CN115052880A - 大环化合物 - Google Patents

大环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN115052880A
CN115052880A CN202080093889.6A CN202080093889A CN115052880A CN 115052880 A CN115052880 A CN 115052880A CN 202080093889 A CN202080093889 A CN 202080093889A CN 115052880 A CN115052880 A CN 115052880A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
cancer
ring
optionally substituted
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080093889.6A
Other languages
English (en)
Inventor
张俊胡
黄琴华
凯文·杜安·邦克
索巴纳·巴布·博加
萨尼·亚伯拉罕
布伦特·克莱顿·博伦
蒋万隆
苏尼尔·帕里瓦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zeno Management Inc
Original Assignee
Zeno Management Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeno Management Inc filed Critical Zeno Management Inc
Publication of CN115052880A publication Critical patent/CN115052880A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Abstract

本申请公开了式(I)的化合物，此类化合物、其药学上可接受的盐及其组合物是Mcl‑1蛋白的抑制剂并且可用于治疗以细胞过度增殖为特征的疾病和病状诸如癌症。

Description

大环化合物
以引用方式并入任何优先权申请
在例如与本专利申请一起提交的专利申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何或所有专利申请均据此以引用方式在37CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2019年12月18日提交的美国临时专利申请62/949,784和2020年5月29日提交的63/032,342。
技术领域
本申请涉及作为Mcl-1抑制剂的化合物以及将其用于治疗特征在于细胞过度增殖的病症(诸如癌症)的方法。
背景技术
Mcl-1(髓样细胞白血病-1)是Bcl-2蛋白质家族的成员。MCL-1在人组织中广泛表达并且主要位于细胞的线粒体中。Mcl-1的上调发生在不同癌症类型中。另外，Mcl-1的过表达与对几种癌症疗法的耐药性有关。
发明内容
一些实施方案提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所公开的一些实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物可包含有效量的式(I)的化合物中的一种或多种或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。本文所公开的一些实施方案涉及一种药物组合物，该药物组合物可包含有效量的式(I)的化合物中的一种或多种或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
本文所述的一些实施方案涉及用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的方法，该方法可包括将有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物施用于具有本文所述的癌症的受试者。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的药剂的制造中的用途。本文所述的其他实施方案涉及用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的方法，该方法可包括用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触该生长物或该肿瘤，其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的药剂的制造中的用途，其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的其他实施方案涉及用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物，其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。
本文所述的一些实施方案涉及用于缓解或治疗本文所述的癌症的方法，该方法可包括针对具有本文所述的癌症的受试者用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触恶性生长物或肿瘤。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于缓解或治疗本文所述的癌症的药剂的制造中的用途，该缓解或治疗本文所述的癌症可包括接触恶性生长物或肿瘤，其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的其他实施方案涉及用于缓解或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物，该缓解或治疗本文所述的癌症可包括接触恶性生长物或肿瘤，其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制细胞中Mcl-1的活性的方法，该方法可包括向来自本文所述的癌症的癌细胞提供有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的一些实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于抑制Mcl-1的活性的药剂的制造中的用途。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物，其用于抑制Mcl-1的活性。
本文所述的其他实施方案涉及用于缓解或治疗本文所述的癌症的方法，所述方法可包括使用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物抑制Mcl-1的活性。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于通过抑制Mcl-1的活性来缓解或治疗本文所述的癌症的药剂的制造中的用途。本文所述的其他实施方案涉及用于通过抑制Mcl-1的活性来缓解或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
具体实施方式
髓样细胞白血病1(Mcl-1)是BCL-2蛋白家族的重要抗凋亡成员以及细胞存活的主要调节因子。已在多种癌症类型中观察到MCL1基因的扩增和/或Mcl-1蛋白的过表达，并且通常与肿瘤发展有关。MCL1是人类癌症中扩增最频繁的基因之一。在许多恶性肿瘤中，Mcl-1是关键存活因子，并且已被证明其介导对多种抗癌剂的耐药性。Mcl-1通过与促凋亡蛋白如Bim、Noxa、Bak和Bax结合并中和它们的死亡诱导活性来促进细胞存活。抑制Mcl-1从而释放这些促凋亡蛋白，通常导致在依赖于Mcl-1存活的肿瘤细胞中诱导凋亡。因此，在治疗学上单独或与其他疗法联合靶向Mcl-1是治疗多种恶性肿瘤并克服若干种人类癌症的耐药性的有希望的策略。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的定义为准。
每当基团被描述为“任选取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述基团单独地且独立地选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、环烷基(烷基)、杂芳基(烷基)、杂环基(烷基)、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、硝基、亚氧硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、单取代的胺基基团、二取代的胺基基团和胺(C1-C6烷基)。
如本文所用，“Ca至Cb”，其中“a”和“b”为指示基团中碳原子数量的整数。所指出的基团可含有“a”至“b”(包括端值在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果未指定“a”和“b”，则假定为这些定义中所述的最宽范围。
如果两个“R”基团被描述为“合在一起”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指示为“合在一起”，则意指它们彼此共价键合以形成环：
Figure BDA0003743837700000051
如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和脂族烃基团。烷基部分可以是支链或直链。支链烷基基团的示例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等。直链烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基基团可具有1至30个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至30”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至30个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含30个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。烷基基团可以是取代的或未取代的。
本文所用的术语“烯基”是指包含一个或多个碳双键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基基团可以是未取代的或取代的。
本文所用的术语“炔基”是指包含一个或多个碳三键的具有两至二十个碳原子的一价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥接或螺旋的方式结合在一起。如本文所用，术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。如本文所用，术语“桥连环烷基”是指其中环烷基包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所用，术语“螺”是指共有一个原子的两个环并且所述两个环不通过桥连接。环烷基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子，在一个或多个环中含有3至20个原子，在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至6个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。单环烷基基团的示例包括但不绝限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。稠合环烷基基团的示例为十氢化萘基、十二氢-1H-苯并噻吩基和十四氢蒽基；桥连的环烷基基团的示例为二环[1.1.1]戊基、金刚烷基和降冰片基；并且螺环烷基基团的示例包括螺[3.3]庚烷和螺[4.5]癸烷。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环体系；但是，如果存在不止一个双键，则该双键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。环烯基基团可在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至6个原子。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥接或螺旋的方式连接在一起。环烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为C6-C14芳基基团、C6-C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1、2或3个杂原子)的单环或多环芳环体系(具有完全离域π电子体系的环体系)，该杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的环中的原子数可变化。例如，杂芳基基团可在一个或多个环中含有4至14个原子，在一个或多个环中含有5至10个原子，或者在一个或多个环中含有5至6个原子，诸如九个碳原子和一个杂原子；八个碳原子和两个杂原子；七个碳原子和三个杂原子；八个碳原子和一个杂原子；七个碳原子和两个杂原子；六个碳原子和三个杂原子；五个碳原子和四个杂原子；五个碳原子和一个杂原子；四个碳原子和两个杂原子；三个碳原子和三个杂原子；四个碳原子和一个杂原子；三个碳原子和两个杂原子；或两个碳原子和三个杂原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元单环、二环和三环环体系，其中碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合、桥接或螺旋的方式结合在一起。如本文所用，术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。如本文所用，术语“桥连杂环基”是指其中杂环基包含连接非相邻原子的一个或多个原子的键的化合物。如本文所用，术语“螺”是指共有一个原子的两个环并且所述两个环不通过桥连接。杂环基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子，在一个或多个环中含有3至20个原子，在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至6个原子。例如，五个碳原子和一个杂原子；四个碳原子和两个杂原子；三个碳原子和三个杂原子；四个碳原子和一个杂原子；三个碳原子和两个杂原子；两个碳原子和三个杂原子；一个碳原子和四个杂原子；三个碳原子和一个杂原子；或两个碳原子和一个杂原子。另外，杂环基中的任何氮均可以是季铵化的。杂环基基团可以是未取代的或取代的。此类“杂环基”基团的示例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、氮杂环庚烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和/或3,4-亚甲基二氧基苯基)。螺杂环基基团的示例包括2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.4]辛烷和2-氮杂螺[3.4]辛烷。
如本文所用，“环烷基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的环烷基基团。环烷基(烷基)的低级亚烷基和环烷基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于环丙基(烷基)、环丁基(烷基)、环戊基(烷基)和环己基(烷基)。
如本文所用，“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳基(烷基)的低级亚烷基和芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所用，“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳基(烷基)的低级亚烷基和杂芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、和咪唑基烷基以及它们的苯并稠合类似物。
“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环基团。杂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
如本文所用，“低级亚烷基基团”是形成键以经由其末端碳原子连接分子片段的直链-CH2-系链基团。示例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可被替代低级亚烷基基团中的一个或多个氢和/或通过用环烷基基团(例如，
Figure BDA0003743837700000091
)取代相同碳上的两个氢来取代。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
如本文所用，“烷氧基”是指式–OR，其中R为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)和杂环基(烷基)。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一者，诸如氟、氯、溴和碘。
“硫代羰基”基团是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝S)R”基团。硫代羰基可以是取代的或未取代的。
“O-氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝O)N(RARB)”基团。O-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝O)N(RA)-”基团。N-氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“O-硫代氨甲酰基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-OC(＝S)-N(RARB)”基团。O-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“N-硫代氨甲酰基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“ROC(＝S)N(RA)-”基团。N-硫代氨甲酰基可以是取代的或未取代的。
“C-酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-C(＝O)N(RARB)”基团。C-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)N(RA)-”基团。N-酰氨基可以是取代的或未取代的。
“S-磺酰氨基”基团是指其中RA和RB可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SO2N(RARB)”基团。S-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“N-磺酰氨基”基团是指其中R和RA可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RSO2N(RA)-”基团。N-磺酰氨基可以是取代的或未取代的。
“O-羧基”基团是指其中R可为如本文所定义的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“RC(＝O)O-”基团。O-羧基可以是取代的或未取代的。
术语“C-羧基”是指其中R可与相对于O-羧基所定义的相同的“-C(＝O)OR”基团。C-羧基可以是取代的或未取代的。
“硝基”基团是指“–NO2”基团。
“亚氧硫基”基团是指其中R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-SR”基团。亚氧硫基可以是取代的或未取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“-S(＝O)-R”基团。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”基团是指其中R可与相对于亚氧硫基所定义的相同的“SO2R”基团。磺酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基和多卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基、2-氟异丁基和五氟乙基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中氢原子中的一个或多个被卤素替代的烷氧基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“氨基”是指-NH2基团。
“单取代的胺”基团是指其中RA可为如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-NHRA”基团。RA可以为取代或未取代的。单取代的氨基基团的示例包括但不限于-NH(甲基)、-NH(苯基)等。
“二取代的胺”基团是指其中RA和RB可独立地为如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)的“-NRARB”基团。RA和RB可独立地为取代或未取代的。二取代的氨基基团的示例包括但不限于-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-N(乙基)(甲基)等。
如本文所用，“胺(烷基)”基团是指-(亚烷基)-NR’R”基团，其中R'和R”独立地为氢或如本文所定义的烷基。胺(烷基)可为取代或未取代的。胺(烷基)基团的示例包括但不限于-CH2NH(甲基)、-CH2NH(苯基)、-CH2CH2NH(甲基)、-CH2CH2NH(苯基)、-CH2N(甲基)2、-CH2N(苯基)(甲基)、-NCH2(乙基)(甲基)、-CH2CH2N(甲基)2、-CH2CH2N(苯基)(甲基)、-NCH2CH2(乙基)(甲基)等。
当未指定取代基的数量(例如，卤代烷基)时，可存在一个或多个取代基。当未指定取代基的数量(例如，卤代烷基)时，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包含相同或不同的卤素中的一个或多个。又如，“C1至C3烷氧基苯基”可包括相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。
如本文所用，自由基指具有单个未成对电子的物质，使得含有自由基的物质可共价键合到另一种物质。因此，在该上下文中，自由基不一定是游离的自由基。相反，自由基指较大分子的特定部分。术语“自由基”可与术语“基团”互换使用。
术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸(诸如，2,3-二羟丙基二氢磷酸盐))反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸(例如，甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、苯甲酸、水杨酸、2-氧代戊二酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，诸如铵盐、碱金属盐(诸如，钠、钾或锂盐)、碱土金属盐(诸如，钙或镁盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、有机碱(诸如，二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如，精氨酸和赖氨酸)反应形成的盐。对于式(I)的化合物，本领域技术人员理解，当盐由基于氮的基团(例如，NH2)的质子化形成时，基于氮的基团可与正电荷缔合(例如，NH2可变成NH3 +)并且该正电荷可由带负电的抗衡离子(诸如，Cl-)平衡。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确地指出绝对立体化学，则每个中心可独立地为R构型或S构型或它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体富集的立体异构混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z或它们的混合物。同样，应当理解，在所述的任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形式。
应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包含所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包含但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
应当理解，本文所述的方法和组合包括晶体形式(也称为多晶型体，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、非晶相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)以溶剂化形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可在与药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)的结晶过程期间形成。溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。此外，本文所提供的化合物可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。一般来讲，溶剂化形式被认为等同于用于本文所提供的化合物和方法的目的的非溶剂化形式。
对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
对于本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语“包含”与“包括”、“含有”或“以…为特征”同义，并且是包容性的或开放式的，并且不排除附加的未列举的要素或方法步骤；术语“具有”应解释为“至少具有”；术语“包括”应解释为“包括但不限于”；术语“示例”用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽或限制性列表；并且术语如“优选地”、“优选”、“期望”和“期望的”和类似含义的词语的使用不应理解为暗示某些特征对于结构或功能是关键性的、必需的或甚至是重要的，而应理解为仅旨在突出可用于或可不用于特定实施方案中的替代或附加特征。另外，术语“包含”应解释为与短语“具有至少”或“包括至少”同义。当用于化合物、组合物或装置的上下文中时，术语“包括”意指化合物、组合物或装置至少包含所述的特征或组分，但也可包含附加的特征或组分。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一”或“一个”不排除多个。在相互不同的从属权利要求中提及某些措施的这一事实并不指示这些措施的组合不能被用于使得优点更加突出。权利要求书中的任何附图标记不应被理解为限制其范围。
化合物
本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
Figure BDA0003743837700000141
其中：R1、R2、R3和R6可各自独立地为氢、卤素、未取代的C1-4烷基或未取代的C1-4卤代烷基；R4和R7可各自独立地为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-6单环环烷基或未取代的C1-4卤代烷基；X1、X2和X3可各自独立地为NR8或CR9；并且其中环A可为芳环；R8和R9可以各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C3-6单环环烷基、任选取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺或二取代的胺；或者连接至X1的取代基和连接至X2的取代基可合在一起以形成稠合至环A的环B；并且X3可为NR8或CR9，并且其中环A和环B可以形成任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；或者连接至X2的取代基和连接至X3的取代基可合在一起以形成稠合至环A的环C；并且X1可为NR8或CR9，并且其中环A和环C可以形成任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；Y1可为O(氧)、S(硫)、SO、SO2、CH2、CF2或NR10A；Y2可为任选取代的C1-4亚烷基，并且当Y2可被取代时，每个取代基可独立地为卤素或未取代的C1-4烷基；Y3可为O(氧)、S(硫)、SO、SO2、CH2、CF2或NR10B；R10A和R10B可独立地为氢或任选取代的C1-4烷基；Z可为NH或NCH3；每个
Figure BDA0003743837700000151
可为单键；m可为0、1或2；并且每个R5可独立地为卤素或任选取代的C1-4烷基。
式(I)的吲哚的苯环可为未取代的或取代的。在一些实施方案中，R1、R2和R3可各自为氢。当吲哚环的苯环被取代时，苯环可为单取代的、二取代的或三取代的。在一些实施方案中，R1可为卤素(诸如氟或氯)。在其他实施方案中，R1可为未取代的C1-4烷基。未取代的C1-4烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在其他实施方案中，R1可为未取代的C1-4卤代烷基，诸如CF3和CHF2。在一些实施方案中，R2可为氢。在其他实施方案中，R2可为卤素，包括本文所述的那些。在其他实施方案中，R2可为未取代的C1-4烷基，诸如本文所述的那些。在其他实施方案中，R2可为未取代的C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R3可为氢。在其他实施方案中，R3可为卤素，诸如F或Cl。在其他实施方案中，R3可为未取代的C1-4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基)。在其他实施方案中，R3可为未取代的C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R1可为氢、未取代的C1-4烷基或未取代的C1-4卤代烷基；并且R2和R3可各自为氢。在其他实施方案中，R1和R3可独立地为卤素、未取代的C1-4烷基或未取代的C1-4卤代烷基；并且R2可为氢。
吲哚的5元环可为未取代的或取代的。在一些实施方案中，R4可为氢。在其他实施方案中，R4可为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，R4可为取代的C1-4烷基。合适的C1-4烷基如本文所述，并且包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，R4可为未取代的C3-6单环环烷基。在其他实施方案中，R4可为取代的C3-6单环环烷基。C3-6单环环烷基的示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在其他实施方案中，R4可为未取代的C1-4卤代烷基，诸如CHF2和CF3。
式(I)的吡唑
Figure BDA0003743837700000161
可为未取代的或取代的。当吡唑为未取代的时，R6和R7可各自为氢。在一些实施方案中，吡唑可为取代的，其中R6和R7中的至少一个为非氢取代基。在一些实施方案中，R6可为氢。在其他实施方案中，R6可为卤素。在其他实施方案中，R6可为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，R6可为未取代的C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，R7可为氢。在其他实施方案中，R7可为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，R7可为取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，R7可为未取代的C3-6单环环烷基。在一些实施方案中，R7可为取代的C3-6单环环烷基。在其他实施方案中，R7可为未取代的C1-4卤代烷基。C1-4烷基、C3-6单环环烷基和C1-4卤代烷基的示例如本文所述。
Figure BDA0003743837700000162
的若干示例包括以下：
Figure BDA0003743837700000163
Figure BDA0003743837700000164
如本文所述，环A可为单环芳环，或者当与第二环(诸如环B或环C)合在一起时，环A与第二环一起可为任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，X1、X2和X3可各自独立地为NR8或CR9；并且环A可为芳环，其中R8和R9可各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C3-6单环环烷基、任选取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺、二取代的胺。在一些实施方案中，X1、X2和X3中的至少一个是NR8。在一些实施方案中，X1可为CR9；并且X2和X3可各自为NR8。在其他实施方案中，X1和X3可各自为CR9；并且X2可为NR8。在其他实施方案中，X1和X3可各自为NR8；并且X2可为CR9。在其他实施方案中，X1和X2可各自为NR8；并且X3可为CR9。为单环芳环的环A的各种示例包括以下：
Figure BDA0003743837700000171
Figure BDA0003743837700000172
在其他实施方案中，X1和X2可各自独立地为NR8或CR9；连接至X1的取代基和连接至X2的取代基可合在一起以形成稠合至环A的环B；X3可为NR8或CR9；环A和环B可形成任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；并且R8和R9可以各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C3-6单环环烷基、任选取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺或二取代的胺。在一些实施方案中，X1和X2可各自独立地为NR8或CR9；X3可为NR8；并且环A和环B可形成任选取代的杂芳基。在其他实施方案中，X1和X2可各自独立地为NR8或CR9；X3可为NR8；并且环A和环B可形成任选取代的杂环基。在其他实施方案中，X1和X2可各自独立地为NR8或CR9；X3可为CR9；并且环A和环B可形成任选取代的杂芳基。在其他实施方案中，X1和X2可各自独立地为NR8或CR9；X3可为CR9；并且环A和环B可形成任选取代的杂环基。在一些实施方案中，X1可为CR9；X2可为NR8；X3可为NR8；并且环A和环B可形成任选取代的杂芳基。在其他实施方案中，X1可为CR9；X2可为NR8；X3可为NR8；并且环A和环B可形成任选取代的杂环基。环B可为5元至6元环。本段的环的示例为：
Figure BDA0003743837700000173
Figure BDA0003743837700000174
上述环还可被取代基诸如“任选取代的”所述的那些取代。
在其他实施方案中，X2和X3可各自独立地为NR8或CR9；连接至X2的取代基和连接至X3的取代基可合在一起以形成稠合至环A的环C；X1可为NR8或CR9；环A和环C可形成任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；并且R8和R9可以各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C3-6单环环烷基、任选取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺或二取代的胺。在一些实施方案中，X2和X3可各自独立地为NR8或CR9；X1可为NR8；并且环A和环C可形成任选取代的杂芳基。在其他实施方案中，X2和X3可各自独立地为NR8或CR9；X1可为NR8；并且环A和环C可形成任选取代的杂环基。在其他实施方案中，X2和X3可各自独立地为NR8或CR9；X1可为CR9；并且环A和环C可形成任选取代的杂芳基。在其他实施方案中，X2和X3可各自独立地为NR8或CR9；X1可为CR9；并且环A和环C可形成任选取代的杂环基。在一些实施方案中，X1可为CR9；X2可为NR8；X3可为NR8；并且环A和环C可形成任选取代的杂芳基。在其他实施方案中，X1可为CR9；X2可为NR8；X3可为NR8；并且环A和环C可形成任选取代的杂环基。本段的环的示例为：
Figure BDA0003743837700000181
这些环的示例还可被取代基诸如“任选取代的”所述的那些取代。
在一些实施方案中，每个R8和/或每个R9可独立地不存在。在其他实施方案中，每个R8和/或每个R9可独立地为氢。在其他实施方案中，每个R8和/或每个R9可独立地为氰基。在其他实施方案中，每个R8和/或每个R9可独立地为未取代的C1-4烷基(诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。在其他实施方案中，每个R8和/或每个R9可独立地为未取代的C1-4烷氧基(诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)。在一些实施方案中，每个R8和/或每个R9可独立地为未取代的C3-6单环环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在其他实施方案中，每个R8和/或每个R9可独立地为未取代的C3-6二环环烷基，例如二环[1.1.1]戊基。在其他实施方案中，每个R8和/或每个R9可独立地为单取代的胺。在其他实施方案中，每个R8和/或每个R9可独立地为二取代的胺。在一些实施方案中，每个R8和/或每个R9可独立地为取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷氧基、取代的C3-6单环环烷基、取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺或二取代的胺。在一些实施方案中，每个R8可独立地为氢、未取代的C1-4烷基、未取代的或取代的C3-6单环环烷基或未取代的或取代的C3-6二环环烷基。在一些实施方案中，每个R9可独立地为氢、氰基、未取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，Z可为NH；并且每个
Figure BDA0003743837700000191
可为单键。在其他实施方案中，Z可为NCH3；并且每个
Figure BDA0003743837700000192
可为单键。
Figure BDA0003743837700000193
的示例为
Figure BDA0003743837700000194
Figure BDA0003743837700000195
这些环的示例还可被取代基诸如“任选取代的”所述的那些取代。
在一些实施方案中，m可为0，使得上环是未取代的。在其他实施方案中，m可为1，其中R5可为卤素或任选取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，m可为2，其中每个R5可独立地为卤素或任选取代的C1-4烷基。合适的卤素(包括氟和氯)和任选取代的C1-4烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基的任选取代的型式)。在一些实施方案中，每个R5可独立地为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，每个R5可独立地为未取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，Y1可为O(氧)。在其他实施方案中，Y1可为S(硫)。在其他实施方案中，Y1可为SO。在其他实施方案中，Y1可为SO2。在一些实施方案中，Y1可为CH2。在其他实施方案中，Y1可为CF2。在其他实施方案中，Y1可为NR10A，其中R10A可为氢。在其他实施方案中，Y1可为NR10A，其中R10A可为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，Y1可为NR10A，其中R10A可为取代的C1-4烷基。任选取代的C1-4烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基的取代的型式。
在一些实施方案中，Y2可为未取代的C1-4亚烷基。在其他实施方案中，Y2可为取代的C1-4亚烷基，其中当Y2可被取代时，每个取代基可独立地为卤素或未取代的C1-4烷基。Y2的示例性任选取代的C1-4亚烷基包括：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CHFCH2CH2-和-CH2CF2CH2-。
在一些实施方案中，Y3可为O(氧)。在其他实施方案中，Y3可为S(硫)。在其他实施方案中，Y3可为SO。在其他实施方案中，Y3可为SO2。在一些实施方案中，Y3可为CH2。在其他实施方案中，Y3可为CF2。在其他实施方案中，Y1可为NH。在其他实施方案中，Y3可为NR10B，并且R10B可为未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，Y3可为NR10B，其中R10B可为取代的C1-4烷基。合适的任选取代的C1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基的取代的型式。
在一些实施方案中，当Y1、Y2和Y3为：(1)Y1和Y3各自为S并且Y2为-(CH2)3-；(2)Y1为S，Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-；(3)Y1为NR10A，Y2为-(CH2)3-并且Y3为S；或者(4)Y1为NR10A，Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-；R1为氯；R2、R3和R6各自为氢；R4和R7各自为甲基；Z为NH；每个
Figure BDA0003743837700000201
为单键；并且m为0时；则X1、X2和X3不为：(1)X1为CR8，其中R8为任选取代的C1-4烷基，X2为N并且X3为N(CH3)；并且(2)X1为CR8，其中R8为任选取代的C1-4烷基，X2为N(CH3)并且X3为N。
在一些实施方案中，当Y1和Y3各自为S并且Y2为-(CH2)3-；R1为氯；R2、R3和R6各自为氢；R4和R7各自为甲基；Z为NH；每个
Figure BDA0003743837700000202
为单键；并且m为0时；则X1、X2和X3不是以下项：X1为CR8，其中R8为任选取代的C1-4烷基，X2为N并且X3为N(CH3)。在其他实施方案中，当Y1和Y3各自为S并且Y2为-(CH2)3-；R1为氯；R2、R3和R6各自为氢；R4和R7各自为甲基；Z为NH；每个
Figure BDA0003743837700000203
为单键；并且m为0时；则X1、X2和X3不是以下项：X1为CR8，其中R8为任选取代的C1-4烷基，X2为N(CH3)并且X3为N。
在一些实施方案中，当Y1为S，Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-；R1为氯；R2、R3和R6各自为氢；R4和R7各自为甲基；Z为NH；每个
Figure BDA0003743837700000204
为单键；并且m为0时；则X1、X2和X3不是以下项：X1为CR8，其中R8为任选取代的C1-4烷基，X2为N并且X3为N(CH3)。在其他实施方案中，当Y1为S，Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-；R1为氯；R2、R3和R6各自为氢；R4和R7各自为甲基；Z为NH；每个
Figure BDA0003743837700000212
为单键；并且m为0时；则X1、X2和X3不是以下项：X1为CR8，其中R8为任选取代的C1-4烷基，X2为N(CH3)并且X3为N。
在一些实施方案中，当Y1为NR10A时，Y2为-(CH2)3-并且Y3为S；R1为氯；R2、R3和R6各自为氢；R4和R7各自为甲基；Z为NH；每个
Figure BDA0003743837700000213
为单键；并且m为0时；则X1、X2和X3不是以下项：X1为CR8，其中R8为任选取代的C1-4烷基，X2为N并且X3为N(CH3)。在其他实施方案中，当Y1为NR10A时，Y2为–(CH2)3–并且Y3为S；R1为氯；R2、R3和R6各自为氢；R4和R7各自为甲基；Z为NH；每个
Figure BDA0003743837700000214
为单键；并且m为0时；则X1、X2和X3不是以下项：X1为CR8，其中R8为任选取代的C1-4烷基，X2为N(CH3)并且X3为N。
在一些实施方案中，当Y1为NR10A时，Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-；R1为氯；R2、R3和R6各自为氢；R4和R7各自为甲基；Z为NH；每个
Figure BDA0003743837700000216
Figure BDA0003743837700000217
为单键；并且m为0时；则X1、X2和X3不是以下项：X1为CR8，其中R8为任选取代的C1-4烷基，X2为N并且X3为N(CH3)。在其他实施方案中，当Y1为NR10A时，Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-；R1为氯；R2、R3和R6各自为氢；R4和R7各自为甲基；Z为NH；每个
Figure BDA0003743837700000215
为单键；并且m为0时；则X1、X2和X3不是以下项：X1为CR8，其中R8为任选取代的C1-4烷基，X2为N(CH3)并且X3为N。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的吲哚不能为
Figure BDA0003743837700000211
在一些实施方案中，Y2不能为-(CH2)3-。在一些实施方案中，当Y1和Y3各自为S时，则Y2不能为-(CH2)3-。在其他实施方案中，当Y1为S并且Y3为-(CH2)-时，则Y2不能为-(CH2)3-。在其他实施方案中，当Y1为Y1为NR10A且Y3为–(CH2)–时，则Y2不能为–(CH2)3–。在一些实施方案中，m不能为0。在一些实施方案中，当X1为CR8，其中R8为任选取代的C1-4烷基，X2为N时，则X3不能为N(CH3)。在一些实施方案中，当X1为CR8，其中R8为任选取代的C1-4烷基，X2为N(CH3)时，则X3不能为N(氮)。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的吡唑不能为
Figure BDA0003743837700000221
在一些实施方案中，
Figure BDA0003743837700000222
不能为
Figure BDA0003743837700000223
在一些实施方案中，
Figure BDA0003743837700000224
不能为
Figure BDA0003743837700000225
在一些实施方案中，R1、R2、R3和R6可各自独立地为氢、卤素、未取代的C1-4烷基或未取代的C1-4卤代烷基；R4和R7可各自独立地为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-6单环环烷基或未取代的C1-4卤代烷基；X1、X2和X3可各自独立地为NR8或CR9；并且其中环A可为芳环；R8和R9可以各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C3-6单环环烷基、任选取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺或二取代的胺；或者连接至X1的取代基和连接至X2的取代基可合在一起以形成稠合至环A的环B；并且X3可为NR8或CR9，并且其中环A和环B可以形成任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；或者连接至X2的取代基和连接至X3的取代基可合在一起以形成稠合至环A的环C；并且X1可为NR8或CR9，并且其中环A和环C可以形成任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；Y1可为O(氧)、S(硫)、SO、SO2、CH2、CF2或NR10A；Y2可为任选取代的C1-4亚烷基，并且当Y2可被取代时，每个取代基可独立地为卤素或未取代的C1-4烷基；Y3可为O(氧)、S(硫)、SO、SO2、CH2、CF2或NR10B；R10A和R10B可独立地为氢或任选取代的C1-4烷基；Z可为NH；每个
Figure BDA0003743837700000226
可为单键；m可为0、1或2；并且每个R5可独立地为卤素或任选取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐不能为WO 2018/178226中公开的将被式(I)的化合物或其药学上可接受的盐涵盖的化合物。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐不能为WO 2017/181625中公开的将被式(I)的化合物或其药学上可接受的盐涵盖的化合物。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐的示例包括以下：
Figure BDA0003743837700000231
Figure BDA0003743837700000241
Figure BDA0003743837700000242
或前述化合物中的任一种化合物的药学上可接受的盐。
式(I)的化合物和其药学上可接受的盐的附加示例包括以下：
Figure BDA0003743837700000243
Figure BDA0003743837700000251
Figure BDA0003743837700000261
Figure BDA0003743837700000271
Figure BDA0003743837700000272
或前述物质中任一种的药学上可接受的盐。
合成
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可由技术人员使用已知技术以各种方式制备，如由本文提供的详细教导内容所指导的。例如，在一个实施方案中，根据如本文所示的一般方案1制备式(I)的化合物。
方案1
Figure BDA0003743837700000273
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可根据方案1中所示的制备方法来制备。化合物A可经历Mitsunobu反应并使环闭合以形成大环化合物B。在方案1中，P表示合适的保护基团。经由水解反应去除保护基团提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的本文所述的一种或多种化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合。
术语“药物组合物”是指本文所公开的一种或多种化合物和/或盐与其他化学组分(诸如，稀释剂或载体)的混合物。药物组合物有利于向生物体施用化合物。药物组合物还可以通过使化合物与无机酸或有机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸)反应来获得。药物组合物通常将根据特定的预期施用途径进行调制。
术语“生理上可接受的”定义不会消除化合物的生物活性和特性且不会引起对该组合物旨在递送到的动物的明显的损伤或伤害的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用，“载体”是指有利于将化合物结合到细胞或组织中的化合物。例如但不限于，二甲基亚砜(DMSO)是有利于将许多有机化合物摄取到受试者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中不具有明显药物活性但在药学上可能是必须的或期望的成分。例如，稀释剂可用于增大其质量太小而无法制造和/或施用的强效药品的体积。它也可为用于待通过注射、摄取或吸入施用的药品的溶解的液体。本领域中稀释剂的常见形式为缓冲水溶液，诸如但不限于模仿人类血液的pH和等渗性的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以向组合物提供但不限于体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑、崩解能力等的基本上惰性的物质。例如，稳定剂诸如抗氧化剂和金属螯合剂是赋形剂。在一个实施方案中，药物组合物包含抗氧化剂和/或金属螯合剂。“稀释剂”是一种类型的赋形剂。
本文所述的药物组合物可施用于人类患者本身，或者施用到组合物中，其中该药物组合物与其他活性成分混合(如在组合疗法中)，或者与载体、稀释剂、赋形剂、或它们的组合混合。正确的制剂取决于所选的施用途径。用于制剂和施用本文所述的化合物的技术是本领域技术人员已知的。
本文所公开的药物组合物可以本身已知的方式制造，例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、封装、包埋或制片工艺的方式。另外，以有效实现其预期用途的量含有活性成分。用于本文所公开的药物组合中的许多化合物可作为具有药学上相容的抗衡离子的盐来提供。
本领域中存在施用化合物、盐和/或组合物的多种技术，包括但不限于口服、直肠、肺部、局部、气溶胶、注射、输注和肠胃外递送(包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射、鞘内、直接心室内、腹腔内、鼻内和眼内注射)。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可口服施用。
也可以局部方式而非系统方式施用化合物、盐和/或组合物，例如，经由通过以贮库或缓释制剂的形式将该化合物直接注射或植入到受影响区域中。此外，可将化合物施用于靶向药品递送体系中，例如，施用于涂覆有组织特异性抗体的脂质体中。脂质体将靶向到器官并且由器官选择性地摄取。例如，鼻内或肺部递送以靶向呼吸道疾病或病症可能是期望的。
组合物可(如果期望)存在于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可包括含有活性成分的一个或多个单位剂量形式。包装可例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可附随施用说明。包装或分配器还可附随调节药物的制造、使用或销售的政府机构所规定的与容器形式相关联的通知，该通知反映该机构对用于人类或兽医施用的药品的形式的批准。例如，此类通知可为美国食品和药品管理局批准的用于处方药品的标签或经批准的产品插页。可包含本文所述的配制在相容药物载体中的化合物和/或盐的组合物也可在适当的容器中制备、放置，并且被标记用于治疗所指示的病症。
用途和治疗方法
本文所述的一些实施方案涉及用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的方法，该方法可包括将有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物施用于具有本文所述的癌症的受试者。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的药剂的制造中的用途。本文所述的其他实施方案涉及用于缓解和/或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的方法，该方法可包括用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触该生长物或该肿瘤，其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的药剂的制造中的用途，其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的其他实施方案涉及用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物，其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。
本文所述的一些实施方案涉及用于缓解或治疗本文所述的癌症的方法，该方法可包括针对具有本文所述的癌症的受试者用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触恶性生长物或肿瘤。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于缓解或治疗癌症的药剂的制造中的用途，该缓解或治疗癌症可包括接触恶性生长物或肿瘤，其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。本文所述的其他实施方案涉及用于缓解或治疗癌症的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物，该缓解或治疗癌症可包括接触恶性生长物或肿瘤，其中恶性生长物或肿瘤起因于本文所述的癌症。
本文所述的一些实施方案涉及用于抑制Mcl-1的活性的方法，该方法可包括向来自本文所述的癌症的癌细胞提供有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的一些实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于抑制Mcl-1的活性的药剂的制造中的用途。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物，其用于抑制Mcl-1的活性。本文所述的一些实施方案涉及用于抑制Mcl-1的活性的方法，该方法可包括向来自本文所述的癌症的癌细胞提供有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及用于抑制Mcl-1的活性的方法，该方法可包括将来自本文所述的癌症的癌细胞与有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触，从而抑制Mcl-1的活性。
本文所述的其他实施方案涉及用于缓解或治疗本文所述的癌症的方法，所述方法可包括使用有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物抑制Mcl-1的活性。本文所述的其他实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于通过抑制Mcl-1的活性来缓解或治疗本文所述的癌症的药剂的制造中的用途。本文所述的其他实施方案涉及用于通过抑制Mcl-1的活性来缓解或治疗本文所述的癌症的有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及用于缓解或治疗本文所述的癌症的方法，所述方法可包括将癌细胞与有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物接触，其中所述化合物抑制Mcl-1的活性。
本文所公开的一些实施方案涉及用于抑制Mcl-1的活性的方法，该方法可包括向患有本文所述的癌症或具有来自本文所述的癌症的癌细胞的受试者提供有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所公开的一些实施方案涉及有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物在用于抑制Mcl-1的活性的药剂的制造中的用途。本文所公开的其他实施方案涉及本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物，其用于抑制Mcl-1的活性。
合适的癌症的示例包括但不限于：血液恶性肿瘤(诸如急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤)和实体瘤，例如非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、乳腺癌、成神经细胞瘤、前列腺癌、黑素瘤、胰腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、结肠癌、食道癌和肝癌、骨肉瘤、霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤以及上呼吸消化道、卵巢、甲状腺、胃和尿道肿瘤。
如本文所述，癌症可耐受一种或多种抗癌剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)或包含有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)的药物组合物可用于治疗和/或缓解已经耐受一种或多种抗癌剂(诸如一种或多种Mcl-1抑制剂)的癌症。受试者可能已经产生抗性的抗癌剂的示例包括但不限于Mcl-1抑制剂(诸如AT101、藤黄酸、TW-37、AZD5991、Sabutoclax(BI-97C1)、Maritoclax、UMI-77、A-1210477、S63845、MIK665/S64315、(-)BI97D6和/或AMG176)。在一些实施方案中，已经耐受一种或多种抗癌剂的癌症可为本文所述的癌症。
几种已知的Mcl-1抑制剂可在被治疗的受试者中引起一种或多种不期望的副作用。不可取的副作用的示例包括但不限于血小板减少症、嗜中性白血球减少症、贫血、腹泻、呕吐、恶心、腹痛和便秘。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)可降低与已知Mcl-1抑制剂相关联的一种或多种副作用的数量和/或严重程度。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可使得副作用(诸如本文所述的那些中的一种)的严重程度相比于接受已知Mcl-1抑制剂(诸如AT101、藤黄酸、TW-37、AZD5991、Sabutoclax(BI-97C1)、Maritoclax、UMI-77、A-1210477、S63845、MIK665/S64315、(-)BI97D6和/或AMG176)的受试者所经历的相同副作用的严重程度低25％。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐导致副作用的数量相比于接受已知Mcl-1的受试者所经历的副作用的数量少25％。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐使得副作用(诸如本文所述的那些中的一者)的严重程度相比于接受已知Mcl-1的受试者所经历的相同副作用的严重程度低约10％至约30％。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐使得副作用的数量相比于接受已知Mcl-1的受试者所经历的副作用的数量少10％至约30％。
在标题“化合物”下的段落[0064]-[0084]中所述的任何实施方案中提供了一种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其可用于治疗、缓解和/或抑制癌症的生长，其中抑制Mcl-1的活性是有益的。
如本文所用，“受试者”是指动物，其为治疗、观察或实验的对象。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，诸如鱼、贝类、爬行动物以及特别是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类(例如，猴子、黑猩猩和猿类)以及特别是人。在一些实施方案中，受试者可为人。在一些实施方案中，受试者可为儿童和/或婴儿，例如，发烧的儿童或婴儿。在其他实施方案中，受试者可为成人。
如本文所用，术语“治疗”(“treat，”“treating，”“treatment，”“therapeutic，”)和“疗法”不一定意指完全治愈或消除疾病或病症。对疾病或病症的任何非期望迹象或症状的任何程度的减轻均可被认为是治疗和/或疗法。此外，治疗可包括可使受试者的总体健康感觉或外观恶化的行为。
术语“治疗有效量”和“有效量”用于指示引起所指示的生物或药物响应的活性化合物或药剂的量。例如，治疗有效量的化合物、盐或组合物可为预防、减轻或改善疾病或病症的症状，或延长被治疗的受试者的存活率所需的量。该响应可在组织、系统、动物或人类中发生，并且包括减轻被治疗的疾病或病症的迹象或症状。根据本文所提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。本文所公开的化合物的治疗有效量(被要求为剂量)将取决于施用途径、被治疗的动物类型(包括人)以及考虑的特定动物的物理特性。可调制该剂量以实现期望作用，但该剂量将取决于以下因素：如体重、饮食、并存的药物治疗以及医学领域技术人员将认识到的其他因素。
例如，化合物或辐射的有效量是导致以下效果的量：(a)癌症引起的一个或多个症状的减少、减轻或消失、(b)肿瘤尺寸的减少、(c)肿瘤的消除和/或(d)肿瘤长期的疾病稳定(生长停滞)。在治疗肺癌(诸如，非小细胞肺癌)中，治疗有效量是减轻或消除咳嗽、呼吸短促和/或疼痛的量。又如，Mcl-1抑制剂的有效量或治疗有效量是导致Mcl-1活性和/或磷酸化(诸如CDC2的磷酸化)减少的量。Mcl-1活性的减少是本领域技术人员已知的，并且可通过分析Mcl-1固有激酶活性和下游底物磷酸化来确定。
用于治疗所需的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量将不仅随所选择的具体化合物或盐而有所不同，而且随施用途径、所治疗的疾病或病症的性质和/或症状以及患者的年龄和病症而有所不同，并且最终将由主治医师或临床医生决定。在施用药学上可接受的盐的情况下，可以游离碱来计算剂量。如本领域技术人员将理解的那样，在某些情况下，可能有必要以超过或甚至远远超过本文所述的剂量范围的量施用本文所公开的化合物，以便有效地且侵袭性地治疗特别具有侵袭性的疾病或病症。
然而，一般来讲，合适的剂量将通常在约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围内。例如，合适的剂量可以在约0.10mg/kg体重/天至约7.5mg/kg体重/天的范围内，诸如约0.15mg/kg受体体重/天至约5.0mg/kg受体体重/天、约0.2mg/kg受体体重/天至4.0mg/kg受体体重/天，或介于其间之间的任何量。化合物可以单位剂型施用；例如，包含1mg至500mg、10mg至100mg、5mg至50mg或介于其间的任何量的活性成分/单位剂型。
所需剂量可方便地以单剂量形式或以适当间隔施用的分剂量形式(例如，以每天两次、三次、四次或更多次的亚剂量形式)提供。亚剂量自身可进一步分成(例如)多个离散的松散间隔开的施用。
如对本领域技术人员而言将是显而易见的，待施用的可用体内剂量和具体的施用模式将根据年龄、体重、痛苦的严重程度、接受治疗的哺乳动物的物种、采用的具体化合物以及采用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平的确定(即实现期望结果所必需的剂量水平)可由本领域技术人员使用常规方法来完成，例如，人临床试验、体内研究和体外研究。例如，式(I)的化合物或其药学上接受的盐的可用剂量可通过比较它们在动物模型中的体外活性和体内活性来确定。此类比较可通过与已确立的药物(诸如顺铂和/或吉西他滨)进行比较来完成。
可单独地调整剂量和间隔时间，以提供活性部分足以维持调节作用或最小有效浓度(MEC)的血浆水平。每种化合物的MEC将变化，但可根据体内数据和/或体外数据来估计。实现MEC所必需的剂量将取决于个体特性和施用途径。然而，HPLC测定或生物测定可用于确定血浆浓度。还可使用MEC值来确定剂量间隔时间。应使用将血浆水平保持为比MEC高10％至90％、优选地介于30％至90％之间、最优选地介于50％至90％之间的时间的方案来施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药品的有效局部浓度可不与血浆浓度相关。
应注意，在出现起因于毒性或器官功能障碍的情况下，主治医师将会知道如何和何时终止、中断或调整施用。相反地，在临床响应不够充分的情况下(排除毒性)，主治医师也将知道将治疗调整到更高水平。在感兴趣的障碍的管理中施用剂量的量值将根据待治疗疾病或病症的严重程度和施用途径而变化。例如，疾病或病症的严重程度可部分地通过标准预后评估方法来评估。此外，剂量和可能的剂量频率也将根据年龄、体重和个体患者的响应而变化。与上文所讨论的程序相当的程序可用于兽医医学。
可使用已知方法来评估本文所公开的化合物、盐和组合物的功效和毒性。例如，特定化合物或该化合物的子集(共享某些化学部分)的毒理学可通过确定其对细胞系(诸如，哺乳动物并且优选地人类细胞系)的体外毒性来确立。此类研究的结果通常预测在动物(诸如，哺乳动物或更特别地人类)中的毒性。另选地，可使用已知方法来确定特定化合物在动物模型(诸如小鼠、大鼠、兔子、狗或猴子)中的毒性。可使用几种公认的方法(诸如体外方法、动物模型或人临床试验)来建立特定化合物的功效。在选择模型来确定功效时，技术人员可遵循现有技术来选择适当的模型、剂量、施用途径和/或方案。
实施例
在以下示例中更详细地公开了附加的实施方案，其不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
中间体1
7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000361
向2-溴-3-氯苯胺(25.0g，121mmol)在浓HCl(62.5mL)和水(62.5mL)中的0℃搅拌溶液中添加NaNO2(8.79g，127mmol)在水(30mL)中的溶液。移除冰浴，并且将反应在室温处搅拌1.5小时。添加KOAc(167g，1.70mol)在水(250mL)中的溶液，并将反应冷却至0℃。滴加2-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯(17.29g，121.3mmol)，并将反应在0℃-5℃下搅拌30分钟。移除冰浴，并将反应在室温下搅拌2小时。将溶液用DCM(3x400mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂，得到红色固体状1-((2-溴-3-氯苯基)二氮烯基)-2-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯(42g，96％)。MS(LCMS)361.1[M+H]+。
在0℃下，向1-((2-溴-3-氯苯基)二氮烯基)-2-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯(42.0g，117mmol)在MeOH(420mL)中的搅拌溶液中添加浓H2SO4(30.0mL，567mol)。然后将反应在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并且过滤固体并用MeOH洗涤，得到黄色固体状(E/Z)-2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)己二酸二甲酯(28g，61％)。MS(LCMS)393.2[M+H]+。
在0℃下，向(E/Z)-2-(2-(2-溴-3-氯苯基)亚肼基)己二酸二甲酯(29.0g，74.1mmol)在MeOH(290mL)中的搅拌溶液中添加浓H2SO4(50.0mL，938mmol)。在80℃下将反应搅拌4天。将反应冷却至室温，并且将固体过滤并用MeOH洗涤。在高真空下干燥沉淀物，得到灰白色固体状中间体1(14g，50％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(br s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.63(s,3H),3.37(t,J＝8.0Hz,2H),2.68(t,J＝8.0Hz,2H)；MS(LCMS)375.9[M+H]+。
中间体2
7-溴-6-氯-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000371
在0℃下，向中间体1(125g，373mmol)在DMF(1.2L)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(65.3g，502mmol)，接着添加MeI(95.14g，670.0mmol)。将反应在室温下搅拌3小时。完成后，用冰水(1L)淬灭反应并使其搅拌30分钟，其中固体沉淀。过滤固体，用正戊烷洗涤并在高真空下干燥，得到褐色固体状中间体2(90g，70％)。MS(LCMS)388.0[M+H]+。
中间体3
7-溴-6-氯-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000372
在30分钟内向中间体2(125g，322mmol)在THF(1.2L)中的0℃搅拌溶液中添加1M在THF(1.77L)中的BH3·THF。移除冰浴，并将反应在室温下搅拌4小时。通过TLC确定完成后，将反应冷却至0℃并且用甲醇(1770mL)和6N HCl(1770mL)淬灭。将混合物用EtOAc(2x1L)萃取。将合并的有机层用盐水(1L)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且减压去除溶剂，得到褐色固体状中间体3(130g)。MS(LCMS)362.0[M+H]+。
中间体4
3-(3-乙酰氧基丙基)-7-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000381
向中间体3(125g，322mmol)在DCM(1.2L)中的0℃搅拌溶液中添加Et3N(70.66g，698.0mmol)和DMAP(3g)，接着添加Ac2O(53.4g，524)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌1小时。完成后，将反应用水(1L)在0℃下稀释并用DCM(2x1L)萃取。将合并的有机层用盐水(1L)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc)纯化，得到白色固体状中间体4(96.3g，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.47(d,J＝12.0Hz,1H),7.24-7.21(d,J＝11.2Hz,1H),4.32(s,3H),4.08(t,J＝8.8Hz 2H),3.95(s,3H),3.04(t,J＝10.4Hz,2H),2.07(s,3H),1.96(m,2H)；MS(LCMS)404.3[M+H]+。
中间体5
(Z)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-羟基-4-氧代戊-2-烯酸乙酯
Figure BDA0003743837700000382
将t-BuOK(3.60kg，32.1mol)添加到THF(21L)中，并将溶液冷却至0℃。缓慢添加草酸二乙酯(4.69kg，32.1mol)，保持温度低于0℃。将溶液在0℃下搅拌30分钟。缓慢添加1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙-2-酮(8.50kg，27.2mol)，保持温度低于0℃。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。通过TLC确定完成后，将反应用EtOAc(5L)稀释。将所得混合物用1NHCI酸化到pH～2至3。分离各层，并用EtOAc(8L，3L)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到油状中间体5(12.4kg，粗品)。
中间体6
5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003743837700000391
将中间体5(7.20kg，17.5mol)溶解在1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(3.60L)和三氟乙醇(3.60L)中。同时运行相等大小的两个反应。将溶液冷却至0℃。在0℃下滴加甲基肼(2.01kg，17.5mol)。移除冰浴，并且将混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC确定完成后，将反应合并并浓缩。添加水(7L)并将混合物用EtOAc(5L，3L，2L)萃取。将有机层用盐水(3L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并去除溶剂。将残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到油状中间体6(3.50kg，24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.67(m,4H),7.39-7.49(m,6H),6.56(s,1H),4.68(s,2H),4.38-4.43(m,2H),3.95(s,3H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),1.05(s,9H)。
中间体7
5-((乙酰基硫)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003743837700000392
在室温下将中间体6(3.50kg，8.28mol)溶解在THF(7L)中。添加1M TBAF(8.28L)并将反应在室温下搅拌1小时。通过TLC确定完成后，减压去除溶剂。将盐水(10L)添加到残余物中。将混合物用EtOAc(10L，1Lx10)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到油状5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.30kg，82％)。
将化合物5-(羟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.30kg)在DCM(7.80L)中的溶液冷却至0℃。添加SOCl2(924g，7.76mol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌1小时。通过TLC确定完成后，将混合物浓缩至干。将EtOAc(1.5L)添加到残余物中。将溶液用饱和NaHCO3(500mLx2)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到油状5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.28kg，89.5％)。
在室温下，在N2下，向化合物5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.28kg，6.32mol)在CH3CN(7.20L)中的混合物中一次性添加KI(1.05kg，6.32mol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后添加AcSK(1.08kg，9.48mol)。然后将反应在60℃下搅拌1小时，其中通过TLC确定反应完成。将混合物浓缩至干。将水(5L)和EtOAc(4L)添加到残余物中。分离各层。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc)纯化，得到褐色固体状中间体7(1.36kg，85％)。MS(LCMS)243.0[M+H]+。
中间体8
6-溴-8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉
Figure BDA0003743837700000401
在室温下在N2下将4-溴-2-甲氧基苯胺(2.40kg，11.9mol)添加到3-硝基苯磺酸钠(4.01kg，17.8mol)和丙-1,2,3-三醇(5.14kg，55.8mol)在H2SO4(4.80L)和H2O(3.60L)中的混合物中。将反应在120℃下搅拌18小时。通过TLC确定完成后，将反应冷却至室温并用2MNaOH缓慢淬灭至pH～10。将混合物用EtOAc(5Lx3)萃取。合并的有机相用盐水(10L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将固体在高真空下干燥，得到褐色油状6-溴-8-甲氧基喹啉(2.88kg)。MS(LCMS)238.0[M+H]+。
在25℃下N2下在将6-溴-8-甲氧基喹啉(2.88kg，12.1mol)添加到40％HBr(34.3kg，169mol)中。将反应在120℃下搅拌48小时，其中通过LCMS确定反应完成。将反应冷却至室温并用4M NaOH缓慢淬灭至pH～7。将混合物用EtOAc(7.5Lx2)萃取。合并的有机层用盐水(5L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗材料用石油醚：EtOAc(～5L，10:1)研磨并在高真空下干燥，得到浅褐色固体状6-溴喹啉-8-醇(1.80kg，62.7％)。MS(LCMS)223.9[M+H]+。
在N2下在室温下，将K2CO3(2.22kg，16.1mol)逐份添加到PMB-Cl(1.51kg，9.64mol)和6-溴喹啉-8-醇(1.80kg，8.03mol)在DMF(10.8L)中的混合物中。将反应在室温下搅拌12小时。通过TLC确定完成后，将反应倒入水(20L)中。将形成的固体和混合物搅拌15分钟。通过过滤收集固体，并将滤饼溶解在DCM(10L)中。有机相用盐水(5L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用MTBE(5L)研磨，过滤并在高真空下干燥，得到浅褐色固体状中间体8(1.70kg，60.0％)。MS(LCMS)344.0[M+H]+。
中间体9
5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1甲基-1H-吡唑-3-甲酸 乙酯
Figure BDA0003743837700000411
在氩气下将Pd2(dba)3(19.9g，21.8mmol)添加到中间体7(151g，654mmol)、中间体8(150g，436mmol)、XPhos(19.9g，41.9mmol)和K2CO3(63.0g，457mmol)在1,4-二噁烷(3L)和H2O(750mL)中的混合物中。将反应在氩气下在100℃下搅拌12小时。同时进行同等规模的九个反应。通过TLC确定完成后，将反应冷却至室温，合并并减压去除溶剂。添加水(2L)和EtOAc(2L)。分离各层，并用EtOAc(500mLx3)萃取水层。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗产物通过用MTBE(5L)重结晶来纯化，得到黄色固体状中间体9(1.30kg，64％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77-8.78(m,1H),8.20-8.22(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.48-7.50(m,1H),7.45-7.47(m,2H),7.22(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(s,1H),5.20(s,2H),4.51(s,2H),4.15-4.20(m,2H),3.92(s,3H),3.77(s,3H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(LCMS)464.2[M+H]+。
中间体10
6-(((3-(氯甲基)-1甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)-8-((4-乙氧基苄基)氧基) 喹啉
Figure BDA0003743837700000421
将中间体9(1.30kg，2.80mol)和CaCl2(623g，5.61mol)在EtOH(6.5L)和THF(1.3L)中的溶液冷却至0℃。在0℃-10℃下添加NaBH4(318g，8.41mol)。将反应在50℃下搅拌3小时。通过TLC确定完成后，移除加热浴，并将反应在冰浴中冷却。将饱和NH4Cl(6.5L)在0℃-20℃下缓慢添加到混合物中。将混合物用EtOAc(2.5Lx3)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将粗残余物用EtOH:H2O(1:1，10L)研磨并过滤。将滤饼在氮气下干燥，得到浅褐色固体状(5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(990g)。
将(5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(990g，2.35mol)、2,6-二甲基吡啶(1.01kg，9.39mol)和LiCl(498g，11.7mol)在DMF(4.50L)中的混合物冷却至0℃。在0-10℃下滴加MsCl(543g，4.74mol)。移除冰浴，并将反应在室温下搅拌2小时。通过TLC确定完成后，添加水(5L)和EtOAc(3L)。分离各层，并用EtOAc(2x500mL)萃取水层。合并的有机相用盐水(1Lx3)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到浅褐色固体状中间体10(0.79kg，74.2％)。
中间体11
S-((5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3- 基)甲基)硫代乙酸酯
Figure BDA0003743837700000422
在室温下，将KI(298g，1.80mol)和AcSK(410g，3.59mol)添加到中间体10(790g，1.80mol)在CH3CN(4.7L)中的溶液中。将反应在室温下搅拌6小时。通过TLC确定完成后，添加水(5L)和EtOAc(3L)。分离各层，并用EtOAc(500mL)萃取水层。合并的有机相用盐水(1Lx3)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到黄色固体状中间体11(502g，56％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.81-8.82(m,1H),8.23-8.25(m,1H),7.57-7.61(m,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,1H),7.17(d,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),5.80(s,1H),5.34(s,2H),4.24(s,2H),3.98(s,2H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),2.25(s,3H)；MS(LCMS)480.2[M+H]+。
中间体12
5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000431
在0℃下，向5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-甲酸(10.0g，65.7mmol)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(15.64g，131.4mmol)。将反应在回流下搅拌6小时。通过TLC确定完成后，蒸发溶剂并用MeOH共蒸馏。在高真空下干燥固体，得到灰白色固体状中间体12(10g，92％)。MS(LCMS)167.1[M+H]+。
中间体13
(5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇
Figure BDA0003743837700000432
在0℃下，向中间体12(10.0g，60.2mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中添加2MLiAlH4的THF溶液(60.2mL，120mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。通过TLC确定完成后，将反应用饱和NH4Cl(100mL)淬灭，并用EtOAc(4x200mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)并过滤。蒸发溶剂，并将残余物通过快速色谱法(SiO2，20％EtOAc/石油醚)纯化，得到灰白色固体状中间体13(6.5g，78％)。MS(LCMS)139.1[M+H]+。
中间体14
(3-溴-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇
Figure BDA0003743837700000441
在0℃下，向中间体13(4.00g，28.9mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加NBS(5.18g，28.9mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。通过TLC确定完成后，将反应混合物用饱和NaHCO3(50mL)稀释，并用DCM(3x50mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)并过滤。蒸发溶剂，并将残余物用戊烷：醚(1:1)(3x20mL)研磨，得到黄色固体状中间体14(5.0g，79％)。MS(LCMS)217.0[M+H]+。
中间体15
3-溴-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑
Figure BDA0003743837700000442
在0℃下，向中间体14(4.00g，18.4mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60％)(1.1g，27.64mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(4.04g，25.8mmol)和KI(300mg，1.81mmol)。将反应在室温下搅拌18小时。完成后，将反应用饱和NH4Cl(50ml)淬灭。将混合物用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将残余物通过快速色谱法(SiO2，20％EtOAc/石油醚)纯化，得到灰白色固体状中间体15(3.4g，54％)。MS(LCMS)336.9[M+H]+。
中间体16
2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷- 2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑
Figure BDA0003743837700000451
在-78℃下，向中间体15(10.0g，29.8mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液中添加1.6M n-BuLi的己烷溶液(27.9mL，44.6mmol)。将反应在-78℃下搅拌50分钟。在-78℃下添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(22.14mL，119.04mmol)，并将反应在-78℃下搅拌1小时。完成后，将反应温度逐渐升高到室温。通过减压蒸发去除溶剂，并将反应用EtOAc(200mL)稀释。将混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(2x50mL)洗涤。蒸发溶剂，并将残余物通过快速色谱法(SiO2，30％-50％EtOAc/石油醚)纯化，得到白色固体状中间体16(8.8g，88％)。MS(LCMS)385.4[M+H]+。
中间体17
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5,6-二氢-4H- 吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000452
向中间体16(11.4g，30.0mmol)在1,4-二噁烷(110mL)中的搅拌溶液中添加中间体4(6.03g，15.0mmol)和Cs2CO3(19.5g，60.0mmol)。将所得溶液用氩气脱气10分钟。添加Pd(dtbpf)Cl2(1.17g，1.80mmol)，并将反应脱气10分钟。将反应在100℃下加热16小时。完成后，将反应冷却至室温，并且将溶剂减压蒸发。将残余物用EtOAc(150mL)稀释并使其通过硅藻土垫，并用EtOAc(50mL)洗涤。蒸发溶剂，并将残余物通过快速色谱法(SiO2，50％-70％EtOAc/石油醚)纯化，得到黄色油状中间体17(4.2g，30％)。MS(LCMS)580.4[M+H]+
中间体18
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(羟甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑- 3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000461
向中间体17(9.0g，15.5mmol)在DCM(90mL)中的0℃搅拌溶液中添加TFA(17.6mL，155mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌1.5小时。反应用饱和NaHCO3(100mL)在0℃下淬灭。通过过滤回收固体并用水(100mL)洗涤。将固体溶解在DCM(500mL)中，并且干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，并将残余物通过快速色谱法(SiO2，70％EtOAc/石油醚)纯化，得到油状中间体18(4.9g，68％)。MS(LCMS)460.2[M+H]+。
中间体19
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(氯甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑- 3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000462
在0℃下，向氩气下中间体18(7.00g，15.2mmol)在DCM(70mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(1.32mL，18.3mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。将反应浓缩并在DCM(250mL)和饱和NaHCO3(100mL)之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，并且蒸发溶剂，得到半固体状中间体19(7.0g，96％)。MS(LCMS)478.3[M+H]+。
中间体20
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(碘甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑- 3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000471
在室温下，向中间体19(7.00g，14.7mmol)在无水MeCN(70mL)中的搅拌溶液中添加NaI(3.93g，26.4mmol)。将反应加热至80℃持续1小时。完成后，蒸发溶剂，并将混合物用水(250mL)稀释。将混合物用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到半固体状中间体20(8g)。MS(LCMS)570.3[M+H]+。
中间体21
6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基) 甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000472
向中间体20(4.00g，7.01mmol)在MeOH(40mL)和THF(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.968g，7.02mmol)。将混合物用氩气脱气10分钟。在另一个烧瓶中，用氩气使在甲醇(15mL)中的中间体11(3.30g，7.02mmol)脱气10分钟，并且然后在30分钟内滴加到反应混合物中。将反应在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，并且将反应混合物用水(150mL)稀释。混合物用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱法(SiO2，100％EtOAc/)纯化，得到固体状中间体21(6.2g，45％2步)。MS(LCMS)837.5[M+H]+。
中间体22
6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(((8-羟基喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H- 吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚- 2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000481
在0℃下向中间体21(6.20g，7.40mmol)在DCM(90mL)中的搅拌溶液中添加TFA(5.70mL，74.0mmol)。将反应在室温下搅拌1.5小时。将反应浓缩并在DCM(200mL)和饱和NaHCO3(200mL)之间分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱法(SiO2，100％EtOAc)纯化，得到固体状中间体22(3.2g，60％)。MS(LCMS)717.6[M+H]+。
中间体23
(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6, 8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12- 甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000491
向TPP(730mg，2.79mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加重氮-1,2-二羧酸二叔丁酯(641mg，2.79mmol)和中间体22(1.00g，1.39mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应在90℃下搅拌1小时。将反应用EtOAc(50mL)稀释并用水(50mL)、饱和NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤。。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱法(SiO2，100％EtOAc)纯化，得到灰白色固体状中间体23(650mg，70％)。MS(LCMS)699.5[M+H]+。
中间体24A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧 杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000492
中间体24B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧 杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000501
在室温下向中间体23(600mg，0.858mmol)在MeOH(6mL)和AcOH(6mL)中的搅拌溶液中添加NaCNBH3(532mg，8.58mmol)。将反应在70℃下搅拌2小时。完成后，将反应浓缩并在DCM(50mL)和饱和NaHCO3(20mL)之间分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。残余物通过快速色谱法(SiO2，100％EtOAc)纯化，得到灰白色固体状外消旋(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯(150mg，24％)。MS(LCMS)703.3[M+H]+。将阻转异构体通过手性SFC色谱法(Chiralcel OJ-3(30x250mm)柱，30％MeOH)分离，得到峰1(中间体24A，54mg)和峰2(中间体24B，54mg)。中间体24A：灰白色固体；99.9％手性纯度；MS(LCMS)703.7[M+H]+。中间体24B：灰白色固体；99.3％手性纯度；MS(LCMS)703.9[M+H]+。中间体24A和中间体24B的绝对立体化学是随意指定的。
实施例1A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧 杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000502
在室温下，向中间体24A(40mg，0.057mmol)在MeOH/THF/H2O(1:1:1，2.5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(36mg，0.85mmol)。将反应在70℃下搅拌3小时。完成后，蒸发溶剂。将水层使用2NHCl水溶液酸化至pH 2。过滤固体并用水(5mL)洗涤。收集固体并且在真空下干燥，得到灰白色固体状实施例1A(25mg，64％)。99.4％手性纯度；NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(brs,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(s,1H),6.11(s,1H),5.20(s,1H),4.79(s,1H),4.13-4.09(m,2H),3.94(d,J＝15.2Hz,1H),3.82(d,J＝14.8Hz,1H),3.59-3.18(m,8H),3.49-3.48(m,1H)3.30-3.20(m,5H),3.11-3.09(m,1H),2.70-2.50(m,7H),2.20(brs,1H),1.98(brs,1H),1.78-1.75(m,2H)；MS(LCMS)689.3[M+H]+。
实施例1B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧 杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000511
在室温下，向中间体24B(50mg，0.071mmol)在MeOH/THF/H2O(1:1:1，2.5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(44mg，1.07mmol)。将反应在70℃下搅拌3小时。完成后，蒸发溶剂。将水层使用2NHCl水溶液酸化至pH 2。过滤固体并用水(5mL)洗涤。收集固体并且在真空下干燥，得到灰白色固体状实施例1B(35mg，72％)。99.8％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(brs,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(s,1H),6.05(s,1H),5.20(s,1H),4.79(s,1H),4.13-4.10(m,3H),3.76(d,J＝14.8Hz,1H),3.70-3.60(m,5H),3.50(s,3H),3.44-3.40(m,1H),3.30-3.20(m,4H),3.00(d,J＝16Hz,1H),2.70-2.50(m,8H),2.10-2.10(m,2H),1.78-1.75(m,2H)；MS(LCMS)689.3[M+H]+。实施例1A和实施例1B的绝对立体化学是随意指定的。
中间体25
4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000521
按照制备中间体12的程序，由4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸合成中间体25。MS(LCMS)181.1[M+H]+。
中间体26
(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0003743837700000522
按照用于制备中间体13的程序，由中间体25合成中间体26。MS(LCMS)153.1[M+H]+。
中间体27
(3-溴-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇
Figure BDA0003743837700000523
按照用于制备中间体14的程序，由中间体26合成中间体27。MS(LCMS)231.0[M+H]+。
中间体28
3-溴2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0003743837700000524
按照用于制备中间体15的程序，由中间体27合成中间体28。MS(LCMS)351.0[M+H]+。
中间体29
2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷- 2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0003743837700000531
按照用于制备中间体16的程序，由中间体28合成中间体29。MS(LCMS)399.4[M+H]+。
中间体30
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000532
按照制备中间体17的程序，由中间体29和中间体4合成中间体30。MS(LCMS)594.4[M+H]+。
中间体31
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(羟甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶- 3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000541
按照用于制备中间体18的程序，由中间体30合成中间体31。MS(LCMS)474.4[M+H]+。
中间体32
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(氯甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶- 3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000542
按照用于制备中间体19的程序，由中间体31合成中间体32。MS(LCMS)492.4[M+H]+。
中间体33
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(碘甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶- 3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000543
按照用于制备中间体20的程序，由中间体32合成中间体33。MS(LCMS)584.2[M+H]+。
中间体34
6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基) 甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3- 基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000551
按照用于制备中间体21的程序，由中间体33和中间体11合成中间体34。MS(LCMS)851.5[M+H]+。
中间体35
6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(((8-羟基喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H- 吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚- 2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000552
按照用于制备中间体22的程序，由中间体34合成中间体35。MS(LCMS)731.5[M+H]+
中间体36
(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6, 8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12- 甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000561
按照用于制备中间体23的程序，由中间体35合成中间体36。MS(LCMS)712.9[M+H]+。
中间体37A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧 杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000562
中间体37B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧 杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000563
按照用于制备中间体24A和中间体24B的程序由中间体36合成中间体37A和中间体37B，得到外消旋(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯(700mg)。将阻转异构体通过手性SFC色谱法(Chiralcel-OJ-H(30x250mm)柱，30％MeOH)分离，得到峰1(中间体37A，300mg)和峰2(中间体37B，310mg)。中间体37A：灰白色固体；99.9％手性纯度；MS(LCMS)717.5[M+H]+。中间体37B：灰白色固体；99.7％手性纯度；MS(LCMS)717.5[M+H]+。中间体37A和中间体37B的绝对立体化学是随意指定的。
实施例2A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧 杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000571
按照用于制备实施例1的程序，由中间体37A合成实施例2A。实施例2A：(265mg，90％)，黄色固体；99.4％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(s,1H),6.05(s,1H),5.23(bs,1H),4.75(s,1H),4.10-4.05(m,2H),3.91(d,J＝14.8Hz,1H),3.77(d,J＝15.2Hz 1H),3.58-3.57(m,7H),3.45-3.40(m,1H),3.24-3.08(m,4H),3.05-2.95(m,2H),2.66-2.63(m,3H),2.40-2.33(m,3H),2.17-2.16(m,1H),1.97(s,3H),1.76(bs,4H)；MS(LCMS)703.4[M+H]+。
实施例2B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧 杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000581
按照用于制备实施例1的程序，由中间体37B合成实施例2B。实施例2B：(275mg，93％)，黄色固体；97.6％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.46(s,1H),6.20(s,1H),5.20(s,1H),4.83(s,1H),4.09-4.03(m,2H),3.90(d,J＝15.2Hz,1H),3.75(d,J＝15.2Hz,1H),3.65-3.48(m,9H),3.33-3.30(m,6H),2.70-2.60(m,3H),2.49-2.30(m,2H),2.2-2.10(m,1H),2.05-1.90(m,3H),1.85-1.70(m,4H)；MS(LCMS)703.4[M+H]+。实施例2A和实施例2B的绝对立体化学是随意指定的。
中间体38
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-甲酰基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000582
在0℃下向中间体18(6.60g，14.4mmol)在CH2Cl2(70mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(6.70g，15.8mmol)和NaHCO3(5.43g，64.7mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌1小时。完成后，反应用DCM(200mL)稀释。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤混合物。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到灰白色固体状中间体38(4.5g，68％)。MS(ESI)458.3[M+H]+。
中间体39
6-氯-3-(3-羟丙基)-1-甲基-7-(2-((甲基氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1, 2-b]吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000591
向中间体38(3.50g，7.66mmol)在MeOH(35mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2.12mL，15.3mmol)。将反应在室温下搅拌10分钟，然后冷却至0℃。在0℃下添加2M甲胺的THF溶液(7.65mL，15.3mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌12小时。在0℃下逐份添加NaBH4(0.565g，14.9mmol)。移除冰浴，并将反应在室温下搅拌4小时。通过TLC确定完成后，将反应蒸发至干燥并用冷水(100mL)稀释。将混合物用EtOAc(2x200mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，MeOH/DCM)纯化，得到灰白色固体状中间体39(1.8g，56％)。MS(ESI)431.8[M+H]+。
中间体40
6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基) 甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡 唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000592
在0℃下，向中间体39(900mg，2.09mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(578mg，4.19mmol)。将反应搅拌15分钟并在0℃下添加中间体10(1.19g，2.72mmol)，然后在室温下搅拌16小时。同时运行同等规模的两个反应。通过TLC确定完成后，将反应用冷水(50mL)淬灭并用EtOAc(100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，MeOH/DCM)纯化，得到灰白色固体状中间体40(1.3g，38％)。MS(ESI)834.6[M+H]+。
中间体41
6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(((8-羟基喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H- 吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基- 1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000601
按照用于制备中间体22的程序，由中间体40合成中间体41。MS(LCMS)714.5[M+H]+。
中间体42
(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9 (6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃- 12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000602
按照用于制备中间体23的程序，由中间体41合成中间体42。MS(LCMS)696.5[M+H]+。
中间体43A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10- 氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6 (3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000611
中间体43B
(S a )-(-)-(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10- 氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6 (3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000612
按照用于制备中间体24A和中间体24B的程序由中间体42合成中间体43A和中间体43B，得到灰白色固体状外消旋(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯(340mg，56％)。将阻转异构体通过手性SFC色谱法(LLux Cellulose-2(30x250mm)柱，40％(0.2％7M NH3的MeOH溶液，CH3CN:MeOH；1:1))分离，得到峰1(中间体43A，130mg)和峰2(中间体43B，120mg)。中间体43A：灰白色固体；99.8％手性纯度；MS(LCMS)700.4[M+H]+。中间体43B：灰白色固体；98.3％手性纯度；MS(LCMS)700.5[M+H]+。中间体43A和中间体43B的绝对立体化学是随意指定的。
实施例3A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10- 氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6 (3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000621
按照用于制备实施例1的程序，由中间体43A合成实施例3A。实施例3A：(51mg，40％)，白色固体；96.8％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33(br s,1H),10.10-9.20(m,1H),8.00-7.80(m,1H),7.20(s,1H),6.50-6.30(m,2H),5.30-5.00(m,2H),4.60-3.33(m,17H),3.33-3.00(m,3H),2.90-2.40(m,9H),2.20-2.00(m 2H),1.80-1.60(m,2H)；MS(LCMS)686.4[M+H]+。
实施例3B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10- 氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6 (3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000622
按照用于制备实施例1的程序，由中间体43B合成实施例3B。实施例3B：(55mg，47％)，白色固体；98.5％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36(br s,1H),10.10-9.20(m,1H),8.00-7.80(m,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.50-6.30(m,2H),5.30-5.05(m,2H),4.40-3.80(m,7H),3.75-3.40(m,10H),3.33-3.00(m,3H),2.90-2.50(m,9H),2.30-2.15(m2H),1.80-1.80(m,2H)；MS(LCMS)686.4[M+H]+。实施例3A和实施例3B的绝对立体化学是随意指定的。
中间体44
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-甲酰基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3- 基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000631
按照制备中间体38的程序，由中间体31合成中间体44。MS(LCMS)472.3[M+H]+。
中间体45
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-1-甲基-7-(2-((甲基氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑 并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000632
按照用于制备中间体39的程序，由中间体44合成中间体45。MS(LCMS)487.5[M+H]+。
中间体46
6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基) 甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡 啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000641
在0℃下，向中间体45(1.0g，2.05mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(485mg，3.509mmol)和中间体10(0.990mg，2.26mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌16小时。同时运行两个等效反应。将反应合并并用水(100mL)稀释。将混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱法(SiO2，MeOH/DCM)，得到白色固体状3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-((((5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)-甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.9g，30％)。MS(LCMS)890.6[M+H]+。
在0℃下向3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-((((5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)-甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(950mg，1.067mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(294mg，2.14mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌2小时。同时运行两个等效反应。将反应混合物合并，并用水(50mL)和DCM(100mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将化合物在高真空下干燥，提供褐色固体状中间体46(1.8g)。MS(LCMS)848.7[M+H]+。
中间体47
6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(((8-羟基喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H- 吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基- 1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000651
按照用于制备中间体22的程序，由中间体46合成中间体47。MS(LCMS)728.3[M+H]+。
中间体48
(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-8-硫杂-4-氮杂- 9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃- 12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000652
按照制备中间体23的程序，由中间体47合成中间体48。MS(LCMS)710.5[M+H]+。
中间体49A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10- 氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6 (3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000661
中间体49B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10- 氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6 (3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000662
按照用于制备中间体24A和中间体24B的程序由中间体48合成中间体49A和中间体49B，得到灰白色固体状外消旋(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯(130mg)。MS(LCMS)714.3[M+H]+。将阻转异构体通过手性SFC色谱法(LLux Cellulose-2(30x250mm)柱，40％(0.2％7M NH3的MeOH溶液，CH3CN:MeOH；1:1))分离，得到峰1(中间体49A，40mg)和峰2(中间体49B，50mg)。中间体49A：灰白色固体；99.9％手性纯度；MS(LCMS)714.3[M+H]+。中间体49B：灰白色固体；99.7％手性纯度；MS(LCMS)714.3[M+H]+。中间体49A和中间体49B的绝对立体化学是随意指定的。
实施例4A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10- 氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6 (3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000671
按照用于制备实施例1的程序，由中间体49A合成实施例4A。实施例4A：(29mg，74％)，白色固体；98.6％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),10.10-9.20(m,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.43-6.35(m,2H),5.62-5.55(m,2H),4.50-3.50(m,18H),3.10-2.90(m,4H),2.70-2.60(m,1H),2.40-2.20(m,3H),2.10-1.60(m,9H)；MS(LCMS)700.3[M+H]+。
实施例4B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10- 氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6 (3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000672
按照用于制备实施例1的程序，由中间体49B合成实施例4B。实施例4B：(23.5mg，48％)，白色固体；99.7％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),10.10-9.20(m,1H),δ7.93(m,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.46-6.34(m,2H),5.07(m,2H),4.20(s,2H),4.09-3.93(m,16H),3.33-3.03(m,4H),2.65-2.70(m,3H),2.42-2.00(m,6H),1.50-1.90(m,4H)；MS(LCMS)700.1[M-H]+。实施例4A和实施例4B的绝对立体化学是随意指定的。
中间体50
3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑
Figure BDA0003743837700000681
在0℃下，向3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(250g，613mmol)在THF(2.5L)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(239g，735mmol)和MeI(95.7g，674mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌16小时。通过TLC确定完成后，将反应用水(2mL)淬灭并用EtOAc(2x2L)萃取。合并的有机层用盐水(3L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc/石油醚)纯化，得到油状3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(130g，50％)。MS(LCMS)423.4[M+H]+。
在0℃下，向3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(120g，284mmol)在THF(1.2L)中的搅拌溶液中添加2.4M LiAlH4的THF溶液(118mL，284mmol)。移除冰浴，并将反应在室温下搅拌2小时。通过TLC确定完成后，将反应混合物冷却至0℃并且通过滴加水(20mL)，接着滴加15％NaOH(20mL)淬灭。将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(1L)萃取。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将该垫用EtOAc(1L)洗涤。分离有机层，用盐水(2L)洗涤，过滤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，40％EtOAc/石油醚)纯化，得到油状3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(81g，75％)。MS(LCMS)381.3[M+H]+。
在0℃下，向3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(80.0g，210mmol)在THF(800mL)中的搅拌溶液中添加MnO2(201.2g，2.32mol)。将反应在室温下搅拌60小时。将反应通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(1L)洗涤。将滤液减压浓缩并将残余物通过快速色谱法(SiO2，10％EtOAc/石油醚)纯化，得到油状3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(36g，45％)。MS(LCMS)379.5[M+H]+。
在0℃下，向3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛(36.0g，95.2mmol)在THF(360mL)中的搅拌溶液中添加(1-二氮杂-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(27.44g，142.8mmol)和K2CO3(39.42g，285.7mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌1小时。通过LCMS确定完成后，将反应用水(100mL)淬灭并减压浓缩。将残余物用水(200mL)稀释并用EtOAc(2x200mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，10％EtOAc/石油醚)纯化，得到油状中间体50(32g，90％)。MS(LCMS)375.5[M+H]+。
中间体51
6-((3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1甲基-1H-吡唑-5-基)乙炔基)- 8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉
Figure BDA0003743837700000691
向中间体8(26.0g，75.8mmol)在DMF(260mL)中的脱气溶液中添加中间体50(36.85g，98.54mmol)、CuI(1.44g，7.58mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(5.32g，7.58mmol)和TEA(42.5mL，303mmol)。将反应混合物脱气10分钟，然后在90℃下加热16小时。将反应用水(200mL)稀释并用EtOAc(3x200mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，40％EtOAc/石油醚)纯化，得到油状中间体51(40g，82％)。MS(LCMS)638.4[M+H]+。
中间体52
(5-(2-(8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺
Figure BDA0003743837700000701
在0℃下向中间体51(40.0g，62.8mmol)在THF(400mL)中的搅拌溶液中添加1.0MTBAF的THF溶液(62.8mL，62.8mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌1小时所述。通过TLC确定完成后，将反应用EtOAc(300mL)稀释并用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，40％EtOAc/石油醚)纯化，得到黄色固体状(5-((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)乙炔基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(19g，75％)。MS(LCMS)400.3[M+H]+。
向(5-((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)乙炔基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(19.0g，47.6mmol)在DMF(190mL)中的搅拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(25.5g，238mmol)和LiCl(12.1g，286mmol)。在10分钟内滴加MsCl(10.9g，95.2mmol)，并且将反应在室温下搅拌16小时。将反应用水(200mL)稀释并用EtOAc(2x150mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，60％EtOAc/石油醚)纯化，得到黄色固体状6-((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉(17g，85％)。MS(LCMS)418.3[M+H]+。
在室温下向6-((3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉(17.0g，40.8mmol)在无水MeCN(170mL)中的搅拌溶液中添加NaN3(13.25g，203.8mmol)和KI(6.77g，40.8mmol)。将反应在85℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温、过滤并浓缩。将残余物溶解在EtOAc(250mL)中并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物用EtOAc研磨，过滤并真空干燥，得到灰白色固体状6-((3-(叠氮甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉(13g，72％)。MS(LCMS)425.3[M+H]+。
在氩气气氛下，向6-((3-(叠氮甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙炔基)-8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉(13.0g，30.6mmol)在无水MeOH:DCM(2:1，195mL)中的搅拌溶液中添加10重量％Pd/C(8g)。将反应在1个大气的H2下在室温下搅拌24小时。通过TLC确定完成后，将反应通过硅藻土垫过滤。将垫用10％MeOH/DCM洗涤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过反相HPLC(C18，20％H2O:CH3CN)纯化，得到黄色固体状中间体52(5g，40％)。MS(LCMS)403.3[M+H]+。
中间体53
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-((((5-(2-(8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6- 基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000711
在室温下，向中间体38(1.20g，2.63mmol)在MeOH(12mL)中的搅拌溶液中添加中间体52(1.06g，2.63mmol)和TEA(0.55mL，3.94mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。在0℃下逐份添加NaBH4(199mg，5.25mmol)。移除冰浴，并将反应在室温下搅拌16小时。通过LCMS确定完成后，蒸发溶剂，并将反应用DCM(50mL)稀释。将混合物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，2％MeOH/DCM)纯化，得到褐色固体状中间体53(1g，45％)。MS(ESI)844.7[M+H]+。
中间体54
6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(2-(8-羟基喹啉-6-基)乙基)-1-甲基-1H-吡 唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H- 吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000721
在室温下，向中间体53(1.90g，2.25mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加NaHCO3(947mg，11.3mmol)。反应回流4小时。通过LCMS确定完成后，将反应用DCM(30mL)稀释并且通过硅藻土过滤。将垫用DCM(50mL)洗涤，并将滤液减压浓缩，得到灰白色固体状6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(2-(8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.7g)。MS(ESI)802.6[M+H]+。
在0℃下向6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(2-(8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.70g，2.12mmol)在DCM(17mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.62mL，21.2mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌1.5小时。通过LCMS确定完成后，将溶剂蒸发，并添加饱和NaHCO3(50mL)。将混合物用DCM(2x80mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，4％MeOH/DCM)纯化，得到灰白色固体状6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(2-(8-羟基喹啉-6-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.43g，95％)。MS(ESI)682.6[M+H]+。
在0℃下向6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(2-(8-羟基喹啉-6-基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.00g，1.47mmol)在DCE(10mL)中的搅拌溶液中添加37％甲醛水溶液(0.086mL，3.14mmol)、NaOAc(154mg，1.88mmol)和Na(OAc)3BH(154mg，1.88mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌2小时。通过LCMS确定完成后，将反应用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。将混合物用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。同时运行相等规模的两个反应并且合并以进行纯化。将残余物通过快速色谱法(SiO2，2％MeOH/DCM)纯化，得到白色固体状中间体54(1g，65％)。MS(ESI)696.6[M+H]+。
中间体55
(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4-氮杂-9(6,8)-喹 啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-1 2 -甲酸甲 酯
Figure BDA0003743837700000731
按照用于制备中间体23的程序，由中间体54合成中间体55。MS(LCMS)678.4[M+H]+。
中间体56A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10- 氧杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡 唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000732
中间体56B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10- 氧杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡 唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000741
按照用于制备中间体24A和中间体24B的程序由中间体55合成中间体56A和中间体56B，得到外消旋(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯(200mg)。将阻转异构体通过手性SFC色谱法(Chiralcel OD-H(30x250mm)柱，40％(0.2％7M甲醇NH3的MeOH溶液))分离，得到峰1(中间体56A，38mg)和峰2(中间体56B，36mg)。中间体56A：褐色固体；96.9％手性纯度；MS(ESI)682.6[M+H]+；中间体56B：褐色固体；99.0％手性纯度；MS(ESI)682.6[M+H]+。中间体56A和中间体56B的绝对立体化学是随意指定的。
实施例5A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10- 氧杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡 唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000742
按照用于制备实施例1的程序，由中间体56A合成实施例5A。实施例5A：(22mg，60％)，灰白色固体；99.9％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(br s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.25(s,1H),6.16(s,1H),4.58(br s,2H),4.20-4.05(m,2H),3.95-3.85(m,1H),3.58(s,4H),3.50-3.33(m,5H),3.15-3.05(m,2H),3.00-2.50(m,14H),2.20-2.10(m,1H),2.09-1.95(m,1H),1.70(s,3H),1.70-1.60(m,2H)；MS(ESI)668.5[M+H]+。
实施例5B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10- 氧杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡 唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000751
按照用于制备实施例1的程序，由中间体56B合成实施例5B。实施例5B：(18mg，51％)，灰白色固体；99.9％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(br s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.24(s,1H),6.17(s,1H),4.57(s,2H),4.20-4.10(m,2H),3.95-3.85(m,1H),3.58(s,4H),3.50-3.33(m,5H),3.15-3.05(m,2H),3.00-2.50(m,14H),2.25-2.15(m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.70(s,3H),1.70-1.60(m,2H)；MS(ESI)668.5[M+H]+。实施例5A和实施例5B的绝对立体化学是随意指定的。
中间体57
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-((((5-(2-(8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6- 基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3- 基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000752
按照用于制备中间体53的程序，由中间体44和中间体52合成中间体57。MS(LCMS)858.6[M+H]+。
中间体58
6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(2-(8-羟基喹啉-6-基)乙基)-1-甲基-1H-吡 唑-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H- 吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000761
按照用于制备中间体54的程序，由中间体57制备中间体58。MS(LCMS)710.6[M+H]+。
中间体59
(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4-氮杂-9(6,8)- 喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸 甲酯
Figure BDA0003743837700000762
按照用于制备中间体23的程序，由中间体58制备中间体59。MS(ESI)692.6[M+H]+。
中间体60A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10- 氧杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡 唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000771
中间体60B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10- 氧杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡 唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000772
按照用于制备中间体24A和中间体24B的程序由中间体59合成中间体60A和中间体60B，得到外消旋(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯(180mg)。将阻转异构体通过手性SFC色谱法(Chiralcel OD-H(30x250mm)柱，50％(0.2％7M甲醇NH3的MeOH溶液))分离，得到峰1(中间体60A，70mg)和峰2(中间体60B，70mg)。中间体60A：灰白色固体；98.0％手性纯度；MS(ESI)696.1[M+H]+。中间体60B：灰白色固体；99.9％手性纯度；MS(ESI)696.1[M+H]+。中间体60A和中间体60B的绝对立体化学是随意指定的。
实施例6A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10- 氧杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡 唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000781
按照用于制备实施例1的程序，由中间体60A合成实施例6A。实施例6A：(25mg，37％)，灰白色固体；98.3％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35(br s,1H),10.10-9.50(m,1H),7.95-7.85(m,1H),7.30-7.20(m,1H),6.35-6.20(m,1H),6.00(s,1H),5.18(s,1H),4.72(s,1H),4.30-3.33(m,14H),3.30-2.50(m,11H),2.50-2.40(m,4H),2.25-2.15(m,1H),2.10-1.98(m,3H),1.90-1.60(m,4H)；MS(ESI)682.6[M+H]+。
实施例6B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-11,61,4-三甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10- 氧杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡 唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000782
按照用于制备实施例1的程序，由中间体60B合成实施例6B。实施例6B：(29mg，42％)，灰白色固体；99.9％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.3(br s,1H),10.01-9.40(m,1H),7.95-7.85(m,1H),7.30-7.20(m,1H),6.35-6.20(m,1H),6.00(s,1H),5.17(s,1H),4.72(s,1H),4.30-3.65(m,6H),3.60-3.33(m,9H),3.30-2.50(m,12H),2.50-2.40(m,2H),2.25-2.15(m,1H),2.10-1.98(m,3H),1.90-1.60(m,4H)；MS(ESI)682.6[M+H]+。实施例6A和实施例6B的绝对立体化学是随意指定的。
中间体61
7-溴-6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000791
按照用于制备中间体1的程序，由2-溴-3-氟苯胺合成中间体61。MS(LCMS)358.1[M+H]+。
中间体62
3-(3-乙酰氧基丙基)-7-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000792
按照用于制备中间体2-中间体4的程序，由中间体61合成中间体62。MS(LCMS)386.2[M+H]+。
中间体63
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氟-7-(2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-5,6-二氢-4H- 吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000793
按照用于制备中间体17的程序，由中间体62和中间体16合成中间体63。MS(LCMS)564.5[M+H]+。
中间体64
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氟-7-(2-(羟甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑- 3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000801
按照用于制备中间体18的程序，由中间体63合成中间体64。MS(LCMS)444.4[M+H]+。
中间体65
3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(2-(氯甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)- 6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000802
按照用于制备中间体19的程序，由中间体64制备中间体65。MS(LCMS)462.4[M+H]+。
中间体66
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氟-7-(2-(碘甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑- 3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000803
按照用于制备中间体20的程序，由中间体65制备中间体66。MS(LCMS)554.4[M+H]+。
中间体67
6-氟-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基) 甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000811
按照用于制备中间体21的程序，由中间体66和中间体11合成中间体67。MS(LCMS)821.6[M+H]+。
中间体68
6-氟-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(((8-羟基喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H- 吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚- 2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000812
按照用于制备中间体22的程序，由中间体67合成中间体68。MS(LCMS)701.4[M+H]+。
中间体69
(Z)-16-氟-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)- 喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸 甲酯
Figure BDA0003743837700000821
按照用于制备中间体23的程序，由中间体68合成中间体69。MS(LCMS)683.5[M+H]+。
中间体70A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氟-11,61-二甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧 杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000822
中间体70B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氟-11,61-二甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧 杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000823
按照用于制备中间体24A和中间体24B的程序由中间体69合成中间体70A和中间体70B，得到外消旋(Z)-16-氟-11,61-二甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯(160mg，31％)。将阻转异构体通过手性SFC色谱法(Chiralpak IC(30x250mm)柱，45％(0.2％7M甲醇NH3的CH3CN:MeOH溶液；1:1))分离，得到峰1(中间体70A，45mg)和峰2(中间体70B，21mg)。中间体70A：灰白色固体；96.1％手性纯度；MS(ESI)687.5[M+H]+。中间体70B：灰白色固体；98.9％手性纯度；MS(ESI)687.6[M+H]+。中间体70A和中间体70B的绝对立体化学是随意指定的。
实施例7A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氟-11,61-二甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧 杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000831
按照用于制备实施例1的程序，由中间体70A合成实施例7A。实施例7A：(31mg，70％)，灰白色固体；72.6％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(br s,1H),7.82-7.75(m,1H),6.94(t,J＝9.2Hz,1H),6.55(s,1H),6.16(s,1H),5.20(br s,1H)4.82(s,1H),4.20-4.05(m,2H),4.00-3.80(m,2H),3.70-3.55(m,8H),3.50-3.30(m,3H)3.29-3.15(m,2H),3.12-3.00(m,2H),2.75-2.67(m,3H),2.65-2.50(m,4H),2.25-2.12(m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.80-1.70(m,2H)；MS(LCMS)673.5[M+H]+。
实施例7B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氟-11,61-二甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧 杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000841
按照用于制备实施例1的程序，由中间体70B合成实施例7B。实施例7B：(31mg，72％)，灰白色固体；73.4％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(br s,1H),7.82-7.75(m,1H),6.93(t,J＝9.2Hz,1H),6.54(s,1H),6.14(s,1H),5.2(br s,1H),4.82(s,1H),4.20-4.05(m,2H),3.98-3.80(m,2H),3.70-3.55(m,8H),3.50-3.30(m,3H),3.30-3.15(m,2H),3.15-2.95(m,2H),2.75-2.50(m,7H),2.25-2.12(m,1H),2.10-1.95(m,1H),1.80-1.70(m,2H)；MS(LCMS)673.5[M+H]+。实施例7A和实施例7B的绝对立体化学是随意指定的。
中间体71
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氟-7-(2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000842
按照用于制备中间体17的程序，由中间体62和中间体29合成中间体71。MS(LCMS)578.5[M+H]+。
中间体72
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氟-7-(2-(羟甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶- 3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000851
按照用于制备中间体18的程序，由中间体71合成中间体72。MS(LCMS)458.4[M+H]+。
中间体73
3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(2-(氯甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)- 6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000852
按照用于制备中间体19的程序，由中间体72合成中间体73。MS(LCMS)476.2[M+H]+。
中间体74
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氟-7-(2-(碘甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶- 3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000853
按照用于制备中间体20的程序，由中间体73合成中间体74。MS(LCMS)568.5[M+H]+。
中间体75
6-氟-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基) 甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3- 基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000861
按照用于制备中间体21的程序，由中间体74和中间体11合成中间体75。MS(LCMS)835.5[M+H]+。
中间体76
6-氟-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(((8-羟基喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H- 吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚- 2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000862
按照用于制备中间体22的程序，由中间体75合成中间体76。MS(LCMS)715.6[M+H]+。
中间体77
(Z)-16-氟-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6, 8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12- 甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000871
按照用于制备中间体23的程序，由中间体76合成中间体77。MS(LCMS)697.4[M+H]+。
中间体78A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氟-11,61-二甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧 杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三蕃-12-甲酸酯
Figure BDA0003743837700000872
中间体78B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氟-11,61-二甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧 杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000873
按照用于制备中间体24A和中间体24B的程序由中间体77合成中间体78A和中间体78B，得到外消旋(Z)-16-氟-11,61-二甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯(500mg，77％)。将阻转异构体通过手性SFC色谱法(Chiralcel OX-3(30x250mm)柱，40％(0.2％7M甲醇NH3的CH3CN:MeOH溶液；1:1))分离，得到峰1(中间体78A，90mg)和峰2(中间体78B，60mg)。中间体78A：灰白色固体；99.2％手性纯度；MS(LCMS)701.4[M+H]+。中间体78B：灰白色固体；98.0％手性纯度；MS(LCMS)701.5[M+H]+。中间体78A和中间体78B的绝对立体化学是随意指定的。
实施例8A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氟-11,61-二甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧 杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000881
按照用于制备实施例1的程序，由中间体78A合成实施例8A。实施例8A：(61mg，69％)，黄色固体；99.9％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(brs,1H),7.87(dd,J＝8.4Hz,5.6Hz,1H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),6.60(s,1H),6.37(brs,1H),4.78(s,1H),4.10-4.01(m,5H),3.64-3.59(m,7H),3.46(d,J＝12.8Hz,1H),3.34-3.06(m,6H),2.81(d,J＝14.0Hz,1H),2.65-2.50(m,2H),2.45-1.97(m,6H),1.80-1.75(m,4H)；MS(LCMS)687.5[M+H]+。
实施例8B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氟-11,61-二甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧 杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000891
按照用于制备实施例1的程序，由中间体78B合成实施例8B。实施例8B：(22.4mg，38％)，黄色固体；96.6％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(brs,1H),7.87(dd,J＝8.4Hz,5.6Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.61(s,1H),6.40(brs,1H),4.78(s,1H),4.12-4.07(m,5H),3.64-3.59(m,7H),3.46(d,J＝12.8Hz,1H),3.34-3.06(m,6H),2.81(d,J＝14.0Hz,1H),2.65-2.50(m,2H),2.45-1.97(m,6H),1.80-1.77(m,4H)；MS(LCMS)687.4[M+H]+。实施例8A和实施例8B的绝对立体化学是随意指定的。
中间体79
1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯
Figure BDA0003743837700000892
在-45℃下，向1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷(25.0g，85.3mmol)在正戊烷(100mL)中的搅拌溶液中添加1.6M MeLi的Et2O溶液(126mL，202mmol)。将反应在在-45℃下搅拌15分钟。将温度升高至0℃，并且将反应搅拌2小时。通过在-78℃下减压收集馏出物来蒸馏溶液，得到三环[1.1.1.01,3]戊烷(160mL，0.5M的Et2O溶液)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.02(s,6H)。
将Mn(dpm)3(54.0g，90.9mmol)溶解在2-丙醛(500mL)中并将反应冷却至-15℃。在-15℃下在30分钟内向反应中滴加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(156.8g，681.0mmol)和苯基硅烷(49.0g，454mmol)在DCM(500mL)中的溶液。接着，在-15℃下向反应中添加三环[1.1.1.01,3]戊烷(0.62M，454mmol，30.0g)。将反应升温至室温并搅拌24小时。蒸发溶剂，并将残余物通过快速色谱法(SiO2，5-20％EtOAc/石油醚)纯化，得到白色固体状中间体79(40g，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.28(br s,1H),2.39(s,1H),2.04(s,6H),1.47(s,18H)。
中间体80
二环[1.1.1]戊烷-1-基肼二盐酸盐
Figure BDA0003743837700000901
在0℃下向中间体79(40.0g，134mmol)在EtOAc(80mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(400mL)。将反应在室温下搅拌16小时。将反应浓缩，用戊烷研磨，并在高真空下干燥，得到白色固体状中间体80(22g，定量)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.05(br s,1H),2.45(s,1H),1.83(s,6H)。
中间体81
1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
Figure BDA0003743837700000902
在0℃下，向2,4-二氧代戊酸乙酯(40.0g，258mmol)在乙醇(2200mL)中的搅拌溶液中添加中间体80(22.0g，129mmol)。将反应在80℃下加热2小时。完成后，蒸发溶剂，并将反应用水(500mL)稀释。将混合物用EtOAc(2x500mL)萃取。合并的有机层用盐水(750mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱法(SiO2，5-20％EtOAc/石油醚)纯化，得到1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(20g，48％)和所需中间体81(10g，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),4.37-4.28(m,2H),2.55(s,1H),2.42(s,6H),2.26(s,3H),1.38-1.34(m,3H)；MS(LCMS)221.2[M+H]+。
中间体82
(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure BDA0003743837700000911
在0℃下，向中间体81(4.50g，20.4mmol)在THF(45mL)中的搅拌溶液中添加2.4LiAlH4的THF溶液(8.52mL，20.4mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。同时运行同等规模的两个反应。通过TLC确定完成后，将反应用冷的饱和Na2SO4(20mL)淬灭。将所得浆液通过硅藻土过滤，用EtOAc(4x200mL)洗涤硅藻土。将滤液合并，用盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将材料在高真空下干燥，得到油状中间体82(7.3g，定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.99(s,1H),4.67(d,J＝6.0Hz,2H),2.57(s,1H),2.38(s,6H),2.24(s,3H)；MS(LCMS)179.4[M+H]+。
中间体83
(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure BDA0003743837700000912
在0℃下，向中间体82(7.30g，41.0mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中添加NBS(7.30g，41.0mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌2小时。通过TLC确定完成后，将反应用水(100mL)稀释并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物用戊烷：醚(1:1)(3x50mL)研磨并在高真空下干燥，得到黄色固体状中间体83(8g，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.44(s,2H),2.56(s,1H),2.28(s,6H),2.09(s,3H)；MS(LCMS)257.6[M+H]+。
中间体84
1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-溴-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-甲基-1H- 吡唑
Figure BDA0003743837700000921
在0℃下，向中间体83(4.00g，15.6mmol)在DMF(80mL)中的搅拌溶液中添加60％NaH(0.933g，38.9mmol)。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.64g，23.3mmol)和NaI(0.46g，3.11mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌2小时。同时运行相等大小的两个反应。通过TLC确定完成后，将反应用冰水(200mL)淬灭。将混合物合并并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层用水(2x200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，7％EtOAc/石油醚)纯化，得到油状中间体84(10g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.23(m,2H),6.90-6.85(m,2H),4.54(s,2H),4.42(s,2H),3.81(s,3H),2.53(s,1H),2.34(s,6H),2.24(s,3H)；MS(LCMS)377.1[M+H]+。
中间体85
1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-甲基-4-(4,4, 5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0003743837700000922
将中间体84(6.00g，15.9mmol)、双(频哪醇合)二硼(16.15g，63.83mmol)和KOAc(5.47g，55.9mmol)在DMA(100mL)中的悬浮液用氩气脱气15分钟。添加Pd[P(Cy)3]2Cl2(589mg，0.800mmol)，并且将反应脱气10分钟。将反应在110℃下搅拌4小时。同时运行相等大小的两个反应。完成后，将反应用水(200mL)稀释并用EtOAc(3x200mL)萃取。将来自两个批次的合并的有机层用水(2x200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2，25％-30％EtOAc/石油醚)纯化，得到油状中间体85(9g，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),4.76(s,2H),4.41(s,2H),3.80(s,3H),2.51(s,1H),2.36(s,9H),1.30-1.25(m,12H)。MS(LCMS)425.6[M+H]+。
中间体86
3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(((4-甲氧基苄基)氧 基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000931
按照用于制备中间体17的程序，由中间体85和中间体4制备中间体86。MS(LCMS)620.9[M+H]+。
中间体87
3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000932
按照用于制备中间体18的程序，由中间体86制备中间体87。MS(LCMS)500.5[M+H]+。
中间体88
3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(氯甲基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000941
按照用于制备中间体19的程序，由中间体87制备中间体88。MS(LCMS)518.3[M+H]+。
中间体89
3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(碘甲基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000942
按照用于制备中间体20的程序，由中间体88制备中间体89。MS(LCMS)610.8[M+H]+。
中间体90
7-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-((((5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6- 基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯- 3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000943
按照用于制备中间体21的程序，由中间体89和中间体11合成中间体90。MS(LCMS)877.3[M+H]+。
中间体91
7-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-((((5-(((8-羟基喹啉-6-基)硫基)甲基)-1- 甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-羟丙基)-1-甲 基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000951
按照用于制备中间体22的程序，由中间体90合成中间体91。MS(LCMS)757.6[M+H]+。
中间体92
(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氯-11,23,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂- 4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂环十三蕃-12-甲酸 甲酯
Figure BDA0003743837700000952
按照用于制备中间体23的程序，由中间体91合成中间体92。MS(LCMS)739.6[M+H]+。
中间体93A
(Ra)-(+)-(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氯-11,23,61-三甲基-91,92,93, 94-四氢-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3, 5)-二吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000961
中间体93B
(Sa)-(-)-(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氯-11,23,61-三甲基-91,92,93, 94-四氢-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3, 5)-二吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000962
按照用于制备中间体24A和中间体24B的程序由中间体92合成中间体93A和中间体93B，得到外消旋(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氯-11,23,61-三甲基-91,92,93,94-四氢-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯(200mg，22％)。将阻转异构体通过手性SFC色谱法(LuxCellulose-2(30x250mm)柱，40％MeOH)分离，得到峰1(中间体93A，70mg)和峰2(中间体93B，72mg)。中间体93A：灰白色固体；99.9％手性纯度；MS(LCMS)743.9[M+H]+。中间体93B：灰白色固体；98.9％手性纯度；MS(LCMS)743.9[M+H]+。中间体93A和中间体93B的绝对立体化学是随意指定的。
实施例9A
(Ra)-(+)-(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氯-11,23,61-三甲基-91,92,93, 94-四氢-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3, 5)-二吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000971
按照用于制备实施例1的程序，由中间体93A合成实施例9A。实施例9A：(22mg，32％)，黄色固体；99.9％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(br s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(s,1H),5.84(s,1H),5.33(br s,1H),4.76(s,1H),3.90-3.85(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.60-3.50(m,7H),3.33-3.20(m,6H),3.10-2.95(m,1H),2.70-2.50(m,4H),2.35-2.25(m,6H),2.15-2.05(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.90(s,3H),1.85-1.75(m,2H)；MS(LCMS)729.3[M+H]+。
实施例9B
(Sa)-(-)-(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氯-11,23,61-三甲基-91,92,93, 94-四氢-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3, 5)-二吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700000972
按照用于制备实施例1的程序，由中间体93B合成实施例9B。实施例9B：(45mg，65％)，黄色固体；99.8％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.30(br s,1H),7.65-7.60(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(s,1H),5.90(s,1H),5.29(br s,1H),4.75(s,1H),3.95-3.85(m,1H),3.70-3.60(m,2H),3.54(s,7H),3.33-3.20(m,5H),3.10-2.95(m,2H),2.70-2.50(m,4H),2.35-2.25(m,6H),2.15-2.05(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.90(s,3H),1.85-1.75(m,2H)；MS(LCMS)729.3[M+H]+。实施例9A和实施例9B的绝对立体化学是随意指定的。
中间体94
7-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)-6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000981
按照用于制备中间体17的程序，由中间体85和中间体61制备中间体94。MS(LCMS)576.5[M+H]+。
中间体95
7-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)-6-氟-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000982
向中间体94(6.50g，11.3mmol)在无水DMF(65mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(5.53g，17.0mmol)和MeI(1.41mL，22.6mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。将反应用水(300mL)并用EtOAc(3x300mL)萃取。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱法(SiO2，60％EtOAc/石油醚)纯化，得到油状中间体95(5.5g，83％)。MS(LCMS)590.9[M+H]+。
中间体96
7-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-甲基-1H-吡 唑-4-基)-6-氟-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700000991
在0℃下，向中间体95(5.30g，9.00mmol)在无水THF(53mL)中的悬浮液中滴加1.0MBH3·THF的THF溶液(53.98mL，53.98mmol)。移除冰浴，并将反应在室温下搅拌6小时。在0℃下，将反应用MeOH(54mL)和6M HCl(54mL)淬灭，并且然后在0℃下搅拌30分钟。移除冰浴并将混合物在室温下搅拌20分钟。将混合物用水(100mL)稀释并用10％MeOH的DCM溶液(2x100ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到褐色固体状中间体96(5g，98％)。MS(LCMS)562.9[M+H]+。
中间体97
3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(((4-甲氧基苄基)氧 基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001001
在0℃下，向中间体96(5.00g，8.91mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2.62mL，18.7mmol)、DMAP(108mg，0.89mmol)和Ac2O(1.36mL，14.4mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌1小时。通过TLC确定完成后，将反应用水(50mL)淬灭并用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱法(SiO2，40％EtOAc/石油醚)纯化，得到油状中间体97(4g，75％)。MS(LCMS)604.9[M+H]+。
中间体98
3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(羟甲基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001002
按照用于制备中间体18的程序，由中间体97制备中间体98。MS(LCMS)484.4[M+H]+。
中间体99
3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(氯甲基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001011
按照用于制备中间体19的程序，由中间体98制备中间体99。MS(LCMS)502.8[M+H]+。
中间体100
3-(3-乙酰氧基丙基)-7-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(碘甲基)-3-甲基-1H- 吡唑-4-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001012
按照用于制备中间体20的程序，由中间体99制备中间体100。MS(LCMS)594.4[M+H]+。
中间体101
7-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-((((5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6- 基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟- 3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001013
按照用于制备中间体21的程序，由中间体100和中间体11合成中间体101。MS(LCMS)861.7[M+H]+。
中间体102
7-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-((((5-(((8-羟基喹啉-6-基)硫基)甲基)-1- 甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氟-3-(3-羟丙基)-1-甲 基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001021
按照用于制备中间体22的程序，由中间体101合成中间体102。MS(LCMS)741.6[M+H]+。
中间体103
(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氟-11,23,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂- 4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂环十三蕃-12-甲酸 甲酯
Figure BDA0003743837700001022
按照用于制备中间体23的程序，由中间体102合成中间体103。MS(LCMS)723.4[M+H]+。
中间体104A
(Ra)-(+)-(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氟-11,23,61-三甲基-91,92,93, 94-四氢-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3, 5)-二吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001031
中间体104B
(Sa)-(-)-(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氟-11,23,61-三甲基-91,92,93, 94-四氢-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3, 5)-二吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001032
按照用于制备中间体24A和中间体24B的程序由中间体103合成中间体104A和中间体104B，得到外消旋(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氟-11,23,61-三甲基-91,92,93,94-四氢-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯(250mg，30％)。将阻转异构体通过手性SFC色谱法(Chiralcel OX-3(30x250mm)柱，30％(0.2％7M甲醇NH3的CH3CN:MeOH溶液；1:1))分离，得到峰1(中间体104A，95mg)和峰2(中间体104B，100mg)。中间体104A：灰白色固体；99.6％手性纯度；MS(LCMS)727.6[M+H]+。中间体104B：灰白色固体；99.2％手性纯度；MS(LCMS)727.6[M+H]+。中间体104A和中间体104B的绝对立体化学是随意指定的。
实施例10A
(Ra)-(+)-(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氟-11,23,61-三甲基-91,92,93, 94-四氢-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3, 5)-二吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700001041
按照用于制备实施例1的程序，由中间体104A合成实施例10A。实施例10A：(76mg，86％)，黄色固体；99.8％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(brs,1H),7.57(brs,1H),6.80(t,J＝9.2Hz,1H),6.54(s,1H),6.05(s,1H),5.21(brs,1H),4.77(s,1H),3.90(d,J＝14.8Hz,1H),3.69(dd,J＝14.8Hz,5.6Hz,2H),3.60-3.40(m,8H),3.35-3.15(m,4H),3.10-2.90(m 2H),2.65-2.58(m,4H),2.49-2.30(m,6H),2.27-2.07(m,2H),1.92(s,3H),1.78-1.76(m,2H)；MS(LCMS)713.6[M+H]+。
实施例10B
(Sa)-(-)-(Z)-21-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-16-氟-11,23,61-三甲基-91,92,93, 94-四氢-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3, 5)-二吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700001042
按照用于制备实施例1的程序，由中间体104B合成实施例10B。实施例10B：(71mg，67％)，黄色固体；94.5％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(brs,1H),7.72-7.69(m,1H),6.90(t,J＝9.2Hz,1H),6.59(s,1H),5.96(s,1H),5.27(brs,1H),4.77(s,1H),3.88(d,J＝14.8Hz,1H),3.69(dd,J＝14.8Hz,5.6Hz,2H),3.60-3.50(m,7H),3.32-3.20(m,5H)3.10-2.90(m,2H),2.65-2.58(m,4H),2.33-2.30(m,6H),2.27-2.03(m,2H),1.93(s,3H),1.89-1.79(m,2H)；MS(LCMS)713.6[M+H]+。实施例10A和实施例10B的绝对立体化学是随意指定的。
中间体105
6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-(((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并 [1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001051
向中间体38(4.00g，8.75mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中添加TEA(2.43mL，17.5mmol)，并将反应搅拌10分钟。将反应冷却至0℃，并且添加PMB-NH2(2.90g，17.5mmol)。移除冰浴，并将反应在室温下搅拌12小时。将反应冷却至0℃并且添加NaBH4(660mg，17.5mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。通过TLC确定完成后，将反应浓缩，并添加水(100mL)。将混合物用EtOAc(2x150mL)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制残余物通过快速色谱法(SiO2，5％MeOH:DCM)纯化，得到白色固体状中间体105(3.6g，56％)。MS(LCMS)537.5[M+H]+。
中间体106
6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-(((4-甲氧基苄基)((5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基) 喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并 [1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001061
按照用于制备中间体40的程序，由中间体105和中间体10合成中间体106。MS(LCMS)940.5[M+H]+。
中间体107
6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(((8-羟基喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H- 吡唑-3-基)甲基)(4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)- 1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001062
按照用于制备中间体22的程序，由中间体106合成中间体107。MS(LCMS)820.4[M+H]+。
中间体108
(Z)-16-氯-4-(4-甲氧基苄基)-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂- 8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)- 吡唑杂环十三烷-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001071
按照用于制备中间体23的程序，由中间体107合成中间体108。MS(LCMS)802.4[M+H]+。
中间体109
(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6, 8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂环十三烷-12- 甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001072
向中间体108(800mg，0.998mmol)在茴香醚(0.750mL，6.99mmol)中的搅拌溶液中添加TFA(2.5mL)。将反应在100℃下搅拌16小时。完成后，将反应用DCM(50mL)和饱和NaHCO3(50mL)稀释。以等效规模运行两个反应。收集有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到白色固体状中间体109(1.2g，84％)。MS(LCMS)682.5[M+H]+。
中间体110
4-(叔丁基)12-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26-二氢-11H,24H,61H-10-氧杂-8-硫 杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑 杂环十三蕃-12,4-二甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001081
在0℃下向中间体109(1.30g，1.91mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液添加TEA(0.50mL，3.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.60mL，2.9mmol)。将反应在室温下搅拌3小时。通过LCMS确定完成后，将反应用DCM(50mL)和水(50mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗制残余物通过快速色谱法(SiO2，5％MeOH:DCM)纯化，得到白色固体状中间体110(1.2g，80％)。MS(LCMS)782.6[M+H]+。
中间体111
4-(叔丁基)12-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H- 10-氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂- 6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12,4-二甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001082
按照用于制备中间体24A和中间体24B的程序，由中间体110合成中间体111。MS(LCMS)786.5[M+H]+。
中间体112A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧 杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3, 5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001091
中间体112B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧 杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3, 5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001092
在0℃下向中间体111(700mg，0.890mmol)在DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(4.0mL)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌2小时。将反应用DCM(50mL)和饱和NaHCO3(50mL)稀释。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到白色固体状外消旋(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯(210mg，21％)。MS(LCMS)686.6[M+H]+。将阻转异构体通过手性SFC色谱法(Chiralcel-OX-3(30x250mm)柱，50％(0.2％7M NH3的MeOH溶液，CH3CN:MeOH；1:1))分离，得到峰1(中间体112A，40mg)和峰2(中间体112B，100mg)。中间体112A：灰白色固体；98.1％手性纯度；MS(LCMS)686.7[M+H]+。中间体112B：灰白色固体；99.6％手性纯度；MS(LCMS)686.4[M+H]+。中间体112A和中间体112B的绝对立体化学是随意指定的。
实施例11A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧 杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3, 5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700001101
按照用于制备实施例1的程序，由中间体112A合成实施例11A。实施例11A：(56mg，78％)，白色固体；98.8％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(s,1H),6.22(s,1H),5.20-5.05(m,2H),4.20(t,J＝7.4Hz,2H),4.00-3.90(m,2H),3.70-3.40(m,13H),3.30-3.00(m,4H),2.85-2.50(m,6H),2.20-2.00(m,2H),1.80-1.65(m,2H)；MS(LCMS)672.4[M+H]+。实施例11A的绝对立体化学是随意指定的。
中间体113
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001102
在0℃下向中间体44(2.50g，5.30mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(872mg，6.36mmol)和Et3N(2.20mL，15.9mmol)。移除冰浴，并将反应在室温下搅拌14小时。将反应冷却至0℃并且添加NaBH4(294mg，7.96mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌2小时。完成后，将反应用DCM(100mL)和水(100mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。以相同规模重复该反应。将合并的残余物通过快速色谱法(SiO2，5％MeOH:DCM)纯化，得到油状中间体113(3.54g，33％)。MS(LCMS)594.4[M+H]+。
中间体114
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(2-(((4-甲氧基苄基)((5-(((8-((4-甲氧基苄基) 氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)-1甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑 并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001111
在0℃下，向中间体113(1.00g，1.69mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(465mg，3.38mmol)和中间体10(1.11g，2.53mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌16小时。将反应用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。以相同规模重复该反应。将合并的残余物通过快速色谱法(SiO2，5％MeOH:DCM)纯化，得到白色固体状中间体114(2.5g，74％)。MS(LCMS)996.4[M+H]+。
中间体115
6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-(((4-甲氧基苄基)((5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基) 喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并 [1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001112
在0℃下，向中间体114(1.25g，1.26mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(348mg，2.52mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌2小时。将反应用水(50mL)稀释并用DCM(100mL)萃取。以相同规模重复该反应。分离合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到灰白色固体状中间体115(2.3g，96％)。MS(LCMS)954.5[M+H]+。
中间体116
6-氯-3-(3-羟丙基)-7-(2-((((5-(((8-羟基喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H- 吡唑-3-基)甲基)(4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)- 1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001121
在0℃下，向中间体115(1.20g，1.26mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.0mL)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌3小时。完成后，将反应用DCM(50mL)和饱和NaHCO3(50mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。以相同规模重复该反应。将合并的残余物通过快速色谱法(SiO2，5％MeOH:DCM)纯化，得到白色固体状中间体116(950mg，52％)。MS(LCMS)834.6[M+H]+。
中间体117
(Z)-16-氯-4-(4-甲氧基苄基)-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧 杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3, 5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001131
按照用于制备中间体23的程序，由中间体116合成中间体117。MS(LCMS)816.4[M+H]+。
中间体118
(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9 (6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃- 12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001132
向中间体117(400mg，0.490mmol)在茴香醚(2.5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2.5mL)。将反应在80℃下搅拌16小时。完成后，将反应用DCM(50mL)和饱和NaHCO3(50mL)稀释。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到白色固体状中间体118(450mg)。MS(LCMS)696.6[M+H]+。
中间体119
4-(叔丁基)12-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27-四氢-11H,61H-10-氧杂-8- 硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡 唑杂环十三蕃-12,4-二甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001141
在0℃下向中间体118(450mg，0.647mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液添加TEA(0.450mL，3.23mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.300mL，1.29mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌3小时。完成后，将反应用DCM(50mL)和水(50mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱法(SiO2，5％MeOH:DCM)纯化，得到白色固体状中间体119(350mg，68％，2步)。MS(LCMS)796.9[M+H]+。
中间体120
4-(叔丁基)12-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H- 10-氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂- 6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12,4-二甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001142
在N2下向中间体119(350mg，0.440mmol)在AcOH(4mL)和MeOH(4mL)中的搅拌溶液中添加NaCNBH3(277mg，4.40mmol)。将反应在室温下搅拌3小时。将反应浓缩，用DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(2x50mL)洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱法(SiO2，60％EtOAc/石油醚)纯化，得到白色固体状中间体120(220mg，63％)。MS(LCMS)800.4[M+H]+。
中间体121A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧 杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3, 5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001151
中间体121B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧 杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3, 5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001152
在0℃下向中间体120(220mg，0.275mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(2mL)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌2小时。将反应用DCM(10mL)和饱和NaHCO3(10mL)稀释。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到白色固体状外消旋(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯(175mg，90％)。MS(LCMS)700.5[M+H]+。将阻转异构体通过手性SFC色谱法(Chiralcel-OX-3(30x250mm)柱，50％((0.2％7M NH3的MeOH溶液，CH3CN:MeOH；1:1))分离，得到峰1(中间体121A，70mg)和峰2(中间体121B，70mg)。中间体121A：灰白色固体；99.9％手性纯度；MS(LCMS)700.5[M+H]+。中间体121B：灰白色固体；99.5％手性纯度；MS(LCMS)700.5[M+H]+。中间体121A和中间体121B的绝对立体化学是随意指定的。
实施例12A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧 杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3, 5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700001161
按照用于制备实施例1的程序，由中间体121A合成实施例12A。实施例12A：(48mg，70％)，白色固体；98.5％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.3(br s,1H),9.42(brs,1H),8.85(brs,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.56(s,1H),6.21(s,1H),5.30-5.0(m,2H),4.22-4.17(m,2H),4.05-3.95(m,2H),3.85-3.75(m,2H),3.80-3.40(m,10H),3.30-3.00(m,4H),2.70-2.50(m,2H),2.50-2.30(m,2H),2.25-2.00(m,4H),1.90-1.70(m,4H)；MS(LCMS)686.4[M+H]+。
实施例12B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-11,61-二甲基-24,25,26,27,91,92,93,94-八氢-11H,61H-10-氧 杂-8-硫杂-4-氮杂-9(6,8)-喹啉杂-2(3,2)-吡唑并[1,5-a]吡啶杂-1(7,3)-吲哚杂-6(3, 5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700001162
按照用于制备实施例1的程序，由中间体121B合成实施例12B。实施例12B：(48mg，70％)，白色固体；93.2％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(s,1H),6.29(s,1H),5.10(brs,1H),4.95(s,1H),4.22-4.17(m,2H),4.02-3.95(m,2H),3.80-3.50(m,12H),3.30-3.00(m,4H),2.60-2.50(m,2H),2.45-2.30(m,2H),2.25-1.90(m,4H),1.80-1.60(m,4H)；MS(LCMS)686.4[M+H]+。实施例12A和实施例12B的绝对立体化学是随意指定的。
中间体122A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61,91-三甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10- 氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3, 5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001171
中间体122B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-11,61,91-三甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10- 氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3, 5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001172
向外消旋(Z)-16-氯-11,61-二甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯(1.00g，1.42mmol)在DCE(10mL)中的搅拌溶液中，添加37％甲醛(284mg，2.85mmol)和NaOAc(140mg，1.71mmol)。将反应搅拌2小时，并且添加NaCNBH3(480mg，2.28mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。将反应浓缩并在DCM(50mL)和饱和NaHCO3(50mL)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗制残余物通过快速色谱法(SiO2，EtOAc)纯化，得到白色固体状外消旋(Z)-16-氯-11,61,91-三甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3,5)吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯(400mg，40％)。MS(LCMS)717.7[M+H]+。将阻转异构体通过手性SFC色谱法(Chiralcel-OJ-3(30x 250mm)柱，25％MeOH)分离，得到峰1(中间体122A，170mg)和峰2(中间体122B，80mg)。中间体122A：灰白色固体；99.1％手性纯度；MS(LCMS)717.8[M+H]+。中间体122B：灰白色固体；99.5％手性纯度；MS(LCMS)717.8[M+H]+。中间体122A和中间体122B的绝对立体化学是随意指定的。
实施例13A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-11,61,91-三甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10- 氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3, 5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700001181
按照用于制备实施例1的程序，由中间体122A合成实施例13A。实施例13A：(106mg，63％)，白色固体；97.0％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(brs,1H),7.92-7.85(m,1H),7.18(s,1H),6.70-6.20(m,2H),4.80(s,1H),4.20-4.05(m,4H),3.75-3.40(m,9H),3.30-3.20(m,3H),3.15-2.50(m,13H),2.30-1.70(m,4H)；MS(LCMS)703.4[M+H]+。
实施例13B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-11,61,91-三甲基-25,26,91,92,93,94-六氢-11H,24H,61H-10- 氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(3,2)-吡咯并[1,2-b]吡唑杂-6(3, 5)-吡唑杂环十三蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700001191
按照用于制备实施例1的程序，由中间体122B合成实施例13B。实施例13B：(42mg，53％)，白色固体；98.3％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29(brs,1H),7.92-7.85(m,1H),7.19(brs,1H),6.70-6.10(m,2H),4.80(brs,1H),4.20-4.05(m,4H),3.75-3.40(m,8H),3.30-2.50(m,17H),2.30-1.70(m,4H)；MS(LCMS)703.6[M+H]+。实施例13A和实施例13B的绝对立体化学是随意指定的。
中间体123
(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure BDA0003743837700001192
在0℃下，向1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(35.0g，227mmol)在THF(350mL)中的搅拌溶液中添加2.4M LiAlH4的THF溶液(104mL，250mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。通过LCMS确定完成后，将反应用冷的饱和Na2SO4(200mL)在0℃下淬灭。将反应通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(2x250mL)洗涤。将滤液用盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到油状中间体123(30g，94％)。MS(ESI)141.1[M+H]+。
中间体124
(4-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
Figure BDA0003743837700001201
在0℃下，在30分钟内向中间体123(30.0g，214mmol)在DCM(300mL)中的搅拌溶液中逐份添加NBS(40.0g，225mmol)。移除冰浴，并且将反应在室温下搅拌1小时。通过LCMS确定完成后，将反应用水(500mL)淬灭并用DCM(500mL)淬灭。分离各层，并且将有机层用盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制混合物用正戊烷(300mL)和乙醚(100mL)的混合物研磨。过滤固体并减压干燥，得到灰白色固体状中间体124(30g，64％)。MS(ESI)219.2[M+H]+。
中间体125
4-溴-1-乙基-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑
Figure BDA0003743837700001202
在0℃下，向中间体124(30.0g，137mmol)在DMF(300mL)中的搅拌溶液中添加60％NaH(8.20g，342mmol)。移除冰浴，并将反应在室温下搅拌30分钟。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(32.0g，205.1mmol)和KI(4.40g，26.5mmol)，并将反应在室温下搅拌16小时。完成后，将反应用冰淬灭，用水(700mL)稀释并用EtOAc(3x500mL)萃取。将合并的有机层用水(2x500mL)和盐水(500mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制材料通过快速色谱法(SiO2，20％EtOAc/石油醚)纯化，得到油状中间体125(28g，60％)。MS(LCMS)339.2[M+H]+。
中间体126
1-乙基-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0003743837700001211
在-78℃下，向中间体125(28.0g，82.8mmol)在THF(300mL)中的搅拌溶液中添加1.6M n-BuLi的己烷溶液(38.0mL，99.4mmol)。将反应在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(44.28g，238.1mmol)，并将反应在-78℃下搅拌1小时。完成后，将反应用EtOAc(50mL)淬灭并使其升温至室温。去除溶剂，并用EtOAc(300mL)稀释粗产物。将混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(2x100mL)洗涤硅藻土垫。蒸发滤液，并将粗产物用正戊烷研磨。通过过滤收集固体并在真空下干燥，得到灰白色固体状中间体126(17g，53％)。MS(ESI)387.0[M+H]+。
中间体127
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(1-乙基-5-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-3-甲 基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001212
按照制备中间体17的程序，由中间体4和中间体126合成中间体127。MS(LCMS)582.4[M+H]+。
中间体128
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(1-乙基-5-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1- 甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001221
按照用于制备中间体18的程序，由中间体127合成中间体128。MS(LCMS)462.3[M+H]+。
中间体129
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(5-(氯甲基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1- 甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001222
按照用于制备中间体19的程序，由中间体128合成中间体129。MS(LCMS)480.3[M+H]+。
中间体130
3-(3-乙酰氧基丙基)-6-氯-7-(1-乙基-5-(碘甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1- 甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001223
按照用于制备中间体20的程序，由中间体129合成中间体130。MS(LCMS)572.3[M+H]+。
中间体131
6-氯-7-(1-乙基-5-((((5-(((8-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-6-基)硫基)甲基)- 1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基- 1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001231
按照用于制备中间体21的程序，由中间体130和中间体11合成中间体131。MS(LCMS)839.7[M+H]+。
中间体132
6-氯-7-(1-乙基-5-((((5-(((8-羟基喹啉-6-基)硫基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑- 3-基)甲基)硫基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸 甲酯
Figure BDA0003743837700001232
按照用于制备中间体22的程序，由中间体131合成中间体132。MS(LCMS)719.6[M+H]+。
中间体133
(Z)-16-氯-21-乙基-11,23,61-三甲基-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)- 喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001241
按照用于制备中间体23的程序，由中间体132合成中间体133。MS(LCMS)701.6[M+H]+。
中间体134A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-21-乙基-11,23,61-三甲基-91,92,93,94-四氢-11H,21H,61H- 10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂环十三 蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001242
中间体134B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-21-乙基-11,23,61-三甲基-91,92,93,94-四氢-11H,21H,61H- 10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂环十三 蕃-12-甲酸甲酯
Figure BDA0003743837700001243
按照用于制备中间体24A和中间体24B的程序由中间体133合成中间体134A和中间体134B，得到外消旋(Z)-16-氯-21-乙基-11,23,61-三甲基-91,92,93,94-四氢-11H,21H,61H-10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂环十三蕃-12-甲酸甲酯(160mg，53％)。将阻转异构体通过手性SFC色谱法(Chiralcel IC(30x250mm)柱，40％MeOH)分离，得到峰1(中间体134A，70mg)和峰2(中间体134B，70mg)。中间体134A：灰白色固体；99.5％手性纯度；MS(ESI)705.2[M+H]+。中间体134B：灰白色固体；99.9％手性纯度；MS(ESI)705.2[M+H]+。中间体134A和中间体134B的绝对立体化学是随意指定的。
实施例14A
(Ra)-(+)-(Z)-16-氯-21-乙基-11,23,61-三甲基-91,92,93,94-四氢-11H,21H,61H- 10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂环十三 蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700001251
按照用于制备实施例1的程序，由中间体134A合成实施例14A。实施例14A：(50mg，74％)，灰白色固体；98.8％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(br s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(s,1H),6.00(s,1H),5.33(br s,1H),4.77(s,1H),4.09-4.04(m,2H),3.91-3.72(m,2H),3.64-3.24(m,9H),3.24-3.06(m,6H),2.63(s,3H),2.17-2.14(m,1H),2.07-2.01(m,1H),1.91(s,3H),1.80-1.78(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(LCMS)691.3[M+H]+。
实施例14B
(Sa)-(-)-(Z)-16-氯-21-乙基-11,23,61-三甲基-91,92,93,94-四氢-11H,21H,61H- 10-氧杂-4,8-二硫杂-9(6,8)-喹啉杂-1(7,3)-吲哚杂-2(4,5),6(3,5)-二吡唑杂环十三 蕃-12-甲酸
Figure BDA0003743837700001261
按照用于制备实施例1的程序，由中间体134B合成实施例14B。实施例14B：(47mg，66％)，灰白色固体；99.0％手性纯度；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(br s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),6.59(s,1H),5.99(s,1H),5.33(br s,1H),4.76(s,1H),4.12-4.06(m,2H),4.00-3.60(m,2H),3.64-3.44(m,9H),3.33-3.09(m,6H),2.66-2.63(m,3H),2.15-2.13(m,1H),2.00-1.97(m,1H),1.91(s,3H),1.80-1.77(m,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(LCMS)691.3[M+H]+。实施例14A和实施例14B的绝对立体化学是随意指定的。
实施例A
Mcl-1均相时间分辨荧光(HTRF)测定
使用HTRF测定评估与Bcl-2蛋白Mcl-1的结合。背景：FAM-Bak/Bad与Bcl-2蛋白家族的表面口袋结合。可使用GST标记的Bcl蛋白通过抗GST-Tb与FAM-肽之间的HTRF信号来监测这种结合。测定条件：4nM Mcl-1，100nM FAM-Bak肽在20mM磷酸钾中的溶液，pH 7.5，50mMNaCl，1mM EDTA，0.005％Triton X-100和1％DMSO(最终)。测定程序：以10剂量IC50模式单次测试化合物，其中从10μM或1μM开始进行3倍系列稀释。使用声学技术将化合物储备溶液添加到蛋白质溶液中。然后将化合物与蛋白质在室温处温育10分钟。添加相应的FAM标记的肽，再温育10分钟。添加抗GST-Tb。在室温下60分钟后，测量HTRF荧光信号比。在GraphPadPrism 4中使用“S形剂量-响应(可变斜率)”、4个参数和希尔斜率进行曲线拟合。结果示于表1中。
实施例B
NCI-H929细胞增殖测定
使用
Figure BDA0003743837700001272
发光细胞活力测定测量细胞增殖。该测定涉及将单一试剂(
Figure BDA0003743837700001273
试剂)直接添加到在补充有血清的培养基中培养的细胞。根据ATCC建议培养NCI-H929(ATCC CRL-9068)细胞，每个孔接种3,000个细胞。
将评估的每种化合物制备成DMSO储备溶液(10mM)。利用10点系列稀释曲线(1:3稀释)在每个板上一式两份测试化合物。将化合物处理液(1.0μL)从化合物稀释板添加到细胞板。最高化合物浓度为10μM(最终)，最终DMSO浓度为0.1％。然后在37℃和5％CO2下温育板。在经过72小时的化合物处理后，将细胞板在室温下平衡大约30分钟。向每个孔添加等体积量的
Figure BDA0003743837700001274
试剂(40μL)。将板在定轨振荡器上混合2分钟以诱导细胞裂解，然后在室温处温育10分钟以稳定发光信号。根据CellTiter-Glo方案，使用Envision读板器记录发光。通过非线性回归分析，使用GraphPad Prism计算每种化合物的IC50。IC50值在表1中提供。
表1
Figure BDA0003743837700001271
Figure BDA0003743837700001281
Mcl-1结合测定(IC50)：A＝单个IC50≤10nM；B＝单个
IC50>10nM且<100nM；C＝单个IC50≥100nM。
对于H929 CTG IC50：A＝单个IC50≤100nM；B＝单个
IC50>100nM且<1000nM；C＝单个IC50≥1000nM。
此外，尽管前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式进行了一些详细描述，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开的实质的情况下，可进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文所公开的形式仅是例示性的，并且不旨在限制本公开的范围，而是还涵盖与本发明的真实范围和实质一致的所有修改和替代方案。

Claims (105)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure FDA0003743837690000011
R1、R2、R3和R6各自独立地为氢、卤素、未取代的C1-4烷基或未取代的C1-4卤代烷基；
R4和R7各自独立地为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-6单环环烷基或未取代的C1-4卤代烷基；
X1、X2和X3各自独立地为NR8或CR9；并且其中环A为芳环；
R8和R9各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C3-6单环环烷基、任选取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺或二取代的胺；或者
连接至X1的取代基和连接至X2的取代基合在一起以形成稠合至环A的环B；X3为NR8或CR9；并且其中环A和环B形成任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；或者
连接至X2的取代基和连接至X3的取代基合在一起以形成稠合至环A的环C；X1为NR8或CR9；并且其中环A和环C形成任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
Y1为O、S、SO、SO2、CH2、CF2或NR10A；
Y2为任选取代的C1-4亚烷基，并且当Y2被取代时，每个取代基独立地为卤素或未取代的C1-4烷基；
Y3为O、S、SO、SO2、CH2、CF2或NR10B；
R10A和R10B独立地为氢或任选取代的C1-4烷基；
Z为NH或NCH3，
每个
Figure FDA0003743837690000021
为单键；
m为0、1或2；并且
每个R5独立地为卤素或任选取代的C1-4烷基；并且
前提条件是
当Y1、Y2和Y3为：
(1)Y1和Y3各自为S并且Y2为-(CH2)3-；
(2)Y1为S，Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-；
(3)Y1为NR10A，Y2为-(CH2)3-并且Y3为S；或者
(4)Y1为NR10A，Y2为-(CH2)3-并且Y3为-(CH2)-；
R1为氯；
R2、R3和R6各自为氢；
R4和R7各自为甲基；
Z为NH并且每个
Figure FDA0003743837690000022
为单键；并且m为0时；
则X1、X2和X3不为：(1)X1为CR8，其中R8为任选取代的C1-4烷基，X2为N并且X3为N(CH3)；并且(2)X1为CR8，其中R8为任选取代的C1-4烷基，X2为N(CH3)并且X3为N。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、R2和R3各自为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为卤素。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述卤素为氟。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述卤素为氯。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为未取代的C1-4烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1为甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为未取代的C1-4卤代烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R1为CF3和CHF2。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2为卤素。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述卤素为氟。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中所述卤素为氯。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2为未取代的C1-4烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R2为甲基。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2为未取代的C1-4卤代烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R2为CF3和CHF2。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R3为氢。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R3为卤素。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述卤素为氟。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中所述卤素为氯。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R3为未取代的C1-4烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R3为甲基。
24.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中R3为未取代的C1-4卤代烷基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R3为CF3和CHF2。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4为未取代的C1-4烷基。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4为取代的C1-4烷基。
29.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4为未取代的C3-6单环环烷基。
30.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4为取代的C3-6单环环烷基。
31.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中R4为未取代的C1-4卤代烷基。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R6和R7各自为氢。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R6为氢。
34.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R6为卤素。
35.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R6能够为未取代的C1-4烷基。
36.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R6为未取代的C1-4卤代烷基。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的化合物，其中R7为氢。
38.根据权利要求33至36中任一项所述的化合物，其中R7为未取代的C1-4烷基。
39.根据权利要求33至36中任一项所述的化合物，其中R7为取代的C1-4烷基。
40.根据权利要求33至36中任一项所述的化合物，其中R7为未取代的C3-6单环环烷基。
41.根据权利要求33至36中任一项所述的化合物，其中R7为取代的C3-6单环环烷基。
42.根据权利要求33至36中任一项所述的化合物，其中R7为未取代的C1-4卤代烷基。
43.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003743837690000041
为
Figure FDA0003743837690000042
44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中环A为单环芳环。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物，其中X1、X2和X3各自独立地为NR8或CR9；环A为芳环；并且R8和R9各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C3-6单环环烷基、任选取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺或二取代的胺。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中X1为CR9；并且X2和X3各自为NR8。
47.根据权利要求45所述的化合物，其中X1和X3各自为CR9；并且X2为NR8。
48.根据权利要求45所述的化合物，其中X1和X3各自为NR8；并且X2为CR9。
49.根据权利要求45所述的化合物，其中X1和X2各自为NR8；并且X3为CR9。
50.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中环A为
Figure FDA0003743837690000051
51.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中环A为
Figure FDA0003743837690000052
52.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中X1和X2各自独立地为NR8或CR9；连接至X1的取代基和连接至X2的取代基合在一起以形成稠合至环A的环B；X3为NR8或CR9；环A和环B形成任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；并且R8和R9各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C3-6单环环烷基、任选取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺或二取代的胺。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中X1和X2各自独立地为NR8或CR9；X3为NR8；并且环A和环B形成任选取代的杂芳基。
54.根据权利要求52所述的化合物，其中X1和X2各自独立地为NR8或CR9；X3为NR8；并且环A和环B形成任选取代的杂环基。
55.根据权利要求52所述的化合物，其中X1和X2各自独立地为NR8或CR9；X3为CR9；并且环A和环B形成任选取代的杂芳基。
56.根据权利要求52所述的化合物，其中X1和X2各自独立地为NR8或CR9；X3为CR9；并且环A和环B形成任选取代的杂环基。
57.根据权利要求52所述的化合物，其中X1为CR9；X2为NR8；X3为NR8；并且环A和环B形成任选取代的杂芳基。
58.根据权利要求52所述的化合物，其中X1为CR9；X2为NR8；X3为NR8；并且环A和环B形成任选取代的杂环基。
59.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中稠合至环B的环A选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003743837690000061
Figure FDA0003743837690000062
60.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中X2和X3各自独立地为NR8或CR9；连接至X2的取代基和连接至X3的取代基合在一起以形成稠合至环A的环C；X1为NR8或CR9；环A和环C形成任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；并且R8和R9各自独立地不存在、为氢、卤素、氰基、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C3-6单环环烷基、任选取代的C3-6二环环烷基、单取代的胺或二取代的胺。
61.根据权利要求60所述的化合物，其中X2和X3各自独立地为NR8或CR9；X1为NR8；并且环A和环C形成任选取代的杂芳基。
62.根据权利要求60所述的化合物，其中X2和X3各自独立地为NR8或CR9；X1为NR8；并且环A和环C形成任选取代的杂环基。
63.根据权利要求60所述的化合物，其中X2和X3各自独立地为NR8或CR9；X1为CR9；并且环A和环C形成任选取代的杂芳基。
64.根据权利要求60所述的化合物，其中X2和X3各自独立地为NR8或CR9；X1为CR9；并且环A和环C形成任选取代的杂环基。
65.根据权利要求60所述的化合物，其中X1为CR9；X2为；X3为NR8；并且环A和环C形成任选取代的杂芳基。
66.根据权利要求60所述的化合物，其中X1为CR9；X2为NR8；X3为NR8；并且环A和环C形成任选取代的杂环基。
67.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，其中稠合至环C的环A为
Figure FDA0003743837690000071
68.根据权利要求1至67中任一项所述的化合物，其中m为0。
69.根据权利要求1至67中任一项所述的化合物，其中m为1。
70.根据权利要求1至67中任一项所述的化合物，其中m为2。
71.根据权利要求69或70所述的化合物，其中每个R5独立地为卤素。
72.根据权利要求71所述的化合物，其中每个R5独立地为氟或氯。
73.根据权利要求69或70所述的化合物，其中每个R5独立地为未取代的C1-4烷基。
74.根据权利要求69或70所述的化合物，其中每个R5独立地为取代的C1-4烷基。
75.根据权利要求69或70所述的化合物，其中每个R5为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
76.根据权利要求1至75中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003743837690000072
为
Figure FDA0003743837690000073
77.根据权利要求1至76中任一项所述的化合物，其中Y1为O。
78.根据权利要求1至76中任一项所述的化合物，其中Y1为S。
79.根据权利要求1至76中任一项所述的化合物，其中Y1为SO。
80.根据权利要求1至76中任一项所述的化合物，其中Y1为SO2。
81.根据权利要求1至76中任一项所述的化合物，其中Y1为CH2。
82.根据权利要求1至76中任一项所述的化合物，其中Y1为CF2。
83.根据权利要求1至76中任一项所述的化合物，其中Y1为NR10A，其中R10A为氢。
84.根据权利要求1至76中任一项所述的化合物，其中Y1为NR10A，其中R10A为任选取代的C1-4烷基。
85.根据权利要求1至84中任一项所述的化合物，其中Y2为未取代的C1-4亚烷基。
86.根据权利要求1至84中任一项所述的化合物，其中Y2为取代的C1-4亚烷基，其中当Y2被取代时，每个取代基独立地为卤素或未取代的C1-4烷基。
87.根据权利要求1至84中任一项所述的化合物，其中Y2为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CHFCH2CH2-或-CH2CF2CH2-。
88.根据权利要求1至87中任一项所述的化合物，其中Y3为O。
89.根据权利要求1至87中任一项所述的化合物，其中Y3为S。
90.根据权利要求1至87中任一项所述的化合物，其中Y3为SO。
91.根据权利要求1至87中任一项所述的化合物，其中Y3为SO2。
92.根据权利要求1至87中任一项所述的化合物，其中Y3为CH2。
93.根据权利要求1至87中任一项所述的化合物，其中Y3为CF2。
94.根据权利要求1至87中任一项所述的化合物，其中Y3为NR10B，其中R10B为氢。
95.根据权利要求1至87中任一项所述的化合物，其中Y3为NR10B，其中R10B为未取代的C1-4烷基。
96.根据权利要求1至87中任一项所述的化合物，其中Y3为NR10B，其中R10B为取代的C1-4烷基。
97.根据权利要求1至96中任一项所述的化合物，其中Z为NH。
98.根据权利要求1至96中任一项所述的化合物，其中Z为NCH3。
99.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003743837690000091
Figure FDA0003743837690000101
Figure FDA0003743837690000102
或前述化合物中的任一种化合物的药学上可接受的盐。
100.根据权利要求96所述的化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0003743837690000111
Figure FDA0003743837690000121
Figure FDA0003743837690000131
Figure FDA0003743837690000141
Figure FDA0003743837690000142
或前述物质中任一种的药学上可接受的盐。
101.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1至100中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
102.有效量的根据权利要求1至100中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求101所述的药物组合物在用于缓解或治疗癌症的药剂的制造中的用途，其中所述癌症选自脑癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
103.有效量的根据权利要求1至100中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求101所述的药物组合物在用于抑制恶性生长物或肿瘤的复制的药剂的制造中的用途，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于选自以下的癌症：脑癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
104.有效量的根据权利要求1至100中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求101所述的药物组合物在用于缓解或治疗恶性生长物或肿瘤的药剂的制造中的用途，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于选自以下的癌症：脑癌、头颈癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
105.有效量的根据权利要求1至100中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或根据权利要求101所述的药物组合物在用于抑制Mcl-1的活性的药剂的制造中的用途。
CN202080093889.6A 2019-12-18 2020-08-06 大环化合物 Pending CN115052880A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962949784P 2019-12-18 2019-12-18
US62/949,784 2019-12-18
US202063032342P 2020-05-29 2020-05-29
US63/032,342 2020-05-29
PCT/US2020/045255 WO2021126316A1 (en) 2019-12-18 2020-08-06 Macrocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115052880A true CN115052880A (zh) 2022-09-13

Family

ID=76478769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080093889.6A Pending CN115052880A (zh) 2019-12-18 2020-08-06 大环化合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230192720A1 (zh)
EP (1) EP4051685A4 (zh)
JP (1) JP2023510135A (zh)
KR (1) KR20220133874A (zh)
CN (1) CN115052880A (zh)
AU (1) AU2020409006A1 (zh)
BR (1) BR112022012136A2 (zh)
CA (1) CA3162963A1 (zh)
IL (1) IL293939A (zh)
MX (1) MX2022007474A (zh)
TW (1) TW202128694A (zh)
WO (1) WO2021126316A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022251247A1 (en) * 2021-05-28 2022-12-01 Zeno Management, Inc. Macrocyclic compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI742074B (zh) * 2016-04-22 2021-10-11 瑞典商阿斯特捷利康公司 Mcl-1抑制劑及其使用方法
TW201904976A (zh) * 2017-03-31 2019-02-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｍｃｌ-１抑制劑及其使用方法
TW202014184A (zh) * 2018-04-30 2020-04-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症之組合
KR20210070312A (ko) * 2018-09-30 2021-06-14 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 인돌 거대 고리 유도체, 이의 제조 방법, 및 의약에서 이의 응용
SG11202109367WA (en) * 2019-03-08 2021-09-29 Zeno Management Inc Macrocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021126316A1 (en) 2021-06-24
JP2023510135A (ja) 2023-03-13
US20230192720A1 (en) 2023-06-22
IL293939A (en) 2022-08-01
KR20220133874A (ko) 2022-10-05
AU2020409006A1 (en) 2022-06-30
EP4051685A1 (en) 2022-09-07
TW202128694A (zh) 2021-08-01
EP4051685A4 (en) 2024-01-10
BR112022012136A2 (pt) 2022-08-30
MX2022007474A (es) 2022-08-04
CA3162963A1 (en) 2021-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7208285B2 (ja) １，４－二置換ピリダジン誘導体およびｓｍｎ欠損に関連する状態を処置するためのその使用
JP7203816B2 (ja) １，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン類似体
JP6190883B2 (ja) １，４−二置換ピリダジン類似体およびｓｍｎ欠損に関連する状態を処置するための方法
JP5926727B2 (ja) 置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
JP2022524191A (ja) 大環状化合物
AU2015289897A1 (en) Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
KR20150107871A (ko) 티아디아졸 유사체 및 smn-결핍-관련-상태의 치료 방법
CN114502163A (zh) 作为rho相关卷曲螺旋激酶(rock)抑制剂的乙炔基杂环
CN115052880A (zh) 大环化合物
JP2016537384A (ja) ピロロピロロン誘導体およびｂｅｔ阻害剤としてのその使用
TW202221007A (zh) 巨環化合物
CN116635028A (zh) c-MYC mRNA翻译调节剂及其在治疗癌症中的用途
CA2821777A1 (en) Substituted pyrimido[1,2-b]indazoles and their use as modulators of the pi3k/akt pathway
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物
TW202313635A (zh) 巨環化合物
WO2023049199A1 (en) Azole compounds
CN114262322A (zh) 一类细胞程序性坏死抑制剂及其制备方法和用途
CN117561058A (zh) Cdk2抑制剂及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination