 (en) * | 2008-02-29 | 2011-02-23 | King Pharmaceuticals Res & Dev | CRYSTALLIZED FORMS OF 2- {2-Ý (CYCLOHEXYL) METHYLENEHYDRAZINO} ADENOSINE |
| ES2562083T3 (es) | 2008-06-06 | 2016-03-02 | Neurmedix, Inc. | Métodos para preparar 17-alquinil-7-hidroxi-esteroides y compuestos relacionados |
| JP2012504147A (ja) * | 2008-09-29 | 2012-02-16 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 多検出器型コンピュータ断層撮影法において使用するための心拍数コントロール薬およびＡ−２−α受容体作動薬の組み合わせ |
| US8859522B2 (en) | 2011-04-27 | 2014-10-14 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Processes for the preparation of regadenoson and a new crystalline form thereof |
| CZ308577B6 (cs) * | 2011-08-18 | 2020-12-16 | Farmak, A. S. | Způsob přípravy 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu a 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu |
| CZ304053B6 (cs) * | 2011-08-22 | 2013-09-04 | Farmak, A. S. | Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu |
| WO2014063134A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | New York University | Methods for inhibiting osteolysis |
| ES2837751T3 (es) * | 2013-04-11 | 2021-07-01 | Amri Italy S R L | Formas sólidas estables de regadenoson |
| CZ305213B6 (cs) * | 2013-04-29 | 2015-06-10 | Farmak, A. S. | Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy |
| WO2014207758A2 (en) | 2013-05-30 | 2014-12-31 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel polymorph of regadenoson |
| US9771390B2 (en) | 2013-12-10 | 2017-09-26 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the preparation of regadenoson |
| CN105085593A (zh) * | 2014-04-21 | 2015-11-25 | 上海紫源制药有限公司 | 瑞加德松的晶型及其制备方法 |
| CN105198950B (zh) * | 2014-06-17 | 2018-10-02 | 上海紫源制药有限公司 | 一种瑞加德松晶型e的制备方法 |
| CN105175468B (zh) * | 2014-06-17 | 2018-06-19 | 上海紫源制药有限公司 | 一种瑞加德松晶型b的制备方法 |
| WO2016126734A1 (en) * | 2015-02-06 | 2016-08-11 | Apicore Us Llc | Process of making regadenoson and novel polymorph thereof |
| US9809617B2 (en) | 2015-07-03 | 2017-11-07 | Shanghai Ziyuan Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form of regadenoson and preparation method thereof |
| CN106397442B (zh) * | 2015-07-28 | 2020-03-27 | 国药集团国瑞药业有限公司 | 一种瑞加德松的纯化方法 |
| US10392417B2 (en) | 2016-11-04 | 2019-08-27 | Apicore Us Llc | Polymorph of regadenoson and process for preparation thereof |
| CN106749254B (zh) * | 2017-01-10 | 2018-05-25 | 青岛科技大学 | 一种6-氨基嘌呤乙基萘乙酸酯类化合物及其作为植物生长调节剂的用途 |
| WO2019191389A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Johnson Matthey Public Limited Company | Solid-state forms of regadenoson, their use and preparation |
| US10815265B2 (en) | 2018-06-29 | 2020-10-27 | Usv Private Limited | Process for preparation of regadenoson and polymorphs thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000078779A2 (en) * | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole a2a receptor agonists |
Family Cites Families (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4826038Y1 (no) | 1970-12-25 | 1973-07-30 | ||
| DK135130B (da) | 1970-12-28 | 1977-03-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-substituerede adenosinderivater eller syreadditionssalte deraf. |
| BE787064A (fr) | 1971-08-03 | 1973-02-01 | Philips Nv | Dispositif magnetique comportant des domaines |
| US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| US4089959A (en) | 1976-03-31 | 1978-05-16 | Cooper Laboratories, Inc. | Long-acting xanthine bronchodilators and antiallergy agents |
| US4120947A (en) | 1976-03-31 | 1978-10-17 | Cooper Laboratories, Inc. | Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases |
| SE7810946L (sv) | 1978-10-20 | 1980-04-21 | Draco Ab | Metod att behandla kronisk obstruktiv luftvegssjukdom |
| US4326525A (en) | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
| US4593095A (en) | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
| US5364620A (en) | 1983-12-22 | 1994-11-15 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration |
| US4696932A (en) | 1984-10-26 | 1987-09-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biologically-active xanthine derivatives |
| JPS6299395A (ja) | 1985-10-25 | 1987-05-08 | Yamasa Shoyu Co Ltd | ２−アルキニルアデノシンおよび抗高血圧剤 |
| US4968697A (en) | 1987-02-04 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents |
| US5001139A (en) | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
| US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
| US4990498A (en) | 1988-04-26 | 1991-02-05 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | 2- and 8-azido(2'-5')oligoadenylates and antiviral uses thereof |
| US4902514A (en) | 1988-07-21 | 1990-02-20 | Alza Corporation | Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms |
| US5070877A (en) | 1988-08-11 | 1991-12-10 | Medco Research, Inc. | Novel method of myocardial imaging |
| DE3831430A1 (de) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Bayer Ag | Substituierte 4-heterocyclyloximino-pyrazolin-5-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
| KR0137786B1 (ko) | 1988-11-15 | 1998-05-15 | 하마구찌 미찌오 | 심장 또는 뇌의 허혈성 질환의 치료, 예방제 |
| IT1229195B (it) | 1989-03-10 | 1991-07-25 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati xantinici ad attivita' broncodilatatrice e loro applicazioni terapeutiche. |
| DE69022176T2 (de) | 1989-06-20 | 1996-02-15 | Toa Eiyo Ltd., Tokio/Tokyo | Zwischenverbindung für 2-alkynyladenosinherstellung, herstellung dieser zwischenverbindung, herstellung von 2-alkynyladenosin aus diesem zwischenprodukt sowie stabiles 2-alkynyladenosinderivat. |
| US5032252A (en) | 1990-04-27 | 1991-07-16 | Mobil Oil Corporation | Process and apparatus for hot catalyst stripping in a bubbling bed catalyst regenerator |
| DE4019892A1 (de) | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
| US5189027A (en) | 1990-11-30 | 1993-02-23 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | 2-substituted adenosine derivatives and pharmaceutical compositions for circulatory diseases |
| FR2671356B1 (fr) | 1991-01-09 | 1993-04-30 | Inst Nat Sante Rech Med | Procede de description des repertoires d'anticorps (ab) et des recepteurs des cellules t (tcr) du systeme immunitaire d'un individu. |
| JP2740362B2 (ja) | 1991-02-12 | 1998-04-15 | ヤマサ醤油株式会社 | 安定な固体状２‐オクチニルアデノシンおよびその製造法 |
| JP3053908B2 (ja) | 1991-06-28 | 2000-06-19 | ヤマサ醤油株式会社 | ２‐アルキニルアデノシン誘導体 |
| US5516894A (en) | 1992-03-11 | 1996-05-14 | The General Hospital Corporation | A2b -adenosine receptors |
| IT1254915B (it) | 1992-04-24 | 1995-10-11 | Gloria Cristalli | Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista |
| GB9210839D0 (en) | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| JPH08500967A (ja) | 1992-06-12 | 1996-02-06 | ガーヴァン インスティチュート オブ メディカル リサーチ | ヒトＡ１，Ａ２ａおよびＡ２ｂアデノシン受容体をエンコードするＤＮＡ配列 |
| US5705491A (en) | 1992-10-27 | 1998-01-06 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Adenosine deaminase inhibitor |
| CA2112031A1 (en) | 1992-12-24 | 1994-06-25 | Fumio Suzuki | Xanthine derivatives |
| US5477857A (en) | 1993-09-10 | 1995-12-26 | Discovery Therapeutics, Inc. | Diagnostic uses of hydrazinoadenosines |
| WO1995011681A1 (en) | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Merck & Co., Inc. | Human adenosine receptor antagonists |
| DE69526822T2 (de) | 1994-02-23 | 2003-01-23 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthin-derivate |
| US5704491A (en) | 1995-07-21 | 1998-01-06 | Cummins-Allison Corp. | Method and apparatus for discriminating and counting documents |
| US5646156A (en) | 1994-04-25 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibition of eosinophil activation through A3 adenosine receptor antagonism |
| US5877180A (en) | 1994-07-11 | 1999-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for treating inflammatory diseases with A2a adenosine receptor agonists |
| US6514949B1 (en) | 1994-07-11 | 2003-02-04 | University Of Virginia Patent Foundation | Method compositions for treating the inflammatory response |
| US6448235B1 (en) | 1994-07-11 | 2002-09-10 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists |
| US5854081A (en) | 1996-06-20 | 1998-12-29 | The University Of Patent Foundation | Stable expression of human A2B adenosine receptors, and assays employing the same |
| US5780481A (en) | 1996-08-08 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting activation of the human A3 adenosine receptor to treat asthma |
| US5776960A (en) | 1996-10-16 | 1998-07-07 | Buckman Laboratories International, Inc. | Synergistic antimicrobial compositions containing an ionene polymer and a pyrithione salt and methods of using the same |
| US5770716A (en) | 1997-04-10 | 1998-06-23 | The Perkin-Elmer Corporation | Substituted propargylethoxyamido nucleosides, oligonucleotides and methods for using same |
| EP0983768A1 (en) | 1997-05-23 | 2000-03-08 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Medicinal composition for prevention or treatment of hepatopathy |
| AU740770B2 (en) | 1997-06-18 | 2001-11-15 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for preventing restenosis following revascularization procedures |
| US6026317A (en) | 1998-02-06 | 2000-02-15 | Baylor College Of Medicine | Myocardial perfusion imaging during coronary vasodilation with selective adenosine A2 receptor agonists |
| US6117878A (en) | 1998-02-24 | 2000-09-12 | University Of Virginia | 8-phenyl- or 8-cycloalkyl xanthine antagonists of A2B human adenosine receptors |
| AU4675699A (en) | 1998-06-08 | 1999-12-30 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for prevention and treatment of cardiopulmonary and renal failure or damage associated with ischemia, endotoxin release, ards or brought about by administration of certain drugs |
| GB9913932D0 (en) * | 1999-06-15 | 1999-08-18 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
| US6322771B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists |
| US6214807B1 (en) | 1999-06-22 | 2001-04-10 | Cv Therapeutics, Inc. | C-pyrazole 2A A receptor agonists |
| JP3914434B2 (ja) | 1999-08-31 | 2007-05-16 | ヴァンダービルト ユニヴァーシティ | Ａ２ｂアデノシン受容体の選択的アンタゴニスト |
| US6368573B1 (en) | 1999-11-15 | 2002-04-09 | King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. | Diagnostic uses of 2-substituted adenosine carboxamides |
| US6294522B1 (en) | 1999-12-03 | 2001-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | N6 heterocyclic 8-modified adenosine derivatives |
| US6605597B1 (en) | 1999-12-03 | 2003-08-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial or full A1agonists-N-6 heterocyclic 5′-thio substituted adenosine derivatives |
| US6552023B2 (en) | 2000-02-22 | 2003-04-22 | Cv Therapeutics, Inc. | Aralkyl substituted piperazine compounds |
| US6677336B2 (en) | 2000-02-22 | 2004-01-13 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted piperazine compounds |
| AU2001238665A1 (en) | 2000-02-23 | 2001-09-03 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of identifying partial agonists of the a2a receptor |
| US6387913B1 (en) | 2000-12-07 | 2002-05-14 | S. Jamal Mustafa | Method of treating airway diseases with combined administration of A2B and A3 adenosine receptor antagonists |
| US6670334B2 (en) | 2001-01-05 | 2003-12-30 | University Of Virginia Patent Foundation | Method and compositions for treating the inflammatory response |
| US6758388B1 (en) | 2001-02-27 | 2004-07-06 | Rohr, Inc. | Titanium aluminide honeycomb panel structures and fabrication method for the same |
| US6995148B2 (en) | 2001-04-05 | 2006-02-07 | University Of Pittsburgh | Adenosine cyclic ketals: novel adenosine analogues for pharmacotherapy |
| US6599283B1 (en) | 2001-05-04 | 2003-07-29 | Cv Therapeutics, Inc. | Method of preventing reperfusion injury |
| ES2340664T3 (es) | 2001-05-14 | 2010-06-08 | Novartis Ag | Derivados de sulfonamidas. |
| US20030235555A1 (en) | 2002-04-05 | 2003-12-25 | David Shealey | Asthma-related anti-IL-13 immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses |
| US6977300B2 (en) | 2001-11-09 | 2005-12-20 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| US7125993B2 (en) | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| EP1444233B1 (en) | 2001-11-09 | 2011-08-17 | Gilead Palo Alto, Inc. | A2b adenosine receptor antagonists |
| US6916804B2 (en) | 2001-12-20 | 2005-07-12 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use |
| ATE418991T1 (de) | 2002-04-18 | 2009-01-15 | Cv Therapeutics Inc | Methode zur behandlung von herzrhythmusstörungen mit einem a1 adenosin agonist zusammen mit einem beta blocker |
| US20050020915A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-01-27 | Cv Therapeutics, Inc. | Myocardial perfusion imaging methods and compositions |
| CN1671399A (zh) * | 2002-07-29 | 2005-09-21 | Cv医药有限公司 | 利用a2a受体激动剂的心肌灌注显像 |
| US8470801B2 (en) | 2002-07-29 | 2013-06-25 | Gilead Sciences, Inc. | Myocardial perfusion imaging methods and compositions |
| CA2691611A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-09-09 | Gilead Palo Alto, Inc. | Myocardial perfusion imaging using adenosine receptor agonists |
| WO2006044610A1 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Cv Therapeutics, Inc | Method of preventing and treating airway remodeling and pulmonary inflammation using a2b adenosine receptor antagonists |
| CA2583185A1 (en) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of a2a adenosine receptor agonists |
| AU2006204716A1 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | King Pharmaceuticals Reserch & Development, Inc. | Method of detecting myocardial dysfunction in patients having a history of asthma or bronchospasm |
| US20070114269A1 (en) | 2005-11-22 | 2007-05-24 | Straza George C | Formed metal core sandwich structure and method and system for making same |
| EP2581381A3 (en) | 2006-02-03 | 2013-10-30 | Gilead Sciences, Inc. | Process for preparing an A2A-adenosine receptor agonist and its polymorphs |
| JP2009541354A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 虚血の治療におけるａ２ａアデノシン受容体アゴニストの使用 |
| WO2008028140A1 (en) | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for increasing patient tolerability during myocardial imaging methods |
| US20090081120A1 (en) | 2006-09-01 | 2009-03-26 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods and Compositions for Increasing Patient Tolerability During Myocardial Imaging Methods |
| CA2663361A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for myocardial imaging in patients having a history of pulmonary disease |
| WO2008086096A2 (en) | 2007-01-03 | 2008-07-17 | Cv Therapeutics, Inc. | Myocardial perfusion imaging |
| MX2009012369A (es) | 2007-05-17 | 2009-12-01 | Cv Therapeutics Inc | Proceso para preparar un agonista del receptor de adenosina-a2a y sus polimorfos. |
| WO2009076580A2 (en) | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Thomas Jefferson University | Compositions and methods for the treatment and prevention of cardiovascular diseases |
| JP2012504147A (ja) | 2008-09-29 | 2012-02-16 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 多検出器型コンピュータ断層撮影法において使用するための心拍数コントロール薬およびＡ−２−α受容体作動薬の組み合わせ |
| WO2014068589A2 (en) * | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel process for the preparation of (1-{9-[(4s, 2r, 3r, 5r)-3, 4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl) oxolan-2-yl)-6-aminopurin-2-yl} pyrazole-4-yl)-n-methylcarboxamide |
| CZ305213B6 (cs) * | 2013-04-29 | 2015-06-10 | Farmak, A. S. | Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy |
| WO2014207758A2 (en) * | 2013-05-30 | 2014-12-31 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel polymorph of regadenoson |
| US9771390B2 (en) * | 2013-12-10 | 2017-09-26 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for the preparation of regadenoson |
-
2007
- 2007-02-02 EP EP12008201.1A patent/EP2581381A3/en not_active Withdrawn
- 2007-02-02 NZ NZ570239A patent/NZ570239A/en unknown
- 2007-02-02 CN CN2011101265472A patent/CN102260311A/zh active Pending
- 2007-02-02 CA CA2640089A patent/CA2640089C/en active Active
- 2007-02-02 SI SI200731820A patent/SI1989214T1/sl unknown
- 2007-02-02 PL PL07763545T patent/PL1989214T3/pl unknown
- 2007-02-02 RU RU2008131956/04A patent/RU2447081C2/ru active
- 2007-02-02 EP EP07763545.6A patent/EP1989214B8/en active Active
- 2007-02-02 PT PT77635456T patent/PT1989214T/pt unknown
- 2007-02-02 KR KR1020087019013A patent/KR20080090491A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-02-02 US US11/701,699 patent/US7732595B2/en active Active
- 2007-02-02 KR KR1020137028337A patent/KR101494125B1/ko active IP Right Grant
- 2007-02-02 JP JP2008553396A patent/JP5326156B2/ja active Active
- 2007-02-02 ES ES07763545.6T patent/ES2593028T3/es active Active
- 2007-02-02 WO PCT/US2007/003022 patent/WO2007092372A1/en active Application Filing
- 2007-02-02 AU AU2007212542A patent/AU2007212542B2/en active Active
- 2007-05-17 US US11/750,295 patent/US7671192B2/en active Active
-
2008
- 2008-07-31 IL IL193153A patent/IL193153A/en active IP Right Grant
- 2008-08-01 NO NO20083395A patent/NO341322B1/no unknown
-
2009
- 2009-05-05 HK HK09104112.6A patent/HK1127358A1/zh unknown
-
2010
- 2010-01-13 US US12/687,077 patent/US7956179B2/en active Active
- 2010-04-22 US US12/765,623 patent/US8106183B2/en active Active
- 2010-12-16 MX MX2010014060A patent/MX2010014060A/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-04-22 US US13/092,812 patent/US8268988B2/en active Active
- 2011-12-21 US US13/333,872 patent/US8524883B2/en active Active
-
2012
- 2012-10-11 JP JP2012226343A patent/JP2013014620A/ja not_active Withdrawn
- 2012-10-11 JP JP2012226344A patent/JP2013010791A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-08-19 US US13/970,372 patent/US9085601B2/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-06-06 IL IL252700A patent/IL252700A0/en unknown
- 2017-07-19 US US15/653,860 patent/USRE47301E1/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000078779A2 (en) * | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole a2a receptor agonists |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NIIYA K ET AL "2-(N'-ALKYLIDENEHYDRAZINO)ADENOSINES: POTENT AND SELECTIVE CORONARY VASODILATORS", J. of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, 1992, vol. 35, nr. 24, side 4557-4561, xp000918397, ISSN: 0022-2623, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE47301E1 (en) | Process for preparing an A2A-adenosine receptor agonist and its polymorphs | |
| EP2158208B1 (en) | Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs | |
| CA2787759C (en) | Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs | |
| MX2008009879A (en) | Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs | |
| JP2013067662A (ja) | Ａ２ａ−アデノシン受容体アゴニストおよびその多形体を調製するための方法 | |
| AU2014200786A1 (en) | Process for preparing an A2A-adenosine receptor agonist and its polymorphs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: CV THERAPEUTICS INC, US |
|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: GILEAD SCIENCES, US |