KR20210070312A

KR20210070312A - 인돌 거대 고리 유도체, 이의 제조 방법, 및 의약에서 이의 응용

Info

Publication number: KR20210070312A
Application number: KR1020217011755A
Authority: KR
Inventors: 궈바오 장; 홍보 페이; 샤오민 장; 웨이민 후; 펑 헤; 웨이캉 타오
Original assignee: 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드; 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2018-09-30
Filing date: 2019-09-27
Publication date: 2021-06-14
Also published as: EP3858840A4; CN112533929B; CA3113917A1; US20220041623A1; CN112533929A; WO2020063792A1; TW202014423A; JP2022503896A; BR112021004805A2; AU2019347963A1; EP3858840A1; MX2021003655A

Abstract

본 발명은 인돌 거대 고리 유도체(indole macrocyclic derivative), 이를 위한 제조 방법, 및 의약(medicine)에서 이의 응용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 일반 식(IM)으로 표시되는 인돌 거대 고리 유도체, 이를 위한 제조 방법, 그 유도체를 함유하는 약학 조성물, 및 치료제, 특히 MCL-1 억제제로서 이의 용도에 관한 것이다. 일반 식(IM)의 각 치환기는 명세서에 정의된 것과 동일하다.

Description

인돌 거대 고리 유도체, 이를 위한 제조 방법, 및 의약에서 이의 응용

본 발명은 의약(medicine) 분야에 속하고, 식(IM)의 인돌 거대 고리 유도체(indole macrocyclic derivative), 이를 제조하는 방법, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 치료제, 특히 MCL-1 억제제로서 이의 용도에 관한 것이다.

종양 세포를 정상 세포와 구별하는 중요한 특징은 종양 세포의 세포자멸사(apoptosis)가 억제되어 더 큰 생존 이점을 제공한다는 것이다. 세포자멸사는 프로그램된 죽음으로도 알려져 있고, 외인성 세포자멸사(exogenous apoptosis)와 내인성 세포자멸사(endogenous apoptosis)로 나누어질 수 있다. 내인성 세포자멸사는 암의 발달에 중요한 장애물이다. BCL-2 계열 단백질은 내인성 세포자멸사의 중요한 조절자이다.

BCL-2 계열 단백질은 주로 미토콘드리아 막에 존재하고, 이들의 기능에 따라 항-세포자멸사 단백질(anti-apoptotic protein)과 친-세포자멸사 단백질(pro-apoptotic protein)의 두 가지 범주로 나누어질 수 있다. 항-세포자멸사 단백질은 BCL-2, BCL-XL, BCL-w, 및 MCL-1을 포함한다. 친-세포자멸사 단백질은 Bax, Bak, 및 BH3 전용 단백질을 포함한다. Bax와 Bak가 활성화되면, 다량체 공동(multimer cavity)이 형성되어, 세포 미토콘드리아 막의 투과성을 증가시키고 세포질(cytoplasm)로 사이토크롬(cytochrome) C의 방출을 촉진하여 세포자멸사를 유도한다. BH3 전용 단백질은 BH3 도메인만을 함유한다. 세포가 살아있을 때, BH3 전용 단백질(Bim과 같은)은 항-세포자멸사 단백질에 결합한다. 세포가 외부 압력을 받으면, 결합의 균형이 깨지고, BH3 전용 단백질이 방출되어 미토콘드리아의 BAX에 결합하고, 이것이 BAX/BAK를 촉진하여 다량체를 형성하고 세포질로 사이토크롬 C와 SMAC의 방출을 촉진하여, 하류 세포자멸사 경로(downstream apoptosis path)를 활성화한다.

기존 임상 데이터는 MCL-1이 다양한 종양에서 과발현되는 것을 나타낸다. 예를 들어, MCL-1의 과발현은 유방암 샘플의 55%와 폐암 샘플의 84%에서 발견되었다. 다발성 골수종 샘플에서, 암 진행 정도가 증가함에 따라, MCL-1의 발현은 크게 증가한 반면, BCL-2의 발현은 변하지 않는다. 또한, MCL-1의 발현은 환자의 생존율과 음의 상관 관계가 있다. 유방암 환자와 다발성 골수종 환자 모두에서 생존율이 더 낮은 MCL-1의 높은 발현이 관찰되었다. MCL-1이 종양 치료의 중요한 표적임을 알 수 있다.

Novartis, Amgen, 및 AstraZeneca는 모두 MCL-1에 대한 저분자 억제제(small molecule inhibitor)를 개발하였지만, 아직 임상 단계에 있다. 따라서, MCL-1 억제제 약물의 추가 개발이 필요하다.

본 발명의 목적은, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머(tautomer), 메소머(mesomer), 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분 입체 이성질체(diastereomer), 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)을 제공하는 것으로,

상기 식에서:

R^m, Rⁿ, 및 R^w는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는

R^m과 Rⁿ은 인접한 탄소 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴을 형성하고; R^w는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는

Rⁿ과 R^w는 인접한 탄소 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴을 형성하고; R^m은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

Z는 S 원자 또는 -CH₂-이고;

M은 S 원자, O 원자, 또는 -NR₆-이고;

R¹은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R²는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R³은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R⁴는 수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는

R³과 R⁴는 인접한 탄소 원자 및 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;

R⁵는 수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

R⁶은 수소 원자, 알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

n은 0, 1, 2, 또는 3이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식 (IM-1) 또는 (IM-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IM)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 여기에서 R^m과 Rⁿ은 인접한 탄소 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴을 형성하고; R^w는 수소 원자, 할로겐, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Rⁿ과 R^w는 인접한 탄소 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴을 형성하고; R^m은 수소 원자, 할로겐, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식(IIM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IM)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식 (IIM-1) 또는 (IIM-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IM)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 여기에서 R^m과 Rⁿ은 인접한 탄소 원자와 함께 페닐 또는 시클로알킬을 형성하고; R^w는 수소 원자, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Rⁿ과 R^w는 인접한 탄소 원자와 함께 시클로알킬을 형성하고; R^m은 수소 원자, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 여기에서 R^m과 Rⁿ은 인접한 탄소 원자와 함께 페닐 또는 C_4~6 시클로알킬을 형성하고; R^w는 수소 원자이거나; 또는 Rⁿ과 R^w는 인접한 탄소 원자와 함께 C_4~6 시클로알킬을 형성하고; R^m은 수소 원자이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 여기에서

는,

및

로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R^m, Rⁿ, 및 R^w는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; p는 0, 1, 또는 2이고; q는 0, 1, 또는 2이다.

는,

로 이루어지는 군으로부터 선택되고; Rⁿ은 수소 원자, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식 (IK) 또는 (IL)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

p는 0, 1, 또는 2이고;

q는 0, 1, 또는 2이고;

R^m과 R^w는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IM)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식 (IK-1), (IK-2), (IL-1), 또는 (IL-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

p는 0, 1, 또는 2이고;

q는 0, 1, 또는 2이고;

Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IM)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식 (IIK) 또는 (IIL)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

p는 1 또는 2이고;

q는 1 또는 2이고;

Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IM)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식 (IIK-1), (IIK-2), (IIL-1), 또는 (IIL-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

p는 1 또는 2이고;

q는 1 또는 2이고;

Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IM)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물은, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

M은 S 원자, O 원자, 또는 -NR₆-이고;

n은 0, 1, 2, 또는 3이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식 (I-1) 또는 (I-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

M, R¹~R⁵, 및 n은 식(I)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 여기에서 R³은 알킬이고, 바람직하게는 C_1-6 알킬이고, 더 바람직하게는 메틸이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 여기에서 R⁴ 또는 R⁵는 알킬이고, 바람직하게는 C_1-6 알킬이고, 더 바람직하게는 메틸이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

M, R¹, R², 및 n은 식(I)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 여기에서 M은 S 원자 또는 -N(CH₃)-이고, 바람직하게는 S 원자이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식(III)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

R¹과 R²는 식(I)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식 (III-1) 또는 (III-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

R¹과 R²는 식(I)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 여기에서 R¹은 수소 원자 또는 알킬이고, 바람직하게는 알킬이고, 더 바람직하게는 메틸이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 여기에서 R²는 할로겐이고, 바람직하게는 염소이다.

본 발명의 전형적인 화합물은 다음의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:

또 다른 양상에서, 본 발명은 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이고:

상기 식에서:

Z는 S 원자 또는 -CH₂-이고;

M은 S 원자, O 원자, 또는 -NR₆-이고;

R^a는 알킬이고;

n은 0, 1, 2, 또는 3이다.

바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식 (IMA-1) 또는 (IMA-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

R^a, R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IMA)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식(IIMA)의 화합물이고:

상기 식에서:

R^a, R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IMA)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식 (IIMA-1) 또는 (IIMA-2)의 화합물이고:

상기 식에서:

R^a, R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IMA)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 여기에서 R^m과 Rⁿ은 인접한 탄소 원자와 함께 페닐 또는 시클로알킬을 형성하고; R^w는 수소 원자, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Rⁿ과 R^w는 인접한 탄소 원자와 함께 시클로알킬을 형성하고; R^m은 수소 원자, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 여기에서 R^m과 Rⁿ은 인접한 탄소 원자와 함께 페닐 또는 C_4~6 시클로알킬을 형성하고; R^w는 수소 원자이거나; 또는 Rⁿ과 R^w는 인접한 탄소 원자와 함께 C_4~6 시클로알킬을 형성하고; R^m은 수소 원자이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, 여기에서

는,

및

는,

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식 (IKA) 또는 (ILA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

p는 0, 1, 또는 2이고;

q는 0, 1, 또는 2이고;

Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IMA)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식 (IKA-1), (IKA-2), (ILA-1), 또는 (ILA-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

p는 0, 1, 또는 2이고;

q는 0, 1, 또는 2이고;

Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IMA)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식 (IIKA) 또는 (IILA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

p는 1 또는 2이고;

q는 1 또는 2이고;

Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IMA)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식 (IIKA-1), (IIKA-2), (IILA-1), 또는 (IILA-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

p는 1 또는 2이고;

q는 1 또는 2이고;

Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IMA)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식(IA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IMA)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 식 (IA-1) 또는 (IA-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:

R^a, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IA)에 정의된 바와 같다.

본 발명의 식(IA)의 전형적인 화합물은 다음의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IMA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IM)의 화합물을 수득하는 단계를

포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IM)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IMA-1)과 식(IMA-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IMA)의 화합물을 키랄 분리하여 식(IMA-1)의 화합물과 식(IMA-2)의 화합물을 수득하는 단계를

포함하고,

상기 식에서:

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IM-1)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IMA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IM-1)의 화합물을 수득하는 단계를

포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IM)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IM-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IMA-2)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IM-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IM)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IIM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IIMA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIM)의 화합물을 수득하는 단계를

포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIM)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IIMA-1)과 식(IIMA-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IIMA)의 화합물을 키랄 분리하여 식(IIMA-1)의 화합물과 식(IIMA-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a, R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIMA)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IIM-1)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IIMA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIM-1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIM)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IIM-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IIMA-2)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIM-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIM)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IK)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IKA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IK)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

p, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IK)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IKA-1)과 식(IKA-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IKA)의 화합물을 키랄 분리하여 식(IKA-1)의 화합물과 식(IKA-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a, p, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IKA)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IK-1)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IKA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IK-1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

p, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IK)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IK-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IKA-2)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IK-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

p, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IK)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IL)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(ILA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IL)의 화합물을 수득하는 단계를

포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

q, R^m, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IL)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(ILA-1)과 식(ILA-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(ILA)의 화합물을 키랄 분리하여 식(ILA-1)의 화합물과 식(ILA-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a, q, R^m, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(ILA)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IL-1)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(ILA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IL-1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

q, R^m, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IL)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IL-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(ILA-2)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IL-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

q, R^m, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IL)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IIK)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IIKA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIK)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

p, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIK)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IIKA-1)과 식(IIKA-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IIKA)의 화합물을 키랄 분리하여 식(IIKA-1)의 화합물과 식(IIKA-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a, p, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIKA)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IIK-1)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IIKA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIK-1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

p, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIK)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IIK-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IIKA-2)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIK-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

p, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIK)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IIL)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IILA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIL)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

q, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIL)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IILA-1)과 식(IILA-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IILA)의 화합물을 키랄 분리하여 식(IILA-1)의 화합물과 식(IILA-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a, q, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IILA)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IIL-1)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IILA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIL-1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

q, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIL)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IIL-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IILA-2)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIL-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

q, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIL)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

M, R¹~R⁵, 및 n은 식(I)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IA-1)과 식(IA-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IA)의 화합물을 키랄 분리하여 식(IA-1)의 화합물과 식(IA-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IA)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(I-1)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(I-1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

M, R¹~R⁵, 및 n은 식(I)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(I-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IA-2)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(I-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

M, R¹~R⁵, 및 n은 식(I)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IIA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(II)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

M, R¹, R², 및 n은 식(II)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(III)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음의 단계:

식(IIIA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(III)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

R¹과 R²는 식(III)에 정의된 바와 같다.

또 다른 양상에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(들), 희석제(들), 또는 부형제(들)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은, 추가로, MCL-1을 억제하기 위한 약제(medicament)의 제조에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은, 추가로, MCL-1 매개 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은, 추가로, 종양, 자가 면역 질병, 또는 면역계 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이고, 여기에서 종양은 바람직하게는 방광암(bladder cancer), 뇌종양(brain tumor), 유방암(breast cancer), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 난소암(ovarian cancer), 백혈병{만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 림프모구성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 또는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia)과 같은}, 신장암(kidney cancer), 결장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 대장암(colorectal cancer), 식도암(esophageal cancer), 간암(liver cancer), 위암(stomach cancer), 두경부암(head and neck cancer), 피부암(skin cancer), 림프종(lymphoma), 췌장암(pancreatic cancer), 흑색종(melanoma), 골수종(myeloma){다발성 골수종(multiple myeloma)과 같은}, 골암(bone cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 신경교종(glioma), 육종(sarcoma), 폐암(비소세포 폐암(non-small cell lung cancer) 또는 소세포 폐암(small cell lung cancer)과 같은), 갑상선암(thyroid cancer), 및 전립선암(prostate cancer)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명은, 또한, 치료 유효 용량(therapeutically effective dose)의 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, MCL-1을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명은, 또한, 예방 또는 치료 유효 용량의 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, MCL-1 매개 질병을 예방하거나 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명은, 또한, 치료 유효 용량의 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양, 자가 면역 질병, 또는 면역계 질병을 치료하기 위한 방법에 관한 것이고, 여기에서 종양은 바람직하게는 방광암, 뇌종양, 유방암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 백혈병(만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 또는 급성 골수성 백혈병과 같은), 신장암, 결장암, 직장암, 대장암, 식도암, 간암, 위암, 두경부암, 피부암, 림프종, 췌장암, 흑색종, 골수종(다발성 골수종과 같은), 골암, 신경모세포종, 신경교종, 육종, 폐암(비소세포 폐암 또는 소세포 폐암과 같은), 갑상선암, 및 전립선암으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명은, 추가로, 약제로서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은, 또한, MCL-1 억제제로서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은, 또한, MCL-1 매개 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은, 또한, 종양, 자가 면역 질병, 또는 면역계 질병을 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 식(IM)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이고, 여기에서 종양은 바람직하게는 방광암, 뇌종양, 유방암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 백혈병(만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 또는 급성 골수성 백혈병과 같은), 신장암, 결장암, 직장암, 대장암, 식도암, 간암, 위암, 두경부암, 피부암, 림프종, 췌장암, 흑색종, 골수종(다발성 골수종과 같은), 골암, 신경모세포종, 신경교종, 육종, 폐암(비소세포 폐암 또는 소세포 폐암과 같은), 갑상선암, 및 전립선암으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

활성 화합물은 임의의 적절한 경로에 의해 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있고, 활성 화합물은 바람직하게는 단위 용량(unit dose)의 형태, 또는 환자가 단일 용량으로 자가 투여할 수 있는 형태이다. 본 발명의 화합물 또는 조성물의 단위 용량의 형태는 정제, 캡슐, 카셰(cachet), 병에 넣은 물약(bottled potion), 분말, 과립, 로젠지(lozenge), 좌약, 재생 분말, 또는 액체 조합제(liquid preparation)일 수 있다.

본 발명의 치료 방법에 사용되는 화합물 또는 조성물의 투여량(dosage)은 일반적으로 질병의 중증도, 환자의 체중, 및 화합물의 상대적인 효능에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 지침으로서, 적합한 단위 용량은 0.1 내지 1000 mg일 수 있다.

활성 화합물 이외에, 본 발명의 약학 조성물은 또한 충전제(희석제), 결합제, 습윤제, 붕해제, 부형제 등을 포함하는 하나 이상의 보조제를 포함할 수 있다. 투여 방식에 따라, 조성물은 0.1 내지 99 중량%의 활성 화합물을 포함할 수 있다.

활성 성분을 함유하는 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서(elixir)일 수 있다. 경구 조성물은 약학 조성물의 제조를 위해 이 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 만족스럽고 입에 맞는 약학 제제(pharmaceutical formulation)를 제공하기 위해 감미료, 향미제, 착색제, 및 방부제로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합되어 있는 활성 성분을 함유한다.

수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합되어 있는 활성 성분을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 에틸 파라벤 또는 n-프로필 파라벤과 같은 하나 이상의 방부제(들), 하나 이상의 착색제(들), 하나 이상의 향미제(들), 및 하나 이상의 감미료(들)를 포함할 수 있다.

오일 현탁액은 식물성 오일에 활성 성분을 현탁시켜 제제화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제(thickener)를 포함할 수 있다. 전술한 감미료와 향미제가 첨가되어 입에 맞는 제제를 제공할 수 있다.

수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 또는 과립은 물을 첨가함으로써 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 또는 하나 이상의 방부제와 혼합되어 있는 활성 성분을 제공할 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제는 이미 위에서 언급한 것으로 예시된다. 감미료, 향미제, 및 착색제와 같은 추가 부형제가 또한 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유 에멀션(oil-in-water emulsion)의 형태일 수 있다.

약학 조성물은 주사 가능한 멸균 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클(vehicle) 또는 용매는 물, 링거액, 또는 등장성 염화나트륨 용액이다. 주사 가능한 멸균 제제는 활성 성분이 오일 상에 용해되어 있는 주사 가능한 멸균 수중유 마이크로에멀션(oil-in-water micro-emulsion)일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 대두유(soybean oil)와 레시틴(lecithin)의 혼합물에 용해된다. 그 다음, 오일 용액은 물과 글리세린의 혼합물에 첨가되고, 가공되어 마이크로에멀션을 형성한다. 주사 가능한 용액 또는 마이크로에멀션은 국소 볼루스 주사(local bolus injection)에 의해 환자의 혈류 안으로 도입될 수 있다. 대안적으로, 용액과 마이크로에멀션은 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 투여되는 것이 바람직하다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속 정맥내 전달 장치(continuous intravenous delivery device)가 사용될 수 있다. 이러한 장치의 예는, Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 정맥내 주사 펌프이다.

약학 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위해 주사 가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 기술에 따라 위에 기술된 바와 같이 적합한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제로 제제화될 수 있다. 주사 가능한 멸균 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매로 제조된 주사 가능한 멸균 용액 또는 현탁액일 수 있다. 더욱이, 멸균 고정 오일(fixed oil)은 용매 또는 현탁화 매질(suspending medium)로서 용이하게 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 약학 조성물은 상온에서는 고체이지만 직장 내에서는 액체인 적절한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있어서, 직장 내에서 용해되어 약물을 방출한다. 이러한 재료는 코코아 버터, 글리세린 젤라틴, 수소 첨가 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 이들의 지방산 에스테르의 혼합물을 포함한다.

약물의 투여량은 다음의 요인: 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 일반적인 건강, 환자의 행동, 환자의 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 배설률(excretion rate), 약물 조합(drug combination) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 요인에 의존한다는 것이 당업자에게 잘 알려져 있다. 또한, 치료 방식, 식(IM)의 화합물의 1일 용량, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유형과 같은 최적의 치료는 전통적인 치료 요법(therapeutic regimen)에 따라 확인될 수 있다.

정의

달리 명시되지 않는 한, 명세서와 청구 범위에 사용되는 용어는 아래 기술된 의미를 갖는다.

"알킬"이라는 용어는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 분지형 사슬 기, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 및 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 포화 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 비제한적인 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이들의 다양한 분지형 이성질체를 포함한다. 더 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이고, 비제한적인 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환시, 치환기 기(들)는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환기 기(들)는 H 원자, D 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택된 하나 이상의 기인 것이 바람직하다.

"알콕시"라는 용어는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 시클로알킬) 기를 나타내고, 여기에서 알킬은 위에 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환시, 치환기 기(들)는 H 원자, D 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기인 것이 바람직하다.

"시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자, 및 더 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 단일고리형(monocyclic) 또는 다중고리형(polycyclic) 탄화수소 치환기 기를 나타낸다. 단일고리형 시클로알킬의 비제한적인 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸 등을 포함한다. 다중고리형 시클로알킬은 스피로 고리(spiro ring), 접합 고리(fused ring), 또는 다리걸친 고리(bridged ring)를 갖는 시클로알킬을 포함한다.

"스피로 시클로알킬"이라는 용어는 하나의 공유 탄소 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5 내지 20 원의 다중고리형 기를 나타내고, 여기에서 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전하게 컨쥬게이트된 π-전자계를 갖지 않는다. 스피로 시클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14 원 스피로 시클로알킬이고, 더 바람직하게는 7 내지 10 원 스피로 시클로알킬(7, 8, 9, 또는 10 원 스피로 시클로알킬과 같은)이다. 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 시클로알킬은 모노-스피로 시클로알킬, 디-스피로 시클로알킬, 또는 폴리-스피로 시클로알킬로 나누어질 수 있고, 스피로 시클로알킬은 바람직하게는 모노-스피로 시클로알킬 또는 디-스피로 시클로알킬이고, 더 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 모노-스피로 시클로알킬이다. 스피로 시클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

"접합 시클로알킬(fused cycloalkyl)"은 5 내지 20 원의 모든 탄소(all-carbon) 다중고리형 기를 나타내고, 여기에서 계 내의 각 고리는 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전하게 컨쥬게이트된 π-전자계를 갖지 않는다. 접합 시클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14 원 접합 시클로알킬이고, 더 바람직하게는 7 내지 10 원 접합 시클로알킬이다. 구성하고 있는 고리(membered rings)의 수에 따라, 접합 시클로알킬은 이중고리형(bicyclic), 삼중고리형(tricyclic), 사중고리형(tetracyclic) 또는 다중고리형 접합 시클로알킬로 나누어질 수 있고, 접합 시클로알킬은 바람직하게는 이중고리형 또는 삼중고리형 접합 시클로알킬이고, 더 바람직하게는 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 이중고리형 접합 시클로알킬이다. 접합 시클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

"다리걸친 시클로알킬(bridged cycloalkyl)"은 5 내지 20 원의 모든 탄소 다중고리형 기를 나타내고, 여기에서 계 내의 모든 2개의 고리는 2개의 연결되지 않은 탄소 원자를 공유하고, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전하게 컨쥬게이트된 π-전자계를 갖지 않는다. 다리걸친 시클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14 원 다리걸친 시클로알킬이고, 더 바람직하게는 7 내지 10 원 다리걸친 시클로알킬이다. 구성하고 있는 고리의 수에 따라, 다리걸친 시클로알킬은 이중고리형, 삼중고리형, 사중고리형 또는 다중고리형 다리걸친 시클로알킬로 나누어질 수 있고, 다리걸친 시클로알킬은 바람직하게는 이중고리형, 삼중고리형 또는 사중고리형 다리걸친 시클로알킬이고, 더 바람직하게는 이중고리형 또는 삼중고리형 다리걸친 시클로알킬이다. 다리걸친 시클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

시클로알킬(모노시클로알킬, 스피로 시클로알킬, 접합 시클로알킬, 및 다리걸친 시클로알킬을 포함하는) 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴의 고리에 접합될 수 있고, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 시클로알킬이다. 비제한적인 예는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조시클로헵틸 등을 포함하고, 바람직하게는 벤조시클로펜틸, 테트라하이드로나프틸을 포함한다.

시클로알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환시, 치환기 기(들)는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환기 기(들)는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택된 하나 이상의 기인 것이 바람직하다.

"헤테로시클릴"이라는 용어는 3 내지 20 원의 포화 또는 부분적으로 불포화된 단일고리형 또는 다중고리형 탄화수소기를 나타내고, 여기에서 하나 이상의 고리 원자는 N, O, 및 S(O)_m(여기에서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로 원자이지만, 고리에서 -O-O-, -O-S-, 또는 -S-S-를 제외하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게는, 헤테로시클릴은 3 내지 12개의 고리 원자를 갖고, 여기에서 1 내지 4개의 원자가 헤테로 원자이고; 더 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 원자를 갖고, 여기에서 1 내지 3개의 원자가 헤테로 원자이고; 더 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자를 갖고, 여기에서 1 내지 3개의 원자가 헤테로 원자이고; 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, 여기에서 1 내지 3개의 원자가 헤테로 원자이다. 단일고리형 헤테로시클릴의 비제한적인 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함한다. 다중고리형 헤테로시클릴은 스피로 고리, 접합 고리, 또는 다리걸친 고리를 갖는 헤테로시클릴을 포함한다.

"스피로 헤테로시클릴"이라는 용어는 하나의 공유 원자(스피로 원자로 지칭됨)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5 내지 20 원의 다중고리형 헤테로시클릴기를 나타내고, 여기에서 하나 이상의 고리 원자는 N, O, 및 S(O)_m(여기에서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전하게 컨쥬게이트된 π-전자계를 갖지 않는다. 스피로 헤테로시클릴은 바람직하게는 6 내지 14 원 스피로 헤테로시클릴이고, 더 바람직하게는 7 내지 10 원 스피로 헤테로시클릴이다. 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로시클릴은 모노-스피로 헤테로시클릴, 디-스피로 헤테로시클릴, 또는 폴리-스피로 헤테로시클릴로 나누어질 수 있고, 스피로 헤테로시클릴은 바람직하게는 모노-스피로 헤테로시클릴 또는 디-스피로 헤테로시클릴이고, 더 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 모노-스피로 헤테로시클릴이다. 스피로 헤테로시클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

"접합 헤테로시클릴"이라는 용어는 5 내지 20 원의 다중고리형 헤테로시클릴기를 나타내고, 여기에서 계 내의 각 고리는 다른 고리와 인접한 원자 쌍을 공유하고, 여기에서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전하게 컨쥬게이트된 π-전자계를 갖지 않고, 여기에서 하나 이상의 고리 원자는 N, O, 및 S(O)_m(여기에서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 접합 헤테로시클릴은 바람직하게는 6 내지 14 원 접합 헤테로시클릴이고, 더 바람직하게는 7 내지 10 원 접합 헤테로시클릴이다. 구성하고 있는 고리의 수에 따라, 접합 헤테로시클릴은 이중고리형, 삼중고리형, 사중고리형 또는 다중고리형 접합 헤테로시클릴로 나누어질 수 있고, 접합 헤테로시클릴은 바람직하게는 이중고리형 또는 삼중고리형 접합 헤테로시클릴이고, 더 바람직하게는 5-원/5-원 또는 5-원/6-원 이중고리형 접합 헤테로시클릴이다. 접합 헤테로시클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

"다리걸친 헤테로시클릴"이라는 용어는 5 내지 14 원의 다중고리형 헤테로시클릴기를 나타내고, 여기에서 계 내의 모든 2개의 고리는 2개의 연결되지 않은 원자를 공유하고, 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전하게 컨쥬게이트된 π-전자계를 갖지 않고, 여기에서 하나 이상의 고리 원자는 N, O, 및 S(O)_m(여기에서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 다리걸친 헤테로시클릴은 바람직하게는 6 내지 14 원 다리걸친 헤테로시클릴이고, 더 바람직하게는 7 내지 10 원 다리걸친 헤테로시클릴이다. 구성하고 있는 고리의 수에 따라, 다리걸친 헤테로시클릴은 이중고리형, 삼중고리형, 사중고리형 또는 다중고리형 다리걸친 헤테로시클릴로 나누어질 수 있고, 다리걸친 헤테로시클릴은 바람직하게는 이중고리형, 삼중고리형 또는 사중고리형 다리걸친 헤테로시클릴이고, 더 바람직하게는 이중고리형 또는 삼중고리형 다리걸친 헤테로시클릴이다. 다리걸친 헤테로시클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

헤테로시클릴(단일고리형 헤테로시클릴, 스피로 헤테로시클릴, 접합 헤테로시클릴, 및 다리걸친 헤테로시클릴을 포함하는) 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬의 고리에 접합될 수 있고, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 헤테로시클릴이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

헤테로시클릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환시, 치환기 기(들)는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환기 기(들)는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택된 하나 이상의 기인 것이 바람직하다.

"아릴"이라는 용어는, 컨쥬게이트된 π-전자계를 갖는 6 내지 14 원의 모든 탄소 단일고리형 고리 또는 다중고리형 접합 고리(즉, 계 내의 각 고리는 계 내의 또 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유함), 바람직하게는 6 내지 10 원 아릴, 예를 들어, 페닐과 나프틸을 나타낸다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 시클로알킬의 고리에 접합될 수 있고, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환시, 치환기 기(들)는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환기 기(들)는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택된 하나 이상의 기인 것이 바람직하다.

"헤테로아릴"이라는 용어는, O, S, 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 14 원 헤테로방향족계(heteroaromatic system)를 나타낸다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5 내지 10 원 헤테로아릴이고, 더 바람직하게는 5 또는 6 원 헤테로아릴, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로시클릴, 또는 시클로알킬의 고리에 접합될 수 있고, 여기에서 모 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:

헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환시, 치환기 기(들)는 임의의 이용 가능한 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환기 기(들)는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택적으로 선택된 하나 이상의 기인 것이 바람직하다.

"시클로알킬옥시"라는 용어는 시클로알킬-O- 기를 나타내고, 여기에서 시클로알킬은 위에 정의된 바와 같다.

"할로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 할로겐(들)으로 치환된 알킬기를 나타내고, 여기에서 알킬은 위에 정의된 바와 같다.

"중수소화 알킬"이라는 용어는 하나 이상의 중수소 원자(들)로 치환된 알킬기를 나타내고, 여기에서 알킬은 위에 정의된 바와 같다.

"히드록시"라는 용어는 -OH 기를 나타낸다.

"히드록시알킬"이라는 용어는 히드록시기(들)로 치환된 알킬기를 나타내고, 여기에서 알킬은 위에 정의된 바와 같다.

"할로겐"이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드를 나타낸다.

"히드록시"라는 용어는 -OH 기를 나타낸다.

"아미노"라는 용어는 -NH₂ 기를 나타낸다.

"시아노"라는 용어는 -CN 기를 나타낸다.

"니트로"라는 용어는 -NO₂ 기를 나타낸다.

"카르보닐"이라는 용어는 C=O 기를 나타낸다.

"카르복시"라는 용어는 -C(O)OH 기를 나타낸다.

"알콕시카르보닐"이라는 용어는 -C(O)O(알킬) 또는 -C(O)O(시클로알킬) 기를 나타내고, 여기에서 알킬과 시클로알킬은 위에 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 다양한 중수소화 형태의 식(IM)의 화합물을 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 당업자는 관련 문헌을 참조하여 중수소화 형태의 식(IM)의 화합물을 합성할 수 있다. 중수소화 형태의 식(IM)의 화합물은 상업적으로 입수 가능한 중수소화 원료를 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 중수소화 보란, 테트라하이드로퓨란 중의 삼중수소화 보란, 중수소화 리튬 알루미늄 수소화물, 중수소화 요오드에탄, 중수소화 요오드메탄 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 중수소화 시약을 사용하여 통상적인 기술로 합성될 수 있다.

"선택적인(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는, 뒤에 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만, 일어날 필요는 없음을 의미하고, 이러한 설명은 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴"은 알킬기가 존재할 수 있지만, 존재할 필요는 없음을 의미하고, 이러한 설명은 헤테로시클릴이 알킬로 치환되는 경우와 헤테로시클릴이 알킬로 치환되지 않는 경우를 포함한다.

"치환된"은, 기 내의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 최대 5개, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 독립적으로 상응하는 수의 치환기로 치환된 것을 나타낸다. 치환기가 이들의 가능한 화학적 위치에만 존재한다는 것은 말할 필요도 없다. 당업자는 과도한 노력을 기울이지 않고 실험 또는 이론에 의해 치환이 가능하거나 불가능한지 결정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시와 불포화 결합(올레핀과 같은)을 갖는 탄소 원자의 조합은 불안정할 수 있다.

"약학 조성물(pharmaceutical composition)"은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 염 또는 프로드러그와, 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 성분의 혼합물을 나타낸다. 약학 조성물의 목적은, 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하고, 이것이 활성 성분의 흡수에 도움이 되어 생물학적 활성을 나타내는 것이다.

"약학적으로 허용 가능한 염"은 포유류에서 안전하고 효과적이며 원하는 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 나타낸다.

본 발명의 화합물의 합성 방법

본 발명의 목적을 이루기 위해, 본 발명은 다음의 방안을 적용한다:

방안 I

본 발명에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

알칼리성 조건하에서 식(IMA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IM)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IM)에 정의된 바와 같다.

방안 II

본 발명에 따른 식 (IM-1) 또는 (IM-2)의 화합물을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

식(IMA)의 화합물을 키랄 제조하여 식(IMA-1)과 식(IMA-2)의 화합물을 수득하는 단계,

알칼리성 조건하에서 식(IMA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IM-1)의 화합물을 수득하는 단계; 및 알칼리성 조건하에서 식(IMA-2)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IM-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IM)에 정의된 바와 같다.

방안 III

본 발명에 따른 식(IIM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

알칼리성 조건하에서 식(IIMA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIM)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIM)에 정의된 바와 같다.

방안 IV

본 발명에 따른 식 (IIM-1) 또는 (IIM-2)의 화합물을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

식(IIMA)의 화합물을 키랄 제조하여 식(IIMA-1)과 식(IIMA-2)의 화합물을 수득하는 단계,

알칼리성 조건하에서 식(IIMA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIM-1)의 화합물을 수득하는 단계; 및 알칼리성 조건하에서 식(IIMA-2)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIM-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIM)에 정의된 바와 같다.

방안 V

본 발명에 따른 식(IK)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

알칼리성 조건하에서 식(IKA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IK)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

p, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IK)에 정의된 바와 같다.

방안 VI

본 발명에 따른 식 (IK-1) 또는 (IK-2)의 화합물을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

식(IKA)의 화합물을 키랄 제조하여 식(IKA-1)과 식(IKA-2)의 화합물을 수득하는 단계,

알칼리성 조건하에서 식(IKA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IK-1)의 화합물을 수득하는 단계; 및 알칼리성 조건하에서 식(IKA-2)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IK-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

p, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IK)에 정의된 바와 같다.

방안 VII

본 발명에 따른 식(IL)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

알칼리성 조건하에서 식(ILA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IL)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

q, R^m, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IL)에 정의된 바와 같다.

방안 VIII

본 발명에 따른 식 (IL-1) 또는 (IL-2)의 화합물을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

식(ILA)의 화합물을 키랄 제조하여 식(ILA-1)과 식(ILA-2)의 화합물을 수득하는 단계,

알칼리성 조건하에서 식(ILA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IL-1)의 화합물을 수득하는 단계; 및 알칼리성 조건하에서 식(ILA-2)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IL-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

q, R^m, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 식(IL)에 정의된 바와 같다.

방안 IX

본 발명에 따른 식(IIK)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

알칼리성 조건하에서 식(IIKA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIK)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

p, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIK)에 정의된 바와 같다.

방안 X

본 발명에 따른 식 (IIK-1) 또는 (IIK-2)의 화합물을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

식(IIKA)의 화합물을 키랄 제조하여 식(IIKA-1)과 식(IIKA-2)의 화합물을 수득하는 단계,

알칼리성 조건하에서 식(IIKA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIK-1)의 화합물을 수득하는 단계; 및 알칼리성 조건하에서 식(IIKA-2)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIK-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

p, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIK)에 정의된 바와 같다.

방안 XI

본 발명에 따른 식(IIL)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

알칼리성 조건하에서 식(IILA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIL)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

q, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIL)에 정의된 바와 같다.

방안 XII

본 발명에 따른 식 (IIL-1) 또는 (IIL-2)의 화합물을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

식(IILA)의 화합물을 키랄 제조하여 식(IILA-1)과 식(IILA-2)의 화합물을 수득하는 단계,

알칼리성 조건하에서 식(IILA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIL-1)의 화합물을 수득하는 단계; 및 알칼리성 조건하에서 식(IILA-2)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IIL-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

q, Z, M, 및 R¹~R⁵는 식(IIL)에 정의된 바와 같다.

방안 XIII

본 발명에 따른 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

알칼리성 조건하에서 식(IA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

M, R¹~R⁵, 및 n은 식(I)에 정의된 바와 같다.

방안 XIV

본 발명에 따른 식 (I-1) 또는 (I-2)의 화합물을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

식(IA)의 화합물을 키랄 제조하여 식(IA-1)과 식(IA-2)의 화합물을 수득하는 단계,

알칼리성 조건하에서 식(IA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(I-1)의 화합물을 수득하는 단계; 및 알칼리성 조건하에서 식(IA-2)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(I-2)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

M, R¹~R⁵, 및 n은 식(I)에 정의된 바와 같다.

방안 XV

본 발명에 따른 식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

알칼리성 조건하에서 식(IIA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(II)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

M, R¹, R², 및 n은 식(II)에 정의된 바와 같다.

방안 XVI

본 발명에 따른 식(III)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

알칼리성 조건하에서 식(IIIA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(III)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

R¹과 R²는 식(III)에 정의된 바와 같다.

방안 XVII

본 발명에 따른 식(III-1)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법은, 다음의 단계:

알칼리성 조건하에서 식(IIIA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(III-1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,

상기 식에서:

R^a는 알킬이고;

R¹과 R²는 식(III)에 정의된 바와 같다.

상기의 방안 I 내지 방안 XVII에서, 알칼리성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기와 무기 염기를 포함한다. 유기 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 아세트산칼륨, 아세트산칼륨, tert-부톡시화나트륨, tert-부톡시화칼륨, 및 n-부톡시화나트륨을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 무기 염기는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수소화나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화리튬과 그 수화물, 바람직하게는 수산화리튬 일수화물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

상기의 방안 I 내지 방안 XVII에서 반응은 용매에서 실행되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매는 아세트산, 메탄올, 에탄올, n-부탄올, tert-부탄올, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 석유 에테르, 에틸 아세테이트, n-헥산, 디메틸 설폭시드, 1,4-디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물 또는 N,N-디메틸포름아미드, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명은 다음 실시예를 참조하여 추가 기술될 것이지만, 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로는 간주되지 않아야 한다.

실시예

화합물의 구조는 핵자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분석법(MS)에 의해 확인되었다. NMR 이동(shift)(δ)은 10^-6(ppm) 단위로 주어진다. NMR은 Bruker AVANCE-400 기기에 의해 측정된다. 측정용 용매는 중수소화-디메틸 설폭시드(DMSO-d ₆ ), 중수소화-클로로포름(CDCl₃), 및 중수소화-메탄올(CD₃OD)이고, 내부 표준물질(internal standard)은 테트라메틸실란(TMS)이다.

MS는 FINNIGAN LCQAd (ESI) 질량 분석기(제조사: Thermo, 유형: Finnigan LCQ advantage MAX)로 측정된다.

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석은, Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD, 및 Waters HPLC e2695-2489 고압 액체 크로마토그래프에서 측정된다.

키랄 HPLC 분석은 Agilent 1260 DAD 고성능 액체 크로마토그래프에서 측정된다.

분취 고성능 액체 크로마토그래피는, Waters 2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP, 및 Gilson-281 분취 크로마토그래프에서 실행된다.

키랄 제조(Chiral preparation)는 Shimadzu LC-20AP 분취 크로마토그래프(preparative chromatograph)에서 실행된다.

사용되는 CombiFlash 신속 제조 기기(rapid preparation instrument)는 Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)이다.

Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카겔 플레이트가 박층 실리카겔 크로마토그래피(TLC) 플레이트로 사용된다. TLC에 사용되는 실리카겔 플레이트의 치수는 0.15 mm 내지 0.2 mm이고, 생성물 정제에 사용되는 실리카겔 플레이트의 치수는 0.4 mm 내지 0.5 mm이다.

Yantai Huanghai 200 내지 300 메시 실리카겔이 일반적으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피용 담체로 사용된다.

평균 키나아제 억제율(kinase inhibition rates)과 IC₅₀ 값은 NovoStar ELISA(BMG Co., 독일)에 의해 측정된다.

본 개시내용의 공지된 출발 재료는 이 기술분야의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Chembee Company 등으로부터 구입될 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 반응은 아르곤 분위기 또는 질소 분위기하에서 실행된다.

"아르곤 분위기(argon atmosphere)" 또는 "질소 분위기(nitrogen atmosphere)"는 반응 플라스크에 아르곤 또는 질소 풍선(약 1L)이 장착되어 있음을 의미한다.

"수소 분위기"는 반응 플라스크에 수소 풍선(약 1L)이 장착되어 있음을 의미한다.

가압 수소화 반응은 Parr 3916EKX 수소화 기기와 Qinglan QL-500 수소 발생기 또는 HC2-SS 수소화 기기에서 수행된다.

수소화 반응에서, 반응계(reaction system)는 일반적으로 진공이고 수소로 충전되며, 이것이 세 번 반복된다.

CEM Discover-S 908860 타입 마이크로파 반응기가 마이크로파 반응에 사용된다.

달리 명시되지 않는 한, 용액은 수용액을 나타낸다.

달리 명시되지 않는 한, 반응 온도는 20℃ 내지 30℃의 실온이다.

실시예에서 반응 공정은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링된다. 반응에 사용되는 전개 용매(developing solvent), 칼럼 크로마토그래피의 용리액계(eluent system), 및 화합물의 정제를 위한 박층 크로마토그래피의 전개 용매계(developing solvent system)는: A: n-헥산/에틸 아세테이트 계, 및 B: 디클로로메탄/메탄올 계를 포함한다. 용매의 부피비는 화합물의 극성에 따라 조정되고, 트리에틸아민과 같은 소량의 알칼리성 시약 또는 아세트산과 같은 산성 시약이 또한 조정을 위해 첨가될 수 있다.

실시예 1

17-클로로-5,13-14-트리메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복시산 1

단계 1

메틸 4-브로모-5-클로로-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 1b

메틸 4-브로모-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트 1a(3.50 g, 12.13 mmol, 특허 출원 "WO2017156181A1"에 개시된 방법에 따라 제조)를 40 mL의 아세토니트릴에 첨가한 다음, 빙욕하에(under an ice bath) 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(1.53 g, 6.07 mmol)을 첨가하였다. 메틸 아크릴레이트(1.56 g, 18.12 mmol)를 적가하고, 반응 용액을 가열 환류하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여기에 30 mL의 물과 30 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 용액을 층 분리(partition)하였다. 유기 상을 1 N 염산(20 mL×2), 물(20 mL×2), 및 포화 염화나트륨 용액(20 mL×2)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계(eluent system) A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 1b(4.00 g, 수득률: 88.1%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 373.9 375.9 [M+1].

단계 2

1-(2-카르복시에틸)-5-클로로-4-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복시산 1d

1b(2.60 g, 6.94 mmol)와 3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 1c(2.58 g, 6.93 mmol, 특허 출원 "WO2017182625A1"에 개시된 방법에 따라 제조)를 24 mL의 1,4-디옥산과 6 mL의 물에 용해시켰다. 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지(purge)하고, 1,1'-비스(디-tert-부틸포스핀)페로센 디클로로팔라듐(229 mg, 0.35 mmol)과 탄산세슘(4.52 g, 13.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 아르곤 분위기하에 95℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 40 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 수성 상을 1 N HCl을 사용하여 pH = 1~2로 조정하고, 디클로로메탄(소량의 메탄올 함유, 20 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 1d(2.20 g, 수득률: 61.9%)를 수득하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI):512.2 [M+1].

단계 3

메틸 5-클로로-4-(3-(히드록시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 1e

미정제 생성물 1d(2.20 g, 4.30 mmol)를 30 mL의 메탄올에 용해시켰다. 진한 황산(2.00 g, 20.39 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 가열 환류하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙욕하에 냉각시키고, 빙욕하에 포화 중탄산나트륨 수용액을 적가하여 pH를 7~8로 조정하였다. 용액을 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(20 mL)과 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 1e(850 mg, 수득률: 47.11%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 420.2 [M+1].

단계 4

메틸 5-클로로-4-(3-(클로로메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 1f

1e(850 mg, 2.02 mmol)를 15 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 염화티오닐(361 mg, 3.03 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 1f(850 mg, 수득률: 95.79%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 438.1 [M+1].

단계 5

메틸 5-클로로-4-(3-(요오도메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 1g

미정제 생성물 1f(850 mg, 1.94 mmol)을 10 mL의 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 요오드화나트륨(581 mg, 3.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 1g(1.00 g, 수득률: 97.34%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 530.0 [M+1].

단계 6

메틸 4-(3-((((5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-클로로-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 1i

미정제 생성물 1g(850 mg, 1.94 mmol)를 10 mL의 메탄올과 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(313 mg, 2.27 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 메탄올(5 mL) 중의 S-((5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)에탄티오에이트 1h(994 mg, 2.27 mmol, 특허 출원 "WO2017182625A1"에 개시된 방법에 따라 제조) 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 다음, 50 mL의 물을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 1i(1.30 g, 수득률: 86.25%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 798.2 [M+1].

단계 7

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 1j

1i(1.30 g, 1.63 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 1.0 M의 플루오르화테트라부틸암모늄(1.95 mL, 1.95 mmol)을 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 1j(560 mg, 수득률: 61.41%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 560.2 [M+1].

단계 8

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 1k

1j(560 mg, 1.00 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 염화티오닐(143 mg, 1.20 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 1k(600 mg, 수득률: 103.73%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 578.1 [M+1].

단계 9

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((4-히드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 1m

미정제 생성물 1k(600 mg, 1.04 mmol)와 3-(아세틸티오)나프탈렌-1-일 아세테이트 1l(324 mg, 1.47 mmol, 특허 출원 "WO2017182625A1"에 개시된 방법에 따라 제조)을 10 mL의 메탄올에 용해시켰다. 탄산칼륨(401 mg, 2.91 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 1m(700 mg, 수득률: 93.96%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 718.1 [M+1].

단계 10

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((4-히드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 1n

1m(700 mg, 0.97 mmol)을 10 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 보란 용액(9.7 mL, 9.70 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 4.25 mL의 메탄올과 8.5 mL의 염산(6 M)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 이를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 10:1)(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 1n(550 mg, 수득률: 81.76%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 690.2 [M+1].

단계 11

메틸 17-클로로-5,13-14-트리메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복실레이트 1o

트리페닐포스핀(228 mg, 0.87 mmol)과 디벤질 아조디카르복실레이트(200 mg, 0.87 mmol)를 10 mL의 톨루엔에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 톨루엔과 테트라하이드로퓨란(V:V = 5:1) 중의 1n(300 mg, 0.43 mmol) 용액 6 mL를 적가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 10 mL의 염산(2 M)을 첨가하고, 반응 용액을 10분 동안 교반하였다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 1o(230 mg, 수득률: 78.72%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 672.2 [M+1].

단계 12

1l(300 mg, 0.45 mmol)을 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 및 물의 혼합 용매(V:V:V = 1:1:1) 15 mL에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(225 mg, 5.36 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 2 M 염산을 첨가하여 pH를 1~2로 조정하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 1(15 mg, 수득률: 5.11%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 658.1 [M+1].

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37-8.39 (m, 1H), 7.78-7.79 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.23-5.26 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 6H), 3.50-3.63 (m, 5H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 1H), 2.62-2.65(m, 1H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.06 (s,3H).

실시예 1-1과 1-2

(Ra)-17-클로로-5,13-14-트리메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복시산 1-1

(Sa)-17-클로로-5,13-14-트리메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복시산 1-2

1(60 mg, 0.48 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: CHIRALPAK IE 키랄 분취 칼럼, 5.0 cm I.D. × 25 cm L; 이동 상: 헥산/EtOH/HAc = 70/30/0.1(V/V/V); 유속: 60 mL/분). 해당 분획을 수집하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물(22 mg, 28 mg)을 수득하였다.

단일 구성(single configuration)을 갖는 화합물 1-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI):658.2 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 6.892분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IE 150*4.6 mm, 5 ㎛; 이동 상: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 70/30/0.1(v/v/v)).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37-8.39 (m, 1H), 7.78-7.79 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.23-5.26 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 6H), 3.50-3.63 (m, 5H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 1H), 2.62-2.65(m, 1H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).

단일 구성을 갖는 화합물 1-2(더 긴 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI):658.2 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 8.887분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IE 150*4.6 mm, 5 ㎛; 이동 상: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 70/30/0.1(v/v/v)).

실시예 2

17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복시산 2

단계 1

(3-브로모-4-클로로페닐)히드라진 2b

3-브로모-4-클로로아닐린 2a(20 g, 62.58 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.에서 구입)를 96 mL의 25% 염산에 용해시켰다. 60 mL의 아질산나트륨(7.69 g, 111.46 mmol) 수용액을 빙욕하에 적가하고, 온도는 10℃ 미만으로 유지하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 상기 용액을 25% 염산 중의 염화주석 이수화물(98.00 g, 434.30 mmol) 용액 144 mL에 적가하고, 온도는 10℃ 미만으로 유지하였다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 420 mL의 32% 수산화나트륨 용액을 빙욕하에 적가하여 반응 용액을 알칼리화하고, 960 mL의 물을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄(800 mL×3)으로 추출하고, 층 분리하였다. 유기 상을 물(200 mL×2)과 포화 염화나트륨 용액(200 mL×2)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 2b(19.40 g, 수득률: 90.42%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 220.7 223.0 [M+1].

단계 2

메틸 (Z)-2-(2-(3-브로모-4-클로로페닐)히드라조노)부타노에이트 2c

2b(19.40 g, 87.59 mmol)를 60 mL의 에탄올에 용해시켰다. 에탄올 중의 메틸 2-옥소부티레이트(10.58 g, 91.12 mmol) 용액 20 mL를 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시킨 다음, 50 mL의 n-헥산을 첨가하여 펄프화하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크(filter cake)를 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 생성물 2c(20.00 g, 수득률: 71.45%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 318.7 320.9 [M+1].

단계 3

메틸 4-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트

2c(20.00 g, 62.58 mmol)를 200 mL의 빙초산에 용해시켰다. 염화아연(47.00 g, 344.84 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 120℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 500 mL의 얼음물에 붓고, 백색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 미정제 표제 생성물 2d(18.50 g, 수득률: 97.70%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 299.9 301.9 [M-1].

단계 4

메틸 4-브로모-5-클로로-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 2e

미정제 생성물 2d(5.00 g, 16.53 mmol)를 40 mL의 아세토니트릴에 첨가한 다음, 빙욕하에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔(20.81 g, 82.62 mmol, Accela ChemBio Co., Ltd.에서 구입)을 첨가하였다. 메틸 아크릴레이트(2.13 g, 24.74 mmol)를 적가하고, 반응 용액을 가열 환류하고, 30분 동안 교반하였다. 추가 메틸 아크릴레이트(2.13 g, 24.74 mol)를 네 번 첨가하였다. 반응 완료 후, 100 mL의 물과 100 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 용액을 층 분리하였다. 유기 상을 1 N HCl(30 mL×2), 물(30 mL×2), 및 포화 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 2e(900 mg, 수득률: 14.01%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 388.0 390.0 [M+1].

단계 5

메틸 5-클로로-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-4-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 2f

2e(780 mg, 2.01 mmol)와 1c(747 mg, 2.01 mmol)를 1,4-디옥산과 물의 혼합 용액(V:V = 4:1) 20 mL에 용해시켰다. 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 1,1'-비스(디-tert-부틸포스핀)페로센 디클로로팔라듐(71 mg, 0.10 mmol)과 탄산세슘(1.31 g, 4.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 40 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 2f(720 mg, 수득률: 64.75%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI):554.2 [M+1].

단계 6

메틸 5-클로로-4-(3-(히드록시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 2g

2f(720 mg, 1.30 mmol)를 4 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(1.48 g, 12.98 mmol)을 적가하고, 반응 용액을 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 빙욕하에 포화 중탄산나트륨 수용액을 반응 용액에 적가하여 pH를 7~8로 조정하였다. 용액을 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(20 mL)과 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 2g(320 mg, 수득률: 56.75%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 434.1 [M+1].

단계 7

메틸 5-클로로-4-(3-(클로로메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 2h

2g(320 mg, 0.74 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 염화티오닐(132 mg, 1.11 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 2h(350 mg)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 452.1 [M+1].

단계 8

메틸 5-클로로-4-(3-(요오도메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 2i

미정제 생성물 2h(350 mg, 0.77 mmol)를 10 mL의 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 요오드화나트륨(232 mg, 1.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 2i(370 mg, 수득률: 87.94%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 544.1 [M+1].

단계 9

메틸 4-(3-((((5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-클로로-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 2j

2i(370 mg, 0.68 mmol)를 10 mL의 메탄올과 2 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(113 mg, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 메탄올(5 mL) 중의 1h(358 mg, 0.82 mmol) 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 50 mL의 물을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 2j(640 mg, 수득률: 115.77%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 812.3 [M+1].

단계 10

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 2k

2j(640 mg, 0.79 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 1.0 M의 플루오르화테트라부틸암모늄(0.95 mL, 0.95 mmol)을 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 2k(240 mg, 수득률: 53.07%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 574.2 [M+1].

단계 11

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 2l

2k(240 mg, 0.42 mmol)를 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 염화티오닐(60 mg, 0.50 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 2l(270 mg)을 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 592.2 [M+1].

단계 12

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((4-히드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 2m

미정제 생성물 2l(270 mg, 0.46 mmol)과 1l(142 mg, 0.55 mmol)을 10 mL의 메탄올에 용해시켰다. 탄산칼륨(176 mg, 1.28 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 2m(300 mg, 수득률: 89.90%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 732.2 [M+1].

단계 13

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((4-히드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 2n

2m(300 mg, 0.41 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 보란 용액(4.10 mL, 4.10 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 2.7 mL의 메탄올과 5.3 mL의 묽은 염산(6 M)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 이를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 10:1)(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 2n(150 mg, 수득률: 51.99%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI):704.2 [M+1].

단계 14

메틸 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복실레이트 2o

트리페닐포스핀(112 mg, 0.43 mmol)과 디벤질 아조디카르복실레이트(98 mg, 0.43 mmol)를 5 mL의 톨루엔에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 톨루엔과 테트라하이드로퓨란(V:V = 5:1) 중의 2n(150 mg, 0.21 mmol) 용액 6 mL를 적가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 10 mL의 묽은 염산(2 M)을 첨가하고, 반응 용액을 10분 동안 교반하였다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 트리페닐포스핀 산화물을 함유한 표제 생성물 2o(300 mg)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 686.2 [M+1].

단계 15

2o(300 mg, 0.44 mmol)를 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 및 물의 혼합 용매(V:V:V = 1:1:1) 6 mL에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(183 mg, 4.36 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 2 M 염산을 첨가하여 pH를 1~2로 조정하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 2(10 mg, 수득률: 3.40%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 672.2 [M+1].

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34-8.36 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.17-5.20 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 3.81-3.95 (m, 5H), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.12-3.16 (m, 1H), 2.75-2.78 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).

실시예 2-1과 2-2

(Ra)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복시산 2-1

(Sa)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복시산 2-2

2(20 mg, 0.48 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: CHIRALPAK IG 키랄 분취 칼럼, 5.0 cm I.D. × 25 cm L; 이동 상: 헥산/EtOH/HAc = 60/40/0.1(V/V/V); 유속: 60 mL/분). 해당 분획을 수집하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물(5 mg, 5 mg)을 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 2-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 672.2 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 7.978분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IG 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼(guard column) 장착; 이동 상: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 = 75/25/0.1(v/v/v)).

단일 구성을 갖는 화합물 2-2(더 긴 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 672.2 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 11.297분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IG 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 = 75/25/0.1(v/v/v)).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.34-8.36 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.17-5.20 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 3.81-3.95 (m, 5H), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.12-3.16 (m, 1H), 2.75-2.78(m, 1H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).

실시예 3

17-클로로-5,9,13,14,22-펜타메틸-28-옥사-2-티아-5,6,9,12,13,24-헥사아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복시산 3

단계 1

1-[5-[[Tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]-1-메틸-피라졸-3-일]-N-메틸-메탄아민 3b

5-((Tert-부틸디페닐실릴)옥시)-3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 3a(7 g, 17.54 mmol, 특허 출원 "WO2017182625A1"에 개시된 방법에 따라 제조)를 에탄올 중의 메틸아민 용액(~30 중량%, 80 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 50℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 3b(5.0 g, 수득률: 72.41%)를 수득하였다.

단계 2

메틸 4-(3-((((5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-클로로-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 3c

2i(1.0 g, 1.84 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(634 mg, 4.59 mmol)과 3b(869 mg, 2.21 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 물(100 mL×2)과 포화 염화나트륨 용액(100 mL×2)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 3c(1.10 g, 수득률: 73.9%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 809.2 [M+1].

단계 3

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 3d

3c(1.10 g, 1.36 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 용해시켰다. 플루오르화테트라부틸암모늄(1.63 mL, 1.63 mmol, 테트라하이드로퓨란 중의 1 M 용액)을 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 물(30 mL×3)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 3d(470 mg, 수득률: 60.6%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 571.2 [M+1].

단계 4

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 3e

3d(470 mg, 0.82 mmol)를 실온에서 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 용액을 0~5℃로 냉각시켰다. 염화티오닐(117 mg, 0.98 mmol)을 천천히 적가하고, 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 3e(400 mg, 수득률: 82.4%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 589.1[M+1].

단계 5

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((4-히드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 3f

미정제 생성물 3e(525 mg, 0.89 mmol)를 실온에서 메탄올(20 mL)에 용해시켰다. 1l(278 mg, 1.07 mmol)과 탄산칼륨(344 mg, 2.49 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(30 mL×3)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 3f(580 mg, 수득률: 90%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 729.3[M+1].

단계 6

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((4-히드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 3g

3f(580 mg, 1.23 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL)에 용해시키고, 0~5℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 보란 용액(8 mL)을 천천히 적가하고, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0~5℃로 냉각시키고, 메탄올로 ??칭(quench)시켰다. 용액을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 염산(10.6 mL, 6.0 N)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 3g(400 mg, 수득률: 71.7%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 701.1 [M+1].

단계 7

메틸 17-클로로-5,9,13,14,22-펜타메틸-28-옥사-2-티아-5,6,9,12,13,24-헥사아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복실레이트 3h

3g(400 mg, 570 μmol)를 실온에서 톨루엔(10 mL)과 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시킨 다음, 트리-n-부틸포스핀(576 mg, 2.85 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 톨루엔 중의 아조디카르보닐 디피페리딘(720 mg, 2.85 mmol) 용액(3 mL)을 적가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 3h(360 mg, 수득률: 92.4%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 683.1 [M+1].

단계 8

3h(30 mg, 43.9 μmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 1:1) 10 mL에 용해시켰다. 물(2 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(18 mg, 0.43 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석하고, 감압하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. pH = 6~7이 될 때까지 묽은 염산(1.0 N)을 적가하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Gilson GX-281, 용리액계: H₂O(10 mmol NH₄OAc), ACN)로 정제하여 표제 생성물 3(25 mg, 수득률: 85.1%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 669.0 [M+1].

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.31-8.34 (m, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.10-5.13 (m, 1H), 4.44-4.50 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 2H), 3.74-3.89 (m, 5H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.47-3.49 (m, 1H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.09-3.12 (m, 1H), 3.28-3.57 (m, 5H), 2.02-2.06 (m, 6H).

실시예 3-1과 3-2

(Ra)-17-클로로-5,9,13,14,22-펜타메틸-28-옥사-2-티아-5,6,9,12,13,24-헥사아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복시산 3-1

(Sa)-17-클로로-5,9,13,14,22-펜타메틸-28-옥사-2-티아-5,6,9,12,13,24-헥사아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복시산 3-2

단계 1

메틸 (Ra)-17-클로로-5,9,13,14,22-펜타메틸-28-옥사-2-티아-5,6,9,12,13,24-헥사아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복실레이트 3h-1

메틸 (Sa)-17-클로로-5,9,13,14,22-펜타메틸-28-옥사-2-티아-5,6,9,12,13,24-헥사아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복실레이트 3h-2

3h(330 mg, 0.48 mmol)를 키랄 분리하였다(분리 조건: AY Phenomenex Lux Amylose-2 250*21.2 mm, 5 ㎛; 이동 상: 헥산/EtOH/DEA = 85/15/0.1(V/V/V); 유속: 20 mL/분). 해당 분획을 수집하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물(120 mg, 130 mg)을 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 3h-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 683.1 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 8.551분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: AY Phenomenex Lux Amylose-2 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 85/15/0.1(v/v/v)).

단일 구성을 갖는 화합물 3h-2(더 긴 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI):683.1 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 11.798분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: AY Phenomenex Lux Amylose-2 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 85/15/0.1(v/v/v)).

단계 2

화합물 3h-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는)/화합물 3h-2(더 긴 머무름 시간을 갖는)(120 mg/120 mg, 176 μmol/176 μmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 1:1) 10 mL에 각각 용해시켰다. 물(2 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(74 mg/74 mg, 1.76 mmol/1.76 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석하고, 감압하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. pH = 6~7이 될 때까지 묽은 염산(1.0 N)을 적가하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Gilson GX-281, 용리액계: H₂O(10 mmol NH₄OAc), ACN)로 정제하여 표제 생성물 3-1과 3-2(80 mg, 80 mg)를 각각 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 3-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 669.0 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 10.354분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK ID 250*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: 헥산/IPA/EtOH/HAC/DEA = 70/15/15/0.1/0.1(V/V/V/V/V)).

단일 구성을 갖는 화합물 3-2(더 긴 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 669.0 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 11.662분, 키랄 순도: 98.3% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK ID 250*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: 헥산/IPA/EtOH/HAC/DEA = 70/15/15/0.1/0.1(V/V/V/V/V)).

실시예 4

17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-9-티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복시산 4

단계 1

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(2-(4-히드록시나프탈렌-2-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 4b

3-(2-(3-((아세틸티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에틸)나프탈렌-1-일 아세테이트 4a(1.1 g, 2.88 mmol, 특허 출원 "WO2018178226A1"의 명세서 76 페이지의 중간체 46에 개시된 방법에 따라 제조)를 20 mL의 메탄올에 용해시켰다. 탄산칼륨(660 mg, 4.78 mmol)과 2i(1.3 g, 2.39 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 아르곤 분위기하에 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 30 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 4b(1.0 g, 수득률: 58.6%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 714.2 [M+1].

단계 2

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(2-(4-히드록시나프탈렌-2-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 4c

4b(1 g, 1.4 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 보란 용액(14 mL, 14 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 10 mL의 메탄올과 10 mL의 6 N 염산을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 빙조(ice bath)에서 5분 동안 교반하였다. 반응 용액을 50℃로 가온하고, 30분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1) 50 mL로 두 번 추출하였다. 유기 상을 합하고, 30 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 4c(850 mg, 수득률: 88.5%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI):686.3 [M+1].

단계 3

메틸 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-9-티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복실레이트 4d

4c(500.0 mg, 0.73 mmol)를 6 mL의 무수 테트라하이드로퓨란과 30 mL의 무수 톨루엔에 용해시켰다. 트리-n-부틸포스핀(974.0 mg, 4.8 mmol)과 아조디카르보닐 디피페리딘(1.2 g, 4.8 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 아르곤 분위기하에 60℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 4d(105 mg, 수득률: 21.6%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 668.3 [M+1].

단계 4

4d(40 mg, 0.06 mmol)를 1 mL의 메탄올, 0.5 mL의 테트라하이드로퓨란, 및 0.5 mL의 물의 혼합 용매에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(42 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 2 N 염산으로 중화시키고, 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Sharpsil-T C18 칼럼 21.2*150 mm 5 ㎛; 용리액계: 10 mmoL/L 암모늄 아세테이트, 물, 아세토니트릴)로 정제하여 표제 생성물 4(7.8 mg, 수득률: 19.9%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 654.2 [M+1].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.17-8.15 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.90(s, 1H), 4.59-4.58 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.00-2.96 (m, 3H), 2.80-2.72 (m, 3H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).

실시예 4-1과 4-2

(Ra)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-9-티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복시산 4-1

(Sa)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-9-티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복시산 4-2

단계 1

메틸 (Ra)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-9-티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복실레이트 4d-1

메틸 (Sa)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-9-티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복실레이트 4d-2

화합물 4d(90 mg, 0.13 mmol)를 키랄 분리하였다(분리 조건: AD Phenomenex Lux Amylose-1 키랄 분취 칼럼, 30 mm I.D.nex Lux Amyl; 이동 상: 헥산/EtOH(0.1% DEA) = 70/30(V/V); 유속: 60 mL/분). 해당 분획을 수집하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물(40 mg, 40 mg)을 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 4d-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI):668.3 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 4.397분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: AD Phenomenex Lux Amylose-1 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: 헥산/EtOH(0.1% DEA) = 70/30(V/V)).

단일 구성을 갖는 화합물 4d-2(더 긴 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI):668.3 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 8.515분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: AD Phenomenex Lux Amylose-1 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: 헥산/EtOH(0.1% DEA) = 70/30(V/V)).

단계 2

화합물 4d-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는)/화합물 4d-2(더 긴 머무름 시간을 갖는)(40 mg/40 mg, 0.06 mmol/0.06 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 1:1) 2 mL에 각각 용해시켰다. 물(1 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(42 mg, 1 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석하고, 감압하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. pH = 6~7이 될 때까지 묽은 염산(2.0 N)을 적가하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(20 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(10 mL)과 포화 염화나트륨 용액(10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Sharpsil-T C18 칼럼 21.2*150 mm 5 ㎛, 용리액계: 물(10 mmol 암모늄 아세테이트), 아세토니트릴)로 정제하여 표제 생성물 4-1과 4-2(18 mg, 18 mg)를 각각 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 4-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 654.2 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 8.224분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IF 150*4.6 mm, 5 ㎛; 이동 상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 80:20(v/v)).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.30-8.28 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.36-7.34 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.80-6.77 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.83(s, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.42-3.28 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 3H), 2.77-2.72 (m, 3H), 2.37-2.36 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).

단일 구성을 갖는 화합물 4-2(더 긴 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 654.2 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 10.998분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IF 150*4.6 mm, 5 ㎛; 이동 상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 80:20(v/v)).

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.30-8.27 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.36-7.34 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.80-6.77 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 4.83(s, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.44-3.28 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 3H), 2.77-2.72 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).

실시예 5

17-클로로-5,9,13,14,22,31-헥사메틸-28-옥사-2-티아-5,6,9,12,13,24-헥사아자헥사시클로[27.3.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24]테트라트리아콘타-1(33),4(34),6,11,14,16,18,20,22,29,31-운데센-23-카르복시산 5

단계 1

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((3-히드록시-5-메틸페닐)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 5b

미정제 생성물 3e(150 mg, 0.25 mmol)를 실온에서 메탄올(10 mL)에 용해시켰다. 5a(60 mg, 427.95 μmol, Journal of Organic Chemistry, 2003, vol. 68, # 23, p. 9116 - 9118에 개시된 방법에 따라 제조)와 탄산칼륨(106 mg, 0.77 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(30 mL×3)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 5b(80 mg, 수득률: 45.35%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 693.0 [M+1].

단계 2

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((3-히드록시-5-메틸페닐)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 5c

5b(80 mg, 0.12 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 용해시키고, 0~5℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 1 M 보란 용액(1.16 mL)을 천천히 적가하고, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0~5℃로 냉각시키고, 메탄올로 ??칭시켰다. 용액을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 염산(2 mL, 6.0 N)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 5c(50 mg, 수득률: 65.1%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 665.1 [M+1].

단계 3

메틸 17-클로로-5,9,13,14,22,31-헥사메틸-28-옥사-2-티아-5,6,9,12,13,24-헥사아자헥사시클로[27.3.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24]테트라트리아콘타-1(33),4(34),6,11,14,16,18,20,22,29,31-운데센-23-카르복실레이트 5d

5c(20 mg, 30 μmol)를 실온에서 톨루엔(4 mL)과 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 용해시킨 다음, 트리-n-부틸포스핀(40 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 톨루엔 중의 아조디카르보닐 디피페리딘(31 mg, 0.15 mmol) 용액(3 mL)을 적가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 5d(10 mg, 수득률: 51.4%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 647.1 [M+1].

단계 4

5d(10 mg, 15 μmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 1:1) 6 mL에 용해시켰다. 물(2 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(20 mg, 0.48 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석하고, 감압하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. pH = 6~7이 될 때까지 묽은 염산(1.0 N)을 적가하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Gilson GX-281, 용리액계: H₂O(10 mmol NH₄OAc), ACN)로 정제하여 표제 생성물 5(8 mg, 수득률: 85.1%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 633.0 [M+1].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.66-7.69 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.85-4.90 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.30-4.34 (m, 2H), 3.92-3.94 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.54-3.57 (m, 1H), 3.33 (brs, 1H), 3.07-3.13 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.19-2.22 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.78(s, 3H).

실시예 6

17-클로로-5,13,14,22,31-펜타메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헥사시클로[27.3.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24]테트라트리아콘타-1(33),4(34),6,11,14,16,18,20,22,29,31-운데센-23-카르복시산 6

단계 1

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 6a

2l(580 mg, 0.98 mmol)을 2 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 보란 용액(9.80 mL, 9.80 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 5 mL의 메탄올과 10 mL의 묽은 염산(6 M)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 이를 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 6a(390 mg, 수득률: 70.57%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 564.1 [M+1].

단계 2

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((3-히드록시-5-메틸페닐)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 6b

6a(100 mg, 0.18 mmol)와 5a(30 mg, 0.55 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시켰다. 탄산칼륨(176 mg, 1.28 mmol)을 실온에서 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 6b(40 mg, 수득률: 33.80%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI):668.0 [M+1].

단계 3

메틸 17-클로로-5,13,14,22,31-펜타메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헥사시클로[27.3.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24]테트라트리아콘타-1(33),4(34),6,11,14,16,18,20,22,29,31-운데센-23-카르복실레이트 6c

트리페닐포스핀(38 mg, 0.15 mmol)과 아조디카르보닐 디피페리딘(31 mg, 0.15 mmol)을 2 mL의 톨루엔에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 톨루엔과 테트라하이드로퓨란(V:V = 5:1) 중의 6b(20 mg, 0.03 mmol) 용액 6 mL를 적가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 10 mL의 묽은 염산(2 M)을 첨가하고, 반응 용액을 10분 동안 교반하였다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 트리페닐포스핀 산화물을 함유한 표제 생성물 6c(10 mg, 수득률: 51.38%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 650.0 [M+1].

단계 4

6c(10 mg, 0.015 mmol)를 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 및 물의 혼합 용매(V:V:V = 1:1:1) 15 mL에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(7 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 2 M 염산을 첨가하여 pH를 1~2로 조정하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 6(4 mg, 수득률: 40.88%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 636.2 [M+1].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34-8.36 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.17-5.20 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 3.81-3.95 (m, 5H), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.12-3.16 (m, 1H), 2.75-2.78 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) 1.34 (s, 3H).

실시예 7

17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,35-운데센-23-카르복시산 7

단계 1

2-(4-브로모-2-메톡시페닐)에탄올 7b

4-브로모-2-메톡시페닐아세트산 7a(5.00 g, 20.40 mmol)를 테트라하이드로퓨란(50 mL)에 용해시키고, 0~5℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 1 M 보란 용액(27 mL)을 천천히 적가하고, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0~5℃로 냉각시키고, 메탄올(6 mL)로 ??칭시킨 다음, 물(12 mL)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 7b(4.71 g, 수득률: 100%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 2

2-(4-브로모-2-메톡시페닐)아세트알데히드 7c

미정제 생성물 7b(3.70 g, 16.01 mmol)를 디클로로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 데스-마틴 산화제(Dess-Martin oxidant)(10.19 g, 24.03 mmol)를 빙욕하에 배치(batch)로 첨가하고, 반응 용액을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 50 mL의 물, 50 mL의 디클로로메탄, 포화 티오황산나트륨 용액, 및 포화 중탄산나트륨 용액을 빙욕하에 첨가하고, 생성된 용액을 층 분리하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세 번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 7c(3.00 g, 수득률: 81.8%)를 수득하였다.

단계 3

메틸 (E)-4-(4-브로모-2-메톡시페닐)부트-2-에노에이트 7d

NaH(753 mg, 19.65 mmol, 순도: 60%)를 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 트리메틸포스포노아세테이트(3.58 g, 19.66 mmol)를 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 빙조에서 30분 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 7c 용액을 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(100 mL)을 빙욕하에 첨가하고, 생성된 용액을 층 분리하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 7d(2.37 g, 수득률: 63.5%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 285.0 287.0 [M+1].

단계 4

메틸 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)부타노에이트 7e

7d(2.80 g, 9.82 mmol)를 실온에서 메탄올(50 mL)에 용해시킨 다음, 5% 건조 로듐 탄소(dry rhodium carbon)(280 mg)를 첨가하였다. 반응 용액을 수소로 세 번 퍼지하고, 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 7e(2.50 g, 수득률: 88.7%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 287.1 289.1[M+1].

단계 5

4-(4-브로모-2-메톡시페닐)부타논산 7f

미정제 생성물 7e(3.60 g, 12.54 mmol)를 실온에서 메탄올(30 mL), 테트라하이드로퓨란(30 mL), 및 물(30 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(2.63 g, 62.67 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시킨 다음, 물(100 mL)과 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하였다. 용액을 1 M HCl을 사용하여 pH = 2~3으로 조정하고, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL)로 추출하고, 층 분리하였다. 유기 상을 물(30 mL×3)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 7f(3.40 g, 수득률: 99.3%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 271.1 273.1[M-1].

단계 6

7-브로모-5-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 7g

7f(3.40 g, 12.45 mmol)를 실온에서 100 mL 반응 플라스크에 칭량하여 넣은 다음, 폴리인산(polyphosphoric acid)(60 g, 17.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 95℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하고, 층 분리하였다. 유기 상을 중탄산나트륨 용액, 물, 및 포화 염화나트륨 용액(30 mL×3)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 7g(1.76 g, 수득률: 55.4%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 255.1 257.1 [M+1].

단계 7

7-브로모-5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 7h

7g(1.76 g, 6.90 mmol)를 실온에서 트리플루오로아세트산(20 mL)에 용해시킨 다음, 트리에틸 실란(1.60 g, 13.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(50 mL)을 첨가한 다음, 층 분리하였다. 유기 상을 물과 포화 염화나트륨 용액(30 mL×3)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 7h(1.60 g, 수득률: 96.2%)를 수득하였다.

단계 8

3-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-올 7i

7h(1.55 g, 6.43 mmol)를 실온에서 20 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 디클로로메탄 중의 1 M 삼브롬화붕소 용액(22.5 mL, 22.5 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 7i(1.40 g, 수득률: 95.9%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 225.0 227.0 [M-1].

단계 9

2-에틸헥실 3-((4-히드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)티오)프로파노에이트 7j

7i(500 mg, 2.20 mmol), 2-에틸헥실 3-메르캅토프로피오네이트(577 mg, 2.64 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(569 mg, 4.40 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(101 mg, 0.11 mmol), 및 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸잔텐(127 mg, 0.22 mmol)을 실온에서 20 mL의 디옥산에 용해시켰다. 반응 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 95℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 7j(800 mg, 수득률: 99.7%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 365.3 [M+1].

단계 10

3-메르캅토-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-올 7k

7j(650 mg, 1.78 mmol)를 빙욕하에 20 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 테트라하이드로퓨란 중의 1 M tert-부톡시화칼륨 용액(5.7 mL, 5.70 mmol)을 적가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 표제 생성물 7k를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 11

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((4-히드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 7l

2l(150 mg, 0.25 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)과 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 상기 반응 용액 7k(5.8 mL, 0.40 mmol)의 0.07 M 용액을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(30 mL×3)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 7l(60 mg, 수득률: 32.2%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 736.0 [M+1].

단계 12

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((4-히드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 7m

7l(60 mg, 81 μmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(4 mL)에 용해시키고, 0~5℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 보란 용액(0.8 mL)을 천천히 적가하고, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0~5℃로 냉각시키고, 메탄올로 ??칭시켰다. 용액을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 염산(2 mL, 6.0 N)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 7m(60 mg, 수득률: 100%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 708.0 [M+1].

단계 13

메틸 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,35-운데센-23-카르복실레이트 7n

7m(60 mg, 84 μmol)을 실온에서 톨루엔(10 mL)과 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 용해시킨 다음, 트리-n-부틸포스핀(86 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 톨루엔 중의 아조디카르보닐 디피페리딘(107 mg, 0.42 mmol) 용액(3 mL)을 적가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 7n(30 mg, 수득률: 51.3%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 690.2 [M+1].

단계 14

7n(30 mg, 43 μmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 1:1) 10 mL에 용해시켰다. 물(2 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(18 mg, 0.43 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석하고, 감압하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. pH = 2~3이 될 때까지 묽은 염산(1.0 N)을 적가하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리액계: H₂O(10 mmol NH₄OAc), ACN)로 정제하여 표제 생성물 7(15 mg, 수득률: 51.0%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 676.0 [M+1].

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.27-7.30 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.04-5.08 (m, 1H), 4.45-4.49 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.22-3.33 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 5H), 2.19-2.32 (m, 5H)，2.04 (s, 3H)，1.78-1.86 (m, 4H).

실시예 7-1과 7-2

(Ra)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,35-운데센-23-카르복시산 7-1

(Sa)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,35-운데센-23-카르복시산 7-2

단계 1

메틸 (Ra)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,35-운데센-23-카르복실레이트 7n-1

메틸 (Sa)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,35-운데센-23-카르복실레이트 7n-2

7n(260 mg, 0.38 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: CHIRALPAK ID 250*20 mm, 5 ㎛; 이동 상: 헥산/EtOH/DEA = 85/15/0.1(V/V/V); 유속: 20 mL/분). 해당 분획을 수집하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물(130 mg, 130 mg)을 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 7n-2(더 짧은 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 690.2 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 15.351분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 95/5/0.1(v/v/v)).

단일 구성을 갖는 화합물 7n-1(더 긴 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 690.2 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 18.771분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 95/5/0.1(v/v/v)).

단계 2

단계 2(1)

더 긴 머무름 시간을 갖는 화합물 7n-1(130 mg, 190 μmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 1:1) 20 mL에 용해시켰다. 물(5 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(152 mg, 3.62 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석하고, 감압하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. pH = 2~3이 될 때까지 묽은 염산(1.0 N)을 적가하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Gilson GX-281, 용리액계: H₂O(10 mmol NH₄OAc), ACN)로 정제하여 표제 생성물 7-1(60 mg, 수득률: 46.8%)을 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 7-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 676.0 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 6.133분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IG 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: 헥산/EtOH/TFA = 75/25/0.1(V/V/V)).

단계 2(2)

더 짧은 머무름 시간을 갖는 화합물 7n-2(130 mg, 190 μmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 1:1) 20 mL에 용해시켰다. 물(5 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(152 mg, 3.62 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석하고, 감압하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. pH = 2~3이 될 때까지 묽은 염산(1.0 N)을 적가하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Gilson GX-281, 용리액계: H₂O(10 mmol NH₄OAc), ACN)로 정제하여 표제 생성물 7-2(55 mg, 수득률: 42.6%)를 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 7-2(더 긴 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 676.0 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 8.418분, 키랄 순도: 96.9% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IG 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: 헥산/EtOH/TFA = 75/25/0.1(V/V/V)).

실시예 8

17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-9-티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,35-운데센-23-카르복시산 8

단계 1

메틸 4-히드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트 8b

8a(3.5 g, 17.3 mmol)를 50 mL의 메탄올에 용해시킨 다음, 수산화팔라듐(1.23 g, 8.7585 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 수소로 퍼지하고, 25 기압으로 가압하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 8b(3.2 g, 수득률: 89.2%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 207.1 [M+1].

단계 2

메틸 4-(벤질옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트 8c

8b(3.2 g, 15.5 mmol)와 브롬화벤질(3.2 g, 18.7 mmol)을 30 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 탄산칼륨(3.3 g, 23.9 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물을 첨가하고, 용액을 20 mL의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 8c(4.2 g, 수득률: 91.3%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 297.1 [M+1].

단계 3

(4-(벤질옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)메탄올 8d

8c(3.2 g, 10.8 mmol)를 30 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 수소화물(550 mg, 16.2 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 20 g의 황산나트륨 십수화물(decahydrate)을 첨가하여 반응을 ??칭시키고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 8d(2.8 g, 수득률: 96.6%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 269.2 [M+1].

단계 4

4-(벤질옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카브알데히드 8e

8d(2.8 g, 10.4 mmol)를 50 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 이산화망간(9 g, 103.5 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 8e(2.2 g, 수득률: 78.4%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 267.2 [M+1].

단계 5

에틸 5-(2-(4-(벤질옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 8g

8e(2.2 g, 8.1 mmol)를 100 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 수소화나트륨(356 mg, 8.9 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 용액을 -30℃ 내지 -20℃에서 유지하고, ((3-(에톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)트리페닐포스포늄 염화물 8f(2.2 g, 8.1 mmol, 특허 출원 "WO2018178226"의 명세서 68 페이지의 중간체 34에 개시된 방법에 따라 제조)를 첨가하였다. 반응 용액을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 ??칭시키고, 용액을 20 mL의 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 8g(3.2 g, 수득률: 93.4%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 417.2 [M+1].

단계 6

(5-(2-(4-(벤질옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)비닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올 8h

8g(3.2 g，7.7 mmol)를 60 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 수소화물(261 mg, 7.7 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 0℃에서 3분 동안, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 20 g의 황산나트륨 십수화물을 첨가하여 반응을 ??칭시키고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 8h(2.7 g, 수득률: 93.8%)를 수득하였다.

단계 7

3-(2-(3-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-올 8i

8h(2.7 g, 7.2 mmol)를 메탄올과 테트라하이드로퓨란의 혼합 용매(V:V = 1:1) 20 mL에 용해시킨 다음, 탄소 상의 팔라듐(palladium on carbon)(767 mg, 0.72 mmol, 순도: 10%)을 첨가하였다. 반응 용액을 수소로 퍼지하고, 3 기압으로 가압하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 8i(2.0 g, 수득률: 96.9%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 287.2 [M+1].

단계 8

3-(2-(3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-올 8j

8i(300 mg, 1.05 mmol)를 20 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 염화티오닐(374 mg, 3.14 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 8j(319 mg, 수득률: 99.9%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 305.2 [M+1].

단계 9

3-(2-(3-((아세틸티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일 아세테이트 8k

8j(319 mg, 1.05 mmol)와 티오아세트산칼륨(718 mg, 6.29 mmol)을 20 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 요오드화칼륨(18 mg, 0.108 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 40 mL의 물을 첨가하고, 반응 용액을 10분 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하고, 유기 상을 합하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 8k(400 mg, 수득률: 98.9%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 387.2 [M+1].

단계 10

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(2-(4-히드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 8l

8k(150 mg, 0.39 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시켰다. 탄산칼륨(108 mg, 0.78 mmol)과 2i(233 mg, 0.43 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 아르곤 분위기하에 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 8l(200 mg, 수득률: 71.7 %)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 718.1 [M+1].

단계 11

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(2-(4-히드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)에틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 8m

8l(200 mg, 0.28 mmol)을 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 보란 용액(2 mL, 2 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 1.6 mL의 메탄올과 3.2 mL의 묽은 염산(6 M)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 이를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 10:1)(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 8m(20 mg, 수득률: 10.4%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI):690.2 [M+1].

단계 12

메틸 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-9-티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,35-운데센-23-카르복실레이트 8n

미정제 생성물 8m(50 mg, 0.072 mmol)을 테트라하이드로퓨란과 톨루엔의 혼합 용매(V:V = 1:2) 7.5 mL에 용해시켰다. 트리-n-부틸포스핀(90 mg, 0.36 mmol)과 아조디카르보닐 디피페리딘(90 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 아르곤 분위기하에 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 8n(30 mg, 수득률: 61.6%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 672.3 [M+1].

단계 13

8n(40 mg, 0.059 mmol)을 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 및 물의 혼합 용매(V:V:V = 1:1:1) 9 mL에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(25 mg, 0.60 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2; 용리액계: 0.1% 트리플루오로아세트산, 물, 아세토니트릴)로 정제하여 표제 생성물 8(6 mg, 수득률: 15.3%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 658.3 [M+1].

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.44-7.42 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.53-4.51 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.52-3.50 (m, 5H), 3.47-3.45(m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 4H), 2.21-2.17 (m, 5H), 2.04-2.06 (m, 5H), 1.82-1.78 (m, 4H), 1.53-1.51 (m, 2H).

실시예 8-1과 8-2

(Ra)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-9-티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,35-운데센-23-카르복시산 8-1

(Sa)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-9-티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,35-운데센-23-카르복시산 8-2

단계 1

메틸 (Ra)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-9-티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,35-운데센-23-카르복실레이트 8n-1

메틸 (Sa)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-9-티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,35-운데센-23-카르복실레이트 8n-2

8n(400 mg, 0.13 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: AD Phenomenex Lux Amylose-1 키랄 분취 칼럼, 30 mm I.D.nex Lux Amyl; 이동 상: 헥산/EtOH(0.1% DEA) = 70/30(V/V); 유속: 60 mL/분). 해당 분획을 수집하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물(115 mg, 110 mg)을 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 8n-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 672.3 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 4.064분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: AD Phenomenex Lux Amylose-1 150*4.6 mm, 5 ㎛; 이동 상: 헥산/EtOH(0.1% DEA) = 70/30(V/V); 유속: 1.0 mL/분).

단일 구성을 갖는 화합물 8n-2(더 긴 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 672.3 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 6.525분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: AD Phenomenex Lux Amylose-1 150*4.6 mm, 5 ㎛; 이동 상: 헥산/EtOH(0.1% DEA) = 70/30(V/V); 유속: 1.0 mL/분).

단계 2

화합물 8n-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는)/화합물 8n-2(더 긴 머무름 시간을 갖는)(40 mg/110 mg, 0.059 mmol/0.163 mmol)를 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 및 물의 혼합 용매(V:V:V = 1:1:1) 9 mL/3 mL에 각각 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(25 mg/50 mg, 0.60 mmol/1.19 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 더 짧은 머무름 시간을 갖는 화합물에 관해서는, 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2; 용리액계: 0.1% 트리플루오로아세트산, 물, 아세토니트릴)로 정제하였다. 더 긴 머무름 시간을 갖는 화합물에 관해서는, 반응 용액을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL×4)로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 생성물 8-1/8-2(10 mg, 50 mg)를 각각 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 8-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 658.3 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 7.011분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IF 150*4.6 mm, 5 ㎛; 이동 상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 80:20(v/v)).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.22 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.38 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74-.367(m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 6H), 2.87-2.68 (m, 9H), 2.22-2.15(m, 5H), 2.06 (s, 3H), 1.83-1.79 (m, 4H).

단일 구성을 갖는 화합물 8-2(더 긴 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 658.3 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 8.189분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IF 150*4.6 mm, 5 ㎛; 이동 상: n-헥산/에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) = 80:20(v/v)).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.22 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (d, 1H), 3.40 (d, 1H), 3.26-3.16 (m, 6H), 2.85-2.69 (m, 9H), 2.25-2.13 (m, 5H), 2.06 (s, 3H), 1.85-1.80 (m, 4H).

실시예 9

17-클로로-5,9,13,14,22-펜타메틸-28-옥사-2-티아-5,6,9,12,13,24-헥사아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,35-운데센-23-카르복시산 9

단계 1

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((4-히드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 9a

3e(150 mg, 0.25 mmol)를 실온에서 메탄올(10 mL)과 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 7k(5.8 mL, 0.40 mmol) 용액을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(30 mL×3)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 9a(100 mg, 수득률: 53.6%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 733.1 [M+1].

단계 2

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((4-히드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 9b

9a(100 mg, 0.14 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(8 mL)에 용해시키고, 0~5℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 1 M 보란 용액(1.4 mL)을 천천히 적가하고, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0~5℃로 냉각시키고, 메탄올로 ??칭시켰다. 용액을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 염산(2.8 mL, 6.0 N)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 9b(60 mg, 수득률: 62.4%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 705.1 [M+1].

단계 3

메틸 17-클로로-5,9,13,14,22-펜타메틸-28-옥사-2-티아-5,6,9,12,13,24-헥사아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,35-운데센-23-카르복실레이트 9c

9b(60 mg, 85 μmol)를 실온에서 톨루엔(10 mL)과 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시킨 다음, 트리-n-부틸포스핀(86 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 톨루엔 중의 아조디카르보닐 디피페리딘(107 mg, 0.42 mmol) 용액(3 mL)을 적가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 9c(60 mg, 수득률: 100%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 687.1 [M+1].

단계 4

9c(60 mg, 87.3 μmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 1:1) 10 mL에 용해시켰다. 물(2 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(18 mg, 0.43 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석하고, 감압하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. pH = 6~7이 될 때까지 묽은 염산(1.0 N)을 적가하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리액계: H₂O(10 mmol NH₄OAc), ACN)로 정제하여 표제 생성물 9(10 mg, 수득률: 17.0%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 673.0 [M+1].

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.21-7.24 (m, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 1H), 3.87-3.96 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.31-3.47 (m, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.74-2.79 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.76-1.93 (m, 4H).

실시예 10

21-클로로-5,26-디메틸-32-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,28-펜타아자옥타시클로[31.7.1.1^4,7.0^11,19.0^13,18.0^20,25.0^24,28.0^34,39]도테트라콘타-1(41),4(42),6,11,18,20,22,24,26,33,35,37,39-트리데센-27-카르복시산 10

단계 1

메틸 5-클로로-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-4-(2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 10b

2e(0.83 g, 2.09 mmol)와 2-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘 10a(1.0 g, 2.5 mmol, "Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 23, # 16, p. 4523 - 4527"에 개시된 방법에 따라 제조)를 24 mL의 1,4-디옥산과 6 mL의 물에 용해시켰다. 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 1,1'-비스(디-tert-부틸포스핀)페로센 디클로로팔라듐(74 mg, 0.1 mmol)과 탄산세슘(1.36 g, 4.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 아르곤 분위기하에 95℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 40 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 수성 상을 1 N HCl을 사용하여 pH = 1~2로 조정하고, 디클로로메탄(소량의 메탄올 함유, 20 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 10b(1.0 g, 수득률: 83.3%)를 수득하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 580.1 [M+1].

단계 2

메틸 5-클로로-4-(2-(히드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 10c

미정제 생성물 10b(1.0 g, 1.72 mmol)를 30 mL의 메탄올에 용해시켰다. 진한 황산(2.00 g, 20.39 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 가열 환류하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙욕하에 냉각시키고, 빙욕하에 포화 중탄산나트륨 수용액을 적가하여 pH를 7~8로 조정하였다. 용액을 디클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(20 mL)과 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 10c(520 mg, 수득률: 65.58%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 459.8 [M+1].

단계 3

메틸 5-클로로-4-(2-(클로로메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 10d

10c(520 mg, 1.13 mmol)를 15 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 염화티오닐(361 mg, 3.03 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 10d(500 mg, 수득률: 92.44%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 478.0 [M+1].

단계 4

메틸 5-클로로-4-(2-(요오도메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 10e

미정제 생성물 10d(500 mg, 1.04 mmol)를 10 mL의 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 요오드화나트륨(313 mg, 2.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 10e(520 mg, 수득률: 87.34%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 570.0 [M+1].

단계 5

메틸 4-(2-((((5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-클로로-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 10g

미정제 생성물 10e(500 mg, 0.91 mmol)를 10 mL의 메탄올과 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(313 mg, 2.27 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 메탄올(5 mL) 중의 1h(466 mg, 1.10 mmol) 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 50 mL의 물을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 10g(468 mg, 수득률: 61.16%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 838.0 [M+1].

단계 6

메틸 5-클로로-4-(2-((((5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복시레이트 10h

10g(468 mg, 0.56 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 1.0 M의 플루오르화테트라부틸암모늄(0.673 mL, 0.673 mmol)을 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 10h(195 mg, 수득률: 58.21%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 600.1 [M+1].

단계 7

메틸 5-클로로-4-(2-((((5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 10i

10h(195 mg, 0.32 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 염화티오닐(58 mg, 0.49 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 10i(190 mg, 미정제 생성물)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 618.2 [M+1].

단계 8

메틸 5-클로로-4-(2-((((5-(((4-히드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 10j

미정제 생성물 10i(190 mg, 0.31 mmol)와 1l(97 mg, 0.37 mmol)을 10 mL의 메탄올에 용해시켰다. 탄산칼륨(128 mg, 0.93 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 10j(120 mg, 수득률: 51.7%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 758.1 [M+1].

단계 9

메틸 5-클로로-4-(2-((((5-(((4-히드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 10k

10j(120 mg, 0.16 mmol)를 2 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 보란 용액(1.58 mL, 1.58 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 2 mL의 메탄올과 4 mL의 염산(6 M)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 이를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 10:1)(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 10k(57 mg, 수득률: 49.3%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 730.0 [M+1].

단계 10

메틸 21-클로로-5,26-디메틸-32-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,28-펜타아자옥타시클로[31.7.1.1^4,7.0^11,19.0^13,18.0^20,25.0^24,28.0^34,39]도테트라콘타-1(41),4(42),6,11,18,20,22,24,26,33,35,37,39-트리데센-27-카르복실레이트 10l

트리페닐포스핀(87 mg, 0.34 mmol)과 디벤질 아조디카르복실레이트(70 mg, 0.34 mmol)를 5 mL의 톨루엔에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 톨루엔과 테트라하이드로퓨란(V:V = 5:1) 중의 10k(50 mg, 0.068 mmol) 용액 6 mL를 적가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 10 mL의 염산(2 M)을 첨가하고, 반응 용액을 10분 동안 교반하였다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 10l(40 mg, 수득률: 83.33%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 712.0 [M+1].

단계 11

10l(30 mg, 0.043 mmol)을 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 및 물의 혼합 용매(V:V:V = 1:1:1) 5 mL에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(18 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 2 M 염산을 첨가하여 pH를 1~2로 조정하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 10(12 mg, 수득률: 40.80%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 698.0 [M+1].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.37-8.39 (m, 1H), 7.78-7.79 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.23-5.26 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 4H), 3.50-3.63 (m, 5H), 3.30 (s, 1H), 3.21 (s,3H), 3.11-3.15 (m, 1H), 2.62-2.65(m, 1H), 2.34-2.45 (m, 2H), 1.95-1.97 (m, 4H), 1.30 (s, 3H).

실시예 11

21-클로로-5,9,26-트리메틸-32-옥사-2-티아-5,6,9,12,13,28-헥사아자옥타시클로[31.7.1.1^4,7.0^11,19.0^13,18.0^20,25.0^24,28.0^34,39]도테트라콘타-1(41),4(42),6,11,18,20,22,24,26,33,35,37,39-트리데센-27-카르복시산 11

단계 1

메틸 4-(2-((((5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-5-클로로-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 11a

미정제 생성물 10e(1.0 g, 1.75 mmol)를 10 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(313 mg, 2.27 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 메탄올(5 mL) 중의 3b(828 mg, 2.10 mmol) 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 50 mL의 물을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 11a(1.0 g, 수득률: 68.20%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 835.2 [M+1].

단계 2

메틸 5-클로로-4-(2-((((5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 10b

11a(1.0 g, 1.20 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 1.0 M의 플루오르화테트라부틸암모늄(1.04 mL, 1.04 mmol)을 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 10b(520 mg, 수득률: 72.76%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 597.1 [M+1].

단계 3

메틸 5-클로로-4-(2-((((5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 11c

11b(200 mg, 0.33 mmol)를 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 염화티오닐(60 mg, 0.49 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 11c(206 mg, 수득률: 99.90%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 615.1 [M+1].

단계 4

메틸 5-클로로-4-(2-((((5-(((4-히드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 11d

미정제 생성물 11c(206 mg, 0.33 mmol)와 1l(104 mg, 0.40 mmol)을 10 mL의 메탄올에 용해시켰다. 탄산칼륨(139 mg, 1.00 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 11d(160 mg, 수득률: 63.29%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 755.0 [M+1].

단계 5

메틸 5-클로로-4-(2-((((5-(((4-히드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 11e

11d(160 mg, 0.211 mmol)를 2 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 보란 용액(2.12 mL, 2.12 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 2 mL의 메탄올과 4 mL의 염산(6 M)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 이를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 10:1)(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 11e(120 mg, 수득률: 77.89%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 727.0 [M+1]

단계 6

메틸 21-클로로-5,9,26-트리메틸-32-옥사-2-티아-5,6,9,12,13,28-헥사아자옥타시클로[31.7.1.1^4,7.0^11,19.0^13,18.0^20,25.0^24,28.0^34,39]도테트라콘타-1(41),4(42),6,11,18,20,22,24,26,33,35,37,39-트리데센-27-카르복실레이트 11f

트리페닐포스핀(260 mg, 1.03 mmol)과 디벤질 아조디카르복실레이트(208 mg, 1.03 mmol)를 5 mL의 톨루엔에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 톨루엔과 테트라하이드로퓨란(V:V = 5:1) 중의 11e(150 mg, 0.206 mmol) 용액 6 mL를 적가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 10 mL의 염산(2 M)을 첨가하고, 반응 용액을 10분 동안 교반하였다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 11f(86 mg, 수득률: 58.79%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 709.0 [M+1].

단계 7

11f(30 mg, 0.043 mmol)를 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 및 물의 혼합 용매(V:V:V = 1:1:1) 5 mL에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(18 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 0.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 2 M 염산을 첨가하여 pH를 1~2로 조정하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 11(12 mg, 수득률: 40.80%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 695.1 [M+1].

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37-8.39 (m, 1H), 7.78-7.79 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.23-5.26 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 3.77-3.88 (m, 4H), 3.50-3.63 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 3.11-3.15 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.62-2.65(m, 1H), 2.34-2.45 (m, 2H), 1.95-1.97 (m, 4H), 1.30 (s, 3H).

실시예 12

17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.6.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]헵타트리아콘타-1(36),4(37),6,11,14,16,18,20,22,29,31(35)-운데센-23-카르복시산 12

단계 1

메틸 (E)-3-(3-브로모-5-메톡시페닐)아크릴레이트 12b

NaH(1.34 g, 34.97 mmol, 순도: 60%)를 테트라하이드로퓨란(100 mL)에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 메틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트(6.35 g, 34.87 mmol)를 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 빙조에서 30분 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 3-브로모-5-메톡시벤즈알데히드(5.00 g, 23.25 mmol) 용액을 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(100 mL)을 빙욕하에 첨가하고, 생성된 용액을 층 분리하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 12b(6.20 g, 수득률: 98.4%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 271.1 273.1 [M+1].

단계 2

메틸 3-(3-브로모-5-메톡시페닐)프로파노에이트 12c

12b(6.00 g, 22.1 mmol)를 실온에서 메탄올(75 mL)과 테트라하이드로퓨란(75 mL)에 용해시킨 다음, 5% 건조 로듐 탄소(600 mg)를 첨가하였다. 반응 용액을 수소로 세 번 퍼지하고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 12c(6.04 g, 수득률: 99.3%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 273.0 275.0[M+1].

단계 3

3-(3-브로모-5-메톡시페닐)프로판산 12d

12c(6.20 g, 22.7 mmol)를 실온에서 메탄올(30 mL), 테트라하이드로퓨란(30 mL), 및 물(30 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(2.86 g, 68.2 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시킨 다음, 물(100 mL)과 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하였다. 용액을 1 M HCl을 사용하여 pH = 2~3으로 조정하고, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL)로 추출하고, 층 분리하였다. 유기 상을 물(30 mL×3)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 12d(5.80 g, 수득률: 98.6%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 257.2 259.2[M-1].

단계 4

7-브로모-5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 12e-1

5-브로모-7-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 12e-2

12d(5.50 g, 21.2 mmol)를 실온에서 100 mL 반응 플라스크에 칭량하여 넣은 다음, 폴리인산(120 g, 35.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 95℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄(200 mL)을 첨가하고, 층 분리하였다. 유기 상을 중탄산나트륨 용액, 물, 및 포화 염화나트륨 용액(30 mL×3)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 12e-1(3.50 g, 수득률: 68.4%)과 12e-2(1.00 g, 수득률: 19.5%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 241.1 243.1 [M+1].

단계 5

4-브로모-6-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴 12f

12e-1(3.50 g, 14.5 mmol)을 실온에서 트리플루오로아세트산(30 mL)에 용해시킨 다음, 트리에틸 실란(3.37 g, 29.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(50 mL)을 첨가하고, 층 분리하였다. 유기 상을 물과 포화 염화나트륨 용액(30 mL×3)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 12f(2.70 g, 수득률: 81.9%)를 수득하였다.

단계 6

7-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-올 12g

12f(2.70 g, 11.9 mmol)를 실온에서 30 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 디클로로메탄 중의 1 M 삼브롬화붕소 용액(40 mL, 40.0 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 12g(2.20 g, 수득률: 86.8%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 211.0 213.0 [M-1].

단계 7

2-에틸헥실 3-((6-히드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)티오)프로파노에이트 12h

12g(800 mg, 3.75 mmol), 2-에틸헥실 3-메르캅토프로피오네이트(984 mg, 4.51 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(971 mg, 7.51 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(172 mg, 0.19 mmol), 및 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸잔텐(217 mg, 0.38 mmol)을 실온에서 20 mL의 디옥산에 용해시켰다. 반응 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 95℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 12h(450 mg, 수득률: 34.2%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 351.1 [M+1].

단계 8

7-메르캅토-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-올 12i

12h(450 mg, 1.28 mmol)를 빙욕하에 4 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 테트라하이드로퓨란 중의 1 M tert-부톡시화칼륨 용액(4.1 mL, 4.10 mmol)을 적가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 표제 생성물 12i를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 9

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((6-히드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 12j

2l(150 mg, 0.25 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)과 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 상기 반응 용액 12i(2.7 mL, 0.43 mmol)의 0.16 M 용액을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(30 mL×3)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 12j(200 mg, 수득률: 100%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 722.0 [M+1].

단계 10

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((6-히드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 12k

12j(200 mg, 277 μmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 용해시키고, 0~5℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 보란 용액(2.8 mL)을 천천히 적가하고, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0~5℃로 냉각시키고, 메탄올로 ??칭시켰다. 용액을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 염산(3.2 mL, 6.0 N)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 12k(50 mg, 수득률: 26.0%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 694.0 [M+1].

단계 11

메틸 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.6.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^31,35]헵타트리아콘타-1(36),4(37),6,11,14,16,18,20,22,29,31(35)-운데센-23-카르복실레이트 12l

12k(50 mg, 72 μmol)를 실온에서 톨루엔(10 mL)과 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시킨 다음, 트리-n-부틸포스핀(73 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 톨루엔 중의 아조디카르보닐 디피페리딘(91 mg, 0.36 mmol) 용액(3 mL)을 적가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 12l(30 mg, 수득률: 61.6%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 675.9 [M+1].

단계 12

12l(30 mg, 44 μmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 1:1) 10 mL에 용해시켰다. 물(2 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(19 mg, 0.45 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석하고, 감압하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. pH = 2~3이 될 때까지 묽은 염산(1.0 N)을 적가하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Gilson GX-281, 용리액계: H₂O(10 mmol NH₄OAc), ACN)로 정제하여 표제 생성물 7(15 mg, 수득률: 51.1%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 661.9 [M+1].

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.41 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.00-5.12 (m, 2H), 4.47-4.51 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.72-3.84 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.51-3.65 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 1H), 3.22-3.31 (m, 1H), 3.17-3.20 (m, 1H), 2.75-3.01 (m, 5H), 2.17-2.36 (m, 5H)，1.96-2.15 (m, 5H).

실시예 12-1과 12-2

(Ra)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.6.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]헵타트리아콘타-1(36),4(37),6,11,14,16,18,20,22,29,31(35)-운데센-23-카르복시산 12-1

(Sa)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.6.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]헵타트리아콘타-1(36),4(37),6,11,14,16,18,20,22,29,31(35)-운데센-23-카르복시산 12-2

단계 1

메틸 (Ra)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.6.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^31,35]헵타트리아콘타-1(36),4(37),6,11,14,16,18,20,22,29,31(35)-운데센-23-카르복실레이트 12l-1

메틸 (Sa)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.6.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^31,35]헵타트리아콘타-1(36),4(37),6,11,14,16,18,20,22,29,31(35)-운데센-23-카르복실레이트 12l-2

12l(570 mg, 0.84 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: AY Phenomenex Lux Amylose-2 250*21.2 mm, 5 ㎛; 이동 상: 헥산/EtOH/DEA = 80/20/0.1(V/V/V); 유속: 30 mL/분). 해당 분획을 수집하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물(200 mg, 200 mg)을 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 12l-2(더 짧은 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI):676.3 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 10.787분, 키랄 순도: 98% (크로마토그래피 칼럼: OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150*4.6 mm, 5 ㎛(가드 칼럼 장착); 이동 상: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 70/30/0.1(v/v/v)).

단일 구성을 갖는 화합물 12l-1(더 긴 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 676.3 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 14.598분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150*4.6 mm, 5 ㎛(가드 칼럼 장착); 이동 상: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 70/30/0.1(v/v/v)).

단계 2

단계 2(1)

더 긴 머무름 시간을 갖는 화합물 12l-1(200 mg, 296 μmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 1:1) 20 mL에 용해시켰다. 물(5 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(124 mg, 2.96 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석하고, 감압하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. pH = 2~3이 될 때까지 묽은 염산(1.0 N)을 적가하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Gilson GX-281, 용리액계: H₂O(10 mmol NH₄OAc), ACN)로 정제하여 표제 생성물 12-1(20 mg)을 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 12-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 661.9 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 8.371분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IF 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: 헥산/EtOH/TFA = 80/20/0.1(V/V/V)).

단계 2(2)

더 짧은 머무름 시간을 갖는 화합물 12l-2(200 mg, 296 μmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 1:1) 20 mL에 용해시켰다. 물(5 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(124 mg, 2.96 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석하고, 감압하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. pH = 2~3이 될 때까지 묽은 염산(1.0 N)을 적가하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Gilson GX-281, 용리액계: H₂O(10 mmol NH₄OAc), ACN)로 정제하여 표제 생성물 12-2(20 mg)를 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 12-2(더 긴 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 661.9 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 9.861분, 키랄 순도: 95.9% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IF 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: 헥산/EtOH/TFA = 80/20/0.1(V/V/V)).

실시예 13-1과 13-2

(Ra)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.6.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,34]헵타트리아콘타-1(36),4(37),6,11,14,16,18,20,22,29,34-운데센-23-카르복시산 13-1

(Sa)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.6.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,34]헵타트리아콘타-1(36),4(37),6,11,14,16,18,20,22,29,34-운데센-23-카르복시산 13-2

단계 1

6-브로모-4-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴 13a

12e-2(1.00 g, 4.15 mmol)를 실온에서 트리플루오로아세트산(10 mL)에 용해시킨 다음, 트리에틸 실란(965 mg, 8.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(50 mL)을 첨가하고, 층 분리하였다. 유기 상을 물과 포화 염화나트륨 용액(30 mL×3)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 13a(880 mg, 수득률: 93.4%)를 수득하였다.

단계 2

6-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올 13b

13a(900 mg, 3.96 mmol)를 실온에서 10 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 디클로로메탄 중의 1 M 삼브롬화붕소 용액(13.9 mL, 13.9 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 13b(620 mg, 수득률: 73.4%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 211.0 213.0 [M-1].

단계 3

2-에틸헥실 3-((7-히드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)프로파노에이트 13c

13b(620 mg, 2.91 mmol), 2-에틸헥실 3-메르캅토프로피오네이트(762 mg, 3.49 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(752 mg, 5.82 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(133 mg, 0.15 mmol), 및 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸잔텐(168 mg, 0.29 mmol)을 실온에서 20 mL의 디옥산에 용해시켰다. 반응 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 95℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 13c(550 mg, 수득률: 53.9%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 351.3 [M+1].

단계 4

6-메르캅토-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올 13d

13c(550 mg, 1.57 mmol)를 빙욕하에 10 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 테트라하이드로퓨란 중의 1 M tert-부톡시화칼륨 용액(5.0 mL, 5.0 mmol)을 적가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 표제 생성물 13d를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 5

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((7-히드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 13e

2l(250 mg, 0.42 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)과 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 상기 반응 용액 13d(6.3 mL, 0.63 mmol)의 0.1 M 용액을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(30 mL×3)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL×2)으로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 13e(280 mg, 수득률: 91.9%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 722.0 [M+1].

단계 6

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((7-히드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-히드록시프로필)-3-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 13f

13e(280 mg, 388 μmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시키고, 0~5℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 보란 용액(3.9 mL)을 천천히 적가하고, 반응 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0~5℃로 냉각시키고, 메탄올로 ??칭시켰다. 용액을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 염산(6.0 mL, 6.0 N)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 13f(130 mg, 수득률: 48.3%)를 수득하였다.

MS m/z(ESI): 693.9 [M+1].

단계 7

메틸 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.6.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,34]헵타트리아콘타-1(36),4(37),6,11,14,16,18,20,22,29,34-운데센-23-카르복실레이트 13g

13f(130 mg, 187 μmol)를 실온에서 톨루엔(10 mL)과 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 용해시킨 다음, 트리-n-부틸포스핀(189 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 톨루엔 중의 아조디카르보닐 디피페리딘(236 mg, 0.94 mmol) 용액(5 mL)을 적가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 13g(100 mg, 수득률: 79.0%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 676.0 [M+1].

단계 8

메틸 (Ra)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.6.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,34]헵타트리아콘타-1(36),4(37),6,11,14,16,18,20,22,29,34-운데센-23-카르복실레이트 13g-1

메틸 (Sa)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.6.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,34]헵타트리아콘타-1(36),4(37),6,11,14,16,18,20,22,29,34-운데센-23-카르복실레이트 13g-2

13g(100 mg, 0.84 mmol)를 키랄 분리하였다(분리 조건: CHIRALPAK ID 250*20 mm, 5 ㎛; 이동 상: 헥산/EtOH/DEA = 80/20/0.1(V/V/V); 유속: 20 mL/분). 해당 분획을 수집하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물(40 mg, 40 mg)을 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 13g-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 676.0 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 7.448분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK ID 150*4.6 mm, 5 ㎛(가드 칼럼 장착); 이동 상: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 70/30/0.1(v/v/v)).

단일 구성을 갖는 화합물 13g-2(더 긴 머무름 시간을 갖는).

MS m/z (ESI): 676.0 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 8.611분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK ID 150*4.6 mm, 5 ㎛(가드 칼럼 장착); 이동 상: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 70/30/0.1(v/v/v)).

단계 9

화합물 13g-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는)/화합물 13g-2(더 긴 머무름 시간을 갖는)(40 mg/40 mg, 59 μmol/59 μmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 1:1) 20 mL에 각각 용해시켰다. 물(5 mL) 중의 수산화리튬 일수화물(25 mg, 0.60 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)로 희석하고, 감압하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. pH = 2~3이 될 때까지 묽은 염산(1.0 N)을 적가하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Gilson GX-281, 용리액계: H₂O(10 mmol NH₄OAc), ACN)로 정제하여 표제 생성물 13-1/13-2(10 mg/10 mg)를 각각 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 13-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는):

MS m/z (ESI): 662.0 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 5.609분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IF 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: 헥산/EtOH/TFA = 70/30/0.1(V/V/V)).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.34 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.04-5.08 (m, 1H), 4.46-4.51 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.62-3.72 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.46-3.48 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.09-3.13 (m, 1H), 2.86-3.05 (m, 4H), 2.69-2.72 (m, 1H), 2.09-2.30 (m, 7H), 2.04 (s, 3H).

단일 구성을 갖는 화합물 13-2(더 긴 머무름 시간을 갖는):

MS m/z (ESI): 662.0 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 6.807분, 키랄 순도: 98.8% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IF 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: 헥산/EtOH/TFA = 70/30/0.1(V/V/V)).

실시예 14-1과 14-2

(Ra)-17-클로로-22-에틸-5,13-14-트리메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복시산 14-1

(Sa)-17-클로로-22-에틸-5,13-14-트리메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복시산 14-2

단계 1

메틸 (Z)-2-(2-(3-브로모-4-클로로페닐)히드라조노)펜타노에이트 14a

(3-브로모-4-클로로페닐)히드라진 2b(41.80 g, 188.73 mmol)를 150 mL의 에탄올에 용해시켰다. 에탄올(20 mL) 중의 메틸 2-옥소펜타노에이트(25.30 g, 194.40 mmol) 용액을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 80 mL의 n-헥산을 첨가하여 펄프화하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 생성물 14a(48.30 g, 수득률: 76.71%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 333.0 335.0 [M+1].

단계 2

메틸 4-브로모-5-클로로-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 14b

14a(48.30 g, 144.78 mmol)를 400 mL의 빙초산에 용해시켰다. 염화아연(114.00 g, 836.41 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 120℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 800 mL의 얼음물에 붓고, 백색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 미정제 표제 생성물 2d(42.00 g, 수득률: 91.63%)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 314.0 316.0 [M-1].

단계 3

메틸 4-브로모-5-클로로-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 14c

미정제 생성물 14b(41.00 g, 129.51 mmol)와 탄산칼륨(35.80 g, 259.03 mmol)을 400 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 메틸아크릴레이트(33.44 g, 388.44 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후, 200 mL의 물과 600 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 용액을 층 분리하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액(100 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 B를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 14c(11.70 g, 수득률: 22.44%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 402.0 404.0 [M+1].

단계 4

메틸 5-클로로-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-4-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 14d

14c(5.0 g, 12.42 mmol)와 1c(5.55 mg, 14.91 mmol)를 1,4-디옥산과 물의 혼합 용액(V:V = 4:1) 100 mL에 용해시켰다. 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 1,1'-비스(디-tert-부틸포스핀)페로센 디클로로팔라듐(440 mg, 621.41 mmol)과 탄산세슘(8.10 g, 24.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(150 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 물(50 mL)과 포화 염화나트륨 용액(50 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 14d(6.75 g, 수득률: 95.69%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 568.2 [M+1].

단계 5

메틸 5-클로로-4-(3-(히드록시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 14e

14d(6.75 g, 11.88 mmol)를 50 mL의 메탄올에 용해시켰다. 7 mL의 진한 황산을 첨가하고, 반응 용액을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 100 mL의 얼음물에 부었다. 용액을 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 물(20 mL)과 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 14e(3.50 g, 수득률: 65.76%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 448.2 [M+1].

단계 6

메틸 5-클로로-4-(3-(클로로메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 14f

14e(260 mg, 0.58 mmol)를 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 염화티오닐(104 mg, 0.87 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 20 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 미정제 표제 생성물 14f(283 mg)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 7

메틸 5-클로로-4-(3-(요오도메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 14g

미정제 생성물 14f(283 mg, 0.61 mmol)를 5 mL의 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 요오드화나트륨(182 mg, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 14g(338 mg, 수득률: 99.85%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 558.0 [M+1].

단계 8

메틸 4-(3-((((5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-5-클로로-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 14h

14g(338 mg, 0.61 mmol)를 6 mL의 메탄올과 2 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음, 탄산칼륨(101 mg, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 메탄올(5 mL) 중의 1h(334 mg, 0.77 mmol) 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 50 mL의 물을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 14h(225 mg, 수득률: 44.92%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 826.2 [M+1].

단계 9

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 14i

14h(225 mg, 0.27 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 1.0 M의 플루오르화테트라부틸암모늄(0.33 mL, 0.33 mmol)을 적가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 14i(118 mg, 수득률: 73.70%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 588.2 [M+1].

단계 10

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 14j

14i(118 mg, 0.20 mmol)를 5 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하였다. 염화티오닐(29 mg, 0.24 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 14j(121 mg)를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MS m/z (ESI): 606.2 [M+1].

단계 11

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((4-히드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 14k

미정제 생성물 14j(121 mg, 0.20 mmol)와 1l(63 mg, 0.24 mmol)을 5 mL의 메탄올에 용해시켰다. 탄산칼륨(78 mg, 0.57 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 14k(115 mg, 수득률: 77.24%)를 수득하였다.

MS m/z (ESI): 746.2 [M+1].

단계 12

메틸 5-클로로-4-(3-((((5-(((4-히드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(3-히드록시프로필)-3-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 14l

14k(105 mg, 0.14 mmol)를 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 테트라하이드로퓨란 중의 1.0 M 보란 용액(1.4 mL，1.41 mmol)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 1 mL의 메탄올과 2 mL의 묽은 염산(6 M)을 빙욕하에 적가하고, 반응 용액을 1시간 동안 교반하였다. 50 mL의 물을 반응 용액에 첨가하고, 이를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용액(V:V = 10:1)(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 14l(100 mg, 수득률: 98.95%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 718.2 [M+1].

단계 13

메틸 17-클로로-22-에틸-5,13-14-트리메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복실레이트 14m

14l(100 mg, 0.14 mmol)을 톨루엔과 테트라하이드로퓨란의 혼합 용액(V:V = 5:1) 10 mL에 용해시킨 다음, 트리부틸포스핀(141 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 세 번 퍼지하고, 톨루엔 중의 아조디카르보닐 디피페리딘(176 mg, 0.70 mmol) 용액(3 mL)을 적가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 용리액계 A를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 14m(40 mg, 수득률: 41.03%)을 수득하였다.

MS m/z (ESI): 700.1 [M+1].

단계 14

메틸 (Ra)-17-클로로-22-에틸-5,13-14-트리메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복실레이트 14m-1

메틸 (Sa)-17-클로로-22-에틸-5,13-14-트리메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,24-펜타아자헵타시클로[27.7.1.1^4,7.0^11,15.0^16,21.0^20,24.0^30,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,22,29,31,33,35-트리데센-23-카르복실레이트 14m-2

14m(40 mg, 0.057 mmol)을 키랄 분리하였다(분리 조건: CHIRALPAK IE 250*20 mm, 5 ㎛; 이동 상: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 60/40/0.1(V/V/V); 유속: 15 mL/분). 해당 분획을 수집하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물(15 mg, 10 mg)을 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 14m-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는):

MS m/z (ESI): 700.2 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 7.268분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IE 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 60/40/0.1(v/v/v)).

단일 구성을 갖는 화합물 14m-2(더 긴 머무름 시간을 갖는):

MS m/z (ESI):700.2 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 9.573분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IE 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 60/40/0.1(v/v/v)).

단계 15

화합물 14m-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는)/화합물 14m-2(더 긴 머무름 시간을 갖는)(15 mg/10 mg, 21.4 μmol/14 μmol)를 실온에서 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 및 물의 혼합 용매(V:V:V = 1:1:1) 6 mL/6 mL에 각각 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물(9 mg/6 mg, 0.21 mmol/0.14 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 50℃로 가열하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL/15 mL)로 희석하고, 감압하에 농축시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. pH = 1~2가 될 때까지 묽은 염산(1.0 N)을 적가하고, 용액을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매(V:V = 10:1)(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(30 mL)과 포화 염화나트륨 용액(30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767/MS, 용리액계: H₂O(10 mmol NH₄OAc), ACN)로 정제하여 표제 생성물 14-1/14-2(2.57 mg, 6.55 mg)를 각각 수득하였다.

단일 구성을 갖는 화합물 14-1(더 짧은 머무름 시간을 갖는):

MS m/z (ESI): 686.2 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 6.687분, 키랄 순도: 100% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IE 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 = 70/30/0.1(V/V/V)).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.65-7.51 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.25-5.12 (m, 2H), 4.69-4.55 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.55-2.36 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 0.90 (t, 3H).

단일 구성을 갖는 화합물 14-2(더 긴 머무름 시간을 갖는):

MS m/z (ESI): 686.2 [M+1].

키랄 HPLC 분석: 머무름 시간 9.460분, 키랄 순도: 98.5% (크로마토그래피 칼럼: CHIRALPAK IE 150*4.6 mm, 5 ㎛, 가드 칼럼 장착; 이동 상: n-헥산/에탄올/트리플루오로아세트산 = 70/30/0.1(V/V/V)).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.25-5.13 (m, 2H), 4.67-4.55 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.56-2.36 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 0.90 (t, 3H).

시험 실시예:

생물학적 검정(Biological Assay)

시험 실시예 1. 본 발명의 화합물의 MCL-1 단백질 결합 실험.

본 발명의 화합물의 MCL-1 단백질에 대한 결합 능력을 측정하기 위해 다음 방법을 사용하였다. 실험 방법은 다음과 같이 간략하게 설명된다.

I. 실험 재료와 기기

1. His-MCL-1 단백질(Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd., NA)

2. 비오틴 표지된 Bim 단백질(R&D, 3526/1)

3. 표지된 유로퓸 크립테이트(europium cryptate) 항-6His 항체(cisbio, 61HI2KLA)

4. XL665 표지된 스트렙타비딘(streptavidin)(cisbio, 611SAXLA)

5. 결합 완충액(binding buffer)(cisbio, 62DLBDDF)

6. 검출 완충액(detection buffer)(cisbio, 62DB1FDG)

7. 마이크로플레이트 리더(Microplate reader)(BMG, PHERAsta)

II. 실험 절차

MCL-1 억제제는 MCL-1 단백질에 결합하여 MCL-1이 Bim 단백질에 결합하는 것을 방지할 수 있다. 이 실험은 HTRF 방법을 통해 MCL-1이 Bim 단백질에 결합하는 것을 검출함으로써 MCL-1 단백질에 대한 MCL-1 억제제의 결합 능력을 평가하고, 화합물의 활성은 Ki 값에 따라 평가되었다.

인간 재조합 단백질 MCL-1(서열 171-327; NCBI ACCESSION: AAF64255)과 Bim(서열 51-76; NCBI ACCESSION: O43521) 펩티드는 His와 비오틴으로 각각 표지되었다. 0.1 nM His-MCL-1, 2.5 nM bio-Bim, 및 상이한 농도의 저분자 화합물{초기 농도: 10 μM, 3배 기울기(3-fold gradient)로 희석함으로써 11가지의 농도, 결합 완충액에 희석}을 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 배양한 다음, 0.5 nM의 표지된 유로퓸 크립테이트 항-6His 항체와 1.25 nM의 XL665 표지된 스트렙타비딘(검출 완충액에 희석된)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 배양한 다음, PHERAstar에 의해 620 nm와 665 nm에서 형광 신호를 검출하였다. 데이터는 GraphPad 소프트웨어에 의해 처리되었다.

III. 실험 데이터

MCL-1 단백질에 대한 본 발명의 화합물의 결합 능력은 상기 시험에 의해 결정될 수 있고, 측정된 Ki 값은 표 1에 나타나 있다.

[표 1] MCL-1 단백질에 대한 본 발명의 화합물의 결합 Ki.

결론: 본 발명의 화합물은 MCL-1 단백질에 대한 강한 결합 능력을 갖고, MCL-1이 Bim 단백질에 결합하는 것을 잘 억제할 수 있다. 광학 활성은 화합물의 활성에 특정한 영향을 미친다.

시험 실시예 2: 세포 증식 실험

다음 방법은 세포내 ATP 함량을 검출함으로써 IC₅₀ 값에 따라 AMO-1 및 MV-4-11 세포의 증식에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과를 평가한다. 실험 방법은 다음과 같이 간략하게 설명된다.

I. 실험 재료와 기기

1. AMO-1, 인간 골수 형질세포종(bone marrow plasmacytoma)(Nanjing Cobioer Biosciences Co.,Ltd., CBP60242)

2. MV-4-11, 인간 급성 단구성 백혈병 세포(acute monocytic leukemia cell)(ATCC, CRL-9591)

3. 소 태아 혈청(Fetal bovine serum, FBS)(GIBCO, 10099)

4. RPMI1640(GE, SH30809.01)

5. IMDM(Gibco, 12440053)

6. 2-메르캅토에탄올(sigma, 60-24-2)

7. CellTite(Promega, G7573)

8. 96-웰 세포 배양 플레이트(96-well cell culture plate)(corning, 3903)

9. 트리판 블루 용액(Trypan blue solution)(Sigma, T8154-100ML)

10. 마이크로플레이트 리더(BMG, PHERAsta)

11. 세포 계수기(Cell counter)(Shanghai Ruiyu Biotech Co.,Ltd., IC1000)

II. 실험 절차

AMO-1 세포는 RPMI1640 배지(20% FBS 함유)에서 배양되고, MV-4-11 세포는 IMDM 배지(10% FBS 함유)에서 배양되었다. 세포는 1:4 또는 1:6의 계대 비율(passage ratio)로, 일주일에 2 내지 3번 계대(passage)되었다. 계대 중에, 세포를 원심분리기 관(centrifuge tube)으로 옮기고, 1200 rpm에서 3분 동안 원심분리 하였다. 상청액을 버리고, 새로운 배지를 첨가해서 세포를 재현탁시켰다. 90 ㎕의 세포 현탁액을 1.33×10⁵ 세포/mL의 밀도로 96-웰 세포 배양 플레이트에 첨가하였다. 100 ㎕의 완전 배지(complete medium)를 96-웰 플레이트의 주변부에 첨가하였다. 플레이트를 배양기(incubator)에서 24시간 동안 배양하였다(37℃, 5% CO₂).

시험 샘플을 DMSO를 사용하여 20 mM로 희석한 다음, 4배 기울기로 희석하여 9가지 농도로 희석하였다. 블랭크(blank) 및 대조군(control) 웰을 설정하였다. 기울기 농도(gradient concentration)로서 제제화된 5 ㎕의 시험 화합물 용액을 95 ㎕의 새로운 배지에 첨가하였다. 상기 약물 함유 배지 용액 10 ㎕를 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 배양기에서 3일 동안 배양하였다(37℃, 5% CO₂). 96-웰 세포 배양 플레이트에서, 50 ㎕의 CellTiter-Glo 시약을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 5 내지 10분 동안 어두운 곳에 두었다. 화학 발광(chemiluminescence) 신호 값은 PHERAstar에서 판독되고, 데이터는 GraphPad 소프트웨어에 의해 처리되었다.

III. 실험 데이터

AMO-1 및 MV-4-11 세포의 증식에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과는 상기 시험에 의해 결정될 수 있고, 측정된 IC₅₀ 값은 표 2에 나타나 있다.

[표 2] AMO-1 및 MV-4-11 세포의 증식을 억제하기 위한 본 발명의 화합물의 IC₅₀ 값.

결론: 본 발명의 화합물은 AMO-1 및 MV-4-11 세포의 증식에 양호한 억제 효과를 갖는다.

시험 실시예 3. 인간의 간 마이크로솜 P450 서브엔자임(human liver microsomal P450 subenzymes) CYP2C9와 2C19의 효소 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과

인간의 간 마이크로솜 P450 서브엔자임 CYP2C9와 2C19의 효소 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과는 다음의 실험 방법에 의해 결정되었다.

I. 실험 재료와 기기

1. 인산염 완충 용액(20×PBS, Sangon Biotech (Shanghai) Co., Ltd.)

2. NADPH(ACROS, A0354537)

3. 인간의 간 마이크로솜(Corning Gentest, Cat No.452161, Lot No.6123001, 33 Donors)

4. ABI QTrap 4000 액체 크로마토그래피-질량 분석법(AB Sciex)

5. Inertsil C8-3 칼럼, 4.6×50 mm, 5 ㎛ (Dikma Technologies Inc., USA)

6. 2C9에 대한 CYP 탐침 기질(probe substrate)(디클로페낙/4 μM, SIGMA, Cat No.D6899-10G)과 2C19에 대한 CYP 탐침 기질((S)-메페니토인/20 μM, J&K Scientific Ltd., Cat No.303768); 2C9에 대한 양성 대조군 억제제(설파피라졸, SIGMA, Cat No.526-08-9)와 2C19에 대한 양성 대조군 억제제(티클로피딘, SIGMA, Cat No. T6654-1G).

II. 실험 절차

100 mM의 PBS 완충 용액을 제제화하였다. 2.5 mg/mL의 마이크로솜 용액, 15 mM의 MgCl₂ 용액, 및 5 mM의 NADPH 용액을 완충 용액을 사용하여 제제화하였다. 30 mM의 스톡 용액(stock solution)을 DMSO를 사용하여 10 mM, 3 mM, 1 mM, 0.3 mM, 0.1 mM, 0.03 mM, 0.003 mM, 및 0 mM의 농도를 갖는 일련 용액(serial solution) I로 희석하였다. 상기 일련 용액 I을 인산염 완충 용액(PBS)으로 200번 희석해서 일련 시험 용액 II(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.15, 0.015, 0 μM)를 수득하였다.

20 ㎕의 2.5 mg/mL 마이크로솜 용액, 20 ㎕의 20 μM 디클로페낙(diclofenac)(2C9) 작업 용액(working solution) 또는 100 μM (S)-메페니토인(2C19) 작업 용액, 20 ㎕의 MgCl₂ 용액, 및 20 ㎕의 화합물 작업 용액(150, 50, 15, 5, 1.5, 0.15, 0.015, 0 μM, 각 농도에 대한 해당 반응계)을 잘 혼합하였다. 양성 대조군에서, 화합물을 동일한 농도의 설파페나졸(2C9) 또는 티클로피딘(2C19)으로 대체하였다. 5 mM의 NADPH 용액을 37℃에서 5분 동안 사전 배양하였다. 5분 후, 20 ㎕의 NADPH를 각 웰에 첨가하여 반응을 시작한 다음, 30분 동안 배양하였다. 모든 배양 샘플에는 이중 샘플(duplicate sample)이 있었다. 30분 후, 250 ㎕의 아세토니트릴(내부 표준물질 함유)을 모든 샘플에 첨가하고, 잘 혼합하고, 800 rpm에서 10분 동안 진탕하고, 3700 rpm에서 10분 동안 원심분리 하였다. LC-MS/MS 분석을 위해 165 ㎕의 상청액을 꺼내었다.

데이터는 Graphpad Prism으로 계산되어 CYP2C9의 디클로페낙 대사 부위와 2C19의 (S)-메페니토인 대사 부위에 대한 화합물의 IC₅₀ 값을 수득하였고, 이는 표 3에 나타나 있다.

[표 3] CYP2C9의 디클로페낙 대사 부위와 2C19의 (S)-메페니토인 대사 부위에 대한 본 발명의 화합물의 IC₅₀ 값

결론: 본 발명의 화합물은 인간의 간 마이크로솜 CYP2C9의 디클로페낙 대사 부위와 2C19의 (S)-메페니토인 대사 부위에 억제 효과를 갖지 않는다. 본 발명의 화합물은 약물 상호작용에서 더 나은 안전성을 나타내어, 화합물에 의한 CYP2C9의 디클로페낙 대사 부위와 2C19의 (S)-메페니토인 대사 부위의 억제에 의해 유발되는 대사 약물 상호작용이 일어나지 않을 것임을 암시한다.

Claims

식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머(tautomer), 메소머(mesomer), 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분 입체 이성질체(diastereomer), 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)에 있어서,

상기 식에서:
R^m, Rⁿ, 및 R^w는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
R^m과 Rⁿ은 인접한 탄소 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴을 형성하고; R^w는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
Rⁿ과 R^w는 인접한 탄소 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴을 형성하고; R^m은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Z는 S 원자 또는 -CH₂-이고;
M은 S 원자, O 원자, 또는 -NR₆-이고;
R¹은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R²는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R³은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R⁴는 수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
R³과 R⁴는 인접한 탄소 원자 및 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;
R⁵는 수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R⁶은 수소 원자, 알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 또는 3인, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서,
식 (IM-1) 또는 (IM-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:
R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 제1항에 정의된 바와 같은, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R^m과 Rⁿ은 인접한 탄소 원자와 함께 페닐 또는 시클로알킬을 형성하고; R^w는 수소 원자, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 Rⁿ과 R^w는 인접한 탄소 원자와 함께 시클로알킬을 형성하고; R^m은 수소 원자, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

는,
및
로 이루어지는 군으로부터 선택되고; R^m, Rⁿ, 및 R^w는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고; p는 0, 1, 또는 2이고; q는 0, 1, 또는 2인, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (IK) 또는 (IL)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:
p는 0, 1, 또는 2이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R^m과 R^w는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 제1항에 정의된 바와 같은, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (IK-1), (IK-2), (IL-1), 또는 (IL-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:
p는 0, 1, 또는 2이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R^m과 R^w는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 제1항에 정의된 바와 같은, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (IIK) 또는 (IIL)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:
p는 1 또는 2이고;
q는 1 또는 2이고;
Z, M, 및 R¹~R⁵는 제1항에 정의된 바와 같은, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (IIK-1), (IIK-2), (IIL-1), 또는 (IIL-2)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:
p는 1 또는 2이고;
q는 1 또는 2이고;
Z, M, 및 R¹~R⁵는 제1항에 정의된 바와 같은, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:
M은 S 원자, O 원자, 또는 -NR₆-이고;
R¹은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R²는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R³은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R⁴는 수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
R³과 R⁴는 인접한 탄소 원자 및 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;
R⁵는 수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R⁶은 수소 원자, 알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 또는 3인, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R³은 알킬인, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴ 또는 R⁵는 알킬인, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 및 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:
M, R¹, R², 및 n은 제1항에 정의된 바와 같은, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
M은 S 원자 또는 -N(CH₃)-이고, 바람직하게는 S 원자인, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
식(III)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:
R¹과 R²는 제1항에 정의된 바와 같은, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 수소 원자 또는 알킬이고, 바람직하게는 알킬인, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
R²는 할로겐인, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물은:

및

로
이루어지는 군으로부터 선택되는, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,

상기 식에서:
R^m, Rⁿ, 및 R^w는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
R^m과 Rⁿ은 인접한 탄소 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴을 형성하고; R^w는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
Rⁿ과 R^w는 인접한 탄소 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴을 형성하고; R^m은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Z는 S 원자 또는 -CH₂-이고;
M은 S 원자, O 원자, 또는 -NR₆-이고;
R¹은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 니트로, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R²는 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R³은 수소 원자, 할로겐, 알킬, 중수소화 알킬, 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 시아노, 아미노, 및 니트로로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R⁴는 수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
R³과 R⁴는 인접한 탄소 원자 및 N 원자와 함께 헤테로시클릴을 형성하고;
R⁵는 수소 원자, 알킬, 중수소화 알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R⁶은 수소 원자, 알킬, 및 시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R^a는 알킬이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3인, 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제18항에 있어서,
식 (IMA-1)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:
R^a, R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 제18항에 정의된 바와 같은, 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제18항에 있어서,
식 (IKA) 또는 (ILA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:
R^a는 알킬이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
R^m과 R^w는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 제18항에 정의된 바와 같은, 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
식(IKA-1)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:
R^a는 알킬이고;
p는 0, 1, 또는 2이고;
R^w는 수소 원자, 할로겐, 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 제18항에 정의된 바와 같은, 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제18항에 있어서,
식(IA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고:

상기 식에서:
R^a는 알킬이고;
M, R¹~R⁵, 및 n은 제18항에 정의된 바와 같은, 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물은:

,

,

,

,

,

,

,

,

및

로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 식(IMA)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 따른 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 있어서,
다음의 단계:

식(IMA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IM)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서:
R^a는 알킬이고;
R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 제1항에 정의된 바와 같은, 식(IM)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법.
제2항에 따른 식(IM-1)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 있어서,
다음의 단계:

식(IMA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IM-1)의 화합물을 수득하는 단계를
포함하고,
상기 식에서:
R^a는 알킬이고;
R^m, Rⁿ, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 제2항에 정의된 바와 같은, 식(IM-1)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법.
제5항에 따른 식(IK)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 있어서,
다음의 단계:

식(IKA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IK)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서:
R^a는 알킬이고;
p, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 제5항에 정의된 바와 같은, 식(IK)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법.
제5항에 따른 식(IL)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 있어서,
다음의 단계:

식(ILA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IL)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서:
R^a는 알킬이고;
q, R^m, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 제5항에 정의된 바와 같은, 식(IL)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법.
제6항에 따른 식(IK-1)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 있어서,
다음의 단계:

식(IKA-1)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(IK-1)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서:
R^a는 알킬이고;
p, R^w, Z, M, R¹~R⁵, 및 n은 제6항에 정의된 바와 같은, 식(IK-1)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법.
제9항에 따른 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법에 있어서,
다음의 단계:

식(IA)의 화합물로부터 보호기 R^a를 제거하여 식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고,
상기 식에서:
R^a는 알킬이고;
M, R¹~R⁵, 및 n은 제9항에 정의된 바와 같은, 식(I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하기 위한 방법.
약학 조성물에 있어서,
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 식(IM)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과,
하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(들), 희석제(들), 또는 부형제(들)를 포함하는, 약학 조성물.
MCL-1을 억제하기 위한 약제(medicament)의 제조에서, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 식(IM)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제30항에 따른 약학 조성물의 용도.
MCL-1 매개 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 식(IM)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제30항에 따른 약학 조성물의 용도.
종양, 자가 면역 질병, 또는 면역계 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 식(IM)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제30항에 따른 약학 조성물의 용도.
제33항에 있어서,
종양은 방광암(bladder cancer), 뇌종양(brain tumor), 유방암(breast cancer), 자궁암(uterine cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 난소암(ovarian cancer), 백혈병(leukemia), 신장암(kidney cancer), 결장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 대장암(colorectal cancer), 식도암(esophageal cancer), 간암(liver cancer), 위암(stomach cancer), 두경부암(head and neck cancer), 피부암(skin cancer), 림프종(lymphoma), 췌장암(pancreatic cancer), 흑색종(melanoma), 골수종(myeloma), 골암(bone cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 신경교종(glioma), 육종(sarcoma), 폐암(lung cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 및 전립선암(prostate cancer)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 용도.