KR20220133874A - 매크로사이클릭 화합물 - Google Patents

매크로사이클릭 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20220133874A
KR20220133874A KR1020227024200A KR20227024200A KR20220133874A KR 20220133874 A KR20220133874 A KR 20220133874A KR 1020227024200 A KR1020227024200 A KR 1020227024200A KR 20227024200 A KR20227024200 A KR 20227024200A KR 20220133874 A KR20220133874 A KR 20220133874A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
cancer
methyl
ring
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR1020227024200A
Other languages
English (en)
Inventor
준후 짱
피터 친후아 후앙
케빈 듀언 번커
소바나 바부 보가
써니 아브라함
브랜트 클레이튼 보렌
완롱 지앙
순일 팔리왈
Original Assignee
제노 매니지먼트, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제노 매니지먼트, 인크. filed Critical 제노 매니지먼트, 인크.
Publication of KR20220133874A publication Critical patent/KR20220133874A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Abstract

본 출원은 화학식 (I)의 화합물을 개시하며, 이러한 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물은 Mcl-1 단백질의 억제제이며, 암과 같은 과도한 세포 증식을 특징으로 하는 질환 및 병태를 치료하는데 유용하다.

Description

매크로사이클릭 화합물
우선권 출원의 참조에 의한 원용
2019년 12월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/949,784호 및 2020년 5월 29일자로 출원된 미국 가출원 제62/032,342호를 포함하여, 외국 또는 국내 우선권 주장이 예를 들어, 본 출원과 함께 제출된 출원 데이터 시트 또는 출원서에서 확인되는 모든 출원은 37 CFR 1.57, 및 규칙 4.18 및 20.6 하에서 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본 출원은 Mcl-1 억제제인 화합물, 및 암과 같은 과도한 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하기 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
Mcl-1(골수계 세포 백혈병-1)은 Bcl-2 단백질 패밀리의 구성원이다. MCL-1은 인간 조직에서 널리 발현되며, 주로 세포 내의 미토콘드리아 내에 위치한다. Mcl-1의 상향조절은 상이한 암 유형들에서 발생한다. 추가로, Mcl-1의 과발현은 몇몇 암 요법에 대한 약물 저항성과 연관되어 있다.
일부 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 본 명세서에 기재된 암을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 개선하고/하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선하고/하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선하고/하거나 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양(malignant growth) 또는 종양을 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 상기 악성 종양 또는 종양의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양 또는 종양의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양 또는 종양의 복제를 억제하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 앓고 있는 대상체의 악성 종양 또는 종양을 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 개선하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양 또는 종양을 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 개선하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양 또는 종양을 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 개선하거나 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 본 명세서에 기재된 암 유래의 암 세포에 제공하는 것을 포함할 수 있는, 세포 내의 Mcl-1의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 Mcl-1의 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 Mcl-1의 활성을 억제하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 Mcl-1의 활성을 억제하는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 개선하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 Mcl-1의 활성을 억제함으로써 본 명세서에 기재된 암을 개선하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 Mcl-1의 활성을 억제함으로써 본 명세서에 기재된 암을 개선하거나 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
골수계 세포 백혈병 1(Mcl-1)은 BCL-2 단백질 패밀리의 중요한 항-아폽토시스 구성원 및 세포 생존의 마스터 조절인자이다. MCL1 유전자의 증폭 및/또는 Mcl-1 단백질의 과발현은 다수의 암 유형에서 관찰되고 있으며, 종양 발생에 일반적으로 관여한다. MCL1은 인간 암에서 가장 빈번하게 증폭되는 유전자들 중 하나이다. 많은 악성 질병에서, Mcl-1은 중요한 생존 인자이며, 다양한 항암제에 대한 약물 저항성을 매개하는 것으로 밝혀져 있다. Mcl-1은 Bim, Noxa, Bak, 및 Bax와 같은 프로-아폽토시스 단백질에 결합하여 그들의 사멸-유도 활성을 중화시킴으로써 세포 생존을 촉진시킨다. 그럼으로써, Mcl-1의 억제는 이들 프로-아폽토시스 단백질을 방출하여, 종종 생존을 위해 Mcl-1에 의존하여 종양 세포에서의 아폽토시스의 유도로 이어진다. 따라서, 단독으로 또는 다른 요법과 병용하여, Mcl-1을 치료적으로 표적화하는 것은 다수의 악성 질병을 치료하고 몇몇 인간 암에서 약물 저항성을 극복하기 위한 유망한 전략이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 달리 언급되지 않는 한 전체적으로 참고로 포함된다. 본 명세서에서의 하나의 용어에 대해 복수의 정의가 존재하는 경우에, 달리 언급되지 않는 한 이 섹션에 있는 것들이 우선한다.
기가 "임의로 치환된" 것으로 기재되어 있을 때마다, 그 기는 비치환되거나 하나 이상의 지시된 치환기로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "비치환 또는 치환된" 것으로 기재되어 있는 경우, 치환된다면, 치환기(들)는 하나 이상의 지시된 치환기로부터 선택될 수 있다. 치환기가 지시되지 않는 경우, 지시된 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된" 기가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 사이클로알킬(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 니트로, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민기, 이치환된 아민기 및 아민(C1-C6 알킬)로부터 개별적으로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 "Ca 내지 Cb"(여기서, "a" 및 "b"는 정수임)는 기의 탄소 원자수를 지칭한다. 지시된 기는 "a" 내지 "b"(종점 포함)개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다. "a"와 "b"가 지정되지 않은 경우, 이러한 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정되어야 한다.
2개의 "R" 기가 "함께 취해진" 것으로 기재되어 있는 경우, R 기 및 이들이 부착되어 있는 원자는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한없이, NRaRb 기의 Ra 및 Rb가 "함께 취해진" 것으로 나타내는 경우, 이들은 서로 공유 결합하여 하기 고리를 형성함을 의미한다:
Figure pct00001
본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 완전 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬 부분은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. 분지쇄 알킬기의 예로는 아이소-프로필, sec-부틸, t-부틸 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 직쇄 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 알킬기는 1 내지 30개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에서 보이는 바와 같이, "1 내지 30"과 같은 수치 범위는 주어진 범위의 각각의 정수를 지칭하고; 예를 들어, "1 내지 30개의 탄소 원자"는, 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 최대 30개를 포함하는 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생을 또한 포함한다). 알킬기는 또한 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬기는 또한 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알케닐"은 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 탄소 이중 결합(들)을 포함하는 탄소 원자수가 2 내지 20인 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다. 알케닐기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "알키닐"은 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는, 탄소 삼중 결합(들)을 포함하는 탄소 원자수가 2 내지 20인 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 나타낸다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알킬"은 완전 포화(이중 결합 또는 삼중 결합 없음) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계를 나타낸다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "융합된"은 2개의 원자 및 1개의 결합을 공유하는 2개의 고리를 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "가교된 사이클로알킬"은 사이클로알킬이 인접하지 않은 원자를 연결하는 하나 이상의 원자의 결합을 포함하는 화합물을 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "스피로"는 1개의 원자를 공유하고, 2개의 고리가 가교에 의해 연결되지 않은 2개의 고리를 나타낸다. 사이클로알킬기는 고리(들)에 3개 내지 30개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 20개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 모노-사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하나, 이에 결코 한정되지 않는다. 융합된 사이클로알킬기의 예로는 데카하이드로나프탈레닐, 도데카하이드로-1H-페날레닐 및 테트라데카하이드로안트라세닐이 있고; 가교된 사이클로알킬기의 예로는 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 아다만타닐 및 노르보르나닐이 있으며; 스피로 사이클로알킬기의 예로는 스피로[3.3]헵탄 및 스피로[4.5]데칸이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 고리계를 지칭하지만; 1개 이상의 고리가 존재하는 경우, 이중 결합은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 형성할 수 없다(그렇지 않으면, 그 기는 본 명세서에 정의된 "아릴"일 것이다). 사이클로알케닐기는 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 사이클로알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "아릴"은 모든 고리에 걸쳐 완전히 비편재화된 π 전자계를 갖는 카르보사이클릭(모두 탄소) 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리계(2개의 카르보사이클릭 고리가 하나의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계 포함)를 나타낸다. 아릴기의 탄소 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴기는 C6-C14 아릴기, C6-C10 아릴기 또는 C6 아릴기일 수 있다. 아릴기의 예로는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로 원자(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자), 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하나, 이에 한정되지 않는 탄소 이외의 원소를 포함하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리계(완전히 비편재화된 π 전자계를 갖는 고리계)를 지칭한다. 헤테로아릴기의 고리(들)의 원자수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 고리(들)에 4개 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5개 내지 10개의 원자, 또는 고리(들)에 5개 내지 6개의 원자, 예컨대 9개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 8개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 7개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 8개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 7개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 6개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 5개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로 원자; 5개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 또는 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 게다가, 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 아릴 고리 및 1개 이상의 헤테로아릴 고리 또는 2개 이상의 헤테로아릴 고리와 같은 2개의 고리가 하나 이상의 화학 결합을 공유하는 융합 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예로는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 티아졸, 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 아이속사졸, 벤조아이속사졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 벤조트라이아졸, 티아다이아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 푸린, 프테리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트라이아진을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로사이클릴"은 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원 내지 18원 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리계를 지칭하는데, 여기서 탄소 원자는 1개 내지 5개의 헤테로 원자와 함께 상기 고리계를 구성한다. 헤테로사이클은 임의로 하나 이상의 불포화 결합을 포함할 수 있지만, 상기 불포화 결합은 완전히 비편재화된 π 전자계가 모든 고리에 걸쳐 발생하지 않도록 위치된다. 헤테로 원자(들)는 산소, 황 및 질소를 포함하나, 이에 한정되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 작용기를 추가로 포함할 수 있어서, 그 정의에 옥소계 및 티오계, 예컨대 락탐, 락톤, 환상 이미드, 환상 티오이미드 및 환상 카르바메이트가 포함되게 할 수 있다. 2개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합된, 가교된 또는 스피로 형태로 함께 결합될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "융합된"은 2개의 원자 및 1개의 결합을 공유하는 2개의 고리를 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "가교된 헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릴이 인접하지 않은 원자를 연결하는 하나 이상의 원자의 결합을 포함하는 화합물을 나타낸다. 본 명세서에 사용되는 용어 "스피로"는 1개의 원자를 공유하고, 2개의 고리가 가교에 의해 연결되지 않은 2개의 고리를 나타낸다. 헤테로사이클릴기는 고리(들)에 3개 내지 30개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 20개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3개 내지 8개의 원자 또는 고리(들)에 3개 내지 6개의 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 5개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 4개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 2개의 헤테로 원자; 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로 원자; 1개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로 원자; 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자; 또는 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로 원자. 게다가, 헤테로사이클릴의 임의의 질소는 사차화될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 그러한 "헤테로사이클릴" 기의 예로는 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 1,2-다이옥솔란, 1,3-다이옥솔란, 1,4-다이옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-다이티올, 1,3-다이티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 트라이옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 아이소옥사졸린, 아이소옥사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 아제판, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰, 및 이들의 벤조-융합 유사체(예를 들어, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 및/또는 3,4-메틸렌다이옥시페닐)를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 스피로 헤테로사이클릴기의 예로는 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.4]옥탄 및 2-아자스피로[3.4]옥탄을 들 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "사이클로알킬(알킬)"은, 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 사이클로알킬기를 지칭한다. 사이클로알킬(알킬)의 저급 알킬렌기 및 사이클로알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예에는 사이클로프로필(알킬), 사이클로부틸(알킬), 사이클로펜틸(알킬) 및 사이클로헥실(알킬)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "아릴(알킬)"은, 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 아릴기를 지칭한다. 아릴(알킬)의 저급 알킬렌기 및 아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬 및 나프틸알킬을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴(알킬)의 저급 알킬렌기 및 헤테로아릴기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 예로는 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 푸릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이속사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬, 및 이들의 벤조 융합된 유사체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로사이클릴(알킬)"은 치환기로서, 저급 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로사이클릭기를 지칭한다. 헤테로사이클릴(알킬)의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예로는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "저급 알킬렌기"는 직쇄 -CH2-테더링(tethering) 기로, 분자 단편들을 그들의 말단 탄소 원자를 통해 연결시키도록 결합을 형성한다. 예로는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-) 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 저급 알킬렌기는 저급 알킬렌기의 하나 이상의 수소 및/또는 동일 탄소 상의 2개의 수소를 사이클로알킬기(예를 들어,
Figure pct00002
)로 치환함으로써 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이고, 본 명세서에 정의되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소-프로폭시), n-부톡시, 아이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다
본 명세서에 사용되는 "아실"은 치환기로서, 카르보닐기를 통해 연결된, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 및 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 들 수 있다. 아실은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 제7족의 방사성 안정 원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중 어느 하나를 의미한다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하며, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 나타내며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 O-카르복시에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. C-카르복시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"니트로" 기는 " -NO2" 기를 지칭한다.
"설페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"설포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 설페닐에 대하여 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬기(예를 들어, 모노-할로알킬, 다이-할로알킬, 트라이-할로알킬 및 폴리할로알킬)를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸, 2-플루오로아이소부틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 할로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알콕시기(예를 들어, 모노-할로알콕시, 다이-할로알콕시 및 트라이-할로알콕시)를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로아이소부톡시를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 할로알콕시는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"일치환된 아민" 기는 "-NHRA" 기를 지칭하며, 여기서 RA는 본 명세서에 정의된 바와 같이, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. RA는 치환되거나 비치환될 수 있다. 일치환된 아미노기의 예로는 -NH(메틸), -NH(페닐) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
"이치환된 아민" 기는 "-NRARB" 기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 본 명세서에 정의된 바와 같이, 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. RA 및 RB는 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 이치환된 아미노기의 예로는 -N(메틸)2, -N(페닐)(메틸), -N(에틸)(메틸) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "아민(알킬)" 기는 -(알킬렌)-NR'R" 라디칼을 지칭하며, 여기서 R' 및 R"은 본 명세서에 정의된 바와 같이, 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 아민(알킬)은 치환되거나 비치환될 수 있다. 아민(알킬)기의 예로는 -CH2NH(메틸), -CH2NH(페닐), -CH2CH2NH(메틸), -CH2CH2NH(페닐), -CH2N(메틸)2, -CH2N(페닐)(메틸), -NCH2(에틸)(메틸), -CH2CH2N(메틸)2, -CH2CH2N(페닐)(메틸), -NCH2CH2(에틸)(메틸) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
치환기의 수가 명시되어 있지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1개, 2개 또는 3개의 원자를 포함하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 라디칼은 라디칼을 포함하는 화학종이 다른 화학종에 공유 결합될 수 있도록 단일의 홀전자를 갖는 화학종을 나타낸다. 따라서, 이와 관련하여, 라디칼은 반드시 유리 라디칼은 아니다. 오히려, 라디칼은 더 큰 분자의 특정 부분을 나타낸다. 용어 "라디칼"은 용어 "기"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 그것이 투여되는 유기체에 그다지 자극을 일으키지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부의 실시 형태에서, 염은 화합물의 산부가염이다. 약제학적 염은 화합물을 무기산, 예컨대 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산(예컨대, 2,3-다이하이드록시프로필 다이하이드로젠 포스페이트)과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 유기산, 예컨대 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산, 벤조산, 살리실산, 2-옥소글루타르산 또는 나프탈렌설폰산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 염은 또한, 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예컨대 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 또는 리튬염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염, 탄산염, 중탄산염, 다이사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트라이에탄올아민, 에틸렌다이아민과 같은 유기 염기의 염, 및 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산과의 염을 형성함으로써 얻어질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물에 있어서, 당업자는 염이 질소계 기(nitrogen-based group; 예를 들어, NH2)의 양성자 첨가에 의해 형성되는 경우, 질소계 기는 양전하와 결합될 수 있고(예를 들어, NH2는 NH3 +가 될 수 있음), 양전하는 음전하를 띤 반대 이온(예컨대, Cl-)에 의해 균형을 유지할 수 있음을 이해한다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명확히 표시되지 않으면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열, 또는 이들의 혼합체가 될 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수한(enantiomerically pure), 거울상 이성질체적으로 풍부한(enantiomerically enriched), 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체적으로 순수한(diastereomerically pure), 부분입체 이성질체적으로 풍부한(diastereomerically enriched) 또는 입체 이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성시키는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본 명세서 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합체일 수 있음이 이해된다. 마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 호변 이성질체도 포함시키고자 하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들면, 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)로 채워지는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 화합물이 동위원소로 표지될 수 있음이 이해된다. 듀테륨과 같은 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 소정의 치료상 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에 나타낸 각 화학 원소는 상기 원소의 어떤 동위원소도 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자가 화합물에 존재하는 것으로 명시적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서의 화합물에 대한 언급은 그 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조합은 결정질 형태(화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 충전 배열을 포함하는 다형체로도 알려짐), 비결정질 상, 염, 용매화물 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와의 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하며, 약제학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 사용한 결정화 과정 시에 형성될 수 있다. 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올인 경우에 알코올레이트가 형성된다. 게다가, 본 명세서에 제공된 화합물은 용매화 형태뿐만 아니라 비용매화 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법을 위해 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 그 범위의 상한치 및 하한치, 그리고 그 상한치와 하한치 사이의 각각의 중간값이 실시 형태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본 출원에 사용되는 용어 및 어구, 및 이들의 변형은, 특히 첨부된 청구범위에서, 달리 명백히 언급되지 않는 한, 제한적인 것과 대조적으로 개방형(open ended)인 것으로 해석되어야 한다. 상술한 것의 예로서, 용어 '포함하는(including)'은 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되지 않는', '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌' 등을 의미하는 것으로 해석되어야 하고; 본 명세서에 사용되는 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including)', '함유하는(containing)', 또는 '~을(를) 특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나 개방적이며, 추가적인, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; 용어 '갖는(having)'은 '적어도 갖는'으로 해석되어야 하고; 용어 '포함하다(include)'는 '~을(를) 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다'로 해석되어야 하고;용어 '예'는 논의되고 있는 항목의 총괄적이거나 제한적인 목록이 아닌, 예시적인 경우를 제공하기 위해 사용되고, '바람직하게는(preferably)', '바람직한(preferred)', '원하는(desired)' 또는 '바람직한(desirable)'과 같은 용어 및 유사한 의미의 단어의 사용은 특정한 특징이 구조 또는 기능에 결정적이거나, 필수적이거나, 심지어는 중요하다는 것을 암시하는 것으로 이해되어서는 안되며, 대신에 특정 실시 형태에서 이용되거나 이용되지 않을 수 있는 대안적이거나 부가적인 특징을 강조하고자 하는 것뿐이다. 게다가, 용어 "포함하는(comprising)"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는(including)"과 동의어로 해석되어야 한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "포함하는(comprising)"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징부들 또는 구성요소들을 포함하지만, 또한 추가의 특징부들 또는 구성요소들을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 적용에 적절하게 복수를 단수로 번역하고/하거나 단수를 복수로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 치환은 명확성을 위해 본 명세서에서 명시적으로 제시될 수 있다. 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수형을 배제하지 않는다. 소정의 수단이 서로 상이한 종속항에서 언급되어 있다는 사실만으로는 이들 수단의 조합이 유리하게 사용될 수 없음을 나타내지 않는다. 청구범위 내의 임의의 참조 부호는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
화합물
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
(I)
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬 또는 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있고; R4 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있고; X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9일 수 있으며; 여기서, 고리 A는 방향족 고리일 수 있고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 바이사이클릭 사이클로알킬, 일치환된 아민 또는 이치환된 아민일 수 있거나; 또는 X1에 부착된 치환기와 X2에 부착된 치환기는 함께 취해져서 고리 A에 융합된 고리 B를 형성할 수 있고; X3은 NR8 또는 CR9일 수 있으며, 여기서 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있거나; 또는 X2에 부착된 치환기와 X3에 부착된 치환기는 함께 취해져서 고리 A에 융합된 고리 C를 형성할 수 있고; X1은 NR8 또는 CR9일 수 있으며, 여기서 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; Y1은 O(산소), S(황), SO, SO2, CH2, CF2 또는 NR10A일 수 있고; Y2는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌일 수 있고, Y2가 치환될 수 있을 때, 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; Y3은 O(산소), S(황), SO, SO2, CH2, CF2 또는 NR10B일 수 있고; R10A 및 R10B는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있고; Z는 NH 또는 NCH3일 수 있고; 각각의 ----는 단일 결합일 수 있고; m은 0, 1 또는 2일 수 있고; 각각의 R5는 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
화학식 (I)의 인돌의 페닐 고리는 비치환 또는 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1, R2 및 R3은 각각 수소일 수 있다. 인돌 고리의 페닐 고리가 치환될 때, 페닐 고리는 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 할로겐(예컨대, 플루오로 또는 클로로)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 비치환된 C1-4 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸이 포함된다. 또 다른 실시 형태에서, R1은 비치환된 C1-4 할로알킬, 예컨대 CF3 및 CHF2일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R2는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R2는 할로겐일 수 있으며, 이에는 본 명세서에 기재된 것들이 포함된다. 또 다른 실시 형태에서, R2는 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R2는 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R3은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R3은 할로겐, 예컨대 F 또는 Cl일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R3은 비치환된 C1-4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R3은 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R1은 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬 또는 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있고; R2 및 R3은 각각 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R1 및 R3은 독립적으로 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬 또는 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있고; R2는 수소일 수 있다.
인돌의 5원 고리는 비치환 또는 치환될 수 있다. 일부 실시 형태에서, R4는 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R4는 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 적합한 C1-4 알킬이 본 명세서에 기재되어 있으며, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 일부 실시 형태에서, R4는 비치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R4는 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬일 수 있다. C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함된다. 또 다른 실시 형태에서, R4는 비치환된 C1-4 할로알킬, 예컨대 CHF2 및 CF3일 수 있다.
화학식 (I)의 피라졸,
Figure pct00004
는 비치환 또는 치환될 수 있다. 피라졸이 비치환될 때, R6 및 R7은 각각 수소일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 피라졸은 치환될 수 있으며, 여기서 R6 및 R7 중 적어도 하나는 비-수소 치환기이다. 일부 실시 형태에서, R6은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R6은 할로겐일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R6은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R6은 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R7은 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, R7은 비치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, R7은 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, R7은 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있다. C1-4 알킬, C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬 및 C1-4 할로알킬의 예가 본 명세서에 기재되어 있다.
Figure pct00005
의 몇몇 예로는 하기를 들 수 있다:
Figure pct00006
,
Figure pct00007
및
Figure pct00008
.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 고리 A는 모노사이클릭 방향족 고리일 수 있거나, 또는 제2 고리(예컨대, 고리 B 또는 고리 C)와 함께 취해질 때, 제2 고리와 합쳐진 고리 A는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9일 수 있고; 고리 A는 방향족 고리일 수 있으며, 여기서 R8 및 R9는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 바이사이클릭 사이클로알킬, 일치환된 아민 또는 이치환된 아민일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 NR8이다. 일부 실시 형태에서, X1은 CR9일 수 있고; X2 및 X3은 각각 NR8일 수 있다. 다른 실시 형태에서, X1 및 X3은 각각 CR9일 수 있고; X2는 NR8일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, X1 및 X3은 각각 NR8일 수 있고; X2는 CR9일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 NR8일 수 있고; X3은 CR9일 수 있다. 모노사이클릭 방향족 고리인 고리 A의 다양한 예로는 하기를 들 수 있다:
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
.
다른 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9일 수 있고; X1에 부착된 치환기와 X2에 부착된 치환기는 함께 취해져서 고리 A에 융합된 고리 B를 형성할 수 있고; X3은 NR8 또는 CR9일 수 있고; 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 바이사이클릭 사이클로알킬, 일치환된 아민 또는 이치환된 아민일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9일 수 있고; X3은 NR8일 수 있고; 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 다른 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9일 수 있고; X3은 NR8일 수 있고; 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9일 수 있고; X3은 CR9일 수 있고; 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9일 수 있고; X3은 CR9일 수 있고; 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1은 CR9일 수 있고; X2는 NR8일 수 있고; X3은 NR8일 수 있고; 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 다른 실시 형태에서, X1은 CR9일 수 있고; X2는 NR8일 수 있고; X3은 NR8일 수 있고; 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 고리 B는 5원 또는 6원 고리일 수 있다. 이 단락의 고리의 예는 하기이다:
Figure pct00013
,
Figure pct00014
및
Figure pct00015
. 상기 언급된 고리는 "선택적으로 치환된"에 대해 기재된 것들과 같은 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
다른 실시 형태에서, X2 및 X3은 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9일 수 있고; X2에 부착된 치환기와 X3에 부착된 치환기는 함께 취해져서 고리 A에 융합된 고리 C를 형성할 수 있고; X1은 NR8 또는 CR9일 수 있고; 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 바이사이클릭 사이클로알킬, 일치환된 아민 또는 이치환된 아민일 수 있다. 일부 실시 형태에서, X2 및 X3은 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9일 수 있고; X1은 NR8일 수 있고; 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 다른 실시 형태에서, X2 및 X3은 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9일 수 있고; X1은 NR8일 수 있고; 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, X2 및 X3은 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9일 수 있고; X1은 CR9일 수 있고; 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, X2 및 X3은 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9일 수 있고; X1은 CR9일 수 있고; 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 일부 실시 형태에서, X1은 CR9일 수 있고; X2는 NR8일 수 있고; X3은 NR8일 수 있고; 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 다른 실시 형태에서, X1은 CR9일 수 있고; X2는 NR8일 수 있고; X3은 NR8일 수 있고; 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 이 단락의 고리의 예는 하기이다:
Figure pct00016
및
Figure pct00017
. 이들 고리의 예는 "선택적으로 치환된"에 대해 기재된 것들과 같은 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 각각의 R8 및/또는 각각의 R9는 독립적으로 부재일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 R8 및/또는 각각의 R9는 독립적으로 수소일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 R8 및/또는 각각의 R9는 독립적으로 시아노일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 R8 및/또는 각각의 R9는 독립적으로 비치환된 C1-4 알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 R8 및/또는 각각의 R9는 독립적으로 비치환된 C1-4 알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R8 및/또는 각각의 R9는 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하여 비치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 R8 및/또는 각각의 R9는 독립적으로 비치환된 C3-6 바이사이클릭 사이클로알킬, 예를 들어 바이사이클로[1.1.1]펜틸일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 R8 및/또는 각각의 R9는 독립적으로 일치환된 아민일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 각각의 R8 및/또는 각각의 R9는 독립적으로 이치환된 아민일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R8 및/또는 각각의 R9는 독립적으로 치환된 C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알콕시, 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬, 치환된 C3-6 바이사이클릭 사이클로알킬, 일치환된 아민 또는 이치환된 아민일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 비치환된 C1-4 알킬, 비치환된 또는 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 비치환된 또는 치환된 C3-6 바이사이클릭 사이클로알킬일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 각각의 R9는 독립적으로 수소, 시아노, 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Z는 NH일 수 있고; 각각의 ----는 단일 결합일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Z는 NCH3일 수 있고; 각각의 ----는 단일 결합일 수 있다.
Figure pct00018
의 예는
Figure pct00019
및
Figure pct00020
이다. 이들 고리의 예는 "선택적으로 치환된"에 대해 기재된 것들과 같은 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
일부 실시 형태에서, m은 0일 수 있으며, 이로써 상부 고리는 비치환된다. 다른 실시 형태에서, m은 1일 수 있으며, 여기서 R5는 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, m은 2일 수 있으며, 여기서 각각의 R5는 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 적합한 할로겐(플루오로 및 클로로를 포함함) 및 선택적으로 치환된 C1-4 알킬(메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸의 선택적으로 치환된 버전). 일부 실시 형태에서, 각각의 R5는 독립적으로, 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 각각의 R5는 독립적으로, 치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
일부 실시 형태에서, Y1은 O(산소)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y1은 S(황)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, Y1은 SO일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, Y1은 SO2일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y1은 CH2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y1은 CF2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y1은 NR10A일 수 있으며, 여기서 R10A는 수소일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, Y1은 NR10A일 수 있으며, 여기서 R10A는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, Y1은 NR10A일 수 있으며, 여기서 R10A는 치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 선택적으로 치환된 C1-4 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸 또는 tert-부틸의 치환된 버전이 포함된다.
일부 실시 형태에서, Y2는 비치환된 C1-4 알킬렌일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y2는 치환된 C1-4 알킬렌일 수 있으며, 여기서 Y2가 치환될 수 있을 때, 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. Y2에 대한 예시적인 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CHFCH2CH2- 및 -CH2CF2CH2-를 포함한다.
일부 실시 형태에서, Y3은 O(산소)일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y3은 S(황)일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, Y3은 SO일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, Y3은 SO2일 수 있다. 일부 실시 형태에서, Y3은 CH2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y3은 CF2일 수 있다. 다른 실시 형태에서, Y1은 NH일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, Y3은 NR10B일 수 있으며, 여기서 R10B는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, Y3은 NR10B일 수 있으며, 여기서 R10B는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 적합한 선택적으로 치환된 C1-4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸 또는 tert-부틸의 치환된 버전을 포함한다.
일부 실시 형태에서, Y1, Y2 및 Y3이 다음과 같은 경우이고: (1) Y1 및 Y3이 각각 S이고, Y2가 -(CH2)3-인 경우; (2) Y1이 S이고, Y2가 -(CH2)3-이고, Y3이 -(CH2)-인 경우; (3) Y1이 NR10A이고, Y2가 -(CH2)3-이고, Y3이 S인 경우; 또는 (4) Y1이 NR10A이고, Y2가 -(CH2)3-이고, Y3이 -(CH2)-인 경우; R1이 클로로이고; R2, R3 및 R6이 각각 수소이고; R4 및 R7이 각각 메틸이고; Z가 NH이고; 각각의 ------가 단일 결합이고; m이 0일 때; X1, X2 및 X3은 하기의 경우가 아니다: (1) X1은 CR8(여기서, R8은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임)이고, X2는 N이고, X3은 N(CH3)인 경우; 및 (2) X1은 CR8(여기서, R8은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임)이고, X2는 N(CH3)이고, X3은 N인 경우.
일부 실시 형태에서, Y1 및 Y3이 각각 S이고, Y2가 -(CH2)3-인 경우이고; R1이 클로로이고; R2, R3 및 R6이 각각 수소이고; R4 및 R7이 각각 메틸이고; Z가 NH이고; 각각의 ------가 단일 결합이고; m이 0일 때; X1, X2 및 X3은 하기의 경우가 아니다: X1은 CR8(여기서, R8은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임)이고, X2는 N이고, X3은 N(CH3)인 경우. 다른 실시 형태에서, Y1 및 Y3이 각각 S이고, Y2가 -(CH2)3-인 경우이고; R1이 클로로이고; R2, R3 및 R6이 각각 수소이고; R4 및 R7이 각각 메틸이고; Z가 NH이고; 각각의 ------가 단일 결합이고; m이 0일 때; X1, X2 및 X3은 하기의 경우가 아니다: X1은 CR8(여기서, R8은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임)이고, X2는 N(CH3)이고, X3은 N인 경우.
일부 실시 형태에서, Y1이 S이고, Y2가 -(CH2)3-이고, Y3이 -(CH2)-인 경우이고; R1이 클로로이고; R2, R3 및 R6이 각각 수소이고; R4 및 R7이 각각 메틸이고; Z가 NH이고; 각각의 ------가 단일 결합이고; m이 0일 때; X1, X2 및 X3은 하기의 경우가 아니다: X1은 CR8(여기서, R8은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임)이고, X2는 N이고, X3은 N(CH3)인 경우. 다른 실시 형태에서, Y1이 S이고, Y2가 -(CH2)3-이고, Y3이 -(CH2)-인 경우이고; R1이 클로로이고; R2, R3 및 R6이 각각 수소이고; R4 및 R7이 각각 메틸이고; Z가 NH이고; 각각의 ------가 단일 결합이고; m이 0일 때; X1, X2 및 X3은 하기의 경우가 아니다: X1은 CR8(여기서, R8은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임)이고, X2는 N(CH3)이고, X3은 N인 경우.
일부 실시 형태에서, Y1이 NR10A이고, Y2가 -(CH2)3-이고, Y3이 S인 경우이고; R1이 클로로이고; R2, R3 및 R6이 각각 수소이고; R4 및 R7이 각각 메틸이고; Z가 NH이고; 각각의 ------가 단일 결합이고; m이 0일 때; X1, X2 및 X3은 하기의 경우가 아니다: X1은 CR8(여기서, R8은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임)이고, X2는 N이고, X3은 N(CH3)인 경우. 다른 실시 형태에서, Y1이 NR10A이고, Y2가 -(CH2)3-이고, Y3이 S인 경우이고; R1이 클로로이고; R2, R3 및 R6이 각각 수소이고; R4 및 R7이 각각 메틸이고; Z가 NH이고; 각각의 ------가 단일 결합이고; m이 0일 때; X1, X2 및 X3은 하기의 경우가 아니다: X1은 CR8(여기서, R8은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임)이고, X2는 N(CH3)이고, X3은 N인 경우.
일부 실시 형태에서, Y1이 NR10A이고, Y2가 -(CH2)3-이고, Y3이 -(CH2)-인 경우이고; R1이 클로로이고; R2, R3 및 R6이 각각 수소이고; R4 및 R7이 각각 메틸이고; Z가 NH이고; 각각의 ------가 단일 결합이고; m이 0일 때; X1, X2 및 X3은 하기의 경우가 아니다: X1은 CR8(여기서, R8은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임)이고, X2는 N이고, X3은 N(CH3)인 경우. 다른 실시 형태에서, Y1이 NR10A이고, Y2가 -(CH2)3-이고, Y3이 -(CH2)-인 경우이고; R1이 클로로이고; R2, R3 및 R6이 각각 수소이고; R4 및 R7이 각각 메틸이고; Z가 NH이고; 각각의 ------가 단일 결합이고; m이 0일 때; X1, X2 및 X3은 하기의 경우가 아니다: X1은 CR8(여기서, R8은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임)이고, X2는 N(CH3)이고, X3은 N인 경우.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 인돌은
Figure pct00021
일 수 없다. 일부 실시 형태에서, Y2는 -(CH2)3-일 수 없다. 일부 실시 형태에서, Y1 및 Y3이 각각 S일 때, Y2는 -(CH2)3-일 수 없다. 다른 실시 형태에서, Y1이 S이고, Y3이 -(CH2)-일 때, Y2는 -(CH2)3-일 수 없다. 또 다른 실시 형태에서, Y1이 NR10A이고, Y3이 -(CH2)-일 때, Y2는 -(CH2)3-일 수 없다. 일부 실시 형태에서, m은 0일 수 없다. 일부 실시 형태에서, X1이 CR8(여기서, R8은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임)이고, X2가 N일 때, X3은 N(CH3)일 수 없다. 일부 실시 형태에서, X1이 CR8(여기서, R8은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임)이고, X2가 N(CH3)일 때, X3은 N(질소)일 수 없다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 피라졸은
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
일 수 없다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00024
은
Figure pct00025
일 수 없다. 일부 실시 형태에서,
Figure pct00026
은
Figure pct00027
일 수 없다.
일부 실시 형태에서, R1, R2, R3 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬 또는 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있고; R4 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 비치환된 C1-4 할로알킬일 수 있고; X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9일 수 있으며; 여기서, 고리 A는 방향족 고리일 수 있고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 바이사이클릭 사이클로알킬, 일치환된 아민 또는 이치환된 아민일 수 있거나; 또는 X1에 부착된 치환기와 X2에 부착된 치환기는 함께 취해져서 고리 A에 융합된 고리 B를 형성할 수 있고; X3은 NR8 또는 CR9일 수 있으며, 여기서 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있거나; 또는 X2에 부착된 치환기와 X3에 부착된 치환기는 함께 취해져서 고리 A에 융합된 고리 C를 형성할 수 있고; X1은 NR8 또는 CR9일 수 있으며, 여기서 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; Y1은 O(산소), S(황), SO, SO2, CH2, CF2 또는 NR10A일 수 있고; Y2는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌일 수 있고, Y2가 치환될 수 있을 때, 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; Y3은 O(산소), S(황), SO, SO2, CH2, CF2 또는 NR10B일 수 있고; R10A 및 R10B는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있고; Z는 NH일 수 있고; 각각의 ----는 단일 결합일 수 있고; m은 0, 1 또는 2일 수 있고; 각각의 R5는 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬일 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 국제 특허 출원 공개 WO 2018/178226호에 개시된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의해 포함될 화합물일 수 없다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 국제 특허 출원 공개 WO 2017/181625호에 개시된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의해 포함될 화합물일 수 없다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
및
Figure pct00031
, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 추가의 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
, 및
Figure pct00036
, 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
합성
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 제공된 상세한 교시 내용에 따라 가이드된 주지의 기술을 사용하여 당업자에 의해 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 일반적인 반응도식 1에 따라 제조된다.
반응도식 1
Figure pct00037
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 반응도식 1에 나타낸 제법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 A가 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 거치고 고리를 폐쇄하여 매크로사이클릭 화합물 B를 형성할 수 있다. 반응도식 1에서, P는 적합한 보호기를 나타낸다. 가수분해 반응을 통해 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 얻는다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량과, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "약제학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물 및/또는 염과 다른 화학 성분, 예컨대 희석제 또는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진시킨다. 약제학적 조성물은 또한 화합물을 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적 조성물은 대체로 구체적인 의도된 투여 경로에 맞추어서 조정될 것이다.
용어 "생리학적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 소실시키지도 않고, 조성물을 전달하고자 하는 동물에게 상당한 손상 또는 상해를 미치지도 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 규정한다.
본 명세서에 사용되는 "담체"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 다이메틸 설폭사이드(DMSO)는 많은 유기 화합물이 대상의 세포 또는 조직으로 흡수되는 것을 용이하게 하는 통상적으로 사용되는 담체이다.
본 명세서에 사용되는 "희석제"는 약리학적 활성이 상당히 결여되어 있지만 약제학적으로 필요하거나 바람직할 수 있는 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는, 제조 및/또는 투여하기에 질량이 너무 적은 강력한 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 본 기술 분야에서의 희석제의 통상적인 형태는 완충 수용액, 예컨대 제한 없이, 인간 혈액의 pH 및 등장성을 모방한 인산염 완충 식염수이다.
본 명세서에 사용되는 "부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되어 조성물에, 제한 없이, 벌크, 컨시스턴시(consistency), 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는 기본적으로 불활성인 물질을 지칭한다. 예를 들어, 안정제, 예컨대 산화방지제 및 금속 킬레이트제가 부형제이다. 일 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 산화방지제 및/또는 금속 킬레이트제를 포함한다. "희석제"는 일종의 부형제이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 그 자체로 투여 또는 그것이, 병용 요법에서와 같이, 다른 활성 성분, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 혼합된 약제학적 조성물로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형 및 투여에 대한 기법은 당업자에게 알려져 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 그 자체가 알려진 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 분말화(levigating), 유화, 캡슐화, 봉입(entrapping) 또는 정제화(tableting) 공정에 의해 제조될 수 있다. 게다가, 활성 성분은 그 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조합물에 사용되는 많은 화합물은 약제학적으로 적합한 반대이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
화합물, 염 및/또는 조성물을 투여하는 다수의 기법이 본 기술 분야에 존재하며, 이에는 경구, 직장, 폐, 국소, 에어로졸, 주사, 주입 및 비경구 투여 - 근육내 주사, 피하 주사, 정맥 주사, 수내 주사, 경막내 주사, 직접 뇌실내 주사, 복막내 주사, 비강내 주사 및 안구내 주사를 포함함 - 가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여될 수 있다.
또한, 화합물, 염 및/또는 조성물을 전신 방식보다는 오히려 국부 방식으로, 예를 들어 환부로 직접 화합물의 주사 또는 임플랜테이션(implantation)을 통하여, 종종 데포 제제 또는 서방성 제제로 투여할 수 있다. 더욱이, 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템, 예를 들어 조직 특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 투여할 수 있다. 리포솜은 기관에 표적화되고 기관에 의해 선택적으로 흡수될 것이다. 예를 들어, 호흡기 질병 또는 질환을 표적으로 하는 비강내 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.
조성물은, 필요에 따라, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 제형을 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여에 대한 사용설명서가 첨부될 수 있다. 또한, 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지문이 첨부될 수 있으며, 이러한 통지문은 인간 또는 수의용(veterinary) 투여를 위한 약물의 형태에 대한 정부 기관의 승인을 반영한 것이다. 그러한 통지문은 예를 들어, 처방약에 대한 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 삽입물(insert)일 수 있다. 또한, 적합한 약제학적 담체 중에 제형화된, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 염을 포함할 수 있는 조성물을 제조하여, 적절한 용기에 넣고, 적응 질환의 치료에 대해 라벨링할 수 있다.
용도 및 치료 방법
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 본 명세서에 기재된 암을 앓고 있는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 개선하고/하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선하고/하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 개선하고/하거나 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양 또는 종양을 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 상기 악성 종양 또는 종양의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양 또는 종양의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양 또는 종양의 복제를 억제하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암을 앓고 있는 대상체의 악성 종양 또는 종양을 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 개선하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양 또는 종양을 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 암을 개선하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암으로 인한 악성 종양 또는 종양을 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 암을 개선하거나 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 본 명세서에 기재된 암 유래의 암 세포에 제공하는 것을 포함할 수 있는, Mcl-1의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 Mcl-1의 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 Mcl-1의 활성을 억제하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 본 명세서에 기재된 암 유래의 암 세포에 제공하는 것을 포함할 수 있는, Mcl-1의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 본 명세서에 기재된 암 유래의 암 세포를 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키고, 그럼으로써 Mcl-1의 활성을 억제하는 것을 포함할 수 있는, Mcl-1의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 Mcl-1의 활성을 억제하는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 개선하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 Mcl-1의 활성을 억제함으로써 본 명세서에 기재된 암을 개선하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 실시 형태는 Mcl-1의 활성을 억제함으로써 본 명세서에 기재된 암을 개선하거나 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 암 세포를 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있는, 본 명세서에 기재된 암을 개선하거나 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 화합물은 Mcl-1의 활성을 억제한다.
본 명세서에 개시된 일부 실시 형태는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 본 명세서에 기재된 암을 앓고 있는 대상체 또는 본 명세서에 기재된 암 유래의 암 세포에 제공하는 것을 포함할 수 있는, Mcl-1의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시 형태는 Mcl-1의 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량, 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시 형태는 Mcl-1의 활성을 억제하기 위한, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
적합한 암의 예에는 혈액학적 악성 질병(예컨대, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 미만성 대 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종) 및 고형 종양, 예를 들어 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 유방암, 신경아세포종, 전립선암, 흑색종, 췌장암, 자궁암, 자궁내막암, 결장암, 식도암 및 간암, 골육종, 호지킨 림프종, 중피종, 수막종, 신경교종, 및 상기도소화관, 난소, 갑상선, 위 및 요로의 종양이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 암은 하나 이상의 항암제에 대하여 저항성을 갖게 될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 항암제 (예컨대, 하나 이상의 Mcl-1 억제제)에 대해 저항성을 갖게 된 암을 치료 및/또는 개선하는 데 사용될 수 있다. 대상체가 저항성을 발현하였을 수 있는 항암제의 예로는 Mcl-1 억제제(예컨대, AT101, 감보그산, TW-37, AZD5991, 사부토클락스(BI-97C1), 마리토클락스, UMI-77, A-1210477, S63845, MIK665/S64315, (-)BI97D6 및/또는 AMG176)를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 항암제에 대하여 저항성을 갖게 된 암은 본 명세서에 기재된 암일 수 있다.
몇몇 알려진 Mcl-1 억제제는 치료되는 대상체에서 하나 이상의 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있다. 바람직하지 않은 부작용의 예로는 혈소판감소증, 호중구감소증, 빈혈, 설사, 구토, 메스꺼움, 복통 및 변비를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)은 알려진 Mcl-1 억제제와 관련된 하나 이상의 부작용의 수 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 부작용(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들 중 하나)의 중증도가, 알려진 Mcl-1 억제제(예컨대, AT101, 감보그산, TW-37, AZD5991, 사부토클락스(BI-97C1), 마리토클락스, UMI-77, A-1210477, S63845, MIK665/S64315, (-)BI97D6 및/또는 AMG176)를 제공받은 대상체에 의해 경험된 동일한 부작용의 중증도와 대비하여 25% 적게 할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알려진 Mcl-1을 제공받은 대상체가 경험한 부작용의 수에 비하여 25% 적은 부작용의 수를 가져온다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알려진 Mcl-1을 제공받은 대상체가 경험한 동일한 부작용(예컨대, 본 명세서에 기재된 것들 중 하나)의 중증도에 비하여 약 10% 내지 약 30% 범위로 적은 부작용의 중증도를 가져온다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알려진 Mcl-1을 제공받은 대상체가 경험한 부작용의 수에 비하여 약 10% 내지 약 30% 범위로 더 적은 부작용의 수를 가져온다.
Mcl-1의 활성을 억제하는 것이 유익한, 암의 성장을 치료, 개선 및/또는 억제하는 데 사용될 수 있는 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본 명세서의 PCT 공보의 단락 [0064] 내지 [0084]에서 표제 "화합물" 아래에 기재된 실시 형태 중 어느 하나에 제공되어 있다.
본 명세서에 사용되는 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물을 지칭한다. "동물"은 냉혈 및 온혈 척추동물 및 무척추동물, 예컨대 어류, 갑각류, 파충류 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대 원숭이, 침팬지 및 유인원, 특히 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 대상은 인간일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 대상은 어린이 및/또는 유아, 예를 들어 발열 증세를 보이는 어린이 또는 유아일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 대상은 성인일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료", "치료적" 및 "요법"은 반드시 질환 또는 상태의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 질환 또는 상태의 원치 않는 징후 또는 증상을 어느 정도까지 완화시키는 것이 치료 및/또는 요법인 것으로 간주될 수 있다. 또한, 치료는 대상의 웰빙(well-being) 또는 외모에 대한 전반적인 느낌을 악화시킬 수 있는 행위를 포함할 수 있다.
용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 지시된 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약제학적 제제의 양을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 화합물, 염 또는 조성물의 치료적 유효량은 질환 또는 상태의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나, 치료되는 대상의 생존을 연장시키는 데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며, 치료되는 질환 또는 상태의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용을 고려하여 충분히 당업자의 능력 내에 있다. 용량으로서 필요한 본 명세서에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 치료되는 동물 - 인간을 포함함 - 의 유형, 및 고려 중인 특정 동물의 신체적 특성에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하도록 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병용 투약(concurrent medication)과 같은 인자들 및 의학 분야의 숙련가가 인식할 기타 인자들에 좌우될 것이다.
예를 들어, 화합물 또는 방사선의 유효량은 (a) 암으로 인한 하나 이상의 증상의 경감, 완화 또는 소실, (b) 종양 크기의 감소, (c) 종양의 제거 및/또는 (d) 종양의 장기 질병 안정(성장 정지)을 가져오는 양이다. 폐암(예컨대, 비소세포폐암)의 치료에서, 치료적 유효량은 기침, 숨참 및/또는 통증을 완화시키거나 제거하는 양이다. 다른 예로서, Mcl-1 억제제의 유효량 또는 치료적 유효량은 Mcl-1 활성 및/또는 인산화(예컨대, CDC2의 인산화)의 감소를 가져오는 양이다. Mcl-1 활성의 감소는 당업자에게 알려져 있고, Mcl-1 내인성 키나제 활성 및 하류 기질 인산화의 분석에 의해 결정될 수 있다.
치료에 사용하기 위해 필요한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 질환 또는 상태의 특성 및/또는 증상, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로 담당 의사 또는 임상의의 재량에 따를 것이다. 약제학적으로 허용되는 염의 투여의 경우에, 투여량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정 상황에서는 특히 공격성 질환 또는 상태를 효과적이고도 적극적으로 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 투여량 범위를 초과하거나, 심지어는 훨씬 더 초과하는 양으로 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다.
그러나, 일반적으로, 적절한 용량은 종종 약 0.05 mg/㎏ 내지 약 10 mg/㎏의 범위일 것이다. 예를 들어, 적절한 용량은 약 0.10 mg/㎏(수용자의 체중)/일 내지 약 7.5 mg/㎏(수용자의 체중)/일, 예컨대 약 0.15 mg/㎏(수용자의 체중)/일 내지 약 5.0 mg/㎏(수용자의 체중)/일, 약 0.2 mg/㎏(수용자의 체중)/일 내지 4.0 mg/㎏(수용자의 체중)/일의 범위, 또는 그 사이의 임의의 양일 수 있다. 화합물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있으며; 예를 들어, 단위 투여 형태당 1 내지 500 mg, 10 내지 100 mg, 5 내지 50 mg 또는 이들 사이의 임의의 양의 활성 성분을 함유한다.
바람직한 용량은 편의상 단회 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로, 예를 들어 하루에 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 서브 용량(sub-dose)으로 제시될 수 있다. 서브 용량 자체는 예를 들어, 다수의 별개의 느슨하게 간격진 투여로 더욱더 분할될 수 있다.
당업자에게 용이하게 이해되는 바와 같이, 투여되는 유용한 생체내 투여량 및 특정 투여 방법은 연령, 체중, 병의 중증도, 치료되는 포유류 종, 사용되는 특정 화합물 및 이들 화합물이 사용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 레벨인, 유효 투여량 레벨의 결정은 일상적 방법, 예를 들어 인간 임상 시험, 생체내 검사 및 시험관내 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유용한 투여량은 동물 모델에서의 이의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 이러한 비교는 기존의 약물, 예컨대 시스플라틴 및/또는 젬시타빈에 대한 비교에 의해 행해질 수 있다
투여량 및 투여 간격은 조절 작용 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 부분의 혈장 중 농도를 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 따라 달라질 것이지만, 생체내 및/또는 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개별 특성 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, 혈장 농도를 측정하는데 HPLC 검정 또는 생물학적 검정이 사용될 수 있다. 투여 간격은 또한, MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 조성물은 그 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안에 MEC보다 높은 혈장 중 농도를 유지하는 계획을 사용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
담당 의사가 독성 또는 장기 기능 이상으로 인해 투여를 언제 어떻게 종료, 중단 또는 조절하는지를 안다는 것에 주목해야 한다. 반대로, 담당 의사는 임상 반응이 적절하지 않다면(독성 배제), 치료를 보다 높은 레벨로 조절하는 것도 알 것이다. 관심 장애의 관리에서 투여된 용량의 크기는 치료하고자 하는 질환 또는 상태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 질환 또는 상태의 중증도는 예를 들어, 표준 예후 평가 방법에 의해 부분적으로 평가될 수 있다. 게다가, 용량 및 아마도 투여 빈도는 또한 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기에서 논의된 것과 견줄만한 프로그램은 수의학에서 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물, 염 및 조성물은 공지된 방법을 사용하여 효능 및 독성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 특정 화학 부분을 공유하는 특정 화합물, 또는 그러한 화합물의 서브세트의 독성은 세포주, 예컨대 포유류 세포주, 바람직하게는 인간 세포주에 대한 시험관내 독성을 측정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과는 종종 동물, 예컨대 포유동물, 또는 보다 구체적으로는 인간에서의 독성을 예측한다. 대안적으로, 동물 모델, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 개 또는 원숭이에서의 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇 가지 공인된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델 또는 인간 임상 시험을 사용하여 확립될 수 있다. 효능을 측정하기 위한 모델을 선택할 때, 당업자는 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 처방을 선택하기 위해 최신 기술에 따를 수 있다.
실시예
하기 실시예에서는 추가의 실시 형태가 더욱 상세히 개시되며, 이러한 실시예는 본 발명의 청구범위의 범위를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
중간체 1
메틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00038
진한 HCl(62.5 mL) 및 물(62.5 mL) 중 2-브로모-3-클로로아닐린(25.0 g, 121 mmol)의 교반된 0℃ 용액에, 물(30 mL) 중 NaNO2(8.79 g, 127 mmol)의 용액을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(250 mL) 중 KOAc(167 g, 1.70 mol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 메틸 2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트(17.29 g, 121.3 mmol)를 적가하고 반응물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 DCM(3 × 400 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(200 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 메틸 1-((2-브로모-3-클로로페닐)다이아제닐)-2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트(42 g, 96%)를 적색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 361.1 [M+H]+.
MeOH(420 mL) 중 메틸 1-((2-브로모-3-클로로페닐)다이아제닐)-2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트(42.0 g, 117 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 진한 H2SO4(30.0 mL, 567 mol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, MeOH로 세정하여 다이메틸 (E/Z)-2-(2-(2-브로모-3-클로로페닐)하이드라지네일리덴)헥산다이오에이트(28 g, 61%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 393.2 [M+H]+.
MeOH(290 mL) 중 다이메틸 (E/Z)-2-(2-(2-브로모-3-클로로페닐)하이드라지네일리덴)-헥산다이오에이트(29.0 g, 74.1 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 진한 H2SO4(50.0 mL, 938 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, MeOH로 세정하였다. 침전물을 고진공 하에 건조시켜 중간체 1(14 g, 50% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.82 (br s, 1H), 7.61 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.23 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.37 (t, J=8.0 ㎐, 2H), 2.68 (t, J=8.0 ㎐, 2H); MS (LCMS) 375.9 [M+H]+.
중간체 2
메틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00039
DMF(1.2 L) 중 중간체 1(125 g, 373 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 Cs2CO3(65.3 g, 502 mmol)에 이어서 MeI(95.14 g, 670.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 얼음물(1 L)로 켄칭시키고 30분 동안 교반되도록 하였으며 이때 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, n-펜탄으로 세정하고, 고진공 하에 건조시켜 중간체 2(90 g, 70%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 388.0 [M+H]+.
중간체 3
메틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00040
THF(1.2 L) 중 중간체 2(125 g, 322 mmol)의 교반된 0℃ 용액에 30 분에 걸쳐 THF(1.77 L) 중 1 M BH3 .THF를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(1770 mL) 및 6N HCl(1770 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(2 × 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1 L)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 3(130 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 362.0 [M+H]+.
중간체 4
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-7-브로모-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00041
DCM(1.2 L) 중 중간체 3(125 g, 322 mmol)의 교반된 0℃ 용액에 Et3N(70.66 g, 698.0 mmol) 및 DMAP(3 g)에 이어서 Ac2O(53.4 g, 524)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 0℃에서 물(1 L)로 희석시키고, DCM(2 × 1 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(1 L)로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)로 정제하여 중간체 4(96.3 g, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.50-7.47 (d, J=12.0 ㎐, 1H), 7.24-7.21 (d, J=11.2 ㎐, 1H), 4.32 (s, 3H), 4.08 (t, J=8.8 ㎐ 2H), 3.95 (s, 3H), 3.04 (t, J=10.4 ㎐, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.96 (m, 2H); MS (LCMS) 404.3 [M+H]+.
중간체 5
에틸 (Z)-5-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-2-하이드록시-4-옥소펜트-2-에노에이트
Figure pct00042
t-BuOK(3.60 ㎏, 32.1 mol)를 THF(21 L)에 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 다이에틸 옥살레이트(4.69 ㎏, 32.1 mol)를 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 1-((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)프로판-2-온(8.50 ㎏, 27.2 mol)을 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물을 EtOAc(5 L)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 1 N HCI로 pH ~2 내지 3으로 산성화시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc(8 L, 3 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 중간체 5(12.4 ㎏, 미정제)를 오일로서 수득하였다.
중간체 6
에틸 5-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00043
중간체 5(7.20 ㎏, 17.5 mol)를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(3.60 L) 및 트리플루오로에탄올(3.60 L)에 용해시켰다. 동일한 사이즈의 2개의 반응을 동시에 실행하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메틸히드라진(2.01 ㎏, 17.5 mol)을 0℃에서 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물을 합치고 농축시켰다. 물(7 L)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(5 L, 3 L, 2 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(3 L)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 중간체 6(3.50 ㎏, 24%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.64-7.67 (m, 4H), 7.39-7.49 (m, 6H), 6.56 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.38-4.43 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.0 ㎐, 3H), 1.05 (s, 9H).
중간체 7
에틸 5-((아세틸티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00044
중간체 6(3.50 ㎏, 8.28 mol)을 실온에서 THF(7 L)에 용해시켰다. 1 M TBAF(8.28 L)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 용매를 감압 하에 제거하였다. 염수(10 L)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(10 L, 1 L × 10)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 에틸 5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트(1.30 ㎏, 82%)를 오일로서 수득하였다.
DCM(7.80 L) 중 화합물 에틸 5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트(1.30 ㎏)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. SOCl2(924 g, 7.76 mol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 혼합물을 농축 건조시켰다. EtOAc(1.5 L)를 잔류물에 첨가하였다. 용액을 포화 NaHCO3(500 mL × 2)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 에틸 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트(1.28 ㎏, 89.5%)를 오일로서 수득하였다.
CH3CN(7.20 L) 중 화합물 에틸 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트(1.28 ㎏, 6.32 mol)의 혼합물에 KI (1.05 ㎏, 6.32 mol)를 N2 하에 실온에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, AcSK(1.08 ㎏, 9.48 mol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 이때 반응은 TLC에 의해 완료된 것으로 결정되었다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 물(5 L) 및 EtOAc(4 L)를 잔류물에 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)로 정제하여 중간체 7(1.36 ㎏, 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 243.0 [M+H]+.
중간체 8
6-브로모-8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린
Figure pct00045
4-브로모-2-메톡시아닐린(2.40 ㎏, 11.9 mol)을 실온에서 N2 하에 H2SO4(4.80 L) 및 H2O(3.60 L) 중의 나트륨 3-니트로벤젠술포네이트(4.01 ㎏, 17.8 mol) 및 프로판-1,2,3-트리올(5.14 ㎏, 55.8 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2 M NaOH로 pH ~10으로 서서히 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (5 L × 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(10 L)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 고체를 고진공 하에 건조시켜 6-브로모-8-메톡시퀴놀린(2.88 ㎏)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (LCMS) 238.0 [M+H]+.
6-브로모-8-메톡시퀴놀린(2.88 ㎏, 12.1 mol)을 N2 하에 25℃에서 40% HBr(34.3 ㎏, 169 mol)에 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 48시간 동안 교반하였으며, 이때 반응은 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 4 M NaOH로 pH ~7로 서서히 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc (7.5 L × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(5 L)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 석유 에테르:EtOAc(~5 L, 10:1)로 분쇄하고, 고진공 하에 건조시켜 6-브로모퀴놀린-8-올(1.80 ㎏, 62.7%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 223.9 [M+H]+.
K2CO3(2.22 ㎏, 16.1 mol)를 실온에서 N2 하에 DMF(10.8 L) 중의 PMB-Cl(1.51 ㎏, 9.64 mol) 및 6-브로모퀴놀린-8-올(1.80 ㎏, 8.03 mol)의 혼합물에 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물을 물(20 L)에 부었다. 고체가 형성되었고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 케이크를 DCM(10 L)에 용해시켰다. 유기 상을 염수(5 L)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(5 L)로 분쇄하고, 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 중간체 8(1.70 ㎏, 60.0%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 344.0 [M+H]+.
중간체 9
에틸 5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00046
Pd2(dba)3(19.9 g, 21.8 mmol)을 아르곤 하에 1,4-디옥산(3 L) 및 H2O(750 mL) 중의 중간체 7(151 g, 654 mmol), 중간체 8(150 g, 436 mmol), XPhos(19.9 g, 41.9 mmol), 및 K2CO3(63.0 g, 457 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 12시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 동일한 스케일의 9개의 반응을 동시에 수행하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 합치고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 물(2 L) 및 EtOAc(2 L)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수층을 EtOAc(500 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 MTBE(5 L)로 재결정화함으로써 정제하여 중간체 9(1.30 ㎏, 64%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 8.77-8.78 (m, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.4 ㎐, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.15-4.20 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.2 ㎐, 3H); MS (LCMS) 464.2 [M+H]+.
중간체 10
6-(((3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)티오)-8-((4-에톡시벤질)옥시)퀴놀린
Figure pct00047
EtOH(6.5 L) 및 THF(1.3 L) 중의 중간체 9(1.30 ㎏, 2.80 mol) 및 CaCl2(623 g, 5.61 mol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(318 g, 8.41 mol)를 0 내지 10℃에서 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 가열 욕을 제거하고, 반응물을 빙욕에서 냉각시켰다. 포화 NH4Cl(6.5 L)을 혼합물에 0 내지 20℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2.5 L × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 EtOH:H2O(1:1, 10L)로 분쇄하고, 여과하였다. 필터 케이크를 질소 하에 건조시켜 (5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(990 g)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
DMF(4.50 L) 중 (5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(990 g, 2.35 mol), 2,6-루티딘(1.01 ㎏, 9.39 mol) 및 LiCl(498 g, 11.7 mol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. MsCl(543 g, 4.74 mol)을 0 내지 10℃에서 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 물(5 L) 및 EtOAc(3 L)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수층을 EtOAc(2 × 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(1 L × 3)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 중간체 10(0.79 ㎏, 74.2%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
중간체 11
S-((5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸) 에탄티오에이트
Figure pct00048
KI(298 g, 1.80 mol) 및 AcSK(410 g, 3.59 mol)를 실온에서 CH3CN(4.7 L) 중 중간체 10(790 g, 1.80 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 물(5 L) 및 EtOAc(3 L)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수층을 EtOAc(500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(1 L × 3)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 중간체 11 (502 g, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, MeOH-d 4 ) δ 8.81-8.82 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.0 ㎐, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.00 (d, J=8.4 ㎐, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS (LCMS) 480.2 [M+H]+.
중간체 12
메틸 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-카르복실레이트
Figure pct00049
MeOH(100 mL) 중 5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-카르복실산(10.0 g, 65.7 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 SOCl2(15.64 g, 131.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 환류 하에 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 용매를 증발시키고, MeOH와 공-증류시켰다. 고체를 고진공 하에 건조시켜 중간체 12(10 g, 92%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 167.1 [M+H]+.
중간체 13
(5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)메탄올
Figure pct00050
THF(100 mL) 중의 중간체 12(10.0 g, 60.2 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 THF 중의 2M LiAlH4(60.2 mL, 120 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물을 포화 NH4Cl(100 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(4 × 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 20% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 중간체 13(6.5 g, 78%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 139.1 [M+H]+.
중간체 14
(3-브로모-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-일)메탄올
Figure pct00051
DCM(50 mL) 중의 중간체 13(4.00 g, 28.9 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NBS(5.18 g, 28.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(50 mL)로 희석하고, DCM(3 × 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 펜탄:에테르(1:1)(3 × 20 mL)로 분쇄시켜 중간체 14(5.0 g, 79%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (LCMS) 217.0 [M+H]+.
중간체 15
3-브로모-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸
Figure pct00052
DMF(40 mL) 중 중간체 14(4.00 g, 18.4 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH(60%)(1.1 g, 27.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(4.04 g, 25.8 mmol) 및 KI(300 mg, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 포화 NH4Cl(50 ml)로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(4 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 × 50 mL), 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 20% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 중간체 15(3.4 g, 54%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 336.9 [M+H]+.
중간체 16
2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸
Figure pct00053
THF(200 mL) 중 중간체 15(10.0 g, 29.8 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 헥산 중 1.6 M n-BuLi(27.9 mL, 44.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 50분 동안 교반하였다. 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(22.14 mL, 119.04 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 온도를 실온으로 서서히 증가시켰다. 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하고, 반응물을 EtOAc(200 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(2 × 50 mL)로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 30-50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 중간체 16(8.8 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 385.4 [M+H]+.
중간체 17
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00054
1,4-다이옥산(110 mL) 중 중간체 16(11.4 g, 30.0 mmol)의 교반된 용액에 중간체 4(6.03 g, 15.0 mmol) 및 Cs2CO3(19.5 g, 60.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(dtbpf)Cl2(1.17 g, 1.80 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 탈기시켰다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료되면, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(150 mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드에 통과시키고, EtOAc(50 mL)로 세정하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 50-70% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 중간체 17(4.2 g, 30%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (LCMS) 580.4 [M+H]+
중간체 18
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(2-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00055
DCM(90 mL) 중 중간체 17(9.0 g, 15.5 mmol)의 교반된 0℃ 용액에 TFA(17.6 mL, 155 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(100 mL)로 0℃에서 켄칭시켰다. 고체를 여과에 의해 회수하고, 물(100 mL)로 세정하였다. 고체를 DCM(500 mL)에 용해시키고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 70% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 중간체 18(4.9 g, 68%)을 오일로서 수득하였다. MS (LCMS) 460.2 [M+H]+.
중간체 19
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(2-(클로로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00056
아르곤 하에 DCM(70 mL) 중의 중간체 18(7.00 g, 15.2 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 SOCl2(1.32 mL, 18.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DCM(250 mL)과 포화 NaHCO3(100 mL) 사이에 층분리시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켜 중간체 19(7.0 g, 96%)를 반고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 478.3 [M+H]+.
중간체 20
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(2-(요오도메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00057
건조 MeCN(70 mL) 중 중간체 19(7.00 g, 14.7 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 NaI(3.93 g, 26.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완료되면, 용매를 증발시키고, 혼합물을 물(250 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 중간체 20(8 g)을 반고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 570.3 [M+H]+.
중간체 21
메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00058
MeOH(40 mL) 및 THF(10 mL) 중 중간체 20(4.00 g, 7.01 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(0.968 g, 7.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 다른 플라스크에서, 메탄올(15 mL) 중 중간체 11(3.30 g, 7.02 mmol)을 아르곤으로 10분 동안 탈기시킨 다음, 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 물(150 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 × 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 100% EtOAc/)로 정제하여 중간체 21(6.2 g, 45% 2단계)을 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 837.5 [M+H]+.
중간체 22
메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(((8-하이드록시퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00059
DCM(90 mL) 중 중간체 21(6.20 g, 7.40 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 TFA(5.70 mL, 74.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DCM(200 mL)과 포화 NaHCO3(200 mL) 사이에 층분리시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 100% EtOAc)로 정제하여 중간체 22(3.2 g, 60%)를 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 717.6 [M+H]+.
중간체 23
메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-25,26-다이하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00060
톨루엔(5 mL) 중 TPP(730 mg, 2.79 mmol)의 교반된 용액에 THF(5 mL) 중 다이-tert-부틸 다이아조-1,2-다이카르복실레이트(641 mg, 2.79 mmol) 및 중간체 22(1.00 g, 1.39 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 물(50 mL), 포화 NaHCO3(50 mL) 및 염수(50mL)로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 100% EtOAc)로 정제하여 중간체 23(650 mg, 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 699.5 [M+H]+.
중간체 24A
(R a)-(+)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00061
중간체 24B
(S a)-(-)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00062
MeOH(6 mL) 및 AcOH(6 mL) 중 중간체 23(600 mg, 0.858 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 NaCNBH3(532 mg, 8.58 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 농축시키고, DCM(50 mL)과 포화 NaHCO3(20 mL) 사이에 층분리시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 100% EtOAc)로 정제하여 라세미체 메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11 H,24 H,61 H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)피라졸라사이클로-트라이데카판-12-카르복실레이트(150 mg, 24%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 703.3 [M+H]+. 회전장애 이성질체를 키랄 SFC 크로마토그래피(Chiralcel OJ-3 (30 × 250 mm) 칼럼, 30% MeOH)로 분리하여 피크 1(중간체 24A, 54 mg) 및 피크 2(중간체 24B, 54 mg)를 얻었다. 중간체 24A: 회백색 고체; 99.9% 키랄 순도; MS (LCMS) 703.7 [M+H]+. 중간체 24B: 회백색 고체; 99.3% 키랄 순도; MS (LCMS) 703.9 [M+H]+. 중간체 24A 및 중간체 24B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
실시예 1A
(R a)-(+)-(Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00063
MeOH/THF/H2O(1:1:1, 2.5 mL) 중 중간체 24A(40 mg, 0.057 mmol)의 교반된 용액에 LiOH·H2O(36 mg, 0.85 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료되면, 용매를 증발시켰다. 수성 층을 2 N HCl 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 고체를 여과하고, 물(5 mL)로 세정하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 1A(25 mg, 64%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 99.4% 키랄 순도; NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (brs, 1H), 7.74 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.94 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 3.82 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.59-3.18 (m, 8H), 3.49-3.48 (m, 1H) 3.30-3.20 (m, 5H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 7H), 2.20 (brs, 1H), 1.98 (brs, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H); MS (LCMS) 689.3 [M+H]+.
실시예 1B
(S a)-(-)-(Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00064
MeOH/THF/H2O(1:1:1, 2.5 mL) 중 중간체 24B(50 mg, 0.071 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 LiOH·H2O(44 mg, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료되면, 용매를 증발시켰다. 수성 층을 2 N HCl 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 고체를 여과하고, 물(5 mL)로 세정하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 1B(35 mg, 72%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 99.8% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (brs, 1H), 7.71 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.09 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.13-4.10 (m, 3H), 3.76 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.70-3.60 (m, 5H), 3.50 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 4H), 3.00 (d, J=16 ㎐, 1H), 2.70-2.50 (m, 8H), 2.10-2.10 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H); MS (LCMS) 689.3 [M+H]+. 실시예 1A 및 실시예 1B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
중간체 25
메틸 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트
Figure pct00065
중간체 25를, 중간체 12의 제조로부터의 절차에 따라 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산으로부터 합성하였다. MS (LCMS) 181.1 [M+H]+.
중간체 26
(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00066
중간체 26을, 중간체 13의 제조 절차에 따라 중간체 25로부터 합성하였다. MS (LCMS) 153.1 [M+H]+.
중간체 27
(3-브로모-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00067
중간체 27을, 중간체 14의 제조 절차에 따라 중간체 26으로부터 합성하였다. MS (LCMS) 231.0 [M+H]+.
중간체 28
3-브로모-2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00068
중간체 28을, 중간체 15의 제조 절차에 따라 중간체 27로부터 합성하였다. MS (LCMS) 351.0 [M+H]+.
중간체 29
2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘
Figure pct00069
중간체 29를, 중간체 16의 제조 절차에 따라 중간체 28로부터 합성하였다. MS (LCMS) 399.4 [M+H]+.
중간체 30
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00070
중간체 30을, 중간체 17의 제조 절차에 따라 중간체 29 및 중간체 4로부터 합성하였다. MS (LCMS) 594.4 [M+H]+.
중간체 31
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(2-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00071
중간체 31을, 중간체 18의 제조 절차에 따라 중간체 30으로부터 합성하였다. MS (LCMS) 474.4 [M+H]+.
중간체 32
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(2-(클로로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00072
중간체 32를, 중간체 19의 제조 절차에 따라 중간체 31로부터 합성하였다. MS (LCMS) 492.4 [M+H]+.
중간체 33
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(2-(요오도메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00073
중간체 33을, 중간체 20의 제조 절차에 따라 중간체 32로부터 합성하였다. MS (LCMS) 584.2 [M+H]+.
중간체 34
메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00074
중간체 34를, 중간체 21의 제조 절차에 따라 중간체 33 및 중간체 11로부터 합성하였다. MS (LCMS) 851.5 [M+H]+.
중간체 35
메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(((8-하이드록시퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00075
중간체 35를, 중간체 22의 제조 절차에 따라 중간체 34로부터 합성하였다. MS (LCMS) 731.5 [M+H]+
중간체 36
메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-24,25,26,27-테트라하이드로-11H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00076
중간체 36을, 중간체 23의 제조 절차에 따라 중간체 35로부터 합성하였다. MS (LCMS) 712.9 [M+H]+.
중간체 37A
(R a)-(+)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00077
중간체 37B
(S a)-(-)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00078
중간체 37A 및 37B를, 중간체 24A 및 24B의 제조 절차에 따라 중간체 36으로부터 합성하여 라세미체 메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트(700 mg)를 얻었다. 회전장애 이성질체를 키랄 SFC 크로마토그래피(Chiralcel-OJ-H (30 × 250 mm) 칼럼, 30% MeOH)로 분리하여 피크 1(중간체 37A, 300 mg) 및 피크 2(중간체 37B, 310 mg)를 얻었다. 중간체 37A: 회백색 고체; 99.9% 키랄 순도; MS (LCMS) 717.5 [M+H]+. 중간체 37B: 회백색 고체; 99.7% 키랄 순도; MS (LCMS) 717.5 [M+H]+. 중간체 37A 및 중간체 37B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
실시예 2A
(R a)-(+)-(Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00079
실시예 2A를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 37A로부터 합성하였다. 실시예 2A: (265 mg, 90%), 황색 고체; 99.4% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.24 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.23 (bs, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.91 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.77 (d, J=15.2 ㎐ 1H), 3.58-3.57 (m, 7H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 3H), 2.40-2.33 (m, 3H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.76 (bs, 4H); MS (LCMS) 703.4 [M+H]+.
실시예 2B
(S a)-(-)-(Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00080
실시예 2B를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 37B로부터 합성하였다. 실시예 2B: (275 mg, 93%), 황색 고체; 97.6% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.2 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.93 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.90 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 3.75 (d, J=15.2 ㎐, 1H), 3.65-3.48 (m, 9H), 3.33-3.30 (m, 6H), 2.70-2.60 (m, 3H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.2-2.10 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 4H); MS (LCMS) 703.4 [M+H]+. 실시예 2A 및 실시예 2B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
중간체 38
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(2-포르밀-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00081
CH2Cl2(70 mL) 중 중간체 18(6.60 g, 14.4 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 Dess―Martin 페리오디난(6.70 g, 15.8 mmol) 및 NaHCO3(5.43 g, 64.7 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 DCM(200 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 중간체 38(4.5 g, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 458.3 [M+H]+.
중간체 39
메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-7-(2-((메틸아미노)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00082
MeOH(35 mL) 중 중간체 38(3.50 g, 7.66 mmol)의 교반된 용액에 TEA(2.12 mL, 15.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음에, 0℃로 냉각시켰다. THF 중 2M 메틸아민(7.65 mL, 15.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. NaBH4(0.565 g, 14.9 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물을 증발 건조시키고 냉수(100 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(2 × 200 mL)로 추출하고, 염수(100 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, MeOH/DCM)로 정제하여 중간체 39(1.8 g, 56%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 431.8 [M+H]+.
중간체 40
메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00083
DMF (10 mL) 중 중간체 39(900 mg, 2.09 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 K2CO3(578 mg, 4.19 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고, 중간체 10(1.19 g, 2.72 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음에, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 동일한 스케일의 2개의 반응을 동시에 실행하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물을 냉수(50 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, MeOH/DCM)로 정제하여 중간체 40(1.3 g, 38%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 834.6 [M+H]+.
중간체 41
메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(((8-하이드록시퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00084
중간체 41을, 중간체 22의 제조 절차에 따라 중간체 40으로부터 합성하였다. MS (LCMS) 714.5 [M+H]+.
중간체 42
메틸 (Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-25,26-다이하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00085
중간체 42를, 중간체 23의 제조 절차에 따라 중간체 41로부터 합성하였다. MS (LCMS) 696.5 [M+H]+.
중간체 43A
(R a)-(+)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00086
중간체 43B
(S a)-(-)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00087
중간체 43A 및 43B를, 중간체 24A 및 24B의 제조 절차에 따라 중간체 42로부터 합성하여 라세미체 메틸 (Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트(340 mg, 56%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 회전장애 이성질체를 키랄 SFC 크로마토그래피(Lux Cellulose-2 (30 × 250 mm) 칼럼, 40% (0.2% MeOH 중 7M NH3, CH3CN:MeOH; 1:1))로 분리하여 피크 1(중간체 43A, 130 mg) 및 피크 2(중간체 43B, 120 mg)를 얻었다. 중간체 43A: 회백색 고체; 99.8% 키랄 순도; MS (LCMS) 700.4 [M+H]+. 중간체 43B: 회백색 고체; 98.3% 키랄 순도; MS (LCMS) 700.5 [M+H]+. 중간체 43A 및 중간체 43B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
실시예 3A
(R a)-(+)-(Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00088
실시예 3A를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 43A로부터 합성하였다. 실시예 3A: (51 mg, 40%), 백색 고체; 96.8% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.33 (br s, 1H), 10.10-9.20 (m, 1H), 8.00-7.80 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.50-6.30 (m, 2H), 5.30-5.00 (m, 2H), 4.60-3.33 (m, 17H), 3.33-3.00 (m, 3H), 2.90-2.40 (m, 9H), 2.20-2.00 (m 2H), 1.80-1.60 (m, 2H); MS (LCMS) 686.4[M+H]+.
실시예 3B
(S a )-(-)-(Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00089
실시예 3B를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 43B로부터 합성하였다. 실시예 3B: (55 mg, 47%), 백색 고체; 98.5% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.36 (br s, 1H), 10.10-9.20 (m, 1H), 8.00-7.80 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.50-6.30 (m, 2H), 5.30-5.05 (m, 2H), 4.40-3.80 (m, 7H), 3.75-3.40 (m, 10H), 3.33-3.00 (m, 3H), 2.90-2.50 (m, 9H), 2.30-2.15 (m 2H), 1.80-1.80 (m, 2H); MS (LCMS) 686.4[M+H]+. 실시예 3A 및 실시예 3B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
중간체 44
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(2-포르밀-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00090
중간체 44를, 중간체 38의 제조 절차에 따라 중간체 31로부터 합성하였다. MS (LCMS) 472.3 [M+H]+.
중간체 45
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-1-메틸-7-(2-((메틸아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00091
중간체 45를, 중간체 39의 제조 절차에 따라 중간체 44로부터 합성하였다. MS (LCMS) 487.5 [M+H]+.
중간체 46
메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00092
0℃에서 DMF(5 mL) 중 중간체 45(1.0 g, 2.05 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(485 mg, 3.509 mmol) 및 중간체 10(0.990 mg, 2.26 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 2개의 균등한 반응을 동시에 실행하였다. 반응물을 합치고, 물(100 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, MeOH/DCM)로 정제하여 메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(2-((((5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)-메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로-[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.9 g, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 890.6 [M+H]+.
MeOH(10 mL) 중 메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(2-((((5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)-아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(950 mg, 1.067 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 K2CO3(294 mg 2.14 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2개의 균등한 반응을 동시에 실행하였다. 반응 혼합물을 합치고, 물(50 mL) 및 DCM(100 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 화합물을 고진공 하에 건조시켜 중간체 46(1.8 g)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS (LCMS) 848.7 [M+H]+.
중간체 47
메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(((8-하이드록시퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00093
중간체 47을, 중간체 22의 제조 절차에 따라 중간체 46으로부터 합성하였다. MS (LCMS) 728.3 [M+H]+.
중간체 48
메틸 (Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-24,25,26,27-테트라하이드로-11H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00094
중간체 48을, 중간체 23의 제조 절차에 따라 중간체 47로부터 합성하였다. MS (LCMS) 710.5 [M+H]+.
중간체 49A
(R a)-(+)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00095
중간체 49B
(S a)-(-)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00096
중간체 49A 및 49B를, 중간체 24A 및 24B의 제조 절차에 따라 중간체 48로부터 합성하여 라세미체 메틸 (Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로-트라이데카판-12-카르복실레이트(130 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 714.3 [M+H]+. 회전장애 이성질체를 키랄 SFC 크로마토그래피(Lux Cellulose-2 (30 × 250 mm) 칼럼, 40% (0.2% MeOH 중 7M NH3, CH3CN:MeOH: 1:1))로 분리하여 피크 1(중간체 49A, 40 mg) 및 피크 2(중간체 49B, 50 mg)를 얻었다. 중간체 49A: 회백색 고체; 99.9% 키랄 순도; MS (LCMS) 714.3 [M+H]+. 중간체 49B: 회백색 고체; 99.7% 키랄 순도; MS (LCMS) 714.3 [M+H]+. 중간체 49A 및 중간체 49B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
실시예 4A
(R a)-(+)-(Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00097
실시예 4A를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 49A로부터 합성하였다. 실시예 4A: (29 mg, 74%), 백색 고체; 98.6% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.32 (s, 1H), 10.10-9.20 (m, 1H), 7.90 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.25 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.43-6.35 (m, 2H), 5.62-5.55 (m, 2H), 4.50-3.50 (m, 18H), 3.10-2.90 (m, 4H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.10-1.60 (m, 9H); MS (LCMS) 700.3 [M+H]+.
실시예 4B
(S a)-(-)-(Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00098
실시예 4B를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 49B로부터 합성하였다. 실시예 4B: (23.5 mg, 48%), 백색 고체; 99.7% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.32 (s, 1H), 10.10-9.20 (m, 1H), δ 7.93 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 6.46-6.34 (m, 2H), 5.07 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.09-3.93 (m, 16H), 3.33-3.03 (m, 4H), 2.65-2.70 (m, 3H), 2.42-2.00 (m, 6H), 1.50-1.90 (m, 4H); MS (LCMS) 700.1 [M-H]+. 실시예 4A 및 실시예 4B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
중간체 50
3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-5-에티닐-1-메틸-1H-피라졸
Figure pct00099
THF(2.5 L) 중 에틸 3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(250 g, 613 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 Cs2CO3(239 g, 735 mmol) 및 MeI(95.7 g, 674 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물을 물(2 L)로 켄칭시키고, EtOAc(2 × 2 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(3 L)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 에틸 3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(130 g, 50%)를 오일로서 수득하였다. MS (LCMS) 423.4 [M+H]+.
THF(1.2 L) 중 에틸 3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(120 g, 284 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 THF 중 2.4 M LiAlH4(118 mL, 284 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(20 mL)에 이어서 15% NaOH(20 mL)를 적가함으로써 켄칭시켰다. 혼합물을 물(50 mL) 및 EtOAc(1 L)로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 EtOAc(1 L)로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(2 L)로 세정하고, 여과하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 40% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 (3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)-메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올(81 g, 75%)을 오일로서 수득하였다. MS (LCMS) 381.3 [M+H]+.
THF(800 mL) 중 (3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올(80.0 g, 210 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 MnO2(201.2 g, 2.32 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc(1 L)로 세정하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 10% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르브알데하이드(36 g, 45%)를 오일로서 수득하였다. MS (LCMS) 379.5 [M+H]+.
THF(360 mL) 중 3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르브알데하이드(36.0 g, 95.2 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(27.44 g, 142.8 mmol) 및 K2CO3(39.42 g, 285.7 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완료되면, 반응물을 물(100 mL)로 켄칭시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(200 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 10% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 중간체 50(32 g, 90%)을 오일로서 수득하였다. MS (LCMS) 375.5 [M+H]+.
중간체 51
6-((3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에티닐)-8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린
Figure pct00100
DMF(260 mL) 중 중간체 8(26.0 g, 75.8 mmol)의 탈기된 용액에 중간체 50(36.85 g, 98.54 mmol), CuI(1.44 g, 7.58 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(5.32 g, 7.58 mmol), 및 TEA(42.5 mL, 303 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 탈기시키고, 이어서 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 물(200 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(2 × 100 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 40% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 중간체 51(40 g, 82%)을 오일로서 수득하였다. MS (LCMS) 638.4 [M+H]+.
중간체 52
(5-(2-(8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민
Figure pct00101
THF(400 mL) 중 중간체 51(40.0 g, 62.8 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 THF 중 1.0 M TBAF(62.8 mL, 62.8 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물을 EtOAc(300 mL)로 희석시키고, 물(100 mL) 및 염수(200 mL)로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 40% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 (5-((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)에티닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(19 g, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 400.3 [M+H]+.
DMF(190 mL) 중 (5-((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)에티닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(19.0 g, 47.6 mmol)의 교반된 용액에 2,6-루티딘(25.5 g, 238 mmol) 및 LiCl(12.1 g, 286 mmol)을 첨가하였다. MsCl(10.9 g, 95.2 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(200 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 60% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 6-((3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에티닐)-8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린(17 g, 85%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 418.3 [M+H]+.
건조 MeCN (170 mL) 중 6-((3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에티닐)-8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린(17.0 g, 40.8 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 NaN3(13.25 g, 203.8 mmol) 및 KI(6.77 g, 40.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(250 mL)에 용해시키고, 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 분쇄하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 6-((3-(아지도메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에티닐)-8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린(13 g, 72%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 425.3[M+H]+.
건조 MeOH:DCM(2:1, 195 mL) 중 6-((3-(아지도메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에티닐)-8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린(13.0 g, 30.6 mmol)의 교반된 용액에10 중량 %Pd/C(8 g)를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 1 atm H2 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 패드를 10% MeOH/DCM으로 세정하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(C18, 20% H2O:CH3CN)로 정제하여 중간체 52(5 g, 40%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 403.3 [M+H]+.
중간체 53
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(2-((((5-(2-(8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00102
MeOH(12 mL) 중 중간체 38(1.20 g, 2.63 mmol)의 교반된 용액에 중간체 52(1.06 g, 2.63 mmol) 및 TEA(0.55 mL, 3.94 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaBH4(199 mg, 5.25 mmol)를 0℃에서 나누어 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완료되면, 용매를 증발시키고, 반응물을 DCM(50 mL)으로 희석시켰다. 혼합물을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 2% MeOH/DCM)로 정제하여 중간체 53(1 g, 45%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 844.7 [M+H]+.
중간체 54
메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(2-(8-하이드록시퀴놀린-6-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00103
MeOH(20 mL) 중 중간체 53(1.90 g, 2.25 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 NaHCO3(947 mg, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류시켰다. LCMS에 의해 완료되면, 반응물을 DCM(30 mL)으로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 패드를 DCM(50 mL)으로 세정하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(2-(8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.7 g)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 802.6 [M+H]+.
DCM(17 mL) 중 메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(2-(8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.70 g, 2.12 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 TFA(1.62 mL, 21.2 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완료되면, 용매를 증발시키고, 포화 NaHCO3(50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 DCM(2 × 80 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 4% MeOH/DCM)로 정제하여 메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(2-(8-하이드록시퀴놀린-6-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일) 메틸)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.43 g, 95%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 682.6 [M+H]+.
DCE(10 mL) 중 메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(2-(8-하이드록시퀴놀린-6-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.00 g, 1.47 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 37% 수성 포름알데하이드(0.086 mL, 3.14 mmol), NaOAc(154 mg, 1.88 mmol), 및 Na(OAc)3BH(154 mg, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완료되면, 반응물을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 균등한 스케일의 2개의 반응을 동시에 실행하고 정제를 위해 합쳤다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 2% MeOH/DCM)로 정제하여 중간체 54(1 g, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 696.6 [M+H]+.
중간체 55
메틸 (Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-25,26-다이하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00104
중간체 55를, 중간체 23의 제조 절차에 따라 중간체 54로부터 합성하였다. MS (LCMS) 678.4 [M+H]+.
중간체 56A
(R a)-(+)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00105
중간체 56B
(S a)-(-)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00106
중간체 56A 및 56B를, 중간체 24A 및 24B의 제조 절차에 따라 중간체 55로부터 합성하여 라세미체 메틸 (Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트(200 mg)를 얻었다. 회전장애 이성질체를 키랄 SFC 크로마토그래피(Chiralcel OD-H (30 × 250 mm) 칼럼, 40% (0.2% MeOH 중 7M 메탄올성 NH3))로 분리하여 피크 1(중간체 56A, 38 mg) 및 피크 2(중간체 56B, 36 mg)를 얻었다. 중간체 56A: 갈색 고체; 96.9% 의 키랄 순도; MS (ESI) 682.6 [M+H]+; 중간체 56B: 갈색 고체; 99.0% 키랄 순도; MS (ESI) 682.6 [M+H]+. 중간체 56A 및 중간체 56B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
실시예 5A
(R a)-(+)-(Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00107
실시예 5A를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 56A로부터 합성하였다. 실시예 5A: (22 mg, 60%), 회백색 고체; 99.9% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.40 (br s, 1H), 7.75 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.16 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.58 (br s, 2H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.58 (s, 4H), 3.50-3.33 (m, 5H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.00-2.50 (m, 14H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 2H); MS (ESI) 668.5 [M+H]+.
실시예 5B
(S a)-(-)-(Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00108
실시예 5B를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 56B로부터 합성하였다. 실시예 5B: (18 mg, 51%), 회백색 고체; 99.9% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.40 (br s, 1H), 7.79 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.18 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.58 (s, 4H), 3.50-3.33 (m, 5H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.00-2.50 (m, 14H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.70-1.60 (m, 2H); MS (ESI) 668.5 [M+H]+. 실시예 5A 및 실시예 5B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
중간체 57
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(2-((((5-(2-(8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00109
중간체 57을, 중간체 53의 제조 절차에 따라 중간체 44 및 중간체 52로부터 합성하였다. MS (LCMS) 858.6 [M+H]+.
중간체 58
메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(2-(8-하이드록시퀴놀린-6-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00110
중간체 58을, 중간체 54의 제조 절차에 따라 중간체 57로부터 제조하였다. MS (LCMS) 710.6 [M+H]+.
중간체 59
메틸 (Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-24,25,26,27-테트라하이드로-11H,61H-10-옥사-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00111
중간체 59를, 중간체 23의 제조 절차에 따라 중간체 58로부터 제조하였다. MS (ESI) 692.6 [M+H]+.
중간체 60A
(R a)-(+)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00112
중간체 60B
(S a)-(-)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00113
중간체 60A 및 60B를, 중간체 24A 및 24B의 제조 절차에 따라 중간체 59로부터 합성하여 라세미체 메틸 (Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트(180 mg)를 얻었다. 회전장애 이성질체를 키랄 SFC 크로마토그래피(Chiralcel OD-H (30 × 250 mm) 칼럼, 50% (0.2% MeOH 중 7M 메탄올성 NH3))로 분리하여 피크 1(중간체 60A, 70 mg) 및 피크 2(중간체 60B, 70 mg)를 얻었다. 중간체 60A: 회백색 고체; 98.0% 키랄 순도; MS (ESI) 696.1 [M+H]+. 중간체 60B: 회백색 고체; 99.9% 키랄 순도; MS (ESI) 696.1 [M+H]+. 중간체 60A 및 중간체 60B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
실시예 6A
(R a)-(+)-(Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00114
실시예 6A를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 60A로부터 합성하였다. 실시예 6A: (25 mg, 37%), 회백색 고체; 98.3% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.35 (br s, 1H), 10.10-9.50 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.35-6.20 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.30-3.33 (m, 14H), 3.30-2.50 (m, 11H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 4H); MS (ESI) 682.6 [M+H]+.
실시예 6B
(S a)-(-)-(Z)-16-클로로-11,61,4-트라이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00115
실시예 6B를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 60B로부터 합성하였다. 실시예 6B: (29 mg, 42%), 회백색 고체; 99.9% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.3 (br s, 1H), 10.01-9.40 (m, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 6.35-6.20 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.30-3.65 (m, 6H), 3.60-3.33 (m, 9H), 3.30-2.50 (m, 12H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 4H); MS (ESI) 682.6 [M+H]+. 실시예 6A 및 실시예 6B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
중간체 61
메틸 7-브로모-6-플루오로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00116
중간체 61을, 중간체 1의 제조 절차에 따라 2-브로모-3-플루오로아닐린으로부터 합성하였다. MS (LCMS) 358.1[M+H]+.
중간체 62
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-7-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00117
중간체 62를, 중간체 2 내지 4의 제조 절차에 따라 중간체 61로부터 합성하였다. MS (LCMS) 386.2 [M+H]+.
중간체 63
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-플루오로-7-(2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00118
중간체 63을, 중간체 17의 제조 절차에 따라 중간체 62 및 중간체 16으로부터 합성하였다. MS (LCMS) 564.5 [M+H]+.
중간체 64
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-플루오로-7-(2-(하이드록시메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00119
중간체 64를, 중간체 18의 제조 절차에 따라 중간체 63으로부터 합성하였다. MS (LCMS) 444.4 [M+H]+.
중간체 65
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-7-(2-(클로로메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00120
중간체 65를, 중간체 19의 제조 절차에 따라 중간체 64로부터 제조하였다. MS (LCMS) 462.4 [M+H]+.
중간체 66
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-플루오로-7-(2-(요오도메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00121
중간체 66을, 중간체 20의 제조 절차에 따라 중간체 65로부터 제조하였다. MS (LCMS) 554.4 [M+H]+.
중간체 67
메틸 6-플루오로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00122
중간체 67을, 중간체 21의 제조 절차에 따라 중간체 66 및 중간체 11로부터 합성하였다. MS (LCMS) 821.6 [M+H]+.
중간체 68
메틸 6-플루오로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(((8-하이드록시퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00123
중간체 68을, 중간체 22의 제조 절차에 따라 중간체 67로부터 합성하였다. MS (LCMS) 701.4 [M+H]+.
중간체 69
메틸 (Z)-16-플루오로-11,61-다이메틸-25,26-다이하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00124
중간체 69를, 중간체 23의 제조 절차에 따라 중간체 68로부터 합성하였다. MS (LCMS) 683.5 [M+H]+.
중간체 70A
(R a)-(+)-메틸 (Z)-16-플루오로-11,61-다이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00125
중간체 70B
(S a)-(-)-메틸 (Z)-16-플루오로-11,61-다이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00126
중간체 70A 및 70B를, 중간체 24A 및 24B의 제조 절차에 따라 중간체 69로부터 합성하여 라세미체 메틸 (Z)-16-플루오로-11,61-다이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트(160 mg, 31%)를 얻었다. 회전장애 이성질체를 키랄 SFC 크로마토그래피(Chiralpak IC (30 × 250 mm) 칼럼, 45% (0.2% CH3CN:MeOH; 1:1 중 7M 메탄올성 NH3))로 분리하여 피크 1(중간체 70A, 45 mg) 및 피크 2(중간체 70B, 21 mg)를 얻었다. 중간체 70A: 회백색 고체; 96.1% 키랄 순도; MS (ESI) 687.5 [M+H]+. 중간체 70B: 회백색 고체; 98.9% 키랄 순도; MS (ESI) 687.6 [M+H]+. 중간체 70A 및 중간체 70B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
실시예 7A
(R a)-(+)-(Z)-16-플루오로-11,61-다이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00127
실시예 7A를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 70A로부터 합성하였다. 실시예 7A: (31 mg, 70%), 회백색 고체; 72.6% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (br s, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 6.94 (t, J=9.2 ㎐, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.20 (br s, 1H) 4.82 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 8H), 3.50-3.30 (m, 3H) 3.29-3.15 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 3H), 2.65-2.50 (m, 4H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H); MS (LCMS) 673.5 [M+H]+.
실시예 7B
(S a)-(-)-(Z)-16-플루오로-11,61-다이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00128
실시예 7B를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 70B로부터 합성하였다. 실시예 7B: (31 mg, 72%), 회백색 고체; 73.4% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (br s, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 6.93 (t, J=9.2 ㎐, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.2 (br s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 8H), 3.50-3.30 (m, 3H), 3.30-3.15 (m, 2H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.75-2.50 (m, 7H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H); MS (LCMS) 673.5 [M+H]+. 실시예 7A 및 실시예 7B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
중간체 71
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-플루오로-7-(2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00129
중간체 71을, 중간체 17의 제조 절차에 따라 중간체 62 및 중간체 29로부터 합성하였다. MS (LCMS) 578.5 [M+H]+.
중간체 72
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-플루오로-7-(2-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00130
중간체 72를, 중간체 18의 제조 절차에 따라 중간체 71로부터 합성하였다. MS (LCMS) 458.4 [M+H]+.
중간체 73
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-7-(2-(클로로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00131
중간체 73을, 중간체 19의 제조 절차에 따라 중간체 72로부터 합성하였다. MS (LCMS) 476.2 [M+H]+.
중간체 74
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-플루오로-7-(2-(요오도메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00132
중간체 74를, 중간체 20의 제조 절차에 따라 중간체 73으로부터 합성하였다. MS (LCMS) 568.5 [M+H]+.
중간체 75
메틸 6-플루오로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00133
중간체 75를, 중간체 21의 제조 절차에 따라 중간체 74 및 중간체 11로부터 합성하였다. MS (LCMS) 835.5 [M+H]+.
중간체 76
메틸 6-플루오로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(((8-하이드록시퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00134
중간체 76을, 중간체 22의 제조 절차에 따라 중간체 75로부터 합성하였다. MS (LCMS) 715.6 [M+H]+.
중간체 77
메틸 (Z)-16-플루오로-11,61-다이메틸-24,25,26,27-테트라하이드로-11H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00135
중간체 77을, 중간체 23의 제조 절차에 따라 중간체 76으로부터 합성하였다. MS (LCMS) 697.4 [M+H]+.
중간체 78A
(R a)-(+)-(Z)-16-플루오로-11,61-다이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00136
중간체 78B
(S a)-(-)-메틸 (Z)-16-플루오로-11,61-다이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00137
중간체 78A 및 78B를, 중간체 24A 및 24B의 제조 절차에 따라 중간체 77로부터 합성하여 라세미체 메틸 (Z)-16-플루오로-11,61-다이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트(500 mg, 77%)를 얻었다. 회전장애 이성질체를 키랄 SFC 크로마토그래피(Chiralcel OX-3 (30 × 250 mm) 칼럼, 40% (0.2% CH3CN:MeOH; 1:1 중 7M 메탄올성 NH3))로 분리하여 피크 1(중간체 78A, 90 mg) 및 피크 2(중간체 78B, 60 mg)를 얻었다. 중간체 78A: 회백색 고체; 99.2% 키랄 순도; MS (LCMS) 701.4 [M+H]+. 중간체 78B: 회백색 고체; 98.0% 키랄 순도; MS (LCMS) 701.5 [M+H]+. 중간체 78A 및 중간체 78B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
실시예 8A
(R a)-(+)-(Z)-16-플루오로-11,61-다이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00138
실시예 8A를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 78A로부터 합성하였다. 실시예 8A: (61 mg, 69%), 황색 고체; 99.9% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.2 (brs, 1H),7.87 (dd, J=8.4 ㎐, 5.6 ㎐, 1H), 6.97 (t, J=8.0 ㎐, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.37 (brs, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.10-4.01 (m, 5H), 3.64-3.59 (m, 7H), 3.46 (d, J=12.8 ㎐, 1H), 3.34-3.06 (m, 6H), 2.81 (d, J=14.0 ㎐, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.45-1.97 (m, 6H), 1.80-1.75 (m, 4H); MS (LCMS) 687.5 [M+H]+.
실시예 8B
(S a)-(-)-(Z)-16-플루오로-11,61-다이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00139
실시예 8B를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 78B로부터 합성하였다. 실시예 8B: (22.4 mg, 38%), 황색 고체; 96.6% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.2 (brs, 1H), 7.87 (dd, J=8.4 ㎐, 5.6 ㎐, 1H), 6.98 (t, J=8.0 ㎐, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.40 (brs, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.12-4.07 (m, 5H), 3.64-3.59 (m, 7H), 3.46 (d, J=12.8 ㎐, 1H), 3.34-3.06 (m, 6H), 2.81 (d, J=14.0 ㎐, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.45-1.97 (m, 6H), 1.80-1.77 (m, 4H); MS (LCMS) 687.4 [M+H]+. 실시예 8A 및 실시예 8B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
중간체 79
다이-tert-부틸 1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트
Figure pct00140
n-펜탄(100 mL) 중 1,1-다이브로모-2,2-비스(클로로메틸)클로로프로판(25.0 g, 85.3 mmol)의 교반된 용액에 -45℃에서 Et2O 중 1.6 M MeLi(126 mL, 202 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 -45℃에서 15분 동안 교반하였다. 온도를 0℃로 상승시키고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 -78℃에서 증류액을 수집함으로써 증류시켜 트라이사이클로[1.1.1.01,3]펜탄(160 mL, Et2O 중 0.5 M)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 2.02 (s, 6H).
Mn(dpm)3(54.0 g, 90.9 mmol)를 2-프로판올(500 mL)에 용해시키고, 반응물을 -15℃로 냉각시켰다. DCM(500 mL) 중 다이-tert-부틸 (E)-다이아젠-1,2-다이카르복실레이트(156.8 g, 681.0 mmol) 및 페닐 실란(49.0 g, 454 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 -15℃에서 반응물에 적가하였다. 다음으로, 트라이사이클로[1.1.1.01,3]펜탄(0.62 M, 454 mmol, 30.0 g)의 용액을 -15℃에서 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 5-20% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 중간체 79(40 g, 29%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.28 (br s, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.04 (s, 6H), 1.47 (s, 18H).
중간체 80
바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일하이드라진 다이하이드로클로라이드
Figure pct00141
EtOAc(80 mL) 중의 중간체 79(40.0 g, 134 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 1,4-디옥산 중 4M HCl(400 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 펜탄으로 분쇄하고, 고진공 하에 건조시켜 중간체 80(22 g, 정량적)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.05 (br s, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.83 (s, 6H).
중간체 81
에틸 1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure pct00142
에탄올(2200 mL) 중 에틸 2,4-다이옥소발레레이트(40.0 g, 258 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 중간체 80(22.0 g, 129 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 용매를 증발시키고, 반응물을 물(500 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 EtOAc(2 × 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(750 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 5-20% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 에틸 1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트(20 g, 48%) 및 원하는 중간체 81(10 g, 35%)을 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 6.62 (s, 1H), 4.37-4.28 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.42 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.38-1.34 (m, 3H); MS (LCMS) 221.2 [M+H]+.
중간체 82
(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올
Figure pct00143
THF(45 mL) 중 중간체 81(4.50 g, 20.4 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 THF 중 2.4 M LiAlH4(8.52 mL, 20.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 동일한 스케일의 2개의 반응을 동시에 실행하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물을 저온 포화 Na2SO4(20 mL)로 켄칭시켰다. 생성된 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 이것을 EtOAc(4 × 200 mL)로 세정하였다. 여액을 합치고, 염수(500 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 물질을 고진공 하에 건조시켜 중간체 82(7.3 g, quant)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.99 (s, 1H), 4.67 (d, J=6.0 ㎐, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.24 (s, 3H); MS (LCMS) 179.4 [M+H]+.
중간체 83
(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올
Figure pct00144
DCM(100 mL) 중 중간체 82(7.30 g, 41.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NBS(7.30 g, 41.0 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물을 물(100 mL)로 희석시키고, DCM(3 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 펜탄: 에테르(1:1)(3 × 50 mL)로 분쇄시키고, 고진공 하에 건조시켜 중간체 83(8 g, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 4.44 (s, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.09 (s, 3H); MS (LCMS) 257.6 [M+H]+.
중간체 84
1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-4-브로모-5-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-3-메틸-1H-피라졸
Figure pct00145
DMF(80 mL) 중 중간체 83(4.00 g, 15.6 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 60% NaH(0.933 g, 38.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(3.64 g, 23.3 mmol) 및 NaI(0.46 g, 3.11 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 동일한 사이즈의 2개의 반응을 동시에 실행하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물 빙수(200 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 합치고 EtOAc(3 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(200 mL), 염수(200 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 7% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여, 중간체 84(10 g, 85%)를 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.27-7.23 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.24 (s, 3H); MS (LCMS) 377.1 [M+H]+.
중간체 85
1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00146
DMA(100 mL) 중 중간체 84(6.00 g, 15.9 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(16.15 g, 63.83 mmol) 및 KOAc(5.47 g, 55.9 mmol)의 현탁액을 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. Pd[P(Cy)3]2Cl2(589 mg, 0.800 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 탈기시켰다. 반응물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 동일한 사이즈의 2개의 반응을 동시에 실행하였다. 완료되면, 반응물을 물(200 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 × 200 mL)로 추출하였다. 두 배치 모두로부터 합한 유기 층을 물(2 × 200 mL), 염수(200 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 25-30% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 중간체 85(9 g, 66%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.23 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 6.86 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 2.36 (s, 9H), 1.30-1.25 (m, 12H). MS (LCMS) 425.6 [M+H]+.
중간체 86
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-7-(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00147
중간체 86을, 중간체 17의 제조 절차에 따라 중간체 85 및 중간체 4로부터 제조하였다. MS (LCMS) 620.9 [M+H]+.
중간체 87
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-7-(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00148
중간체 87을, 중간체 18의 제조 절차에 따라 중간체 86으로부터 제조하였다. MS (LCMS) 500.5 [M+H]+.
중간체 88
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-7-(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(클로로메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00149
중간체 88을, 중간체 19의 제조 절차에 따라 중간체 87로부터 제조하였다. MS (LCMS) 518.3 [M+H]+.
중간체 89
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-7-(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(요오도메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00150
중간체 89를, 중간체 20의 제조 절차에 따라 중간체 88로부터 제조하였다. MS (LCMS) 610.8 [M+H]+.
중간체 90
메틸 7-(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-((((5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00151
중간체 90을, 중간체 21의 제조 절차에 따라 중간체 89 및 중간체 11로부터 합성하였다. MS (LCMS) 877.3[M+H]+.
중간체 91
메틸 7-(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-((((5-(((8-하이드록시퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00152
중간체 91을, 중간체 22의 제조 절차에 따라 중간체 90으로부터 합성하였다. MS (LCMS) 757.6 [M+H]+.
중간체 92
메틸 (Z)-21-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-16-클로로-11,23,61-트라이메틸-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00153
중간체 92를, 중간체 23의 제조 절차에 따라 중간체 91로부터 합성하였다. MS (LCMS) 739.6 [M+H]+.
중간체 93A
(R a)-(+)-메틸 (Z)-21-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-16-클로로-11,23,61-트라이메틸-91,92,93,94-테트라하이드로-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00154
중간체 93B
(S a)-(-)-메틸 (Z)-21-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-16-클로로-11,23,61-트라이메틸-91,92,93,94-테트라하이드로-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00155
중간체 93A 및 93B를, 중간체 24A 및 24B의 제조 절차에 따라 중간체 92로부터 합성하여 라세미체 메틸 (Z)-21-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-16-클로로-11,23,61-트라이메틸-91,92,93,94-테트라하이드로-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트(200 mg, 22%)를 얻었다. 회전장애 이성질체를 SFC 크로마토그래피(Lux Cellulose-2 (30 × 250 mm) 칼럼, 40% MeOH)로 분리하여 피크 1(중간체 93A, 70 mg) 및 피크 2(중간체 93B, 72 mg)를 얻었다. 중간체 93A: 회백색 고체; 99.9% 키랄 순도; MS (LCMS) 743.9 [M+H]+. 중간체 93B: 회백색 고체; 98.9% 키랄 순도; MS (LCMS) 743.9 [M+H]+. 중간체 93A 및 중간체 93B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
실시예 9A
(R a)-(+)-(Z)-21-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-16-클로로-11,23,61-트라이메틸-91,92,93,94-테트라하이드로-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00156
실시예 9A를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 93A로부터 합성하였다. 실시예 9A: (22 mg, 32%), 황색 고체; 99.9% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.26 (br s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 7H), 3.33-3.20 (m, 6H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.35-2.25 (m, 6H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H); MS (LCMS) 729.3 [M+H]+.
실시예 9B
(S a)-(-)-(Z)-21-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-16-클로로-11,23,61-트라이메틸-91,92,93,94-테트라하이드로-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00157
실시예 9B를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 93B로부터 합성하였다. 실시예 9B: (45 mg, 65%), 황색 고체; 99.8% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.30 (br s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.29 (br s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.54 (s, 7H), 3.33-3.20 (m, 5H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.35-2.25 (m, 6H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H); MS (LCMS) 729.3 [M+H]+. 실시예 9A 및 실시예 9B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
중간체 94
메틸 7-(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00158
중간체 94를 중간체 17의 제조 절차에 따라 중간체 85 및 중간체 61로부터 제조하였다. MS (LCMS) 576.5 [M+H]+.
중간체 95
메틸 7-(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00159
건조 DMF(65 mL) 중 중간체 94(6.50 g, 11.3 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(5.53 g, 17.0 mmol) 및 MeI(1.41 mL, 22.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(300 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(3 × 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(500 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 60% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 중간체 95(5.5 g, 83%)를 오일로서 수득하였다. MS (LCMS) 590.9 [M+H]+.
중간체 96
메틸 7-(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-3-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00160
건조 THF(53 mL) 중 중간체 95(5.30 g, 9.00 mmol)의 현탁액에 0℃에서 THF 중 1.0 M BH3·THF(53.98 mL, 53.98 mmol)를 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH(54 mL) 및 6 M HCl(54 mL)로 켄칭시킨 다음, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고 DCM 중 10% MeOH(2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 중간체 96(5 g, 98%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 562.9 [M+H]+.
중간체 97
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-7-(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00161
DCM(50 mL) 중 중간체 96(5.00 g, 8.91 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 TEA(2.62 mL, 18.7 mmol), DMAP(108 mg, 0.89 mmol) 및 Ac2O(1.36 mL, 14.4 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물을 물(50 mL)로 켄칭시키고, DCM(2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 40% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 중간체 97(4 g, 75%)을 오일로서 수득하였다. MS (LCMS) 604.9 [M+H]+.
중간체 98
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-7-(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00162
중간체 98을, 중간체 18의 제조 절차에 따라 중간체 97로부터 제조하였다. MS (LCMS) 484.4 [M+H]+.
중간체 99
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-7-(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(클로로메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00163
중간체 99를, 중간체 19의 제조 절차에 따라 중간체 98로부터 제조하였다. MS (LCMS) 502.8 [M+H]+.
중간체 100
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-7-(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(요오도메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00164
중간체 100을, 중간체 20의 제조 절차에 따라 중간체 99로부터 제조하였다. MS (LCMS) 594.4 [M+H]+.
중간체 101
메틸 7-(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-((((5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-3-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00165
중간체 101을, 중간체 21의 제조 절차에 따라 중간체 100 및 중간체 11로부터 합성하였다. MS (LCMS) 861.7 [M+H]+.
중간체 102
메틸 7-(1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-((((5-(((8-하이드록시퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-플루오로-3-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00166
중간체 102를, 중간체 22의 제조 절차에 따라 중간체 101로부터 합성하였다. MS (LCMS) 741.6 [M+H]+.
중간체 103
메틸 (Z)-21-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-16-플루오로-11,23,61-트라이메틸-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00167
중간체 103을, 중간체 23의 제조 절차에 따라 중간체 102로부터 합성하였다. MS (LCMS) 723.4 [M+H]+.
중간체 104A
(R a)-(+)-메틸 (Z)-21-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-16-플루오로-11,23,61-트라이메틸-91,92,93,94-테트라하이드로-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00168
중간체 104B
(S a)-(-)-메틸 (Z)-21-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-16-플루오로-11,23,61-트라이메틸-91,92,93,94-테트라하이드로-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00169
중간체 104A 및 104B를, 중간체 24A 및 24B의 제조 절차에 따라 중간체 103으로부터 합성하여 라세미체 메틸 (Z)-21-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-16-플루오로-11,23,61-트라이메틸-91,92,93,94-테트라하이드로-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트(250 mg, 30%)를 얻었다. 회전장애 이성질체를 키랄 SFC 크로마토그래피(Chiralcel OX-3 (30 × 250 mm) 칼럼, 30% (0.2% CH3CN:MeOH; 1:1 중 7M 메탄올성 NH3))로 분리하여 피크 1(중간체 104A, 95 mg) 및 피크 2(중간체 104B, 100 mg)를 얻었다. 중간체 104A: 회백색 고체; 99.6% 키랄 순도; MS (LCMS) 727.6 [M+H]+. 중간체 104B: 회백색 고체; 99.2% 키랄 순도; MS (LCMS) 727.6 [M+H]+. 중간체 104A 및 중간체 104B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
실시예 10A
(R a)-(+)-(Z)-21-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-16-플루오로-11,23,61-트라이메틸-91,92,93,94-테트라하이드로-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00170
실시예 10A를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 104A로부터 합성하였다. 실시예 10A: (76 mg, 86%), 황색 고체; 99.8% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (brs, 1H), 7.57 (brs, 1H), 6.80 (t, J=9.2 ㎐, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.21 (brs, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.90 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.69 (dd, J=14.8 ㎐, 5.6 ㎐, 2H), 3.60-3.40 (m, 8H), 3.35-3.15 (m, 4H), 3.10-2.90 (m 2H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.49-2.30 (m, 6H), 2.27-2.07 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.78-1.76 (m, 2H); MS (LCMS) 713.6 [M+H]+.
실시예 10B
(S a)-(-)-(Z)-21-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-16-플루오로-11,23,61-트라이메틸-91,92,93,94-테트라하이드로-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00171
실시예 10B를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 104B로부터 합성하였다. 실시예 10B: (71 mg, 67%), 황색 고체; 94.5% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (brs, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 6.90 (t, J=9.2 ㎐, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.27 (brs, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.88 (d, J=14.8 ㎐, 1H), 3.69 (dd, J=14.8 ㎐, 5.6 ㎐, 2H), 3.60-3.50 (m, 7H), 3.32-3.20 (m, 5H) 3.10-2.90 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.33-2.30 (m, 6H), 2.27-2.03 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H); MS (LCMS) 713.6 [M+H]+. 실시예 10A 및 실시예 10B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
중간체 105
메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-(((4-메톡시벤질)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00172
MeOH(50 mL) 중 중간체 38(4.00 g, 8.75 mmol)의 교반된 용액에 TEA(2.43 mL, 17.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, PMB-NH2(2.90 g, 17.5 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(660 mg, 17.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 완료되면, 반응물을 농축시키고, 물(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(300 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 5% MeOH:DCM)로 정제하여 중간체 105(3.6 g, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 537.5 [M+H]+.
중간체 106
메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-(((4-메톡시벤질)((5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)-메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00173
중간체 106을, 중간체 40의 제조 절차에 따라 중간체 105 및 중간체 10으로부터 합성하였다. MS (LCMS) 940.5 [M+H]+.
중간체 107
메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(((8-하이드록시퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(4-메톡시벤질)아미노)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00174
중간체 107을, 중간체 22의 제조 절차에 따라 중간체 106으로부터 합성하였다. MS (LCMS) 820.4 [M+H]+.
중간체 108
메틸 (Z)-16-클로로-4-(4-메톡시벤질)-11,61-다이메틸-25,26-다이하이드로-11 H,24 H,61 H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00175
중간체 108을, 중간체 23의 제조 절차에 따라 중간체 107로부터 합성하였다. MS (LCMS) 802.4 [M+H]+.
중간체 109
메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-25,26-다이하이드로-11 H,24 H,61 H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00176
아니솔(0.750 mL, 6.99 mmol) 중 중간체 108(800 mg, 0.998 mmol)의 교반된 용액에 TFA(2.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응물을 DCM(50 mL) 및 포화 NaHCO3(50 mL)로 희석시켰다. 2개의 반응을 균등한 스케일로 실행하였다. 유기 층을 수집하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 중간체 109(1.2 g, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 682.5 [M+H]+.
중간체 110
4-(tert-부틸) 12-메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-25,26-다이하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12,4-다이카르복실레이트
Figure pct00177
DCM(15 mL) 중 중간체 109(1.30 g, 1.91 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 TEA(0.50 mL, 3.8 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(0.60 mL, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완료되면, 반응물을 DCM(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 5% MeOH:DCM)로 정제하여 중간체 110(1.2 g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 782.6 [M+H]+.
중간체 111
4-(tert-부틸) 12-메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12,4-다이카르복실레이트
Figure pct00178
중간체 111을, 중간체 24A 및 24B의 제조 절차에 따라 중간체 110으로부터 합성하였다. MS (LCMS) 786.5 [M+H]+.
중간체 112A
(R a)-(+)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00179
중간체 112B
(S a )-(-)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00180
DCM(8 mL) 중 중간체 111(700 mg, 0.890 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 1,4-디옥산 중 4 M HCl(4.0 mL)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(50 mL) 및 포화 NaHCO3(50 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 라세미체 메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트(210 mg, 21%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (LCMS) 686.6 [M+H]+. 회전장애 이성질체를 키랄 SFC 크로마토그래피(Chiralcel-OX-3 (30 × 250 mm) 칼럼, 50% (0.2% MeOH 중 7M NH3, CH3CN:MeOH; 1:1))로 분리하여 피크 1(중간체 112A, 40 mg) 및 피크 2(중간체 112B, 100 mg)를 얻었다. 중간체 112A: 회백색 고체; 98.1% 키랄 순도; MS (LCMS) 686.7 [M+H]+. 중간체 112B: 회백색 고체; 99.6% 키랄 순도; MS (LCMS) 686.4 [M+H]+. 중간체 112A 및 중간체 112B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
실시예 11A
(R a)-(+)-(Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00181
실시예 11A를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 112A로부터 합성하였다. 실시예 11A: (56 mg, 78%), 백색 고체; 98.8% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.83 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.18 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.20-5.05 (m, 2H), 4.20 (t, J=7.4 ㎐, 2H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.70-3.40 (m, 13H), 3.30-3.00 (m, 4H), 2.85-2.50 (m, 6H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H); MS (LCMS) 672.4 [M+H]+. 실시예 11A의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
중간체 113
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(2-(((4-메톡시벤질)아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00182
MeOH(50 mL) 중 중간체 44(2.50 g, 5.30 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 (4-메톡시페닐)메탄아민(872 mg, 6.36 mmol)및 Et3N(2.20 mL, 15.9 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(294 mg, 7.96 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 DCM(100 mL) 및 물(100 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 반응을 동일한 스케일로 반복하였다. 합한 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 5% MeOH:DCM)로 정제하여 중간체 113(3.54 g, 33%)을 오일로서 수득하였다. MS (LCMS) 594.4 [M+H]+.
중간체 114
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(2-(((4-메톡시벤질)((5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-l)메틸)아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00183
DMF(20 mL) 중 중간체 113(1.00 g, 1.69 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 K2CO3(465 mg, 3.38 mmol) 및 중간체 10(1.11 g, 2.53 mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 반응을 동일한 스케일로 반복하였다. 합한 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 5% MeOH:DCM)로 정제하여 중간체 114(2.5 g, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 996.4 [M+H]+.
중간체 115
메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-(((4-메톡시벤질)((5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-l)메틸)아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00184
MeOH(15 mL) 중 중간체 114(1.25 g, 1.26 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 K2CO3(348 mg, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석시키고, DCM(100 mL)으로 추출하였다. 반응을 동일한 스케일로 반복하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 중간체 115(2.3 g, 96%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 954.5 [M+H]+ .
중간체 116
메틸 6-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-7-(2-((((5-(((8-하이드록시퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(4-메톡시벤질)아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00185
DCM(15 mL) 중 중간체 115(1.20 g, 1.26 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 TFA(1.0 mL)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 DCM(50 mL) 및 포화 NaHCO3(50 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 반응을 동일한 스케일로 반복하였다. 합한 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 5% MeOH:DCM)로 정제하여 중간체 116(950 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 834.6 [M+H]+.
중간체 117
메틸 (Z)-16-클로로-4-(4-메톡시벤질)-11,61-다이메틸-24,25,26,27-테트라하이드로-11H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00186
중간체 117을, 중간체 23의 제조 절차에 따라 중간체 116으로부터 합성하였다. MS (LCMS) 816.4 [M+H]+.
중간체 118
메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-24,25,26,27-테트라하이드로-11H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00187
아니솔(2.5 mL) 중 중간체 117(400 mg, 0.490 mmol)의 교반된 용액에 TFA(2.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 DCM(50 mL) 및 포화 NaHCO3(50 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 중간체 118(450 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 696.6 [M+H]+.
중간체 119
4-(tert-부틸) 12-메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-24,25,26,27-테트라하이드로-11H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12,4-다이카르복실레이트
Figure pct00188
DCM(10 mL) 중 중간체 118(450 mg, 0.647 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 TEA(0.450 mL, 3.23 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(0.300 mL, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 DCM(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 5% MeOH:DCM)로 정제하여 중간체 119(350 mg, 68% 2-단계)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 796.9 [M+H]+.
중간체 120
4-(tert-부틸) 12-메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12,4-다이카르복실레이트
Figure pct00189
AcOH(4 mL) 및 MeOH (4 mL) 중 중간체 119(350 mg, 0.440 mmol)의 교반된 용액에 N2 하에 NaCNBH3(277 mg, 4.40 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DCM(50 mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3(2 × 50 mL)로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 60% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 중간체 120(220 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 800.4 [M+H]+.
중간체 121A
(R a)-(+)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00190
중간체 121B
(S a)-(-)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00191
DCM(2 mL) 중 중간체 120(220 mg, 0.275 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 1,4-디옥산 중 4 M HCl(2 mL)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(10 mL) 및 포화 NaHCO3(10 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 라세미체 메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트(175 mg 90%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 700.5 [M+H]+. 회전장애 이성질체를 키랄 SFC 크로마토그래피(Chiralcel-OX-3 (30 × 250 mm) 칼럼, 50% ((0.2% MeOH 중 7M NH3, CH3CN:MeOH; 1:1))로 분리하여 피크 1(중간체 121A, 70 mg) 및 피크 2(중간체 121B, 70 mg)를 얻었다. 중간체 121A: 회백색 고체; 99.9% 키랄 순도; MS (LCMS) 700.5 [M+H]+. 중간체 121B: 회백색 고체; 99.5% 키랄 순도; MS (LCMS) 700.5 [M+H]+. 중간체 121A 및 중간체 121B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
실시예 12A
(R a)-(+)-(Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00192
실시예 12A를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 121A로부터 합성하였다. 실시예 12A: (48 mg, 70%), 백색 고체; 98.5% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.3 (br s, 1H), 9.42 (brs, 1H), 8.85 (brs, 1H), 7.87 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.20 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.30-5.0 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.80-3.40 (m, 10H), 3.30-3.00 (m, 4H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 4H), 1.90-1.70 (m, 4H); MS (LCMS) 686.4 [M+H]+.
실시예 12B
(S a )-(-)-(Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-24,25,26,27,91,92,93,94-옥타하이드로-11H,61H-10-옥사-8-티아-4-아자-9(6,8)-퀴놀리나-2(3,2)-피라졸로[1,5-a]피리디나-1(7,3)-인돌라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00193
실시예 12B를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 121B로부터 합성하였다. 실시예 12B: (48 mg, 70%), 백색 고체; 93.2% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.80 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.18 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.10 (brs, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.80-3.50 (m, 12H), 3.30-3.00 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.25-1.90 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 4H); MS (LCMS) 686.4 [M+H]+. 실시예 12A 및 실시예 12B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
중간체 122A
(R a)-(+)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61,91-트라이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11 H,24 H,61 H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00194
중간체 122B
(S a )-(-)-메틸 (Z)-16-클로로-11,61,91-트라이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11 H,24 H,61 H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00195
DCE(10 mL) 중 라세미체 메틸 (Z)-16-클로로-11,61-다이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11H,24H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트(1.00 g, 1.42 mmol)의 교반된 용액에, 37% 포름알데하이드(284 mg, 2.85 mmol) 및 NaOAc(140 mg, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 교반하고, NaCNBH3(480 mg, 2.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, DCM(50 mL)과 포화 NaHCO3(50 mL) 사이에 층분리시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)로 정제하여 라세미체 메틸 (Z)-16-클로로-11,61,91-트라이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11 H,24 H,61 H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트(400 mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (LCMS) 717.7 [M+H]+. 회전장애 이성질체를 키랄 SFC 크로마토그래피(Chiralcel-OJ-3 (30 × 250 mm) 칼럼, 25% MeOH)로 분리하여 피크 1(중간체 122A, 170 mg) 및 피크 2(중간체 122B, 80 mg)를 얻었다. 중간체 122A: 회백색 고체; 99.1% 키랄 순도; MS (LCMS) 717.8 [M+H]+. 중간체 122B: 회백색 고체; 99.5% 키랄 순도; MS (LCMS) 717.8 [M+H]+. 중간체 122A 및 중간체 122B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
실시예 13A
(R a)-(+)-(Z)-16-클로로-11,61,91-트라이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11 H,24 H,61 H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00196
실시예 13A를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 122A로부터 합성하였다. 실시예 13A: (106 mg, 63%), 백색 고체; 97.0% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.32 (brs, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.70-6.20 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.75-3.40 (m, 9H), 3.30-3.20 (m, 3H), 3.15-2.50 (m, 13H), 2.30-1.70 (m, 4H); MS (LCMS) 703.4 [M+H]+.
실시예 13B
(S a )-(-)-(Z)-16-클로로-11,61,91-트라이메틸-25,26,91,92,93,94-헥사하이드로-11 H,24 H,61 H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(3,2)-피롤로[1,2-b]피라졸라-6(3,5)-피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00197
실시예 13B를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 122B로부터 합성하였다. 실시예 13B: (42 mg, 53%), 백색 고체; 98.3% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.29 (brs, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.19 (brs, 1H), 6.70-6.10 (m, 2H), 4.80 (brs, 1H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.75-3.40 (m, 8H), 3.30-2.50 (m, 17H), 2.30-1.70 (m, 4H); MS (LCMS) 703.6 [M+H]+. 실시예 13A 및 실시예 13B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
중간체 123
(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올
Figure pct00198
THF(350 mL) 중 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(35.0 g, 227 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 THF 중 2.4M LiAlH4(104 mL, 250 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완료되면, 반응물을 0℃에서 저온 포화 Na2SO4(200 mL)로 켄칭시켰다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc(2 × 250 mL)로 세정하였다. 여액을 염수(500 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 123(30 g, 94%)을 오일로서 수득하였다. MS (ESI) 141.1 [M+H]+.
중간체 124
(4-브로모-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올
Figure pct00199
DCM(300 mL) 중 중간체 123(30.0 g, 214 mmol)의 교반된 용액에 NBS(40.0 g, 225 mmol)를 0℃에서 30분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 완료되면, 반응물을 물(500 mL)로 켄칭시키고, DCM(500 mL)으로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(500 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 n-펜탄(300 mL)과 디에틸 에테르(100 mL)의 혼합물로 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켜 중간체 124(30 g, 64%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 219.2 [M+H]+.
중간체 125
4-브로모-1-에틸-5-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-3-메틸-1H-피라졸
Figure pct00200
DMF(300 mL) 중 중간체 124(30.0 g, 137 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 60% NaH(8.20 g, 342 mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(32.0 g, 205.1 mmol) 및 KI(4.40 g, 26.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 얼음으로 켄칭시키고, 물(700 mL)로 희석시키고, EtOAc(3 × 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(2 × 500 mL) 및 염수(500 mL)로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 20% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 중간체 125(28 g, 60%)를 오일로서 수득하였다. MS (LCMS) 339.2 [M+H]+.
중간체 126
1-에틸-5-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00201
THF(300 mL) 중 중간체 125(28.0 g, 82.8 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 헥산 중 1.6 M n-BuLi(38.0 mL, 99.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(44.28 g, 238.1 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 EtOAc(50 mL)로 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 용매를 제거하고, 미정제물을 EtOAc(300 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이것을 EtOAc(2 × 100 mL)로 세정하였다. 여액을 증발시키고, 미정제 생성물을 n-펜탄으로 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 126(17 g, 53%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) 387.0 [M+H]+.
중간체 127
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(1-에틸-5-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00202
중간체 127을, 중간체 17의 제조 절차에 따라 중간체 4 및 중간체 126으로부터 합성하였다. MS (LCMS) 582.4 [M+H]+.
중간체 128
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(1-에틸-5-(하이드록시메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00203
중간체 128을, 중간체 18의 제조 절차에 따라 중간체 127로부터 합성하였다. MS (LCMS) 462.3 [M+H]+.
중간체 129
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(5-(클로로메틸)-1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00204
중간체 129를, 중간체 19의 제조 절차에 따라 중간체 128로부터 합성하였다. MS (LCMS) 480.3 [M+H]+.
중간체 130
메틸 3-(3-아세톡시프로필)-6-클로로-7-(1-에틸-5-(요오도메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00205
중간체 130을, 중간체 20의 제조 절차에 따라 중간체 129로부터 합성하였다. MS (LCMS) 572.3 [M+H]+.
중간체 131
메틸 6-클로로-7-(1-에틸-5-((((5-(((8-((4-메톡시벤질)옥시)퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00206
중간체 131을, 중간체 21의 제조 절차에 따라 중간체 130 및 중간체 11로부터 합성하였다. MS (LCMS) 839.7 [M+H]+.
중간체 132
메틸 6-클로로-7-(1-에틸-5-((((5-(((8-하이드록시퀴놀린-6-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00207
중간체 132를, 중간체 22의 제조 절차에 따라 중간체 131로부터 합성하였다. MS (LCMS) 719.6 [M+H]+.
중간체 133
메틸 (Z)-16-클로로-21-에틸-11,23,61-트라이메틸-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00208
중간체 133을, 중간체 23의 제조 절차에 따라 중간체 132로부터 합성하였다. MS (LCMS) 701.6 [M+H]+.
중간체 134A
(R a)-(+)-메틸 (Z)-16-클로로-21-에틸-11,23,61-트라이메틸-91,92,93,94-테트라하이드로-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00209
중간체 134B
(S a )-(-)-메틸 (Z)-16-클로로-21-에틸-11,23,61-트라이메틸-91,92,93,94-테트라하이드로-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트
Figure pct00210
중간체 134A 및 134B를, 중간체 24A 및 24B의 제조 절차에 따라 중간체 133으로부터 합성하여 라세미체 메틸 (Z)-16-클로로-21-에틸-11,23,61-트라이메틸-91,92,93,94-테트라하이드로-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실레이트(160 mg, 53%)를 얻었다. 회전장애 이성질체를 키랄 SFC 크로마토그래피(Chiralcel IC (30 × 250 mm) 칼럼, 40% MeOH)로 분리하여 피크 1(중간체 134A, 70 mg) 및 피크 2(중간체 134B, 70 mg)를 얻었다. 중간체 134A: 회백색 고체; 99.5% 키랄 순도; MS (ESI) 705.2 [M+H]+. 중간체 134B: 회백색 고체; 99.9% 키랄 순도; MS (ESI) 705.2 [M+H]+. 중간체 134A 및 중간체 134B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
실시예 14A
(R a)-(+)-(Z)-16-클로로-21-에틸-11,23,61-트라이메틸-91,92,93,94-테트라하이드로-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00211
실시예 14A를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 134A로부터 합성하였다. 실시예 14A: (50 mg, 74%), 회백색 고체; 98.8% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.2 (br s, 1H), 7.72 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.91-3.72 (m, 2H), 3.64-3.24 (m, 9H), 3.24-3.06 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.35 (t, J=7.2 ㎐, 3H); MS (LCMS) 691.3 [M+H]+.
실시예 14B
(S a )-(-)-(Z)-16-클로로-21-에틸-11,23,61-트라이메틸-91,92,93,94-테트라하이드로-11H,21H,61H-10-옥사-4,8-다이티아-9(6,8)-퀴놀리나-1(7,3)-인돌라-2(4,5),6(3,5)-다이피라졸라사이클로트라이데카판-12-카르복실산
Figure pct00212
실시예 14B를, 실시예 1의 제조 절차에 따라 중간체 134B로부터 합성하였다. 실시예 14B: (47 mg, 66%), 회백색 고체; 99.0% 키랄 순도; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 13.2 (br s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 4.00-3.60 (m, 2H), 3.64-3.44 (m, 9H), 3.33-3.09 (m, 6H), 2.66-2.63 (m, 3H), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.32 (t, J=7.2 ㎐, 3H); MS (LCMS) 691.3 [M+H]+. 실시예 14A 및 실시예 14B의 절대 입체화학은 임의대로 배정되었다.
실시예 A
Mcl-1 균일 시간 분해-형광(Homogeneous Time Resolved Fluorescence, HTRF) 검정
Bcl-2 단백질인 Mcl-1에 대한 결합을 HTRF 검정을 사용하여 평가하였다. 백그라운드: FAM-Bak/Bad가 Bcl-2 단백질 패밀리의 표면 포켓에 결합한다. 이러한 결합은 GST-태깅된 Bcl 단백질을 사용하여 항-GST-Tb와 FAM-펩티드 사이의 HTRF 신호에 의해 모니터링될 수 있다. 검정 조건: 4 nM Mcl-1, 100 nM FAM-Bak 펩티드(20 mM 인산칼륨(pH 7.5), 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.005% Triton X-100 및 1% DMSO(최종 농도) 중). 검정 절차: 10 μM 또는 1 μM에서 시작하여 3배 연속 희석으로, 10-용량 IC50 모드에서 단회로 화합물을 시험하였다. 화합물 스톡 용액을 음향파 기술(Acoustic technology)을 사용하여 단백질 용액에 첨가하였다. 이어서, 화합물을 실온에서 10분 동안 단백질과 함께 인큐베이션하였다. 각각의 FAM 표지된 펩티드를 첨가하고, 추가 10분 동안 인큐베이션하였다. 항-GST-Tb를 첨가하였다. 실온에서 60분 후에, HTRF 형광 신호비를 측정하였다. "S자형 용량-반응(가변 기울기)"; 힐 기울기와 함께 4개의 파라미터를 사용하여 GraphPad Prism 4에서 곡선 적합을 수행하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 B
NCI-H929 세포 증식 검정
CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 검정을 사용하여 세포 증식을 측정하였다. 이 검정은 단일 시약(CellTiter-Glo® 시약)을 혈청-보충된 배지 중에서 배양된 세포들에 직접 첨가하는 것을 수반하였다. NCI-H929(ATCC CRL-9068) 세포를 ATCC 권장사항에 따라 배양하고, 웰당 3,000개의 세포로 시딩(seeding)하였다.
평가된 각각의 화합물은 DMSO 스톡 용액(10 mM)으로서 준비하였다. 화합물들을 각각의 플레이트에 대해 2회 반복하여 시험하였으며, 이때 10-포인트 연속 희석 곡선(1:3 희석)을 사용하였다. 화합물 처리량(1.0 μL)을 화합물 희석 플레이트로부터 세포 플레이트에 첨가하였다. 최고 화합물 농도는 10 μM(최종)이었으며, 이때 0.1% 최종 DMSO 농도였다. 이어서, 플레이트들을 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 72시간의 화합물 처리 후에, 세포 플레이트를 실온에서 대략 30분 동안 평형을 이루게 하였다. 등부피량의 CellTiter-Glo® 시약(40 μL)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 회전식 진탕기 상에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 유도하고, 이어서 실온에서 10분 동안 인큐베이션하여 발광 신호를 안정되게 하였다. CellTiter-Glo 프로토콜에 따라 Envision 플레이트 판독기를 사용하여 발광을 기록하였다. 각각의 화합물의 IC50을 비선형 회귀 분석에 의해 GraphPad Prism을 사용하여 계산하였다. IC50 값이 표 1에 제공되어 있다.
[표 1]
Figure pct00213
또한, 상술한 내용이 명확함 및 이해를 위해 설명 및 예시로서 다소 상세하게 기술되어 있기는 하지만, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않고서 수많은 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라, 오히려 본 발명의 진정한 범위 및 사상 내에 속하는 모든 변형 및 대안도 포함하는 것으로 명확하게 이해되어야 한다.

Claims (105)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00214

    (R1, R2, R3 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환된 C1-4 알킬 또는 비치환된 C1-4 할로알킬이고;
    R4 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 비치환된 C1-4 할로알킬이고;
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9이며; 여기서, 고리 A는 방향족 고리이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 바이사이클릭 사이클로알킬, 일치환된 아민 또는 이치환된 아민이거나; 또는
    X1에 부착된 치환기와 X2에 부착된 치환기는 함께 취해져서 고리 A에 융합된 고리 B를 형성하고; X3은 NR8 또는 CR9이고; 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는
    X2에 부착된 치환기와 X3에 부착된 치환기는 함께 취해져서 고리 A에 융합된 고리 C를 형성하고; X1은 NR8 또는 CR9이고; 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    Y1은 O, S, SO, SO2, CH2, CF2 또는 NR10A이고;
    Y2는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬렌이고, Y2가 치환될 때, 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐 또는 비치환된 C1-4 알킬이고;
    Y3은 O, S, SO, SO2, CH2, CF2 또는 NR10B이고;
    R10A 및 R10B는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이고;
    Z는 NH 또는 NCH3이고;
    각각 ----는 단일 결합이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬이며;
    단,
    Y1, Y2 및 Y3이 다음과 같은 경우이고:
    (1) Y1 및 Y3이 각각 S이고, Y2가 -(CH2)3-인 경우;
    (2) Y1이 S이고, Y2가 -(CH2)3-이고, Y3이 -(CH2)-인 경우;
    (3) Y1이 NR10A이고, Y2가 -(CH2)3-이고, Y3이 S인 경우; 또는
    (4) Y1이 NR10A이고, Y2가 -(CH2)3-이고, Y3이 -(CH2)-인 경우;
    R1이 클로로이고;
    R2, R3 및 R6이 각각 수소이고;
    R4 및 R7이 각각 메틸이고;
    Z가 NH이고, 각각의 ------가 단일 결합이고; m이 0일 때;
    X1, X2 및 X3은 하기의 경우가 아니다: (1) X1은 CR8(여기서, R8은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임)이고, X2는 N이고, X3은 N(CH3)인 경우; 및 (2) X1은 CR8(여기서, R8은 선택적으로 치환된 C1-4 알킬임)이고, X2는 N(CH3)이고, X3은 N인 경우).
  2. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3은 각각 수소인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 할로겐인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 할로겐은 플루오로인, 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 할로겐은 클로로인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1은 메틸인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1은 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1은 CF3 및 CHF2인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로겐인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 할로겐은 플루오로인, 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 할로겐은 클로로인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R2는 메틸인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R2는 CF3 및 CHF2인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 할로겐인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 할로겐은 플루오로인, 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 할로겐은 클로로인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R3은 메틸인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R3은 CF3 및 CHF2인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 비치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7은 각각 수소인, 화합물.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 할로겐인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 비치환될 수 있는 C1-4 알킬인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소인, 화합물.
  38. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  39. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  40. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 비치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬인, 화합물.
  41. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬인, 화합물.
  42. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 비치환된 C1-4 할로알킬인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00215
    는
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    , 또는
    Figure pct00218
    인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 모노사이클릭 방향족 고리인, 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9이고; 고리 A는 방향족 고리이고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 바이사이클릭 사이클로알킬, 일치환된 아민 또는 이치환된 아민인, 화합물.
  46. 제45항에 있어서, X1은 CR9이고; X2 및 X3은 각각 NR8인, 화합물.
  47. 제45항에 있어서, X1 및 X3은 각각 CR9이고; X2는 NR8인, 화합물.
  48. 제45항에 있어서, X1 및 X3은 각각 NR8이고; X2는 CR9인, 화합물.
  49. 제45항에 있어서, X1 및 X2는 각각 NR8이고; X3은 CR9인, 화합물.
  50. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    또는
    Figure pct00221
    인, 화합물.
  51. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    또는
    Figure pct00224
    인, 화합물.
  52. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9이고; X1에 부착된 치환기와 X2에 부착된 치환기는 함께 취해져서 고리 A에 융합된 고리 B를 형성하고; X3은 NR8 또는 CR9이고; 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 바이사이클릭 사이클로알킬, 일치환된 아민 또는 이치환된 아민인, 화합물.
  53. 제52항에 있어서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9이고; X3은 NR8이고; 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하는, 화합물.
  54. 제52항에 있어서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9이고; X3은 NR8이고; 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  55. 제52항에 있어서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9이고; X3은 CR9이고; 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하는, 화합물.
  56. 제52항에 있어서, X1 및 X2는 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9이고; X3은 CR9이고; 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  57. 제52항에 있어서, X1은 CR9이고; X2는 NR8이고; X3은 NR8이고; 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하는, 화합물.
  58. 제52항에 있어서, X1은 CR9이고; X2는 NR8이고; X3은 NR8이고; 고리 A와 고리 B는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  59. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B에 융합된 고리 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00225
    Figure pct00226
    및
    Figure pct00227
    .
  60. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, X2 및 X3은 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9이고; X2에 부착된 치환기와 X3에 부착된 치환기는 함께 취해져서 고리 A에 융합된 고리 C를 형성하고; X1은 NR8 또는 CR9이고; 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 부재하거나, 수소, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 C1-4 알킬, 선택적으로 치환된 C1-4 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 바이사이클릭 사이클로알킬, 일치환된 아민 또는 이치환된 아민인, 화합물.
  61. 제60항에 있어서, X2 및 X3은 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9이고; X1은 NR8이고; 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하는, 화합물.
  62. 제60항에 있어서, X2 및 X3은 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9이고; X1은 NR8이고; 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  63. 제60항에 있어서, X2 및 X3은 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9이고; X1은 CR9이고; 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하는, 화합물.
  64. 제60항에 있어서, X2 및 X3은 각각 독립적으로 NR8 또는 CR9이고; X1은 CR9이고; 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  65. 제60항에 있어서, X1은 CR9이고; X2는 이고; X3은 NR8이고; 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하는, 화합물.
  66. 제60항에 있어서, X1은 CR9이고; X2는 NR8이고; X3은 NR8이고; 고리 A와 고리 C는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  67. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 C에 융합된 고리 A는
    Figure pct00228
    또는
    Figure pct00229
    인, 화합물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인, 화합물.
  69. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 화합물.
  70. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인, 화합물.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 할로겐인, 화합물.
  72. 제71항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
  73. 제69항 또는 제70항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  74. 제69항 또는 제70항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  75. 제69항 또는 제70항에 있어서, 각각의 R5는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 아이소프로필인, 화합물.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00230
    는
    Figure pct00231
    인, 화합물.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 O인, 화합물.
  78. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 S인, 화합물.
  79. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 SO인, 화합물.
  80. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 SO2인, 화합물.
  81. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 CH2인, 화합물.
  82. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 CF2인, 화합물.
  83. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 NR10A이며, 여기서 R10A는 수소인, 화합물.
  84. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 NR10A이며, 여기서 R10A는 선택적으로 치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 비치환된 C1-4 알킬렌인, 화합물.
  86. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 치환된 C1-4 알킬렌이며, 여기서 Y2가 치환될 때, 각각의 치환기는 독립적으로 할로겐 또는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  87. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CHFCH2CH2- 또는
    -CH2CF2CH2-인, 화합물.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 O인, 화합물.
  89. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 S인, 화합물.
  90. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 SO인, 화합물.
  91. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 SO2인, 화합물.
  92. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 CH2인, 화합물.
  93. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 CF2인, 화합물.
  94. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 NR10B이며, 여기서 R10B는 수소인, 화합물.
  95. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 NR10B이며, 여기서 R10B는 비치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  96. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 NR10B이며, 여기서 R10B는 치환된 C1-4 알킬인, 화합물.
  97. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 NH인, 화합물.
  98. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 NCH3인, 화합물.
  99. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00232

    Figure pct00233

    Figure pct00234
    및
    Figure pct00235
    , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  100. 제96항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00236

    Figure pct00237

    Figure pct00238

    Figure pct00239
    및
    Figure pct00240
    , 또는 이들 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염.
  101. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과, 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
  102. 뇌종양, 뇌경부암(cervicocerebral cancer), 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 유방암, 폐암, 위암, 담낭담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모암, 자궁체부암, 자궁경부암, 신우요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 태아암(fetal cancer), 윌름스암(Wilms' cancer), 피부암, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉종양(Ewing's tumor), 연부육종, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 적혈구증가증, 악성 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종(Hodgkin's lymphoma) 및 비호지킨 림프종으로부터 선택되는 암을 개선하거나 치료하기 위한 약제(medicament)의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 제101항의 약제학적 조성물의 용도.
  103. 뇌종양, 뇌경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 유방암, 폐암, 위암, 담낭담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모암, 자궁체부암, 자궁경부암, 신우요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 태아암, 윌름스암, 피부암, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉종양, 연부육종, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 적혈구증가증, 악성 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종으로부터 선택되는 암으로 인한 악성 종양(malignant growth) 또는 종양의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 제101항의 약제학적 조성물의 용도.
  104. 뇌종양, 뇌경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 유방암, 폐암, 위암, 담낭담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모암, 자궁체부암, 자궁경부암, 신우요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 태아암, 윌름스암, 피부암, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉종양, 연부육종, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 적혈구증가증, 악성 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종으로부터 선택되는 암으로 인한 악성 종양 또는 종양을 개선하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 제101항의 약제학적 조성물의 용도.
  105. Mcl-1의 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 제101항의 약제학적 조성물의 용도.
KR1020227024200A 2019-12-18 2020-08-06 매크로사이클릭 화합물 KR20220133874A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962949784P 2019-12-18 2019-12-18
US62/949,784 2019-12-18
US202063032342P 2020-05-29 2020-05-29
US63/032,342 2020-05-29
PCT/US2020/045255 WO2021126316A1 (en) 2019-12-18 2020-08-06 Macrocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220133874A true KR20220133874A (ko) 2022-10-05

Family

ID=76478769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227024200A KR20220133874A (ko) 2019-12-18 2020-08-06 매크로사이클릭 화합물

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230192720A1 (ko)
EP (1) EP4051685A4 (ko)
JP (1) JP2023510135A (ko)
KR (1) KR20220133874A (ko)
CN (1) CN115052880A (ko)
AU (1) AU2020409006A1 (ko)
BR (1) BR112022012136A2 (ko)
CA (1) CA3162963A1 (ko)
IL (1) IL293939A (ko)
MX (1) MX2022007474A (ko)
TW (1) TW202128694A (ko)
WO (1) WO2021126316A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022251247A1 (en) * 2021-05-28 2022-12-01 Zeno Management, Inc. Macrocyclic compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109071566B (zh) * 2016-04-22 2021-08-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症的大环mcl-1抑制剂
TW201904976A (zh) * 2017-03-31 2019-02-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｍｃｌ-１抑制劑及其使用方法
TW202014184A (zh) * 2018-04-30 2020-04-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症之組合
KR20210070312A (ko) * 2018-09-30 2021-06-14 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 인돌 거대 고리 유도체, 이의 제조 방법, 및 의약에서 이의 응용
US20220144854A1 (en) * 2019-03-08 2022-05-12 Zeno Management, Inc. Macrocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP4051685A4 (en) 2024-01-10
MX2022007474A (es) 2022-08-04
US20230192720A1 (en) 2023-06-22
IL293939A (en) 2022-08-01
WO2021126316A1 (en) 2021-06-24
CN115052880A (zh) 2022-09-13
CA3162963A1 (en) 2021-06-24
BR112022012136A2 (pt) 2022-08-30
AU2020409006A1 (en) 2022-06-30
EP4051685A1 (en) 2022-09-07
TW202128694A (zh) 2021-08-01
JP2023510135A (ja) 2023-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7203816B2 (ja) １，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オン類似体
US11261192B2 (en) Substituted 1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidin-3-ones
WO2023081209A1 (en) Pi3k inhibitors and methods of treating cancer
JP2022524191A (ja) 大環状化合物
CA3037064A1 (en) Spirocyclic compounds
CN111526877B (zh) 用于ire1抑制的化合物和组合物
CN104910137A (zh) Cdk激酶抑制剂
CN115427042A (zh) 组合
WO2023287730A1 (en) Tricyclic compounds
KR20220133874A (ko) 매크로사이클릭 화합물
WO2022032284A1 (en) Macrocyclic compounds
WO2022251247A1 (en) Macrocyclic compounds
WO2016153394A1 (ru) Применение новых химических соединений (варианты) в качестве ингибиторов nuak1 киназы для лечения онкологических заболеваний
WO2023049691A1 (en) Cdk7 inhibitors and methods of treating cancer
WO2023049199A1 (en) Azole compounds