JP2024519497A - ミエロイド細胞に発現するトリガー受容体２アゴニストとしての複素環化合物及び使用方法 - Google Patents

ミエロイド細胞に発現するトリガー受容体２アゴニストとしての複素環化合物及び使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、ミエロイド細胞に発現するトリガー受容体２（「ＴＲＥＭ２」）の活性化に有用な式Ｉの化合物を提供する。本開示はまた、化合物を含む薬学的組成物、化合物の使用、及び例えば、神経変性障害の治療のための組成物を提供する。更に、本開示は、式Ｉの化合物の合成に有用な中間体を提供する。【化１】TIFF2024519497000720.tif3334

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月４日に出願された米国仮出願第６３／２０１，５３１号、及び２０２１年１１月９日に出願された米国仮出願第６３／２６３，８１１号の優先権を主張するものであり、その各々は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。
本開示は、ミエロイド細胞に発現するトリガー受容体２（「ＴＲＥＭ２」）の活性化に有用な化合物を提供する。本開示はまた、化合物を含む薬学的組成物、化合物の使用、及び例えば、神経変性障害の治療のための組成物を提供する。更に、本開示は、式Ｉの化合物の合成に有用な中間体を提供する。
マイクログリアは、脳内に常在する自然免疫細胞であり、中枢神経系の恒常性状態の維持に重要である（Ｈｉｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１８、Ｌｉ ａｎｄ Ｂａｒｒｅｓ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１８）。これらの常在マクロファージは、それらの微小環境の変化を感知し、表現型を改変させて、侵入する病原体、タンパク質毒性ストレス、細胞傷害、並びに健康及び疾患で生じ得る他の梗塞への応答を媒介することを可能にする様々な受容体を発現する。同上。マイクログリアは、脳及び脊髄の実質に存在し、それらが、他の種類のグリア細胞（Ｄｏｍｉｎｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ，２０１６、Ｌｉｄｄｅｌｏｗ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，２０１７、Ｓｈｉｎｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，２０１７）に加えて、神経細胞体（Ｃｓｅｒｅｐ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１９）、神経突起（Ｐａｏｌｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１、Ｉｋｅｇａｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｒｕｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１９）と相互作用し、多数の生理学的プロセスにおいて役割を果たす。刺激に応答して急速に増殖する能力があると、マイクログリアは、食作用、サイトカイン／ケモカイン放出、抗原提示、及び遊走などのミエロイド細胞機能を特徴的に示す（Ｃｏｌｏｎｎａ ａｎｄ Ｂｕｔｏｖｓｋｙ，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１７）。マイクログリアのより固有な機能には、ニューロンからシナプスを切断し、神経細胞体を囲む領域を調査する、高度に樹枝化された細胞突起と直接通信する能力が含まれる（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０１６、Ｓｅｌｌｇｒｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１９）。
単一細胞ＲＮＡＳｅｑプロファイリングを通して記述されるマイクログリアの可塑性及びその多様な状態は、多種多様な細胞表面受容体からのシグナル伝達の統合を通して生じると考えられている（Ｈｉｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１３）。マイクログリアの「センソーム」として集合的に知られるこれらの受容体は、細胞内シグナル伝達の活性化又は活性化抑制の伝達に関与し、シアル酸結合免疫グロブリン型レクチン（「ＳＩＧＬＥＣ」）、Ｔｏｌｌ様受容体（「ＴＬＲ」）、Ｆｃ受容体、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（「ＮＯＤ」）、及びプリン作動性Ｇタンパク質共役受容体などのタンパク質ファミリーを含む。Ｄｏｅｎｓ ａｎｄ Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ２０１４、Ｍａｄｒｙ ａｎｄ Ａｔｔｗｅｌｌ ２０１５、Ｈｉｃｋｍａｎ ａｎｄ Ｅｌ Ｋｈｏｕｒｙ ２０１９．骨髄系の他の細胞と同様に、マイクログリアセンソームの組成は動的に制御され、中枢神経系（「ＣＮＳ」）における恒常性変化に対する表現型応答を指示する分子パターンを認識するように作用する。同上。脳マイクログリアによって選択的に発現される受容体のうちの１つは、単一通過膜貫通ドメイン、細胞外茎領域、及びリガンド相互作用に関与する細胞外免疫グロブリン可変（「ＩｇＶ」）様ドメインから構成されるＴＲＥＭ２である（Ｋｌｅｉｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ，２０１４）。ＴＲＥＭ２は細胞内シグナル伝達媒介ドメインを保有しないため、生化学的分析により、アダプタタンパク質ＤＡＰ１０及びＤＡＰ１２との相互作用が、リガンド認識に続く下流シグナル伝達を媒介することが示されている（Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｓｉｇｎａｌ ２０１０、Ｊａｙ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ，２０１７）。ＴＲＥＭ２／ＤＡＰ１２複合体は、特に、末梢マクロファージ及び破骨細胞に加えて、ミクログリア表現型上の活性化促進として特徴付けられ得るシグナル伝達単位として作用する（Ｏｔｅｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１６、Ｊａｉｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１９。ＣＮＳでは、ＴＲＥＭ２を通したシグナル伝達は、リン脂質、細胞残屑、アポリポタンパク質、及びミエリンなどのリガンドとの関連で研究されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１５、Ｋｏｂｅｒ ａｎｄ Ｂｒｅｔｔ，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２０１７、Ｓｈｉｒｏｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ，２０１９）。機能的ＴＲＥＭ２発現を欠くか、又は受容体の変異型を発現するマウスでは、中心的な観察は、オリゴデンドロサイト脱髄、脳内の脳卒中誘発性組織損傷、及びインビボでのタンパク質毒性含有物などの損傷に対する鈍化ミクログリア応答である（Ｃａｎｔｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ，２０１５、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ，２０１７）。
ＴＲＥＭ２遺伝子座のコーディングバリアントは、受容体機能の喪失を疾患リスクの増加と結び付ける、ヒトゲノム全体の関連研究で遅発性アルツハイマー病（「ＬＯＡＤ」）と関連付けられている（Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２０１７）。ＣＮＳにおいてマイクログリアによって選択的に発現される他の遺伝子の遺伝的変動、例えば、ＣＤ３３、ＰＬＣｇ２、及びＭＳ４Ａ４Ａ／６Ａは、それらのＬＯＡＤリスクとの関連性についてゲノム全体の有意性に達している（Ｈｏｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２０１１、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２０１７、Ｄｅｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１９）。合わせて、これらの遺伝的発見は、ＬＯＡＤにおけるマイクログリアの自然免疫機能の重要性を強調する推定生化学回路においてともに関連する。加えて、ヒト対象の脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＴＲＥＭ２の可溶型（「ｓＴＲＥＭ２」）の増加又は上昇は、疾患進行及びリン酸化タウを含むＬＯＡＤの病理学的特徴の出現に関連する（Ｓｕａｒｅｚ－Ｃａｌｖｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ ２０１９）。更に、自然史及びヒト生物学研究は、ＣＳＦにおけるベースラインｓＴＲＥＭ２レベルが、縦断的に監視されたコホートにおいて、側頭葉体積の喪失及びエピソード記憶低下の割合を階層化し得ることを示している（Ｅｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１９）。
ＬＯＡＤにおけるＴＲＥＭ２の役割を支持するヒトの遺伝的証拠に加えて、ＴＲＥＭ２におけるホモ接合型機能喪失型変異は、硬化性白質脳症を伴う多嚢胞性脂肪膜性骨異形成症（「ＰＬＯＳＬ」）又は那須ハコラ病（「ＮＨＤ」）として知られる早期発症型認知症症候群の原因である（Ｇｏｌｄｅ ｅｔ ａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ２０１３、Ｄａｒｄｉｏｔｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ ２０１７）。この進行性の神経変性疾患は、典型的には３０代で現れ、神経膠症、未解明の神経炎症、及び脳萎縮を伴う脳内のミエリンの喪失によって病理学的に特徴付けられる。典型的な神経精神症状は、しばしば、骨嚢胞及び末梢骨密度の喪失などの骨の異常が先行する（Ｂｉａｎｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ２００４、Ｍａｄｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ ２００７、Ｂｉａｎｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１０）。骨髄系統の破骨細胞もＴＲＥＭ２を発現することが知られていることを考慮すると、手首及び足首の疼痛、腫脹、並びに骨折というＰＬＯＳＬ関連症状は、ＴＲＥＭ２がＣＮＳにおけるマイクログリアと並行する定義されたシグナル伝達経路を通して骨の恒常性を調節するように作用し得ることを示す（Ｐａｌｏｎｅｖａ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００３、Ｏｔｅｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１２）。ＴＲＥＭ２機能とＰＬＯＳＬとの間の関連性は、人体内のミエロイド細胞機能の重要な生理学的側面を維持する上での受容体の重要性を示している。
ＬＯＡＤ関連ＴＲＥＭ２ Ｒ４７Ｈ機能喪失変異トランスジェニックマウスに加えて、ＴＲＥＭ２ノックアウト（「ＫＯ」）マウスの作製を促すマウスにおけるＴＲＥＭ２の生物学をモデル化するための努力がなされてきた（Ｕｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１７、Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ２０１８）。ＰＬＯＳＬの神経学的症状を再現することは不可能であるが、ＴＲＥＭ２ ＫＯマウスは、骨の超微細構造に異常を示す（Ｏｔｅｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１２）。ＴＲＥＭ２ ＫＯ又は変異マウスが、５ＸＦＡＤアミロイド形成変異系統などの家族性アルツハイマー病トランスジェニックマウスバックグラウンドと交配されたときに、顕著な表現型が観察されている（Ｕｌｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ，２０１７）。ＣＮＳにおけるＴＲＥＭ２機能喪失のこれらのインビボ表現型には、プラーク量の上昇、及びアミロイド病理に対するマイクログリア応答の特徴である分泌マイクログリア因子ＳＰＰ１及びオステオポンチンのレベルの低下が含まれる（Ｕｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１７）。他のげっ歯類研究は、ＴＲＥＭ２の喪失が、家族性ＡＤアミロイドモデルにおいて、プラークの周りのマイクログリアクラスター化の減少、及びあまりコンパクトではないプラーク形態の出現につながることを実証している（Ｐａｒｈｉｚｋａｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１９）。ＬＯＡＤで観察されるタウタンパク質の病理に関して、マウスにおける家族性タウオパチーモデルは、ＴＲＥＭ２ ＫＯマウスにおけるマウス脳への注入点からの病理学的ヒトタウ凝集体の拡散の増進を実証した（Ｌｅｙｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１９）。更に、加齢シナリオにおけるＴＲＥＭ２ ＫＯマウス、５ＸＦＡＤ家族性アルツハイマー病モデルマウス、及び筋萎縮性側索硬化症ＳＯＤ１変異マウスバックグラウンドを用いた単一細胞ＲＮＡＳｅｑ研究は、ＴＲＥＭ２受容体機能が、ＣＮＳ病理に応答してマイクログリア集団内の表現型変換の保存されたセットにとって重要であることを示す（Ｋｅｒｅｎ－Ｓｈａｕｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ２０１７）。
ＴＲＥＭ２発現レベルが上昇したげっ歯類モデルでは、５ＸＦＡＤトランスジェニックマウスにおける脳アミロイド病理は、プラーク体積の減少及び形態の変化を示した（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ，２０１８）。脳アミロイド病理に関連する免疫組織学的マーカーの変化はまた、ＴＲＥＭ２が過剰発現された場合に、ジストロフィー神経突起の存在の減弱を伴っていた。同上。したがって、ＴＲＥＭ２の薬理学的活性化は、神経学的、神経変性、及び他の疾患を治療又は予防するための目的の標的である。抗アミロイド及び抗タウ治療剤を通して、ＬＯＡＤの病理学的特徴を標的化することによって疾患進行を改変する多くの試みにもかかわらず、例えば、ＬＯＡＤの遺伝学に関係する神経免疫態様に対処するために、ＴＲＥＭ２の活性化因子の必要性がある。そのようなＴＲＥＭ２活性化因子は、治療剤として使用するために好適であり得、アルツハイマー病などの疾患が軽減されないまま、著しい社会的負担が継続していることを考慮すべきである。
第１に、本明細書で提供されるものは、式Ｉ”の化合物
Figure 2024519497000002
 若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、
環Ａは、それが縮合される６員環系とともに、式
Figure 2024519497000003
 の二環式環系を形成し、式中、
Ｘ１は、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＣＨ３）、ＣＦ、又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨであり、
Ｘ３は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ６は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、又はＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ若しくはＣ１～３アルキルであるか、
又はＲ１及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環から選択される環状基を形成し、
Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ジＣ１～３アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、
（１）Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＯＨ、Ｃ１～６ハロアルキル、５員ヘテロアリール、及びＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２－フェニルから選択される１～６個の置換基で任意に置換され、
（２）フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール基、又はＣ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）は、独立して、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
サブセクション（２）のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、又はフェニルから選択される１～６個の置換基で任意に置換され、フェニルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルコキシから選択される１～６個の置換基で任意に置換され、Ｃ１～６アルキルのうちの１つ以上は、それらの介在原子と一緒になってＣ３～６シクロアルキルを形成し、
サブセクション（２）のＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）から選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
サブセクション（１）の５員ヘテロアリールは、ハロゲン及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケニル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、ベンゾチアゾール－５－イル、ジヒドロ－インデン－５－イル、ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケニル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、５員ヘテロアリール、及び６員ヘテロアリールが、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、２－ベンゾチアゾール－５－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、５員ヘテロアリール、及びＣ１～３ハロアルコキシから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
５員ヘテロアリールは、Ｃ３～６シクロアルキルで更に置換され、
Ｃ１～３アルキルは、独立してハロゲン又は－ＣＮから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ１～６ハロアルキルのうちの１つ以上は、それらの介在原子と一緒になって、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルから選択される１～４個の置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＣ（ＣＨ３）２、Ｃ２～４アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～５アルキルであり、
ｎは、０、１、又は２であるが、但し、Ｘ１がＮであり、ｎが０である場合、Ｘ２がＮＨ又はＯではないことを条件とする。
第２に、本明細書で提供されるものは、式Ｉ”の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物である。
第３に、本明細書で提供されるものは、ヒトＴＲＥＭ２の機能の喪失に関連する状態の治療又は予防に使用するための、式Ｉ”の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又は上記に記載される薬学的組成物である。
第４に、本明細書で提供されるものは、パーキンソン病、関節リウマチ、アルツハイマー病、那須ハコラ病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、プリオン病、又は脳卒中の治療又は予防に使用するための、式Ｉ”の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又は上記に記載される薬学的組成物である。
ここで、本開示の実施形態を詳細に参照する。本開示のある特定の実施形態を記載するが、本開示の実施形態をこれらの説明される実施形態に限定することは意図されないことを理解されたい。対照的に、本開示の実施形態の参照は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の実施形態の趣旨及び範囲内に含まれ得る代替物、修正物、及び等価物を網羅することが意図される。
本明細書で提供されるものは、式Ｉ’の化合物
Figure 2024519497000004
 若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、
環Ａは、それが縮合される６員環系とともに、式
Figure 2024519497000005
 の二環式環系を形成し、
環Ｂは、
Figure 2024519497000006
 であり、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、又はＮＨであり、
Ｘ３は、ＣＲ１８、ＣＨ、又はＮであり、
Ｘ４は、ＣＲ１９、ＣＨ、又はＮであり、
Ｘ５は、ＣＲ２０、ＣＨ、又はＮであり、
Ｘ６は、ＣＲ２１、ＣＨ、又はＮであり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ジＣ１～３アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、
（１）Ｃ３～６シクロアルキル又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、Ｃ＝Ｏで任意に置換され、
（２）フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＮ、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
サブセクション（２）のＣ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルは、ＯＨで任意に置換され、
サブセクション（２）のＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）から選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２ＮＲ２、Ｃ１～６ハロアルキル、任意に置換されたＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）、又は３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、６～１２員飽和若しくは部分不飽和架橋炭素環、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、６～１２員飽和若しくは部分不飽和架橋複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基であり、環状基は、任意に置換され、
Ｒ６及びＲ７は各々、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基、ハロゲン、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２ＮＲ２、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基であり、環状基は、任意に置換されるか、
又はＲ６及びＲ７は、それらの介在する原子と一緒になって、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基を形成し、環状基は、任意に置換され、
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～５アルキルであり、
ｎは、０又は１であるが、但し、Ｘ１がＮであり、ｎが０である場合、Ｘ２がＮＨ又はＯではないことを条件とし、
Ｌは、結合、又は任意に置換された直鎖若しくは分岐Ｃ１～６アルキレンであり、
Ｘ１０は、ＣＨ、Ｎ、又はＣＲ１０であり、
Ｘ１１は、ＣＨ、Ｎ、又はＣＲ１１であるが、
但し、Ｘ１０又はＸ１１のうちの一方がＮである場合、他方がＮではないことを条件とし、
Ｒ１０及びＲ１１は各々、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基から選択され、環状基は、任意に置換されるか、
又はＲ１０及びＲ１１は、それらの介在する原子と一緒になって、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基を形成し、環状基は、任意に置換され、
Ｘ１２は、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ１２であり、
Ｘ１３は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ１３）２、ＣＨＲ１３、ＳＯ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｘ１４は、Ｏ、ＮＲ１４、Ｃ（Ｒ１４）２、ＣＨＲ１４、ＳＯ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｘ１５は、Ｏ、ＮＲ１５、Ｃ（Ｒ１５）２、ＣＨＲ１５、ＳＯ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｘ１６は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｃ（Ｒ１６）２、ＣＨＲ１６、ＳＯ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｘ１７は、直接結合、Ｏ、ＮＲ１７、Ｃ（Ｒ１７）２、ＣＨＲ１７、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、ＳＯ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｒ１２は、任意に置換された脂肪族基、ハロゲン、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２ＮＲ２、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７の各々は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２ＮＲ２、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基から選択され、環状基は、任意に置換されるか、
又はＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７のうちのいずれか２つは、それらの介在する原子と一緒になって、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環式環、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基を形成し、環状基は、任意に置換され、
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は各々、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基、ハロゲン、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２ＮＲ２、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
Ｒ２２は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基、ハロゲン、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２ＮＲ２、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシであり、
ｍは、０、１、又は２であり、
各Ｒは、独立して、水素、又は任意に置換されたＣ１～６脂肪族基、任意に置換されたフェニル、任意に置換された３～７員飽和若しくは部分不飽和炭素環、任意に置換された３～７員飽和若しくは部分不飽和の複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、若しくは任意に置換された５～６員ヘテロアリール環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）であるか、又は
同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換された４～７員飽和、部分不飽和、若しくはヘテロアリール環（窒素に加えて、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～３個のヘテロ原子を有する）を形成する。
本明細書で提供されるものは、式Ｉ”の化合物
Figure 2024519497000007
 若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、
環Ａは、それが縮合される６員環系とともに、式
Figure 2024519497000008
 の二環式環系を形成し、式中、
Ｘ１は、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＣＨ３）、ＣＦ、又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨであり、
Ｘ３は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ６は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、又はＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ若しくはＣ１～３アルキルであるか、
又はＲ１及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環から選択される環状基を形成し、
Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ジＣ１～３アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、
（１）Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＯＨ、Ｃ１～６ハロアルキル、５員ヘテロアリール、及びＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２－フェニルから選択される１～６個の置換基で任意に置換され、
（２）フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール基、又はＣ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）は、独立して、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
サブセクション（２）のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、又はフェニルから選択される１～６個の置換基で任意に置換され、フェニルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルコキシから選択される１～６個の置換基で任意に置換され、Ｃ１～６アルキルのうちの１つ以上は、それらの介在原子と一緒になってＣ３～６シクロアルキルを形成し、
サブセクション（２）のＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）から選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
サブセクション（１）の５員ヘテロアリールは、ハロゲン及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケニル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、ベンゾチアゾール－５－イル、ジヒドロ－インデン－５－イル、ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケニル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、５員ヘテロアリール、及び６員ヘテロアリールが、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、２－ベンゾチアゾール－５－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、５員ヘテロアリール、及びＣ１～３ハロアルコキシから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
５員ヘテロアリールは、Ｃ３～６シクロアルキルで更に置換され、
Ｃ１～３アルキルは、独立してハロゲン又は－ＣＮから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ１～６ハロアルキルのうちの１つ以上は、それらの介在原子と一緒になって、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルから選択される１～４個の置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＣ（ＣＨ３）２、Ｃ２～４アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～５アルキルであり、
ｎは、０、１、又は２であるが、但し、Ｘ１がＮであり、ｎが０である場合、Ｘ２がＮＨ又はＯではないことを条件とする。
本明細書で提供されるものは、式Ｉの化合物
Figure 2024519497000009
 若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、
環Ａは、それが縮合される６員環系とともに、式
Figure 2024519497000010
 の二環式環系を形成し、式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、又はＮＨであり、
Ｘ３は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ６は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ジＣ１～３アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、
（１）Ｃ３～６シクロアルキル又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、Ｃ＝Ｏで任意に置換され、
（２）フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＮ、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
サブセクション（２）のＣ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルは、ＯＨで任意に置換され、
サブセクション（２）のＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）から選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ１～３ハロアルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～５アルキルであり、
ｎは、０又は１であるが、但し、Ｘ１がＮであり、ｎが０である場合、Ｘ２がＮＨ又はＯではないことを条件とする。
いくつかの実施形態では、化合物は、
４－（３－フルオロ－１－アゼチジニル）－６，７－ジメチル－２－（（２Ｓ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－モルホリニル）プテリジン、
４－（３，３－ジフルオロ－１－ピペリジニル）－６，７－ジメチル－２－（（２Ｓ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－モルホリニル）プテリジン、
２－（（２Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－モルホリニル）－７－メチル－４－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン、
６，７－ジメチル－２－（（２Ｓ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－モルホリニル）－４－（（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン、又は
２－メチル－６－（（２Ｓ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－モルホリニル）－４－（シス－３－（トリフルオロメチル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンではない。
概して上記で定義されるように、環Ｂは、
Figure 2024519497000011
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000012
 である。
更に、本明細書で提供されるものは、式Ｉ”’の化合物
Figure 2024519497000013
 若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩であり、式中、
環Ａは、それが縮合される６員環系とともに、式
Figure 2024519497000014
 の二環式環系を形成し、式中、
Ｘ１は、ＣＨ、Ｃ（ＯＨ）、Ｃ（ＯＣＨ３）、ＣＦ、又はＮであり、
Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨであり、
Ｘ３は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ５は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ６は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ７は、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、又はＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ若しくはＣ１～３アルキルであるか、
又はＲ１及びＲ３は、それらの介在原子と一緒になって、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環から選択される環状基を形成し、
Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ジＣ１～３アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、
（１）Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＯＨ、Ｃ１～６ハロアルキル、５員ヘテロアリール、及びＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２－フェニルから選択される１～６個の置換基で任意に置換され、
（２）フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール基、又はＣ（＝Ｏ）（ヘテロアリール）は、独立して、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、ＣＨ２ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
サブセクション（２）のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、又はフェニルから選択される１～６個の置換基で任意に置換され、フェニルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルコキシから選択される１～６個の置換基で任意に置換され、Ｃ１～６アルキルのうちの１つ以上は、それらの介在原子と一緒になってＣ３～６シクロアルキルを形成し、
サブセクション（２）のＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）から選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
サブセクション（１）の５員ヘテロアリールは、ハロゲン及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケニル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、ベンゾチアゾール－５－イル、ジヒドロ－インデン－５－イル、ビシクロ［４．２．０］オクタ－１（６），２，４－トリエン－３－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルケニル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、スピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、５員ヘテロアリール、及び６員ヘテロアリールが、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３ハロアルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、２－ベンゾチアゾール－５－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、５員ヘテロアリール、及びＣ１～３ハロアルコキシから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
５員ヘテロアリールは、Ｃ３～６シクロアルキルで更に置換され、
Ｃ１～３アルキルは、独立してハロゲン又は－ＣＮから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、及びＣ１～６ハロアルキルのうちの１つ以上は、それらの介在原子と一緒になって、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルから選択される１～４個の置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルを形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＣ（ＣＨ３）２、Ｃ２～４アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＤ３、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～５アルキルであり、
ｎは、０、１、又は２であるが、但し、Ｘ１がＮであり、ｎが０である場合、Ｘ２がＮＨ又はＯではないことを条件とする。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩの化合物
Figure 2024519497000015
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＡの化合物
Figure 2024519497000016
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＢの化合物、
Figure 2024519497000017
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＣの化合物
Figure 2024519497000018
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＤの化合物
Figure 2024519497000019
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＥの化合物
Figure 2024519497000020
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＦの化合物
Figure 2024519497000021
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＧの化合物
Figure 2024519497000022
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＨの化合物
Figure 2024519497000023
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＪの化合物
Figure 2024519497000024
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＫの化合物
Figure 2024519497000025
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＬの化合物
Figure 2024519497000026
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＭの化合物
Figure 2024519497000027
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＮの化合物
Figure 2024519497000028
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＯ
Figure 2024519497000029
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＰの化合物
Figure 2024519497000030
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＱの化合物
Figure 2024519497000031
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＲの化合物
Figure 2024519497000032
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＳの化合物
Figure 2024519497000033
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＳの化合物
Figure 2024519497000034
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＴの化合物
Figure 2024519497000035
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＵの化合物
Figure 2024519497000036
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
概して上記で定義されるように、Ｘ１は、ＣＨ又はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、Ｏ、又はＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＨ２、ＣＦ２、又はＯである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、（Ｃ＝Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、以下の表Ａに示されるものから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、以下の表Ａ－２に示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｘ３は、ＣＲ１８、ＣＨ又はＮである。式Ｉにおいて概して上記で定義されるように、Ｘ３は、ＣＨ又はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＣＨ又はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、ＣＲ１８である。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、以下の表Ａに示されるものから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、以下の表Ａ－２に示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｘ４は、ＣＲ１９、ＣＨ、又はＮである。式Ｉにおいて概して上記に定義されるように、Ｘ４は、ＣＨ又はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、ＣＨ又はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、ＣＲ１９である。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、以下の表Ａに示されるものから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ４は、以下の表Ａ－２に示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｘ５は、ＣＲ２０、ＣＨ、又はＮである。式Ｉにおいて概して上記で定義されるように、Ｘ５は、ＣＨ又はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、ＣＨ又はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、ＣＲ２０である。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、以下の表Ａに示されるものから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、以下の表Ａ－２に示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｘ６は、ＣＲ２１、ＣＨ、又はＮである。式Ｉにおいて概して上記で定義されるように、Ｘ６は、ＣＨ又はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、ＣＨ又はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、ＣＲ２１である。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、以下の表Ａに示されるものから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、以下の表Ａ－２に示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｘ７は、ＣＨ又はＮである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｎである。実施形態では、Ｘ７は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、以下の表Ａに示されるものから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、以下の表Ａ－２に示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、及びＲ２１は各々、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基、ハロゲン、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２ＮＲ２、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、以下の表Ａに示されるものから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、以下の表Ａ－２に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、以下の表Ａに示されるものから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、以下の表Ａ－２に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、以下の表Ａに示されるものから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、以下の表Ａ－２に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、以下の表Ａに示されるものから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、以下の表Ａ－２に示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、ｎは、０又は１であるが、但し、Ｘ１がＮであり、ｎが０である場合、Ｘ２がＮＨ又はＯではないことを条件とする。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、ｎは、０であり、Ｘ２は、ＮＨ又はＯではない。
概して上記で定義されるように、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の表Ａに示されるものから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の表Ａ－２に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩａの化合物：
Figure 2024519497000037
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩｂの化合物：
Figure 2024519497000038
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩｃの化合物：
Figure 2024519497000039
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩｄの化合物：
Figure 2024519497000040
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩｅの化合物：
Figure 2024519497000041
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩｆの化合物：
Figure 2024519497000042
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶａの化合物：
Figure 2024519497000043
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶｂの化合物：
Figure 2024519497000044
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶｃの化合物：
Figure 2024519497000045
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶｄの化合物：
Figure 2024519497000046
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｖａの化合物：
Figure 2024519497000047
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｖｂの化合物：
Figure 2024519497000048
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｖｃの化合物：
Figure 2024519497000049
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｖｄの化合物：
Figure 2024519497000050
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩａの化合物：
Figure 2024519497000051
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩｂの化合物：
Figure 2024519497000052
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｖｉｃの化合物：
Figure 2024519497000053
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩｄの化合物：
Figure 2024519497000054
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩａの化合物：
Figure 2024519497000055
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩｂの化合物、
Figure 2024519497000056
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩｃの化合物：
Figure 2024519497000057
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩａの化合物：
Figure 2024519497000058
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩｂの化合物：
Figure 2024519497000059
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩｃの化合物：
Figure 2024519497000060
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩｄの化合物：
Figure 2024519497000061
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＸａの化合物：
Figure 2024519497000062
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＸｂの化合物：
Figure 2024519497000063
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＸｃの化合物：
Figure 2024519497000064
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＸｄの化合物：
Figure 2024519497000065
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｘａの化合物：
Figure 2024519497000066
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｘｂの化合物：
Figure 2024519497000067
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＸＩａの化合物：
Figure 2024519497000068
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＸＩｂの化合物：
Figure 2024519497000069
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＸＩＩａの化合物：
Figure 2024519497000070
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＸＩＩｂの化合物：
Figure 2024519497000071
 又はその薬学的に許容される塩であり、式中、各変数は、上記で定義され、単独及び組み合わせの両方で本明細書の実施形態に記載されるとおりである。
概して上記で定義されるように、Ｒ２は、Ｈ又はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、ジＣ１～３アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、
（１）Ｃ３～６シクロアルキル又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルが、Ｃ＝Ｏで任意に置換され、
（２）フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリール基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＮ、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
サブセクション（２）のＣ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルは、ＯＨで任意に置換され、
サブセクション（２）のＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）から選択される１～３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールであり、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールであり、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基は、独立して、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、独立して、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、独立して、Ｃ１～６アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールであり、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基は、Ｃ３～６シクロアルキルで置換され、Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）から選択される１～３個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３～６シクロアルキルで置換された５員ヘテロアリールであり、Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）から選択される１～３個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ３～６シクロアルキルで置換された６員ヘテロアリールであり、Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）から選択される１～３個の置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールであり、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基は、Ｃ１～６ハロアルキルで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルで置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキルで置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールであり、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基は、Ｃ１～６アルコキシで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシで置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～６アルコキシで置換された６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＮ、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリジニルであり、サブセクション（２）のＣ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルは、ＯＨで任意に置換され、サブセクション（２）のＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）から選択される１～３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＮ、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピラゾールであり、サブセクション（２）のＣ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルは、ＯＨで任意に置換され、サブセクション（２）のＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）から選択される１～３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＮ、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリミジニルであり、サブセクション（２）のＣ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルは、ＯＨで任意に置換され、サブセクション（２）のＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）から選択される１～３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＮ、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換されたピリダニジルであり、サブセクション（２）のＣ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルは、ＯＨで任意に置換され、サブセクション（２）のＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）から選択される１～３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＮ、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換されたトリアゾリルであり、サブセクション（２）のＣ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルは、ＯＨで任意に置換され、サブセクション（２）のＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）から選択される１～３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、－（Ｃ１～３アルキル）Ｏ（Ｃ１～３アルキル）、－ＣＮ、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ３～６ヘテロシクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換されたオキサジアゾリルであり、サブセクション（２）のＣ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルは、ＯＨで任意に置換され、サブセクション（２）のＣ３～６ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及び－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）から選択される１～３個の置換基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、テトラヒドロフラン－３－イル、
Figure 2024519497000072
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、テトラヒドロフラン－３－イル、
Figure 2024519497000073
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、テトラヒドロフラン－３－イル、
Figure 2024519497000074
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024519497000075
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024519497000076
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024519497000077
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024519497000078
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024519497000079
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024519497000080
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下に示されるものから選択される置換基である。
Figure 2024519497000081
Figure 2024519497000082
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つ以上の重水素を含むＣ１～３アルキルで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＤ３、－ＣＨＤ２、及び－ＣＨ２Ｄから選択される１～３個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２ＮＲ２、Ｃ１～６ハロアルキル、任意に置換されたＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）、又は３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、６～１２員飽和若しくは部分不飽和架橋炭素環、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、６～１２員飽和若しくは部分不飽和架橋複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基であり、環状基は、任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換された－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換された５～１２員飽和又は部分不飽和架橋炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換された６～１２員飽和又は部分不飽和架橋複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換された５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、３～８員飽和又は部分不飽和単環式炭素環、６～１２員飽和又は部分不飽和架橋炭素環、７～１２員飽和又は部分不飽和二環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、３～８員飽和又は部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、６～１２員飽和又は部分不飽和架橋複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和又は部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基であり、環状基は、任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～６Ｒ°、－（ＣＨ２）０～６ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０～６Ｒｏ、－Ｏ－（ＣＨ２）０～６Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０～６ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０～６ＳＲ°、ＰｈがＲ°で置換され得る、－（ＣＨ２）０～６Ｐｈ、ＰｈがＲで置換され得る、－（ＣＨ２）０～４６Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、ＰｈがＲ°で置換され得る、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ、ピリジルがＲ°で置換され得る、－（ＣＨ２）０～６Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～６Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０～６Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０～６Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０～６Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０～６Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０～６Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０～６Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０～６Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３、－（ＣＨ２）０～６ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～６ＳＲ°、－（ＣＨ２）０～６ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０～６Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０～６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ２）０～６ＳＳＲ°、－（ＣＨ２）０～６Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－（ＣＨ２）０～６Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、－（ＣＨ２）０～６ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０～６Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ°）ＯＲ°、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２、ＳｉＲ°３、－（Ｃ１～４直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２、又は－（Ｃ１～４直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２である、１～３個の基で任意に置換され、各Ｒ°は、本明細書の他の場所で定義されるように置換され得、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員ヘテロアリール環）、又は３～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）であるか、又は上記の定義にもかかわらず、Ｒ°の２つの独立した発生は、それらの介在原子と一緒になって、３～１２員飽和、部分不飽和、若しくはアリール単環式若しくは二環式環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上の－ＳＦ５基で任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６脂肪族、－ＯＲ°、又はＣ１～６ハロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１～３個のハロゲンで任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６脂肪族、－ＯＲ°、又はＣ１～６ハロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換された５～１２員飽和又は部分不飽和架橋炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６脂肪族、－ＯＲ°、又はＣ１～６ハロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換されたＣ５～８トリシクロアルキル環である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～６脂肪族、－ＯＲ°、又はＣ１～６ハロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換された５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１～３個のハロゲンで任意に置換された５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。
概して上記の式Ｉで定義されるように、Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、Ｃ１～３アルコキシ、及びＣ１～３ハロアルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で任意に置換されたＣ５～８スピロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で任意に置換されたＣ５～８トリシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で任意に置換されたシクロペンタ－１－エン－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で任意に置換されたシクロヘキサ－１－エン－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で任意に置換されたアジリジン－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で任意に置換されたピロリジン－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で任意に置換されたアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で任意に置換されたピペリジン－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で任意に置換された－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、任意に置換されたＣ３～６シクロアルキル、任意に置換されたスピロ［３．３］ヘプタニル、任意に置換されたスピロ［５．２］オクタニル、任意に置換された
Figure 2024519497000083
 任意に置換されたシクロペンタ－１－エン－１－イル、任意に置換されたシクロヘキサ－１－エン－１－イル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたアジリジン－１－イル、任意に置換されたピロリジン－１－イル、任意に置換されたアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、任意に置換されたピペリジン－１－イル、又は任意に置換された－ＯＣＨ２－（Ｃ３～４シクロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたＣ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたスピロ［３．３］ヘプタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたスピロ［５．２］オクタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換された
Figure 2024519497000084
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたシクロペンタ－１－エン－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたシクロヘキサ－１－エン－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたアジリジン－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたピロリジン－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたピペリジン－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換された－ＯＣＨ２－（Ｃ３～４シクロアルキル）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下に示されるものから選択される置換基である。
Figure 2024519497000085
Figure 2024519497000086
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、
Figure 2024519497000087
Figure 2024519497000088
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024519497000089
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、
Figure 2024519497000090
Figure 2024519497000091
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024519497000092
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024519497000093
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024519497000094
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024519497000095
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024519497000096
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたＣ３～６シクロアルキル、任意に置換されたスピロ［３．３］ヘプタニル、任意に置換されたスピロ［５．２］オクタニル、又は任意に置換された
Figure 2024519497000097
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024519497000098
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024519497000099
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024519497000100
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024519497000101
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたシクロペンタ－１－エン－１－イル、又は任意に置換されたシクロヘキサ－１－エン－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024519497000102
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、任意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024519497000103
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換アジリジン－１－イル、置換ピロリジン－１－イル、置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、又は置換ピペリジン－１－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024519497000104
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024519497000105
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｒ６及びＲ７は各々、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基、ハロゲン、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２ＮＲ２、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基から選択され、環状基は、任意に置換されるか、又はＲ６及びＲ７は、それらの介在する原子と一緒になって、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環（（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基を形成し、環状基は、任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換された６～１２員飽和又は部分不飽和架橋炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換された６～１２員飽和又は部分不飽和架橋複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換された５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換された６～１２員飽和又は部分不飽和架橋炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換された６～１２員飽和又は部分不飽和架橋複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換された５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、３～８員飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アゼチジニル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意に置換されたエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＯＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＣＤ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらの介在する原子と一緒になって、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基を形成し、環状基は、任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらの介在する原子と一緒になって、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらの介在する原子と一緒になって、任意に置換された６～１２員飽和又は部分不飽和架橋炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらの介在する原子と一緒になって、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換されたフェニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらの介在する原子と一緒になって、任意に置換された８～１０員二環式芳香族炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらの介在原子とともに、任意に置換された６～１２員飽和又は部分不飽和架橋複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらの介在原子とともに、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換された５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換された８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）を形成する。
式Ｉにおいて概して上記で定義されるように、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、塩素、又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
式Ｉにおいて概して上記で定義されるように、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、メチル、又はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ７は、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ７は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチルであり、Ｒ７は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃｌであり、Ｒ７は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、エチルである。
概して上記で定義されるように、Ｒ９は、Ｈ又はＣ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチル、又はイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、メチル、エチル、又はイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000106
 である。
上記で定義されるように、Ｌは、結合、又は任意に置換された直鎖若しくは分岐Ｃ１～６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌは、結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された直鎖又は分岐Ｃ１～６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたエチルである。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたメチレンである。
概して上記で定義されるように、Ｘ１０は、ＣＨ、Ｎ、又はＣＲ１０である。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、ＣＲ１０である。
概して上記で定義されるように、Ｘ１１は、ＣＨ、Ｎ、又はＣＲ１１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１１は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１１は、ＣＲ１１である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、Ｎであり、Ｘ１１は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、Ｎであり、Ｘ１１は、ＣＲ１１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、ＣＨであり、Ｘ１１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、ＣＲ１０であり、Ｘ１１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、ＣＨであり、Ｘ１１は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、ＣＨであり、Ｘ１１は、ＣＲ１１である。いくつかの実施形態では、Ｘ１０は、ＣＲ１０であり、Ｘ１１は、ＣＨである。
概して上記で定義されるように、Ｒ２２は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基、ハロゲン、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２ＮＲ２、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、ｍは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000107
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000108
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000109
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000110
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000111
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、以下の表Ａに示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｒ１０及びＲ１１は各々、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２ＮＲ２、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基から選択され、環状基は、任意に置換されるか、又はＲ１０及びＲ１１は、それらの介在する原子と一緒になって、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基を形成し、環状基は、任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換された６～１２員飽和又は部分不飽和架橋炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換された６～１２員飽和又は部分不飽和架橋複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換された５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたトリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたオキサジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたチアジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたアゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換された６～１２員飽和又は部分不飽和架橋炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換された６～１２員飽和又は部分不飽和架橋複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換された５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたトリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたオキサジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたチアジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたアゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素及び以下に示されるものから選択される置換基である。
Figure 2024519497000112
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらの介在する原子と一緒になって、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族複素環（窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基を形成し、環状基は、任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらの介在する原子と一緒になって、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらの介在する原子と一緒になって、任意に置換された６～１２員飽和又は部分不飽和架橋炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらの介在する原子と一緒になって、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換されたフェニルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらの介在する原子と一緒になって、任意に置換された８～１０員二環式芳香族炭素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらの介在原子とともに、任意に置換された６～１２員飽和又は部分不飽和架橋複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらの介在原子とともに、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換された５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらの介在原子と一緒になって、任意に置換された８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらの介在する原子と一緒になって、ジオキソール環を形成する。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000113
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000114
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000115
 である。
概して上記で定義されるように、Ｘ１２は、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１２は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１２は、ＣＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ１２は、ＣＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１２は、ＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｘ１２は、ＣＲ１２である。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、Ｘ１２は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｘ１３は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｃ（Ｒ１３）２、ＣＨＲ１３、ＳＯ２、又はＣ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、ＮＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｃ（Ｒ１３）２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、ＣＨＲ１３である。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、ＳＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、Ｃ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１３は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｘ１４は、Ｏ、ＮＲ１４、Ｃ（Ｒ１４）２、ＣＨＲ１４、ＳＯ２、又はＣ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１４は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１４は、ＮＲ１４である。いくつかの実施形態では、Ｘ１４は、Ｃ（Ｒ１４）２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１４は、ＣＨＲ１４である。いくつかの実施形態では、Ｘ１４は、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１４は、ＳＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１４は、Ｃ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１４は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｘ１５は、Ｏ、ＮＲ１５、Ｃ（Ｒ１５）２、ＣＨＲ１５、ＳＯ２、又はＣ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、ＮＲ１５である。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｃ（Ｒ１５）２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、ＣＨＲ１５である。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、ＳＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、Ｃ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、ＣＨ２、ＣＦ２、又はＯである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、ＮＲ１０又はＯである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、ＮＭｅ、ＮＨ、又はＯである。いくつかの実施形態では、Ｘ１５は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｘ１６は、Ｏ、ＮＲ１６、Ｃ（Ｒ１６）２、ＣＨＲ１６、ＳＯ２、又はＣ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、ＮＲ１６である。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｃ（Ｒ１６）２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、ＣＨＲ１６である。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、ＳＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、Ｃ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１６は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｘ１７は、直接結合、Ｏ、ＮＲ１７、Ｃ（Ｒ１７）２、ＣＨＲ１７、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、ＳＯ２、又はＣ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１７は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１７は、ＮＲ１７である。いくつかの実施形態では、Ｘ１７は、Ｃ（Ｒ１７）２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１７は、ＣＨＲ１７である。いくつかの実施形態では、Ｘ１７は、ＳＯ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１７は、Ｃ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１７は、－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１７は、－ＯＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１７は、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ１７は、直接結合である。いくつかの実施形態では、Ｘ１７は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、又はＸ１７のいずれかが、Ｎ、Ｏ、又はＳＯ２である場合、環Ｂ中の隣接する位置のいずれも、Ｎ、Ｏ、又はＳＯ２ではない。
いくつかの実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、又はＸ１７のうちのいずれか１つがＣ＝Ｏである場合、環Ｂ中の隣接する位置のいずれも、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２ではない。
概して上記で定義されるように、Ｒ１２は、任意に置換された脂肪族基、ハロゲン、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２ＮＲ２、Ｃ１～６ハロアルキル、又はＣ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、任意に置換された脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
概して上記で定義されるように、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は各々、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基、－ＯＲ、－ＣＮ、－ＮＲ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、－ＳＯ２Ｒ、－ＳＯ２ＮＲ２、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアルコキシ、又は３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基から選択され、環状基は、任意に置換されるか、又はＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７のうちのいずれか２つは、それらの介在する原子と一緒になって、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式炭素環、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式炭素環、フェニル、８～１０員二環式芳香族炭素環、３～８員飽和若しくは部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）、７～１２員飽和若しくは部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）、及び８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）から選択される環状基を形成し、環状基は、任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換された５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、－ＣＨ２ＯＨである。Ｘ１３がＣ（Ｒ１３）２である、いくつかの実施形態では、各Ｒ１３は、独立して、前述の置換基のうちのいずれかから選択される。Ｘ１３がＣ（Ｒ１３）２である、いくつかの実施形態では、両方のＲ１３は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換された５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたトリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたオキサジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたチアジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたオキセタニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたアゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、－ＣＨ２ＯＨである。Ｘ１４がＣ（Ｒ１４）２である、いくつかの実施形態では、各Ｒ１４は、独立して、前述の置換基のうちのいずれかから選択される。Ｘ１４がＣ（Ｒ１４）２である、いくつかの実施形態では、両方のＲ１４は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換された３～６員飽和又は部分不飽和単環式炭素環で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換された５～８員飽和又は部分不飽和二環式炭素環で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換された３～６員飽和又は部分不飽和単環式複素環で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、メチル基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、－ＣＤ３基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、メトキシ基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、シクロプロピル基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、任意に置換された
Figure 2024519497000116
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、－ＯＲであり、式中、Ｒは、任意に置換された５～６員ヘテロアリール環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、－ＮＨＲであり、式中、Ｒは、任意に置換された５～６員ヘテロアリール環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、－Ｎ（ＣＨ３）Ｒであり、式中、Ｒは、任意に置換された５～６員ヘテロアリール環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）Ｒあり、式中、Ｒは、任意に置換された５～６員ヘテロアリール環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲあり、式中、Ｒは、任意に置換された５～６員ヘテロアリール環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、以下に示されるものから選択される置換基である。
Figure 2024519497000117
Figure 2024519497000118
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、メチル、テトラヒドロフラン－３－イル、
Figure 2024519497000119
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、メチル、テトラヒドロフラン－３－イル、
Figure 2024519497000120
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、
Figure 2024519497000121
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、
Figure 2024519497000122
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、
Figure 2024519497000123
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、
Figure 2024519497000124
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、
Figure 2024519497000125
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、任意に置換された５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、－ＣＨ２ＯＨである。Ｘ１５がＣ（Ｒ１５）２である、いくつかの実施形態では、各Ｒ１５は、独立して、前述の置換基のうちのいずれかから選択される。Ｘ１５がＣ（Ｒ１５）２である、いくつかの実施形態では、両方のＲ１５は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、任意に置換された５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、－ＣＨ２ＯＨである。Ｘ１６がＣ（Ｒ１６）２である、いくつかの実施形態では、各Ｒ１６は、独立して、前述の置換基のうちのいずれかから選択される。Ｘ１６がＣ（Ｒ１６）２である、いくつかの実施形態では、両方のＲ１６は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、－ＳＯ２Ｒである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、－ＳＯ２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｃ１～６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、任意に置換された３～８員飽和又は部分不飽和単環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、任意に置換された７～１２員飽和又は部分不飽和二環式複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、任意に置換された５～６員単環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、任意に置換された８～１０員二環式芳香族複素環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、メトキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、－ＣＨ２ＯＨである。Ｘ１７がＣ（Ｒ１７）２である、いくつかの実施形態では、各Ｒ１７は、独立して、前述の置換基のうちのいずれかから選択される。Ｘ１７がＣ（Ｒ１７）２である、いくつかの実施形態では、両方のＲ１７は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、以下の表Ａに示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、以下に示されるものから選択される置換基である。
Figure 2024519497000126
Figure 2024519497000127
いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000128
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000129
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000130
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000131
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000132
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000133
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000134
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000135
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000136
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000137
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000138
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000139
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000140
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000141
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000142
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000143
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000144
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000145
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000146
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000147
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000148
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000149
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000150
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000151
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000152
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000153
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000154
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000155
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000156
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000157
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000158
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000159
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000160
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000161
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000162
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000163
Figure 2024519497000164
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000165
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000166
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000167
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000168
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000169
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000170
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000171
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000172
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000173
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000174
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000175
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000176
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000177
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2024519497000178
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４は、
Figure 2024519497000179
 であり、Ｒ５は、
Figure 2024519497000180
 であり、Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ７は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４は、
Figure 2024519497000181
 であり、Ｒ５は、
Figure 2024519497000182
 であり、Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ７は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４は、
Figure 2024519497000183
 であり、Ｒ５は、
Figure 2024519497000184
 であり、Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ７は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４は、
Figure 2024519497000185
 であり、Ｒ５は、
Figure 2024519497000186
 であり、Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ７は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４は、
Figure 2024519497000187
 であり、Ｒ５は、
Figure 2024519497000188
 であり、Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ７は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４は、
Figure 2024519497000189
 であり、Ｒ５は、
Figure 2024519497000190
 であり、Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ７は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４は、
Figure 2024519497000191
 であり、Ｒ５は、
Figure 2024519497000192
 であり、Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ７は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４は、
Figure 2024519497000193
 であり、Ｒ５は、
Figure 2024519497000194
 であり、Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ７は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４は、
Figure 2024519497000195
 であり、Ｒ５は、
Figure 2024519497000196
 であり、Ｒ９は、メチル、エチル、又はイソプロピルである。
いくつかの実施形態では、化合物の少なくとも１つの水素原子は、重水素原子である。いくつかの実施形態では、化合物の少なくとも１つのＣ１～Ｃ６アルキル基は、少なくとも１つの重水素原子で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は両方とも、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は各々、独立して、Ｈ、Ｄ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨＤ２、及び－ＣＨ２Ｄから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は各々、独立して、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨＤ２、及び－ＣＨ２Ｄから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２と同じ炭素に結合している水素原子は、重水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つ以上の重水素を含むＣ１～３アルキルで置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＤ３、－ＣＨＤ２、及び－ＣＨ２Ｄから選択される１～３個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩａの化合物
Figure 2024519497000197
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４は、
Figure 2024519497000198
 であり、
Ｒ５は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、メチルであるが、
但し、
Ｒ４が
Figure 2024519497000199
 であり、Ｒ２がＨである場合、Ｒ５が、
Figure 2024519497000200
 ではなく、
Ｒ４が
Figure 2024519497000201
 であり、Ｒ２がＨである場合、Ｒ５が、
Figure 2024519497000202
 ではないことを条件とする。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩａの化合物
Figure 2024519497000203
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４は、
Figure 2024519497000204
 であり、
Ｒ５は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、メチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩａの化合物
Figure 2024519497000205
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ４は、
Figure 2024519497000206
 であり、
Ｒ５は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩａの化合物
Figure 2024519497000207
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４は、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールであり、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５は、
Figure 2024519497000208
 であり、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩｂの化合物
Figure 2024519497000209
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４は、
Figure 2024519497000210
 であり、
Ｒ５は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、メチルであるが、
但し、
Ｒ４が
Figure 2024519497000211
 である場合、Ｒ５が、
Figure 2024519497000212
 ではなく、
Ｒ４が
Figure 2024519497000213
 である場合、Ｒ５が、
Figure 2024519497000214
 ではないことを条件とする。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩｂの化合物
Figure 2024519497000215
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４は、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールであり、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５は、
Figure 2024519497000216
 であり、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、メチルであるが、
但し、Ｒ４が
Figure 2024519497000217
 である場合、Ｒ５が
Figure 2024519497000218
 ではないことを条件とする。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩｂの化合物
Figure 2024519497000219
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４は、
Figure 2024519497000220
 であり、
Ｒ５は、
Figure 2024519497000221
 であり、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、メチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩｂの化合物
Figure 2024519497000222
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ４は、
Figure 2024519497000223
 であり、
Ｒ５は、
Figure 2024519497000224
 であり、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｖａの化合物
Figure 2024519497000225
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４は、
Figure 2024519497000226
 であり、
Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、メチルであるが、
但し、
Ｒ６がＭｅであり、Ｒ２がＨである場合、Ｒ５が
Figure 2024519497000227
 ではなく、
Ｒ２及びＲ６の両方がＨである場合、Ｒ５が
Figure 2024519497000228
 ではないことを条件とする。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｖｂの化合物
Figure 2024519497000229
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４は、
Figure 2024519497000230
 であり、
Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、メチルであるが、
但し、Ｒ２がＨである場合、Ｒ５が
Figure 2024519497000231
 ではないことを条件とする。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｖａ若しくはＶｂの化合物
Figure 2024519497000232
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４は、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールであり、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５は、
Figure 2024519497000233
 であり、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、メチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｖａ若しくはＶｂの化合物
Figure 2024519497000234
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４は、
Figure 2024519497000235
 であり、
Ｒ５は、
Figure 2024519497000236
 であり、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、メチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｖａ若しくはＶｂの化合物
Figure 2024519497000237
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ４は、
Figure 2024519497000238
 であり、
Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、メチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｖｂの化合物
Figure 2024519497000239
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４は、
Figure 2024519497000240
 であり、
Ｒ５は、
Figure 2024519497000241
 であり、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、メチルであるが、
但し、Ｒ２がＨである場合、Ｒ５が
Figure 2024519497000242
 ではないことを条件とする。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩａの化合物
Figure 2024519497000243
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４は、
Figure 2024519497000244
 であり、
Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、Ｍｅであるが、
但し、Ｒ５が
Figure 2024519497000245
 ではないことを条件とする。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩａの化合物
Figure 2024519497000246
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４は、
Figure 2024519497000247
 であり、
Ｒ５は、
Figure 2024519497000248
 であり、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、メチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＶＩＩＩｂの化合物
Figure 2024519497000249
 又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４は、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールであり、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ５は、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、メチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶｂの化合物であり、
Figure 2024519497000250
 式中、
Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ４は、
Figure 2024519497000251
 であり、
Ｒ５は、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）は、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ７は、Ｍｅであるが、
但し、Ｒ２がＨである場合、Ｒ５が、
Figure 2024519497000252
 ではないことを条件とする。
本発明の例示的な化合物が、以下の表Ａに記載される。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
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いくつかの実施形態では、本発明の例示的な化合物が、以下の表Ａ－２に記載される。いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａ－２に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
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前述の内容は、本開示のある特定の態様を単に要約するに過ぎず、いかなる方法によっても、本開示を制限するものとして意図されることも解釈されるべきでもない。
製剤及び投与経路
本明細書に記載される使用において、本明細書に開示される化合物を単独で投与することが可能であり得るが、通常投与される化合物は、薬学的組成物の活性成分として存在するであろう。したがって、一実施形態では、希釈剤、担体、アジュバントなど、及び必要に応じて他の活性成分などの１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、本明細書に開示される化合物を含む薬学的組成物が本明細書に提供される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ ａｎｄ Ｖｏｌｕｍｅ ＩＩ，ｔｗｅｎｔｙ－ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｏｙｄ Ｖ．Ａｌｌｅｎ Ｊｒ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｖｏｌ．１－３），Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９２、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（３ｒｄ Ｅｄ．），ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｒｔｈｕｒ Ｈ．Ｋｉｂｂｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，２０００、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ），ｆｉｒｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ ＧＤ Ｔｏｖｅｙ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８を参照されたい。一実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量の本明細書に開示される化合物を含む。
本明細書に開示される化合物は、そのような経路に適合された薬学的組成物の形態で、かつ意図される治療に有効な用量で、任意の好適な経路によって投与され得る。本明細書に提示される化合物及び組成物は、例えば、従来の薬学的に許容される賦形剤を含有する投薬単位製剤で、経口で、粘膜によって、局所的に、経皮的に、直腸に、肺に、非経口で、鼻腔内に、血管内に、静脈内に、動脈内に、腹腔内に、髄腔内に、皮下に、舌下に、筋肉内に、胸骨内に、経膣的に、又は注入技術によって投与され得る。
薬学的組成物は、例えば、錠剤、咀嚼錠、小型錠剤、カプレット、丸剤、ビーズ、硬カプセル、軟カプセル、ゼラチンカプセル、顆粒、散剤、ロゼンジ、パッチ、クリーム、ジェル、サシェ、マイクロニードルアレイ、シロップ、風味付きシロップ、ジュース、ドロップ、注入液、乳剤、マイクロ乳剤、軟膏、エアロゾル、水性懸濁液、又は油性懸濁液の形態であり得る。薬学的組成物は、典型的には、特定の量の活性成分を含有する投薬単位の形態で作製される。
一態様では、本発明は、本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、薬物として使用するための、本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又は当該化合物若しくは当該互変異性体、あるいはその塩を含む、薬学的組成物を提供する。
薬学的に許容される組成物
いくつかの実施形態によれば、本開示は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される誘導体と、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルと、を含む、組成物を提供する。本開示の組成物中の化合物の量は、生体試料中若しくは患者中のＴＲＥＭ２タンパク質又はその変異体を測定可能に活性化するのに有効であるような量である。ある特定の実施形態では、本開示の組成物中の化合物の量は、生体試料中若しくは患者中のＴＲＥＭ２タンパク質又はその変異体を測定可能に活性化するのに有効であるような量である。ある特定の実施形態では、本開示の組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
本開示の組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、鼻に、頬に、膣に、又は移植されたリザーバを介して、投与され得る。本明細書で使用される場合の「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注入又は注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口で、腹腔内に、又は静脈内に投与される。本開示の組成物の滅菌注入可能な形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野で即知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注入可能な調製物はまた、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注入可能な溶液又は懸濁液であり得る。利用され得る許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、滅菌された固定油が、溶媒又は懸濁媒体として従来的に利用される。
この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の低刺激固定油が利用され得る。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンでは、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注入剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液はまた、乳剤及び懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤化に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、又は他の剤形の製造に一般的に使用される、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び他の乳化剤又は生物学的利用能の賦活剤などの他の一般的に使用されている界面活性剤もまた、製剤化の目的のために使用され得る。
本開示の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁、又は溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が経口使用のために必要な場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わせられる。所望の場合、ある特定の甘味料、香味料、又は着色料も添加され得る。
代替的に、本開示の薬学的に許容される組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温で固体であるが直腸温度では液体であり、それゆえに直腸内で溶融して薬剤を放出するであろう好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって、調製することができる。そのような材料は、ココアバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールを含む。
本開示の薬学的に許容される組成物はまた、特に、治療標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含む場合に、局所的に投与され得る。好適な局所用製剤は、これらの領域又は器官の各々に対して容易に調製される。
下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で実施され得る。局所経皮パッチも使用され得る。
局所適用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化され得る。本開示の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が含まれるが、これらに限定されない。代替的に、提供される薬学的に許容される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する好適なローション又はクリームに製剤化され得る。好適な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれるが、これらに限定されない。
眼科使用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、ベンジルアルコニウムクロリド（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの防腐剤を含むか、又は含まないかのいずれかで、等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、又は好ましくは、等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。代替的に、眼科使用の場合、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。
本開示の薬学的に許容される組成物はまた、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与され得る。そのような組成物は、薬学的製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
最も好ましくは、本開示の薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。そのような製剤は、食物とともに、又は食物なしで投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態では、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物とともに投与される。
単一の剤形で組成物を生成するために担体材料と組み合わせられ得る本開示の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の化合物の投薬量が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化される必要がある。
また、任意の特定の患者に対する特定の投与量及び治療レジメンは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬剤の組み合わせ、及び治療担当医の判断、並びに治療されている特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存することも理解されるべきである。組成物中の本開示の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。
使用方法
本明細書で論じられるように（「定義」と題するセクションを参照されたい）、本明細書に記載される化合物は、前述のいずれかの全ての立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩、又は前述のいずれかの溶媒和物を含むと理解されるものである。したがって、本開示に提供される方法及び使用の範囲は、全てのそのような形態を利用する方法及び使用も包含すると理解されるものである。
ヒトの治療に有用であることに加えて、本明細書に提供される化合物は、哺乳動物、げっ歯類などを含む、コンパニオン動物、外来動物、及び家畜の獣医学的治療に有用であり得る。例えば、ウマ、イヌ、及びネコを含む動物が、本明細書に提供される化合物で治療され得る。
いずれの特定の理論にも拘束されることを所望するものではないが、以下が留意される：ＴＲＥＭ２は、食作用、増殖、生存、及び炎症サイトカイン産生の調節を含む、いくつかのミエロイド細胞プロセスに関与している。Ｕｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｈｏｌｔｚｍａｎ ２０１６．ここ数年、ＴＲＥＭ２は、いくつかの疾患と関連している。例えば、ＴＲＥＭ２及びＤＡＰ１２の両方の変異は、骨嚢胞、筋肉消耗、及び脱髄表現型を特徴とする、常染色体劣性疾患の那須ハコラ病と関連している。Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．２０１３．より最近では、ＴＲＥＭ２遺伝子のバリアントは、アルツハイマー病（ＡＤ）及び前頭側頭型認知症を含む他の形態の認知症のリスクの増加と関連している。Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１３、Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ，Ｌｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．２０１３、及びＪａｙ，Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１５．特に、Ｒ４７Ｈバリアントは、ゲノム全体の研究において、遅発型ＡＤのリスク増加と関連しており、全体的な調整オッズ比（全年齢の集団に対する）は２．３であり、ＡｐｏＥとアルツハイマー病との強い遺伝的関連に次ぐものとして識別された。Ｒ４７Ｈ変異は、ＴＲＥＭ２タンパク質の細胞外ｌｇ Ｖセットドメインに存在し、脂質結合並びにアポトーシス細胞及びＡｂｅｔａ（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１５、Ｙｅｈ ｅｔ ａｌ．２０１６）の取り込みに影響を与えることが示されており、疾患に関連する機能喪失を示唆している。更に、Ｒ４７Ｈ変異を有する、及び有していないＡＤ患者の脳の死後比較は、変異の保因者に対する新規のマイクログリア関門の機能喪失を支持し、Ｒ４７Ｈ保因者のマイクログリアは、プラークを圧縮し、その拡散を制限する能力の低減を推定的に示す。Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．２０１６．マイクログリオーシスの障害は、プリオン病、多発性硬化症、及び脳卒中の動物モデルで報告されており、ＴＲＥＭ２が、中枢神経系の病理又は損傷に応答してマイクログリオーシスを支持する上で重要な役割を果たし得ることを示唆している。Ｕｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｈｏｌｔｚｍａｎ ２０１６．更に、ＴＲＥＭ２のノックダウンは、インビトロでａ－ｓｙｎ誘導性炎症反応を増悪させ、インビボでのＡＡＶ－ＳＹＮ（パーキンソン病のモデル）に応答してドーパミン作動性ニューロン損失を増悪させることが示されており、これは、マイクログリアのＴＲＥＭ２シグナル伝達の障害が、マイクログリアの活性化状態を調節することによって神経変性を悪化させることを示唆している。Ｇｕｏ ｅｔ．ａｌ．２０１９．様々な動物モデルもまた、マクロファージによる炎症誘発性サイトカインの持続的発現を介した、関節リウマチ（ＲＡ）の病態形成において、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナル伝達が重要であることを示唆する。ＴＲＥＭ２／ＤＡＰ１２を通したシグナル伝達は、ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）活性化を減少させることによってＴＬＲ応答を阻害し、ＴＲＥＭ２活性化が、ＴＬＲ駆動ＲＡ病態形成の負の制御因子として作用し得ることを示唆する。Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｐｏｐｅ ２００９．
ＴＲＥＭ２活性の欠損がマクロファージ及びマイクログリア機能に影響を及ぼすことを示すデータを考慮して、本明細書に開示される化合物は、上記及び以下の実施形態に記載される障害などの障害において、並びにより一般的には神経変性障害において特に有用である。
一態様では、本発明は、ヒトＴＲＥＭ２の機能の喪失に関連する状態の治療又は予防に使用するための、本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、パーキンソン病、関節リウマチ、アルツハイマー病、那須ハコラ病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、プリオン病、又は脳卒中の治療又は予防に使用するための、本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、ヒトＴＲＥＭ２の機能の喪失に関連する状態を治療又は予防するための薬物の調製に使用するための、本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、パーキンソン病、関節リウマチ、アルツハイマー病、那須ハコラ病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、プリオン病、又は脳卒中を治療又は予防するための薬物の調製に使用するための、本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を提供する。
別の態様では、ヒトＴＲＥＭ２の機能の喪失に関連する状態を治療又は予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、パーキンソン病、関節リウマチ、アルツハイマー病、那須ハコラ病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、プリオン病、又は脳卒中を治療又は予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
ＣＳＦ１Ｒ
ＣＳＦ１Ｒは、主にサイトカインコロニー刺激因子１（ＣＳＦ－１）の細胞表面受容体であり、最近までマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）としても知られており、これは中枢神経系のマイクログリアを含む、単核食細胞の生存、増殖、分化、及び機能を制御する。ＣＳＦ１Ｒは、高度にグリコシル化された細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内チロシンキナーゼドメインで構成される。ＣＳＦ－１のＣＳＦ１Ｒとの結合は、受容体ホモ二量体の形成、及び細胞質ドメイン中のいくつかのチロシン残基、特にＳｙｋのその後の自己リン酸化をもたらす。脳においては、ＣＳＦ１Ｒは主にマイクログリア細胞中で発現される。ＣＳＦ１Ｒ±患者におけるマイクログリアは枯渇し、増加したアポトーシスを示すことが見出されている（Ｏｏｓｔｅｒｈｏｆ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。
本発明は、ＴＲＥＭ２アゴニストの投与が、ＣＳＦ１Ｒに変異を有する細胞中でのマイクログリアの喪失を救済することができるという予想外の発見に関する。ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体４Ｄ９は、培地中のＭ－ＣＳＦのレベルが５ｎｇ／ｍＬに減少すると、用量依存的にＡＴＰ発光（細胞数及び活性の程度）を増加させること（Ｓｃｈｌｅｐｃｋｏｗ ｅｔ ａｌ，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．，２０２０）、及びＴＲＥＭ２アゴニストＡＬ００２ｃは、Ｍ－ＣＳＦが培地から完全に除去されると、ＡＴＰ発光を増加させること（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．；２０２０，２１７（９）：ｅ２０２００７８５）が以前に示されている。この発見は、ＴＲＥＭ２アゴニズムが、そのリガンドの濃度における減少によって引き起こされる、ＣＳＦ１Ｒシグナル伝達における欠損について補償することができることを示唆する。アミロイド病理の５ｘＦＡＤマウスアルツハイマー病モデルにおいて、野生型動物の脳においてマイクログリアをほぼ完全に除去するＣＳＦ１Ｒ阻害剤の用量は、アミロイド斑の周りにクラスター化された生存マイクログリアを示す（Ｓｐａｎｇｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１９）。プラークアミロイドは、過去にＴＲＥＭ２についてのリガンドであることが実証されており、アミロイドとのマイクログリアの関与は、ＴＲＥＭ２に依存的であることが示されている（Ｃｏｎｄｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｃｏｍｍ．，２０１５）。本発明は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤の存在においてマイクログリアを救済したのはＴＲＥＭ２の活性化であり、この効果は、ＣＳＦ１Ｒ変異に起因するマイクログリアの喪失を患う患者においても観察されるという予想外の発見に関する。この発見は、利用可能な技術において以前に教示又は示唆されていない。
現在まで、先行試験によって、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤の存在又はＣＳＦ１Ｒリガンドの欠乏ではなく、ＣＳＦ１Ｒキナーゼドメインにおける変異がＣＳＦ１Ｒ活性を低下させる細胞中でのマイクログリアの喪失を、ＴＲＥＭ２アゴニズムが救済できることは示されていない。更に、先行試験によって、ＴＲＥＭ２アゴニズムを通じたＣＳＦ１Ｒ変異に起因するマイクログリアの喪失の逆転が、ＣＳＦ１Ｒ変異によって引き起こされる、及び／又はそれに関連付けられる疾患又は障害を治療するために使用することができることは教示又は示唆されていない。
軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症型白質脳症（ＡＬＳＰ）は、以前は軸索スフェロイドを伴う遺伝性のびまん性白質脳症（ＨＤＬＳ）又は色素性正染性白質ジストロフィー（ＰＯＬＤ）として認識されており、疾患を患う患者における変動する行動、認知、及び運動変化の形態で現れる常染色体優性中枢神経系疾患である。ＡＬＳＰは、磁気共鳴画像法による可視的な斑状の脳白質異常により特徴付けられる。しかしながら、臨床症状及びＭＲＩ変化は、ＡＬＳＰに特異的ではなく、那須ハコラ病（ＮＨＤ）及びＡＤを含む他の神経学的状態について共通しており、ＡＬＳＰの診断及び治療を非常に困難にする。
最近の試験によって、ＡＬＳＰは、患者がＣＳＦ１Ｒのキナーゼドメインにおいてヘテロ接合性の機能喪失変異を保因するメンデル障害であることが発見されており、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）／ＣＳＦ１Ｒ軸でのシグナル伝達の低下レベルを示唆している（Ｒａｄｅｍａｋｅｒｓ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２０１２、Ｋｏｎｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１８）。一態様では、本発明は、ＴＲＥＭ２経路の活性化によって、ＣＳＦ１Ｒ＋／－ＡＬＳＰ患者におけるマイクログリアの喪失が救済され、マイクログリアのアポトーシスが防止され、それにより、ＡＬＳＰ状態を治療することができるという驚くべき発見に関する。
一態様では、本発明は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ、マクロファージコロニー刺激因子受容体／Ｍ－ＣＳＦＲ、又は分化１１５／ＣＤ１１５クラスターとしても知られる）の機能不全に関連する状態の治療又は予防に使用するための、本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症型白質脳症（ＡＬＳＰ）、軸索スフェロイドを伴う遺伝性びまん性白質脳症（ＨＤＬＳ）、色素性正染性白質ジストロフィー（ＰＯＬＤ）、小児発症型白質脳症、マイクログリアの先天性欠如、又は脳異常神経変性及び異骨性骨硬化症（ＢＡＮＤＤＯＳ）の治療又は予防に使用するための、本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、ＣＳＦ１Ｒの機能不全に関連する状態を治療又は予防するための薬物の調製に使用するための、本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症型白質脳症（ＡＬＳＰ）、軸索スフェロイドを伴う遺伝性びまん性白質脳症（ＨＤＬＳ）、色素性正染性白質ジストロフィー（ＰＯＬＤ）、小児発症型白質脳症、マイクログリアの先天性欠如、又は脳異常神経変性及び異骨性骨硬化症（ＢＡＮＤＤＯＳ）を治療又は予防するための薬物の調製に使用するための、本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を提供する。
別の態様では、ＣＳＦ１Ｒの機能不全に関連する疾患又は障害を治療又は予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＳＦ１Ｒの機能に影響を及ぼすＣＳＦ１Ｒ遺伝子における変異の存在を含む診断に基づいて、治療のために選択される。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ遺伝子における変異は、ＣＳＦ１Ｒ活性の減少又はＣＳＦ１Ｒ活性の停止を引き起こす変異である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ヘテロ接合ＣＳＦ１Ｒ変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ホモ接合ＣＳＦ１Ｒ変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ｃｓｆ１ｒ遺伝子におけるスプライス変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ｃｓｆ１ｒ遺伝子におけるミスセンス変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＣＳＦ１Ｒの触媒キナーゼドメインにおける変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＣＳＦ１Ｒのイムノグロブリンドメインにおける変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＣＳＦ１Ｒの外部ドメインにおける変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＣＳＦ１Ｒの活性の変化（例えば、増加、減少、又は停止）に起因する疾患又は障害である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＣＳＦ１Ｒの活性の減少又は停止に起因する疾患又は障害である。疾患又は障害において変化しているＣＳＦ１Ｒ関連活性は、マイクログリア機能の減少又は喪失、マイクログリアのアポトーシスの増加、Ｓｒｃシグナル伝達における減少、Ｓｙｋシグナル伝達の減少、マイクログリアの増殖の減少、細胞残屑に対するマイクログリアの応答の減少、食作用の減少、及び刺激に応答したサイトカインの放出の減少を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＣＳＦ１Ｒにおける機能喪失変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、機能喪失変異は、ＣＳＦ１Ｒ機能の完全な停止をもたらす。いくつかの実施形態では、機能喪失変異は、ＣＳＦ１Ｒ機能の部分的喪失、又はＣＳＦ１Ｒ活性の減少をもたらす。
別の態様では、本発明は、軸索スフェロイド及び色素性グリアを伴う成人発症型白質脳症（ＡＬＳＰ）、軸索スフェロイドを伴う遺伝性びまん性白質脳症（ＨＤＬＳ）、色素性正染性白質ジストロフィー（ＰＯＬＤ）、小児発症型白質脳症、マイクログリアの先天性欠如、又は脳異常神経変性及び異骨性骨硬化症（ＢＡＮＤＤＯＳ）を治療又は予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、ＨＤＬＳ及びＰＯＬＤの両方を包含し、かつ取って代わる名称である、ＡＬＳＰを治療又は予防する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＣＳＦ１Ｒにおけるホモ接合変異である。いくつかの実施形態では、本方法は、小児発症型白質脳症を治療又は予防する。いくつかの実施形態では、本方法は、マイクログリアの先天性欠如を治療又は予防する。いくつかの実施形態では、本方法は、脳異常神経変性及び異骨性骨硬化症（ＢＡＮＤＤＯＳ）を治療又は予防する。
更に別の態様では、本発明は、那須ハコラ病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、ギランバレー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、外傷性脳損傷、脊髄損傷、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、プリオン病、脳卒中、骨粗鬆症、大理石骨病、骨硬化症、骨格異形成、異骨形成、パイル病、皮質下梗塞及び白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症、皮質下梗塞及び白質脳症を伴う常染色体劣性脳動脈症、脳網膜血管障害、又は異染性白質ジストロフィーを治療又は予防することを必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、前述の疾患又は障害のうちのいずれかは、ＣＳＦ１Ｒ機能不全を示すか、又はＣＳＦ１Ｒの機能に影響を及ぼす遺伝子の変異を有する患者に存在し、本方法は、治療有効量の本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
ＡＢＣＤ１
ＡＢＣＤ１遺伝子は、副腎白質ジストロフィータンパク質（ＡＬＤＰ）を産生するための指示を提供する。ＡＢＣＤ１（ＡＬＤＰ）は、Ｘｑ２８にマッピングされる。ＡＢＣＤ１は、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポータースーパーファミリーのメンバーである。スーパーファミリーは、代謝産物、脂質、及びステロール、並びに薬剤を含む、細胞外膜及び細胞内膜にわたって幅広い基質を移動させる膜タンパク質を含有する。ＡＬＤＰは、ペルオキシソームと呼ばれる細胞構造の膜に位置する。ペルオキシソームは、多くの種類の分子を処理する細胞内の小さな嚢である。ＡＬＤＰは、極長鎖脂肪酸（ＶＬＣＦＡ）と称される脂肪群をペルオキシソームに持ち込み、そこで分解される。ＡＢＣＤ１は、ミクログリアで高度に発現されるため、ミクログリア機能不全及び他の細胞型との緊密な相互作用が神経変性プロセスに積極的に関与する可能性がある（Ｇｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１７；８２（５）：８１３－８２７．）。重度のマイクログリアの喪失及び損傷がＡＢＣＤ１変異を担持する大脳型ｘ連鎖ＡＬＤ（ｃＡＬＤ）を有する患者における早期の特徴であることが示されている（Ｂｅｒｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ．２０１９；６７：１１９６－１２０９）。また、ＡＢＣＤ１欠損は、抗炎症応答の不完全な確立に反映される骨髄系細胞の可塑性の障害につながり、したがって、脳副腎白質ジストロフィーにおける壊滅的な急速に進行する脱髄に寄与する可能性も示されている（Ｗｅｉｎｈｏｒ ｅｔ ａｌ．，ＢＲＡＩＮ ２０１８：１４１；２３２９－２３４２）。これらの発見は、ミクログリア／単球／マクロファージが、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィーを有する患者におけるミエリン破壊を防止又は停止するための重要な治療標的であることを強調するものである。
本発明は、ＴＲＥＭ２アゴニストの投与が、ＡＢＣＤ１遺伝子に変異を有する細胞におけるミクログリアの喪失を救済することができるという予想外の発見に関する。ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体４Ｄ９は、培地中のＭ－ＣＳＦのレベルが５ｎｇ／ｍＬに減少すると、用量依存的にＡＴＰ発光（細胞数及び活性の程度）を増加させること（Ｓｃｈｌｅｐｃｋｏｗ ｅｔ ａｌ，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．，２０２０）、及びＴＲＥＭ２アゴニストＡＬ００２ｃは、Ｍ－ＣＳＦが培地から完全に除去されると、ＡＴＰ発光を増加させること（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．；２０２０，２１７（９）：ｅ２０２００７８５）が以前に示されている。この発見は、ＴＲＥＭ２アゴニズムが、マイクログリアの持続的な活性化、増殖、走化性、抗炎症環境の維持、並びにＡＢＣＤ１の低減及びＶＬＣＦＡの蓄積によって引き起こされるアストロサイト増加の減少につながるＡＢＣＤ１機能の欠乏を補うことができることを示唆する。本発明は、ＴＲＥＭ２の活性化がＡＢＣＤ１変異及びＶＬＣＦＡの増加の存在下でマイクログリアを救済することができ、この効果は、ＡＢＣＤ１変異によるマイクログリアの喪失を患う患者においても観察され得るという予想外の発見に関する。この発見は、利用可能な技術において以前に教示又は示唆されていない。
現在まで、先行試験によって、ＴＲＥＭ２アゴニズムが、ＡＢＣＤ１の変異及びＶＬＣＦＡの増加が存在する細胞内のミクログリアの喪失を救済できることは示されていない。先行試験によって、ＴＲＥＭ２アゴニズムを通したＡＢＣＤ１変異に起因するミクログリア喪失の逆転が、ＡＢＣＤ１変異によって引き起こされる、及び／又は関連する疾患又は障害の治療に使用され得ることは教示又は示唆されていない。
一態様では、本発明は、ＡＴＰ結合カセットトランスポーター１（ＡＢＣＤ１）の機能不全に関連する状態の治療又は予防に使用するための、本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー（ｘ－ＡＬＤ）、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病としても知られる）、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、皮質下梗塞及び白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）、消失性白質疾患（ＶＷＭ）、アレキサンダー病、脆弱Ｘ関連振戦運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、成人発症型常染色体優性白質ジストロフィー（ＡＤＬＤ）、並びにＸ連鎖シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴＸ）の治療又は予防に使用するための、本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、ＡＢＣＤ１の機能不全に関連する状態を治療又は予防するための薬物の調製に使用するための、本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を提供する。
一態様では、本発明は、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー（ｘ－ＡＬＤ）、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病としても知られる）、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、皮質下梗塞及び白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）、消失性白質疾患（ＶＷＭ）、アレキサンダー病、脆弱Ｘ関連振戦運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、成人発症型常染色体優性白質ジストロフィー（ＡＤＬＤ）、並びにＸ連鎖シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴＸ）を治療又は予防するための薬物の調製に使用するための、本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を提供する。
更に別の態様では、本発明は、ＡＢＣＤ１の機能不全に関連する疾患又は障害を治療又は予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＢＣＤ１の機能に影響を及ぼすＡＢＣＤ１遺伝子における変異の存在を含む診断に基づいて、治療のために選択される。いくつかの実施形態では、ＡＢＣＤ１遺伝子における変異は、ＡＢＣＤ１活性の減少又はＡＢＣＤ１活性の停止を引き起こす変異である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ヘテロ接合ＡＢＣＤ１変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ホモ接合ＡＢＣＤ１変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＡＢＣＤ１遺伝子におけるスプライス変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＡＢＣＤ１遺伝子におけるミスセンス変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＡＢＣＤ１の活性の変化（例えば、増加、減少、又は停止）に起因する疾患又は障害である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＡＢＣＤ１の活性の減少又は停止に起因する疾患又は障害である。疾患又は障害において変化するＡＢＣＤ１関連活性には、脂肪酸及び／又は脂肪性アシル－ＣｏＡのペルオキシソーム輸入、及び副腎白質ジストロフィータンパク質（ＡＬＤＰ）の産生が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＡＢＣＤ１における機能喪失変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、機能喪失変異は、ＡＢＣＤ１機能の完全な停止をもたらす。いくつかの実施形態では、機能喪失変異は、ＡＢＣＤ１機能の部分的喪失、又はＡＢＣＤ１活性の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＡＢＣＤ１におけるホモ接合変異によって引き起こされる。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、神経変性障害である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＡＢＣＤ１機能不全によって引き起こされる及び／又はそれと関連する神経変性障害である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、免疫障害である。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＡＢＣＤ１機能不全によって引き起こされる及び／又はそれと関連する免疫障害である。
更に別の側面では、本発明は、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー（ｘ－ＡＬＤ）、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病としても知られる）、異染性白質ジストロフィー（ＭＬＤ）、皮質下梗塞及び白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）、消失性白質疾患（ＶＷＭ）、アレキサンダー病、脆弱Ｘ関連振戦運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、成人発症型常染色体優性白質ジストロフィー（ＡＤＬＤ）、及びＸ連鎖シャルコー・マリー・トゥース病（ＣＭＴＸ）を治療又は予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記の疾患のうちのいずれかが、ＡＢＣＤ１機能不全を示すか、又はＡＢＣＤ１の機能に影響を及ぼす遺伝子の変異を有する患者に存在する。いくつかの実施形態では、本方法は、Ｘ連鎖性副腎白質ジストロフィー（ｘ－ＡＬＤ）を治療又は予防する。いくつかの実施形態では、ｘ－ＡＬＤは、大脳型のｘ連鎖ＡＬＤ（ｃＡＬＤ）である。いくつかの実施形態では、本方法は、患者が、ＡＢＣＤ１機能に影響を及ぼす１つ以上のＡＢＣＤ１遺伝子の変異を有することが判明しているアジソン病を治療又は予防する。いくつかの実施形態では、本方法は、患者がＡＢＣＤ１に機能喪失変異を有する、アジソン病を治療又は予防する。
更に別の態様では、本発明は、那須ハコラ病、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、ギランバレー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、若しくはパーキンソン病を治療又は予防することを必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、前述の疾患又は障害のうちのいずれかは、ＡＢＣＤ１機能不全を示すか、又はＡＢＣＤ１の機能に影響を及ぼす遺伝子の変異を有する患者に存在し、本方法は、治療有効量の本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
自閉症スペクトラム障害
ＴＲＥＭ２欠損マウスは、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を連想させる症状を呈することが見出されている（Ｆｉｌｉｐｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１８，４８，９７９－９９１）。また、オートファジーＡａｔｇ７遺伝子のマイクログリアの枯渇は、シナプス刈り込み欠陥をもたらし、樹状突起棘密度の増加、及びＡＳＤを示す異常な社会的相互作用及び反復行動をもたらすことも見出されている（Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１７，２２，１５７６－１５８４．）。更なる研究は、死後ＡＳＤ脳で検出された樹状突起棘密度の増加が、シナプス刈り込み欠陥によって引き起こされる可能性が高く、回路の接続性低下と行動障害を引き起こし、多くの神経発達疾患の潜在的な原因であることを示している（Ｔａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１４，８３，１１３１－１１４３）。特定の理論に限定されることを意図しているものではないが、これらの発見は、ＴＲＥＭ２活性化がマイクログリアの枯渇を逆転させ、それゆえ、ＡＳＤなどの神経発達疾患の中心となるシナプス刈り込み欠陥を補正することができることを示唆している。本発明は、本発明の化合物を使用したＴＲＥＭ２の活性化が、ＡＳＤに罹患する対象においてマイクログリアを救済することができるという予想外の発見に関する。この発見は、利用可能な技術において以前に教示又は示唆されていない。
別の態様では、本発明は、自閉症又は自閉症スペクトラム障害の治療に使用するための、本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を提供する。
更に別の態様では、本発明は、自閉症又は自閉症スペクトラム障害を治療するための薬物の調製に使用するための、本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を提供する。
更に別の態様では、本発明は、自閉症又は自閉症スペクトラム障害を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の本開示の化合物若しくはその互変異性体、又は当該化合物若しくは当該互変異性体の薬学的に許容される塩、又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、自閉症を治療する。いくつかの実施形態では、本方法は、アスペルガー症候群を治療する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＴＲＥＭ２の活性を増加させる方法であって、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩をＴＲＥＭ２と接触させることを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、接触は、インビトロで行われる。いくつかの実施形態では、接触は、インビボで行われる。いくつかの実施形態では、ＴＲＥＭ２は、ヒトＴＲＥＭ２である。
併用療法
治療される特定の状態又は疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与される追加の治療剤が、本開示の化合物及び組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書で使用される場合、特定の疾患又は病態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療されている疾患又は状態に適切な」ものとして知られている。
ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、又はその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、本開示は、開示される疾患又は状態を治療する方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することと、有効量の本明細書に記載されるものなどの１つ以上の追加の治療剤を同時に又は連続して共投与することと、を含む、方法を提供するいくつかの実施形態では、本方法は、１つの追加の治療剤を共投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、２つの追加の治療剤を共投与することを含む。いくつかの実施形態では、開示される化合物と追加の治療剤又は複数の治療剤との組み合わせは、相乗的に作用する。
本開示の組み合わせも組み合わせられ得る薬剤の例には、パーキンソン病、関節リウマチ、アルツハイマー病、那須ハコラ病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、プリオン病、又は脳卒中のための治療が含まれ得るが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ」、「組み合わせられる」という用語、及び関連する用語は、本開示による治療剤の同時又は連続投与を指す。例えば、本開示の組み合わせは、別個の単位剤形で、又は単一の単位剤形で一緒に、同時に又は連続的に、別の治療剤とともに投与され得る。
本開示の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与されるであろう量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲であろう。
１つ以上の他の治療剤は、複数の投薬レジメンの一部として、本開示の化合物又は組成物とは別個に投与され得る。代替的に、１つ以上の他の治療剤は、単一の組成物中に本開示の化合物と一緒に混合される、単一の剤形の一部であり得る。複数の投薬レジメンとして投与される場合、１つ以上の他の治療剤及び本開示の化合物又は組成物は、同時に、連続的に、又は互いにある期間内、例えば、互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１８、２０、２１、２２、２３、又は２４時間以内に投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の他の治療剤及び本開示の化合物又は組成物は、複数の投薬レジメンとして、部分的に２４時間を超える時間内に投与される。
一実施形態では、本開示は、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の追加の治療薬と、を含む組成物を提供する。治療剤は、提供される化合物若しくはその薬学的に許容される塩とともに投与され得るか、又は提供される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の投与の前若しくは後に投与され得る。好適な治療剤が、以下に更に詳細に説明される。ある特定の実施形態では、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、治療剤の最大５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、又は１８時間前に投与され得る。他の実施形態では、提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、治療剤の最大５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、又は１８時間後に投与され得る。
定義
以下の定義は、本開示の範囲の理解を支援するために提供される。
別段の指示がない限り、明細書又は特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表す全ての数は、全ての場合において、「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、それぞれの試験測定値で見られる標準偏差に応じて変動し得る近似値である。
本明細書で使用される場合、任意の変数が化学式において複数回発生する場合、各発生に関するその定義は、他の全ての発生におけるその定義とは独立している。化学構造及び化学名が対立する場合、化学構造は化合物の同一性を決定する。
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本開示の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，１０１ｓｔ Ｅｄに従って識別される。加えて、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：２００５、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２０１９に記載されており、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
立体異性体
本開示の化合物は、例えば、二重結合、１つ以上の不斉炭素原子、及び妨害された回転を有する結合を含み得、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体（Ｅ／Ｚ））、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロポイソマーなどの立体異性体として存在し得る。したがって、本開示の範囲は、立体化学が具体的に識別されない限り、本明細書に開示されている任意の化学構造（全体又は一部）の立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、エナンチオマー的に純粋、ジアステレオマー的に純粋、及びアトロポイソマー的に純粋）及び立体異性混合物（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロポイソマーの混合物、又は前述のいずれかの混合物）を含む、例示された化合物の全ての可能な立体異性体を包含すると理解されるものである。
構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されない場合、構造の構造又は一部は、その全ての立体異性体を包含していると解釈されるべきである。構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太線又は破線で示される場合、構造又は構造の一部は、示される立体異性体のみを包含するものとして解釈されるべきである。例えば、（１Ｒ）－１－メチル－２－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンは、（１Ｒ，２Ｒ）－１－メチル－２－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン及び（１Ｒ，２Ｓ）－１－メチル－２－（トリフルオロメチル）シクロヘキサンを包含することを意味する。波線で描かれた結合は、両方の立体異性体が包含されていることを示す。これは、基の残りの分子との付着点を示す結合に対して垂直に描かれた波線と混同されるべきではない。
本明細書で使用される場合の「立体異性体」又は「立体異性的に純粋な」化合物という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物の１つの立体異性体（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアトロポイソマー）を指す。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の鏡像エナンチオマーを実質的に含まず、２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の他のエナンチオマー及びジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超及び化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満で、化合物の１つの立体異性体を約９０重量％超及び化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満で、化合物の１つの立体異性体を約９５重量％超及び化合物の他の立体異性体を約５重量％未満で、又は化合物の１つの立体異性体を約９７重量％超及び化合物の他の立体異性体を約３重量％未満で含む。
本開示は、立体異性的に純粋な形態を含む薬学的組成物、及び本明細書に開示される任意の化合物の立体異性的に純粋な形態の使用も包含する。更に、本開示は、本明細書に開示される任意の化合物の立体異性体の混合物を含む薬学的組成物、及び該薬学的組成物又は立体異性体の混合物の使用も包含する。これらの立体異性体又はその混合物は、当該技術分野で周知の方法及び本明細書に開示される方法に従って合成され得る。立体異性体の混合物は、キラルカラム又はキラル分解剤などの標準的な技術を使用して分解され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐａｇｅ ２６８ （Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。
互変異性体
当業者に即知のように、本明細書に開示されるある特定の化合物は、１つ以上の互変異性形態で存在し得る。１つの化学構造は１つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るので、便宜上、所与の構造式の化合物への言及は、該構造式の他の互変異性体を含むことが理解される。例えば、以下は、式Ｉの化合物の互変異性体の例示であり、環Ａは、それが縮合される６員環系とともに、式
Figure 2024519497000432
 の二環式環系を形成し、式中、Ｒ９は、Ｈである。
Figure 2024519497000433
したがって、本開示の範囲は、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体を包含すると理解されるものである。
同位体標識化合物
更に、本開示の範囲は、式Ｉの化合物などの本明細書に開示される化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数が自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子で置き換えられる。本明細書に開示される化合物に含めるために好適な同位体の例には、水素の同位体、例えば、２Ｈ及び３Ｈ、炭素の同位体、例えば、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃ、塩素の同位体、例えば、３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば、１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば、１２３Ｉ及び１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば、１３Ｎ及び１５Ｎ、酸素の同位体、例えば、１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏ、リンの同位体、例えば、３２Ｐ、並びに硫黄の同位体、例えば、３５Ｓが含まれる。式Ｉの特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬剤及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位元素トリチウム（３Ｈ）及び炭素－１４（１４Ｃ）は、取り込みの容易さ及び検出の簡易さの観点から、この目的のために特に有用である。重水素（２Ｈ又はＤ）などの同位体による置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は投薬要件の低減など、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点をもたらし得、したがって、一部の状況では有利であり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、例えば、標的占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究に有用であり得る。本明細書に開示される化合物の同位体標識化合物は、概して、当業者に即知の従来的な技術によって、又は以前に利用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の一般合成スキーム及び実施例に記載されるものと類似したプロセスによって調製され得る。
溶媒和物
上記で論じられるように、本明細書に開示される化合物、並びにその立体異性体、互変異性体、及び同位体標識形態、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、溶媒和物形態又は非溶媒和物形態で存在し得る。
本明細書で使用される場合の「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、化学量論的又は非化学量論的な量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子と、を含む、分子複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」と称される。
したがって、本開示の範囲は、本明細書に開示される化合物、並びにその立体異性体、互変異性体、及び同位体標識形態、又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩の全ての溶媒を包含すると理解されるものである。
種々の定義
本セクションでは、本明細書に開示される化合物、組成物及び使用の範囲を説明するために使用される追加の用語を定義する。
本明細書で使用される場合の「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか、若しくは１つ以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、非分岐）若しくは分岐の置換若しくは非置換炭化水素鎖、又は残りの分子への単一の付着点を有する、完全に飽和しているか、若しくは１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない、単環式炭化水素若しくは二環式炭化水素（本明細書では「炭素環」、「脂環式」、若しくは「シクロアルキル」とも称される）を意味する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含む。なおも他の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（又は「炭素環」若しくは「シクロアルキル」）は、残りの分子への単一の付着点を有する、完全に飽和しているか、又は１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素を指す。好適な脂肪族基には、直鎖又は分岐の置換若しくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基、及び（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、又は（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「二環式環」又は「二環式環系」という用語は、任意の二環式環系、すなわち、環系の２つの環の間に共通する１つ以上の原子を有する、飽和しているか、又は１つ以上の不飽和単位を有する、炭素環系又は複素環系を指す。したがって、本用語は、オルト縮合又はスピロ環式などの任意の許容される環縮合を含む。本明細書で使用される場合、「ヘテロ二環式」という用語は、１つ以上のヘテロ原子が二環の一方又は両方の環に存在することを必要とする、「二環式」のサブセットである。そのようなヘテロ原子は、環接合部に存在し得、任意に置換され、窒素（Ｎ－オキシドを含む）、酸素、硫黄（スルホン及びスルホン酸塩などの酸化型を含む）、リン（ホスホン酸塩及びリン酸塩などの酸化型を含む）、ホウ素などから選択され得る。いくつかの実施形態では、二環式基は、７～１２個の環員、並びに独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する。本明細書で使用される場合、「架橋二環式」という用語は、任意の二環式環系、すなわち、少なくとも１つの架橋を有する、飽和しているか、又は部分的に不飽和である、炭素環系又は複素環系を指す。ＩＵＰＡＣによって定義されるように、「架橋」は、原子の非分岐鎖、又は２つの架橋頭を接続する原子若しくは原子価結合であり、「架橋頭」は、３つ以上の骨格原子（水素を除く）に結合されている環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態では、架橋二環式基は、７～１２個の環員、並びに独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する。そのような架橋二環式基は、当該技術分野で周知であり、各基が任意の置換可能な炭素原子又は窒素原子において残りの分子に結合している、以下に記載される基を含む。別段の指定がない限り、架橋二環式基は、脂肪族基について記載される１つ以上の置換基で任意に置換される。加えて、又は代替的に、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、任意に置換される。例示的な二環式環には、以下が含まれる。
Figure 2024519497000434
例示的な架橋二環には、以下が含まれる。
Figure 2024519497000435
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１～４直鎖又は分岐アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルである。
「低級ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されるＣ１～４直鎖又は分岐アルキル基を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素のうちの１つ以上を意味する（窒素、硫黄、リン、若しくはケイ素の任意の酸化型、任意の塩基性窒素の四級化型、又は複素環中の酸素、硫黄、窒素、リン、若しくはケイ素原子を含む。
本明細書で使用される場合の「不飽和」という用語は、部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用される場合、「二価Ｃ１～８（又はＣ１～６）飽和又は不飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義されるように直鎖又は分岐である二価アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を指す。
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、又は２～３である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基で置き換えられる、ポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。
「アルケニレン」という用語は、二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１つ以上の水素原子が置換基で置き換えられる、少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。
本明細書で使用される場合、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」という用語は、互換的に使用され、飽和又は部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１つ以上、好ましくは１～４個の上記で定義されるヘテロ原子を有する、安定した５～７員単環式又は７～１０員二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関連して使用される場合、「窒素」という用語は、置換窒素を含む。一例として、飽和環又は部分不飽和環にある（酸素、硫黄、及び窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する。
複素環は、安定した構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子において提供される化合物に結合することができ、環原子のうちのいずれかを任意に置換することができる。そのような飽和又は部分不飽和複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ ｒｉｎｇ）」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に使用され、複素環が、アリール、ヘテロアリール、又はインドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、若しくはテトラヒドロキノリニルなどの１つ以上の脂環式環に縮合される、基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式若しくは二環式、架橋二環式、又はスピロ環式であり得る。複素環は、１つ以上のオキソ（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を含み得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル及びヘテロシクリル部分が、独立して任意に置換され得る、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書で定義されるアリール又はヘテロアリール部分を含むことを意図していない。
本明細書で使用される場合の「Ｃ１～３アルキル」、「Ｃ１～５アルキル」、及び「Ｃ１～６アルキル」という用語は、それぞれ、１～３個、１～５個、及び１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素を指す。Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～５アルキル、又はＣ１～６アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合の「Ｃ２～４アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、２～４個の炭素原子を含む飽和炭化水素を指す。アルケニル基は、直鎖及び分岐部分の両方を含む。Ｃ２～４アルケニルの代表的な例には、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、及びブテニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合の「Ｃ３～６シクロアルキル」という用語は、環状骨格が３～６個の炭素原子を有する、飽和炭素環式分子を指す。Ｃ３～５シクロアルキルの代表的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合の「ジＣ１～３アルキルアミノ」という用語は、Ｒ＊及びＲ＊＊が、独立して、本明細書で定義されるＣ１～３アルキルを表す、－ＮＲ＊Ｒ＊＊を指す。ジＣ１～３アルキルアミノの代表的な例には、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、及び－Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合の「Ｃ１～３アルコキシ」及び「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、Ｒ＃が、それぞれ、本明細書で定義されるＣ１～３アルキル及びＣ１～６アルキル基を表す、－ＯＲ＃を指す。Ｃ１～３アルコキシ又はＣ１～６アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合の「ハロゲン」という用語は、－Ｆ、－ＣＩ、－Ｂｒ、又は－Ｉを指す。
化学基の別の用語の接頭辞として本明細書で使用される場合の「ハロ」という用語は、１つ以上の水素原子が本明細書で定義されるハロゲンで置換される、化学基の修飾を指す。ハロゲンは、独立して、各出現ごとに選択される。例えば、「Ｃ１～６ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換される、本明細書で定義されるＣ１～６アルキルを指す。Ｃ１～６ハロアルキルの代表的な例には、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨＦＣｌ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦＨＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＨ（ＣＦ３）２、－ＣＦ（ＣＨＦ２）２、及び－ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）（ＣＦ３）が含まれるが、これらに限定されない。更に、「Ｃ１～６ハロアルコキシ」という用語は、例えば、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換される、本明細書で定義されるＣ１～６アルコキシを指す。Ｃ１～６ハロアルコキシの代表的な例には、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦＣｌ、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦＨＣＦ３、－ＯＣＦ２ＣＦ３、－ＯＣＨ（ＣＦ３）２、－ＯＣＦ（ＣＨＦ２）２、及び－ＯＣＨ（ＣＨ２Ｆ）（ＣＦ３）が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合の「５員ヘテロアリール」又は「６員ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｓ、及びＯから選択される１つの環ヘテロ原子と、任意に、１つ以上の環炭素原子の代わりに１つ又は２つの更なる環Ｎ原子とを含む、２つ又は３つの二重結合を有する５又は６員炭素環を指す。５員ヘテロアリールの代表的な例には、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、及びオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。６員ヘテロアリールの代表的な例には、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、及びピリダジルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合の「Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル」という用語は、環状骨格が、３～６個の炭素を有し、１つの炭素原子が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置換される、飽和炭素環式分子を指す。Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル基がＣ６ヘテロシクロアルキルである場合、１つ又は２つの炭素原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置換される。Ｃ３～６ヘテロシクロアルキルの代表的な例には、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びチオモルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合の「Ｃ５～８スピロアルキル」という用語は、２個の環が単一の共通炭素原子を介して接続される、二環系を指す。Ｃ５～８スピロアルキルの代表的な例には、スピロ［２．２］ペンタニル、スピロ［３．２］ヘキサニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［３．４］オクタニル、及びスピロ［２．５］オクタニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合の「Ｃ５～８トリシクロアルキル」という用語は、３つ全てのシクロアルキル環が同じ２つの環原子を共有する、三環系を指す。Ｃ５～８トリシクロアルキルの代表的な例には、トリシクロ［１．１．１．０１，３］ペンタニル、
Figure 2024519497000436
 トリシクロ［２．１．１．０１，４］ヘキサニル、トリシクロ［３．１．１．０１，５］ヘキサニル、及びトリシクロ［３．２．１．０１，５］オクタニルが含まれるが、これらに限定されない。
単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」、若しくは「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、系中の少なくとも１つの環が、芳香族であり、系中の各環が３～７個の環員を含む、合計で４～１４個の環員を有する単環式又は二環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。本開示のある特定の実施形態では、「アリール」は、１つ以上の置換基を有し得る、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含むがこれらに限定されない、芳香族環系を指す。本明細書で使用される場合の「アリール」という用語の範囲内には、芳香環が１つ以上の非芳香環に縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチルなども含まれる。
単独で、又はより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアアルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」という用語は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、又は９個の環原子を有する基、環状アレイで共有された６、１０、又は１４個のπ電子を有する基、及び炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロアリール」の文脈における「ヘテロ原子」という用語は、限定されないが、特に、窒素、酸素、又は硫黄を含み、窒素又は硫黄の任意の酸化型、及び塩基性窒素の任意の四級化型を含む。ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」という用語はまた、芳香族複素環が、１つ以上のアリール、脂環式、又はヘテロシクリル環に縮合しており、ラジカル又は付着点が芳香族複素環上にある、基も含む。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式又は二環式であり得る。ヘテロアリール環は、１つ以上のオキソ（＝Ｏ）又はチオキソ（＝Ｓ）置換基を含み得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、又は「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用され得、これらの用語のいずれも、任意に置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル及びヘテロアリール部分が、独立して任意に置換され得る、ヘテロアリールによって置換されるアルキル基を指す。
本明細書に記載されるように、本開示の化合物は、「置換」部分を含み得る。概して、「置換」という用語は、指定部分の１つ以上の水素が好適な置換基で置換されることを意味する。別段の指示がない限り、「任意に置換された」基は、基の１つ以上の置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造中の１つを超える位置が特定の群から選択される１つ以上の置換基で置換される場合、置換基は、全ての位置で同じあるか、又は異なるかのいずれかであり得る。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定的又は化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される場合の「安定した」という用語は、その産生、検出、並びにある特定の実施形態では、本明細書で開示される目的のうちの１つ以上のためのその回収、精製、及び使用を可能にする条件を受けたときに実質的に改変されない、化合物を指す。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～６Ｒ°、－（ＣＨ２）０～６ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０～６Ｒｏ、－Ｏ－（ＣＨ２）０～６Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０～６ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０～６ＳＲ°、ＰｈがＲ°で置換され得る、－（ＣＨ２）０～６Ｐｈ、ＰｈがＲ°で置換され得る、－（ＣＨ２）０～４６Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、ＰｈがＲ°で置換され得る、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ、ピリジルがＲ°で置換され得る、－（ＣＨ２）０～６Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－６Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０～６Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０～６Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０～６Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０～６Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０～６Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０～６Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０～６Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３、－（ＣＨ２）０～６ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～６ＳＲ°、－（ＣＨ２）０～６ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０～６Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０～６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ２）０～６ＳＳＲ°、－（ＣＨ２）０－６Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－（ＣＨ２）０～６Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、－（ＣＨ２）０～６ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－６Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ°）ＯＲ°、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２、ＳｉＲ°３、又は－（Ｃ１～４直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であり、各Ｒ°は、以下に定義されるように置換され得、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員ヘテロアリール環）、又は３～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）であるか、又は上記の定義にもかかわらず、Ｒ°の２つの独立した発生は、それらの介在原子と一緒になって、３～１２員飽和、部分不飽和、若しくはアリール単環式若しくは二環式環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）を形成し、これは、以下に定義されるように置換され得る。
Ｒ°（又はＲ°の２つの独立した発生をそれらの介在原子と一緒にすることによって形成される環）上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ● 、－（Ｃ１～４直鎖若しくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は－ＳＳＲ●であり、式中、Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、又は５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、＝Ｏ及び＝Ｓが含まれる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、又は－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が含まれ、式中、Ｒ＊の各独立した発生は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、及び非置換５～６員飽和、部分不飽和、又はアリール環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）から選択される。「任意に置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合される好適な二価置換基には、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が含まれ、式中、Ｒ＊の各独立した発生は、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、及び非置換５～６員飽和、部分不飽和、又はアリール環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、又は－ＮＯ２が含まれ、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、又は５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）から選択される。
「任意に置換された」基の置換可能窒素上の好適な置換基には、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、又は－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、式中、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、又は非置換５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）であるか、又は上記の定義にもかかわらず、Ｒ†の２つの独立した発生は、それらの介在原子と一緒になって、３～１２員飽和、部分不飽和、若しくはアリール単環式若しくは二環式環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、又は－ＮＯ２が含まれ、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、又は５～６員飽和、部分不飽和、若しくはアリール環（独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する）から選択される。
本明細書で使用される場合の「薬学的に許容される」という用語は、対象、特にヒトにおける使用について一般的に認識されることを意味する。
本明細書で使用される場合の「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する化合物の塩を指す。そのような塩には、（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成されるか、又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などで形成される、酸付加塩、あるいは（２）いずれかの親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換される、又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどと配位する場合に形成される塩が含まれる。そのような塩の更なる例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１－１９（１９７７）で見出され得る。また、Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１１）も参照されたい。
本明細書で使用される場合の「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、本明細書に開示される化合物又は塩と組み合わせられて、薬学的組成物又は製剤を調製し得る、広範囲の成分を指す。典型的には、賦形剤には、希釈剤、着色剤、ビヒクル、抗付着剤、滑剤、崩壊剤、香味剤、コーティング剤、結合剤、甘味剤、潤滑剤、吸着剤、防腐剤などが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合の「対象」という用語は、ヒト、並びに霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスを含むがこれらに限定されない、哺乳動物を指す。一実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用される場合の「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって求められている組織、系、又は対象の生物学的又は医学的応答を誘発するであろう、本明細書に開示される化合物の量を指す。
一般的な合成手順
本明細書に提供される化合物は、本セクション及び以下のセクションに記載される手順に従って合成することができる。本明細書に記載される合成方法は単なる例示であり、本明細書に開示される化合物は、当業者によって理解されるように、別の合成戦略を利用する代替経路によっても合成され得る。本明細書に提供される一般的な合成手順及び具体的な実施例は、例示に過ぎず、本開示の範囲をいかなる方法でも制限するものとして解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
概して、式Ｉの化合物は、以下のスキームに従って合成することができる。別段の記載がない限り、以下のスキームで使用される任意の変数は、式Ｉについて定義される変数である。全ての出発物質は、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｉｎｃ．及びＥｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ．から市販されているか、又は当技術分野で既知であり、通常の技能を使用して既知の手順を利用することによって合成され得る。出発物質はまた、本明細書に開示される手順を介して合成され得る。本セクションで論じられるスキームに対する、溶媒、反応温度、及び試薬などの好適な反応条件は、本明細書で提供される実施例で見出され得る。以下で使用されるように、Ｚは、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホネート（例えば、メシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ノシレート、トリフレート）、ジアゾニウムなどを含み得るがこれらに限定されない、脱離基である。以下で使用されるように、ある特定の実施形態では、Ｙは、ボロン酸及びエステル、有機スズ及び有機亜鉛試薬を含み得るがこれらに限定されない、有機金属カップリング試薬基である。
スキーム１
Figure 2024519497000437
 当業者によって理解され得るように、上記の合成スキーム及び代表的な実施例は、本出願に説明及び請求される化合物が合成され得る全ての手段の包括的なリストを含むことを意図していない。更なる方法が、当業者に明らかであろう。加えて、上記に記載される様々な合成ステップは、所望の化合物を得るために代替的な順序又は順番で実施され得る。
本明細書に記載される化合物のための精製方法は、当該技術分野で即知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（例えば、液体及び気相）、抽出、蒸留、粉砕、及び逆相ＨＰＬＣを含む。
本開示は、最終的に所望の化合物を得る前に、単離されているか、又はインサイチュで生成され、単離されていないかに関わらず、記載される合成手順から産生される構造を含む、「中間」化合物を更に包含する。これらの中間体は、本開示の範囲に含まれる。そのような中間化合物の例示的な実施形態が、以下の実施例に記載される。
本セクションでは、式Ｉの化合物及びそれらの作製方法の具体的な実施例を提供する。
Figure 2024519497000438
Figure 2024519497000439
一般的な分析及び精製方法
このセクションでは、本明細書で提供される具体的な化合物を調製するために使用される一般的な分析及び精製方法の説明を提供する。
クロマトグラフィー：
別段の指示がない限り、フラッシュシリカ（ＳｉＯ２）又は逆相フラッシュシリカ（Ｃ１８）のいずれかを事前充填したＢｉｏｔａｇｅブランドのシリカゲルカラムを通して粗物質又は濃縮物を通過させ、指示された溶媒勾配でカラムから生成物を溶出することによって、粗生成物含有残留物を精製した。例えば、シリカゲル（０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の記述は、ヘキサン中の０％～４０％ＥｔＯＡｃの溶媒勾配を使用して、シリカを充填したカラムから溶出することによって、生成物が得られたことを意味する。
分取ＨＰＬＣ法：
そのように示される場合、以下の２つのＨＰＬＣカラム：（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ）、又は（ｂ）Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１００×３０ｍｍ）のうちの１つを利用する、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ半分取ＨＰＬＣ－ＭＳシステムを使用する逆相ＨＰＬＣを介して、本明細書に記載される化合物を精製した。
機器を通した典型的な実行は、１０分間にわたって水（０．１％ギ酸）中の１０％（ｖ／ｖ）～１００％ＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖのギ酸）の線形勾配で４５ｍＬ／分において溶出することを含み、最適な分離を達成するために条件を変化させることができる。
分析ＨＰＬＣ法：
そのように示される場合、ＤＡＤ検出器を備えたＡｇｌｉｌｅｎｔ １１００シリーズ機器を使用して、本明細書に記載される化合物を分析した。
フラッシュクロマトグラフィー法：
そのように示される場合、１５～２００ｍＬ／分の溶離液流量範囲、ＵＶ検出（２５４及び２２０ｎｍ）で事前パッケージ型使い捨てＳｉＯ２固定相カラムを使用して、フラッシュクロマトグラフィーをＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ機器上で実施した。
分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）法：
そのように示される場合、以下の２つのキラルＳＦＣカラム：（ａ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ２ｘ２５ｃｍ、５μｍ、又は（ｂ）Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ２ｘ１５ｃｍ、５μｍのうちの１つを使用するキラルＳＦＣを介して、本明細書に記載される化合物を精製した。
いくつかのＣＰ分析ＳＦＣ実験を、以下の条件を用いてＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）上で実行した。カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝流量：４．０ｍｌ／分、背圧：１２０バール、検出波長：２１４ｎｍ。
いくつかのＣＰ分析ＳＦＣ実験を、以下の条件を用いてＳＦＣ－８０（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）上で実行した。カラム温度：３５℃、移動相（実施例）：ＣＯ２／メタノール（０．２％メタノールアンモニア）＝流量：８０ｇ／分、背圧：１００バール、検出波長：２１４ｎｍ。
分取ＣＰ法：酸性逆相ＭＰＬＣ：機器タイプ：Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（商標）分取ＭＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ１８（３）（１５０×２５ｍｍ、１０μ）；流量：４０ｍＬ／分；カラム温度：室温；溶離液Ａ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸；指示された勾配及び波長を使用する。
プロトンＮＭＲスペクトル：
別段の指示がない限り、全ての１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、３００、４００、若しくは５００ＭｈｚのＢｒｕｋｅｒ ＮＭＲ機器、又は４００ＭｈｚのＶａｒｉａｎ ＮＭＲ機器上で収集した。そのように特徴付けられた場合、全ての観察されたプロトンは、内部溶媒ピークを基準として使用して、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの１００万分の１（ｐｐｍ）のダウンフィールドとして報告される。全てのＮＭＲを約２５℃で収集した。
質量スペクトル（ＭＳ）
別段の指示がない限り、出発物質、中間体及び／又は例示的な化合物の全ての質量スペクトルデータは、［Ｍ＋Ｈ］＋分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告される。報告された分子イオンは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ／ＭＳシステム又はＧｅｍｉｎｉ－ＮＸ ＵＰＬＣ／ＭＳシステムを利用して、エレクトロスプレー検出方法（一般的にＥＳＩ ＭＳと称される）によって得られた。臭素などの同位体原子を有する化合物は、当業者によって理解されるように、概して、検出された同位体パターンに従って報告される。
化合物名
本明細書に開示及び記載される化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １７．０のＩＵＰＡＣ命名機能を使用して命名されている。
具体的実施例
このセクションで提供されるものは、本明細書で提供される化合物の具体的実施例を合成するための手順である。全ての出発物質は、別段の記載がない限り、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｉｎｃ．から市販されているか、又は当技術分野で既知であるかのいずれかであり、通常の技能を使用して既知の手順を利用することによって合成され得る。
実施例Ａ１：中間体の合成
方法Ｉｎｔ－１
中間体１：５，７－ジクロロ－２，３－ジメチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン
Figure 2024519497000440
 ５００ｍＬの丸底フラスコに、３，４－ジアミノ－２，６－ジクロロピリジン（２７ｇ、１５２ｍｍｏｌ）及び２，３－ブタンジオン（１５．９９ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を充填した。ＥｔＯＨ（１５２ｍＬ）をフラスコに添加し、混合物を７０℃まで加熱した。５時間後、混合物をフリット漏斗を通して濾過し、溶離液を減圧下で約７５ｍＬに濃縮した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を溶液に添加し、得られた固体を濾別した。両方の濾過物からの組み合わせた固体を、Ｈ２Ｏで３回洗浄し、空気下でフィルター上で乾燥させて、５，７－ジクロロ－２，３－ジメチルピリド［３，４－ｂ］ピラジンを淡褐色の固体（３４．５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．８２（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．
方法Ｉｎｔ－２
中間体２：６，８－ジクロロ－２，３－ジメチルピリド［２，３－ｂ］ピラジン
Figure 2024519497000441
 ４，６－ジクロロピリジン－２，３－ジアミン（３０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）及びブタン－２，３－ジオン（１６．１２ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を、１Ｌの丸底フラスコ内で組み合わせた。ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃まで５時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、６，８－ジクロロ－２，３－ジメチルピリド［２，３－ｂ］ピラジンを淡褐色の固体（３６．５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．２１（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ）
方法Ｉｎｔ－３
中間体３：２，４－ジクロロ－６，７－ジメチルプテリジン
Figure 2024519497000442
 １００ｍＬの丸底フラスコ内で、２，６－ジクロロピリミジン－４，５－ジアミン（５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及びブタン－２，３－ジオン（２．９１ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２７．９ｍＬ）中で組み合わせ、混合物を３０℃で１８時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、２，４－ジクロロ－６，７－ジメチルプテリジン（６．０２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を淡褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）．
Figure 2024519497000443
方法Ｉｎｔ－４
中間体４：５，７－ジクロロ－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン
Figure 2024519497000444
 ５０ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリジン－３，４－ジアミン（２５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及び２－オキソプロパナール（３０．４ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。反応フラスコを室温まで冷却した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。固体物質をＤＣＭに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、反応粗製物を得た。この粗物質を第２のバッチからの２，６－ジクロロピリジン－３，４－ジアミンと組み合わせ、組み合わせた粗物質をシリカゲルのプラグに吸収させ、１００％ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルカラムを通したクロマトグラフィーにより精製して、５，７－ジクロロ－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン（２５．５７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体及び７．８ｇの２つの異性体の混合物として提供した。主要な異性体：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．少数の異性体：ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
方法Ｉｎｔ－５
中間体５及び６：５，７－ジクロロ－２，３－ジメチル－１，８－ナフチリジン及び２，４－ジクロロ－７－エチル－１，８－ナフチリジン
Figure 2024519497000445
 スクリューキャップ付きバイアルに、２－アミノ－４，６－ジクロロニコチンアルデヒド（０．５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びメチルエチルケトン（２．６２ｍＬ）を充填した。この溶液に、ＫＯＨ（０．１４７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、１Ｎの水性ＨＣｌを使用して、水相をｐＨ７に中和した。水相をＤＣＭで抽出した。相分離器を使用して、有機相を分離し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ（＋１％ＮＨ３））により精製して、５，７－ジクロロ－２，３－ジメチル－１，８－ナフチリジン（０．２８４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、４７．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋及び２，４－ジクロロ－７－エチル－１，８－ナフチリジン（０．１８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法Ｉｎｔ－６
中間体７：５，７－ジクロロ－２－メチル－１，６－ナフチリジン
Figure 2024519497000446
 ５０ｍＬバイアルに、アセトン（１０ｍＬ）中の４－アミノ－２，６－ジクロロニコチンアルデヒド（１．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ、ＪＷ Ｐｈａｒｍｌａｂ）及びＫＯＨ（０．８４ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、沈殿物を形成した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、乾燥させ、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、１．６５ｇ（７１％）の５，７－ジクロロ－２－メチル－１，６－ナフチリジンをオフホワイトの固体として生じさせた。
方法Ｉｎｔ－７
中間体８：２，４－ジクロロ－７－メチル－１，８－ナフチリジン
Figure 2024519497000447
 ５０ｍＬバイアルに、２－アミノ－４，６－ジクロロニコチンアルデヒド（０．３５０７ｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）及びアセトン（１．８３６ｍＬ）を添加した。この溶液に、ＫＯＨ（０．１５５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を、相分離器を使用して分離し、減圧下で濃縮して、２，４－ジクロロ－７－メチル－１，８－ナフチリジン（０．３１７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｉｎｔ－８
中間体９：２，４－ジクロロ－７－メチルプテリジン
Figure 2024519497000448
 ＤＣＥ（２５０ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリミジン－４，５－ジアミン（５．００ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、硫酸カルシウム（１０．０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２－オキソプロパナール（水中４０％、５．０ｍｌ、３２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を２５℃で一晩撹拌し、次いで、セライトのプラグを通して濾過し、減圧下で蒸発させて、所望の物質を淡黄色の固体として得た。（５．３ｇ、８８％）。ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：２１５．０［Ｍ＋１］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：８．９３（１Ｈ，ｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ）．
Figure 2024519497000449
方法Ｉｎｔ－９
中間体１１：４－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2024519497000450
 ステップ１：ＤＭＦ（１０５ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１１．０ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５１．２ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（９．３ｍＬ、７８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で３日間撹拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを無色のシロップ（１６．７ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、９６％収率）として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：０℃のＴＨＦ（６９ｍＬ）中の１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（６．３７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、２８ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。溶液を室温まで加温し、１時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、水（２．２ｍＬ）を滴加し、続いて１Ｍ ＮａＯＨ（６．０ｍＬ）及び水（２．２ｍＬ）を滴加した。固体をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を真空中で濃縮して、（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（４．４３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、８５％収率）を無色のシロップとして提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（４．４３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、活性化マンガン（ＩＶ）酸化物（２０．７ｇ、２３５ｍｍｏｌ）を部分的に少量ずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。固体をセライトを通して濾過し、ＤＣＭで濯いだ。濾液を真空で濃縮し、粗物質をヘキサン中の０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド－１（３．４１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、７６％収率）を無色のシロップとして提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：０℃のＤＣＭ（４１ｍＬ）中の１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（３．０５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及び３－ブテン－１－オール（１．５ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸中３３％の臭化水素酸（８．１ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を室温まで一晩ゆっくりと加温した。次いで、溶液を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でゆっくりとクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の０％～３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１－ベンジル－４－（４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４．１３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、７５％収率）をシス／トランスジアステレオマーの１：１混合物として提供した。（シス及びトランスの１：１混合物として報告された１Ｈ ＮＭＲ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．５０（ｓ，２Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，８Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，４Ｈ），５．２６（ｓ，４Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔｔ，Ｊ＝１１．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：ラセミ生成物を、ＣｈｉｒａｌＡＲＴ Ｃｅｌ－ＳＢカラム上のキラルＳＦＣ、ＮＨ４ＯＨ水溶液中の５～６０％ＭｅＯＨにより精製して、１－ベンジル－４－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１２－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｑｄ，Ｊ＝１１．９，５．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：ＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）及び酢酸（２．２ｍＬ）中の１－ベンジル－４－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、バルーン及び出口を介してアルゴンで１０分間パージした。炭素上の水酸化パラジウム（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を速やかに添加し、溶液をバルーン及び出口を介してアルゴンで更に１０分間パージした。アルゴンバルーンを水素バルーンに置き換え、反応物を室温で一晩撹拌した。触媒を、セライト上で濾過することによって除去し、エタノールで数回洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗物質をヘキサン中の３０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１６０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、５６％収率）を白色の固体として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：７０℃のジクロロエタン（４．３ｍＬ）中の４－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１５０ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１１２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（１１９ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）及び２，２’－ジピリジル（１０１ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の混合物を一度に添加した。混合物を酸素雰囲気下にて７０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。生成物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン中の１０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール（１６０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ、８６％収率）を黄色の油として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．６，４．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法Ｉｎｔ－１０ａ
中間体１２：４－（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－ブロモ－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2024519497000451
 アルゴン下の撹拌バーを備えた火炎乾燥させた４０ｍＬの圧力バイアル中の臭化鉄（ｉｉｉ）（３．２０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の１－シクロプロピルピラゾール－４－カルバルデヒド（１．２３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－ペンタ－４－エン－２－オール（７７８ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下にて０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。生成物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてＨ２Ｏ中の５～９５％ＭｅＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製して、４－［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－ブロモ－６－メチル－テトラヒドロピラン－２－イル］－１－シクロプロピル－ピラゾール（６１２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２３％収率）を透明なシロップとして提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．６６－７．３４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔｔ，Ｊ＝７．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０，４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．９，４．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｉｎｔ－１０ｂ
中間体５２：４－（（２Ｒ，６Ｒ）－４－ヨード－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2024519497000452
 ２－シクロプロピル－４Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（１．００当量、２０００ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－ペンタ－４－エン－２－オール（１．１９当量、１５００ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．２０当量、６５００ｍｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１．１９当量、３．２ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水中４５％ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸）により精製して、１－シクロプロピル－４－［（２Ｒ，６Ｒ）－４－ヨード－６－メチル－テトラヒドロピラン－２－イル］ピラゾール（１３５０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、２７．６７％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３．０；１００％純度（ＵＶ２５４ｎｍ）；保持時間＝１．８８分。
Figure 2024519497000453
方法Ｉｎｔ－１１
中間体１３：４－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2024519497000454
 ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中の４－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（８８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．００８１ｍＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、次いで、ブラインで数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１８ｍｇ、０．０７３４ｍｍｏｌ、６８％収率）を無色の固体として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔｔ，Ｊ＝１２．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．８５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．出発物質である４－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの絶対配置を、Ｘ線結晶構造解析により明らかにした。
方法Ｉｎｔ－１２
中間体１４：２－（２－メチルピリジン－４－イル）モルホリン
Figure 2024519497000455
 ステップ１：２５０ｍＬの圧力容器に、４－ブロモ－２－メチルピリジン（６．９０ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）、１－エトキシビニルトリブチルスズ（２１．６ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を充填し、トルエン（１００ｍＬ）をＮ２ガスで室温において１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０４ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）をＮ２雰囲気下で添加し、反応混合物をＮ２ガスで室温において５分間パージした。反応容器を密閉し、１１０℃で１６時間撹拌した。反応がＬＣＭＳによって完了したと判断されたとき、反応混合物を室温まで冷却し、ＫＦ（３．７２ｇ、１．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（６．７８ｇ、１．１当量）、及びシリカ（３０ｇ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過した。セライト床をヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をヘキサン中の０～５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（１－エトキシビニル）－２－メチルピリジンを無色の油（７．４６ｇ、７９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ ８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：１６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣ－ＲＴ：０．５０５分。
ステップ２：３Ｍ ＨＣｌ（３０．５ｍＬ、９１．４ｍｍｏｌ、２当量）中の５－（１－エトキシビニル）－２－メチルピリジン（７．４６ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で３０分間撹拌した。反応がＬＣＭＳによって完了したと判断されたとき、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、５Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１１に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（２－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オンを無色の油（５．３５ｇ、８２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：１３６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣ－ＲＴ：０．２０２分。
ステップ３：１００ｍＬの丸底フラスコに、１－（２－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オン（５．００ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％、２１ｍＬ）を充填した。反応混合物を、氷／水浴を使用して０℃まで冷却し、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％、７ｍｌ）中の臭素（１．９ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いで、８０℃で更に１時間撹拌した。反応がＬＣＭＳによって完了したと判断されたとき、反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、２－ブロモ－１－（２－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オン（ＨＢｒ塩）を黄色の固体（１０．７ｇ、９６％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣ－ＲＴ：１．４５９分。
ステップ４：０℃のＴＨＦ（１８２ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オンアセテート（１０．７ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ベンジルエタノールアミン（５．５４ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、続いてＤＩＰＥＡ（１３．６ｍＬ、７８．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を室温まで一晩徐々に加温し、その後、沈殿物が形成された。溶媒を真空中で除去した。次いで、水を反応混合物に添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オン（１１．１ｇ、１００％）を黄色の固体を提供した。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：２８５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣ－ＲＴ：０．６４２分。
ステップ５：５００ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（３９０ｍＬ）中の２－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オン（１１．１０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、１当量）を充填し、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２．９５ｇ、７８．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を少量ずつ添加し、次いで、反応物を１２時間にわたって室温まで徐々に加温した。反応がＬＣＭＳによって完了したと判断されたとき、溶液を０℃まで冷却し、水（２５０ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、純粋な生成物２－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（２－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オール（８．４５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、７５．６％）を透明な油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：２８７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣ－ＲＴ：０．２１５分。
ステップ６：窒素下の火炎乾燥させた５０ｍＬの丸底フラスコに、４－ベンジル－２－（２－メチル－４－ピリジル）モルホリン（１．００当量、１．３５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．２５２当量、１３５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．００当量、５．０３ｍｍｏｌ）を充填した。反応バイアルをＮ２でパージし、次いで、反応混合物をＨ２で２分間泡立てた。ニードルを溶液から取り外し、反応物をＨ２の陽圧（バルーン）下にて室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって完全な変換が観察された。反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、溶媒を真空中で除去して、所望の２－（２－メチル－４－ピリジル）モルホリンハイドロクロリド（１．０１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、９３．５１％）を生じさせた。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣ－ＲＴ：０．２４分。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δＨ ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ）．
方法Ｉｎｔ－１３
中間体１５：２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）モルホリン－４－イウムクロリド
Figure 2024519497000456
 ステップ１：０℃のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のピラゾール（５．６ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４８．５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（９．２ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３日間撹拌した。水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、次いで、ブラインで数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール（１１．８ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、９４％収率）を黄色の液体として提供し、これを更に精製することなく次のステップに取り込んだ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：無水酢酸（１１．０ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）中の１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール（５．１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（０．１７ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４時間還流させた。反応物を室温まで冷却し、水を添加した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＯＨでｐＨ＞１０に塩基性化した。生成物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の１０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン－１（４．２１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、６４％収率）をベージュ色の固体として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ＤＣＭ（８５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２１．２ｍＬ）中の１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（１０．６ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ピリジニウム（１８．８ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム（１．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌した。層を分離し、生成物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン（１１．５ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、７７％収率）を白色の固体として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン－１（６．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ベンジルエタノールアミン（３．１ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．５ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで一晩ゆっくりと加温した。溶媒を真空中で除去した。次いで、水を反応混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－（ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（７．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、９１％収率）を黄色の半固体として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．３１（ｍ，１０Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：０℃のメタノール（１３３ｍＬ）中の２－［ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノン（６．７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を非常にゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し（約９０％）、混合物を０℃まで冷却した。水をゆっくりと添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２－［ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オール（６．６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、９０％収率）を黄色の半固体として提供し、これを精製することなく次のステップに取り込んだ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．１２（ｍ，１０Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．５２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：６Ｍ水性ＨＣｌ（４６ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）中の２－［ベンジル（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オール（６．４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で２時間還流させた。溶液を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させて、４－ベンジル－２－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）モルホリン－４－イウムジクロリド（７．６５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、定量的収率）をベージュ色の発泡体として提供し、これを精製することなく次のステップに取り込んだ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．１７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１６－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－２．９８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：エタノール（１２ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の４－ベンジル－２－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）モルホリン－４－イウムジクロリド（２．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ水性ＨＣｌ（７．４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、バルーン及び出口を介してアルゴンで５分間パージした。炭素上の水酸化パラジウム（２７６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を速やかに添加し、混合物を再びバルーン及び出口を介してアルゴンで５分間パージした。アルゴンバルーンを水素バルーンに置き換え、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を、セライト上で濾過し、エタノール及び水で数回洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン－４－イウムクロリド（１．１３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、定量的収率）を白色の固体とし提供し、これを凍結乾燥させ、精製することなく次のステップに取り込んだ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．０３（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝１１．５，１０．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ＝（ＥＳＩ＋）１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：水（１００ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン－４－イウムクロリド（１．５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（２．５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、続いて、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮乾固し、ヘキサン中の３０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、３５％収率）を白色の固体として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １０．５２－１０．１５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝３５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：ジクロロエタン（２８ｍＬ）中の２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（７３０ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．３５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱した。酢酸銅（ＩＩ）（７８１ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及び２，２’－ジピリジル（６６４ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の固体混合物を反応混合物に一度に添加した。反応物を酸素雰囲気下にて７０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残留物に飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をヘキサン中の０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、７８％収率）を黄色の油として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．４５（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１５－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：０℃の１，４－ジオキサン（１９ｍＬ）中の２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（８．０ｍＬ、７７．６ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を室温まで加温し、２日間撹拌した。溶液を真空中で濃縮乾固して、２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）モルホリン－４－イウムクロリド（８９４ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、９９％収率）をベージュ色の固体として提供し、これを精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．９６－９．４２（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．８９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法Ｉｎｔ－１４
中間体１６：２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルモルホリン
Figure 2024519497000457
 ステップ１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４８．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（２０．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）をＮ２下にて室温で滴加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（１６．０ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０１．１；純度＝９７．３６％（ＵＶ２５４ｎｍ）。
ステップ２：１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（３．９ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＢｒ２（７．２３ｇ、３２．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、反応混合物を８５℃で７時間撹拌した。反応混合物を水（１６０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ、１：１０～１：５）により精製して、１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン（２．９ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８０。
ステップ３：室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン（２．９ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に１－（ベンジルアミノ）プロパン－２－オール（１．８９ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）をＮ２下でゆっくりと添加した。反応混合物を３５℃で３時間撹拌して、黄色の溶液を得た。水（２０ｍＬ）を滴加し、反応物をクエンチした。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。組み合わせた粗物質をシリカゲルのプラグに吸収させ、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ、１：１０～１：２）で溶出するシリカゲルカラムを通したクロマトグラフィーにより精製して、化合物２－（ベンジル（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（２．８１ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を提供した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４。
ステップ４：０℃のメタノール（２８ｍＬ）中の化合物２－（ベンジル（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）－１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（２．８ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、四水素化ホウ素ナトリウム（０．５８ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で２時間撹拌した。氷冷水（２０ｍＬ）を滴加し、反応物をクエンチした。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（ベンジル（２－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（２．８ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を黄色の液体化合物として得て、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６。
ステップ５：室温の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物１－（ベンジル（２－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ヒドロキシエチル）アミノ）プロパン－２－オール（２．８ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。１５％ＫＯＨを滴加し、反応物をクエンチし、ｐＨ８～９に調整した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－ベンジル－２－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルモルホリン（２．３９ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を黄色の液体化合物として得て、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８。
ステップ６：メタノール（１２ｍＬ）及び２．４ｍＬのＨＣｌ（６Ｍ）中の４－ベンジル－２－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルモルホリン（２．３９ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．４８ｇ）を添加し、反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、残留物を水性Ｎａ２ＣＯ３によりｐＨ９～１０に調整した。水相を次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６８。
ステップ７：水／１，４－ジオキサン（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中のステップ６の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．８８ｇ、８．３０ｍｍｌ）及びＢｏＣ２Ｏ（１．５８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル粗製物を得た。粗生成物を次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６８。
ステップ８：ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７７ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．７１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．３２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、２，２’－ジピリジル（１．１４ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１０時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（６０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ、１：１０～１：５）により精製して、２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０８。
ステップ９：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。濾液を真空下で濃縮して、２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルモルホリン（１．０２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０８。
方法Ｉｎｔ－１５
中間体１７：７－クロロ－２－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン
Figure 2024519497000458
 １００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－２－フルオロ－１－ヨードベンゼン（１．０ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－４０℃まで冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（２．１４４ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃まで冷却した。ＺｎＣｌ２（２．０５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を滴加し、反応混合物を室温まで加温させ、その後、２０ｍＬのＴＨＦを添加し、１０分間撹拌し、次いで、沈殿物を沈降させるために撹拌を止めた。反応混合物を次のステップに直接使用した。
乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）－ジクロロパラジウム（４６．４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロ－６，７－ジメチルプテリジン（０．３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させた。（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（１１．９ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ、上記の手順により作製された）を、室温で混合物に少量ずつ添加し、２０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、残留物を生じさせた。残留物を、ヘキサン中の０～５０％酢酸エチル（生成物が４０％酢酸エチルで溶出される）を用いた自動シリカカラム（１００）を使用して精製して、２－クロロ－４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－６，７－ジメチルプテリジン（１．０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、７１％収率）を紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３．０；純度＝９０．６７％（２１４ｎｍ）。
Figure 2024519497000459
Figure 2024519497000460
方法Ｉｎｔ－１６
中間体２９：２－クロロ－４－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン
Figure 2024519497000461
 ２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、２，４－ジクロロ－６，７－ジメチル－プテリジン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）ボロン酸（４２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６９４ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で３．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ及びヘキサン（５０～６０％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉｌｉｃａＳｅｐカラム）により精製して、２－クロロ－４－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１７６ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、２４％）を褐色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：３４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣ－ＲＴ：３．５７９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５３－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ－１３０．９２（ｓ），－１３７．１８（ｓ）．
Figure 2024519497000462
方法Ｉｎｔ－１７
中間体３１：２－クロロ－６，７－ジメチル－４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プテリジン
Figure 2024519497000463
 ２０ｍＬの密封管に、２，４－ジクロロ－６，７－ジメチルプテリジン（２当量、１．２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）及び２－トリフルオロメチル－ピリジン－５－ボロン酸（１当量、５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２４．０ｍＬ）及び水（４．０ｍＬ）を添加した。炭酸カリウム（６当量、２．１８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素で１０分間脱気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１当量、２００ｍｇ、２８３μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をヘキサン及びＥｔＯＡｃ（５０～６０％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇカートリッジ）により精製して、２－クロロ－６，７－ジメチル－４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プテリジンを褐色の固体（８６７ｍｇ、６５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ－６８．２（ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
方法Ｉｎｔ－１８
中間体３２：７－クロロ－２，３－ジメチル－５－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン
Figure 2024519497000464
 ステップ１：ＴＨＦ（８ｍＬ）中のマグネシウム（１．１０当量、２０４ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を充填した火炎乾燥フラスコに、１，２－ジブロモエタン（５ｍｏｌ％、３３ｕＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン（１．００当量、２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加する前に、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を激しく撹拌しながら７４℃で１時間加熱し、室温まで冷却した。得られた溶液を塩化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．１０当量、１６．８ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）に滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機亜鉛溶液を、Ｋｎｏｃｈｅｌ手順を使用して滴定して、対応する亜鉛酸試薬の０．１２Ｍ溶液（５０％収率）を提供した。
ステップ２：火炎乾燥フラスコに、５，７－ジクロロ－２，３－ジメチル－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン（０．８０当量、７０１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（５ｍｏｌ％、１３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（７．７ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２下で５分間脱気し、３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル塩化亜鉛（１．００当量、３１ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ（８０ｍＬ）に取り込み、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム２５ｇ、１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの勾配を使用する）により精製して、表題生成物７－クロロ－２，３－ジメチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピリド［３，４－ｂ］ピラジン（４９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．７５（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ－７３．０（ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2024519497000465
方法Ｉｎｔ－１９
中間体３７：１－メチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2024519497000466
 ステップ１：２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）を充填して、これをＮ２でパージした。次いで、（２－ヒドロキシエチル）アセチレン（１９１ｍｇ、２０６μｌ、２．７２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３．６ｍＬ）を添加した。バイアルに、トリフルオロメタンスルホン酸（３２７ｍｇ、１９４μｌ、２．１８０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。５分後、反応物を室温まで加温した。５時間後、追加のトリフルオロメタンスルホン酸（３２７ｍｇ、１９４μｌ、２．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。更に１８時間後、粗反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で慎重にクエンチし、ＤＣＭで洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルのプラグに吸収させ、ヘプタン中の０％～７０％ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ－Ｓｅｐ事前充填型シリカゲルカラム（４０ｇ）を通したクロマトグラフィーにより精製して、トリフルオロメタンスルホン酸６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（２２７ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、４０％収率）を淡黄色の油として提供した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，陽イオン）：３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄｔ，Ｊ＝２．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．６０（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（２２７ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ｉｉ）複合体（５９．４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２８５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコをＮ２でパージし、１，４－ジオキサン（２．９ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃まで２時間加熱し、反応物を室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルのプラグを通して濾過した。粗物質をヘプタン中の０％～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１－メチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４１％収率）を赤色の油として提供した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）：２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｑ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）．
Figure 2024519497000467
Figure 2024519497000468
方法Ｉｎｔ－２０
中間体４１：５，７－ジクロロ－２，３－ジメチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン
Figure 2024519497000469
 ステップ１：１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メチルピリジン－３－アミン（５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６－トリメトキシ－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．１ｍｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素でパージした。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、シリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、５，６－ジメチルピリジン－３－アミン（１．８ｇ、２８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２３．０；保持時間＝１．１８分。
ステップ２：アセトン（２０ｍＬ）中の５，６－ジメチルピリジン－３－アミン（０．９５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．３９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を－５℃で滴加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。完了後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、シリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－ブロモ－５，６－ジメチルピリジン－３－アミン（１ｇ、６３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．０；保持時間＝１．４３分。
ステップ３：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５，６－ジメチルピリジン－３－アミン（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（１．８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（０．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージした。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、シリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－アミノ－５，６－ジメチルピコリノニトリル（３００ｍｇ、２７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４８．０；保持時間＝１．３５分。
ステップ４：メタノール／ジクロロメタン（１／２、６ｍＬ）中の３－アミノ－５，６－ジメチルピコリノニトリル（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、臭化テトラブチルアンモニウム（２１７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び３０％水性過酸化水素（２．１ｍＬ）で処理した。反応物を０℃まで冷却し、５Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（６．１ｍＬ）を添加した。添加が完了した後、反応混合物が凝固した。追加のメタノール／ジクロロメタン（体積で１：２、６ｍＬ）を添加して、固体を溶解させた。反応物を室温まで加温させ、一晩撹拌した。完了後、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ中で粉砕して、３－アミノ－５，６－ジメチルピコリンアミド（３００ｍｇ、８９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６．０；保持時間＝１．３９分。
ステップ５：塩酸（２０％、１０ｍＬ）中の３－アミノ－５，６－ジメチルピコリンアミド（１．０当量、５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ジフェニル（１．２０当量、７７８．２ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を還流まで３時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水性アンモニア（２５％）でｐＨ＝１０に調整した。沈殿物を濾過によって収集し、次いで、水、エタノール、及びエーテルで洗浄し、最終的に乾燥させて、粗生成物を得た。粗固体を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＥＡ＝１／１／１体積で粉砕し、濾過し、乾燥させて、６，７－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、６１％収率）を生じさせた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．１；保持時間＝１．２５分。
ステップ６：オキシ塩化リン（２０．０当量、１１ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）中の６，７－ジメチル－１Ｈ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジオン（１．００当量、１１００ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．００当量、５．０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。混合物を窒素下にて１００℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮してオキシ塩化リンを除去し、次いで、残留物を水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製して、２，４－ジクロロ－６，７－ジメチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１．１７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、８２．７１％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．１；保持時間＝１．９９分。
方法Ｉｎｔ－２１
中間体５０：２－シクロプロピルトリアゾール－４－カルバルデヒド
Figure 2024519497000470
 ステップ１：１，４－ジオキサン（１１０ｍＬ）中の２Ｈ－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（１．００当量、３０００ｍｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．００当量、４０５５ｍｇ、４７．２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．００当量、４２７２ｍｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３．００当量、８６３９ｍｇ、７０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－シクロプロピルトリアゾール－４－カルボン酸メチル（１３８０ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ、３４．９７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．６６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．０；２１４ｎｍで９０．５４％純度。
ステップ２：ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の２－シクロプロピルトリアゾール－４－カルボン酸メチル（１．００当量、１．３８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．５０当量、２１ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物をＮ２下にて０℃で１時間撹拌した。反応物を、０℃で０．８ｍＬの水の滴加、続いて０．８ｍＬの水性ＮａＯＨ（１０％）及び２．４ｍＬの水の滴加によってクエンチした。混合物を室温で１０分間撹拌し、ＭｇＳＯ４を添加した。更に１０分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＰＥ中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２－シクロプロピルトリアゾール－４－イル）メタノール（１０５０ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ、９１．４０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．２８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４０．３。
ステップ３：ＤＣＭ（３４ｍＬ）中の（２－シクロプロピルトリアゾール－４－イル）メタノール（１．００当量、９５０ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（３．３０当量、４８４４ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＰＥ中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－シクロプロピルトリアゾール－４－カルバルデヒド（５１８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、５５．３３％収率）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：１．５８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．３。
方法Ｉｎｔ－２２
中間体５３：１－ベンジル－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルバルデヒド
Figure 2024519497000471
 ステップ１：エタノール（３０ｍＬ）中の４－シクロプロピル－２，４－ジオキソ－ブタン酸エチル（１．００当量、５．００ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）及び水酸化ヒドラジニウム溶液（１．００当量、１３５９ｍｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（４．５０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、９１．９９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．６７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．９；２５４ｎｍで８５．３７％純度。
ステップ２：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１．００当量、４．５０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．００当量、１０．３５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）及びブロモメチルベンゼン（１．５０当量、６．３８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を残留物に濃縮した。残留物を、石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を真空中で濃縮乾固して、２－ベンジル－５－シクロプロピル－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（５．５０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、７３．３３％収率）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：２．０８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．２。
ステップ３：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－ベンジル－５－シクロプロピル－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（１．００当量、５．５０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（２．５０当量、５１ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で滴加した。混合物を室温までゆっくりと加温させ、１時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水性）の添加によってクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に取り込み、有機物を２×１００ｍＬの水、次いで、１００ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、残留物に濃縮した。次いで、粗生成物を、石油エーテル中の５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空中で濃縮乾固して、（２－ベンジル－５－シクロプロピル－ピラゾール－３－イル）メタノール（４．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、８６．１２％収率）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：１．７６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．２。
ステップ４：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（２－ベンジル－５－シクロプロピル－ピラゾール－３－イル）メタノール（１．００当量、４．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（１０．０当量、１５．２３ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固し、残留物を、石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃを溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を真空中で濃縮乾固して、２－ベンジル－５－シクロプロピル－ピラゾール－３－カルバルデヒド（３．８０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、９５．８５％収率）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：２．０４分、２．１２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．２；２５４ｎｍで９７．５８％純度。
方法Ｉｎｔ－２３
中間体５７：２－ベンジル－５－シクロプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルバルデヒド
Figure 2024519497000472
 ステップ１：エタノール（１００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボヒドラジド（１．００当量、６．９０ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）及び２－エトキシ－２－イミノ－酢酸エチル（１．００当量、１０．００ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過して、２－［２－（シクロプロパンカルボニル）ヒドラジノ］－２－イミノ－酢酸エチル（８．５０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、６１．９４％収率）を白色の固体として得た。２－［２－（シクロプロパンカルボニル）ヒドラジノ］－２－イミノ－酢酸エチル（１．００当量、７．５０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を酢酸（７０ｍＬ）に添加し、電子レンジ内で１８０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取り込み、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を分離し、残留物に濃縮する前にＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで、粗残留物を、石油エーテル中の５０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空中で濃縮乾固して、３－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸エチル（４．５０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、６５．９７％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．４１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．２；２１４ｎｍで７４．７２％純度。
ステップ２：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の３－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸エチル（１．００当量、４．５０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．００当量、１０．３０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）及びブロモメチルベンゼン（１．５０当量、６．３７ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、残留物を石油エーテル中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を真空中で濃縮乾固して、２－ベンジル－５－シクロプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル（５．２０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、７７．１７％収率）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：２．０３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．３；２１４ｎｍで９２．０５％純度。
ステップ３：エタノール（１００ｍＬ）中の２－ベンジル－５－シクロプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル（１．００当量、５．２０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５０当量、３．０１ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で滴加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に取り込み、有機物を水（１００ｍＬ×３）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前にＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで、粗物質を、メタノール中の５０％ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空中で濃縮乾固して、（２－ベンジル－５－シクロプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（３．６８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、８３．７４％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：１．６０分、１．６４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０．３；２１４ｎｍで８９．２２％純度。
ステップ４：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（２－ベンジル－５－シクロプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（１．００当量、３．１０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２．００当量、１１．４７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を０℃でバッチにおいて添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮してＤＣＭを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～３０％酢酸エチル）により精製し、２－ベンジル－５－シクロプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルバルデヒド（２．７０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、８７．８７％収率）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．８２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．１；２５４ｎｍで１００％純度。
実施例Ａ２：例示的な化合物の合成
方法１
実施例４：６，７－ジメチル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メチルピリジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プテリジン
Figure 2024519497000473
 アルゴン下の火炎乾燥させたマイクロ波バイアルに、２－クロロ－６，７－ジメチル－４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プテリジン（１０５ｍｇ、３０８μｍｏｌ）、ＣＰｈｏｓ（２５．８ｍｇ、５９．０μｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２．７０ｍＬ）を充填した。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（２－メチルピリジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）臭化亜鉛（ＩＩ）（１．５４ｍＬ、３８４μｍｏｌ）を滴加した。反応バイアルを密封し、６０℃の予熱した油浴に浸漬した。反応物を６０℃で一晩撹拌した。変換がＬＣＭＳによって完了したと判定されると、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、シリカパッド（１ｃｍ）に通過させた。シリカを、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、続いてＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで濯いだ。揮発性物質を真空中で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム２４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中５０％ＥｔＯＡｃ～１００％ＥｔＯＡｃの勾配、続いてＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨにおける５ＣＶを使用する）によって精製した。選択した画分を蒸発させて、所望の６，７－ジメチル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メチルピリジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プテリジン（（５７．２ｍｇ、３９％））を生じさせた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．２０、ｔＲ＝１．３０２分。１Ｈ ＮＭＲ外径（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δＨ １．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．０６－１．９３（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．
方法２
実施例１５：４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（（２Ｓ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジメチルプテリジン
Figure 2024519497000474
 ステップ１：１，２－ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２－クロロ－４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－６，７－ジメチルプテリジン（７３５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－シクロプロピル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８６４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）及び酢酸カリウム（６７０ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物をＮ２で１５分間パージした。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（９３ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を真空下のセライト床上で濾過し、ジオキサンで洗浄し、濃縮した。残留物を、石油エーテル（ＰＥ）中の１０～１００％酢酸エチル（ＥＡ）を用いたシリカカラムを通して精製して、４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（６－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジメチルプテリジン（６６３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７．１．純度＝９５．０３％（２１４ｎｍ）。
ステップ２：丸底フラスコに、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（６－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジメチルプテリジン（６６３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、次いで、［Ｒｈ（ｄｐｐｆ）（ＣＯＤ）］ＢＦ４（２０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を水素ガス雰囲気（バルーン圧力）下で室温において２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、石油エーテル中の５％～１００％酢酸エーテルを用いたシリカカラム（１００）によって精製して、４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジメチルプテリジン（５００ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。
ステップ３：ジアステレオマー（５００ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）ＡＤカラム（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）上でＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％メタノールアンモニア）＝６５／３５で溶出するキラルＳＦＣによって分離して、４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジメチルプテリジンの４つのジアステレオマーを得た。
方法３
実施例３６：２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル］モルホリン
Figure 2024519497000475
 トルエン（２．５ｍＬ）中の７－クロロ－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン（９０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）モルホリン－４－イウムクロリド（８５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２６ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水を添加した。固体をセライト上で濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。生成物を濾液からＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をヘキサン中の２０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル］モルホリン（６５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、４５％収率）をオレンジ色の固体として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝９．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２１－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．１１－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．８９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
方法４
実施例４１：４－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジメチル－１，６－ナフチリジン－７－イル）－２－（２－メチルピリジン－４－イル）モルホリン
Figure 2024519497000476
 ステップ１：５０ｍＬのマイクロ波バイアルに、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（５５６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、５，７－ジクロロ－２，３－ジメチル－１，６－ナフチリジン（８００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．４４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）、及び水（４．８ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１４４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（３０～４０％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉｌｉｃａＳｅｐカートリッジ）により精製して、７－クロロ－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジメチル－１，６－ナフチリジン（６６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、６２％）を固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＬＣ－ＲＴ：２．０９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ－１０７．４３（ｓ），－１０９．３７（ｓ）．
ステップ２：１０ｍＬのマイクロ波バイアル中の７－クロロ－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジメチル－１，６－ナフチリジン（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、２－（２－メチル－４－ピリジル）モルホリン－４－イウムクロリド（３６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６３ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ）の混合物が、３サイクルの真空／窒素充填を受けた。１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ及びジクロロメタン（２０～３０％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＳｅｐ ２４ｇカートリッジ）により精製して、油を得て、これを、アセトニトリル及び水（８０～９０％）を使用するＡＣＣＱ分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ １５０×３０ｍｍ Ｃ１８カラム）上の逆相クロマトグラフィーにより更に精製して、４－［５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジメチル－１，６－ナフチリジン－７－イル］－２－（２－メチル－４－ピリジル）モルホリン（１９ｍｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ、２５％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：４４７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣ－ＲＴ：２．３１３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ｐｐｍ ８．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．９８（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ｐｐｍ－１０９．７１（ｓ），－１１０．６９（ｓ）．
方法５
実施例５６及び５７：２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－イル）－６－メチルモルホリン
Figure 2024519497000477
 無水ジオキサン（１５ｍＬ）中の７－クロロ－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン（４００ｍｇ、１．３７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルモルホリン（５２８ｍｇ、１．６４５ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．２３３ｇ、６．８５５ｍｍｏｌ、５．０当量）の懸濁液に、キサントホスＰｄＧ３（１９５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、０．１５当量）をＮ２下で添加し、反応混合物をＮ２で３回パージし１００℃で１６時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、組み合わせた濾液を真空下で濃縮して、吹き付けた固体を得た。固体をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＰＥ（５０ｍＬ）の混合物溶液で粉砕し、次いで、ＰＥ（３０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた液体を真空下で濃縮して、粗生成物をオレンジ色の固体として得た。粗生成物を、カラム（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１５：１～１：１）及び分取ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオマーＰ１（２．６ｍｇ）及びＰ２（１４．４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ラセミ生成物をＳＦＣ（ＯＤ－Ｈ ４．６×１００ｃｍ、５μｍカラム；１％メタノールアンモニア、Ｆ＝３．０ｍＬ／分）によって精製して、分離されたシス及びトランス生成物を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３。
方法６
実施例６９及び７０：４－（４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－メチルプテリジン－２－イル）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルモルホリン
Figure 2024519497000478
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－メチルプテリジン（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルモルホリン（３４８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（１．０７ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。２時間後、ＬＣＭＳは、出発物質が残留しないことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ×２）及びＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、トランスジアステレオマー（８８ｍｇ）及びシスジアステレオマー（１７０ｍｇ）を得た。シスジアステレオマー混合物を、Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）ＯＤカラム（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）上でＣＯ２／ＩＰＡ（０．２％メタノールアンモニア）＝６５／３５で溶出するキラルＳＦＣ－１５０によって分離して、２つのエナンチオマー実施例１１７及び１１８を得た。
方法７
実施例８４及び８５：４－（４－クロロ－３，５－ジフルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メチル－４－ピリジル）テトラヒドロピラン－４－イル］プテリジン及び４－（４－クロロ－３，５－ジフルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－２－［（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メチル－４－ピリジル）テトラヒドロピラン－４－イル］プテリジン
Figure 2024519497000479
 ステップ１：１００ｍＬの丸底フラスコに、２，４－ジクロロ－６，７－ジメチル－プテリジン（３．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）を充填した。溶液を－１０℃まで冷却し、水（５ｍＬ）中のＮａＳＭｅ（１．０１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴加した。反応混合物を室温まで加温し、１７時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（５０～６０％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉｌｉｃａＳｅｐカラム）により精製して、２－クロロ－６，７－ジメチル－４－メチルスルファニル－プテリジン（１．９２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、６１％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣ－ＲＴ：２．９０７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：５０ｍＬのマイクロ波バイアルを、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２－クロロ－６，７－ジメチル－４－メチルスルファニル－プテリジン（６００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０６２６ｍｍｏｌ）、及びトリ（２－フリル）ホスフィン（３０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、３サイクルの真空／窒素充填を受けさせた。次いで、ブロモ－［２－（２－メチル－４－ピリジル）テトラヒドロピラン－４－イル］亜鉛ブロミド溶液（ＴＨＦ中０．１６Ｍ、２３ｍｌ、３．７４ｍｍｏｌ）を、２５℃で滴加し、混合物を４４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（０～１００％）、次いで、ＭｅＯＨ及びＤＣＭ（５～１５％）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉｌｉｃａＳｅｐ ４０ｇカートリッジ）により精製して、油を得て、これを、アセトニトリル及び０．１％水性ギ酸を使用する逆相クロマトグラフィー（３０ｇ Ｃ－１８カートリッジ）により更に精製して、６，７－ジメチル－２－［２－（２－メチル－４－ピリジル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－メチルスルファニル－プテリジン（２５５ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、２６％）を固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：３８２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣ－ＲＴ：２．１３６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ｐｐｍ ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３：火炎乾燥させた５０ｍＬのマイクロ波バイアル内中に、６，７－ジメチル－２－［２－（２－メチル－４－ピリジル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－メチルスルファニル－プテリジン（１２２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．８ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（６．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２下で５分間脱気し、クロロ－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）塩化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．０８９Ｍ）（５．３ｍＬ、０．４７９７ｍｍｏｌ）を、２５℃で３０分間にわたって滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。水層を（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（０～１００％）を使用し、次いで、ＭｅＯＨ及びＤＣＭ（１０～２０％）を用いたフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム４０ｇ）によって精製して、固体（３４ｍｇ）を得て、これを、ＭｅＯＨ及び水性重炭酸アンモニウムを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５μｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍ）によって更に精製して、シス異性体の混合物４－（４－クロロ－３，５－ジフルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メチル－４－ピリジル）テトラヒドロピラン－４－イル］プテリジン（１４ｍｇ、０．０２７７ｍｍｏｌ、９％）を１つのピークとして、トランス異性体の混合物４－（４－クロロ－３，５－ジフルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メチル－４－リジル）テトラヒドロピラン－４－イル］プテリジン（４．５ｍｇ、０．００９０７ｍｍｏｌ、３％）を別のピークとして得た。シス異性体：ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣ－ＲＴ：１．５９８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ｐｐｍ ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ｐｐｍ－１１３．７７（ｓ），－１１３．８０（ｓ）．トランス異性体：ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣ－ＲＴ：１．５６０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ｐｐｍ ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ｐｐｍ－１１３．５４（ｓ），－１１３．５６（ｓ）．
方法８
実施例８７：７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジメチル－５－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン
Figure 2024519497000480
 ステップ１：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の７－クロロ－２，３－ジメチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピリド［３，４－ｂ］ピラジン（４９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、中間体１１４）、及び１－シクロプロピル－４－［（６Ｒ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］ピラゾール（５２０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１４６１ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を９０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、有機層を、水、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮した。次いで、残留物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配（２０％～１００％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質（５６０ｍｇ、７５％）を淡黄色の発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δＨ ７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．０９－４．１６（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），３．５４－３．６０（１Ｈ，ｍ），２．７４（４Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．６２（６Ｈ，ｓ），１．１０－１．１３（２Ｈ，ｍ），０．９７－１．０３（２Ｈ，ｍ）．
ステップ２：エタノール（８ｍＬ）中の２，３－ジメチル－７－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－５－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ピリド［３，４－ｂ］ピラジン（１．００当量、２５４ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を含有するアルゴン雰囲気下のフラスコに、ＰｔＯ２（０．７１０当量、８５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加した。系を水素でパージし、１気圧のＨ２下で一晩撹拌した。反応がＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲによって完了したと判断されたとき、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、蒸発させた。粗物質を、更に精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：ＤＣＥ（５ｍＬ）中の２，３－ジメチル－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－５－［３－（トリフルオロメチル）－１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン（１．００当量、２５４ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を含有するアルゴン雰囲気下のフラスコに、ＭｎＯ２（２０．１当量、９００ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を５０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカのプラグを通して濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を、３５％～１００％ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１：１のジアステレオマー混合物として所望の物質を得た。Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５ｕｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍカラム及び５５％～７５％メタノール／水（１０ｍｍギ酸アンモニウム）勾配を使用する逆相クロマトグラフィーによる更なる精製が、凍結乾燥後に所望の物質（１１３ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）：δ ｐｐｍ ７．５４（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．８４－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．５９－３．５３（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．６１（６Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），２．０２－１．９５（３Ｈ，ｍ），１．１０（２Ｈ，ｍ），１．０４－０．９７（２Ｈ，ｍ）．
方法９
実施例８９：４－（４－クロロ－２，３－ジフルオロフェニル）－７－メチル－２－（２－（２－メチルピリジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プテリジン
Figure 2024519497000481
 火炎乾燥させた５０ｍＬのマイクロ波バイアル中に、２－クロロ－４－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－７－メチル－プテリジン（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．９ｍｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ）、Ｃ－Ｐｈｏｓ（０．２００当量、２７ｍｇ、０．０６１１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ２下で５分間脱気し、ブロモ－［２－（２－メチル－４－ピリジル）テトラヒドロピラン－４－イル］臭化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．１７Ｍ）（１．８ｍＬ、０．３０５７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。混合物を２２℃で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（０～１００％）を使用し、次いで、ＭｅＯＨ及びＤＣＭ（０～１０％）を使用するフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム４０ｇ）により精製して、固体（１００ｍｇ）を得て、これを、ＭｅＯＨ及び水性１０ｍＭギ酸アンモニウムを使用する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５μｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍカラム）により更に精製して、４－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－７－メチル－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メチル－４－ピリジル）テトラヒドロピラン－４－イル］プテリジンをシスジアステレオマーの混合物（３２．３ｍｇ、２２％）として、及び４－（４－クロロ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－７－メチル－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｒ）－２－（２－メチル－４－ピリジル）テトラヒドロピラン－４－イル］プテリジンをトランスジアステレオマーの混合物（２．８ｍｇ、２％）として得た。シス異性体：ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：４６８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣ－ＲＴ：１．３０７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ｐｐｍ－１３３．０１（ｓ），－１３８．６６（ｓ）．トランス異性体：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，１Ｈ）．
方法１０
実施例９７：８－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－（２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジメチルピリド［２，３－ｂ］ピラジン
Figure 2024519497000482
 ステップ１：ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の６，８－ジクロロ－２，３－ジメチルピリド［２，３－ｂ］ピラジン（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－シクロプロピル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素でパージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．２９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＬＣＭＳによって監視した。完了後、水層を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、８－クロロ－６－（６－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジメチルピリド［２，３－ｂ］ピラジン（１．３ｇ、７６％）を紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２．０；
ステップ２：２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－クロロ－２－フルオロ－１－ヨードベンゼン（２．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－４０℃まで冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ（４．７ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を滴加し、－４０℃で３０分間撹拌し、次いで、反応混合物を－７８℃まで冷却した。次いで、ＺｎＣｌ２（４．３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を滴加し、反応混合物を室温まで加温させ、４０ｍＬのＴＨＦを添加し、１０分間撹拌して、（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ヨウ化亜鉛（ＩＩ）を得て、それを次の反応で直接使用した。
Ｎ２でパージ及び維持された２５０ｍＬの３口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８－クロロ－６－（６－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジメチルピリド［２，３－ｂ］ピラジン（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（Ａｔｍｐｈｏｓ）２（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を撹拌し、（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（２．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、ＬＣＭＳによって監視した。完了後、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）でクエンチした。水層をＥＡ（３×２００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、８－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－（６－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジメチルピリド［２，３－ｂ］ピラジン（９００ｍｇ、６４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）＋＝４７６．０．
ステップ３：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の８－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－（６－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジメチルピリド［２，３－ｂ］ピラジン（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｈ（ｃｏｄ）ｄｐｐｆ．ＢＦ４（１２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素で室温において３時間パージした。反応をＬＣＭＳによって監視した。完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、８－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－（２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジメチルピリド［２，３－ｂ］ピラジン（１２３ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．０．
方法１１
実施例２１０：７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジメチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン
Figure 2024519497000483
 ステップ１：ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の７－クロロ－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジメチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン（５８３ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｒ）－１－シクロプロピル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３７１ｍｇ、１．９６２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＫ２ＣＯ３（６７８ｍｇ、４．９０５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１０７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、０．０８当量）をＮ２下で添加し、反応混合物をＮ２で３回パージし、８０℃で５時間撹拌して、褐色の懸濁液を得た。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１５：１～５：１）により精製して、（Ｒ）－７－（６－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジメチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン（５１３ｍｇ、６８％）という所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０．１；純度＝９９％（ＵＶ２５４ｎｍ）；保持時間＝２．０４４分。
ステップ２：酢酸エチル（４ｍＬ）中の５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジメチル－７－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピリド［３，４－ｂ］ピラジン（１．０当量、３５ｍｇ、０．０７６２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素１０％（１５ｍｇ）を添加した。反応物を、珪藻土パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０：１～１０：１）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ａ：水（ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル）により更に精製して、７－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジメチル－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン（９．２ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ、２６．１７％）を白色の固体として得た。
方法１２
実施例２２７及び２２８：５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－２，３－ジメチル－キノキサリン及び５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－２，３－ジメチル－キノキサリン。
Figure 2024519497000484
 ステップ１：アルゴン下の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５－ブロモ－７－ヨード－２，３－ジメチル－キノキサリン（１．００当量、４６０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］ピラゾール（１．００当量、４０１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０００当量、９３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２．００当量、２６９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で４時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－ブロモ－７－［６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－２，３－ジメチル－キノキサリン（３６０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、５４．７７％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：２．２６９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．１。
ステップ２：１，４－ジオキサン（８ｍＬ）／水（１ｍＬ）の溶液に、５－ブロモ－７－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－２，３－ジメチル－キノキサリン（１．００当量、１１０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）ボロン酸（１．００当量、２０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．５０当量、５７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１００当量、８．６ｍｇ、０．０１１８ｍｍｏｌ）をＮ２下で溶液に添加し、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－２，３－ジメチル－キノキサリン（７６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、６７．２０％収率）を得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：２．２１５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．７；２５４ｎｍで９６．６７％純度。
ステップ３：ＰｔＯ２（１．００当量、３６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を、Ｈ２雰囲気下でＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－２，３－ジメチル－キノキサリン（１．００当量、７６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｎＯ２（１０．０当量、１３９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ラセミ化合物の混合物（５０ｍｇ、１００％純度、６５．６５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：２．１６４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．０；２５４ｎｍで１００％純度。
ラセミ混合物をＳＦＣによって分離して、５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－２，３－ジメチル－キノキサリン（７．１ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ、９．３２％収率）及び５－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－２，３－ジメチル－キノキサリン（７．１ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ、９．３２％収率）を白色の固体として得た。
方法１３
実施例１５７及び１５８：２－［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）プテリジン及び２－［（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）プテリジン
Figure 2024519497000485
 ＤＭＡ（４ｍＬ）中の亜鉛末（３．００当量、３９２ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン保護下でＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ（１．００当量、０．１０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＴＭＳＣｌ（１．００当量、０．１０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の１－シクロプロピル－４－［（２Ｒ，６Ｒ）－４－ヨード－６－メチル－テトラヒドロピラン－２－イル］ピラゾール（１．００当量、６６４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。１ｍＬの懸濁液を、アルゴン保護下で２－クロロ－６，７－ジメチル－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）プテリジン（０．２５１当量、１６３ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．０３５３当量、５０ｍｇ、０．０７０６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）上でクロマトグラフィーにかけて、粗製物（５０ｍｇ）を赤色の固体として得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製して、混合物を得た。異性体の混合物をＳＦＣによって分離して、２－［（２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）プテリジン（３．６ｍｇ、０．００７２８ｍｍｏｌ、１．８０％収率）及び２－［（２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）プテリジン（２１ｍｇ、０．０４２１ｍｍｏｌ、１０．４％収率）を黄色の油として得た。
方法１４
実施例１６６：２－（２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチルプテリジン
Figure 2024519497000486
 ステップ１：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の１－ベンジル－３－シクロプロピル－５－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］ピラゾール（１．００当量、２５０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（２．００当量、２８７ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．００当量、１９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（０．１００当量、３８ｍｇ、０．０４６８ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取り込み、有機物を２×５０ｍＬの水、続いて、５０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前にＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで、粗残留物を、石油エーテル中の４０％ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空中で濃縮乾固して、２－［６－（２－ベンジル－５－シクロプロピル－ピラゾール－３－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、２９．６０％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：２．３０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．３。
ステップ２：メタノール（２０ｍＬ）中の２－［６－（２－ベンジル－５－シクロプロピル－ピラゾール－３－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、９０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｔ／Ｃ（１．００当量、２００ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及び塩酸（２０ｍｇ）を添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗物質を得た。粗物質をジクロロメタンに溶解させ、次いで、ＮＨ３－ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ、７Ｎ）を添加した。混合物を濃縮して、粗物質を得た。粗物質をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（１０．０当量、１４２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、濾過して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．６ｍｇ、０．００３４６ｍｍｏｌ、２．１２％収率）を淡黄色の固体として得た。
方法１５
実施例１６８：４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）プテリジン
Figure 2024519497000487
 ステップ１：ＤＭＡ（４ｍＬ）中の亜鉛末（６．１３当量、３９２ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物に、グローブボックス内のＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ（２．０４当量、３６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＴＭＳＣｌ（２．０４当量、２１７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＡ（２ｍＬ）中の１－ベンジル－４－［（２Ｒ，６Ｒ）－４－ヨード－６－メチル－テトラヒドロピラン－２－イル］ピラゾール（２．０４当量、７６４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。１ｍＬの懸濁液を、アルゴン保護下で２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、３００ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．０７２２当量、５０ｍｇ、０．０７０６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＵＶ２５４、シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、２－（（２Ｒ，６Ｒ）－２－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチルプテリジンを黄色の固体として得た。（１００ｍｇ、１９％収率）。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：２．００３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７；２１４ｎｍで９６．９０％純度。
ステップ２：メタノール（３０ｍＬ）中の２－［（２Ｒ，６Ｒ）－２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－６－メチル－テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、８０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６．２１当量、１００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（３滴）を添加した。反応混合物を、Ｈ２下にて８０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＭｅＯＨ（２ｍＬ、７Ｎ）中のＮＨ３に注ぎ、分取ＴＬＣ（Ｓｉｌｉｃ、ＵＶ ２５４、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、過還元中間体を黄色の固体として得た。（５０ｍｇ、８９％収率）。次いで、粗中間体をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＭｎＯ２（５０．０当量、６６０ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－２－［２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］プテリジン（７．１ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ、１０．７１％収率）を白色の固体として得た。
方法１６
実施例２０１：５－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン
Figure 2024519497000488
 ステップ１：ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－メトキシ－３－ピリジル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２．００当量、２１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下に置き、次いで、ＭｅＩ（１．００当量、１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、５－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（１５ｍｇ、０．０３２４ｍｍｏｌ、３０．００％収率）を緑色の固体として得た。
方法１７
実施例２０３：３－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチルプテリジン－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 2024519497000489
 ステップ１：ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－メトキシ－３－ピリジル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、４５ｍｇ、０．０９７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中のＴＭＳＩ（１．００当量、１９ｍｇ、０．０９７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、Ｎ２保護下にて０℃で１６時間撹拌した。１６時間後、ＬＣ－ＭＳは、ＤＰ／ＳＭ＝１／２を示した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（３０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を濃縮して、粗３－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－２－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン（５０ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ、２０．６２％収率）を黄色の固体として得て、これを精製することなく以降のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：１．３９分、ｍ／ｚ：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍで１８％純度。
ステップ２：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－２－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１．００当量、５０ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．００当量、１４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、及びＭｅＩ（５．００当量、１４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水（３０ｍｌ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、３－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－２－イル］－１－メチル－ピリジン－２－オン（５．０ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ、５３．８７％収率）を白色の固体として得た。
表Ｂ．例示的な化合物
表Ｂにおいて以下に開示される化合物を、本開示の方法又は類似の方法によって作製した。表Ｂの化合物を合成するために必要な適切な試薬、出発物質、及び条件は、当業者には明らかであろう。「（＋／－）」で指定された化合物を、同じ相対立体化学（すなわち、シス又はトランス）を共有するジアステレオマーの混合物として単離した。「（ｒａｃ）」で指定される化合物を、示される化合物の全ての可能な立体異性体の混合物として単離した。いずれの指定も欠いている化合物を、示される具体的な立体化学で単離し、それにより、示される具体的な立体異性体は、単離された生成物の少なくとも９０％を構成した。
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実施例Ａ２－２：例示的な化合物の合成
Ｉ－１０７６及びＩ－１０８１の合成
Figure 2024519497000570
 ステップ１：ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の６，８－ジクロロ－２，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｂ］ピラジン（１．００当量、４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（１．５０当量、５４５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３．００当量、０．８７ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した（３１％、３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋ｐｏｓ）。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）により精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－４－（８－クロロ－２，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン３Ａ １５０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、２１．４４％収率）及び（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－クロロ－２，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－８－イル）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン３Ｂ（１５０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、２１％収率）の混合物を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．９；純度＝８８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８７３分。
ステップ２：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．１０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－４－（８－クロロ－２，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（１．００当量、５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－クロロ－２，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－８－イル）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（１．００当量、５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４．００当量、４２ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）及び（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）ボロン酸（６．００当量、１３１ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１００当量、９．２ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する２つのピークが検出されたことを示した（２０％及び３９％、４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋ｐｏｓ）。混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（水－ＦＡ）－ＡＣＮ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）によって精製し、凍結乾燥させて、２つの粗生成物を得た。粗生成物１を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｒ）－４－［８－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル］－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（３１ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ、５０％収率）を黄色の固体として得た。粗生成物２を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４）によって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｒ）－４－［６－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－８－イル］－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン、Ｉ－１０８１（３２ｍｇ、０．０６４５ｍｍｏｌ、５１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．３；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９４６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９１－１．０５（ｍ，４Ｈ）１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）２．４７－２．４８（ｍ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）２．６８－２．７５（ｍ，１Ｈ）２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７８，１１．４３Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｔｔ，Ｊ＝７．３２，３．７４Ｈｚ，１Ｈ）３．７３－３．８１（ｍ，１Ｈ）４．５２－４．５７（ｍ，１Ｈ）４．５７－４．６６（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２５，１．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）７．５５－７．６１（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）．ピーク２、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．３；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８５３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９０－１．０６（ｍ，４Ｈ）１．１６－１．２５（ｍ，３Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，６Ｈ）２．７７－２．９０（ｍ，１Ｈ）３．００－３．１５（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．２７，３．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．９４－４．０７（ｍ，１Ｈ）４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６４，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．４３－７．５１（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９４，１．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｔ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｉ－１０８６の合成
Figure 2024519497000571
 ステップ１：乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキサゾール（３．００当量、１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－（６，７－ジメチル－４－メチルスルファニル－プテリジン－２－イル）－６－メチル－モルホリン（１．００当量、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＴＣ（２．２０当量、１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．３０当量、５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで３分間洗い流した。褐色の懸濁液をアルゴン下で８時間照射した（３６５ｎｍ）。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物（５５％、Ｒｔ：０．９３３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで４４７．４）が検出されたことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させて、粗生成物を得た。生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ １００×２５ｍｍ×４ｕｍ；条件：水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［６，７－ジメチル－４－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６３％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．４．保持時間＝０．９３３分。ＬＣ－ＭＳ。Ｒｔ：０．６５１分、ｍ／ｚ：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。２２０ｎｍで１００％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７５．９９（ｓ，１Ｆ）．
化合物Ｉ－１０９６の合成
Figure 2024519497000572
 ステップ１：ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－１－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）エタノン（１．００当量、７００ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）及びＮ－［２－（ベンジルアミノ）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００当量、１８９８ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．６０当量、９９８ｍｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。混合物を水に注いだ。水層をＥＡ（１００ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００×５）ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）Ｒｆ＝０．５によって精製した。Ｎ－［２－［ベンジル－［２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－オキソ－エチル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、６０％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，５Ｈ），５．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１６－１．０２（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２：ジオキサン（１．００当量、２．０ｍＬ、０．７５３ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（６ｍＬ）中のＨＣｌ ４Ｍ中のＮ－［２－［ベンジル－［２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－オキソ－エチル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００当量、３００ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）の溶液に、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残留しなかったことを示した。黄色の固体を沈殿させた。混合物にＰＥ（１０ｍＬ）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌し、混合物を濾過し、濾過ケーキをＰＥで洗浄して、粗生成物を得た。４－ベンジル－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン（２００ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ、９５％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－ベンジル－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－ピラジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．００当量、４５ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、いくらかの出発物質が残留し、更なるシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．００当量、６７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）が添加されたことを示した。１時間後、ＬＣＭＳは、出発物質が残留し、出発物質が形成されたことを示した。１２時間後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。粗生成物を更に精製することなく次のステップで直接使用した。１－ベンジル－３－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピペラジン（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、７５％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＥＳＩ＋．
ステップ４：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－ベンジル－３－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピペラジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．００当量、０．０６１ｍＬ、０．７０８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．５０当量、１１６ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完了した反応を示した。混合物を水に注いだ。水層をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０×５）ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、所望の生成物Ｒｆ＝０．５であった。４－ベンジル－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、４７％収率）を無色の油として得た、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の４－ベンジル－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００当量、５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボノクロリジン酸２，２，２－トリクロロエチル（１．００当量、２７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～８２％、１０分）により精製し、凍結乾燥させた。Ｏ４－（２，２，２－トリクロロエチル）２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸塩Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ、０．０５９９ｍｍｏｌ、４５．７９％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：酢酸（２ｍＬ）中のＯ４－（２，２，２－トリクロロエチル）２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチル（１．００当量、３５ｍｇ、０．０７４８ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（２．０４当量、１０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下にて２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残留したことを示した。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残留しなかったことを示した。亜鉛粉末（２．０４当量、１０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を濾過し、濾過ケーキを１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）に注ぎ、ガスが生成されなくなるまで撹拌した。濾過液をＮＨ３．Ｈ２Ｏによって７．０にＰＨ調整した。水層をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（３０ｍＬ）で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ、５５．７７％収率）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００当量、２０ｍｇ、０．０６８４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（０．５００当量、１１ｍｇ、０．０３４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．００当量、０．０４８ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水に注ぎ、水層をＥＡ（５０ｍＬ）で３回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０×５）ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物を更に精製することなく次のステップで直接使用した。４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０２４２ｍｍｏｌ、３５．３４％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００当量、２０ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１８９当量、０．５０ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物のｐＨを、ＮＨ３ Ｈ２Ｏによって７に調整し、濃縮して粗生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１７％～４７％、１０分）により精製し、凍結乾燥させた。
４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－［３－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル］－６，７－ジメチル－プテリジン（２．０ｍｇ、０．００３８４ｍｍｏｌ、１１．１１％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０２－５．０１（ｍ，１Ｈ），５．１２－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３０－３．０８（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．５６（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１０９９の合成
Figure 2024519497000573
 ２５℃のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－７－メチル－プテリジン（１．００当量、２５０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）及びジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（４．００当量、６３２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（６．００当量、４１５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら添加し、Ｎ２で３０秒間泡立てた。反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４９％の反応物質が消費され、３０％の所望の質量が検出されたことを示し、反応溶液を逆カラム（ＦＡ）で精製し、凍結乾燥させて、粗製物を得て、次いで、これを分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、凍結乾燥させて、４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－メチル－プテリジン（１９ｍｇ、０．０３６７ｍｍｏｌ、６．８２％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４．９；純度＝９８．４％（２２０ｎｍ）。保持時間＝１．０２５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７８－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．６０（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．１５－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９７（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１１０４の合成
Figure 2024519497000574
 ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＴＥＡ（２．００当量、０．０６３ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－４－（８－クロロ－２，３－ジメチルピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルモルホリン及び（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－クロロ－２，３－ジメチルピリド［２，３－ｂ］ピラジン－８－イル）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルモルホリン（１．００当量、９０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（３．００当量、４５ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．１０００当量、１３ｍｇ、０．０２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２の雰囲気下でＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５００当量、２．５ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した（１４％及び２０％、４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋ｐｏｓ）。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（水（ＦＡ）－ＡＣＮ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）によって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｒ）－４－［６－（２－シクロプロピルエチニル）－２，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－８－イル］－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（１３ｍｇ、０．０２９１ｍｍｏｌ、１２．９０％収率）を黄色の固体として得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１、ｒｆ＝０．３）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－４－［８－（２－シクロプロピルエチニル）－２，３－ジメチル－ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル］－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（７．９ｍｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ、８．０２％収率）を黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．２；純度＝９８．２％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８３６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８０－０．８６（ｍ，２Ｈ）０．９１－１．０３（ｍ，６Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ）１．６２（ｔｔ，Ｊ＝８．２７，４．９９Ｈｚ，１Ｈ）２．６３（ｄ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，６Ｈ）２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０１，１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．９５－３．０５（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｔｔ，Ｊ＝７．３８，３．６９Ｈｚ，１Ｈ）３．９０－４．００（ｍ，１Ｈ）４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ）４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，２．３１Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２９．２；純度＝９８．２％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９０３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８０－０．８８（ｍ，２Ｈ）０．９２－１．０５（ｍ，６Ｈ）１．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，３Ｈ）１．６２－１．７５（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，６Ｈ）２．６４－２．７０（ｍ，１Ｈ）２．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）３．６４－３．７８（ｍ，２Ｈ）４．４５－４．６２（ｍ，３Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）．
Ｉ－１１１９の合成
Figure 2024519497000575
 テフロンコーティングした磁気撹拌棒を備えたガラスバイアルに、（７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－イル）酢酸メチル（１．０当量、１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）、及びＴＨＦ（０．２５ｍＬ）を充填した。バイアルを撹拌しながら０℃の氷浴中で冷却した。炭酸カリウム（１．０当量、２．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で９０分間、２２℃で４日間撹拌した。反応混合物を５％クエン酸（水性）（２５μＬ）でクエンチし、減圧下で蒸発乾固させた。粗残留物質を、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨの溶出勾配を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（事前充填型Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ＧＯＬＤカラム、１２ｇ ＳｉＯ２）により精製して、（７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－イル）メタノール（４．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、４７％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｔｒ＝１．３８分；［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．２（ｏｂｓ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δＨ ７．８７（１Ｈ，ｓ），７．６８－７．７３（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．６Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．６３－３．６７（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１．８５－１．９４（３Ｈ，ｍ），０．９７－１．００（２Ｈ，ｍ），０．８９－０．９５（２Ｈ，ｍ）．全ての温度は摂氏（℃）で報告され、補正されていない。試薬グレードの化学物質及び無水溶媒を商業的供給源から購入し、別段の記載がない限り、更に精製することなく使用した。１５～２００ｍＬ／分の溶離液流量範囲、ＵＶ検出（２５４及び２２０ｎｍ）とともに、事前パッケージ型使い捨てＳｉＯ２固定相カラムを使用して、フラッシュクロマトグラフィーをＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ機器上で実施した。ＤＡＤ検出器（１９０ｎｍ～３００ｎｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ機器を使用して、分析ＨＰＬＣクロマトグラムを実施した。質量スペクトルを、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ検出器を用いて１３０℃で記録した。質量分析計は、陽イオンモードで動作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備え、０．３秒のスキャン時間でｍ／ｚ １５０～８００をスキャンするように設定された。３．５分の実行のために１．０ｍＬ／分で５分間にわたってＨ２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）中の１０％～９５％のＡＣＮの低ｐＨ緩衝液勾配を使用して、Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ（５Ｍ、２．０×３０ｍｍ）上のＵＰＬＣ／ＭＳによって生成物及び中間体を分析した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ ＮＭＲ（ＡＳ ４００）上で記録した。化学シフトは、テトラメチルシラン標準から１００万分の１単位で報告される。
化合物Ｉ－１１２４の合成
Figure 2024519497000576
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２－クロロ－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、８０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（１．１０当量、５１ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．００当量、０．５４ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．７０２分、５２８．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を［Ｎａ２ＳＯ４］上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（水（ＦＡ）－ＡＣＮ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０ｕｍ）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（４７ｍｇ、０．０８８９ｍｍｏｌ、３９．６５％収率）を黄色の固体（単一のエナンチオマー）として得た、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８．１；純度＝９９．０４％（２２０ｎｍ）；保持時間＝１．０６３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ）１．０８－１．１６（ｍ，２Ｈ）１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｓ，３Ｈ）２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，１１．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．０４－３．１４（ｍ，１Ｈ）３．５１－３．６４（ｍ，１Ｈ）３．７７－３．８９（ｍ，１Ｈ）４．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１３Ｈｚ，１Ｈ）４．８６－５．２１（ｍ，２Ｈ）７．４８－７．６３（ｍ，４Ｈ）７．７８－７．８５（ｍ，１Ｈ）．
化合物Ｉ－１１２９の合成
Figure 2024519497000577
 ステップ１：ブタン－２，３－ジオンを、８サイクルにわたってＤ２Ｏ及びＤ２ＳＯ４を使用することによって重水素化した。各サイクルについて、Ｄ２Ｏ及びＤ２ＳＯ４の量を、サイクルで使用されるブタンジオンの量に応じて調整した。第１のサイクルについて、Ｄ２Ｏ（８．６１当量、１００．００ｇ、５０００ｍｍｏｌ）中のブタン－２，３－ジオン（１．００当量、５０．００ｇ、５８１ｍｍｏｌ）に、Ｄ２ＳＯ４（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を９５℃で１２時間撹拌した。部分的に重水素化されたブタン－２，３－ジオンを、９８℃で大気圧下にて蒸留することによって単離した。このようにして単離された部分的に重水素化されたブタン－２，３－ジオンを、次のサイクルで更に精製することなく使用した。最終サイクル後、１，１，１，４，４，４－ヘキサジュウテリオブタン－２，３－ジオン（１２．５０ｇ、１３６ｍｍｏｌ、６８．７１％収率）を、９８℃で大気圧下にて蒸留することによって単離した。このようにして単離されたものを、次の反応で更に精製することなく使用した。１，１，１，４，４，４－ヘキサジュウテリオブタン－２，３－ジオンの９８．９２原子％Ｄは、内部標準としてＭｅＯＨを使用することによってＨ ＮＭＲを受けた。
ステップ２：ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリミジン－４，５－ジアミン（１．００当量、１８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣａＳＯ４（５．００当量、６８４ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）及び１，１，１，４，４，４－ヘキサジュウテリオブタン－２，３－ジオン（１．５０当量、１３９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたことを示し、主要ピークはＭＳ（２３３．７［Ｍ］＋；ＥＳＩ＋、ＬＣ－ＲＴ：０．７４８分）を示した。混合物を室温まで冷却し、アセトニトリル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、２，４－ジクロロ－６，７－ビス（トリジュウテリオメチル）プテリジン（１９０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、８０．３７％収率）を淡褐色の固体として得た。三つ口に、２，４－ジフルオロ－１－ヨード－ベンゼン（１．００当量、５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を装備し、フラッシュを密封し、Ｎ２で３回パージし、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、溶液を撹拌しながら－４０℃まで冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．ＴＨＦ中３Ｍ）（１．１０当量、１．８ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴加し、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物を－６０℃まで更に冷却し、ＺｎＣｌ２（０．ＴＨＦ中５Ｍ、１．００当量、４．２ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応溶液が白色の綿状塊になり、反応混合物を室温まで徐々に加温させ、１時間撹拌した。白色の綿状塊は、無色の溶液になり、次いで、次のステップに使用された。
ステップ３ Ｎ２雰囲気下の密封ボトルに、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６，７－ビス（トリジュウテリオメチル）プテリジン（１．００当量、４０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．０５００当量、６．０ｍｇ、０．００８５１ｍｍｏｌ）を充填し、Ｎ２で３回パージし、次いで、０℃まで冷却し、クロロ－（２，４－ジフルオロフェニル）亜鉛（１．２０当量、４４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、２５℃まで加温し、２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を黄色から暗褐色に変化させた。ＬＣＭＳは、原材料が消費されたことを示し、主要ピークは所望のＭＳ（３１１．７［Ｍ＋Ｈ－１］＋；ＥＳＩ＋）を示した。反応物に水（５ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出し、有機物を５ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝０／１、Ｒｆ＝０．７）によって精製して、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ビス（トリジュウテリオメチル）プテリジン（２５ｍｇ、０．０７９９ｍｍｏｌ、４６．９９％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８４－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４：（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ビス（トリジュウテリオメチル）プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ビス（トリジュウテリオメチル）プテリジン（１．００当量、２５ｍｇ、０．０７９９ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（１．５０当量、２５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．００当量、４１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で２０分間撹拌した。淡黄色から褐色への反応物。ＬＣＭＳは、原材料が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ－２（４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ＋、ＬＣ－ＲＴ：１．０１４分）を示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出し、有機物を５ｍｌの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝０／１、Ｒｆ＝０．５）によって精製し、固体を得て、次いで、凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ビス（トリジュウテリオメチル）プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（５．３ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ、１３．５３％収率）を黄色の固体として得て、これがＨ ＮＭＲを受けた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１．９；純度＝９８．６７％（ＵＶ＝２２０ｎｍ）。保持時間＝１．０１１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．１５－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９９（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１１４４の合成
Figure 2024519497000578
 ステップ１：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３－アミノプロパン－１－オール（１．００当量、２０００ｍｇ、２６．６ｍｍｏｌ）及びＮｓＣｌ（１．２０当量、７０８１ｍｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（３．００当量、６．９ｍＬ、７９．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望のＭＳを含まない主要ピーク（８５％、Ｒｔ：０．５３３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３４４．２）を示した。混合物を０℃の水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１～０／１、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．６）によって精製して、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（６．２０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、８９．４６％収率）を白色の固体として得て、これをＬＣＭＳによってチェックした：（Ｍ－Ｈ２Ｏ）＋＝２４２．７；純度＝９１％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．３９６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｔｄ，Ｊ＝５．８，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：アセトン（１０ｍＬ）中のＮ－（３－ヒドロキシプロピル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（１．５０当量、４２３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（１．００当量、２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．００当量、４４９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１．００当量、１８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたこと、及び所望の質量を有する主要ピーク（３５％、Ｒｔ：０．８３２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで４０９．２）を示した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．５）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソエチル）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（２８０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、５６．９５％収率）を黄色の固体として得て、ＬＣＭＳ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．９；純度＝１００％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．６１４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３９－８．３３（ｍ，２Ｈ），８．０６－８．００（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２０－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０９（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：ＤＣＭ（２６ｍＬ）中のＮ－（２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソエチル）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－４－ニトロベンゼンスルホンアミド（１．００当量、２６０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＳ（５．００当量、３６９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＭＳＯＴｆ（５．００当量、０．５８ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望の質量を有する主要ピーク（７０％、Ｒｔ：０．５９０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３９３．０）を示した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、真空中で粗生成物を得た。粗生成物を、溶出されたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．６）によって精製して、２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－１，４－オキサゼパン（２４０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ、９６．０７％収率）を黄色の固体として得て、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．１；純度＝９９％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．５８７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４０－８．３５（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝３．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝５．９，８．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９９（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（（４－ニトロフェニル）スルホニル）－１，４－オキサゼパン（１．００当量、１８０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．００当量、３１７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、チオフェノール（５．００当量、２５２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたこと（１２％、Ｒｔ：０．５５９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで２０８．１）、及び６６％のチオフェノールを示した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。水相を凍結乾燥させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（１５ｍＬ）中で粉砕した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４－オキサゼパン（９０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、９４．６７％収率）を黄色の油として得て、これを、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．１；純度＝６４．６％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．６２７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔｄ，Ｊ＝５．５，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，８．０，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔｔ，Ｊ＝３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝５．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４－オキサゼパン（１．００当量、１４ｍｇ、０．０６５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．００当量、０．０３２ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチルプテリジン（１．００当量、２０ｍｇ、０．０６５２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、９４％の所望の生成物（９４％、Ｒｔ：０．９４６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで４７８．３）を示した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチルプテリジン－２－イル）－１，４－オキサゼパン（１２ｍｇ、０．０２５８ｍｍｏｌ、３９．５０％収率）を黄色の固体として得た、ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．３；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９３９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．９０－０．９７（ｍ，２Ｈ）１．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６３Ｈｚ，３Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１３，１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．６５－３．８０（ｍ，２Ｈ）４．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．６７－４．８４（ｍ，２Ｈ）７．２７－７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４４－７．５５（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５－７．７４（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）δ ｐｐｍ ７．８３－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｔｄ，Ｊ＝５．５，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔｄ，Ｊ＝４．８，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，８．９，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１６－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．００－０．９２（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１０７．２２－－１０７．４４（ｍ，１Ｆ），－１０７．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．９，２４．０Ｈｚ，１Ｆ）．
化合物Ｉ－１１４７の合成
Figure 2024519497000579
 ステップ１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メタノール塩酸塩（１．００当量、５００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（１．２０当量、７４５ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．７８９分、２７２．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、９３．６％の所望の生成物を示した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［（２Ｒ）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－イル］メタノール（７２０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、７６．８８％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．４６８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．０；２２０ｎｍで９４．３％純度。
ステップ２：ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の［（２Ｒ）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－イル］メタノール（１．００当量、４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１．２０当量、７５０３ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応溶液を２５℃まで加温し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．４４６分、２７０．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、６１％の所望の生成物を示した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、重炭酸ナトリウム飽和溶液によってｐＨを７～８に調整した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＴＬＣ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．５５）によって精製して、（２Ｒ）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－カルバルデヒド（３．１０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、７８．０８％収率）を白色の結晶として得て、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．４２（ｓ，３Ｈ）３．１８－３．３１（ｍ，１Ｈ）３．３７－３．５４（ｍ，３Ｈ）３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８８，９．０７，２．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．８１－３．８９（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５７，３．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ）７．５８－７．６６（ｍ，２Ｈ）９．５２（ｓ，１Ｈ）であった。
ステップ３：メタノール（６０ｍＬ）中の１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（１．３０当量、２６８９ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．００当量、２９７６ｍｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（１．３０当量、２６８９ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２雰囲気下にて２５℃で滴加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．５６８分、２６６．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、８３％の所望の生成物を示した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（８０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＴＬＣ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．７０）によって精製して、（２Ｓ）－２－エチニル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（２．５０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、７７．７９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．５７０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．０；２２０ｎｍで８８．９％純度。
ステップ４：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のシクロプロパンアミン（１．２０当量、０．３２ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルアミン（６．００当量、２．４ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）及び２－アジド－１，３－ジメチル－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イウム；ヘキサフルオロホスフェート（１．００当量、１０７５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて３０℃で１時間撹拌した。次いで、（２Ｓ）－２－エチニル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、１０００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．２００当量、１８８ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、及び（＋）－Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム（０．５００当量、３７３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。反応混合物を７０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８５１分、３４９．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、９３．３％の所望の生成物を示した。反応混合物を、フィルターを通して濾過した。濾過ケーキをＭｅＣＮ（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（８０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＴＬＣ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．３５）によって精製して、（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルトリアゾール－４－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．１７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、８９．１０％収率）を淡黄色の固体として得て、これがＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）を受けた：ＲＴ＝０．８５８分、３４９．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、９９．１％の所望の生成物を示した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．８５８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．１；２２０ｎｍで９９．１％純度。
ステップ５：メタノール（５０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルトリアゾール－４－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｍｇ（１２．０当量、４１３ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）（粉末）及びＭｇ（１２．０当量、４１３ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）（チップ）を２５℃で添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＣＤ／１．５分）：ＲＴ＝０．２３４分、１９５．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、５０．８％の所望の生成物を示し、ＲＴ＝０．８７０分、３４９．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、４７．７％の出発物質を示した。次いで、Ｍｇ（１２．０当量、４１３ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）（粉末）及びＭｇ（１２．０当量、４１３ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）（チップ）を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＣＤ／１．５分）：ＲＴ＝０．２９２分、１９５．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、７４．３％の所望の生成物を示し、ＲＴ＝０．８８５分、３４９．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、２０．８％の出発物質を示した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルトリアゾール－４－イル）モルホリン；４－メチルベンゼンスルホン酸（７７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、７１．７５％収率）を白色の固体として得た。粗製物を、更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ６：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．００当量、０．０９１ｍＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（１－シクロプロピルトリアゾール－４－イル）モルホリン；４－メチルベンゼンスルホン酸（１．２０当量、６０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、反応混合物を１００℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．９３３分、４６５．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、４８．８％の所望の生成物を示した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム、［Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ］；移動相：［ＡＣＮ］及び［Ｈ２Ｏ］（条件：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３９％～６９％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。ＲＴ：［７分］）によって精製して、２－（１－シクロプロピルトリアゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（３２ｍｇ、０．０６８０ｍｍｏｌ、４９．６８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ ５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＭｅＯＨ＋ＡＣＮの相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：ＣＯ２中の４０％ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）流量：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡ、カラム温度：３５℃；背圧：１００バール）は、２つのピークを示し、比は、２５．９：７４．１であった。２．２ｍｇの生成物を送達し、２９．４ｍｇを手元に保持した。Ｉ－１１４７、ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．９２０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２；２２０ｎｍで１００％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．１４－１．２２（ｍ，２Ｈ）１．２３－１．２８（ｍ，２Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）３．３３－３．４３（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｔｔ，Ｊ＝７．３７，３．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｔｄ，Ｊ＝１１．５８，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，１．９０Ｈｚ，１Ｈ）４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）４．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）５．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｔｄ，Ｊ＝９．４８，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．２５，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．６７－７．７７（ｍ，１Ｈ）．
化合物Ｉ－１１５５、Ｉ－１２４９、及びＩ－１２４４の合成
Figure 2024519497000580
 ステップ１：メタノール（１０ｍＬ）中の３－アセチルアゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（１．００当量、１０００ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ（０．１００当量、８６ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の混合物に、臭素（１．００当量、０．２２ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を３５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、１４％の出発物質が残留し、３３％の所望のＭＳ（３１１．７［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。ｐＨをＮａＨＣＯ３で７に調整し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮して、残留物を得た。溶液を、シリカ上のカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。３－（２－ブロモアセチル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（３２７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２４．４３％収率）を黄色の油として得て、次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４０－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２：アセトン（８ｍＬ）中の３－（２－ブロモアセチル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（１．００当量、３００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－４－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（１．５０当量、３７５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．００当量、３９８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１．００当量、１６０ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、７１％の所望のＭＳ（４９２．１．０［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液を、シリカ上のカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。３－［２－［（４－ニトロフェニル）スルホニル－［ｒａｃ－（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ］アセチル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（２７０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、５４．３０％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７５－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－［２－［［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－（４－ニトロフェニル）スルホニル－アミノ］アセチル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（１．００当量、２７０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＳ（５．００当量、６３０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＴＭＳＯＴｆ（５．００当量、６１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、８８％の所望のＭＳ（４７６．０［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。組み合わせた混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）によって抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液をフラッシュクロマトグラフィー（０．７ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、ＰＥ：ＥＡ＝１：１、２５４ｎｍでの検出）によって精製し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。３－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－４－（４－ニトロフェニル）スルホニル－モルホリン－２－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（２６０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、８９．５８％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４６－８．３８（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ＝１．９，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－４－（４－ニトロフェニル）スルホニル－モルホリン－２－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（１．００当量、２６０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．００当量、３７８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、チオフェノール（５．００当量、３０１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、５０％の所望のＭＳ（２９０．９［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮して、残留物を得た。組み合わせた水相をＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、一晩静置し、リサイクルバケットに注いだ。溶液を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１０分）によって精製し、精製溶液を凍結乾燥させて褐色の油を得た。３－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（７４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、４６．６１％収率）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４０－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．１０－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の３－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（１．００当量、１０ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ）の混合物に、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１１ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．００当量、０．０１８ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、５１％の所望のＭＳ（５６１．２［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％～８５％、１０分）によって精製し、精製溶液を凍結乾燥させて黄色の固体を得た。Ｉ－１１５５（３．４ｍｇ、０．００５９８ｍｍｏｌ、１７．３６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ：１．０４７分、ｍ／ｚ：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。２１４ｎｍで９７．４４１％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７６－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，３Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，６Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．６８３分、２１４ｎｍで９９．２９７％純度。キラル純度：Ｒｔ：１．９８８分、１００．００％
ステップ６：エタノール（０．５０００ｍＬ）及び水（０．５０００ｍＬ）中の１－［３－［（２Ｓ，６Ｒ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン－２－イル］アゼチジン－１－イル］－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（１．００当量、１０ｍｇ、０．０１９１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．００当量、７．９ｍｇ、０．０５７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を４０℃で１時間撹拌して黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、５９％の所望のＭＳ（４２７．１［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）によって精製し、精製溶液を凍結乾燥させて、黄色の固体を得た。Ｉ－１２４９（３．１ｍｇ、０．００５９４ｍｍｏｌ、３１．０５％収率）を黄色の固体として得た。（９０％純度、不純物及びＡＣＮと混合された）。Ｉ－１２４９：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：０．６５２分、ｍ／ｚ：４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。２１４ｎｍで９６．１１８％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．２１－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．２７（ｍ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ：１．６４７分、２１４ｎｍで８９．９９１％純度
ステップ７：無水酢酸（３４８当量、１．０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－（アゼチジン－３－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（１．００当量、１３ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で０．５時間撹拌して、赤色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、５６．６％の所望のＭＳ（４６９．１［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。溶液を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～７３％、２分）によって精製し、精製溶液を凍結乾燥させて、褐色の油を得た。ＬＣＭＳは、６７．４％の所望のＭＳ（４６９．０［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。溶液を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｒｆ＝０．３）によって再精製し、精製溶液を濃縮して、黄色の油を得た。精製溶液を凍結乾燥させて、黄色の固体を得た。Ｉ－１２４４（２．７ｍｇ、０．００５２６ｍｍｏｌ、１７．２７％収率）を黄色の固体として得た。（９０％純度、不純物及びＡＣＮと混合された）。Ｉ－１２４４：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：０．７６８分、ｍ／ｚ：４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。２１４ｎｍで９５．９９９％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７５－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｔ，Ｊ＝２．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．１３６分、２１４ｎｍで９４．７２１％純度。
化合物Ｉ－１１６０の合成
Figure 2024519497000581
 ステップ１：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－ヨード－２－メトキシ－ピリジン（１．００当量、１０００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウムクロリド複合体（１．２０当量、３．９ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、３０分間撹拌し、次いで、２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．１０当量、６４４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費され、所望のＭＳを有する主要ピーク（１８５．７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ＋）が検出されたことを示した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（水性２０ｍＬ）によってクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機物を１０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．６）によって精製して、２－クロロ－１－（２－メトキシ－３，４－ジヒドロピリジン－４－イル）エタノン（４６０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、５７．６２％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３８－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９８（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２：アセトン（２０ｍＬ）中のＮ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．５０当量、４０７７ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１－（２－メトキシ－４－ピリジル）エタノン（１．００当量、２２００ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．００当量、４９１４ｍｇ、３５．６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１．００当量、１９６８ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳを示した（３７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ＋；ＬＣ－ＲＴ：０．９１１分）。反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機物を２０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－Ｎ－［２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－２－オキソ－エチル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１３００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、２８．９８％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．４３（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．２２（ｍ，３Ｈ）．
ステップ３：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＮ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－Ｎ－［２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－２－オキソ－エチル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、１４００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（５．００当量、２１４６ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（５．００当量、３．３ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳを示した（３６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ＋、ＬＣ－ＲＴ＝０．９４０分）。反応物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、（２Ｒ）－６－（２－メトキシ－４－ピリジル）－２－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジン（１２５０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、９３．７５％収率）を淡黄色の油として得た。
ステップ４：メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）－６－（２－メトキシ－４－ピリジル）－２－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジン（１．００当量、３００ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３．４０当量、３００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＨ２で３回パージし、次いで、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下にて３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳを示した（３６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ＋、ＬＣ－ＲＴ＝０．９７０分）。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残留物を得て、次いで、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／３、Ｒｆ＝０．６）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ、６６．３０％収率）を白色の固体として得た。
ステップ５：メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、１５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（粉末、１０．６当量、１０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及びＭｇ（チップ、１０．６当量、１０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、混合物をＮ２下にて８０℃で１２時間撹拌した。白色の懸濁液が形成された。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたこと、及び所望のＭＳを有する主要ピーク（２０８．８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ＋、ＬＣ－ＲＴ：０．２５１分）を示した。反応物にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗（２Ｓ，６Ｒ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－６－メチル－モルホリン（１３０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、１５０．８３％収率）を白色の固体として得た。
ステップ６：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－６－メチル－モルホリン（１．００当量、１００ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１．００当量、１７１ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．００当量、２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳを示した（４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ＋、ＬＣ－ＲＴ：０．８８８分）。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機物を５ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－（２－メトキシ－４－ピリジル）－６－メチル－モルホリン（４．９ｍｇ、０．０１０１ｍｍｏｌ、２．１１％収率）を黄色の固体として得て、これがＨ ＮＭＲを受けた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．２；純度＝９８．５５％（ＵＶ＝２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９１０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１８－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１４－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．９１－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．２０－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．３４（ｍ，３Ｈ）．
Ｉ－１１７０の合成
Figure 2024519497000582
 Ｎ２下の火炎乾燥させたマイクロ波バイアルに、ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒ（０．０５当量、４．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、クロロ（インダン－５－イル）亜鉛（４．００当量、３．９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で充填し、次いで、混合物を０℃まで冷却した。ＭｅＣＮ（０．４２ｍＬ）を添加し、続いて２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－４－メチルスルファニル－プテリジン（１．００当量、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の５０％～１００％ＥｔＯＡｃ、続いて、ＤＣＭ洗浄液中の０～２０％ＭｅＯＨの勾配を使用した１０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカラム上の順相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を減圧下で蒸発させて、ジアステレオ異性体の混合物として所望の類似体を得た。所望のシスジアステレオマーを、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（ｐＨ＝１０．０）及びＡＣＮ（６５～８５％）を使用した分取ＨＰＬＣ精製（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５ｕｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍ）によって単離した。４－インダン－５－イル－６，７－ジメチル－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］プテリジン（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３７％収率）。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３－ｄ，４００ＭＨｚ）：δＨ ８．１６－８．２０（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．７７－３．８４（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．０１（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．４Ｈｚ），２．７９（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．２，０．０Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．１０－２．２６（５Ｈ，ｍ），１．０５－１．０９（２Ｈ，ｍ），０．９３－０．９８（２Ｈ，ｍ）．
Ｉ－１１８２の合成
Figure 2024519497000583
 テフロンコーティングした磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥させたガラスバイアルに、４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－プテリジン（方法３７を介して調製された）（１．００当量、２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．２５当量、９．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）をＡｒ（ｇ）下で充填した。脱気した無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）を添加し、バイアルを密封し、Ａｒ（ｇ）下でパージした。ＴＨＦ中のブロモ（シクロブチル）亜鉛（１．５当量、０．２１ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）の０．３７Ｍ溶液を添加し、反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）でクエンチした。層を分離し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）及びブラインで洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗残留物質を、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨの溶出勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＲｅｄｉＳｅｐ ＧＯＬＤカラム、１２ｇ ＳｉＯ２）によって精製して、２２ｍｇの粗生成物を生じさせた。これを、ｐＨ３．８の１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム中のＭｅＣＮの溶出勾配（５０～７０％）を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５ｕｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍカラム）によって更に精製して、４－（４－シクロブチル－２－フルオロ－フェニル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－プテリジン（３．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：４９９．３［Ｍ＋１］＋，ＬＣ－ＲＴ：１．８０分。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δＨ ７．７３（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．３Ｈｚ），３．６３－３．７４（４Ｈ，ｍ），３．４１－３．５０（１Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．２８－２．３７（２Ｈ，ｍ），２．１４－２．２４（２Ｈ，ｍ），１．８７－２．０４（６Ｈ，ｍ），０．９８－１．００（２Ｈ，ｍ），０．８９－０．９４（２Ｈ，ｍ）．
Ｉ－１１８７の合成（Ｉ－１１９２及びＩ－１１９７のための同じ一般的方法）
Figure 2024519497000584
 テフロンコーティングした磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥させたガラスバイアルに、４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－プテリジン（方法３７を介して調製された）（１．００当量、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＰＥＰＰＳＩ－ＳＩＰｒ（０．２５当量、１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）をＡｒ（ｇ）下で充填した。脱気した無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を添加し、バイアルを密封し、Ａｒ（ｇ）下でパージした。反応混合物を撹拌しながら４０℃まで加熱し、ブロモ（シクロプロピル）亜鉛２（ＴＨＦ中０．３９Ｍ）（３．０当量、０．８０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴加した。反応混合物を４０℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）でクエンチした。層を分離し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）及びブラインで洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗残留物質を、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨの溶出勾配を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＲｅｄｉＳｅｐ ＧＯＬＤカラム、１２ｇ ＳｉＯ２）によって精製して、４４ｍｇの粗生成物を生じさせた。これを、ｐＨ３．８の１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム中のＭｅＣＮの溶出勾配（４０～６０％）を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５ｕｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍカラム）によって更に精製して、２－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（４－シクロプロピル－２－フルオロフェニル）－６，７－ジメチルプテリジン（２７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、５３％収率）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：４８５．２［Ｍ＋１］＋，ＬＣ－ＲＴ：１．６４分。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δＨ ７．７３（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．６Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．１Ｈｚ），３．６１－３．７２（２Ｈ，ｍ），３．４２－３．４８（１Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．０３－２．０８（２Ｈ，ｍ），１．８７－１．９９（２Ｈ，ｍ），１．０５－１．１１（２Ｈ，ｍ），０．９６－１．０１（２Ｈ，ｍ），０．８７－０．９４（２Ｈ，ｍ），０．８１－０．８４（２Ｈ，ｍ）．
Ｉ－１２０２の合成
Figure 2024519497000585
 ステップ１：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ヨード－１－メチル－ピラゾール（１．００当量、５０００ｍｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体（ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）（１．２０当量、２２ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（３．００当量、９９２０ｍｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物（２０％、Ｒｔ：０．５４１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで１５９．１）が形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ－ＥｔＯＡｃ条件、７０％～１００％）によって精製し、濃縮して、２－クロロ－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）エタノン（１．５０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、３９．３５％収率）をオフホワイトの固体として得て、これが１Ｈ ＮＭＲを受けた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５９．１．保持時間＝０．５４１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：アセトン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）エタノン（１．００当量、５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２．００当量、１３５７ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．００当量、５２３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．００当量、１３０７ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物（３９％、Ｒｔ：０．４８９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３３８．０）が形成されたことを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ－ＥｔＯＡｃ条件、３０％～１００％）によって精製し、濃縮して、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－Ｎ－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－オキソ－エチル］ベンゼンスルホンアミド（５１０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、４７．９５％収率）をオフホワイトの固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．０．保持時間＝０．４８９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：ＴＦＡ（９５．０当量、１５ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）中のＮ－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－Ｎ－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－２－オキソ－エチル］ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、６９６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（１５．２当量、５．０ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、次いで、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物（９９％、Ｒｔ：０．５４９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３２２．１）が形成されることを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）（ｐＨ＞８に調整された）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ－ＥｔＯＡｃ条件、６０％～８０％）によって精製し、濃縮して、２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（６３４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、９５．６３％収率）を淡黄色の油として得て、これが１Ｈ ＮＭＲを受けた：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．１。保持時間＝０．５４９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄｔ，Ｊ＝２．７，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４：メタノール（７０ｍＬ）中の２－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、７００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｍｇ（１２．０当量、６２７ｍｇ、２６．１ｍｍｏｌ）（粉末として）及びＭｇ（１２．０当量、６２７ｍｇ、２６．１ｍｍｏｌ）（チップとして）を２５℃で添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物（８７％、Ｒｔ：０．４２８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで１６８．１）が形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４－メチルベンゼンスルホン酸；２－（１－メチルピラゾール－４－イル）モルホリン（６４０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、８６．５７％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．１．保持時間＝０．４２８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．８６（ｔｄ，Ｊ＝２．６，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）モルホリン。ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸；２－（１－メチルピラゾール－４－イル）モルホリン（１．５０当量、４７３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、３００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５．００当量、０．８１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１００℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物（４５４．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋）が形成されることを示した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物（３９％、Ｒｔ：０．８５９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで４５４．２）が形成されたことを示した。反応混合物を水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、５回）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、［乾燥Ｎａ２ＳＯ４］上で乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ；条件：水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製し、凍結乾燥させて、４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）モルホリン（１３０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、３０．６０％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２．保持時間＝０．８５９分
ステップ６：４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６、７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）モルホリン（１．００当量、１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ）によって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ）－４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６、７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）モルホリン（１６ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ、１２．００％収率）（ＳＦＣにおけるピーク２）を黄色の固体として、（２Ｒ）－４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６、７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（１－メチルピラゾール－４－イル）モルホリン（１４ｍｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ、１０．６９％収率）（ＳＦＣにおけるピーク１を黄色の固体として得た。Ｉ－１２０２：Ｒｔ：０．６７９分、ｍ／ｚ＝４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、２２０ｎｍで１００％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１０８．４３（ｓ，１Ｆ）．
Ｉ－１２１０の合成
Figure 2024519497000586
 ステップ１：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の化合物１（９００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＩＮＴ－２（９２０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＮａ２ＣＯ３（６０３ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下にて７０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．５０分は、（Ｒ）－４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（６－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジメチルプテリジンが消費され、所望のｍ／ｚを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、所望の生成物を褐色の固体（９００ｍｇ、６６．２％）として得た。
ステップ２：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２（９００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、コバルトＴＰＰ（１２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＥｔ３ＳｉＨ（４４０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。次いで、反応混合物をＯ２下にて０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．５０分は、（２Ｒ）－４－（４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－６，７－ジメチルプテリジン－２－イル）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールが消費され、所望のｍ／ｚを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５で溶出する）によって精製して、（２Ｒ）－４－（４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－６，７－ジメチルプテリジン－２－イル）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールを褐色の固体（５００ｍｇ、５３％）として得た。
ステップ３：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）－４－（４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－６，７－ジメチルプテリジン－２－イル）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｍｅ３ＯＢＦ４（１０８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）及び１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（２５７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。次いで、反応混合物をＮ２下にて０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジメチルプテリジンが消費され、所望のｍ／ｚを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；勾配：５～９５）によって精製し、凍結乾燥させて、４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジメチルプテリジンを白色の固体（３１．１ｍｇ、１０％）として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９．２．保持時間＝１．０１８分。ＨＰＬＣ：純度＝９５．６６４％（２５４ｎｍ）；純度＝９８．７６８％（２１４ｎｍ）。保持時間＝２．８３３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５５（ｍ，２Ｈ），４．９２－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．２７－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．１９（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ｉ－１２１６の合成
Figure 2024519497000587
 ステップ１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－ベンズアルデヒド（１．００当量、１０．００ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＡＳＴ（１．１１当量、１０ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ、ＵＶ）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新しいスポット（Ｒｆ＝０．５）が形成されたことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製して、１－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－ベンゼン（７９００ｍｇ、３５．１ｍｍｏｌ、７１．２８％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ６．４４－６．７５（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４－７．３１（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）
ステップ２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－ベンゼン（１．００当量、５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．１０当量、１．９ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で添加し、混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。ＺｎＣｌ２（１．２０当量、３．８ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて－７８℃で添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を次のステップに直接使用した。
ステップ３：Ｎ２雰囲気下の密封ボトルに、２，４－ジクロロ－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１５０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．０５００当量、２３ｍｇ、０．０３２７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を充填し、Ｎ２で３回パージし、次いで、０℃まで冷却し、クロロ－［４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］亜鉛（２．００当量、６．５ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を０℃で反応溶液に滴加し、次いで、２５℃まで加温し、１時間撹拌した。反応溶液を黄色から暗褐色に変化させた。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８９０分、３９９．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で蒸発させて残留物を得て、次いで、これをフラッシュカラム（ＴＬＣ、ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．５）で精製し、真空中で乾燥させて、２－クロロ－４－［４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（２２０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、９９．１９％収率）を黄色の固体として得た、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．６８（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）７．０４－７．３４（ｍ，１Ｈ）７．６４－７．７１（ｍ，２Ｈ）７．８８（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ４：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２０００ｍＬ）中の２－クロロ－４－［４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１５０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－４－［（６Ｒ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］ピラゾール（１．１０当量、１５４ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．００当量、１１２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０９０９当量、２９ｍｇ、０．０４０３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．９７４分、４９３．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１／０～０／１）を介して精製し、２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－［４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（２４０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．９６－１．０３（ｍ，２Ｈ）１．０９－１．１４（ｍ，２Ｈ）２．７３（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）２．９２－３．０４（ｍ，２Ｈ）３．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．２４，３．５３Ｈｚ，１Ｈ）３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５８，６．８２，４．９５Ｈｚ，１Ｈ）４．１０－４．１８（ｍ，１Ｈ）５．４６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．６０－６．９１（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，３Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ５：２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－［４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、２４０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）の溶液に、ＰｔＯ２（０．４３４当量、４８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下にて３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．４７４分、４９９．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（２３０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、９４．６７％収率）を黄色の油として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．３；純度＝９７．６％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．４７４分。
ステップ６：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（１．００当量、２３０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｎＯ２（２０．０当量、８０２ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８４５分、４９５．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、６０％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応物を３０℃で更に４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．９５４分、４９５．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、９０％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１４０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、６１．３７％収率）を黄色の固体として得て、これがＬＣＭＳを受けた：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．１；純度＝９８．７％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９５５分。
ステップ７：２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジンＩ－１２１６。２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１４０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＩＰＡの相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：ＣＯ２中４０％ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）；流量：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡ；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール）。２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（３６ｍｇ、０．０７０２ｍｍｏｌ、２４．７０％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５．３；純度＝９７．８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８４８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８０－０．８６（ｍ，２Ｈ）０．９１－１．０３（ｍ，６Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ）１．６２（ｔｔ，Ｊ＝８．２７，４．９９Ｈｚ，１Ｈ）２．６３（ｄ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，６Ｈ）２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０１，１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．９５－３．０５（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｔｔ，Ｊ＝７．３８，３．６９Ｈｚ，１Ｈ）３．９０－４．００（ｍ，１Ｈ）４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ）４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，２．３１Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）．
Ｉ－１２２１の合成
Figure 2024519497000588
 メタノール（２ｍＬ）中の４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－メチル－２－［ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－テトラヒドロピラン－４－イル］プテリジン（１．００当量、５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＡＮ（１．５０当量、８８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）をＮ２中で添加し、混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、真空中で粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５４％～８４％、１０分）によって精製した。精製溶液を凍結乾燥させた。４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６－メトキシ－７－メチル－２－［ｒａｃ－（２Ｓ，４Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］プテリジン（２．１ｍｇ、０．００４００ｍｍｏｌ、３．７２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：０．９９４分；４９５．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋；２２０ｎｍで９４．３％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．０９－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８５（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１２２６の合成
Figure 2024519497000589
 ステップ１：アセトン（４０ｍＬ）中のＮ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－４－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、０．９５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５０当量、０．７５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－１－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］エタノン（１．００当量、１．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望のＭＳを有する主要ピーク（５７％、ＭＳ：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分割した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１；Ｒｆ＝０．４）によって精製して、Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－４－ニトロ－Ｎ－［２－オキソ－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］エチル］ベンゼンスルホンアミド３（４００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、２２．０５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９．２；純度＝９８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９４３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ－０．０４（ｓ，９Ｈ）０．８２－０．８７（ｍ，３Ｈ）１．００（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，４Ｈ）３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３２，７．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（ｄ，Ｊ＝３．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．５１－３．６０（ｍ，３Ｈ）４．７２（ｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，２Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：ＤＣＭ（４ｍＬ）中のＮ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－４－ニトロ－Ｎ－［２－オキソ－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］エチル］ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、３９０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＳ（１５．０当量、２６９０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（５．００当量、０．７１ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望のＭＳを有する主要ピーク（ＭＳ：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）スルホニル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン４（２０５ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ、７４．３８％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．１；純度＝９９％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８１０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｄ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，３Ｈ）２．０６（ｔ，Ｊ＝１０．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．７１－３．８０（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１Ｈ）４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１Ｈ）４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４４，２．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）７．４９－７．６６（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のブロモ（メトキシ）メタン（１．７０当量、６０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．００当量、７８ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－４－（４－ニトロフェニル）スルホニル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（１．００当量、１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望の生成物質量を有する主要ピーク（９６％、ＭＳ：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分割した。分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－４－（４－ニトロフェニル）スルホニル－モルホリン５（１３０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、１１５．５５％収率）を白色の固体として得た。Ｈ ＮＭＲにいくらかのＤＭＦが示されているため、収率＞１００％である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．１；純度＝９７％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８４１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２３（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ）２．１３（ｔ，Ｊ＝１０．８２Ｈｚ，１Ｈ）２．３０（ｔ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．６８－３．７３（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４４，２．３１Ｈｚ，１Ｈ）３．８５－３．９１（ｍ，１Ｈ）４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４４，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１１．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ４：ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－４－（４－ニトロフェニル）スルホニル－モルホリン（１．００当量、１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．００当量、１７４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、チオフェノール（５．００当量、１３９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物（２１２．１、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋）が形成されることを示した。組み合わせた反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、３回）で抽出した。ＬＣＭＳは、水相中の所望の化合物質量を示し、これを凍結乾燥させて、粗（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－モルホリン６（３６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、６７．５５％収率）を黄色の発泡体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１２．２；純度＝８３％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．１４８分。
ステップ５：ＤＭＳＯ（０．５０００ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－モルホリン（１．００当量、３６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１．００当量、５２ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．００当量、８８ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望の生成物質量を有する主要ピーク（Ｒｔ：０．８１３分、ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２５４ｎｍで６２％純度）を示した。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分間にわたって２２～５２％水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ；カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ）によって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｒ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－モルホリン（２５ｍｇ、０．０５２４ｍｍｏｌ、３０．７８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１．２；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８１２分。ＨＰＬＣ：保持時間：１．７５１分、２２０ｎｍで９２％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，３Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，１０．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．７３－３．８２（ｍ，１Ｈ）４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６３，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）４．７０－４．８７（ｍ，２Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ）７．２８－７．３６（ｍ，１Ｈ）７．４６－７．５４（ｍ，１Ｈ）７．５６－７．６３（ｍ，２Ｈ）７．６６－７．７６（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）．
化合物Ｉ－１２３６の合成
Figure 2024519497000590
 ステップ１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メタノール（１．００当量、１．００ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．００当量、４．０ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホン酸メチルスルホニル（１．５０当量、１．９７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮して、残留物を得た。溶液を、シリカ上のカラム（３ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ホスホモリブデン酸での検出）によって精製し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチルメタンスルホネート（１１５０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、６８．６７％収率）を黄色の油として得て、次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．４４－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：ＭｅＣＮ（６．８ｍＬ）中の［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチルメタンスルホネート（１．００当量、５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（４．００当量、１５９１ｍｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加し、暗黄色の溶液を得て、次いで、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、４１％の所望のＭＳ（２８２．２［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。混合物を室温まで冷却した。組み合わせた混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって抽出し、有機相を濃縮して、残留物を得た。溶液をシリカ上のカラム（２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１．２％、１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍでの検出）によって精製し、減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。１－（２，４－ジメトキシフェニル）－Ｎ－［［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］メタンアミン（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、５８．５９％収率）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４０（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（１．００当量、１０．００ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（２．００当量、８．８６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．００当量、９．３６ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．００当量、２５．１６ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２．５０当量、１０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を酸素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。溶液の色を青色から黒色に変化させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発物質が完全に消費され、２つの新しいスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、９６％の所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１０００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、（ＰＥ：ＥＡ＝２：１～１：１）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－シクロプロピル－４－ヨード－ピラゾール（１１．４０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、９４．４％収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．０１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－シクロプロピル－４－ヨード－ピラゾール（１．００当量、１０．４０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１．５０当量、３３ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）をＮ２下にて－７０℃で滴加し、次いで、反応混合物を－７０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．２０当量、７．３４ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、所望の質量が検出されたことを示し、反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、次いで、これをフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝０～６０％）で精製し、減圧下で蒸発させて、２－クロロ－１－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）エタノン（８．１０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、９８．７３％収率）を無色の油として得た。室温まで冷却した後、生成物は、オフホワイトの固体になった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔｔ，Ｊ＝３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．００（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－１－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）エタノン（１．００当量、１７０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の紫色の混合物に、１－（２，４－ジメトキシフェニル）－Ｎ－［［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］メタンアミン（１．５０当量、３８９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．００当量、２５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１．５０当量、２２９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、黄色の混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、６０％の所望のＭＳ（４３０．３［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって抽出し、有機相を濃縮して、残留物を得た。溶液をシリカ上のカラム（１ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、ＥＡ、２５４ｎｍでの検出）によって精製し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。１－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－［［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］アミノ］エタノン（３２０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、６８．７７％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．４２（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，８Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１５－１．０２（ｍ，４Ｈ）．
ステップ６：ＤＣＥ（１ｍＬ）中の１－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル－［［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］メチル］アミノ］エタノン（１．００当量、２００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２８．０当量、１．０ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、黄色の混合物を７０℃で１時間撹拌して、赤色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、１１％の所望のＭＳ（２２２．１［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）及び１３％の副産物（３７２．１［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して、黄色の油を得た。（１Ｒ，５Ｓ）－５－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６，８－ジオキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２９１．１８％収率）を黄色の油として得た。
ステップ７：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、４０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ）－５－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６，８－ジオキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（５．００当量、１４４ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．００当量、０．０９１ｍＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で１時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、２３．７％の所望のＭＳ（４９２．０［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。混合物を室温まで冷却した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液を分取ＴＬＣ（ＥＡ、Ｒｆ＝０．５）によって精製し、精製溶液を濃縮して、褐色の油を得た。次いで、溶液を凍結乾燥させて、褐色の固体を得た。ＳＦＣは、５５％の所望のＭＳ（４９２．２［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）（ピーク２）が見出され、１９％のＭＳ（５３２．１［Ｍ＋１８＋Ｎａ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ、可能な開環ＢＰ）が見出され、２５％の所望の質量（４９２．１［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）（ピーク１）が見出されたことを示した。溶液をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ；Ｂ％：６０％～６０％、９．８分）によって再精製し、精製溶液を濃縮して、黄色の油を得た。次いで、溶液を凍結乾燥させて、黄色の固体を得た。（１Ｒ，５Ｓ）－５－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６，８－ジオキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３．７ｍｇ、０．００７１９ｍｍｏｌ、５．５１％収率）を黄色の固体として得た。生成物は、ＳＦＣにおけるピーク２であった。ピーク１は、不純物と混合し、うまく単離されなかった。ＤＰの１Ｈ ＮＭＲ（ＳＦＣのピーク２）：ＬＣＭＳ．Ｒｔ：０．８９９分；ｍ／ｚ：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。２１４ｎｍで１００％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７６－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．７２（ｍ，３Ｈ），４．１８－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．７２０分；２１４ｎｍで９４．５６４％純度。
化合物Ｉ－１２４１及びＩ－１２７０の合成
Figure 2024519497000591
 ステップ１：メタノール（１００ｍＬ）中の４－ベンジルモルホリン－２－カルボン酸（１．００当量、５．００ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（２２１当量、５．０ｍＬ、５０００ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ、生成物：ＲＴ＝０．８４６分）は、出発物質が完全に消費され、１００％の所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、０℃で１０分間撹拌し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）及び水（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．３（Ｉ２））、４－ベンジルモルホリン－２－カルボキシレート（４３００ｍｇ、１７．９ｍｍｏｌ、７９．２５％収率）を無色の油として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３６．１；純度＝９８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８４６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３６－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－ベンジルモルホリン－２－カルボン酸メチル（１．００当量、２．００ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）及びアセトン（２．２０当量、１．４ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２で３０秒間泡立て、次いで、ＮａＨ（２．２０当量、７４８ｍｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ、室温＝０．６１４分）は、７０％純度の所望の質量（（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６２．１）が検出されたことを示した。残留物を酢酸エチル（５０×３ｍＬ）と水（５０×３ｍＬ）との間で分割した。分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．４）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）ブタン－１，３－ジオン（８００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、３４．２１％収率）を黄色の油として得た：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６２．１；純度＝７８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．６１４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３９－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：エタノール（１３ｍＬ）中の１－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）ブタン－１，３－ジオン（１．００当量、８００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．３０当量、２７７ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．３２０分、２５９．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、９７％の所望の質量を示した。残留物を、更なる精製のために蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．３）によって精製した。精製溶液を濃縮して、４－ベンジル－２－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）モルホリン及び４－ベンジル－２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）モルホリン（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、６０．０６％収率）を白色のゴム状物質として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５９．１；純度＝９５％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９０５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６３－７．４２（ｍ，５Ｈ），６．４３－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．２０－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．２９（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４：ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の４－ベンジル－２－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）モルホリン（１．００当量、５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２．００当量、２１２２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（０－６０ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．１１５分、１６９．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、８０％の所望の質量を示した。残留物を、更なる精製のために蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～０／１（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．３）によって精製した。精製溶液を濃縮して、２－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）モルホリンを得て、２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）モルホリン（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、７３．７２％収率）を白色のゴム状物質として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６９．２；純度＝８０％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．１１５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５２－７．４４（ｍ，８Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．０９－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．１０（ｍ，８Ｈ），３．８５－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１６－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，３Ｈ）．
ステップ５：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）モルホリン（１．００当量、１００ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．２０当量、２３１ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．００当量、０．５０ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．９７５分、４５５．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、９４％の所望の生成物を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、有機溶媒（５０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製し、凍結乾燥させて、４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）モルホリン（６．１ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ、２．１４％収率）を黄色の固体として、４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１７．５６％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）、及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７１－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ）．
ステップ６：混合物をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＩＰＡ＋ＡＣＮの相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：４０％ＩＰＡ＋ＡＣＮ（ＣＯ２中の０．０５％ＤＥＡ））によって分離し、凍結乾燥させて、４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６、７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（３－メチルイソキサゾール－５－イル）モルホリン（１７ｍｇ、０．０３４７ｍｍｏｌ、１５７．７０％収率）を黄色の固体として、４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６、７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）モルホリン（６．２ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ、５８．５２％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．９８０分、４５５．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．９９１分、４５５．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物Ｉ－１２５４の合成
Figure 2024519497000592
 ステップ１：Ｎ２下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、２００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ａｍｐｈｏｓ）（０．０５００当量、３１ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、次いで、クロロ－（２，４，６－トリフルオロフェニル）亜鉛（１．２０当量、７．５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃まで加温し、１時間撹拌した。反応溶液をピンク色から暗藍色に変化させた。ＬＣＭＳは、原材料がほとんど消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳを示した（３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ＋、ＬＣ－ＲＴ：０．９０８分）。水（３０ｍＬ）を混合物に添加し、続いてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機物を１０ｍｌの飽和ブライン溶液で逆洗した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、２－クロロ－６，７－ジメチル－４－（２，４，６－トリフルオロフェニル）プテリジン（３５０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、９５．０７％収率）を暗藍色の固体として得て、これがＬＣＭＳを受けた（７７％純度、２２％ジネギシＢＰと混合された）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．９０－６．８３（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．７２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．０．
ステップ２：１，４－ジオキサン（７ｍＬ）及び水（０．７０００ｍＬ）中の２－クロロ－６，７－ジメチル－４－（２，４，６－トリフルオロフェニル）プテリジン（１．００当量、２００ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）及び１－シクロプロピル－４－［ｒａｃ－（６Ｒ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］ピラゾール（１．１０当量、２１４ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）並びにＣｓ２ＣＯ３（１．００当量、２００ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０５００当量、２５ｍｇ、０．０３０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］Ｂ％：４６％～７６％、１２分）によって精製し、凍結乾燥させた。６，７－ジメチル－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ｙｌ］－４－（２，４，６－トリフルオロフェニル）プテリジン（１２０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、３９．４９％収率）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ，４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ＋
ステップ３：エタノール（２０ｍＬ）中の２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－４－（２，４，６－トリフルオロフェニル）プテリジン（１．００当量、１１０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（０．９３０当量、４９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下にて２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を濾過し、濾過液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ＋．
ステップ４：ＤＣＥ（５ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－４－（２，４，６－トリフルオロフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（１．００当量、１２０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２０．０当量、４３１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物にＭｎＯ２（２０．０当量、４３１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾過液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％、７分）によって精製し、凍結乾燥させた。２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－４－（２，４，６－トリフルオロフェニル）プテリジン（５１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、４０．９８％収率）を黄色の固体として得た。ＳＦＣは、２つのピークを示した（比率は９４：６であった）。ＬＣＭＳ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔｄ，Ｊ＝３．５，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．１５－１．０３（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．８９（ｍ，２Ｈ）．
Ｉ－１２６０の合成
Figure 2024519497000593
 ステップ１：アセトン（１５ｍＬ）中のＮ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、１．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、２－クロロ－１－（１－メチルイミダゾール－４－イル）エタノン（１．５０当量、１０３７ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．００当量、１８０８ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１．００当量、７２４ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の懸濁液を得て、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物は、赤色の懸濁液であった。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－４－メチル－Ｎ－［２－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－２－オキソ－エチル］ベンゼンスルホンアミド（１．４０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、８４．９５％収率）を黄色の油として得た、ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：０．７０３分；３３４．０＝［Ｍ＋Ｈ－１８］＋、ＥＳＩ＋；２２０ｎｍで９４．６％純度。
ステップ２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－４－メチル－Ｎ－［２－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－２－オキソ－エチル］ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、１．４０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、ＴＥＳ（１０．０当量、１３ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（１０．０当量、７．２ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、黄色の溶液を得て、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物は、黄色の溶液であった。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、真空中で粗生成物を得た。粗生成物を、ＰＥ中のＥＡ（０～１００％）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、６．７４％収率）を無色の油として得た、ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：０．１６分；３３６．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋；２２０ｎｍで１００％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：メタノール（２ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、９０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、Ｎ２中でＭｇ（チップ）（１０．０当量、６４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、黄色の懸濁液を得た。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物は、白色の懸濁液であった。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－（１－メチルイミダゾール－４－イル）モルホリン（６０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、９８．７１％収率）を白色のゴム状物質として得た、ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：０．２６２分；１８２．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ＋。
ステップ４：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－（１－メチルイミダゾール－４－イル）モルホリン（１．００当量、４８ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の白色の懸濁液に、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１．００当量、８１ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．００当量、０．１８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加して、白色の懸濁液を得て、混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物は、赤色の溶液であった。ＬＣＭＳは、２２％の出発物質が依然として残留し、３４％の所望の質量が検出されたことを示した。混合物を濃縮して、真空中で粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７％～３７％、１０分）によって精製し、凍結乾燥させた。ＬＣＭＳは、生成物が不純であることを示した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：９％～３９％、１０分）によって再精製し、凍結乾燥させた。（２Ｒ，６Ｒ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－６－（１－メチルイミダゾール－４－イル）モルホリン；ギ酸（１８ｍｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ、１１．４２％収率）を黄色の固体、Ｉ－１２６０として得た：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：０．７３６分；４５１．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋；２２０ｎｍで８５．８％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１７－６．９７（ｍ，３Ｈ），５．３１－５．１９（ｍ，１Ｈ），５．１３－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，６．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｉ－１２６５の合成
Figure 2024519497000594
 ステップ１：１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中の４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（１．００当量、５．００ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（２．００当量、４．４３ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．００当量、４．６８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．００当量、１２．５８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２．５０当量、５．２ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、酸素雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて１００℃で１６時間撹拌した。溶液の色を青色から黒色に変化させた。ＬＣＭＳ．保持時間＝０．８４７は、出発物質が完全に消費され、９４％の所望の質量が検出されたことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．３）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－シクロプロピル－４－ヨード－ピラゾール（４．５０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、７０．８６％収率）を淡黄色の油として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３６．１；純度＝６４％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８４７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９９（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－３－ヨード－ピラゾール（１．００当量、１０００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（１．２０当量、３．９ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、３０分間撹拌し、次いで、２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．１０当量、６４７ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．６６３分、１８５．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、８０％の所望の質量を示した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、０℃で１０分間撹拌し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を濃縮して、残留物を得た。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－１－（１－シクロプロピルピラゾール－３－イル）エタノン（１２００ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、４０．４２％収率）を無色の固体として得た、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８５．２；純度＝９６％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．６６８分。
ステップ３：アセトン（１２ｍＬ）中の２－クロロ－１－（１－シクロプロピルピラゾール－３－イル）エタノン（１．００当量、５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び４－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］ベンゼンスルホンアミド（１．２０当量、７４５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＩ（１．００当量、４５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．００当量、１１２３ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．８９５分）は、出発物質が完全に消費され、４５％の所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０×３ｍＬ）によって抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．４）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシＮ－［２－（１－シクロプロピルピラゾール－３－イル）－２－オキソ－エチル］－４－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、１７．６１％収率）を無色の油として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０．２；純度＝８５％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８６５分。
ステップ４：Ｎ－［２－（１－シクロプロピルピラゾール－３－イル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、２００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＴＥＳ（１０．０当量、１．７ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＭＳＯＴｆ（８．００当量、０．７７ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を０℃で混合物内に添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．９２８分、３６０．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、９０％の所望の生成物を示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０×３ｍＬ）によって抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．４）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－３－イル）－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、８８．７６％収率）を無色の油として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０．０；純度＝９０％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９２８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．６Ｈｚ，４Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，５．４Ｈｚ，３Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．２８－６．２５（ｍ，１Ｈ），６．１７－６．１３（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．４９（ｍ，５Ｈ），２．９８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３９（ｍ，８Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．１６（ｍ，１０Ｈ），１．１５－１．０５（ｍ，５Ｈ），１．０５－０．８７（ｍ，１Ｈ）．
ステップ５：メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－３－イル）－２－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジン（１．００当量、２００ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３．３９当量、２００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を、Ｈ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下にて３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．９０３分、３６２．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、１００％の所望の生成物を示した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２．２；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９０３分。
ステップ６：メタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－３－イル）－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、２００ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（粉末）（９．７９当量、１３０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）及びＭｇ（チップ）（９．７９当量、１３０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、混合物をＮ２下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６０％の所望の生成物が検出され、３０％の出発物質が残留したことを示した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、次いで、これをメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｍｇ（粉末）（１０．０当量、１３３ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）及びＭｇ（チップ）（１０．０当量、１３３ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２下にて８０℃で更に１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応物質１が完全に消費され、１つの新たなスポットが形成されたことを示した。（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、出発物質Ｒｆ＝０．３；生成物Ｒｆ＝０．５）。反応混合物をセライトによって濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２．２；純度＝３３％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８９９分。
ステップ７：（２Ｒ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－３－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン。ＤＭＳＯ（０．５０００ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－３－イル）－６－メチル－モルホリン（１．００当量、２１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．２０当量、３７３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．００当量、２３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．９８０分、４７８．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、７０％の所望の生成物を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、有機溶媒（５０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ 水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製し、黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．９８２分、４７８．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９９（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１２７３の合成
Figure 2024519497000595
 ステップ１：ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（１．００当量、１３０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２．００当量、４７ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）及び１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（１．５０当量、１６２ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の溶液に、次いで、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び質量を有する主要ピーク（９７％、ＭＳ：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分割した。分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン２（１５０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、９９．８５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２．１；純度＝９８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８９２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，３Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）３．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ）３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１５，６．３０，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）４．３０－４．３５（ｍ，２Ｈ）４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、１５０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（粉末）（１０．０当量、９７ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びＭｇ（チップ）（１０．０当量、９７ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、混合物をＮ２下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたが、微量の所望の化合物のみが検出されたことを示した。（ＭＳ：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ）。反応混合物をセライトによって濾過して、粗生成物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１８．１；純度＝２％（２２０ｎｍ）。
ステップ３：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－モルホリン（１．００当量、２００ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１．００当量、２８１ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．００当量、４７６ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ（生成物：ＲＴ＝０．８２６分；ｍ／ｚ：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。２２０ｎｍで１０％純度）は、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分間にわたって２７～５７％水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ；カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ）によって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン；ギ酸（８．５ｍｇ、０．０１４５ｍｍｏｌ、１．５８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７．２；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８２６分。ＨＰＬＣ：保持時間：１．８４８分、２２０ｎｍで９０．８５７％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．２４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）２．７２－２．８４（ｍ，１Ｈ）２．９９－３．１２（ｍ，１Ｈ）３．７３－３．８４（ｍ，１Ｈ）４．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，１Ｈ）４．７１－４．９２（ｍ，２Ｈ）７．２８－７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４６－７．５３（ｍ，１Ｈ）７．５４－７．６３（ｍ，２Ｈ）７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．６８－７．７６（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）．
Ｉ－１２８３の合成
Figure 2024519497000596
 ２－フルオロエタノール（１６０当量、２．０ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）中の４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－７－メチル－プテリジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、ＣＡＮ（１．５０当量、１７７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を添加し、赤色の溶液を得て、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物は、黄色の固体であった。ＬＣＭＳは、３１％の出発物質が依然として残留し、４５％の所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３溶液（２０ｍＬ）及びＥＡ（２０ｍＬ）に注ぎ、混合物を濾過し、濾液をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、真空中で粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～８２％、１０分）によって精製し、凍結乾燥させた。４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６－（２－フルオロエトキシ）－７－メチル－プテリジン（７．７ｍｇ、０．０１４５ｍｍｏｌ、６．７５％収率）を黄色の固体として得た。Ｉ－１２８３：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：０．９０６分；５２７．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋；２２０ｎｍで９９．４％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５２（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９４（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１２８８及びＩ－１２９３の合成
Figure 2024519497000597
 ステップ１：ＤＣＥ（１００ｍＬ）中のヘキサン－２，３－ジオン（１．２０当量、７６５ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣａＳＯ４（１．３０当量、９８９ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、続いて２，６－ジクロロピリミジン－４，５－ジアミン（１．００当量、１０００ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８９５分、２５７．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、所望の生成物ＭＳを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキを、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）並びにＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１～８：１～１：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色の固体として得て、これがＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）を受けた：ＲＴ＝０．８５３分、２５７．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、１００％の粗生成物、黄色の油としての生成物を示し、これがＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）を受けた：ＲＴ＝０．８６２分、２５７．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、１００％の粗生成物を示し、出発物質（８７０ｍｇ）を黄色の固体として再生利用した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．５５）によって更に精製して、２，４－ジクロロ－６－メチル－７－プロピル－プテリジン（１７０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、１１．８４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．８７５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．１；２２０ｎｍで９６．９％純度。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．５５）によって更に精製して、２，４－ジクロロ－７－メチル－６－プロピル－プテリジン（１５０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、１０．４４％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．８８９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．１；２２０ｎｍで９９．２％純度。
ステップ２：三つ口ボトルに、４－クロロ－２－フルオロ－１－ヨード－ベンゼン（１．００当量、１０００ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を装備し、ボトルを密封し、Ｎ２で３回パージし、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、溶液を撹拌しながら－４０℃まで冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ）（１．１０当量、３．３ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応混合物を－６０℃まで更に冷却し、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１．００当量、７．８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応溶液が白色の綿状塊になり、反応混合物を室温まで徐々に加温させ、１時間撹拌した。白色の綿状塊が無色の溶液になり、クロロ－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）亜鉛（８９８ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、９９．９６％収率）をＴＨＦ中の無色の溶液として得た。粗生成物を、精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３：Ｎ２雰囲気下の密封ボトルに、２，４－ジクロロ－６－メチル－７－プロピル－プテリジン（１．００当量、１７０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．１００当量、４７ｍｇ、０．０６６１ｍｍｏｌ）並びにＴＨＦ（６ｍＬ）を充填し、Ｎ２で３回パージし、次いで、０℃まで冷却した。クロロ－（２，４－ジフルオロフェニル）亜鉛（１．１０当量、１５６ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を０℃で反応溶液に滴加し、次いで、混合物を２５℃まで加温し、１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．９７７分、３３５．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、５０．７％の所望の生成物を示した。反応混合物を増やすために組み合わせた。組み合わせた反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）（ＴＬＣ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－６－プロピル－プテリジン（８０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１６．２７％収率）を黄色の油として、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－７－プロピル－プテリジン（１４０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、２８．４６％収率）を黄色の油として得た。２つの生成物を組み合わせた。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．９６０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．１；２２０ｎｍで４５％純度。
ステップ４：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－７－プロピル－プテリジン（１．００当量、８０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－６－プロピル－プテリジン（１．７５当量、１４０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（４．００当量、５６ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（１．２０当量、６７ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝１．０８３分、５０６．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、５７％の所望の生成物を示した。反応混合物を更なる精製のために組み合わせた。組み合わせた反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム、［Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ］；移動相：［ＡＣＮ］及び［Ｈ２Ｏ］（条件：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：５５％～８５％；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。ＲＴ：［７分］）によって精製して、２つの生成物の混合物（４０ｍｇ）を黄色の固体として得た、ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．７７０分、５０６．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、１００％の混合生成物を示した。生成物の混合物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＭｅＯＨ＋ＡＣＮの相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：ＣＯ２中の４０％ＭｅＯＨ＋ＣＡＮ（０．０５％ＤＥＡ）流量：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡカラム温度：３５℃；背圧：１００バール）によって分離して、２つの生成物を得た。（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－７－プロピル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（８．１ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ、１４．４４％収率）（ＳＦＣにおけるピーク１）を黄色の固体として得た。（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－６－プロピル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（１４ｍｇ、０．０２７５ｍｍｏｌ、２５．５３％収率）（ＳＦＣにおけるピーク２）を黄色の固体として得た。Ｉ－１２８８、ＬＣＭＳ：Ｒｔ：７４０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．３；２２０ｎｍで９７．３％純度、及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．９８－１．１６（ｍ，７Ｈ）１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，３Ｈ）１．８６（ｄｑ，Ｊ＝１５．２１，７．４４Ｈｚ，２Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．９４，１１．０７Ｈｚ，１Ｈ）２．９０－３．００（ｍ，２Ｈ）３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１３，１１．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｔｔ，Ｊ＝７．００，３．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．７７－３．８９（ｍ，１Ｈ）４．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）４．８６－５．２４（ｍ，２Ｈ）６．９２－７．０９（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６３Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｑ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．７３６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．３；２２０ｎｍで１００％純度、及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．９５－１．０５（ｍ，５Ｈ）１．０８－１．１５（ｍ，２Ｈ）１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ）１．７６（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）２．７３（ｓ，３Ｈ）２．８０－２．８８（ｍ，３Ｈ）３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２０，１１．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｔｔ，Ｊ＝７．２５，３．６９Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２２，６．３５，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７６，２．００Ｈｚ，１Ｈ）４．９０－５．１９（ｍ，２Ｈ）６．９３－７．００（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，２Ｈ）７．７２（ｑ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｉ－１２９８の合成
Figure 2024519497000598
 ステップ１：１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の３－アミノ－５，６－ジクロロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラメチルスタンナン（８．０５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、Ｘ－ｐｈｏｓ（３．４３ｇ、７．２ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０３ｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２下で撹拌し、次いで、１１０℃まで加温し、一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、主要ピークが所望の生成物であり、出発物質が残留しなかったことを示した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を、ＮａＨＣＯ３（水性）（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５２：４８）によって精製して、所望の生成物（３ｇ、８７．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１８２、参照時間＝０．８５
ステップ２：密封管内で、３－アミノ－５，６－ジメチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の溶液（２ｍＬ、７ｍｏｌ／Ｌ））に添加した。混合物を８０℃まで加温し、一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、所望の生成物（２９５ｍｇ、９６．５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１６７．２、参照時間＝０．５７２分
ステップ３：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の６－オキソピペリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、塩化チオニル（５．２４ｍｍｏｌ、０．３８ｍＬ、１．５当量）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で洗浄した後、固体を収集した。固体を真空中で乾燥させて、所望の生成物（４８０ｍｇ、７２．２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１７２．２、参照時間＝０．５１４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈ）
ステップ４：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の６－オキソピペリジン－３－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、９５％純度、１．０当量）、ＣｕＩ（１６６．９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．５３当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．０８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、４－ブロモ－１－シクロプロピル－ピラゾール（４２６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＤＭＥＤＡ（１５５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を３回脱気し、Ｎ２下で撹拌した。混合物を７０℃まで一晩加温した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機物を組み合わせ、ＮａＨＣＯ３（水性）（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝７２：２８）によって精製して、所望の生成物（１８０ｍｇ、３５．２％）を黄色の油として得た。Ｍ＋Ｈ＝２７８ 参照時間＝０．９８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．２３－４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，Ｊ＝１４，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２，Ｊ＝１４，３Ｈ），１．１４－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－オキソ－ピペリジン－３－カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ（２ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４に調整し、凍結乾燥させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機物を組み合わせ、真空中で濃縮して、粗生成物（２８０ｍｇ、８６．５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５０ 参照時間＝０．５５２
ステップ６：ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の１－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－オキソ－ピペリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、３－アミノ－５，６－ジメチル－ピラジン－２－カルボキサミド（３６６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びピリジン（７９３ｍｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を撹拌し、０℃まで冷却し、次いで、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（６１５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。完了後、混合物を２５℃まで加温し、３時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）でクエンチし、０．５Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａＨＣＯ３（水性）（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物（７８０ｍｇ、３９．１％）を得た。粗製物は、精製することなく次のステップを受けた。
ステップ７：ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３－［［１－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－オキソ－ピペリジン－３－カルボニル］アミノ］－５，６－ジメチル－ピラジン－２－カルボキサミド（１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、水（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（１８１ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機物をＮａＨＣＯ３（水性）（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空中で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００～９０％）によって精製して、所望の生成物（１８０ｍｇ）を得た。
ステップ８：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴｓＣｌ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物をＮ２下にて２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、４－メチルベンゼンスルホン酸２－（１－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－オキソピペリジン－３－イル）－６，７－ジメチルプテリジン－４－イルが消費され、所望のｍ／ｚを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物を蒸発させた。粗製物は、更に精製することなく次のステップを受けた。
ステップ９：丸底フラスコに、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４－クロロ－２－フルオロ－１－ヨードベンゼン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２．００Ｍ、２．２ｍＬ、１．１３当量）を－４０℃で滴加した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃まで冷却し、ＺｎＣｌ２（２．００Ｍ、２ｍＬ、１．０３当量）を滴加し、反応混合物を２０℃まで１時間加温させ、白色の濁った液体が形成された。粗生成物を次の反応に直接使用した。
ステップ１０：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２（２４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、４－メチルベンゼンスルホン酸２－（１－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－オキソピペリジン－３－イル）－６，７－ジメチルプテリジン－４－イルが消費され、所望のｍ／ｚを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物を濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）；勾配：５－９５）によって精製し、凍結乾燥させて、５－（４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－６，７－ジメチルプテリジン－２－イル）－１－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－２－オンを黄色の固体（４．１５ｍｇ、５．６％）として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．３．保持時間＝１．１３５分。ＨＰＬＣ：純度＝９６．８０９％（２５４ｎｍ）；純度＝９７．７６７％（２１４ｎｍ）。保持時間＝３．２６９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９２（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ｉ－１３０１及びＩ－１３２８の合成
Figure 2024519497000599
 ステップ１：Ｎ２雰囲気下のＤＣＭ（９０ｍＬ）中の２－アミノピリジン（１．００当量、５．００ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．１０当量、９．０ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）の無色の混合物に。反応混合物を－７８℃まで冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．１０当量、３１．４８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液を、激しく撹拌しながらカニューレを介して滴加した。溶液を－７８℃で２時間撹拌した後、冷却浴を除去し、撹拌を１５℃で１２時間継続して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、４６％の所望のＭＳ（３５８．７［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。混合物を冷水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカ上のカラム（２０ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、ＰＥ：ＥＡ＝１０％、２５４ｎｍでの検出）によって精製し、減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（２－ピリジル）－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１０．１５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、５０．６６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルバルデヒド（１．００当量、４０００ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、ＢＡＳＴ（１．１０当量、５ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を１５℃で１２時間撹拌して、黄色の混合物を得た。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に滴加し、次いで、組み合わせた溶液をＤＣＭ（３×６０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液をシリカ上のカラム（１０ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、ＰＥ／ＥＡ＝１０％、ホスホモリブデン酸での検出）によって精製し、減圧下で濃縮して、無色の油を得た。８－（ジフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（３８００ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ、７９．９２％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．８０－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８９（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．６２－１．４２（ｍ，４Ｈ）．
ステップ３：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の８－（ジフルオロメチル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（１．００当量、３．８０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、１ＭのＨＣｌ（１．００当量、５．０ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を４０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、ホスホモリブデン酸）は、出発物質が残留し（Ｒｆ＝０．５）、新たなスポットが形成された（Ｒｆ＝０．４）ことを示した。ｐＨを飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で７に調整し、組み合わせた混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）によって抽出し、有機相を濃縮して、残留物を得た。溶液をシリカ上のカラム（８ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、ＰＥ／ＥＡ＝６％～１０％、ホスホモリブデン酸での検出）によって精製し、減圧下で濃縮して、無色の油を得た。４－（ジフルオロメチル）シクロヘキサノン（１．５０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、４８．６５％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．９２－５．５２（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．６１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４－（ジフルオロメチル）シクロヘキサノン（１．００当量、５００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（１．２０当量、４．０ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて－７８℃で添加した。次いで、混合物を－７８℃で１時間撹拌し、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（２－ピリジル）－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．２０当量、１４５１ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて－７８℃で添加し、次いで、混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、混合物を１５℃で１２時間撹拌して、赤色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、ホスホモリブデン酸）は、出発物質が完全に消費され（Ｒｆ＝０．３）、新しいスポットが見出された（Ｒｆ＝０．５）ことを示した。混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）によって精製し、精製溶液を濃縮して、無色の油を得た。［４－（ジフルオロメチル）シクロヘキセン－１－イル］トリフルオロメタンスルホネート（５８９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、６１．０４％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．８５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２７－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，１Ｈ）．
ステップ５：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の［４－（ジフルオロメチル）シクロヘキセン－１－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１．００当量、２５０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．５０当量、３４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．００当量、２６３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１００当量、６５ｍｇ、０．０８９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、褐色の混合物をＮ２雰囲気下にて９０℃で１２時間撹拌して、黒色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝８：１、モリブデン酸セリウムアンモニウム）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが見出された（Ｒｆ＝０．５）ことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカ上のカラム（０．５ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、ＰＥ：ＥＡ＝１％～１０％、モリブデン酸セリウムアンモニウムでの検出）によって精製し、減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。２－［４－（ジフルオロメチル）シクロヘキセン－１－イル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１３５ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、５２．７６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ６：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－［４－（ジフルオロメチル）シクロヘキセン－１－イル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．００当量、１１０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、２，４－ジクロロ－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１．００当量、９７ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．００当量、４１７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（０．０７００当量、２４ｍｇ、０．０２９８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて４０℃で０．５時間撹拌して、赤色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、４３％の所望のＭＳ（３２３．９［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液をシリカ上のカラム（０．２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、ＰＥ：ＥＡ＝４２％、２５４ｎｍでの検出）によって精製し、減圧下で濃縮して、赤色の油を得た。２－クロロ－４－［４－（ジフルオロメチル）シクロヘキセン－１－イル］－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１１２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、７３．０５％収率）を赤色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，１Ｈ）．
ステップ７：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２－クロロ－４－［４－（ジフルオロメチル）シクロヘキセン－１－イル］－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１．００当量、１１０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の黄色の混合物に、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（１．５０当量、１０６ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．００当量、０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で１時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が残留し、６９．８％の所望のＭＳ（４９５．２［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液を、シリカ上のカラム（０．５ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、ＰＥ：ＥＡ＝１：１、２５４ｎｍでの検出）によって精製し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－［４－（ジフルオロメチル）シクロヘキセン－１－イル］－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（１３０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、６９．４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳは、８９％の所望のＭＳ（４９５．３［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。溶液を分取ＨＰＬＣ（ＮＥＵ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；Ｂ％：５３％～８３％、８分）によって精製し、精製溶液を凍結乾燥させて、黄色の固体を得た。（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－［４－（ジフルオロメチル）シクロヘキセン－１－イル］－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン；２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．８ｍｇ、０．００４５１ｍｍｏｌ、８．９２％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：１．０６９分；ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。２１４ｎｍで１００％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔｔ，Ｊ＝３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．７３５分；２１４ｎｍで９８．５８５％純度。
ステップ８：エタノール（１ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－［４－（ジフルオロメチル）シクロヘキセン－１－イル］－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（１．００当量、５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の黄色の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．００当量、５．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をＨ２で３回脱気した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、５３．７％の所望のＭＳ（５０１．３［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。溶液をＮ２雰囲気下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。２－［（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン－４－イル］－６－［４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル］－５－エチル－Ｎ－ｓｅｃ－ブチル－ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．０５１３ｍｍｏｌ、５０．７３％収率）を黄色の油として得た。
ステップ９：ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－［４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル］－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（１．００当量、４０ｍｇ、０．０７９９ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、ＮＢＳ（２．００当量、２８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．００当量、２５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、５９％の所望のＭＳ（４９７．２［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。混合物をＮａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液を分取ＴＬＣ（ＥＡ）によって精製し、精製溶液を濃縮して、黄色の固体を得た。溶液を凍結乾燥させて、黄色の固体を得た。（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－［４－（ジフルオロメチル）シクロヘキシル］－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（８．１ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ、１９．４０％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．８４３分；ｍ／ｚ：４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。２１４ｎｍで９７．７８９％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．２１－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．２２－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．７６１分；２１４ｎｍで９１．７８１％純度。
化合物Ｉ－１３１３の合成
Figure 2024519497000600
 ステップ１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．００当量、２０００ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．１１当量、６．６ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で添加した。混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．２１当量、１９ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）をＮ２下にて－７８℃で添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を次のステップに直接使用した。
ステップ２：Ｎ２雰囲気下の密封ボトルに、２，４－ジクロロ－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．０５００当量、７７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）並びにＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填し、Ｎ２で３回パージし、次いで、０℃まで冷却し、クロロ－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］亜鉛（１．５０当量、１９ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を０℃で反応溶液に滴加し、次いで、２０℃まで加温し、０．５時間撹拌した。反応溶液をオレンジ色から暗紫色に変化させた。ＬＣＭＳは、１０％の出発物質が残留し、６９％の所望の質量が検出されたことを示した。（３７３．１，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ）。反応溶液を組み合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）によってクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機物を減圧下で蒸発させて残留物を得て、次いで、これをフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝０～４０％、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５）で精製し、真空中で濃縮して、２－クロロ－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６，７－ジメチルプテリジン（７７０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、９４．６５％収率）を黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７３．０；純度＝８５％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８７２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．７６（ｍ，３Ｈ）．
ステップ３：１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の１－シクロプロピル－４－［（６Ｒ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］ピラゾール（１．１０当量、６５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、７００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．００当量、４７３ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９０９当量、１２５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望のＭＳを有する主要ピーク（７２．３％、ＭＳ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分割した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～１００％、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．６）によって精製して、（Ｒ）－２－（６－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６，７－ジメチルプテリジン（７６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、７６．８６％収率）を褐色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７．０；純度＝９６％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８７５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，７．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：メタノール（５ｍＬ）中の２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（０．５１７当量、２２ｍｇ、０．０９８２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）で３回パージし、次いで、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８３７分、５３３．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、９８．８％の所望の生成物を示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗２－（（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（１０１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１００．００％収率）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３．２；純度＝９８．８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８３７分。
ステップ５：ＤＣＥ（８ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２０．０当量、３２７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が依然として残留したこと、及び所望のＭＳを有するピーク（９％、ＭＳ：５２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。ＤＣＥ（８ｍＬ）中の残留物の混合物に、ＭｎＯ２（２０．０当量、３２７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、いくらかの出発物質が残留したこと、及び所望のＭＳを有するピーク（２１％、ＭＳ：５２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。ＤＣＥ（８ｍＬ）中の残留物の混合物に、ＭｎＯ２（２０．０当量、３２７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が所望のＭＳを有する主要なピーク（９６％、ＭＳ：５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を伴って消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％、９分）によって精製し、凍結乾燥させて、６５．９ｍｇを得た。２－（（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６，７－ジメチルプテリジン（５．９ｍｇ、０．０１１２ｍｍｏｌ、５．９４％収率）を送達し、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．１；純度＝１００％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．９７３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，３Ｈ），１．１６－１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ６：２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ ５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ 移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＭｅＯＨの相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：５％～４０％のＣＯ２中ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）流量：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡカラム温度：３５℃；背圧：１００バール］によって精製して、２－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－６，７－ジメチルプテリジン（２８ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ、４６．２０％収率）をオフホワイトの固体として得て、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．３；純度＝９９％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．９７９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔｄ，Ｊ＝３．１，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１３１８の合成
Figure 2024519497000601
 ステップ１：ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－フェノール（１．００当量、５０００ｍｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＫＯＨ（１０．０当量、１４６８８ｍｇ、２６２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（４．００当量、２７９５９ｍｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、１つの主要ピークが検出された（質量シグナルなし）ことを示した。混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～３：１、ＴＬＣ（ＤＰ）：ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－ベンゼン（４２００ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ、６６．５７％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．３１（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－ベンゼン（１．００当量、２０００ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．１１当量、７．１ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で添加した。混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．２１当量、２０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて－７８℃で添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を次のステップに直接使用した。
ステップ３：Ｎ２雰囲気下の密封ボトルに、２，４－ジクロロ－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．０５００当量、７７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）並びにＴＨＦ（５ｍＬ）を充填し、Ｎ２で３回パージし、次いで、０℃まで冷却し、クロロ－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－フェニル］亜鉛（１．３０当量、１６ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を０℃で反応溶液に滴加し、次いで、２５℃まで加温し、１時間撹拌した。反応溶液をオレンジ色から暗紫色に変化させ、ＬＣＭＳは、７５％の所望の生成物が検出されたことを示した（ＭＳ：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ、ＲＴ＝０．９１１分）。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１、ＴＬＣ（ＤＰ）：ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）によって精製し、減圧下で濃縮して、２－クロロ－４－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（６００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、７７．５０％収率）を黄色の固体として得て、ＬＣＭＳ（３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ、ＲＴ＝０．８９７分）によってチェックした。ＬＣＭＳ：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ、ＲＴ＝０．８９７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８１（ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．４４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の１－シクロプロピル－４－［（６Ｒ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］ピラゾール（１．１５当量、５９５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、５８０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．００当量、４１２ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１２０当量、１４４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、８５％の所望の生成物が検出されたことを示した（５０９．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９５５分）。反応混合物を２５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～０：１、ＴＬＣ（ＤＰ）：ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、４－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］プテリジン（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、７２．１６％収率）を赤色の固体として得た、ＬＣＭＳ：（５０９．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９５０分）。ＬＣＭＳ：５０９．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９５０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．４４（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，６．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，２Ｈ））．
ステップ５：エタノール（２０ｍＬ）中の２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、５００ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（０．５１５当量、１１５ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）で３回パージし、次いで、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下にて３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、１つの主要ピーク（所望の生成物）が検出されたことを示した（５１５．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９５０分）。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（５００ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ、９８．８３％収率）を黄色の固体として得て、生成物を次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：５１５．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９５０分。
ステップ６：ＤＣＥ（８０ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（１．００当量、５００ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２０．０当量、１６９０ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５０％の中間生成物（５１３．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．８０５分）、及び３７％の所望の生成物（５１１．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９３５分）が検出されたことを示した。混合物を濾過し、次いで、有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＥ（８０ｍＬ）に再溶解させ、ＭｎＯ２（２０．０当量、１６９０ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２２％の中間生成物（５１３．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．８０５分）、及び６４％の所望の生成物（５１１．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９３５分）が検出されたことを示した。混合物を３０℃で更に１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、９５％の所望の生成物（５１１．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９３５分）が検出されたことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製し、凍結乾燥させて、２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（２９０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、５８．４６％収率）を黄色の固体として得た、ＬＣＭＳ（５１１．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９３８分）。ＳＦＣは、９０．５％ｅｅを示した。ＬＣＭＳ：５１１．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９３８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．４１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔｄ，Ｊ＝３．１，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．１５－０．９１（ｍ，４Ｈ）．
ステップ７：生成物（８０ｍｇ）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ 移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＥｔＯＨの相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：５％～４０％のＣＯ２中ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）流量：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡ カラム温度：３５℃；背圧：１００バール”）によって精製し、凍結乾燥させて、２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［４－（ジフルオロメトキシ）－２－フルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（４７ｍｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ、５８．０８％収率）を白色の固体として得た、ＬＣＭＳ：（５１１．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９３６分）。ＳＦＣは、１００％ｅｅを示した。ＬＣＭＳ：５１１．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＲＴ＝０．９３６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．４２（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔｄ，Ｊ＝３．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９５（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１３２３の合成
Figure 2024519497000602
 ステップ１：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，４，６－トリクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（１．００当量、１３．００ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の溶液（１．７０当量、１４ｍＬ、９６．８ｍｍｏｌ）を－６５℃で滴加した。反応物を－６５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．５１０分、２０９．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、７４．３％の所望の生成物を示した。反応混合物を、氷酢酸でｐＨ＝５～６に調整した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物２，６－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（１５．３０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、９５．１９％収率）を黄色の固体として得た。粗製物を、更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：エタノール（１５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の２，６－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン－４－アミン（１．００当量、１５．３０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（５．００当量、１５１２８ｍｇ、２７１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（６．００当量、１７３８７ｍｇ、３２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１）は、出発物質が消費され、所望の生成物が形成された（Ｒｆ＝０．４５）ことを示した。反応物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１～１：３）（ＴＬＣ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．４５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，６－ジクロロピリミジン－４，５－ジアミン（６．４０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、６１．１１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．２５０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９．０；２２０ｎｍで９２．６％純度。
ステップ３：ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の２－オキソプロパナール（２．５０当量、１００６ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣａＳＯ４（３．００当量、２２８１ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、続いて、２，６－ジクロロピリミジン－４，５－ジアミン（１．００当量、１０００ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－６０ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．７８６分、２１５．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、９７．４％の所望の生成物ＭＳを示した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）並びにＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）（ＴＬＣ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．４０）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，４－ジクロロ－７－メチル－プテリジン（１０００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、８３．２４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．８０２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．０；２２０ｎｍで９９．１％純度。
ステップ４：三つ口に、２，４－ジフルオロ－１－ヨード－ベンゼン（１．００当量、６０００ｍｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を装備し、フラッシュを密封し、Ｎ２で３回パージし、ＴＨＦ（６０ｍＬ）を添加し、溶液を撹拌しながら－４０℃まで冷却した。ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ）（１．１０当量、２１ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応混合物を－６０℃まで更に冷却し、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１．００当量、５０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応溶液が白色の綿状塊になり、反応混合物を室温まで徐々に加温させ、１時間撹拌した。混合物を、更に検査及び精製することなく直接使用した。
ステップ５：Ｎ２雰囲気下の密封ボトルに、２，４－ジクロロ－７－メチル－プテリジン（１．００当量、１０００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．０６００当量、１９８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）並びにＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填し、Ｎ２で３回パージし、次いで、０℃まで冷却し、クロロ－（２，４－ジフルオロフェニル）亜鉛（１．１０当量、１９ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を０℃で反応溶液に滴加し、次いで、２５℃まで加温し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８４６分、２９３．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、６１．８％の所望の生成物を示した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）（ＴＬＣ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．４５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－プテリジン（９１５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、５５．８０％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．８４９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．０；２２０ｎｍで８３．２％純度。
ステップ６：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－プテリジン（１．００当量、８６０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１２０当量、２０６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．００当量、９７５ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１２０当量、２０６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．６５２分、４４７．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、２８．９％の所望の生成物を示した。反応混合物を更なる精製のために組み合わせた。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：３）（ＴＬＣ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．５０）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］プテリジン（５００ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、４２．５０％収率）を紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．６４８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．０；２２０ｎｍで８９．２％純度。
ステップ７：メタノール（２０ｍＬ）中の２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－プテリジン（１．００当量、５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（０．４９２当量、１２５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）で３回パージし、次いで、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下にて３０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．７６０分、４５３．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、９８％の所望の生成物を示し、ＨＰＬＣ（１０－８０ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝１．４３３分は、８６．８％の所望の生成物を示した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（５２０ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ、８９．０７％収率）を黄色のゴム状物質として得た。粗製物を、更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ８：ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（１．００当量、４００ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２５．０当量、１６６８ｍｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８９０分、４４９．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、１２．８％の所望の生成物を示し、ＲＴ＝０．７６６分、４５３．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、１９．７％の出発物質を示した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＥ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＭｎＯ２（２５．０当量、１６６８ｍｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８９１分、４４９．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、４６．２％の所望の生成物を示した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、［石油エーテル］／［酢酸エチル］（１：２～１：３）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－プテリジン（１５５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、３７．８４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．８８９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２；２２０ｎｍで８３．４％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．９６－１．０２（ｍ，２Ｈ）１．０８－１．１２（ｍ，２Ｈ）２．１８－２．２５（ｍ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５１Ｈｚ，１Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．５３－３．６１（ｍ，２Ｈ）３．７８－３．８７（ｍ，１Ｈ）４．２８（ｄｔ，Ｊ＝１１．１６，３．１７Ｈｚ，１Ｈ）４．５２－４．６２（ｍ，１Ｈ）６．９８－７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｔｄ，Ｊ＝８．２５，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，２Ｈ）７．７２－７．８０（ｍ，１Ｈ）８．７５－８．９２（ｍ，１Ｈ）．
ステップ９：２５℃のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－プテリジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及びジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（４．００当量、２６２ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（７．００当量、２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら添加し、Ｎ２で３０秒間泡立てた。反応溶液を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．６８５分、４９９．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、４２％の所望の生成物を示した。組み合わせた反応溶液を、逆カラム（［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８］；移動相：［ＡＣＮ］及び［Ｈ２Ｏ］（条件：［水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：８５％～９０％；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）で精製し、凍結乾燥させて、粗生成物（５０ｍｇ）を得て、これがＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）を受けた：ＲＴ＝０．６８３分、４４９．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、９２．６％の粗生成物を示した。粗生成物を、ＳＦＣ（カラム：ＯＤ ５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＭｅＯＨの相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：５％～４０％のＣＯ２中のＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；流量：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡ；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール）で更に精製した。２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６－（ジフルオロメチル）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－プテリジン（９．５ｍｇ、０．０１８８ｍｍｏｌ、８．４３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：０．６５４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２；２２０ｎｍで９９．０％純度、及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．９５－１．０３（ｍ，２Ｈ）１．０７－１．１６（ｍ，２Ｈ）２．１６－２．２８（ｍ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．５２－３．６５（ｍ，２Ｈ）３．７６－３．８９（ｍ，１Ｈ）４．２８（ｄｔ，Ｊ＝１１．２６，３．１３Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３８，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．５８－６．９１（ｍ，１Ｈ）６．９９－７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｔｄ，Ｊ＝８．１０，２．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．１６，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物Ｉ－１３３３及びＩ－１３３４の合成
Figure 2024519497000603
 ステップ１：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタンアミン（１．００当量、１０００ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．００当量、３．２ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴｓＣｌ（１．２０当量、１７３８ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加した。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６．１；純度＝９９．７６８％（２２０ｎｍ）を示した。保持時間＝０．８１６分。反応物に、水（５０ｍＬ）を添加し、次いで、有機物を分離し、濃縮乾固の前に乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２．００ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、９１．９３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６．１；純度＝９９．７６８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８１６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２：ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２２．８当量、３８ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）中のＮ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、１９００ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６．１；純度＝９６．２３％（２２０ｎｍ）を示した。保持時間＝０．６２８分。反応物を真空中で濃縮して、粗残留物Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．６０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、９７．９６％収率）を赤色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６．１；純度＝９６．２３％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．６２８分。
ステップ３：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、１５００ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．００当量、４１６ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＢＳＣｌ（１．００当量、９２２ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加し、混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料がほとんど消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０．１；純度＝６５．１２％（２２０ｎｍ）を示した。保持時間＝０．９９８分）。反応物を組み合わせ、水（５０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機物を１０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、Ｎ－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－ヒドロキシ－プロピル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１５００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、６８．２２％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０．１；純度＝６５．１２％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９９８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），５．１６－４．９８（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，３Ｈ），０．９５－０．８０（ｍ，９Ｈ），０．０９－０．０１（ｍ，６Ｈ）．
ステップ４：アセトン（３０ｍＬ）中のＮ－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－ヒドロキシ－プロピル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、１０００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）エタノン（１．１０当量、５６５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．００当量、１１５３ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１．００当量、４６２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳを示した（Ｍ－１８＋Ｈ＝４９０．２；純度＝４５．９５％）。保持時間＝１．０２６分。反応物に、水（５０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機物を１０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、Ｎ－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－ヒドロキシ－プロピル］－Ｎ－［２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－オキソ－エチル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、４２．４９％収率）を淡黄色の固体として得たＭＳ（Ｍ－１８＋Ｈ）＋＝４９０．２；純度＝４５．９５％（２２０ｎｍ）保持時間＝１．０２６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０７－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔｔ，Ｊ＝３．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４６－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．４３（ｍ，３Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．８３（ｍ，９Ｈ），０．０４－０．０２（ｍ，６Ｈ）．
ステップ５：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－［２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－［２－ヒドロキシ－３－［イソプロピル（ジメチル）シリル］オキシ－プロピル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、７８０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（５．００当量、９１６ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（５．００当量、１．４ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６．１；純度＝９０．１１％（２２０ｎｍ）を示した。保持時間＝０．８３７分）。反応物に水（２０ｍＬ）を添加し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機物を１０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、６００ｍｇの粗生成物を得て、精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６．１；純度＝９０．１１％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８３７分。
ステップ６：メタノール（１０ｍＬ）中の［６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－イル］メタノール（１．００当量、２００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（粉末）（１５．７当量、２００ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）及びＭｇ（チップ）（１５．７当量、２００ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ほとんどの原材料が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２４．１；純度＝９２．２９％（２２０ｎｍ）を示した。保持時間＝０．２４８分）。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、続いて濾過した。濾液を真空中で濃縮して、粗［６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）モルホリン－２－イル］メタノール（２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、１６９．０６％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２４．１；純度＝９２．２９％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．２４８分。
ステップ７：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の［６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）モルホリン－２－イル］メタノール（１．００当量、２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．２０当量、３３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．００当量、３４７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２；純度＝６０．８５％（２２０ｎｍ）を示した。保持時間＝０．８９４分）。反応物に２０ｍＬの水を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機物を５ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ））及び凍結乾燥によって精製して、［６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン－２－イル］メタノール（８０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１８．１０％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２；純度＝６０．８５％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８９４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．２２－５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，３Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．００（ｍ，２Ｈ）．
ステップ８：ラセミ生成物を、ＳＦＣ（ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０ｕｍ）、ＭｅＯＨ－ＡＣＮ）によって精製して、［（２Ｓ，６Ｓ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン－２－イル］メタノール（３９ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ、４６．０９％収率）を黄色の固体として、［（２Ｒ，６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン－２－イル］メタノール（４０ｍｇ、０．０７７４ｍｍｏｌ、４７．７６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２；純度＝９５．５２９％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８８１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．００－１．０７（ｍ，２Ｈ）１．１１－１．１７（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．６４（ｍ，３Ｈ）２．７３（ｓ，３Ｈ）３．０１－３．１６（ｍ，２Ｈ）３．５６－３．６３（ｍ，１Ｈ）３．７１－３．７８（ｍ，１Ｈ）３．８２－３．９１（ｍ，２Ｈ）４．６３－４．７０（ｍ，１Ｈ）４．９４－５．０４（ｍ，１Ｈ）５．０６－５．１９（ｍ，１Ｈ）６．９４－７．０９（ｍ，２Ｈ）７．５３－７．６０（ｍ，２Ｈ）７．６８－７．７６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２；純度＝９６．５５５％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８７６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．００－１．０７（ｍ，２Ｈ）１．１１－１．１７（ｍ，２Ｈ）２．５８－２．６３（ｍ，３Ｈ）２．７０－２．７５（ｍ，３Ｈ）３．０１－３．１６（ｍ，２Ｈ）３．５５－３．６４（ｍ，１Ｈ）３．７０－３．７９（ｍ，１Ｈ）３．８１－３．９１（ｍ，２Ｈ）４．６２－４．７０（ｍ，１Ｈ）４．９３－５．０４（ｍ，１Ｈ）５．０６－５．２０（ｍ，１Ｈ）６．９４－７．０９（ｍ，２Ｈ）７．５３－７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６７－７．７６（ｍ，１Ｈ）．
化合物Ｉ－１３３８の合成
Figure 2024519497000604
 ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－７－メチル－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］プテリジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、過酸化尿素水素付加物（２．００当量、４０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、黄色の溶液を得た。次いで、混合物にＴＦＡＡ（１．９０当量、０．０５８ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、黄色の溶液を得た。赤色の懸濁液を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、２時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（２０×３ｍＬ）によって抽出し、有機相を乾燥させ、真空下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３９％～６９％、１０分）によって精製し、凍結乾燥させた。４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－７－（２，２，２－トリフルオロエチル）プテリジン（１４ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ、１１％収率）を黄色の固体として得た、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．２、純度＝９４％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９０８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．０１（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．０３（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９２（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１３４３の合成
Figure 2024519497000605
 ステップ１：ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（１．００当量、１５０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．００当量、４５５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモメチルシクロプロパン（１．２０当量、７６ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．９１８分、３７６．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、９１％の所望の生成物を示した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、粗生成物は、更に検査を行うことなく次のステップのためのものであった。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６．３；純度＝９１％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９１８分。
ステップ２：メタノール（３ｍＬ）中の（６Ｒ）－２－［１－（シクロプロピルメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、７０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（粉末）（３２．３当量、１４４ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及びＭｇ（チップ）（３２．３当量、１４４ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．６８９分、２２２．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、８８％の所望の生成物を示した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、次のステップのために更に検査することなく粗生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２２．１；純度＝８８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．６８９分。
ステップ３：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（シクロプロピルメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－モルホリン（１．００当量、４０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．５０当量、８３ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．００当量、２３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．９８６分、４９２．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、６８％の所望の生成物を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ０×３ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、１５ｍｇの（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（シクロプロピルメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（ＮＭＲに示される不純物と混合された）を得た。生成物を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＭｅＯＨの相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：５％～４０％のＣＯ２中のＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；流量：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡ；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール）によって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（シクロプロピルメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（２．４ｍｇ、０．００４８３ｍｍｏｌ、２．６７％収率）を黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２．２；純度＝６８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９８６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．１９－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２６（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１３４８及びＩ－１４０６の合成。
Figure 2024519497000606
 ステップ１：１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中の４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（１．００当量、５．００ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（２．００当量、４．４３ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．００当量、５．１５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．００当量、１２．５８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２．５０当量、５０ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を酸素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。溶液の色を青色から黒色に変化させた。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、９７％の所望のＭＳ（２３５．０［Ｍ＋１］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液をシリカ上のカラム（２０ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、ＰＥ：ＥＡ＝２：１、２５４ｎｍでの検出）によって精製し、減圧下で濃縮して、１－シクロプロピル－４－ヨード－ピラゾール（５．６０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、８８．１８％収率）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．０；純度＝９７％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．７６３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９９（ｍ，２Ｈ）
ステップ２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリン－２－カルボン酸（１．００当量、４．５０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、ＤＩＥＡ（３．００当量、７．５４ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２０当量、８．８８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１５℃で１０分間撹拌して黄色の溶液を得て、次いで、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１０当量、２．０９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１５℃で１２時間撹拌して黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、９１％の所望のＭＳ（２１９．２［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。ＴＬＣ（ＥＡ）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが観察されたことを示した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）によって抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液をシリカ上のカラム（１０ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ホスホモリブデン酸での検出）によって精製し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、３９．３４％収率）を無色の油として得た。［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋＝２１９．２；純度＝９１％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．７７０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－４－ヨード－ピラゾール（１．００当量、８００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．２０当量、３．２ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、１－シクロプロピル－４－ヨード－ピラゾール（ＥＡ：ＰＥ＝１：５、Ｒｆ＝０．３）が消費され、新しいスポット（ＥＡ：ＰＥ＝１：５、Ｒｆ＝０．０３）が検出されたことを示した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４０当量、１３１３ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、調製されたグリニャール試薬を５℃で添加し、次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、グリニャール試薬の一部が残留したが、所望の生成物（ＭＳ＝２６６［Ｍ－５６＋Ｈ］＋、ＥＳＩ、ＰＯＳ）が検出されたことを示した。混合物を２０℃で更に１０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、グリニャール試薬が消費され、所望のＭＳ（ＭＳ＝２６６．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋、ＥＳＩ、ＰＯＳ）が検出されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。濃縮後、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１、Ｒｆ＝０．３）によって精製した。（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－カルボニル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、６３．０８％収率）を得た。［Ｍ－５６＋Ｈ］＋＝２６６．０；純度＝８４．５％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８４９分。
ステップ４：ＴＦＡ（８３．９当量、２．０ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－カルボニル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００当量、１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、５４％の所望のＭＳ（２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。ｐＨを飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で７に調整し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メタノン（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、６７．３９％収率）を無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．１；純度＝５４％（２２０ｎｍ）。
ステップ５：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メタノン（１．００当量、４０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の黄色の混合物に、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、５５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．００当量、０．０８０ｍＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で１時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、７３％の所望のＭＳ（４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。組み合わせた混合物を室温まで冷却した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；Ｂ％：４５％～７５％、８分）によって精製し、精製溶液を凍結乾燥させて、（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－［４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン－２－イル］メタノン（２．５ｍｇ、０．００５０５ｍｍｏｌ、３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ：０．９４７分；ｍ／ｚ：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、２２０ｎｍで１００％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝６．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｔ，Ｊ＝２．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ６：メタノール（１ｍＬ）中の（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－［（２Ｒ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン－２－イル］メタノン（１．００当量、２０ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ）の黄色の混合物に、ＮａＢＨ４（５．００当量、７．７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて０℃で添加し、次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、９３％の所望のＭＳ（４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）によって抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－［（２Ｒ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル］モルホリン－２－イル］メタノール（２０ｍｇ、０．０３７４ｍｍｏｌ、９１．８７％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．０；純度＝９３％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．５９１分。
ステップ７：ＭｅＣＮ（０．５０００ｍＬ）中の（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－［４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル］モルホリン－２－イル］メタノール（１．００当量、２０ｍｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ）の黄色の混合物に、ＮＢＳ（２．００当量、１４ｍｇ、０．０８０４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３．００当量、１３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１５℃で１２時間撹拌して黄色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、４９％の所望のＭＳ（４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）が見出されたことを示した。混合物をＮａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）によって抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；Ｂ％：３８％～６８％、８分）によって精製し、精製溶液を凍結乾燥させて、（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－［４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン－２－イル］メタノール（２．２ｍｇ、０．００４４８ｍｍｏｌ、１１．１４％収率）を黄色の固体（ラセミ）として得た：ＬＣ－ＭＳ Ｒｔ：０．８６４分；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．２、２２０ｎｍで１００％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７４－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０５－０．９４（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１３５１の合成
Figure 2024519497000607
 ステップ１：ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（１．００当量、１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．００当量、３０３ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（ブロモメチル）オキセタン（１．２０当量、５６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８５８分、３９２．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、７１％の所望の生成物を示した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（１．００当量、１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得て、これがＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６．３；純度＝９３％（２２０ｎｍ）を受けた。保持時間＝０．８５４分。
ステップ２：メタノール（７ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［１－（オキセタン－３－イルメチル）ピラゾール－４－イル］－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、１００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（チップ）（１６．３当量、１００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びＭｇ（粉末）（１６．３当量、１００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６４％の所望の生成物（ＭＳ（２３８．８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＬＣ－ＲＴ：０．２８７分）が検出され、３４％の出発物質が残留したことを示した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、次いで、これをメタノール（７ｍＬ）、Ｍｇ（チップ）（１６．３当量、１００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、及びＭｇ（粉末）（１６．３当量、１００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）に溶解させ、溶液に添加し、Ｎ２で３回パージし、８０℃で更に１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、７８％の所望の生成物（ＭＳ（２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋、ＬＣ－ＲＴ：０．２７４分）が検出されたことを示した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、次のステップのために更に検査することなく粗生成物を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８．８；純度＝７８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．２８３分。
ステップ３：ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［１－（オキセタン－３－イルメチル）ピラゾール－４－イル］モルホリン（１．００当量、６０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．５０当量、１１６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．００当量、１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．９２６分、５０８．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、５４％の所望の生成物を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０ｕｍ）、条件：ＡＣＮ／ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、勾配時間（分）：３．７）によって精製した。精製溶液を凍結乾燥させて、３５ｍｇの生成物を黄色の固体（ＮＭＲに示される不純物と混合された）として得た。次いで、残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．６５、ＵＶ）によって再び精製して、生成物を２７ｍｇの黄色の固体として（ＮＭＲに示される不純物と混合）得た。次いで、残留物を、ＳＦＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１ ５０×４．６ｍｍ内径、３．５ｕｍ、移動相：ＣＯ２の相Ａ及び相Ｂ：ＩＰＡ＋ＣＡＮ（０．０５％ ＤＥＡ）、ＣＯ２中の４０％Ｂ；流量：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡ；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール”）によって分離し、凍結乾燥させて、（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－メチル－６－［１－（オキセタン－３－イルメチル）ピラゾール－４－イル］モルホリン（１５ｍｇ、０．０２６１ｍｍｏｌ、１０．３４％収率）を黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８．３；純度＝５４％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９２６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０７－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．１７－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．８８－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｉ－１３５６の合成
Figure 2024519497000608
 ステップ１：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（１．００当量、１００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．００当量、８６ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）及びトリジュウテリオ（ヨード）メタン（１．２０当量、５４ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した（８２．５％、Ｒｔ：０．８６３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３３９．１）。混合物を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－６－［１－（トリジュウテリオメチル）ピラゾール－４－イル］モルホリン（９０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、８５．４７％収率）を黄色の固体として得て、混合物を次のステップに直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．１；純度＝８２．５％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８６３分。
ステップ２：メタノール（１６ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－６－［１－（トリジュウテリオメチル）ピラゾール－４－イル］モルホリン（１．００当量、８０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（粉末）（１５．９当量、９０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＭｇ（チップ）（１５．９当量、９０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６０％の出発物質が残留し、１つの新しいピークが検出されたことを示した（所望の生成物質量シグナルなし）。Ｍｇ（チップ）（１５．９当量、９０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、混合物を８０℃で更に１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、１つの新しい主要ピークが検出されたことを示した（所望の生成物質量シグナルなし）。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［１－（トリジュウテリオメチル）ピラゾール－４－イル］モルホリン（８８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、２０２．０５％収率）を白色の固体として得て、残留物を次のステップに直接使用した。ＨＰＬＣ純度＝８４．８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．２２２分。
ステップ３：ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、８５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－［１－（トリジュウテリオメチル）ピラゾール－４－イル］モルホリン（１．５０当量、７７ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．００当量、０．１９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した（３２％、Ｒｔ：０．９３２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで４５５．２）。組み合わせた混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムシリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０～６０％、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．５）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって再び精製し、凍結乾燥させて、（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－メチル－６－［１－（トリジュウテリオメチル）ピラゾール－４－イル］モルホリン（６．６ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ、５．１７％収率）を黄色の固体として得た、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２、純度＝９８．７１％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９２９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７６－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，１Ｈ），５．１９－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，６．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＳＦＣは、１００％ｅｅを示した。
化合物Ｉ－１３６１の合成
Figure 2024519497000609
 ステップ１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）－モルホリン－２－カルボン酸メチル；塩酸塩（１．００当量、９５０ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．００当量、２．２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（１．２０当量、１３９１ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望の質量を有する主要ピーク（９８％、ＭＳ：３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を示した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分割した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～１：１、Ｒｆ＝０．６で溶出）によって精製して、（２Ｒ）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－カルボン酸メチル（１．４０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、８９．４１％収率）を白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００．１；純度＝９９％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８０６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．４４（ｓ，３Ｈ）２．５２－２．６４（ｍ，２Ｈ）３．４３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．７６，１．５０Ｈｚ，１Ｈ）３．６８－３．７６（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｄｔ，Ｊ＝１１．６３，３．００Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．５７，３．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２：メタノール（６ｍＬ）中の（２Ｒ）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－カルボン酸メチル（１．００当量、７００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１．６０当量、０．１２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を５０℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望の質量を有する主要ピーク（９７％、ＭＳ：３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を示した。得られた混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗（２Ｒ）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－カルボヒドラジド（７５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１０７．１４％収率）を無色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００．１；純度＝９７％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．６５０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．１７（ｔ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，１Ｈ）２．２９（ｔｄ，Ｊ＝１１．３８，３．１３Ｈｚ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｓ，１Ｈ）３．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．５１－３．６４（ｍ，３Ｈ）３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１３，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．１５－４．４７（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ）８．５７－９．５１（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－カルボヒドラジド（１．００当量、７５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｏ５（６．００当量、２１３４ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．２０当量、３１４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望の質量を有する主要ピーク（９１％、ＭＳ：３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を示した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を次のステップに直接使用した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０．１；純度＝８７％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８３９分。
ステップ４：メタノール（２５ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、２００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（粉末）（１０．０当量、１３７ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びＭｇ（チップ）（１０．０当量、１３７ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、混合物をＮ２下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたが、１６％の所望の化合物のみが検出されたことを示した（１６％、ＭＳ：１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）。反応混合物をセライトによって濾過して、粗生成物を白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９６．１；純度＝１６％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．１２３分。
ステップ５：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（５．００当量、２５０ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）モルホリン（１．００当量、３２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．３３当量、２８ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望の生成物質量を有する主要ピーク（Ｒｔ：０．７９５分、ｍ／ｚ：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２２０ｎｍで４３％純度）を示した。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分間にわたって２９～５９％水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ；カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ）によって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｒ）－２－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］モルホリン（４．１ｍｇ、０．００８５３ｍｍｏｌ、５．２２％収率）を黄色の固体として得て、これが、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．２；純度＝１００％（２２０ｎｍ）を受けた。保持時間＝０．８３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．１２－１．１９（ｍ，４Ｈ）２．１２－２．２１（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）３．４０－３．５１（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３８，１０．１３Ｈｚ，１Ｈ）３．８０－３．８９（ｍ，１Ｈ）４．１２－４．１８（ｍ，１Ｈ）４．７９－４．９１（ｍ，２Ｈ）５．１３－５．２１（ｍ，１Ｈ）６．９７－７．１４（ｍ，２Ｈ）７．５２－７．６１（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１３６４及びＩ－１３６５の合成
Figure 2024519497000610
 ステップ１：ＴＨＦ（０．１ｍＬ、余剰乾燥）中のヨウ素（０．０５００当量、６．３ｍｇ、０．０２４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＭｇ（１．２７当量、１５ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、１－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン（１．００当量、１００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、黄色の溶液が無色になるまで加熱し、次いで、２５℃で１時間撹拌し、乳白色の懸濁液を形成した。ＺｎＣｌ２（０．９００当量、０．８９ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を３０分間撹拌した。白色の沈殿物が形成された。反応物を直接使用した。
ステップ２：Ｎ２雰囲気下の密封ボトルに、２，４－ジクロロ－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、２５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．０５００当量、３．９ｍｇ、０．００５４６ｍｍｏｌ）並びにＴＨＦ（１．５ｍＬ）を充填し、Ｎ２で３回パージし、クロロ－［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］亜鉛（４．５０当量、１１０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を２５℃で反応溶液に滴加し、次いで、４０℃まで加温し、１時間撹拌した。反応溶液を黄色から暗褐色に変化させ、反応を終了させ、ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、７１％の所望の質量が検出されたことを示し、反応溶液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、次いで、これをフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．３）で精製し、真空中で乾燥させて、２－クロロ－６，７－ジメチル－４－［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］プテリジン（１８ｍｇ、０．０５６８ｍｍｏｌ、５２．０８％収率）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．０；保持時間＝０．９３０分。
ステップ３：ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２－クロロ－６，７－ジメチル－４－［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］プテリジン（１．００当量、１６ｍｇ、０．０５０５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（１．００当量、１０ｍｇ、０．０５０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３．００当量、２０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、５０％の所望の質量が検出されたことを示し、反応溶液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、次いで、これを分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［６，７－ジメチル－４－［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（１．４ｍｇ、０．００２８８ｍｍｏｌ、５．７０％収率）を黄色の固体として、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［６，７－ジメチル－４－［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（２．７ｍｇ、０．００５５６ｍｍｏｌ、１１．００％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２；純度＝９８．１％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９８０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６０－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１７－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５４（ｍ，１０Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．１７－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝１．００３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５８－７．５４（ｍ，２Ｈ），５．１５－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，６．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔｄ，Ｊ＝３．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，７Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１３８１及びＩ－１４０９の合成
Figure 2024519497000611
 ステップ１：混合物に、シクロプロパンカルバルデヒド（１．００当量、５．４ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）及びＭｅＮＯ２（１．５０当量、５．８ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、ｔ－ＢｕＯＫ（０．２００当量、１４ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加中に、白色の固体が形成された。混合物を２０℃まで加温させ、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、１つの主要ピークが検出されたことを示した（２２０ｎｍで９８％、Ｒｔ：０．３０７分；所望の質量シグナルなし）。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下にて５０℃で濃縮して、黄色の油としての粗１－シクロプロピル－２－ニトロ－エタノール（９．５０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、１０１．５６％収率）及びＨ ＮＭＲを得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．６０－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔｔ，Ｊ＝４．１，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｔｑ，Ｊ＝４．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），０．７１－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．４３（ｍ，１Ｈ），０．４０－０．３０（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の１－シクロプロピル－２－ニトロ－エタノール（１．００当量、９．５０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．０１２４当量、０．９５ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）をＮ２下にて２５℃で添加した。次いで、反応混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）下にて２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．４）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳが反応を監視した（所望の質量シグナルなし）。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、２－アミノ－１－シクロプロピル－エタノール（７．８０ｇ、７７．１ｍｍｏｌ、１０６．４４％収率）（粗製）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．２７－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．６９（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．７９（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．１７（ｍ，２Ｈ）．ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－２－ニトロ－エタノール（１．００当量、７．００ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の上記の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．０１２４当量、０．７０ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）をＮ２下にて２５℃で添加し、次いで、反応混合物をＨ２（３０Ｐｓｉ）下にて６０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．４）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。ＬＣＭＳが反応を監視した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、粗２－アミノ－１－シクロプロピル－エタノール（６．００ｇ、５９．３ｍｍｏｌ、１１１．１２％収率）を黄色の油として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝３．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７７－２．６７（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．７９（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．３０（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．１７（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－アミノ－１－シクロプロピル－エタノール（１．００当量、０．５０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１．５０当量、７４９ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（１．１０当量、１０３３ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した（７４％、Ｒｔ：０．９３４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで２３８．１）。反応混合物を、２０℃の水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（水性、１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥの溶離液；４０ｍＬ／分での勾配、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．６）によって精製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－エチル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．１５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、９１．１２％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１；純度＝７４．１５２％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９３４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．８３（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．７９（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．４６（ｍ，２Ｈ），０．３５－０．１５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：アセトン（３０ｍＬ）中のＮ－（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－エチル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、９５０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５０当量、７７１ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．００当量、６１８ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－１－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－オン（１．３０当量、８９３ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の大部分が消費されたこと、及び所望の質量を有する主要ピーク（５８．６％、Ｒｔ：０．８７３分；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２２０ｎｍで４２６．１）を示した。反応混合物を酢酸エチル（５０×２ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分割した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、１／０～０／１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．２）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－エチル）－Ｎ－［２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－オキソ－エチル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１１００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、７３．２７％収率）を淡黄色の油として得て、ＬＣＭＳによってチェックした。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．１；純度＝９３％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．５５８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６７－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．０８－０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．７２（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３３（ｔｄ，Ｊ＝４．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），０．１７（ｑｄ，Ｊ＝４．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ５：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－エチル）－Ｎ－［２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－オキソ－エチル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、１０００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＴＥＳ（１０．０当量、７．８ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、次いで、ＴＭＳＯＴｆ（１０．０当量、４．５ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望の質量を有する主要ピーク（９７％、Ｒｔ：０．６５９分；ＭＳ：２２０ｎｍで［Ｍ＋Ｈ］＋３８８．１）を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０×２ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分割した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．６で溶出される）によって精製して、２－シクロプロピル－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（５３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、５５．１９％収率）を油として得て、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．３；純度＝９８．７％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．８６７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，１６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．００－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．７３（ｍ，１Ｈ），０．４７－０．３９（ｍ，２Ｈ），０．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ６：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－シクロプロピル－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｍｇチップ（１０．０当量、６２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及びＭｇ粉末（１０．０当量、６２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、いくらかの出発物質が残留したことを示した。Ｍｇチップ（１０．０当量、６２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望のＭＳを有する主要ピーク（９２％、Ｒｔ：０．２４８分；ＭＳ：２２０ｎｍで２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－シクロプロピル－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）モルホリン（４５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、７４．７４％収率）を白色の固体として得て、これを次のステップに直接使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．２；純度＝９２．６３７％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．２４８分。
ステップ７：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、６０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．００当量、０．０９７ｍＬ、０．５８７ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）モルホリン（１．００当量、４６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）（シス）を２５℃で添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した（６０％、Ｒｔ：０．８４５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５０４．４）。反応混合物を、０℃のＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５６％～８６％、１２分）によって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（２５ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ、２４．８７％収率）（シス）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ、ＨＰＬＣ及びＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＩＰＡ＋ＡＣＮの相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：ＣＯ２中の４０％ＩＰＡ＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）；流量：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡ；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール）。（シス）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．４；純度＝９８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８４１分。ＳＦＣピーク１保持時間＝１．３０６分、ピーク２保持時間＝１．９３９分；ピーク１／ピーク２＝１：１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．０４－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔｔ，Ｊ＝３．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．１１－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．８５（ｍ，３Ｈ），０．６０－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．２７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ８：２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン及び（２Ｓ，６Ｒ）－２－シクロプロピル－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリンの混合物。（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（１．００当量、２０ｍｇ、０．０３９７ｍｍｏｌ）（シス）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＩＰＡ＋ＣＡＮの相Ｂ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ）；勾配溶出：ＣＯ２中の５０％ＩＰＡ＋ＡＣＮ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ）；流量：７０ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡ；カラム温度：３５℃；勾配時間：４．２分）によって精製して、（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（７．５ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ、３７．５０％収率）を黄色の固体として、（２Ｓ，６Ｒ）－２－シクロプロピル－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（８．８ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ、４４．００％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．３；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９９３分、ｅｅ＝９９．９７％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．０９－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９６（ｍ，３Ｈ），０．６７－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．３６（ｍ，２Ｈ）．ＳＦＣにおけるピーク２：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．３；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９９０分、ｅｅ＝９９．２４％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７６－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．０９－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔｄ，Ｊ＝３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９６（ｍ，３Ｈ），０．６８－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．３６（ｍ，２Ｈ）．
Ｉ－１３９１の合成（Ｉ－１５８８及びＩ－１３９６と同じ一般的方法）
Figure 2024519497000612
 Ｎ２下の火炎乾燥させた１０ｍｌのマイクロ波バイアルに、ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＳＩＰｒ（０．０５当量、４．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及びクロロ－［２，６－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］亜鉛（４．００当量、３．９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、混合物を０℃まで冷却した。ＭｅＣＮ（０．４２ｍＬ）を添加し、続いて、２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－４－メチルスルファニル－プテリジン（１．００当量、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２でパージし、一定のマイクロ波下にて１００℃に制御された反応温度で２時間照射した。反応混合物を水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。水層を収集し、有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ヘキサン中の４０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配として使用した１０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、続いて、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨを使用して洗浄した。所望の画分を蒸発させて、ジアステレオ異性体の混合物として所望の類似体を得た。所望のシスジアステレオマーを、水性１０ｍＭギ酸アンモニウム（ＰＨ＝３．８）及びＡＣＮ（４５～６５％）を使用した分取ＨＰＬＣ精製（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５ｕｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍ）によって単離した。４－［２，６－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］プテリジン（２５ｍｇ、０．０４７１ｍｍｏｌ、３７％収率）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３－ｄ，４００ＭＨｚ）：δＨ ７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，３．７Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．４０（１Ｈ，ｓ），２．１３－２．２２（３Ｈ，ｍ），１．０５－１．０８（２Ｈ，ｍ），０．９５－０．９９（２Ｈ，ｍ）．
化合物Ｉ－１４０１の合成
Figure 2024519497000613
 ステップ１：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（１．００当量、９００ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＩＳ（１．００当量、２３５３ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、新しいスポットＲｆ＝０．５）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を、水性Ｎａ２ＳＯ３（１００ｍＬ×２）で洗浄し、［Ｎａ２ＳＯ４］上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液）によって精製して、５－フルオロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（１３００ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ、５８．６５％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４８（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５－１０．５８（ｍ，１Ｈ）１０．０６－１０．０６（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－フルオロ－４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（１．００当量、１３００ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＮ２で３回パージし、ＮａＨ（１．２０当量、２９４ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を、０℃に保たれた温度でゆっくりと添加し、０．５時間撹拌し、次いで、ＳＥＭＣｌ（１．５０当量、１．６ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃まで加温し、１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、新しいスポットＲｆ＝０．７）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、次いで、混合物をＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を濃縮して、残留物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１５％酢酸エチル／石油エーテルの遊離液）によって精製して、２－［（５－フルオロ－４－ヨード－ピラゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（２１００ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ、９５．０５％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．００（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，９Ｈ）０．８８－０．９４（ｍ，２Ｈ）３．５５－３．６１（ｍ，２Ｈ）５．２６（ｓ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ３：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－［（５－フルオロ－４－ヨード－ピラゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（１．００当量、１９００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣ・ＬｉＣｌ（１．００当量、３．４ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、３０分間撹拌し、次いで、２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．１０当量、６７２ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、出発物質Ｒｆ＝０．７、新しいスポットＲｆ＝０．３）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、０℃で１０分間撹拌し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１３％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液）によって精製して、２－クロロ－１－［５－フルオロ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］エタノン（９５０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、６９．３９％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ－０．０１－０．０２（ｍ，９Ｈ）０．９２－０．９７（ｍ，２Ｈ）３．６１－３．６６（ｍ，２Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）５．３１（ｓ，２Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４：アセトン（２０ｍＬ）中の２－クロロ－１－［５－フルオロ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］エタノン（１．００当量、９００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．２０当量、８４６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．００当量、１２７４ｍｇ、９．２２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１．００当量、５１０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８３４分、４８６．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、所望の質量が検出されたことを示した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１７％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液）によって精製して、Ｎ－［２－［５－フルオロ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（８００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、５３．５９％収率）（粗製）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．０２（ｓ，９Ｈ）０．９３－０．９８（ｍ，２Ｈ）１．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，３Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）３．５５－３．６６（ｍ，３Ｈ）３．７７－３．９５（ｍ，２Ｈ）４．３４－４．４０（ｍ，１Ｈ）４．５８－４．６４（ｍ，１Ｈ）５．２１（ｓ，１Ｈ）５．３０（ｓ，２Ｈ）７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）７．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ５：ＤＣＭ（１６ｍＬ）中のＮ－［２－［５－フルオロ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、８００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（５．００当量、９５５ｍｇ、８．２４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（５．００当量、１．５ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８５３分、３４０．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。ＴＬＣ（ＥＡ、新しいスポットＲｆ＝０．４）は、反応物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、５ｍＬの水を添加することによってクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を［Ｎａ２ＳＯ４］上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～６０％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（３５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、６２．６０％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．１５－１．２１（ｍ，３Ｈ）２．０６－２．１２（ｍ，１Ｈ）２．３２（ｔ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｄｔ，Ｊ＝１１．３４，２．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１１．４９，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２１，６．３０，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６４，２．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．３３－７．４０（ｍ，３Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ６：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．００当量、５１ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．００当量、１４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．５０当量、０．０６０ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（１．００当量、５４ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｏ２（１５ｐｓｉ）下にて１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．７７７分、３８０．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液）（ＴＬＣ：ＥＡ、ＵＶ、Ｒｆ＝０．７）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－５－フルオロ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１１０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、９８．３９％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．９２－１．０７（ｍ，４Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ）２．０３－２．０９（ｍ，２Ｈ）２．３１（ｔ，Ｊ＝１１．０７Ｈｚ，１Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）３．３８－３．４５（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｄｔ，Ｊ＝１１．４１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｄｔ，Ｊ＝１１．４４，２．１０Ｈｚ，１Ｈ）３．７９－３．８７（ｍ，１Ｈ）４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６３，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．２３－７．２７（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ７：メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－５－フルオロ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、１１０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（粉末）（１５．０当量、１０４ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びＭｇ（チップ）（１５．０当量、１０４ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．３３６分、２２６．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－５－フルオロ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（６０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、９１．８８％収率）を白色の固体として得て、これを次のステップに直接使用した。
ステップ８：ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、３０ｍｇ、０．０９７８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－５－フルオロ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（１．５０当量、３３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．００当量、０．０８ｍＬ、０．４８９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝１．０１９分、４９６．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、反応物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を［Ｎａ２ＳＯ４］上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－５－フルオロ－ピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（１１ｍｇ、０．０２１０ｍｍｏｌ、２１．５１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６．２；純度＝９４．５％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．７０２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．９４－１．０２（ｍ，２Ｈ）１．０３－１．１１（ｍ，２Ｈ）１．３２（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）２．８３－２．８９（ｍ，１Ｈ）３．０６－３．２２（ｍ，１Ｈ）３．４６（ｔｔ，Ｊ＝７．１３，３．７５Ｈｚ，１Ｈ）３．７９－３．８８（ｍ，１Ｈ）４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０１，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．９０－５．１５（ｍ，２Ｈ）６．９４－７．０８（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７－７．７７（ｍ，１Ｈ）．
化合物Ｉ－１４１４及びＩ－１４３２の合成
Figure 2024519497000614
 ステップ１：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のヨウ素（０．０５０当量、２５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＭｇ（１．２７当量、６０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、１－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）シクロブタン（１．００当量、４００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、黄色の溶液が無色の溶液になるまで加熱し、次いで、２５℃で１時間撹拌し、乳白色の懸濁液を形成した。ＺｎＣｌ２（０．９００当量、３．５ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を３０分間撹拌した。白色の沈殿物が形成された。反応溶液をシリンジで直接使用した。
ステップ２：Ｎ２雰囲気下の密封ボトルに、２，４－ジクロロ－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．０５０当量、１５ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）並びにＴＨＦ（３ｍＬ）を充填し、Ｎ２で３回パージし、クロロ－［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］亜鉛（４．５１当量、４４１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を２５℃で反応溶液に滴加し、次いで、４５℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応溶液を黄色から暗褐色に変化させ、反応を終了させ、反応溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、２－クロロ－６，７－ジメチル－４－［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］プテリジン（６０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、４３．４０％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．０；純度＝９２．４％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９２２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．００－４．８３（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，１０Ｈ）．
ステップ３：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の２－クロロ－６，７－ジメチル－４－［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］プテリジン（１．００当量、６０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－４－［（６Ｒ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］ピラゾール（１．１０当量、６６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．００当量、３２ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０８００当量、１１ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で３回パージし、反応溶液を１００℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、６１％の所望の質量が検出されたことを示した。反応溶液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、次いで、これを分取ＴＬＣ（純ＥＡ、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－４－［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］プテリジン（５６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、６２．８３％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２；純度＝９４．５％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９５３分。
ステップ４：エタノール（５ｍＬ）中の２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－４－［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］プテリジン（１．００当量、５６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（１．００当量、２７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＨ２で３回パージし、次いで、混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、９５％の所望の質量が検出されたことを示し、反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させて、２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－４－［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（５５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、９６．９７％収率）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１；純度＝９５％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．７２５分。
ステップ５：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－４－［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（１．００当量、５５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（１５．０当量、１５１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、９０％の所望の質量が検出されたことを示し、反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、次いで、これを分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、凍結乾燥させて、２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－４－［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］プテリジン（５．７ｍｇ、０．０１２１ｍｍｏｌ、１０．４５％収率）をオフホワイトの固体として、２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－４－［３－（トリフルオロメチル）シクロブチル］プテリジン（２２ｍｇ、０．０４６３ｍｍｏｌ、４０．０９％収率）をオフホワイトの固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．２；純度＝９９．６％（２２０ｎｍ）。保持時間＝２．３８７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５２（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，８Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．１５－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９６（ｍ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．２；純度＝９７．９％（２２０ｎｍ）。保持時間＝２．４４３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，９Ｈ），２．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．１２－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９５（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１４３３の合成
Figure 2024519497000615
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）モルホリン（１．００当量、１００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（２、４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（０．５００当量、７９ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．００当量、０．３４ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望の質量を有する新しいピーク（１２％、ＭＳ：４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を示した。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分間にわたって３８～６８％水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ；カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）によって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｒ）－２－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（２．３ｍｇ、０．００４３４ｍｍｏｌ、０．８５００％収率）を褐色の固体として得た。Ｒｔ：０．９２６分、ｍ／ｚ：４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。２２０ｎｍで９６．５４％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．１１－１．２１（ｍ，４Ｈ）２．１３－２．２１（ｍ，１Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７６，１０．８８，３．３８Ｈｚ，１Ｈ）３．６４－３．７５（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｔｄ，Ｊ＝１１．０７，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）４．１７（ｄｔ，Ｊ＝１１．４４，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１３，２．８８Ｈｚ，２Ｈ）５．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．９４－７．０８（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．１３，６．７５Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物Ｉ－１４３６の合成
Figure 2024519497000616
 ステップ１：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリジン－４－アミン（１．００当量、５０００ｍｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．００当量、７．１ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．１７０当量、６３６ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、出発物質Ｒｆ＝０．１；ＰＥ／ＥＡ＝３／１、新しいスポットＲｆ＝０．５）は、新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００／１～３／１）（ＴＬＣ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．６０）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｎ－（２，６－ジクロロ－４－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０００ｍｇ、２１．３ｍｍｏｌ、６９．３８％収率）を得て、これがＬＣＭＳ（Ｍ－５６＋Ｈ）＋＝２０７．１；純度＝８０％（２５４ｎｍ）を受けた。保持時間＝０．９３０分。
ステップ２：ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＮ－（２，６－ジクロロ－４－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００当量、５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃でＮ２で３回パージし、ｔ－ブチルリチウム／ペンタン（３．１０当量、４．５ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）を０℃に保たれた温度でゆっくりと添加し、０．５時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１．５０当量、２０８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃まで加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、出発物質Ｒｆ＝０．１；新しいスポットＲｆ＝０．５、ＵＶ）は、新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００／１～３／１）（ＴＬＣ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．５０）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｎ－（２，６－ジクロロ－４－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０００ｍｇ、２１．３ｍｍｏｌ、６９．３８％収率）を得、これがＨ ＮＭＲを受けた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１１．１１－１０．９８（ｍ，１Ｈ），１０．４７－１０．４５（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１１．６当量、２．５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）中のＮ－（２，６－ジクロロ－３－ホルミル－４－ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００当量、２５０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の溶液を、３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．５６４分、１９１．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、９１％の所望の生成物を示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗４－アミノ－２，６－ジクロロ－ピリジン－３－カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、１１４．６２％収率）を得て、これがＬＣＭＳを受けた：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９１．０；純度＝９４％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．５６４分。
ステップ４：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－アミノ－２，６－ジクロロ－ピリジン－３－カルバルデヒド（１．００当量、２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ヒドロキシプロパン－２－オン（１．５０当量、１１６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（５．００当量、２９３ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８１２分、２２９．０＝［Ｍ］＋、ＥＳＩ＋は、９０％の所望の生成物を示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２９．０；純度＝９０％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８１２分。
ステップ５：ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－２－メチル－１，６－ナフチリジン－３－オール（１．００当量、１５０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．００当量、２７２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液懸濁液に、ＭｅＩ（０．９００当量、０．０３７ｍＬ、０．５８９ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８９９分、２４３．０＝［Ｍ］＋、ＥＳＩ＋は、２８％の所望の生成物を示し、ＲＴ＝０．８１６分、２２９．０＝［Ｍ］＋、ＥＳＩ＋は、７０％の出発物質を示した。１２時間後、ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８９６分、２４３．０＝［Ｍ］＋、ＥＳＩ＋は、９０％の所望の生成物を示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗５，７－ジクロロ－３－メトキシ－２－メチル－１，６－ナフチリジン（１８０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、１１３．０７％収率）を得て、これがＬＣＭＳを受けた：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４３．０；純度＝９７％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８８９分。
ステップ６：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－３－メトキシ－２－メチル－１，６－ナフチリジン（１．００当量、１８０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）及び２－（２，４－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．９００当量、１６０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）並びにＣｓ２ＣＯ３（３．００当量、７２２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５００当量、３０ｍｇ、０．０３７０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で３回パージし、４０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．９５１分、３２１．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、４０％の所望の生成物を示した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．５５）によって精製して、７－クロロ－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－２－メチル－１，６－ナフチリジン（１２０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、４０．４２％収率）を黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１．２；純度＝４０％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９５１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０１（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ７：１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の７－クロロ－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－２－メチル－１，６－ナフチリジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）及び１－シクロプロピル－４－［（６Ｒ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］ピラゾール（１．１０当量、１０８ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）並びにＫ２ＣＯ３（３．００当量、１２９ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．０９００当量、２３ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で３回パージし、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．９３９分、４７５．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、５９％の所望の生成物を示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．５５）によって精製して、７－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－２－メチル－１，６－ナフチリジン（４０ｍｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ、１７．０３％収率）を黄色の油として得て、これがＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）を受けた：ＲＴ＝０．９６０分、４７５．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、６３％の所望の質量を示した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７５．２；純度＝６３％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９６０分。
ステップ８：エタノール（２ｍＬ）中の７－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－２－メチル－１，６－ナフチリジン（１．００当量、４０ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（０．５００当量、９．６ｍｇ、０．０４２１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２で３回パージし、３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８９２分、４７７．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、３８％の所望の生成物を示した。反応混合物をセライトによって濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ）、条件：水（ＦＡ）－ＡＣＮ、勾配時間（分）：７）によって精製した。精製溶液を凍結乾燥させて、生成物７－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－２－メチル－１，６－ナフチリジン（２．４ｍｇ、０．００４８８ｍｍｏｌ、５．７９％収率）を白色の固体として得た（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７．２；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９２３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝６．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝３．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔｔ，Ｊ＝３．６，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．９６（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１４４１の合成
Figure 2024519497000617
 ステップ１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（１．００当量、２００ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、ブロモ（メトキシ）メタン（１．７０当量、１３２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．００当量、１７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、所望の質量が検出されたことを示し、反応溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出して、有機層を得て、次いで、これを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、（２Ｒ，６Ｓ）－２－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、６５．９６％収率）を黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１；純度＝９７．４％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８５１分。
ステップ２：メタノール（２５ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、１５０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（粉末）（１２．５当量、１２４ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＭｇ（チップ）（１２．５当量、１２４ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、Ｎ２で３回パージし、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、７２％の所望の質量が検出され、１６％のＳＭが残留したことを示し、次いで、別のＭｇ（チップ）（１２．５当量、１２４ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＭｇ（粉末）（１２．５当量、１２４ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で更に１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、７８％の所望の質量が検出されたことを示した。反応混合物を、ＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃを含むセライトを通して濾過し、次いで、真空中で乾燥させて、（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－モルホリン；４－メチルベンゼンスルホン酸（１６２ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、１０２．９３％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２．２；純度＝７８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．２４８分。
ステップ３：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－モルホリン；４－メチルベンゼンスルホン酸（１．００当量、８０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、６４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．００当量、１３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、４１％の所望の質量が検出されたことを示した。反応溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、次いで、これを分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｒ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－モルホリン（７．２ｍｇ、０．０１４８ｍｍｏｌ、７．１０％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．１；純度＝９８．７％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９５６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），７．０７－６．９４（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．２１－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，６．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物Ｉ－１４４６の合成
Figure 2024519497000618
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－モルホリン；４－メチルベンゼンスルホン酸（１．００当量、８０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、６７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．００当量、１３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、４５％の所望の質量が検出されたことを示した。反応溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０×２ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、次いで、これを分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｒ）－４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－モルホリン（８．６ｍｇ、０．０１７３ｍｍｏｌ、８．３０％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．２；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９７８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６９－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．２０－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，６．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｉ－１４５１の合成（Ｉ－１４９５及びＩ－１５００のための同じ一般的方法）
Figure 2024519497000619
 テフロンコーティングした磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥させた丸底フラスコに、（７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－イル）メタノール（１．０当量、４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを密封し、Ａｒ（ｇ）下でパージした。無水トルエン（３．０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を２２℃で撹拌した。アセトンシアノヒドリン２（２．００当量、０．０１８ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）、（３Ｅ）－３－（ジメチルカルバモイルイミノ）－１，１－ジメチル－尿素（１．５０当量、２６ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン（１．５０当量、０．０３７ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を順次添加した。オレンジ色の沈殿物の形成が認められた。反応混合物を２２℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗残留混合物を、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨの溶出勾配を使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ＧＯＬＤカラム、２４ｇ ＳｉＯ２）によって精製して、５４ｍｇの粗生成物を黄色がかったオレンジ色のシロップとして得た。生成物を、ｐＨ３．８の１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム中のＭｅＯＨの溶出勾配（５０～７０％）を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５ｕｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍカラム）によって更に精製して、２－（７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－イル）アセトニトリル（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｔｒ＝１．４４分、［Ｍ＋Ｈ］＋４８７．３（ｏｂｓ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δＨ ７．８９（１Ｈ，ｓ），７．７１－７．７７（２Ｈ，ｍ），７．３６－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ），３．６０－３．７１（２Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１．８６－１．９５（４Ｈ，ｍ），１．２３（１Ｈ，ｓ），０．９５－１．００（２Ｈ，ｍ），０．８８－０．９３（２Ｈ，ｍ）．
Ｉ－１４５６の合成
Figure 2024519497000620
 テフロンコーティング磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥させた丸底フラスコに、（７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－イル）メタノール（１．０当量、５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を充填した。フラスコを密封し、Ａｒ（ｇ）下でパージし、撹拌しながら０℃の氷浴中で冷却した。ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（１．２０当量、０．０２２ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）、続いて、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１．１０当量、０．０２３ｍＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２２℃で２２時間撹拌し、その後、追加のペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（１．２０当量、０．０２２ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）及び２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１．１０当量、０．０２３ｍＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２２℃で更に２４時間撹拌し、その後、追加のペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（１．２０当量、０．０２２ｍＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）及び２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１．１０当量、０．０２３ｍＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間の反応時間後、フラスコを氷浴中で０℃まで冷却し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）でクエンチした。反応混合物を２２℃まで加温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗残留混合物を、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨの溶出勾配を使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ＧＯＬＤカラム、２４ｇ ＳｉＯ２）によって精製して、４０ｍｇの粗生成物を白色の発泡体として得た。生成物を、ｐＨ３．８の１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム中のＭｅＯＨの溶出勾配（５５～７５％）を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５ｕｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍカラム）によって更に精製して、７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（フルオロメチル）－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｔｒ＝１．６０分；［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．３（ｏｂｓ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δＨ ７．９１（１Ｈ，ｓ），７．６９－７．７４（２Ｈ，ｍ），７．３９－７．４４（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．５Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．６２－３．７２（２Ｈ，ｍ），３．３３－３．３５（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１．８６－１．９８（３Ｈ，ｍ），０．９８－０．９９（２Ｈ，ｍ），０．９０－０．９２（２Ｈ，ｍ）．
Ｉ－１４６１の合成
Figure 2024519497000621
 ステップ１：１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－ヨード－１－メチル－ピリジン－２－オン（１．０当量、３．００ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及び１－シクロプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（１．１当量、２．４６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．００当量、３．９６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０５当量、３９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。完了がＴＬＣによって示されるまで、混合物を８０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで、水及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の６０～９０％ＥｔＯＡｃで溶出する１２０ｇ事前充填型カラムを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２．３６ｇ、８．０ｍｍｏｌ、８４％収率）を淡黄色の固体として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δＨ ８．３６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．５９－３．５４（１Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），１．１１－１．０７（２Ｈ，ｍ），０．９９－０．９４（２Ｈ，ｍ）．
ステップ２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－１－メチル－ピリジン－２－オン（１．０当量、１．５０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１当量、１．４２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量、１．５０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５当量、２０８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。完了がＴＬＣによって示されるまで、混合物を８０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機相を収集し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の６０～９０％ＥｔＯＡｃで溶出する１２０ｇ事前充填型カラムを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、８６％収率）を淡黄色の固体として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δＨ ８．２０（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．４４－３．４２（４Ｈ，ｍ），１．１４（１２Ｈ，ｓ），０．９９－０．９１（２Ｈ，ｍ），０．８６－０．７９（２Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋１］＋．
ステップ３：１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．０当量、０．７０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及び３－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－オン（１．０当量、０．７０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０当量、２．０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５当量、２０８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。完了がＴＬＣによって示されるまで、混合物を８０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機相を収集し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（３０～１００％）、次いで、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（５～２０％）で溶出する８０ｇ事前充填型カラムを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチルプテリジン－２－イル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（０．８７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、８７％収率）を黄色の固体として提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δＨ ８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．８４－７．７８（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．１３－６．９９（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．３，３．８Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），１．１９－１．１１（２Ｈ，ｍ），１．０６－０．９９（２Ｈ，ｍ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４８６．３［Ｍ＋１］＋．
化合物Ｉ－１４６２の合成
Figure 2024519497000622
 ステップ１：１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチル（１．００当量、４．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．００当量、２５８３ｍｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５０当量、１２２１６ｍｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．８４０当量、２５２２ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４．００当量、７３３７ｍｇ、６０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０、所望の生成物Ｒｆ＝０．５）は、４－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルが消費され、新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝０／１～１／１０、所望の生成物Ｒｆ＝０．５）によって精製して、２－シクロプロピル－４－ヨード－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（１９００ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ、４０．６２％収率）を無色の油として得て、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．２；純度＝９７．５％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．９１４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）．
ステップ２：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－シクロプロピル－４－ヨード－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（１．００当量、１９００ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＢＨ４（３．００当量、４０６ｍｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した（８６％、Ｒｔ：０．４４３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで２６５．０）。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を濃縮乾固して、残留物を得た。残留物を精製することなく次のステップに直接使用した。（２－シクロプロピル－４－ヨード－ピラゾール－３－イル）メタノール（１６００ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、８６．８８％収率）を黄色の油として得て、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．０；純度＝８６．８８％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．４４３分。
ステップ３：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（２－シクロプロピル－４－ヨード－ピラゾール－３－イル）メタノール（１．００当量、１０００ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．５０当量、３４１ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０．５時間撹拌し、次いで、ＢｎＢｒ（１．５０当量、０．６８ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した（８８％、Ｒｔ：０．９１９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３５５．１）。反応混合物を１００ｍＬの水に慎重に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．７）によって精製し、濃縮して、５－（ベンジルオキシメチル）－１－シクロプロピル－４－ヨード－ピラゾール（７５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、５５．１３％収率）を白色の固体として得て、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．１；純度＝９８．６％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．９１９分。
ステップ４：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシメチル）－１－シクロプロピル－４－ヨード－ピラゾール（１．００当量、３８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．１０当量、０．９１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて２０℃で０．５時間添加し、次いで、２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（３．００当量、４４３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を２０℃で反応混合物に添加し、２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した（６７％、Ｒｔ：０．８９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４ｎｍで３０５．３）。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で蒸発させて、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．５）によって精製し、濃縮して、１－［５－（ベンジルオキシメチル）－１－シクロプロピル－ピラゾール－４－イル］－２－クロロ－エタノン（４２０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１０２．７６％収率）を無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０５．３；純度＝６７．８％（２５４ｎｍ）。保持時間＝０．８９分。
ステップ５：アセトン（２０ｍＬ）中の１－［５－（ベンジルオキシメチル）－１－シクロプロピル－ピラゾール－４－イル］－２－クロロ－エタノン（１．１０当量、４１４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、２８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．００当量、５０６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１．００当量、２０３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した（１５％、Ｒｔ：０．７９６分；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２５４ｎｍで５２０．１）。反応物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．２）によって精製し、濃縮して、Ｎ－［２－［５－（ベンジルオキシメチル）－１－シクロプロピル－ピラゾール－４－イル］－２－オキソ－エチル］－４－メチル－Ｎ－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］ベンゼンスルホンアミド（４３５ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、４４．３９％収率）を白色の固体として得て、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５２０．１；純度＝９０．４％（ＵＶ２５４ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．９０１分。
ステップ６：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－［２－［５－（ベンジルオキシメチル）－１－シクロプロピル－ピラゾール－４－イル］－２－オキソ－エチル］－Ｎ－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、４３５ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）、ＴＥＳ（１０．０当量、２．７ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（８．００当量、１．３ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した（３６％、Ｒｔ：０．９５１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで４８２．３）。反応物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、８分）によって精製し、凍結乾燥させて、［２－シクロプロピル－４－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－イル］ピラゾール－３－イル］メタノール（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、２３．６７％収率）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２；純度＝２５．４％（ＵＶ２５４ｎｍ）。保持時間＝０．９３３分。
ステップ７：メタノール（１６ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－［５－（ベンジルオキシメチル）－１－シクロプロピル－ピラゾール－４－イル］－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（チップ）（２０．０当量、８０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びＭｇ（粉末）（２０．０当量、８０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＡｒ雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５０％の出発物質が残留し、４０％の所望の質量が検出されたことを示した。次いで、Ｍｇ（チップ）（２０．０当量、８０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びＭｇ（粉末）（２０．０当量、８０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、Ａｒ雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２５％の出発物質が残留し、所望の質量が検出されたことを示した（４％、Ｒｔ：０．４５８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで２３８．１）。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２％～３２％、１０分）によって精製し、濃縮して、［２－シクロプロピル－４－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－イル］ピラゾール－３－イル］メタノール（３．０ｍｇ、０．０１２６ｍｍｏｌ、７．６１％収率）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１；純度＝３．６％（ＵＶ２２０ｎｍ）。保持時間＝０．４５５分。
ステップ８：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の［２－シクロプロピル－４－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－イル］ピラゾール－３－イル］メタノール（１．００当量、３．０ｍｇ、０．０１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．５０当量、５．８ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．００当量、４．９ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した（４１％、Ｒｔ：０．８７２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５０８．１）。反応物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６％～３６％、７分）によって精製し、溶液を凍結乾燥させて、［２－シクロプロピル－４－［（２Ｓ，６Ｒ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン－２－イル］ピラゾール－３－イル］メタノール（１．６ｍｇ、０．００３１５ｍｍｏｌ、２４．９４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８．１；純度＝９６．８％（ＵＶ２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９４３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７６－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．０７－６．９３（ｍ，２Ｈ），５．２６－５．０９（ｍ，１Ｈ），５．０４－５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０６（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１４６７及びＩ－１５２４の合成。
Figure 2024519497000623
 ステップ１：ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の１－エトキシ－２，２－ジフルオロ－エタノール（１．００当量、４．００ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．１０００当量、４３８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ニトロメタン（１．５０当量、２９０４ｍｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を１５℃で１２時間撹拌して、黄色の溶液を得た。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、ホスホモリブデン酸、Ｒｆ＝０．５）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが見出されたことを示した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１６０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（５００ｍＬ×３）によって抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。１，１－ジフルオロ－３－ニトロ－プロパン－２－オール（４．５０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、８０．４５％収率）を黄色の油として得て、次のステップに使用した。
ステップ２：メタノール（２０ｍＬ）中の１，１－ジフルオロ－３－ニトロ－プロパン－２－オール（１．００当量、１．００ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．００当量、１００ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をＨ２で３回脱気した。反応混合物をＨ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｉ２、Ｒｆ＝０．０１）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが見出されたことを示した。溶液をＮ２雰囲気下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得て、３－アミノ－１，１－ジフルオロ－プロパン－２－オール（４００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３０．４％収率）を黄色の固体として得た。
ステップ３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－アミノ－１，１－ジフルオロ－プロパン－２－オール（１．００当量、３５０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（３．００当量、０．８２ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴｓＣｌ（１．００当量、６０１ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、６８％の所望のＭＳ（Ｒｔ：０．５８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで２６５．８）が見出されたことを示した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが見出されたことを示した。検査及び精製を組み合わせた。組み合わせた混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）によって抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液をシリカ上のカラム（５ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、ＰＥ：ＥＡ＝３２％、２５４ｎｍでの検出、Ｒｆ＝０．５）によって精製し、減圧下で濃縮して、粗Ｎ－（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－プロピル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．４０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１５９．１３％収率）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．８；純度＝６８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．５８７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，７．３，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ４：アセトン（２０ｍＬ）中のＮ－（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－プロピル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、７００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、２－クロロ－１－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）エタノン（１．００当量、４８７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．００当量、４３８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．００当量、１０９４ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、７１％の所望のＭＳ（Ｒｔ：０．８２９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで４１４．１）が見出されたことを示した。検査及び精製を組み合わせた。組み合わせた混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）によって抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液をシリカ上のカラム（２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、ＰＥ：ＥＡ＝４５％、２５４ｎｍでの検出、Ｒｆ＝０．３）によって精製し、減圧下で濃縮して、Ｎ－［２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－プロピル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（６５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、５６．６０％収率）を無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．１；純度＝７１％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８２９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔｔ，Ｊ＝３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－［２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－プロピル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、３００ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、ＴＥＳ（５．００当量、８３２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（５．００当量、０．６６ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を３０℃で１２時間撹拌して無色の混合物を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、７０．９％の所望のＭＳ（Ｒｔ：０．７８６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３９５．９）が見出されたことを示した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－（ジフルオロメチル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジン（２８０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、６８．３１％収率）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．９；純度＝７０．９％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．７８６分。
ステップ６：メタノール（５ｍＬ）中の６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－（ジフルオロメチル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジン（１．００当量、２３０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．００当量、２５ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をＨ２で３回脱気した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５７％の出発物質が３８％の所望の質量（３９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を伴って依然として残留していることを示した。１０％のＰｄ／Ｃ（１．００当量、５０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて３０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、９５．３％の所望のＭＳ（Ｒｔ：０．９５２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３９８．１）が見出されたことを示した。溶液をＮ２雰囲気下で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（２３０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、９４．５２％収率）を無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．１；純度＝９５．３％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９５２分。
ステップ７：メタノール（５ｍＬ）中の２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、２３０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、Ｍｇ（チップ）（１０．０当量、１３９ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）及びＭｇ（粉末）（１０．０当量、１３９ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌して、白色の懸濁液を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳ（Ｒｔ：０．３３２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで２４４．５）が見出されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）モルホリン（２００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、８５．２５％収率）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．５；純度＝９０％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．３３２分。
ステップ８：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１７７ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の褐色の混合物に、２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）モルホリン（１．００当量、１４０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．００当量、２２３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で１時間撹拌して、褐色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、７４％の所望のＭＳ（Ｒｔ：１．０４９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５１４．０）が見出されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）によって抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；Ｂ％：５３％～８３％、８分）によって精製し、精製溶液を凍結乾燥させて、黄色の固体を得た。溶液を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：ＡＣＮ／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；Ｂ％：３０％～３０％、３．６分）によって再精製し、精製溶液を凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（２２ｍｇ、０．０４２３ｍｍｏｌ、７．３５％収率）を黄色の固体として得た。（２Ｒ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（２２ｍｇ、０．０４２０ｍｍｏｌ、７．３１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＳＦＣにおけるピーク１）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．１；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝１．０４７分。ｅｅ．＝９９．５８％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．１０－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝２．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１１．１，１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．１７－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＳＦＣにおけるピーク２）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．０；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝１．０４６分。ｅｅ．＝９６．２２６％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７８－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝１．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１１．１，１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．１６－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０７－０．９９（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１４７２の合成
Figure 2024519497000624
 ステップ１：ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（１．００当量、５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（２．００当量、１８１ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及び１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（１．５０当量、６２３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、次いで、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．６３０分、３７２．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、４５．３％の所望の生成物を示し、ＲＴ＝０．５４３分、３２２．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、５４％の出発物質を示した。次いで、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．６２９分、３７２．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、９０．０％の所望の生成物を示した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）（ＴＬＣ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．６０）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（２８４ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、４９．１５％収率）を無色のゴム状物質として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．１；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．７２５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２０－１．２５（ｍ，３Ｈ）２．０４－２．０８（ｍ，１Ｈ）２．１７－２．２７（ｍ，１Ｈ）２．４３－２．５０（ｍ，３Ｈ）３．６７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．３２，１．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．７５－３．８３（ｍ，１Ｈ）３．８４－３．９４（ｍ，１Ｈ）４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４４，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．９８－７．２０（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）７．６０－７．７０（ｍ，３Ｈ）７．７６－７．８１（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２：メタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３ＳｉＨ（４６．５当量、１．０ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｍｇ粉末（３０．０当量、９７ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びＭｇチップ（３０．０当量、９７ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（０－６０ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．３５３分、２１８．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、１６．７％の所望の生成物を示し、ＲＴ＝０．９３５分、３７２．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、４５％の出発物質を示した。次いで、Ｍｇ粉末（２０．０当量、６５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びＭｇチップ（２０．０当量、６５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（０－６０ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．３８１分、２１８．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、３０．４％の所望の生成物を示した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－モルホリン（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、８３．７８％収率）を白色の固体として得た。これを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－６－メチル－モルホリン（１．００当量、５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、４７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．００当量、５８ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．７９３分、４８８．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、３９．２％の所望の生成物を示した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、［Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ］；移動相：［ＡＣＮ］及び［Ｈ２Ｏ］（条件：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４１％～７１％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。ＲＴ：［７分］）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－２－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（２０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ、３６．７７％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．１；純度＝９８．９％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．７８９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３５（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｓ，３Ｈ）２．８２－２．９１（ｍ，１Ｈ）３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３２，１０．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．８０－３．９２（ｍ，１Ｈ）４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８８，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）４．９５－５．０６（ｍ，１Ｈ）５．０８－５．２３（ｍ，１Ｈ）６．９８（ｔｄ，Ｊ＝９．５４，２．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）７．０４－７．０９（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．６８－７．７８（ｍ，２Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）．
化合物Ｉ－１４７７の合成
Figure 2024519497000625
 ２０℃のＤＣＥ（２ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１５０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）及びジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（４．００当量、３６８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（７．００当量、１９７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら添加し、Ｎ２で３０秒間泡立てた。反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の大部分が依然として残留していることを示した。次いで、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の大部分が依然として残留し、所望のＭＳ（５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．００８分）が検出されたことを示した。次いで、反応溶液を３０℃で更に１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６７％の出発物質が依然として残留し、１９％の所望のＭＳ（５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．０１８分）が検出されたことを示した。混合物を３０ｍＬの氷飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液に注ぎ、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、残留物（４０ｍｇ、ＬＣＭＳにおいて３９％純度）を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分間にわたって４０～７０％水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ；カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０ｕｍ）によって精製し、凍結乾燥させて、４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－７－（２，２－ジフルオロエチル）－６－メチル－プテリジン（４．９ｍｇ、０．００７４１ｍｍｏｌ、２．３７％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．３；純度＝９８．８１９％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９８７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．４２（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．１２－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１４８５の合成
Figure 2024519497000626
 ステップ１：トルエン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－フルオロ－インダン－１－オン（１．００当量、１０００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（０．２００当量、１５０ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）の溶液に、エタン－１，２－ジチオール（１．０２当量、４１９ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、主要ピークが形成されたが、所望のＭＳがないことを示した。反応溶液にＮａＯＨ（水性１Ｍ）（２０ｍＬ）を添加し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機物を１０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、５’－ブロモ－４’－フルオロ－スピロ［１，３－ジチオラン－２，１’－インダン］（１２５０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、９３．８０％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．７３（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．４０－３．５９（ｍ，４Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．００，６．３８Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の５’－ブロモ－４’－フルオロ－スピロ［１，３－ジチオラン－２，１’－インダン］（１．００当量、１２５０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２．５０当量、１００５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５０当量、１５６０ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１００当量、３３２ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）をＮ２下で混合物に添加した。次いで、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．１、純度＝２３．９６％、ｕｖ＝２２０ｎｍを示した。保持時間＝０．７５２分。反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機物を１０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、２－（４’－フルオロスピロ［１，３－ジチオラン－２，１’－インダン］－５’－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１３００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、９０．１１％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２７（ｓ，１１Ｈ）２．６７－２．７３（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ）３．４２－３．４９（ｍ，２Ｈ）３．５０－３．５７（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．６０－７．６８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．１；純度＝２３．９％、ｕｖ＝２２０ｎｍ。保持時間＝０．７５２分。
ステップ３：水（２ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）中の２－（４’－フルオロスピロ［１，３－ジチオラン－２，１’－インダン］－５’－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．００当量、１４００ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＫ３ＰＯ４（３．００当量、２５２７ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ａｍｐｈｏｓ）（０．０５００当量、１４１ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を５５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．０、純度＝２３．３％、ｕｖ＝２２０ｎｍを示した。保持時間＝０．９８５分。反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機物を１０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、２－クロロ－４－（４’－フルオロスピロ［１，３－ジチオラン－２，１’－インダン］－５’－イル）－６，７－ジメチル－プテリジン（９５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、５７．０６％収率）を赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．７６（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）２．８４－２．８７（ｍ，３Ｈ）３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．４７－３．５４（ｍ，２Ｈ）３．５５－３．６２（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１－７．７０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．０；純度＝２３．３％、ｕｖ＝２２０ｎｍ。保持時間＝０．９８５分。
ステップ４：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（４’－フルオロスピロ［１，３－ジチオラン－２，１’－インダン］－５’－イル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、９５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び（６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（１．５０当量、７０５ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．００当量、８７９ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１００℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９０．２、純度＝８８．１７％、ＵＶ＝２２０ｎｍを示した。保持時間＝１．０５２分。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機物を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（４’－フルオロスピロ［１，３－ジチオラン－２，１’－インダン］－５’－イル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（９００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、６７．３０％収率）を赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．０１（ｑ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）１．０７－１．１６（ｍ，２Ｈ）１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，３Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）３．０４－３．１１（ｍ，３Ｈ）３．４７－３．５２（ｍ，２Ｈ）３．５５－３．６１（ｍ，３Ｈ）３．７５－３．８８（ｍ，１Ｈ）４．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．９０－５．０３（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２－７．６１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９０．２；純度＝８８．１７％、ＵＶ＝２２０ｎｍ。保持時間＝１．０５２分。
ステップ５：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮＩＳ（４．００当量、７６ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液を、２つのプラスチック丸底フラスコ内で－７８℃まで冷却した。ＨＦ－Ｐｙ（７０％、０．１０ｍＬ、０．０８４８ｍｍｏｌ）を混合物にそれぞれ添加し、３０分間撹拌し、続いて、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（４’－フルオロスピロ［１，３－ジチオラン－２，１’－インダン］－５’－イル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（１．００当量、５０ｍｇ、０．０８４８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加の完了時に、反応混合物を－５０℃まで加温し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６３．２及びＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６２．１を示した。反応物を氷水（５ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（水性１０ｍＬ）の混合物に注ぎ、次いで、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機物を５ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［６，７－ジメチル－４－（１，１，４－トリフルオロインダン－５－イル）プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（２０ｍｇ、０．０３７３ｍｍｏｌ、２２．０２％収率）及び（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［６，７－ジメチル－４－（１，１，４－トリフルオロ－２－ヨード－インダン－５－イル）プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（３５ｍｇ、０．０５２９ｍｍｏｌ、３１．２１％収率）を赤色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６．２及び６６２．１、純度＝２７．６７％及び７１．８４％。
ステップ６：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［６，７－ジメチル－４－（１，１，４－トリフルオロ－２－ヨード－インダン－５－イル）プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（１．００当量、５５ｍｇ、０．０５２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１．５０当量、１２ｍｇ、０．０７９３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４．１、純度＝８７．５６％、ＵＶ＝２２０ｎｍを示した。保持時間＝１．０１０分。反応物にＨＣｌ（１Ｍ、１ｍＬ）を添加し、次いで、５ｍＬの水を添加し、次いで、酢酸エチル（２ｍＬ×２）で抽出し、有機物を３ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、粗（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［６，７－ジメチル－４－（１，１，４－トリフルオロインデン－５－イル）プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、２１２．６５％収率）を黄色の固体として得て、更に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４．１、純度＝８７．５６％、ＵＶ＝２２０ｎｍ。保持時間＝１．０１分。
ステップ７：ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［６，７－ジメチル－４－（１，１，４－トリフルオロインデン－５－イル）プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（１．００当量、４５ｍｇ、０．０８４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．２００当量、３．６ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ）及び２－ニトロベンゼンスルホノヒドラジド（２．００当量、３７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、次いで、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６．２、純度＝８６．２２％、ＵＶ＝２２０ｎｍを示した。保持時間＝１．００３分。反応物にＨＣｌ（水性１Ｍ）（１ｍＬ）を添加し、次いで、水（５ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（３ｍＬ×２）で抽出し、有機物を３ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／３、Ｒｆ＝０．３）によって２回精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［６，７－ジメチル－４－（１，１，４－トリフルオロインダン－５－イル）プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（１５ｍｇ、０．０２８０ｍｍｏｌ、３３．２５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６．２、純度＝１００％、ｕｖ＝２２０ｎｍ。保持時間＝１．００８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．９８－１．０５（ｍ，２Ｈ）１．０９－１．１５（ｍ，２Ｈ）１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．６６－２．７９（ｍ，５Ｈ）２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２０，１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．０３－３．１２（ｍ，１Ｈ）３．１３－３．２０（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｔｔ，Ｊ＝７．２３，３．６５Ｈｚ，１Ｈ）３．７７－３．８９（ｍ，１Ｈ）４．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）４．８５－５．２３（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２－７．５８（ｍ，２Ｈ）７．６２－７．７０（ｍ，１Ｈ）．
Ｉ－１４９０の合成
Figure 2024519497000627
 テフロンコーティングされた磁気撹拌棒を備えたガラスバイアルに、（７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－イル）メタノール（１．０当量、１１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．０当量、９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．１５ｍＬ）、及び水（０．１５ｍＬ）を充填した。得られた溶液を撹拌しながら０℃の氷浴中で冷却した。［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－トリメチル－シラン（２．０当量、０．０７９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２２℃で１７時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗残留混合物を、ＤＣＭ中１％～１０％ＭｅＯＨの溶出勾配を使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ＧＯＬＤカラム、２４ｇ ＳｉＯ２）によって精製して、３１ｍｇの粗生成物を得た。生成物を、ｐＨ３．８の１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム中のＭｅＯＨの溶出勾配（３０～５０％）を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５ｕｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍカラム）によって更に精製して、７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（（ジフルオロメトキシ）メチル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、８％収率）をオフホワイトの固体として得た。生成物は、シス：トランスジアステレオマーの３：１混合物であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｔｒ＝０．９４分；［Ｍ＋Ｈ］＋５２８．３（ｏｂｓ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δＨ ９．１４－９．１６（４Ｈ，ｍ），９．０５（４Ｈ，ｓ），８．４３（９Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８７（３Ｈ，ｓ），７．６３－７．７０（４Ｈ，ｍ），７．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６５－４．６９（１０Ｈ，ｍ），４．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．０１（５Ｈ，ｓ），３．７８（５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．７７－２．７８（１０Ｈ，ｍ），２．３５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），１．８５－１．９８（９Ｈ，ｍ），１．４１－１．４４（９Ｈ，ｍ），１．１９－１．２４（１０Ｈ，ｍ）．
１５０５の合成（Ｉ－１２７８のための同じ一般的方法）。
Figure 2024519497000628
 テフロンコーティングした磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥させた丸底フラスコに、（７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－イル）メタノール（１．０当量、６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを密封し、Ａｒ（ｇ）下でパージした。無水トルエン（１．５ｍＬ）を添加し、続いて、オキセタン－３－イルメタノール（１０．０当量、０．１０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）及び２－（トリブチル－λ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（３．００当量、０．０９９ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を２２℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性）、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗残留混合物を、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨの溶出勾配を使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ＧＯＬＤカラム、２４ｇ ＳｉＯ２）によって精製して、２９６ｍｇの粗生成物を暗褐色のシロップとして得た。生成物を、ｐＨ３．８の１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム中のＭｅＯＨの溶出勾配（４８～６８％）を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５ｕｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍカラム）によって更に精製して、７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－（（オキセタン－３－イルメトキシ）メチル）ピリド［３，４－ｂ］ピラジン（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、１７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｔｒ＝１．４７分；［Ｍ＋Ｈ］＋５４８．３（ｏｂｓ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δＨ ７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７０－７．７４（２Ｈ，ｍ），７．３９－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．９Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．９Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．９Ｈｚ），３．６３－３．７２（４Ｈ，ｍ），３．０９－３．１６（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｓ），２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１．８７－１．９６（３Ｈ，ｍ），０．９７－０．９９（２Ｈ，ｍ），０．８８－０．９３（３Ｈ，ｍ）．
化合物Ｉ－１５１０及びＩ－１５１１の合成
Figure 2024519497000629
 ステップ１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の［（２Ｒ）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－イル］メタノール（１．００当量、１０００ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（１．１０当量、１７２０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応溶液を２５℃まで加温し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．４２７分、２７０．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、５５％の所望の生成物を示し、ＲＴ＝０．６３０分、２７２．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、１０％の出発物質を示し、一晩後、ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、［石油エーテル］／［酢酸エチル］＝（１００／１～３／１）（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－カルバルデヒド（５２０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、４１．９１％収率）を白色の固体として得て、これがＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．０；純度＝８４％（２２０ｎｍ）を受けた。保持時間＝０．７５１分。
ステップ２：エタノール（４ｍＬ）及び水（０．１０００ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．５０当量、１９４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－カルバルデヒド（１．００当量、５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．００当量、０．７７ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．７８６分、２８５．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、７１．５％の所望の生成物を示した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキを水（２ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｅ，２Ｒ）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－カルバルデヒドオキシム（２８５ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、収率５１．２９％）を白色の固体として得て、これがＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．１；純度＝９５％（２２０ｎｍ）を受けた。保持時間＝０．４９４分。
ステップ３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｅ，２Ｒ）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－カルバルデヒドオキシム（１．００当量、２８５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（１．００当量、１７８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で３回パージし、３０℃で１時間撹拌した。これを、更なる検査を行うことなく次のステップに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．０；純度＝９０％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８４０分。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の両方を、反応密封管内に添加し、アスコルビン酸Ｎａ（０．５００当量、２０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４．３０当量、２１０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４・Ｈ２Ｏ（０．０５００当量、７．２ｍｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をその時点で褐色にし、次いで、プロプ－１－イン（１．００当量、０．５８ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気においてゆっくりと添加し、最後に、（２Ｚ，２Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－カルボキシミドイルクロリド（１．００当量、１８５ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、その時間の間に、色が褐色から黄色、淡黄色、無色、及び淡青色に変化し、最終的に３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８７３分、３２３．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、２２．５％の所望の生成物を示し、出発物質を示さなかった。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ］；移動相：［ＡＣＮ］及び［Ｈ２Ｏ］（条件：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６５％～９０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。ＲＴ：［２２分］）によって精製し、凍結乾燥させて、２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（２０ｍｇ、０．０６２０ｍｍｏｌ、１０．６９％収率）を白色の固体として得て、これがＬＣＭＳを受けた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．１；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８７６分。
ステップ５：メタノール（２ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、２０ｍｇ、０．０６２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（粉末）（１５．０当量、２２ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）及びＭｇ（チップ）（１５．０当量、２２ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、Ｎ２で３回パージし、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５～９５ＡＢ／１．５分）は、２８％の出発物質を示した。次いで、メタノール（６ｍＬ）中の混合物に、Ｍｇ（粉末）（２０．０当量、３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＭｇ（チップ）（２０．０当量、３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、Ｎ２で３回パージし、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、セラトムを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、４－メチルベンゼンスルホン酸；（２Ｒ）－２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）モルホリン（３０ｍｇ、１４２．０６％収率）を粗生成物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．１；純度＝２８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８８３分。
ステップ６：ＤＭＳＯ（０．５０００ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸；（２Ｒ）－２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）モルホリン（１．２０当量、２９ｍｇ、０．０８５６ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、２３ｍｇ、０．０７１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．１７当量、３８ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ））を１００℃で添加し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．９９１分、４５５．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、３３．５％の所望の生成物を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）、条件：水（ＦＡ）－ＡＣＮ、勾配時間（分）：１０）によって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｒ）－４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）モルホリン（２．４ｍｇ、０．００５１２ｍｍｏｌ、７．１８％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．１；純度＝３３．５％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９９１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブタノール（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の両方を密封管内に添加し、アスコルビン酸Ｎａ（０．５００当量、２１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４．３０当量、２２３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４・Ｈ２Ｏ（０．０５００当量、７．７ｍｇ、０．０３０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物が褐色になり、次いで、エチニルシクロプロパン（１．００当量、４１ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気においてゆっくりと添加し、最後に、（２Ｚ，２Ｒ）－Ｎ－ヒドロキシ－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－カルボキシミドイルクロリド（１．００当量、１９７ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その時間の間に、反応物の色が、褐色から黄色、淡黄色、無色、及び淡青色に変化し、最終的に３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．９１２分、３４９．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、６０％の所望の生成物を示した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ）－２－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（２５ｍｇ、０．０７１８ｍｍｏｌ、１１．６３％収率）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．１；純度＝６０％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９１２分。
ステップ８：メタノール（６ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、２５ｍｇ、０．０７１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（粉末）（１５．０当量、２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＭｇ（チップ）（１５．０当量、２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、Ｎ２で３回パージし、８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．２０６分、１９５．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、４３％の所望の生成物を示し、ＲＴ＝０．９３２分、３４９．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、４８．６％の出発物質を示した。次いで、Ｍｇ（粉末）（１５．０当量、２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＭｇ（粉）（１５．０当量、２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、Ｎ２で３回パージし、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、セラトムを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、４－メチルベンゼンスルホン酸；（２Ｒ）－２－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１９０．１７％収率）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．３；純度＝４３％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．２０６分。
ステップ９：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸；（２Ｒ）－２－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）モルホリン（２．２１当量、５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、２０ｍｇ、０．０６１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．１７当量、３３ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝１．０３０分、４８１．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、４４％の所望の生成物を示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）、条件：水（ＦＡ）－ＡＣＮ、勾配時間（分）：１０）によって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｒ）－４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）モルホリン（２．３ｍｇ、０．００４６２ｍｍｏｌ、７．４８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１．１；純度＝４４％（２２０ｎｍ）。保持時間＝１．０３０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９４（ｍ，２Ｈ）．
Ｉ－１５１３の合成
Figure 2024519497000630
 ステップ１：１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の３－アミノ－５，６－ジクロロ－ピラジン－２－カルボン酸メチル（４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラメチルスタンナン（８．０５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、Ｘ－ｐｈｏｓ（３．４３ｇ、７．２ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０３ｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２下で撹拌し、次いで、１１０℃まで加温し、一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、主要ピークが所望の生成物であり、出発物質が残留しなかったことを示した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機物を、ＮａＨＣＯ３（水性）（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５２：４８）によって精製して、所望の生成物（３ｇ、８７．３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１８２、参照時間＝０．８５。
ステップ２：密封管内で、３－アミノ－５，６－ジメチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の溶液（２ｍＬ、７ｍｏｌ／Ｌ）に添加した。混合物を８０℃まで加温し、一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥させて、所望の生成物（２９５ｍｇ、９６．５％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１６７．２、参照時間＝０．５７２分
ステップ３：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の６－オキソピペリジン－３－カルボン酸（５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、塩化チオニル（５２．４ｍｍｏｌ、３．８ｍＬ、１．５当量）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄した後、固体を収集した。固体を真空中で乾燥させて、所望の生成物（７ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１７２．２、参照時間＝０．５１４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の６－オキソピペリジン－３－カルボン酸エチル（１．４ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、９５％純度、１．０当量）、４－ブロモ－２－メチルピリジン（１．４０ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＤＭＥＤＡ（７９３ｍｇ、９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＣｕＩ（７７９ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、０．５当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３２ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を３回脱気し、Ｎ２下で撹拌した。混合物を１１０℃まで一晩加温した。混合物を濾過し、有機物を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（１．４ｇ、６５．３％）を黄色の油として得た。Ｍ＋Ｈ＝２６３．１ 参照時間＝０．５４６分。
ステップ５：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の１－（２－メチル－４－ピリジル）－６－オキソ－ピペリジン－３－カルボン酸エチル（２．５ｇ、９．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２２９ｍｇ、９．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。３０分間撹拌した後、ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。反応物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝４に調整し、凍結乾燥させて、生成物（１．５ｇ、６７．２％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２３５．１ 参照時間＝０．２４６。
ステップ６：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１－（２－メチル－４－ピリジル）－６－オキソ－ピペリジン－３－カルボン酸（８００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、３－アミノ－５，６－ジメチル－ピラジン－２－カルボキサミド（５６７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピリジン（１．６２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、混合物を撹拌し、０℃まで冷却し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（９４４ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。完了後、混合物を２５℃まで加温し、３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８３．４ 参照時間＝１．０５７。
ステップ７：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５，６－ジメチル－３－［［１－（２－メチル－４－ピリジル）－６－オキソ－ピペリジン－３－カルボニル］アミノ］ピラジン－２－カルボキサミド（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、水（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（２．２ｇ、３９ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を凍結乾燥させ、ＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００～９０％）によって精製して、所望の生成物（３００ｍｇ）を得た。
ステップ８：ＤＣＭ及びＭｅＣＮ（１５＋１５ｍＬ）中の５－（４－ヒドロキシ－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル）－１－（２－メチル－４－ピリジル）ピペリジン－２－オン（２６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴｓＣｌ（２０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２１６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下にて２５℃で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が消費され、所望のｍ／ｚを有する１つの主要ピークが検出されたことを示した。混合物を蒸発させ、ＦＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００～９５％）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１９．５ 参照時間＝１．４９。
ステップ９：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－１－ヨード－ベンゼン（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（０．６５ｍＬ、２．００Ｍ、１．１当量）を－４０℃で滴加した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を－７８℃まで冷却し、ＺｎＣｌ２（２ｍＬのＴＨＦ中１８０ｍｇ、２．００Ｍ、１．０５当量）を滴加し、反応混合物を２０℃まで１時間加温させ、白色の濁った液体が形成された。粗生成物を次の反応に直接使用した。
ステップ１０：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［６，７－ジメチル－２－［１－（２－メチル－４－ピリジル）－６－オキソ－３－ピペリジル］プテリジン－４－イル］４－メチルベンゼンスルホネート（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２，４－ジフルオロフェニル）－ヨード－亜鉛の溶液を添加した。混合物をＮ２下にて室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３）；勾配：５～９５）によって精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体（４８．１４ｍｇ、２０％収率）として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．５．保持時間＝１．４９２分。ＨＰＬＣ：純度＝９８．３％（２５４ｎｍ）；純度＝９８．９％（２１４ｎｍ）。保持時間＝２．３７０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３８（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１５２９及びＩ－１５３２の合成
Figure 2024519497000631
 ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（１．００当量、５００ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．００当量、８２３ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳを示した（１８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＬＣ－ＲＴ＝０．６９８分）。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）は、原材料が消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応物に水（３０ｍＬ）を添加し、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機物を１０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、３－ブロモ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、５７．８２％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８７．０；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．６９８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．５８－２．６８（ｍ，２Ｈ）２．８２－２．９３（ｍ，２Ｈ）４．１４－４．２４（ｍ，２Ｈ）７．４２－７．４６（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール（１．００当量、３５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．５０当量、２．２ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１５℃で５時間撹拌し、２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．１０当量、２８３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加し、次いで、１５℃で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料がほとんど消費されたことを示し、７４．６％の主要ピークは、所望のＭＳを示した（１８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間＝０．２７８分）。反応物にＮＨ４Ｃｌ（水性１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加し、次いで、溶液を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機物を１０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝０／１、Ｒｆ＝０．３）によって精製して、２－クロロ－１－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）エタノン（１６０ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、４６．３１％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８５．１；純度＝７４．６％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．２７８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．６６－２．７６（ｍ，２Ｈ）３．１１－３．２０（ｍ，２Ｈ）４．１７－４．２５（ｍ，２Ｈ）４．３７－４．４１（ｍ，２Ｈ）７．９３－８．００（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３：アセトン（５ｍＬ）中の２－クロロ－１－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）エタノン（１．００当量、１６０ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．２０当量、２２４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．００当量、３５９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１．００当量、１４４ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を添加し、１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４．１を示した。保持時間＝０．７９５分。反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機物を１０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／０～１／１）によって精製して、Ｎ－［２－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、４７．６２％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４．１；純度＝９９．７５９％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．７９５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．４４（ｓ，２Ｈ）２．４１－２．４１（ｍ，１Ｈ）２．６４－２．７７（ｍ，２Ｈ）３．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）３．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２５Ｈｚ，２Ｈ）３．５８－３．６９（ｍ，３Ｈ）４．１３－４．２６（ｍ，２Ｈ）４．４１－４．５０（ｍ，２Ｈ）７．３０－７．３５（ｍ，２Ｈ）７．７３－７．７９（ｍ，２Ｈ）７．９３－７．９７（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－［２－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、１５０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＳ（５．００当量、４７３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（５．００当量、０．３７ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８．１を示した。保持時間＝０．８６６分。反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、次いで、有機層を１０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、２－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（９５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、６６．２５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８．１；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８６６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．０３－２．０８（ｍ，１Ｈ）２．３７－２．４３（ｍ，１Ｈ）２．４５－２．４７（ｍ，３Ｈ）２．４８－２．５５（ｍ，１Ｈ）２．５５－２．６３（ｍ，２Ｈ）２．７７－２．９３（ｍ，２Ｈ）３．５０－３．５９（ｍ，１Ｈ）３．６２－３．７１（ｍ，１Ｈ）３．７３－３．８５（ｍ，１Ｈ）３．９３－４．０２（ｍ，１Ｈ）４．０６－４．１７（ｍ，３Ｈ）４．５１－４．５９（ｍ，１Ｈ）７．３３－７．３９（ｍ，２Ｈ）７．４０－７．４４（ｍ，１Ｈ）７．６２－７．６８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：メタノール（５ｍＬ）中の２－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、９５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ粉末（１２．２当量、８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＭｇチップ（１２．２当量、８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、１７％の原材料が残留したことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９４．１を示した。反応物を２０℃まで冷却し、Ｍｇチップ（１２．２当量、８０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、主要ピークが９１．８％の所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９４．１を示したことを示した。反応溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、２－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）モルホリン（１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、９４．６２％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９４．１；純度＝９１．８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．２７５分。
ステップ６：乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及び２－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）モルホリン（１．５０当量、９５ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．００当量、１２６ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１００℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．２、純度＝５４．７％（２２０ｎｍ）を示した。保持時間＝０．９１５分。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機物を５ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物を、分取ＨＰＬＣ（Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ）及び凍結乾燥によって精製して、４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）モルホリン（２５ｍｇ、０．０５４７ｍｍｏｌ、１６．７９％収率）を黄色の固体（ラセミ化合物）として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．１；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９２２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．５９－２．６８（ｍ，５Ｈ）２．７３（ｓ，３Ｈ）２．９２－３．０６（ｍ，２Ｈ）３．２７－３．４３（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｔｄ，Ｊ＝１１．５４，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．０３－４．２２（ｍ，３Ｈ）４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４４，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５１Ｈｚ，１Ｈ）５．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．９３－７．１１（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．６７－７．８０（ｍ，１Ｈ）．
ステップ７：ステップ６からの生成物混合物を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）ＭｅＯＨ中の０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）によって精製して、（２Ｒ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）モルホリン（１１．２１ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ、４６％収率）を黄色の固体として、（２Ｓ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）モルホリン（１０．５２ｍｇ、０．０２２１ｍｍｏｌ、４３．９０％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．１；純度＝９７．１９７％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９１４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．５７－２．６６（ｍ，５Ｈ）２．７０－２．７４（ｍ，３Ｈ）２．９２－３．０２（ｍ，２Ｈ）３．２４－３．３９（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｔｄ，Ｊ＝１１．５５，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．０４－４．１７（ｍ，３Ｈ）４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３９，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３３Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２－７．０９（ｍ，２Ｈ）７．５３－７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６６－７．７７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．２；純度＝９６．４４７％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９１９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．５７－２．６６（ｍ，５Ｈ）２．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）２．９１－３．０１（ｍ，２Ｈ）３．２３－３．４１（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｔｄ，Ｊ＝１１．４３，２．０８Ｈｚ，１Ｈ）４．０３－４．１９（ｍ，３Ｈ）４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２１，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．７４－４．９０（ｍ，１Ｈ）４．９２－５．０９（ｍ，１Ｈ）６．９１－７．１１（ｍ，２Ｈ）７．４５－７．６０（ｍ，１Ｈ）７．６５－７．７９（ｍ，１Ｈ）．
化合物Ｉ－１５３８の合成
Figure 2024519497000632
 ステップ１：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．００当量、１０８ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２で３回パージし、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ）（１．１０当量、０．３５ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を２５℃でゆっくりと添加し、１時間撹拌し、次いで、反応混合物を－７８℃まで冷却し、塩化亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１．２１当量、１．０ｍＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２５℃まで加温させ、２時間撹拌した。反応溶液を次のステップに直接使用した。
ステップ２：Ｎ２雰囲気下の密封ボトルに、クロロ－［２，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］亜鉛（１．６０当量、１９７ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．０５００当量、１５ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）並びにＴＨＦ（２ｍＬ）を充填し、Ｎ２で３回パージし、次いで、０℃まで冷却し、２，４－ジクロロ－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を０℃で反応溶液に滴加し、次いで、２５℃まで加温し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、２５％の所望の質量が検出されたことを示し、反応溶液をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、真空中で乾燥させて、残留物を得て、次いで、これを分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、凍結乾燥させて、２－クロロ－４－［２，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１０ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ、６．１１％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１．保持時間＝０．９０２分。
ステップ３：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２－クロロ－４－［２，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１０ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（１．００当量、５．５ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．００当量、１７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、８６％の所望の質量が検出されたことを示した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－［２，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（７．４ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ、５０．６２％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．２．保持時間＝１．０３７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５８－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔｄ，Ｊ＝３．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，２Ｈ）．
Ｉ－１５５２の合成（Ｉ－１５６２のための同じ一般的方法）
Figure 2024519497000633
 テフロンコーティングされた磁気撹拌棒を備えたガラスバイアルに、７－（（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン（方法３７を介して調製された）（１．０当量、９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ビス（ジフルオロメチルスルフィニルオキシ）亜鉛（３．０当量、１７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）、及び水（０．２ｍＬ）を充填した。バイアルを撹拌しながら０℃の氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（１．０当量、１５．５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（Ｈ２Ｏ中７０％溶液）（５．０当量、０．１４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。５分後、氷浴を除去し、反応混合物を２２℃で３６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗残留物質を、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨの溶出勾配を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ＧＯＬＤカラム、２４ｇ ＳｉＯ２）で精製して、４４ｍｇの粗生成物を生じさせた。生成物を、ｐＨ３．８の１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム中のＭｅＣＮの溶出勾配（４０～６０％）を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５ｕｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍカラム）によって更に精製して、７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３－（ジフルオロメチル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１４％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｔｒ＝１．７２分；［Ｍ＋Ｈ］＋４９８．１（ｏｂｓ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δＨ ７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７３－７．７８（２Ｈ，ｍ），７．４０－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．１１－７．３８（２Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．６１－３．７２（２Ｈ，ｍ），３．３７－３．４０（１Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１．８８－１．９９（３Ｈ，ｍ），０．９０－０．９９（４Ｈ，ｍ）．
Ｉ－１５５７の合成
Figure 2024519497000634
 テフロンコーティングされた磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥されたガラスバイアルに、７－（（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン（方法３７を介して調製された）（１．０当量、１１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、プロピオン酸２（１０当量、０．２０ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、過硫酸アンモニウム（２．０当量、１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（０．０２当量、５．９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、Ａｒで５分間脱気した。反応混合物を、撹拌しながら、Ｐｅｎｎ ＰｈＤ光反応器（２５％ランプ強度）内の青色ＬＥＤ（４５０ｎｍ）を用いて２２℃で１６時間照射した。粗反応混合物を、０．１％ギ酸を含む水中の１０％～１００％ＭｅＣＮの溶出勾配を使用した逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｃ１８ ｄｕｏカラム、３０ｇ）によって直接精製して、６６ｍｇの粗生成物を褐色の固体として生じさせた。生成物を、ｐＨ３．８の１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム中のＭｅＣＮの溶出勾配（４５～６５％）を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５ｕｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍカラム）によって更に精製して、７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－エチル－２－メチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン（５．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、４．５％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｔｒ＝１．７４分；［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．２（ｏｂｓ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δＨ ７．８３（１Ｈ，ｓ），７．７０－７．７６（２Ｈ，ｍ），７．３６－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２４－７．２８（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．９Ｈｚ），３．６２－３．７２（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１１．２Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１．８６－１．９８（３Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９０－１．０２（４Ｈ，ｍ）．
Ｉ－１５６７の合成
Figure 2024519497000635
 ステップ１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（２．９５ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（１．３７ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素下にて室温で添加した。７０℃で１０分間撹拌した後、溶液を室温まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－アミノ－５，６－ジメチルピラジン－２－カルボン酸メチル（１．６０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加した。次いで、混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、６０％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０％～２０％）によって精製して、生成物３－ブロモ－５，６－ジメチルピラジン－２－カルボン酸メチル（８７９ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、４０％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．９１（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＰＣｙ３（１７２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．９８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、３．０当量）、及び３－ブロモ－５，６－ジメチル－ピラジン－２－カルボン酸メチル（７５０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、窒素下のフラスコ内で調製した。次いで、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び２－［（Ｅ）－２エトキシビニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９０９ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を１００℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、８０％の所望の化合物が検出されたことを示した。次いで、懸濁液を室温まで冷却し、セライトのプラグを通して濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によって精製して、生成物（Ｅ）－３－（２－エトキシビニル）－５，６－ジメチルピラジン－２－カルボン酸メチル（５２０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、７２％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３：ＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（２－エトキシビニル）－５，６－ジメチルピラジン－２－カルボン酸メチル（５２０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０２ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、８０％の所望の化合物が検出されたことを示した。得られた溶液をＨＣｌでｐＨ５に処理し、凍結乾燥機によって乾燥させて、生成物（Ｅ）－３－（２－エトキシビニル）－５，６－ジメチルピラジン－２－カルボン酸を得た。粗生成物を、更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ：１．３３５分、ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．１。２５４ｎｍで８０％純度。
ステップ４：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５，６－ジメチル－ピラジン－２－カルボン酸（３３３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－アミン（３１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＨＡＴＵ（８５６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、窒素下のフラスコ内で調製した。次いで、ＤＩＥＡ（５８２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、溶液を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の化合物が検出されたことを示した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）によって精製して、所望の生成物Ｎ－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－３－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５，６－ジメチルピラジン－２－カルボキサミド（４８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、７８％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９９－０．８８（ｍ，４Ｈ）．
ステップ５：ＴＦＡ（２．０ｍＬ）中のＮ－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－３－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－５，６－ジメチル－ピラジン－２－カルボキサミド（４８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を窒素下で調製した。次いで、反応物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の化合物が検出されたことを示した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、６－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－２，３－ジメチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５（６Ｈ）－オンを褐色の固体（２６２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、６１％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，６Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９８－０．９０（ｍ，４Ｈ）．
ステップ６：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の６－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－２，３－ジメチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５（６Ｈ）－オン（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（１２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）を窒素下で添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、５０％の所望の生成物が検出されたことを示した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ＝２０：１）によって精製して、８－ブロモ－６－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－２，３－ジメチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５（６Ｈ）－オン（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２０％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．２０－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０１－０．９１（ｍ，４Ｈ）．
ステップ７：８－ブロモ－６－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－２，３－ジメチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５（６Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、窒素下のフラスコ内で調製し、次いで、１，４－ジオキサンを添加した。溶液を９０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。懸濁液を、シリカゲルのプラグを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ＝２０：１）によって精製して、生成物６－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－８－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２，３－ジメチルピリド［３，４－ｂ］ピラジン－５（６Ｈ）－オン（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３７％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：１．３７分、ｍ／ｚ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。２５４ｎｍで９９％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），５．２９－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｑ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９８－０．８６（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．８５分、２１４ｎｍで９８％純度。
化合物Ｉ－１５７２の合成
Figure 2024519497000636
 ステップ１：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－メチル－ベンゼン（１．００当量、１６０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５０当量、０．２９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２．５０当量、１９０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１００当量、６３ｍｇ、０．０７７３ｍｍｏｌ）をＮ２下で混合物に添加した。反応物を１００℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１、出発物質Ｒｆ＝０．４、新しいスポットＲｆ＝０．６）は、反応物が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を組み合わせ、蒸発させて、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル＝０～１０％、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．６）によって精製して、２－（２，５－ジフルオロ－４－メチル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、２５．４６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２９８Ｋ）シフト（ｐｐｍ）＝７．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２４（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ２：Ｎ２雰囲気下の密封ボトルに、２，４－ジクロロ－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、３２５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、２－（２，５－ジフルオロ－４－メチル－フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．００当量、３６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１０００当量、１０４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３．００当量、９０２ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を充填し、Ｎ２で３回パージし、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．００当量、１２８ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を１５℃で一度に添加し、次いで、混合物を１５℃で１時間及び３０℃で１０時間撹拌した。反応溶液をオレンジ色から暗紫色に変化させ、ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたことを示し、主要ピークは、ＭＳを示した（３２％、Ｒｔ：０．９１８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３２１．０）。反応混合物を蒸発させて、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル＝０～２０％、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．３）によって精製して、２－クロロ－４－（２，５－ジフルオロ－４－メチル－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１２０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、２６．４１％収率）を白色の固体として、１５０ｍｇの粗生成物（４０％純度）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．０；純度＝７５％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９４１分。
ステップ３：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロ－５－メチル－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１２０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－４－［（６Ｒ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］ピラゾール（１．００当量、１１８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．００当量、９４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１２０当量、３３ｍｇ、０．０４４９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、反応混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した（７０％、Ｒｔ：０．９８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで４７５．１）。混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２、Ｒｆ＝０．６）によって精製して、２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロ－５－メチル－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、５６％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２；純度＝９５％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８９３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２９８Ｋ）シフト（ｐｐｍ）＝７．６７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｔｔ，Ｊ＝３．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：エタノール（１ｍＬ）中の２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ｄｉｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ］－４－（２，５－ジフルオロ－４－メチル－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１２０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（１．００当量、５７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）で３回パージし、次いで、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下にて３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した（９７％、Ｒｔ：０．７９８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで４８１．３）。懸濁液を、セライト又はシリカゲルのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮乾固して、２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，５－ジフルオロ－４－メチル－フェニル）－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（１２０ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、９０．８４％収率）を黄色のゴム状物質（１２０ｍｇ）として得て、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．３；純度＝９２％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．７１３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔｔ，Ｊ＝３．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔｔ，Ｊ＝３．７，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：ＤＣＥ（１ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，５－ジフルオロ－４－メチル－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、９９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２０．０当量、３６２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した（９６％、Ｒｔ：０．９３６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで４７７．２）。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、ＳＦＣ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ Ｂ：４０％～４０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。ＲＴ：５．４分）によって精製した。ＳＦＣ分離後、溶離液を濃縮して有機溶媒を除去した。残留水溶液を凍結乾燥させて、２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，５－ジフルオロ－４－メチル－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（４２ｍｇ、０．０６０８ｍｍｏｌ、２９．２３％収率）を白色の固体として得た。純度は、ＨＰＬＣにおいて２５４ｎｍ下で８１％、２１５ｎｍ下で６９％であった。生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１、ｒｆ＝０．５）によって精製して、２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，５－ジフルオロ－４－メチル－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（２９ｍｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ、２９．２５％収率）を白色の固体として得た。１００％、Ｒｔ：０．９５６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで４７７．２）純度、ＨＰＬＣにおいて２１５ｎｍ下で９０％及び２５４ｎｍ下で９４％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５１（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔｄ，Ｊ＝３．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，３Ｈ），１．１５－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９４（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１５７７及びＩ－１５７８の合成
Figure 2024519497000637
 ステップ１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．００当量、３０００ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．１１当量、１１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で添加した。混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。ＺｎＣｌ２（１．２１当量、３０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて－７８℃で添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を次のステップに直接使用した。
ステップ２：Ｎ２雰囲気下の密封ボトルを、２，４－ジクロロ－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．０５００当量、４６ｍｇ、０．０６５５ｍｍｏｌ）並びにＴＨＦ（３ｍＬ）で充填し、Ｎ２で３回パージし、次いで、０℃まで冷却し、クロロ－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］亜鉛（１．２０当量、４１５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で反応溶液に滴加し、次いで、２５℃まで加温し、１時間撹拌した。反応溶液をオレンジ色から暗紫色に変化させ、ＬＣＭＳは、６０％の所望の生成物が検出されたことを示した（ＭＳ：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ、ＲＴ＝０．９４８分）。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、次いで、これをフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝０～４０％、ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．５）で精製し、真空中で乾燥させて、２－クロロ－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（３３０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、５４．３９％収率）を赤色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．２；純度＝７７％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９５８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５０００ｍＬ）中の２－クロロ－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、２８０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．００当量、３２５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）ＣＬ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１０００当量、６４ｍｇ、０．０７８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（シクロプロピルメチル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］ピラゾール（１．５０当量、３８９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望の生成物質量を有する主要ピーク（３７％、ＭＳ：５２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を示した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分間にわたって３８～６８％水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ；カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）によって精製し、凍結乾燥させて、４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－［１－（シクロプロピルメチル）ピラゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］プテリジン（１２０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、２９．１５％収率）を灰色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５．０；純度＝９４％（２２０ｎｍ）。保持時間＝１．００９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．３７（ｑ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ）０．６０－０．６９（ｍ，２Ｈ）１．２２－１．３６（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｓ，３Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）４．１３－４．２１（ｍ，１Ｈ）５．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．５０－７．５９（ｍ，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４：エタノール（４ｍＬ）中の２－［（６Ｒ）－６－［１－（シクロプロピルメチル）ピラゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１１０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（０．４３４当量、２１ｍｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で５回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下にて３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望の生成物質量を有する新しいピーク（９６％、ＭＳ：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を示した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、２－［（２Ｒ）－２－［１－（シクロプロピルメチル）ピラゾール－４－イル］テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（１２０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、９９．２２％収率）を褐色の固体として得た。［Ｍ＋２＋Ｈ］＋、５３１．２；純度＝９２％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．５０５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．３６（ｑ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ）０．６０－０．６６（ｍ，２Ｈ）０．８２－０．９３（ｍ，１Ｈ）１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，３Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）１．８６－２．０４（ｍ，４Ｈ）２．１０（ｓ，１Ｈ）２．１５－２．２３（ｍ，１Ｈ）２．９９（ｔｔ，Ｊ＝１１．９３，３．７１Ｈｚ，１Ｈ）３．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）３．９４（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）４．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．２６，３．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３８，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）５．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４２－７．５８（ｍ，４Ｈ）７．７３（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ５：ＤＣＥ（５ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－２－［１－（シクロプロピルメチル）ピラゾール－４－イル］テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（１．００当量、１２０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２０．０当量、３９３ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量を有する新たなピークを示したが、出発物質の大部分は、依然として不変のままであった。（３８％、ＭＳ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）。反応物を濾過し、ＭｎＯ２（２０．０当量、３９３ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を濾液に添加した。混合物を３０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残留せず、所望の生成物質量を有する主要ピークが存在することを示した（８４％、ＭＳ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分間にわたって６０～９０％水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ；カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ）によって精製し、凍結乾燥させて、２－［（２Ｒ）－２－［１－（シクロプロピルメチル）ピラゾール－４－イル］テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（３０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ、２５．２０％収率）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋、５２７．４；純度＝９９．６６％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９８４分。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．４６４分、２２０ｎｍで９９．０２％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．３８（ｑ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，２Ｈ）０．６１－０．６９（ｍ，２Ｈ）１．２２－１．３４（ｍ，１Ｈ）２．１７－２．３３（ｍ，３Ｈ）２．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３８Ｈｚ，１Ｈ）２．７４（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）３．５１－３．６４（ｍ，１Ｈ）３．８０－３．８８（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）４．２６－４．３３（ｍ，１Ｈ）４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３２，１．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝４．１９Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ６：ステップ４からの生成物混合物を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＭｅＯＨの相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：ＣＯ２中４０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、流量：３ｍＬ／分；検出器、ＰＤＡ、カラム温度：３５℃；背圧：１００バール）によって精製して、２－［（２Ｒ、４Ｓ）－２－［１－（シクロプロピルメチル）ピラゾール－４－イル］テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６、７－ジメチル－プテリジン（１８ｍｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ、１４．５０％収率）を白色の固体として、２－［（２Ｓ、４Ｒ）－２－［１－（シクロプロピルメチル）ピラゾール－４－イル］テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６、７－ジメチル－プテリジン（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、９．７１％収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：０．９８４分、ｍ／ｚ：５２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。２２０ｎｍで９９．８５％純度。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．４６１分、２２０ｎｍで９６．１３％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．３３－０．４２（ｍ，２Ｈ）０．６１－０．７０（ｍ，２Ｈ）１．２５－１．３０（ｍ，１Ｈ）２．１９－２．３２（ｍ，３Ｈ）２．４３－２．５３（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７９，１１．９１，３．８１Ｈｚ，１Ｈ）３．７８－３．８８（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）４．２４－４．３３（ｍ，１Ｈ）４．５７－４．６４（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝４．１３Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ：０．９８４分、ｍ／ｚ：５２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。２２０ｎｍで９９．３５％純度。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．４６７分、２２０ｎｍで９８．８４％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．３７（ｑ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，２Ｈ）０．６１－０．６９（ｍ，２Ｈ）１．２４－１．３０（ｍ，１Ｈ）２．１６－２．３３（ｍ，３Ｈ）２．４４－２．５２（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）３．５１－３．６３（ｍ，１Ｈ）３．７９－３．８８（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）４．２５－４．３３（ｍ，１Ｈ）４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３８，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝４．１３Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物Ｉ－１５８２の合成
Figure 2024519497000638
 ステップ１：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のヨウ素（０．０５０当量、１２ｍｇ、０．０４７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＭｇ（１．２７当量、２９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、６－ブロモ－２，２－ジフルオロ－スピロ［３．３］ヘプタン（１．００当量、２００ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、黄色の溶液が無色の溶液になるまで加熱し、次いで、２５℃で１時間撹拌し、乳白色の懸濁液を形成した。ＺｎＣｌ２（１．００当量、１．９ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を３０分間撹拌した。白色の沈殿物が形成された。反応混合物をシリンジで直接使用した。
ステップ２：Ｎ２下の密封ボトルに、２，４－ジクロロ－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．０５００当量、７．７ｍｇ、０．０１０９ｍｍｏｌ）並びにＴＨＦ（３ｍＬ）雰囲気を充填し、Ｎ２で３回パージし、クロロ－（２，２－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）亜鉛（４．５１当量、２２８ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を反応溶液に２５℃で滴加し、次いで、４５℃まで加温し、１時間撹拌した。反応溶液を黄色から暗褐色に変化させ、ＬＣＭＳは、４７％のＳＭが残留し、４２％の所望の質量が検出されたことを示し、反応溶液をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、次いで、これをフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．４）で精製し、蒸発させて、２－クロロ－４－（２，２－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－６，７－ジメチル－プテリジン（５５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、７７．５９％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．１；保持時間＝０．８７１分。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．１；保持時間＝０．８７１分。
ステップ３：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４０００ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，２－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、５５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－４－［（６Ｒ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］ピラゾール（１．１０当量、５９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．００当量、２８ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０８００当量、９．９ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で３回パージし、反応溶液を１００℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、３６％の所望の質量が検出されたことを示した。反応溶液をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、次いで、これを分取ＴＬＣ（純ＥＡ、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－（２，２－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－６，７－ジメチル－プテリジン（３２ｍｇ、０．０６６９ｍｍｏｌ、３９．４８％収率）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２；保持時間＝０．９６７分。
ステップ４：エタノール（３ｍＬ）中の２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－（２，２－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、３２ｍｇ、０．０６６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（１．００当量、１５ｍｇ、０．０６６９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＨ２で３回パージし、次いで、混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下にて２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、１００％の所望の質量が検出されたことを示し、反応溶液を、セラトムを通して濾過し、減圧下で蒸発させて、２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，２－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（３２ｍｇ、０．０６６０ｍｍｏｌ、９８．７５％収率）を黄色のゴム状物質として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．４；保持時間＝０．７２３分。
ステップ５：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，２－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（１．００当量、３２ｍｇ、０．０６６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（１５．０当量、８６ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、１００％の所望の質量が検出されたことを示し、反応溶液を、セラトムを通して濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、次いで、これを分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、凍結乾燥させて、２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，２－ジフルオロスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－６，７－ジメチル－プテリジン（６．１ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ、１９．１９％収率）をオフホワイトの固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９５７分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５１（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，７Ｈ），２．７４－２．５６（ｍ，７Ｈ），２．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．３Ｈｚ，２Ｈ），ｅｅ．８９％．
化合物Ｉ－１５８５の合成
Figure 2024519497000639
 ステップ１：ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．００当量、４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（１．１４当量、１．３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で添加した。混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。ＺｎＣｌ２（１．２２当量、３．８ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下にて－７８℃で添加し、混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を次のステップに直接使用した（ＴＨＦ（９．１ｍＬ）中の（２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）塩化亜鉛（ＩＩ）の溶液、０．１７Ｍ）。
ステップ２：Ｎ２雰囲気下の密封ボトルに、２，４－ジクロロ－６，７－ジメチルプテリジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．０５００当量、１５ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）並びにＴＨＦ（２ｍＬ）を充填し、Ｎ２で３回パージした。次いで、０℃まで冷却し、（２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）塩化亜鉛（ＩＩ）（１．５０当量、３．９ｍＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）を０℃で反応溶液に滴加し、次いで、２０℃まで加温し、１時間撹拌した。反応溶液をオレンジ色から暗紫色に変化させた。ＬＣＭＳは、出発物質が残留し、所望の生成物が検出されたことを示した（２３％、Ｒｔ：０．８０９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３７５．２）。次いで、クロロ－［２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］亜鉛（１．５０当量、３．９ｍＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残留し、所望の生成物が検出されたことを示した（３３％、Ｒｔ：０．９１３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３７５．０）。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、次いで、これを逆相クロマトグラフィー（０．１％ＦＡ）で精製し、凍結乾燥させて、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジメチルプテリジン（１１０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、５９．８５％収率）を黄色の固体として得て、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．３；純度＝８９％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．８１１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，３Ｈ）．
ステップ３：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－シクロプロピル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．１０当量、１０２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジメチルプテリジン（１．００当量、１１０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．００当量、７４ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９０９当量、２０ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が大きいことを示した（３９％、Ｒｔ：０．８０１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５２９．１）。混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０～０／１；ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、所望の生成物Ｒｆ＝２５４ｎｍで０．４）を介して精製して、（Ｒ）－２－（６－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジメチルプテリジン（９０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、５８．０１％収率）をオレンジ色の固体として得て、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．３；純度＝９０％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．９８９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，６．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．７０（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９４（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（６－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジメチルプテリジン（１．００当量、９０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（０．５０７当量、２０ｍｇ、０．０８６４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＨ２で３回パージし、次いで、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下にて３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した（８７％、Ｒｔ：０．６２６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５３５．５）。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、粗生成物２－（（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（９０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、９８．８７％収率）を黄色の油として得て、ＬＣＭＳによってチェックし、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．２；純度＝６０％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．７３２分。
ステップ５：ＤＣＥ（４ｍＬ）中の２－（（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（１．００当量、９０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２０．０当量、２９３ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残留し、所望の質量が検出されたことを示した（２０％、Ｒｔ：０．８１０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５３１．５）。反応混合物を濾過し、濾液にＭｎＯ２（２０．０当量、２９３ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の質量が大きいことを示した（８７％、Ｒｔ：０．９８０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５３１．２）。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、１２分）によって精製し、凍結乾燥させて、２－（（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－６，７－ジメチルプテリジン（１５ｍｇ、０．０２８５ｍｍｏｌ、１６．９１％収率）を黄色の固体（ラセミ化合物）として得た：ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．２；純度＝９８．７％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９９８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＥＥ，８６％．
Ｉ－１５８８の合成
Figure 2024519497000640
 Ｎ２下の火炎乾燥させた１０ｍＬのマイクロ波バイアル内に、６，７－ジメチル－４－メチルスルファニル－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］プテリジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１．５０当量、８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）を充填した。反応混合物をアルゴン下で５分間脱気し、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３０当量、８７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びチオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（ＣｕＴＣ）（２．００当量、９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、反応バイアルを、隔壁を有するアルミニウムキャップで密封し、反応混合物を、一定のマイクロ波下にて１００℃に制御された反応温度で２時間照射した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、水中１０％～６０％ＡＣＮの勾配を使用したＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カラム）によって精製した。所望の画分を減圧下で蒸発させて、ジアステレオ異性体の混合物として所望の類似体を得た。所望のシスジアステレオ異性体を、水性１０ｍＭギ酸アンモニウム及びＡＣＮ（６０～８０％）を使用した分取ＨＰＬＣ精製（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５ｕｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍ）によって単離して、４－［２，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］プテリジン（７０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、５２％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３－ｄ，４００ＭＨｚ）：δＨ ７．５３－７．５８（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．１Ｈｚ），４．２３－４．２７（１Ｈ，ｍ），３．７５－３．８２（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．５６（２Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．３９－２．４４（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．２２（３Ｈ，ｍ），１．０５－１．０９（２Ｈ，ｍ），０．９４－０．９９（２Ｈ，ｍ）．
化合物Ｉ－１５９３の合成
Figure 2024519497000641
 ステップ１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．００当量、３０００ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．１１当量、１１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて０℃で添加した。混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。ＺｎＣｌ２（１．２１当量、３０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下にて－７８℃で添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を次のステップに直接使用した。
ステップ２：Ｎ２雰囲気下の密封ボトルに、２，４－ジクロロ－７－メチル－プテリジン（１．００当量、９００ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．０５００当量、１４８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（９ｍＬ）を充填し、Ｎ２で３回パージし、次いで、０℃まで冷却し、クロロ－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］亜鉛（１．００当量、２５ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を０℃で反応溶液に滴加し、次いで、２５℃まで加温し、１時間撹拌した。反応溶液をオレンジ色から暗紫色に変化させ、ＬＣＭＳは、５７％の所望の生成物が検出されたことを示した（５７％、Ｒｔ＝０．９３７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３４３．１）。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、次いで、これをフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝０～４０％、ＰＥ：ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．５）で精製し、真空中で乾燥させて、２－クロロ－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－プテリジン（９００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、５８．３６％収率）を赤色の固体として得て、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．１；純度＝９３％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．９２０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－プテリジン。１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の２－クロロ－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－プテリジン（１．００当量、９００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、１－シクロプロピル－４－［（６Ｒ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］ピラゾール（１．１５当量、９５５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．００当量、６６２ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１２０当量、２３１ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した（６７％、Ｒｔ＝０．９７１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで４９７．３）。混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１、ＰＥ：ＥＡ＝１：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．５）によって精製して、２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－プテリジン（９５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、７２．８６％収率）を赤色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．３；純度＝８７％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９６２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，３Ｈ），５．４７（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，６．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔｔ，Ｊ＝３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：エタノール（２０ｍＬ）中の２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－プテリジン（１．００当量、８００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．９３７当量、１６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）で３回パージし、次いで、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下にて３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した（８２％、Ｒｔ＝０．８０８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５０３．２、中間生成物を含む）。混合物を３０℃で更に１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した（９２％、Ｒｔ＝０．８０８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５０３．２）。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（８５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１０４．９７％収率）を暗黄色の固体として得て、残留物を次のステップに直接使用した。
ステップ５：乾燥ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（１．００当量、８５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２０．０当量、２９４１ｍｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、２７％の出発物質が残留し、２９％の所望の生成物が検出され（２９％、Ｒｔ＝０．９６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．３、ＥＳＩ＋）、ＭＳ＝ＳＭ＋１６を有する新しいピークが検出されたことを示した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解させ、ＭｎＯ２（２０．０当量、２９４１ｍｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、次いで、混合物を３０℃で更に１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、５９％の所望の生成物を検出された（５９％、Ｒｔ＝０．９６８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．３）ことを示した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムシリカクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：２、ＰＥ：ＥＡ＝０：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．５）によって精製して、２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－プテリジン（３２０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、３７．９５％収率）を赤色の油とした、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．３；純度＝７８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９３４分。
ステップ６：２５℃のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－プテリジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）及びジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（４．００当量、２３６ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（７．００当量、１８１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら添加し、Ｎ２で３０秒間発泡させた。反応溶液を３０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、７５％の出発物質が残留し、１５％の所望の生成物が検出されたことを示した（１５％、Ｒｔ＝０．９８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．３、２２０ｎｍ）。反応溶液を３０℃で更に１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、４０％の所望の生成物が検出されたことを示した（４０％、Ｒｔ＝１．００３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．３、２２０ｎｍ）。組み合わせた混合物を１０ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３によってクエンチし、次いで、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．３）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって再び精製し、凍結乾燥させて、２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－６－（ジフルオロメチル）－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－プテリジン（３．４ｍｇ、０．００５５５ｍｍｏｌ、２．７６％収率）を固体として得た、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．３；純度＝９８．４％（２２０ｎｍ）。保持時間＝１．０１６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４５（ｍ，３Ｈ），６．９１－６．５８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔｄ，Ｊ＝３．１，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＳＦＣは、１００％ｅｅを示し、純度は、１Ｈ ＮＭＲ及びＬＣＭＳの結果に基づいて９０％であった。
化合物Ｉ－１５９８及びＩ－１６３８の合成
Figure 2024519497000642
 ステップ１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－［２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－オキソ－エチル］－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－プロピル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、３００ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１９．０当量、２．２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（８．３８当量、１．１ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３７％の所望の生成物が検出されたことを示した（３７％、Ｒｔ＝０．９６５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３９６．０）。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－（ジフルオロメチル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジン（２５０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、６８．８３％収率）を白色の固体として得て、ＬＣＭＳ及びＨ ＮＭＲによってチェックした。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．０；純度＝７９％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９５８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９２－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．１２－１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：メタノール（５ｍＬ）中の６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－（ジフルオロメチル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）－２，３－ジヒドロ－１，４－オキサジン（１．００当量、２５０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００当量、６７ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。次いで、反応混合物をＨ２で３回脱気した。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３２％の所望の生成物が検出されたことを示した（３２％、Ｒｔ＝０．９２３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３９８．２）。反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）にて３０℃で更に６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、９５％の所望の生成物が検出されたことを示した（９５％、Ｒｔ＝０．９３９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３９８．２）。溶液を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（２００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、７９．５９％収率）を無色の油として得た。
ステップ３：メタノール（２ｍＬ）中の２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、１９０ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、Ｍｇ（チップ）（１０．０当量、１１５ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＭｇ（粉末）（１０．０当量、１１５ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、９３％の所望の生成物が検出されたことを示した（９３％、Ｒｔ＝０．３３４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで２４４．３）。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）モルホリン（９０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、７７．３９％収率）を白色の固体として得た。
ステップ４：ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）モルホリン（１．００当量、７０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１０３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．００当量、０．１５ｍＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４７％の所望の生成物が検出されたことを示した（４７％、Ｒｔ＝１．０１２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５６４．３）。混合物を６０ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分間にわたって６０～８０％水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ）によって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）－４－［４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（４２ｍｇ、０．０７４３ｍｍｏｌ、２５．８０％収率）を褐色の固体として得た。
ステップ５：生成物をＳＦＣ（カラム：（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１ １００×４．６ｍｍ内径、３．５ｕｍ 移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＭｅＯＨ＋ＡＣＮの相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：ＣＯ２中４０％ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（０．０５％のＤＥＡ）；流量：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡ、カラム温度：３５℃；背圧：１００バールによって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）－４－［４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（１２ｍｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ、３０．７７％収率）を黄色の固体として、（２Ｒ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）－４－［４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（１４ｍｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ、３５．４２％収率）を黄色の固体として得た、５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；純度＝１００．０％（２２０ｎｍ）。保持時間＝１．０４８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｔｔ，Ｊ＝３．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．０，１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．０１（ｍ，２Ｈ）。ＳＦＣは、ｅｅ，１００％を示した。［Ｍ＋Ｈ］＋５６４．３ 純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝１．０４２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．０６（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｑｄ，Ｊ＝３．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ），１．１８－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０７－０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＳＦＣは、ｅｅ＞９９％を示した。
化合物Ｉ－１６０３の合成
Figure 2024519497000643
 ステップ１：ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中の３－シクロプロピル－３－オキソ－プロパン酸エチル（１．６０当量、３３６０ｍｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ（ＮＯ３）２・３Ｈ２Ｏ（０．３５６当量、１１５２ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで、混合物を空気下にて５０℃で６時間撹拌し、混合物を２０℃まで冷却し、次いで、２，６－ジクロロピリミジン－４，５－ジアミン（１．００当量、２４００ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に数回に分けて添加し、混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたことを示し、主要ピークは、ＭＳを示した（７１％、Ｒｔ：０．９２３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３１３．０）。混合物を濾過し、次いで、濾液を蒸発させて、残留物を得て、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝０～５０％、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．３）によって精製して、粗２，４－ジクロロ－７－シクロプロピル－プテリジン－６－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１４．２９％収率）及び２，４－ジクロロ－６－シクロプロピル－プテリジン－７－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１４．２９％収率）を淡黄色の固体として得て、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．９；純度＝９１％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．９３４分及び０．９５４分。
ステップ２：Ｎ２雰囲気下の密封ボトルに、２，４－ジクロロ－７－シクロプロピル－プテリジン－６－カルボン酸エチル（１．００当量、５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロ－６－シクロプロピル－プテリジン－７－カルボン酸エチル（１．００当量、５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、（２，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．８００当量、２０２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．００当量、１０１７ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．０５００当量、５７ｍｇ、０．０７９８ｍｍｏｌ）を充填し、Ｎ２で３回パージし、次いで、トルエン（１２ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）を１５℃で一度に添加し、次いで、混合物を１５℃で２時間及び３０℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたことを示し、主要ピークは、ＭＳを示した（６０％、Ｒｔ：０．９９８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３９１．０）。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を組み合わせ、水（５０ｍＬ）を添加し、次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得て、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝０～３０％、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．５）によって精製して、２－クロロ－７－シクロプロピル－４－（２，５－ジフルオロフェニル）プテリジン－６－カルボン酸エチル（３８０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ、４０．９５％収率）及び２－クロロ－６－シクロプロピル－４－（２，５－ジフルオロフェニル）プテリジン－７－カルボン酸エチル（３８０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ、４０．９５％収率）を無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．０．保持時間＝０．９９８分。
ステップ３：１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の１－シクロプロピル－４－［（６Ｒ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］ピラゾール（２．００当量、２１０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．２００当量、４９ｍｇ、０．０６６５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－７－シクロプロピル－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－６－カルボン酸エチル（１．００当量、１３０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、２－クロロ－６－シクロプロピル－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－７－カルボン酸エチル（１．００当量、１３０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．００当量、１６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、反応混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した（６３．５％、Ｒｔ：１．００８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５４５．２）。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、所望の生成物Ｒｆ＝０．６）によって精製して、７－シクロプロピル－２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－６－カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、６６．２４％収率）を黄色の固体として、６－シクロプロピル－２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－７－カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、６６．２４％収率）を黄色の固体として得て、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．２；純度＝９１．９％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．８６９分。
ステップ４：エタノール（１５ｍＬ）中の７－シクロプロピル－２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－６－カルボン酸エチル（１．００当量、１７０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）及び６－シクロプロピル－２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－７－カルボン酸エチル（１．００当量、１７０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（２．００当量、１４２ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）で３回パージし、次いで、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下にて１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した（６１．６％、Ｒｔ：０．８１４及び０．８３１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５５１．１）。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮乾固して、７－シクロプロピル－２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－６－カルボン酸エチル（１６０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、９３．７７％収率）及び６－シクロプロピル－２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－７－カルボン酸エチル（１６０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、９３．７７％収率）を黄色のゴム状物質として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．１、純度＝６１．６％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８１４分及び０．８３１分。
ステップ５：ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の７－シクロプロピル－２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－６－カルボン酸エチル（１．００当量、１７０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）及び６－シクロプロピル－２－［（６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－７－カルボン酸エチル（１．００当量、１７０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（１５．０当量、２８４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を３０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、大部分が所望のＭＳであり、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した（９０．７％、Ｒｔ：０．９９７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５４７．１）。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮乾固して、７－シクロプロピル－２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－６－カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、９２．３４％収率）及び６－シクロプロピル－２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－７－カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、９２．３４％収率）を黄色の固体として得て、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．２；純度＝９１．７％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．９１４分。
ステップ６：ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の７－シクロプロピル－２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－６－カルボン酸エチル（１．００当量、７５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び６－シクロプロピル－２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－７－カルボン酸エチル（１．００当量、７５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３１．２当量、３７３ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した（８９．９％、Ｒｔ：０．８８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５１９．２）。混合物を逆相カラム（Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ、０．１％ＦＡ）によって精製し、溶媒を凍結乾燥させて、７－シクロプロピル－２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－６－カルボン酸（５０ｍｇ、０．０９６４ｍｍｏｌ、７０．２７％収率）及び６－シクロプロピル－２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－７－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９６４ｍｍｏｌ、７０．２７％収率）を黄色の固体として得て、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２；純度＝８８．７％（２２０ｎｍ）によってチェックした。保持時間＝０．８０８分。
ステップ７：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７－シクロプロピル－２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－６－カルボン酸（１．００当量、３５ｍｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）及び６－シクロプロピル－２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）プテリジン－７－カルボン酸（０．１００当量、３．５ｍｇ、０．００６７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．５０当量、３８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．００当量、０．０３５ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、混合物を１０℃で１０分間撹拌した。次いで、ジメチルアミン塩酸塩（４．００当量、２２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで、混合物を１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した（６１．７％、Ｒｔ：０．９２１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５４６．１）。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ、０．１％ＦＡ）によって精製し、溶媒を凍結乾燥させて、７－シクロプロピル－２－［（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プテリジン－６－カルボキサミド（３１ｍｇ、０．０５６２ｍｍｏｌ、８３．２６％収率）を黄色の固体として得た。９８．９％純度、Ｒｔ：０．９０９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５４６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２９７Ｋ）シフト（ｐｐｍ）＝７．７９－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｔ，Ｊ＝１．８，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０３－０．９５（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２９７Ｋ）シフト（ｐｐｍ）－１０５．７２，－１０６．５８．キラルＳＦＣ、ｅｅ．９５％。
化合物Ｉ－１６０９の合成
Figure 2024519497000644
 ステップ１：三つ口ボトルに、２，４－ジフルオロ－１－ヨード－ベンゼン（１．００当量、１２００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を装備し、フラッシュを密封し、Ｎ２で３回パージし、ＴＨＦ（２５ｍＬ）を添加し、溶液を撹拌しながら－４０℃まで冷却し、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ）（１．１０当量、４．２ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を－４０℃で滴加し、この温度で３０分間撹拌した。反応混合物を－６０℃まで更に冷却し、塩化亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（１．００当量、１０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を滴加し、反応溶液が白色の綿状塊になった。反応混合物を１５℃まで加温させ、１時間撹拌した。白色の綿状塊は、無色の溶液になり、次いで、次のステップに使用した。
ステップ２：ＤＣＥ（２４０ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリミジン－４，５－ジアミン（１．００当量、４０００ｍｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣａＳＯ４（３．００当量、９１２６ｍｇ、６７．０ｍｍｏｌ）、続いて、２－オキソプロパナール（２．５０当量、４０２５ｍｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、主要ピークが所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１５．０、純度＝９９％、ＵＶ＝２２０ｎｍを示すことを示した。保持時間＝０．３８２分。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）は、原材料（Ｒｆ＝０．３）が完全に消費され、新しいスポット（Ｒｆ＝０．５）が形成されたことを示した。溶液を濾過し、次いで、濾過物を真空中で濃縮して、２，４－ジクロロ－７－メチル－プテリジン（３４００ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ、７０．７６％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１５．０、純度＝９９％、ｕｖ＝２２０ｎｍ。保持時間＝０．３８２分。
ステップ３：Ｎ２雰囲気下の密封ボトルに、２，４－ジクロロ－７－メチル－プテリジン（１．００当量、８００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）（０．０５００当量、１３２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）並びにＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填し、Ｎ２で３回パージし、次いで、０℃まで冷却し、クロロ－（２，４－ジフルオロフェニル）亜鉛（１．００当量、７９６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を０℃で反応溶液に滴加し、次いで、１５℃まで加温し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３９％の原材料が残留したことを示し、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３．０、純度＝３５．４％、ｕｖ＝２２０ｎｍであった。保持時間＝０．８４６分。反応物を水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機物を２０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、７００ｍｇの粗生成物（４４％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．８９－２．９３（ｍ，３Ｈ）７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８８，８．８８，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．０８－７．１６（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｔｄ，Ｊ＝８．１９，６．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）．次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１２０ｇ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８ ２０～４０μｍ；１２０Ａ、３０％ １５分）によって精製して、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－プテリジン（１７０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、１５．６１％収率）を淡赤色の固体として得た、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３．０、純度＝９１．０８８％、ｕｖ＝２２０ｎｍ。保持時間＝０．８５４分。
ステップ４：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－プテリジン（１．００当量、１５０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（１．５０当量、１５９ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．００当量、３３１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１００℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．２、純度＝８１．７４％、ｕｖ＝２２０ｎｍを示した。保持時間＝０．９３６分。反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機物を５ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（１９０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、７９．９９％収率）を赤色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．２、純度＝８１．７４％、ｕｖ＝２２０ｎｍ。保持時間＝０．９３６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．９８－１．０４（ｍ，２Ｈ）１．１０－１．１４（ｍ，２Ｈ）１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，３Ｈ）２．７０－２．７７（ｍ，３Ｈ）２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３２，１０．６９Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３２，１０．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｔｔ，Ｊ＝７．１６，３．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．７６－３．９１（ｍ，１Ｈ）４．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．９９－５．０９（ｍ，１Ｈ）６．９３－７．１０（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｓ，２Ｈ）７．６９（ｑ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）．
ステップ５：２０℃のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（１．００当量、１４０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及びジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（４．００当量、３５５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（７．００当量、１９０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を激しく撹拌しながら添加し、Ｎ２で３０秒間泡立てた。反応溶液を３０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４．１、純度＝５３．３４％、ｕｖ＝２２０ｎｍを示した。保持時間＝１．００５分。反応物をＮａ２ＳＯ３（水性５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機物を５ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）によって精製して、８０ｍｇの粗生成物（９３．９１８％純度）を得て、次いで、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２、Ｒｆ＝０．５）で精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［６－（ジフルオロメチル）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（３５ｍｇ、０．０６６８ｍｍｏｌ、２２．１２％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４．２、純度＝９８．７３３％、ｕｖ＝２２０ｎｍ。保持時間＝０．９９７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）１．０９－１．１５（ｍ，２Ｈ）１．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，３Ｈ）２．８６－２．９３（ｍ，４Ｈ）３．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．５０－３．６４（ｍ，１Ｈ）３．７６－３．９０（ｍ，１Ｈ）４．５３－４．７０（ｍ，１Ｈ）４．９０－５．２７（ｍ，２Ｈ）６．４５－６．７９（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｓ，２Ｈ）７．４９－７．５９（ｍ，２Ｈ）７．６３－７．７７（ｍ，１Ｈ）．
化合物Ｉ－１６２４の合成
Figure 2024519497000645
 ステップ１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチニルトリメチルシラン（２．５０当量、１１ｍＬ、７６．１ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、Ｎ２中で－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（２．５０当量、３０ｍＬ、７６．１ｍｍｏｌ）を添加し、無色の溶液を得て、混合物を０℃で０．５時間撹拌し、混合物は無色の溶液であった。混合物を－７８℃まで冷却した。混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）オキシラン（１．００当量、５．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２．００当量、７．７ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）をＮ２中で－７８℃で添加し、黒色の溶液を得て、混合物をＮ２中で－７８℃で３時間撹拌した。混合物は、無色の溶液であった。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の質量が検出されたことを示した（２６３．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋）。粗反応混合物を、０℃の飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、真空中で粗生成物を得た。粗生成物を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～２０％）で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。（２Ｓ）－１－ベンジルオキシ－５－トリメチルシリル－ペンタ－４－イン－２－オール（７．８０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、９１．６６％収率）を黄色の油として得た、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．１；純度＝９３．９％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９５３分。
ステップ２：メタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－ベンジルオキシ－５－トリメチルシリル－ペンタ－４－イン－２－オール（１．００当量、２．００ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の黄色の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．００当量、３１６０ｍｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の懸濁液を得て、混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物は、黄色の懸濁液になった。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、弱い所望の質量が検出されたことを示した（１９１．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋）。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、真空中で粗生成物を得た。（２Ｓ）－１－ベンジルオキシペンタ－４－イン－２－オール（１２７０ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ、８６．２８％収率）を無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１．３；純度＝９８．５％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．７６５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３３－７．１８（ｍ，５Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８５（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３：撹拌混合物（２Ｓ）－１－ベンジルオキシペンタ－４－イン－２－オール（１．００当量、１０００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及び１－シクロプロピルピラゾール－４－カルバルデヒド（１．００当量、７１６ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下にて－１５℃で３０分間撹拌した。混合物に、窒素雰囲気下にて－１５～－５℃でＴｆＯＨ（３．００当量、１．４ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を－１０～０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を１０～２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝１．０２５分、４５９．３＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、２９．３％の所望の生成物（Ｂｎ保護基を含有する）を示し、ＲＴ＝０．８５６分、３６９．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、７％の所望の生成物を示した。混合物に、薄い１ｍｏｌのＨＣｌを０℃で慎重に添加し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってｐＨ７に調整した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ］；移動相：［ＡＣＮ］及び［Ｈ２Ｏ］（条件：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：６５％～９０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。ＲＴ：［２２分］）によって精製して、［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２７０ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ、１３．５３％収率）を緑色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．０；純度＝９７％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８４８分。
ステップ４：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１．００当量、２６０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（１．５０当量、２６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４．００当量、２７７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３００当量、１７ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８３５分、３４７．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、７３．８％の所望の生成物を示した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝０：１、Ｒｆ＝０．３５）によって精製して、［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］メタノール（１５０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、６１．３７％収率）を赤褐色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．２；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８３１分。
ステップ５：１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．５０００ｍＬ）中の［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］メタノール（１．００当量、１４０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．２０当量、１４９ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．５０当量、１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１０００当量、５．２ｍｇ、０．０４０４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、次いで、混合物を８０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８９４分、４９１．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、６４．７％の所望の生成物を示した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、１００％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］メタノール（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、４０．８４％収率）を赤褐色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２；純度＝８１％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８９７分。
ステップ６：エタノール（１０ｍＬ）中の［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］メタノール（１．００当量、９０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰｔＯ２（１．００当量、４２ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気で添加し、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下にて２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．７７５分、４９７．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、９８％の所望の生成物を示した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－２－イル］メタノール（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１０７．５６％収率）を赤褐色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２；純度＝９８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．７７５分。
ステップ７：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－２－イル］メタノール（１．００当量、９０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（１０．０当量、１５８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８７２分、４９３．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、９２％の所望の生成物を示した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、水Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［ＡＣＮ］及び［Ｈ２Ｏ］（条件：水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、Ｂ％：３２％～６２％、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。ＲＴ：［８分］）。精製溶液を凍結乾燥させて、生成物［（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－６－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－２－イル］メタノール（３．９ｍｇ、０．００７８０ｍｍｏｌ、４．３０％収率）を白色の固体として得た。（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８７４分、４９３．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ ＲＴ＝０．８７４分、４９３．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、純度＝９９．２％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８７４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．１４－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．４８（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９７（ｍ，２Ｈ）。ＳＦＣは、１つだけのピークを示した。生成物を、（２Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）生成物であるはずであるように、キラルエポキシドから調製した。
化合物Ｉ－１６３３の合成
Figure 2024519497000646
 ステップ１：ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（１．００当量、４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．００当量、３４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１．７０当量、０．１３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質がほぼ完全に消費されたこと、及び所望の生成物質量を有する新たなピーク（７１．６％、Ｒｔ：０．５６２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３３６．１）を示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１～３：１、Ｒｆ＝０．５で溶出される）によって精製して、（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（２５０ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、５９．８９％収率）を白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３６．１；純度＝７１％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．５６２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．１５（ｄ，Ｊ＝６．１３Ｈｚ，３Ｈ）２．００（ｔ，Ｊ＝１０．８２Ｈｚ，１Ｈ）２．１８（ｔ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２６Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３８Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５１，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２：メタノール（５ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、２５０ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（チップ）（１０．０当量、１７９ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）及びＭｇ（粉末）（１０．０当量、１７９ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌して、白色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、出発物質が依然として残留していることを示した。次いで、反応混合物にＭｇ（チップ）（１０．０当量、１７９ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望のＭＳを有する新しいピーク（８０％、Ｒｔ：０．１４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで１８２．１）を示した。反応混合物をセライトによって濾過して、粗生成物を得て、粗生成物を次のステップに直接使用した。（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８２．１；純度＝８５％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．１４７分。
ステップ３：ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）モルホリン（２．００当量、１１８ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．００当量、０．２７ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望の生成物質量を有する主要ピーク（５３％、ＭＳ：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を示した。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分間にわたって４４～７４％水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ）によって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｒ，６Ｓ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－メチル－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）モルホリン（２９ｍｇ、０．０６３２ｍｍｏｌ、１９．３８％収率）を黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２．２；純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９１９分。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．２５５分、２２０ｎｍで９８．６１％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）２．８１－２．９１（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．５７－４．７１（ｍ，１Ｈ）４．９１－５．１９（ｍ，２Ｈ）６．９２－７．１２（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｑ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｉ－１６５３の合成
Figure 2024519497000647
 ＣＡＮ（１．５０当量、１８３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、室温で無水メタノール（５ｍＬ）中の２－［２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－プテリジン－（１．００当量、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加し、反応混合物を１時間撹拌した。この時点で、ＣＡＮ（０．５当量、６３ｍｇ）を添加し、得られた溶液を１時間撹拌した。反応がＬＣＭＳによって完了したと判断されたとき、反応混合物を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（条件：水中６５％～０％１０ｍＭ重炭酸アンモニウムｐＨ＝１０．０）で精製する前に、水中３５％～８０％ＡＣＮの勾配を使用した逆相クロマトグラフィーによって精製し、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－メトキシ－７－メチル－２－［ｒａｃ－（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］プテリジン（２６．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、２４％収率）を黄色の固体として提供した。ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ＋）：４７９．３［Ｍ＋１］＋，ＬＣ－ＲＴ：１．６０分。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δＨ ７．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４７－７．４１（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．６９－３．５８（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），１．９９（１Ｈ，ｓ），１．９２－１．８３（２Ｈ，ｍ），０．９０－０．８４（２Ｈ，ｍ），０．９８－０．９３（２Ｈ，ｍ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３７６ＭＨｚ）：δＦ－１０７．２，－１０７．０．
Ｉ－１６５８の合成
Figure 2024519497000648
 Ｎ２（ｇ）下の火炎乾燥マイクロ波バイアルに、２－（２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチルプテリジン（１．０当量、６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２－（トリブチル－λ５－ホスファニリデン）アセトニトリル（ＣＰＭＢ、２．０当量、０．０７５ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）、及び２－メトキシエタノール（１．５当量、０．０１７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を充填した。１，４－ジオキサン（１．４ｍＬ）を添加し、バイアルを、隔壁を有するアルミニウムキャップで密封した。反応混合物を、一定のマイクロ波下にて１００℃に制御された反応温度で３０分間照射した。粗反応物を減圧下で蒸発乾固させ、残留物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｆａｒ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラム２４ｇ、ＤＣＭ中４０％ＥｔＯＡｃ～１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用する）、及び逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｃ１８二重カラム１２ｇ、水中３５％ＣＨ３ＣＮ～水中８０％ＣＨ３ＣＮの勾配を使用する）によって精製し、固体を得て、これを、ＭｅＯＨ及び１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム（５０～１００％）を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５ｕｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍカラム）によって精製して、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（２－（１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６，７－ジメチルプテリジン（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４２％収率）を単一のジアステレオ異性体（シス）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （ｍ／ｚ＋）：４８１．４［Ｍ＋１］＋、ＬＣ－ＲＴ：１．４５分。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δＨ ７．７７－７．８３（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．９，２．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．４３－３．５１（１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），１．８８－１．９７（２Ｈ，ｍ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，３７６ＭＨｚ）：δＦ－１０７．１，－１０７．７．
化合物Ｉ－１６６８の合成
Figure 2024519497000649
 ステップ１：ペンタン（２００ｍＬ）中の１，１－ジブロモ－２，２－ビス（クロロメチル）シクロプロパン（１．００当量、１００．００ｇ、３３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３回脱気し、－５０℃まで冷却した。混合物に、ＭｅＬｉ（２．３７当量、５００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を－５０℃未満でゆっくりと添加した。次いで、混合物を０℃まで加温し、３時間撹拌した。混合物を氷水に添加し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を真空下にて２０℃で蒸留して、ＤＣＭ／ペンタン／ジエチルエーテル（１１００ｍＬ）中のトリシクロ［１．１．１．０１，３］ペンタン（１１．００ｇ、１６６ｍｍｏｌ、４９．４０％収率）の溶液を得た。溶液を更に精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ２：１－プロパノール（５００ｍＬ）中のトリス（２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオナト）マンガン（ＩＩＩ）（０．０５００当量、２２８７ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却した。次いで、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＰＨＳｉＨ３（１．００当量、８１８６ｍｇ、７５．６ｍｍｏｌ）及びトリシクロ［１．１．１．０１，３］ペンタン（１．００当量、５０００ｍｇ、７５．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。次に、Ｅｔ２Ｏ／ペンタン／ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイミノカルバメート（１．５０当量、２６１２６ｍｇ、１１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を３０ｍＬの水を添加し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、フラッシュカラム（ＰＥ～ＰＥ中の５％ＥｔＯＡｃ；セリウム（ＩＶ）－ホスホモリブデン酸染色、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．４）によって精製して、Ｎ－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．９０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、３５．００％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．１１－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．５６－１．３９（ｍ，２０Ｈ）．
ステップ３：ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１１．９当量、４０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中のＮ－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００当量、４０００ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを真空下で濃縮して、１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルヒドラジン；二塩酸塩（２０００ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、８７．２１％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝２．４５（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ）．
ステップ４：エタノール（５ｍＬ）中の１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルヒドラジン；二塩酸塩（１．００当量、５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液である、混合物を０℃まで冷却し、エタノール（５ｍＬ）中の２－ホルミル－３－オキソ－プロパン酸エチル（１．００当量、４２１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳが反応を監視し、出発物質が完全に消費され、７５％の所望の生成物が検出された（７５％純度、Ｒｔ＝０．８２２分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで２０７．２）。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（０．５％ＦＡ条件）によって精製し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、５８．０６％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．２、純度＝１００％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８２２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ５：混合物を１５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、９８％の所望の生成物が検出されたことを示した（９８％、ＲＴ＝０．４３１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで１６５．３）。混合物を０．２ｍＬのＨ２Ｏによってクエンチし、次いで、１０ｇのＮａ２ＳＯ４及び５ｍＬのＥＡを反応物に添加し、混合物を１５℃で３０分間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（５ｍＬ×３）で洗浄し、組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗［１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）ピラゾール－４－イル］メタノール（３００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１０７．６６％収率）を無色の油として得て、残留物を直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，７Ｈ）．
ステップ６：乾燥ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の［１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）ピラゾール－４－イル］メタノール（１．００当量、２８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２０．０当量、２９６５ｍｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した（７５％、Ｒｔ＝０．５８３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで１６３．１）。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）ピラゾール－４－カルバルデヒド（１９５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、７０．５１％収率）を黄色の油として得て、残留物を次のステップに直接使用した。
ステップ７：１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）ピラゾール－４－カルバルデヒド（１．００当量、１７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び３－ブチン－１－オール（１．００当量、０．０８０ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＣＥ（５ｍＬ）を添加し、その後、窒素雰囲気下にて－１０℃で３０分間撹拌した。混合物に、窒素雰囲気下にて－１０℃でＴｆＯＨ（３．００当量、０．２８ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を－１０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した（８６％、ＲＴ＝０．９４１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３６５．２）。混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏによってクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、［６－［１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）ピラゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３２０ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、８３．８０％収率）を赤色の油として得て、残留物を次のステップに直接使用した。
ステップ８：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の［６－［１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）ピラゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．００当量、２７０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（１．５０当量、２８２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（４．００当量、２９０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１００当量、６１ｍｇ、０．０７４１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物をＮ２下にて９０℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、２２％の所望の生成物が検出されたことを示した（２２％、Ｒｔ＝０．９１７分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３４３．２）。反応混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏによってクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製し、次いで、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］ピラゾール（６０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、２３．６６％収率）を淡黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．１；純度＝８４％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９１５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，７．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，８Ｈ），１．２８（ｓ，１３Ｈ）．
ステップ９：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、４２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］ピラゾール（１．１５当量、５４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．００当量、３５ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１２０当量、１２ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、６０％の所望の生成物が検出されたことを示した（６０％、Ｒｔ＝０．９９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで４８７．３）。反応物を５ｍＬのＨ２Ｏによってクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１、ＰＥ：ＥＡ＝１：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．３）によって精製して、２－［６－［１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）ピラゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（４０ｍｇ、０．０８２２ｍｍｏｌ、６０．０４％収率）を無色の油として得た、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．３；純度＝９３％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９９８分。
ステップ１０：エタノール（２ｍＬ）中の２－［（６Ｒ）－６－［１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）ピラゾール－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、４０ｍｇ、０．０８２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（１．１５当量、１０ｍｇ、０．０９４３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）で３回パージし、次いで、混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下にて３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した（９１％、Ｒｔ＝０．８９３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで４９３．４）。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２－［（２Ｒ）－２－［１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）ピラゾール－４－イル］テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（３０ｍｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ、７４．０８％収率）を黄色の固体として得て、残留物を次のステップに直接使用した。
ステップ１１：乾燥ＤＣＥ（２ｍＬ）中の２－［（２Ｒ）－２－［１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）ピラゾール－４－イル］テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロプテリジン（１．００当量、３０ｍｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２０．０当量、１０６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した（８３％、Ｒｔ＝０．９６９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで４８９．４）。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製し、凍結乾燥させて、２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－［１－（１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）ピラゾール－４－イル］テトラヒドロピラン－４－イル］－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（５．３ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ、１７．５０％収率）白色の固体として得た［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．３、純度＝９８．４％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９８３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８１－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｑｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝２．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔｄ，Ｊ＝３．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，３Ｈ）．ＳＦＣは、２つのピーク（比は１：１であった）のシス混合物を示した。
化合物Ｉ－１６７３及びＩ－１６７４の合成
Figure 2024519497000650
 ステップ１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を０℃まで冷却し、シクロプロパン－カルバルデヒド（１．００当量、５．４ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（１．５０当量、５．８ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。５分間撹拌した後、ｔ－ＢｕＯＫ（０．２００当量、１４ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中）をゆっくりと添加した。添加中に、白色の固体が形成された。混合物を２０℃まで加温させ、次いで、２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１／Ｖ：Ｖ、２、４－ジニトロベンゼン、出発物質Ｒｆ＝０．５）が反応を監視し、出発物質が完全に消費され、１つの新しいピーク（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１／Ｖ：Ｖ、所望の生成物Ｒｆ＝０．７）が検出された。混合物を、１５０ｍＬのＨ２Ｏによってクエンチし、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－シクロプロピル－２－ニトロ－エタノール（７．２０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、７６．９７％収率）を無色の油として得た、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．５７－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝４．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），０．９６（ｔｑ，Ｊ＝４．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），０．７３－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．４３（ｍ，１Ｈ），０．４１－０．３０（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２：メタノール（７２ｍＬ）中の１－シクロプロピル－２－ニトロ－エタノール（１．００当量、７．２０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．０１２４当量、０．７２ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物をＨ２で数回パージし、次いで、反応混合物をＨ２（４０Ｐｓｉ）雰囲気下にて６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、２－アミノ－１－シクロプロピル－エタノール（４．４０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、７９．２２％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．９４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），０．６１－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），０．２７－０．１６（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－アミノ－１－シクロプロピル－エタノール（１．００当量、１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１．５０当量、１４９８ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（１．１０当量、２０６６ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、１つの主要ピーク（６９％、Ｒｔ＝０．７９８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで２３８．１）が検出されたことを示した。反応混合物を、２０℃で１０ｍＬの水を添加することによってクエンチし、次いで、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、６０ｍＬのＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、１０ｍＬの水性飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、［無水Ｎａ２ＳＯ４］上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、４０ｍＬ／分での０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．６）によって精製して、Ｎ－（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－エチル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．４０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、５５．４６％収率）を無色の油として得た、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１；純度＝９８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８１０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９９－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｄｑ，Ｊ＝４．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），０．５６－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．３５－０．１１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：アセトン（６０ｍＬ）中の２－クロロ－１－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］エタノン（１．００当量、１５０７ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－エチル）－４－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、１４００ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．００当量、２２７３ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１．００当量、９１０ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が依然として残留していることを示した。混合物を３０℃で更に１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、３９％の所望の生成物が検出されたことを示した（３９％、Ｒｔ＝１．０１８分、［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］＋＝２２０ｎｍで４７６．３）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０×３ｍＬ）と水（５０×３ｍＬ）との間で分割した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。溶液を濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～１：１、ＰＥ：ＥＡ＝１：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．３で溶出される）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（０．５％ＦＡ条件）によって再び精製し、次いで、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－エチル）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］エチル］ベンゼンスルホンアミド（８８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１９．５１％収率）を無色の油として得、ＬＣＭＳによってチェックした。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３；純度＝５９％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．８１０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，３Ｈ），１．００－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．７１（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．４０（ｍ，３Ｈ），０．３９－０．３０（ｍ，１Ｈ），０．２２－０．１３（ｍ，１Ｈ），０．０３－－０．０４（ｍ，１０Ｈ）．
ステップ５：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－（２－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－エチル）－４－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール－４－イル］エチル］ベンゼンスルホンアミド（１．００当量、８００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＴＥＳ（１０．０当量、５．１ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（１０．０当量、２．９ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、９８％の所望の生成物が検出されたことを示した（９８％、Ｒｔ＝０．８９８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３４８．２）。残留物をＤＣＭ（１００×２ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分割した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～０：１（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．２）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－シクロプロピル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（６６０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１１７．２３％収率）を白色の固体として得て、１Ｈ ＮＭＲによってチェックした：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２２－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７８－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．１５（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），０．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．４７－０．２６（ｍ，２Ｈ））．
ステップ６：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（１．００当量、４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．１０当量、０．０００５１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＭｅＩ（１．１０当量、１８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物を有する１つの主要ピークが検出されたことを示した（３３％、Ｒｔ＝１．００６分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３６２．３）。混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～０：１、ＰＥ：ＥＡ＝０：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．３）によって精製して、（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（２９０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、６９．６９％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３；純度＝９８％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９０３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，２Ｈ），０．８６－０．７３（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４６－０．２７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ７：メタノール（１６ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、２９０ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（粉末）（１５．６当量、３００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びＭｇ（チップ）（１５．６当量、３００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、１４％の出発物質が残留し、８０％の所望の生成物が検出されたことを示した（１４％、Ｒｔ＝０．２４４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで２０８．３）。Ｍｇ（チップ）（７．７９当量、１５０ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、次いで、混合物を８０℃で更に１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、９７％の所望の生成物が検出されたことを示した（９７％、Ｒｔ＝０．２４４分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで２０８．３）。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）モルホリン（５６０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、３３６．７５％収率）を白色の固体として得て、生成物を次のステップに直接使用した。
ステップ８：ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）モルホリン（２．３７当量、４８０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、３００ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．００当量、０．５１ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、７０％の所望の生成物が検出されたことを示した（７０％、Ｒｔ＝０．９８５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで４７８．３）。混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏによってクエンチし、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）モルホリン（２５０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、５３．５２％収率）を赤色の固体として得た、ＬＣＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．３；純度＝９６％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９９８分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１３－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．０６－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．５２－０．３４（ｍ，２Ｈ）．ＳＦＣは、シス混合物として２つのピークを示した（比率は１：１であった）。
ステップ９：生成物を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ、移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＥｔＯＨの相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：ＣＯ２中４０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、流量：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡ、カラム温度：３５℃；背圧：１００バール”）によって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）モルホリン（９３ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、３７．１６％収率）を黄色の固体として得た。褐色の固体としての（２Ｓ，６Ｒ）－２－シクロプロピル－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）モルホリン（１０３ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、３９．８７％収率）、ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．３；純度＝９６％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９５６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．１９－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１４－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．０８－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．３３（ｍ，２Ｈ）．ＳＦＣは、ｅｅ ９９％を示した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．３；純度＝９６％（２２０ｎｍ）。保持時間＝０．９６４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７６－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１７－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．０９－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．３１（ｍ，２Ｈ）ＳＦＣは、ｅｅ ９９．３％を示した。
化合物Ｉ－１６８６の合成
Figure 2024519497000651
 ステップ１：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（１．００当量、４５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、２－ブロモエタノール（１．７０当量、０．１７ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．００当量、３８７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．８３５分、３６６．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、８５％の所望の生成物を示した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）と水（８０ｍＬ）との間で分割した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、所望の生成物Ｒｆ＝０．２、ホスホモリブデン酸によって示される）によって精製して、２－（４－（（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－４－トシルモルホリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（４３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、８４．０４％収率）を淡白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６．１；純度＝７８％（２２０ｎｍ）、保持時間＝０．５２４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，３Ｈ）
ステップ２：メタノール（８ｍＬ）中の２－［４－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン－２－イル］ピラゾール－１－イル］エタノール（１．００当量、４３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｍｇ（１０．０当量、２８２ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）（チップ）及びＭｇ（１０．０当量、２８２ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）（粉末）を２５℃で添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．２２１分、２１２．１＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、４２．７％の所望の生成物を示した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物２－（４－（（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、９９．７４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１２．２；純度＝８０％（２２０ｎｍ）、保持時間＝０．２２１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．３４－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．２６－０．９７（ｍ，３Ｈ）
ステップ３：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸；２－［４－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－イル］ピラゾール－１－イル］エタノール（１．２０当量、１４２ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．００当量、０．２６ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を８０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が依然として残留していることを示した。反応混合物に、４－メチルベンゼンスルホン酸；２－［４－［（２Ｓ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－イル］ピラゾール－１－イル］エタノール（０．８４３当量、１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．９４０分、４９８．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、７２％の所望の生成物を示した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）と水（８０ｍＬ）との間で分割した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．２、２５４ｎｍによって示される）によって２回精製して、２－（４－（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－６，７－ジメチルプテリジン－２－イル）－６－メチルモルホリン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール（１２ｍｇ、０．０２４０ｍｍｏｌ、７．７６％収率）を黄色の固体として得て、ＬＣＭＳによってチェックした：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９８．２；純度＝９７％（２２０ｎｍ）、保持時間＝０．９００分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１３－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ）．
化合物Ｉ－１６９１の合成
Figure 2024519497000652
 メタノール（４ｍＬ）中の２－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）テトラヒドロピラン－４－イル］－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－７－メチル－プテリジン（１．００当量、９０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＡＮ（１．５０当量、１６０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、次いで、２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝１．００７分、５２９．０＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、４２．７％の所望の生成物を示した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（５－９５ＡＢ／１．５分）：ＲＴ＝０．７０７分、５２９．２＝［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋は、２５％の所望の生成物を示した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）とＮａ２ＳＯ３（水性、５０ｍＬ）との間で分割した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～９０％、１２分）によって精製し、凍結乾燥させて、２－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－メトキシ－７－メチルプテリジン（１５ｍｇ、０．０２７２ｍｍｏｌ、２５．３％収率）を白色の固体として得て、ＬＣＭＳによってチェックした：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２９．２；純度＝９９％（２２０ｎｍ）、保持時間＝１．００２分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９６（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｉ－１６９６、Ｉ－１６９８、Ｉ－１６９９及びＩ－１７００の合成
Figure 2024519497000653
 ステップ１：ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のオキサゾール－５－カルボン酸エチル（１．００当量、１０．００ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．１０当量、７８ｍＬ、７７．９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて－７８℃で滴加し、２０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＣＢｒ４（１．４０当量、３．２９ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃でゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を、Ｎ２雰囲気下にて－７８℃で２時間撹拌し、２０℃まで１２時間加温した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１；ＵＶ）は、いくつかのスポットが形成され、所望のスポットが見出されたことを示した（Ｒｆ＝０．４）。混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、フラッシュカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．４）によって精製した。２－ブロモオキサゾール－５－カルボン酸エチル（３２００ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ、２０％収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６０－７．４７（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１９（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，３Ｈ）
ステップ２：トルエン（３２．５ｍＬ）及び水（３．９ｍＬ）中の２－ブロモオキサゾール－５－カルボン酸エチル（１．００当量、３２００ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．６０当量、１９９９ｍｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．００当量、９２５０ｍｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０５００当量、５３２ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で３回脱気し、１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有するピーク（４４％、ＭＳ：１８２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．５８４分）が検出されたことを示した。混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１；ＵＶ、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、２－シクロプロピルオキサゾール－５－カルボン酸エチル（１３００ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ、４８．２０％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８２．１；純度＝９７．７％（ＵＶ２２０ｎｍ）；保持時間＝０．５８７分。１１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－シクロプロピルオキサゾール－５－カルボン酸エチル（１．００当量、１３００ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ４（２．００当量、５４５ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する主要ピーク（９８．７％、ＭＳ：１４０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．３２２分）が検出されたことを示した。混合物に、０℃で５４５ｍｇの水をゆっくりと添加した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）メタノール（７６０ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ、７６．１２％収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１４０．１；純度＝９７．２％（ＵＶ２２０ｎｍ）；保持時間＝０．２７０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．８２（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．１３－０．９６（ｍ，４Ｈ）．
ステップ４：ＤＣＥ（８ｍＬ）中の（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）メタノール（１．００当量、３６０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｎＯ２（１０．０当量、２２４９ｍｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する主要ピークを示した（５７％、ＭＳ：１３８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．４６２分）。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２－シクロプロピルオキサゾール－５－カルバルデヒド（３２０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、９０．１９％収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１３８．１；純度＝８３．９％（ＵＶ２２０ｎｍ）；保持時間＝０．６４５分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．６８－９．６１（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．６３（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１４（ｍ，５Ｈ）．
ステップ５：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２－シクロプロピルオキサゾール－５－カルバルデヒド（１．００当量、４１０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及び３－ブチン－１－オール（１．５０当量、０．３４ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃まで冷却した。混合物にトリフルオロメタンスルホン酸（２．４０当量、０．６４ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、２０℃で３時間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸（２．４０当量、０．６４ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳを有する主要ピーク（８１％、ＭＳ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．７３７分）が見出されたことを示した。混合物を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ、水中ＦＡ：ＡＣＮ＝１００％～０％、２２０及び２５４ｎｍ）によって精製し、凍結乾燥させて、［６－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（３３０ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、３２．５３％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４０；純度＝７７．３％（ＵＶ２２０ｎｍ）；保持時間＝０．７３９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．８６（ｓ，１Ｈ），５．９４－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．４０－５．３５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０３（ｍ，５Ｈ）．
ステップ６：１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中のＢ２ｐｉｎ２（１．３０当量、４０４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、［６－（２－シクロプロピルオキサゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（１．００当量、４１５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．００当量、３６０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１０００当量、８９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、褐色の混合物をＮ２雰囲気下にて９０℃で１２時間撹拌して、黒色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、４４％の所望のＭＳが見出されたことを示した（４４％、ＭＳ：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．７４２分）。混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１；テトラモリブデン酸アンモニウム、Ｒｆ＝０．３）によって精製し、真空下で濃縮して、２－シクロプロピル－５－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］オキサゾール（３３０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ、６０．３９％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８；純度＝７１．６％（ＵＶ２２０ｎｍ）；保持時間＝０．７３６分。
ステップ７：１，４－ジオキサン（７ｍＬ）及び水（１．４ｍＬ）中の２－シクロプロピル－５－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］オキサゾール（１．００当量、２９０ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、２８０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．００当量、１５３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１当量、６７ｍｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で３回パージし、反応溶液を８０℃で２時間撹拌し、反応物質が消費され、約８３％の所望の質量が検出されたことを示した（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２．２；保持時間＝０．７８９分）。混合物を真空下で濃縮し、フラッシュカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、ＵＶ、Ｒｆ＝０．２）によって精製して、２－シクロプロピル－５－［４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］オキサゾール（１９０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、４３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２；純度＝９６．９％（ＵＶ２２０ｎｍ）；保持時間＝０．９７７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８４－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．１３－１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９９（ｍ，２Ｈ）．
ステップ８：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－シクロプロピル－５－［４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル］オキサゾール（１．００当量、５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’－ビス（ジ－ｉ－プロピルホスフィノ）フェロセン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（ｉ）テトラ－フルオロボレート（０．２０３当量、５．０ｍｇ、０．０２２０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、混合物をＨ２で３回パージし、次いで、Ｈ２雰囲気下（バルーン、１５ｐｓｉ）にて５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全に消費された出発物質及び所望のＭＳを有する主要ピークを示した（７４％、ＭＳ：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．７６３分）。混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ、水中ＦＡ：ＡＣＮ＝１００％～０％、ＵＶ２２０及び２５４ｎｍ）によって精製し、凍結乾燥させて、２０ｍｇの生成物２－シクロプロピル－５－［４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－２－イル］オキサゾール（２０ｍｇ、０．０４１１ｍｍｏｌ、３７．９５％収率）を黄色の固体として得た。１０５ｍｇの生成物は、４つのピークを示した。条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；流量（ｍＬ／分）：５０、カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＭｅＯＨの相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：５％～４０％のＡ中のＢ；流量：３ｍＬ／分；検出器：ＤＡＤ；カラム温度：３５℃；背圧：１００バール）。
ステップ９：１０５ｍｇの生成物を、ＳＦＣ分離（条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ；カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；流量（ｍＬ／分）：５０）のために送り、４つのピークを得た。ＳＦＣにおけるピーク１－オフホワイトの固体としての２－シクロプロピル－５－［（２Ｒ，４Ｒ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－２－イル］オキサゾール（１７ｍｇ、０．０３４４ｍｍｏｌ、３１．７８％収率）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．３；純度＝９５％（２２０ｎｍ）；保持時間＝０．７５３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８１－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５３－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．１１－０．９７（ｍ，４Ｈ）．ＳＦＣにおけるピーク２－淡黄色の固体としての２－シクロプロピル－５－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－２－イル］オキサゾール（１５ｍｇ、０．０３１６ｍｍｏｌ、２９．１８％収率）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．３；純度＝９６．４％（２２０ｎｍ）；保持時間＝０．７５１分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．９４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＳＦＣにおけるピーク３－淡黄色の固体としての２－シクロプロピル－５－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－２－イル］オキサゾール（１１ｍｇ、０．０２３０ｍｍｏｌ、２１．２５％収率）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．２；純度＝９７．９％（２２０ｎｍ）；保持時間＝０．７４３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８２－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＳＦＣにおけるピーク４－オフホワイトの固体としての２－シクロプロピル－５－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－２－イル］オキサゾール（１６ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ、３０．０１％収率）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．２；純度＝９６．４％（２２０ｎｍ）；保持時間＝０．７４６分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８０－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９７（ｍ，２Ｈ）．（エナンチオマーのシス対が、ＮＭＲによってエナンチオマーのトランス対と区別された）。
Ｉ．化合物Ｉ－１７０１及びＩ－１７０２の合成
Figure 2024519497000654
 ステップ１：ＭｅＣＮ（１４ｍＬ）中の２－シクロプロピル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（１．００当量、６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及び１－［［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－エトキシ－ホスホリル］オキシエタン（１．５０当量、６９２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＦ（２．００当量、２０１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約５３％の所望の生成物が検出されたことを示した（５３％、Ｒｔ＝０．９７１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３９８．２）。混合物を８０ｍＬの氷水によってクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝０～２０％、ＰＥ：ＥＡ＝３：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．７）で精製して、２－シクロプロピル－６－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（６３０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、９１．７９％収率）を無色の油として得て、ＬＣＭＳによってチェックした：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２、純度＝９９．５％（２２０ｎｍ）；保持時間＝０．９６４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．１８－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝５．１，７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），０．８６－０．７４（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．４，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．４６－０．２８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：メタノール（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、６３０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３ＳｉＨ（４６．５当量、１２ｍＬ、７３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（３０．０当量、１１４１ｍｇ、４７．６ｍｍｏｌ）（粉末）及びＭｇ（３０．０当量、１１４１ｍｇ、４７．６ｍｍｏｌ）（チップ）を２５℃で添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４７％の所望の生成物が検出されたことを示した（４７％、Ｒｔ＝０．３８１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．２、ＵＶ２２０ｎｍ）。反応混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］モルホリン（７３０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１８９．３２％収率）を白色の固体として得た。
ステップ３：ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１５９ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．００当量、０．２７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）及び２－シクロプロピル－６－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］モルホリン（１．００当量、２４０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４２％の所望の生成物が検出されたことを示した（４２％、Ｒｔ＝１．０４６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５１４．３）。反応物を６０ｍＬのＨ２Ｏによってクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．６）によって精製して、粗生成物を得た（１４０ｍｇ、ＬＣＭＳにおいて８３％純度）。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．６）によって再び精製して、２－シクロプロピル－６－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（１１０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、４１％収率）を褐色の固体として得た。生成物を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＥｔＯＨの相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：５％～４０％のＣＯ２中ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；流量：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡ、カラム温度：３５℃；背圧：１００バールによって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－２－シクロプロピル－６－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（３４ｍｇ、０．０６４６ｍｍｏｌ、１２．４２％収率）を黄色の固体として得た。（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（３０ｍｇ、０．０５７２ｍｍｏｌ、収率１１．０１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．４；純度＝９６．４９％（２２０ｎｍ）；保持時間＝０．９３７分。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．５５５分、２２０ｎｍで９７．２６％純度。ＳＦＣは、ｅｅ約１００％を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝２．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．６７－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．３４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．３；純度＝９８．６０％（２２０ｎｍ）；保持時間＝０．９５４分。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．５３４分；２２０ｎｍで９９．２３％純度。ＳＦＣは、ｅｅ．９７％を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝２．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．００（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．６７－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物Ｉ－１７０６の合成
Figure 2024519497000655
 ステップ１：１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－２，４－ジフルオロ－ベンズアルデヒド（１．００当量、２０００ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２．５０当量、２２２０ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５０当量、３４４７ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５００当量、３６７ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）をＮ２下で混合物に添加し、次いで、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費され、主要ピークが形成されたが、所望のＭＳがないことを示した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）は、原材料（Ｒｆ＝０．６）がほとんど消費され、新しいスポット（Ｒｆ＝０．４）が形成されたことを示した。反応溶液を水（８０ｍＬ）に注ぎ、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機物を２０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝４０／１）によって精製して、２，４－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１３５０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、５５．６５％収率）を淡黄色の半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．３７（ｓ，１３Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５８，８．８６Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，６．８５Ｈｚ，１Ｈ）１０．２７（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：トルエン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１０６８ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及び２，４－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１．００当量、１２５０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（３．００当量、２９６６ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ａｍｐｈｏｓ）（０．０５００当量、１６５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、次いで、５５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費されことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５．０、純度＝３５．６５％、ｕｖ＝２５４ｎｍ、保持時間＝０．８４９分を示した。組み合わせた反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機物を１０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗生成物混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、５－（２－クロロ－６，７－ジメチル－プテリジン－４－イル）－２，４－ジフルオロ－ベンズアルデヒド（６８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、４３．５７％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５．０、純度＝８１．０４、ｕｖ＝２２０ｎｍ、保持時間＝０．８５５分。
ステップ３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－（２－クロロ－６，７－ジメチル－プテリジン－４－イル）－２，４－ジフルオロ－ベンズアルデヒド（１．００当量、５８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＡＳＴ（５．００当量、１．６ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．０、純度＝５０．８％、ｕｖ＝２２０ｎｍ、保持時間＝０．９０９分を示した。反応溶液を氷ＮａＨＣＯ３（水性２０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、次いで、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機物を５ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗製物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、２－クロロ－４－［５－（ジフルオロメチル）－２，４－ジフルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（２８０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、４５．３０％収率）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ２．７５（ｓ，３Ｈ）２．８５－２．９０（ｍ，３Ｈ）６．７９－７．１４（ｍ，１Ｈ）６．７９－６．８２（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ４：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２－クロロ－４－［５－（ジフルオロメチル）－２，４－ジフルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（１．５０当量、８７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．００当量、１８１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたことを示し、主要ピークは、所望のＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８．２、純度＝８３．３３％、ｕｖ＝２２０ｎｍ、保持時間＝０．９８２分を示した。粗反応混合溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機相を分離し、濾過及び濃縮乾固する前に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、粗生成物混合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［４－［５－（ジフルオロメチル）－２，４－ジフルオロ－フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（４９ｍｇ、０．０９１６ｍｍｏｌ、３２．６７％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８．２、純度＝９９．２４％、ｕｖ＝２２０ｎｍ、保持時間＝０．９８０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．９８－１．０９（ｍ，２Ｈ）１．１０－１．１６（ｍ，２Ｈ）１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｓ，３Ｈ）２．８１－２．９２（ｍ，１Ｈ）３．０４－３．１７（ｍ，１Ｈ）３．５４－３．６５（ｍ，１Ｈ）３．７７－３．９１（ｍ，１Ｈ）４．５５－４．７２（ｍ，１Ｈ）４．８６－５．２１（ｍ，２Ｈ）６．７８－７．１１（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝３．７５Ｈｚ，２Ｈ）７．９４－８．０３（ｍ，１Ｈ）．
Ｉ－１７４４の合成
Figure 2024519497000656
 テフロンコーティングした磁気撹拌棒を備えたガラスバイアルに、２－（（２Ｒ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチルプテリジン（方法３７を介して調製された）（１．０当量、９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸２（３．０当量、７６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、過硫酸アンモニウム（２．０当量、９２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び硝酸銀（０．１当量、２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＣＥ（１．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を２２℃で撹拌し、光から６時間保護した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。残留粗物質を、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨの溶出勾配を使用したシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＴｅｌｅＤｙｎｅ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム２４ｇ ＳｉＯ２）によって精製して、粗生成物を黄色の発泡体（６６ｍｇ）として得た。生成物を、ｐＨ３．８の１０ｍＭ水性ギ酸アンモニウム中のＭｅＯＨの溶出勾配（６５～８５％）を使用した分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５ｕｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、１００×３０ｍｍカラム）によって更に精製して、６－シクロヘキシル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－メチルプテリジン（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｔｒ＝１．９５分；［Ｍ＋Ｈ］＋５３１．４（ｏｂｓ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３－ｄ，４００ＭＨｚ）：δＨ ７．７６－７．８２（１Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．７７－３．８２（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．５８（２Ｈ，ｍ），３．０５－３．０５（１Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．１７－２．２６（３Ｈ，ｍ），１．８４－１．８７（４Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），１．４９－１．５８（３Ｈ，ｍ），１．３７－１．４７（２Ｈ，ｍ），１．２５－１．３１（１Ｈ，ｍ），１．０７－１．０８（２Ｈ，ｍ），０．９６－０．９８（２Ｈ，ｍ）．１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３－ｄ，３７６ＭＨｚ）：δＦ －１０５．６（１Ｆ，ｍ），－１０６．５（１Ｆ，ｍ）．
ＩＩ．化合物Ｉ－１７１１及びＩ－１７１２の合成
Figure 2024519497000657
 ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］モルホリン（１．４９当量、１８３ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．００当量、０．２６ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１８０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、５１％の所望の生成物が検出されたことを示した（５１％、Ｒｔ＝０．９８３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５６４．３）。反応混合物を６０ｍＬのＨ２Ｏによってクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．６）によって精製して、１５０ｍｇの粗生成物（ＬＣＭＳにおいて６８％純度）を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分間にわたって７０～９０％水（０．１％ＦＡ）－ＡＣＮ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ）によって再び精製し、凍結乾燥させて、２－シクロプロピル－６－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（８８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、３０．９５％収率）を褐色の固体として得た。生成物をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＥｔＯＨの相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：ＣＯ２中４０％ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、流量：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡ、カラム温度：３５℃；背圧：１００バールによって精製し、（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（１７．１６ｍｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ、６．０３％収率）を黄色の固体として、（２Ｓ，６Ｒ）－２－シクロプロピル－６－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］－４－［４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］モルホリン（２８ｍｇ、０．０４８６ｍｍｏｌ、９．６３％収率）を褐色の固体として得た、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．２；純度＝１００．０％（２２０ｎｍ）；保持時間＝０．９７９分。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．７１７分、２２０ｎｍで９８．７６％純度。ＳＦＣは、ｅｅ＝１００％を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．４，７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－３．００（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），０．６２（ｔｄ，Ｊ＝３．１，７．９Ｈｚ，２Ｈ），０．５３－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）及び第２のピーク、ＬＣＭＳ ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；純度＝９７．１％（２２０ｎｍ）；保持時間＝０．９８８分。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．７２８分、２２０ｎｍで９８．７４％純度。ＳＦＣは、ｅｅ＝９８％を示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．２１－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．６６－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．４８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），０．４４－０．３６（ｍ，１Ｈ）．
化合物Ｉ－１７１６及びＩ－１７２９の合成
Figure 2024519497000658
 ステップ１：メタノール（１０ｍＬ）中の３－オキソシクロブタンカルボン酸ベンジル（１．００当量、１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．００当量、１８５ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加し、次いで、反応混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．１）は、出発物質が消費され、所望の生成物プロットが現れたことを示した。反応混合物を、０℃下でゆっくりと水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、逆フラッシュ（０．１％ｖ／ｖ ＦＡ条件、３０％～６０％）によって精製し、凍結乾燥させて、３－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸ベンジル（１．００ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、９９％収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４２－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：トリフルオロメタンスルホン酸銀（４．００当量、３９８７ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（１．５０当量、２０６１ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）及びＫＦ（４．００当量、８９８ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸ベンジル（１．００当量、８００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、２－フルオロピリジン（４．００当量、１．３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．５０当量、１．５ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）を混合物に滴加し、次いで、混合物を２５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を、逆相カラム（０．１％ｖ／ｖ ＦＡ条件、３０％～６０％）によって精製し、凍結乾燥させて、３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸ベンジル（７９０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、７４％収率）を黄色の油として得た、ＨＰＬＣ純度＝５６％（２２０ｎｍ）；保持時間＝０．６８０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．４２－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｔｄ，Ｊ＝２．６，７．２，９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝－５９．５６（ｓ，１Ｆ）．
ステップ３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸ベンジル（１．００当量、８６４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で湿潤Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１１９当量、２６３ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＨ２によって３回パージし、次いで、混合物をＨ２雰囲気下（バルーン、１５ｐｓｉ）にて２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を直接濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を濃縮して、粗３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸（５２５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、９０％収率）を暗緑色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．６９－４．５０（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝－５９．６１（ｓ，１Ｆ）．
ステップ４：アルゴン下の反応バイアルに、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（０．００５００当量、４．３ｍｇ、０．００３８５ｍｍｏｌ）、過硫酸アンモニウム（４．００当量、７０４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメトキシ）シクロブタンカルボン酸（３．００当量、４２６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、１５０ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）を充填した。無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を添加し、バイアルを密封し、窒素下に置いた。反応物を撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（７ｃｍ離れている）で照射し、冷却ファンを用いて反応温度を２５℃で１４時間保った。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物（３８％、Ｒｔ：０．９５８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３３３．０）が形成されたことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬを３回）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（ＰＥ－ＥｔＯＡｃ条件、４０％～７０％、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：３下でＲｆ＝０．５）によって精製し、濃縮して、２－クロロ－６，７－ジメチル－４－［３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］プテリジン（１０３ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、４０．１７％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．１；保持時間＝０．６４４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．８４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝－５９．４２（ｓ，１Ｆ）．
ステップ５：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－６－メチル－モルホリン（２．００当量、７２ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－６，７－ジメチル－４－［３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］プテリジン（１．００当量、５８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．００当量、０．１２ｍＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を８０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物（６８％、Ｒｔ：０．６７１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５０４．４）が形成されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、５回）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、３回）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フラッシュカラム（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、１０ｕｍ；条件：水（ＦＡ）－ＡＣＮ）によって精製して、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［６，７－ジメチル－４－［３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（２０ｍｇ、０．０３９３ｍｍｏｌ、２２．５６％収率）を黄色の固体として、（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－［６，７－ジメチル－４－［３－（トリフルオロメトキシ）シクロブチル］プテリジン－２－イル］－６－メチル－モルホリン（１３ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ、１４．９２％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２、純度＝１００％（２２０ｎｍ）；保持時間＝１．００７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６０－７．５４（ｍ，２Ｈ），５．１６－５．０８（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔｔ，Ｊ＝３．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．０８－０．９９（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝－５９．２１（ｓ，１Ｆ）．第２のピーク［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２、純度＝９８％（２２０ｎｍ）；保持時間＝１．０１７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１８－４．９１（ｍ，３Ｈ），４．８０－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．６７（ｍ，８Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０７－０．９７（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝－５９．１７（ｓ，１Ｆ）．
化合物Ｉ－１７３３の合成
Figure 2024519497000659
 ステップ１：ＭｅＣＮ（１６ｍＬ）中のブト－３－エン－１－スルホニルクロリド（１．００当量、４３００ｍｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中のＮＨ３．Ｈ２Ｏ（４３．１当量、４０ｍＬ、１２００ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、混合物を０℃で２時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ブト－３－エン－１－スルホンアミド（３２００ｍｇ、２３．７ｍｍｏｌ、８５．１２％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２９８Ｋ）シフト（ｐｐｍ）＝５．８６（ｔｄｄ，Ｊ＝６．６，１０．３，１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のブト－３－エン－１－スルホンアミド（１．００当量、３２００ｍｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１．５０当量、１１４３７ｍｇ、３５．５ｍｍｏｌ）、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（０．０５００当量、５２８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、及びＡｌ２Ｏ３（２．５０当量、６０３４ｍｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで、混合物をＮ２下にて３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費され、所望のピークが形成されたことを示した。（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、所望の生成物Ｒｆ＝０．３、出発物質Ｒｆ＝０．６、発色剤としてホスホモリブデン酸）。混合物を蒸発させて、残留物を得て、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝０～７０％、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、所望の生成物Ｒｆ＝０．３）によって精製して、２λ６－チア－１－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン２，２－ジオキシド（２８００ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ、８８．８２％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２９８Ｋ）シフト（ｐｐｍ）＝３．２３－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＢｎＯＨ（３．００当量、５．６ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）及び２λ６－チア－１－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン２，２－ジオキシド（１．００当量、２４００ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．１０００当量、２５６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を１５℃で数回に分けて添加し、次いで、混合物をＮ２下にて１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたことを示し、主要ピークは、ＭＳを示した（８８％、Ｒｔ：０．７３４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで２４２．１）。ＴＬＣは、所望の生成物（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．６）を見出した。混合物を蒸発させて、残留物を得て、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝０～６０％、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．６）によって精製して、４－ベンジルオキシチアジナン１，１－ジオキシド（３２００ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ、７０％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ：９７．５％純度、Ｒｔ：０．６５８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで２４２．１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２９８Ｋ）シフト（ｐｐｍ）＝７．４４－７．３０（ｍ，５Ｈ），４．６５－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔｄ，Ｊ＝３．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２７（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４：１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の４－ベンジルオキシチアジナン１，１－ジオキシド（１．００当量、２９００ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び１－シクロプロピル－４－ヨード－ピラゾール（２．００当量、５６２５ｍｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（３．００当量、６８６６ｍｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．００当量、４９８３ｍｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥＤＡ（４．００当量、４２３７ｍｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を１５℃で一度に添加し、次いで、混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたことを示し、主要ピークは、ＭＳを示した（４０．７％、Ｒｔ：０．７６６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３４８．２）。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を組み合わせ、蒸発させ、残留物を得て、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝０～６０％、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．４）によって精製して、４－ベンジルオキシ－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）チアジナン１，１－ジオキシド（４０００ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ、９１．０１％収率）を無色の油として得た、４１％純度、Ｒｔ：０．７６６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３４８．２）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２９８Ｋ）シフト（ｐｐｍ）＝７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔｔ，Ｊ＝３．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔｄ，Ｊ＝４．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝４．１，７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９３（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－ベンジルオキシ－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）チアジナン１，１－ジオキシド（１．００当量、１２００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＢＢｒ３（３．００当量、３．３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、次いで、混合物をＮ２下にて０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費され、新しいピークが形成されたことを示した。（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．３、発色剤としてホスホモリブデン酸）。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物を蒸発させて、残留物を得て、残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１～０：１、次いで、酢酸エチル：ＭｅＯＨ＝３：１、所望の生成物Ｒｆ＝０．３、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－１，１－ジオキソ－チアジナン－４－オール（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、５６．２６％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２９６Ｋ）シフト（ｐｐｍ）＝７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），０．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ６：ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－１，１－ジオキソ－チアジナン－４－オール（１．００当量、１１００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（３．００当量、３３８６ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで、混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで、溶媒を蒸発させて、残留物を得た。残留物を逆相カラム（Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ、０．１％ＦＡ）によって精製し、溶媒を凍結乾燥させて、２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－１，１－ジオキソ－チアジナン－４－オン（８００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、７３．３０％収率）を黄色の油として得た、８３％純度；Ｒｔ：０．２０９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．０及び［Ｍ＋Ｈ＋１８］＋＝２２０ｎｍで２７４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２９８Ｋ）シフト（ｐｐｍ）＝７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔｄ，Ｊ＝３．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１６－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ７：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－１，１－ジオキソ－チアジナン－４－オン（１．００当量、４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（１．５０当量、２．４ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて－７８℃で滴加し、次いで、混合物を－７８℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮ－（４－クロロ－２－ピリジル）－１，１，１－トリフルオロ－Ｎ（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．００当量、６１５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて－７８℃で滴加し、次いで、混合物を－７８℃で０．５時間及び１５℃で１２時間撹拌して、赤色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたことを示し、所望のＭＳ（２６％、Ｒｔ：０．８６０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３８７．９、ＥＳＩ＋）を示した。ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）を添加し、混合物を逆相カラム（Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ、０．１％ＦＡ）によって精製し、溶媒を凍結乾燥させて、［２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－１，１－ジオキソ－５，６－ジヒドロチアジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホネート（２２０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、３６．２５％収率）を黄色の油として得た、８５％純度、Ｒｔ：０．７８７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３８８．１）。
ステップ８：１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の［２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－１，１－ジオキソ－５，６－ジヒドロチアジン－４－イル］トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．００当量、４２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の無色の混合物に、Ｂ２ｐｉｎ２（１．５０当量、４１３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．００当量、３１９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１００当量、８８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて９０℃で１２時間撹拌して、黒色の溶液を得た。ＬＣＭＳは、原材料が完全に消費されたことを示し、所望のＭＳ（４４％、Ｒｔ：０．８９５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３６６．０、ＥＳＩ＋）を示した。反応混合物を蒸発させて、残留物を得て、残留物を逆相カラム（Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ、０．１％ＦＡ）によって精製し、溶媒を凍結乾燥させて、２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロチアジン１，１－ジオキシド（２７０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ、６１．３６％収率）を黄色の固体として得た、７４％純度、Ｒｔ：０．８９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３６６．０）。
ステップ９：１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の２－クロロ－４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．２０当量、１２７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の混合物に、２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロチアジン１，１－ジオキシド（１．００当量、１２０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．００当量、１３６ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１００当量、２７ｍｇ、０．０３２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、褐色の混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌し、黒色の溶液を得た。ＬＣＭＳ：原材料が完全に消費されたことを示し、所望のＭＳ（６０％、Ｒｔ：０．９７９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５２６．０、ＥＳＩ＋）を示した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を組み合わせ、蒸発させて、残留物を得て、残留物を逆相カラム（Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ、０．１％ＦＡ）によって精製し、溶媒を凍結乾燥させて、４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロチアジン１，１－ジオキシド（８０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、４１．６７％収率）を黄色の固体として得た、９４％純度、Ｒｔ：０．９６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで３６６．０）。
ステップ１０：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロチアジン１，１－ジオキシド（１．００当量、１２０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’－ビス（ジ－ｉ－プロピルホスフィノ）フェロセン（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（０．４００当量、６５ｍｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、混合物をＨ２で３回パージし、次いで、Ｈ２雰囲気下（バルーン、１５ｐｓｉ）にて５０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳ（５２８．２、［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ＋）を見出した。反応混合物を濾過し、次いで、濾液を蒸発させて、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、所望の生成物Ｒｆ＝０．４）によって精製して、約２０ｍｇの粗生成物（約９０％純度）及び４－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－２－（１－シクロプロピルピラゾール－４－イル）チアジナン１，１－ジオキシド（５２ｍｇ、０．０９６２ｍｍｏｌ、４２．１８％収率）を黄色の固体として得た。純粋な化合物を、黄色の固体ラセミ化合物に凍結乾燥させた、９７．７％純度、Ｒｔ：０．９２５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０ｎｍで５２８．１；ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．１６分；２１５ｎｍで９７．２％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２９８Ｋ）シフト（ｐｐｍ）＝７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｔｄ，Ｊ＝３．７，１０．６，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２９８Ｋ）シフト（ｐｐｍ）＝－１０８．４０．キラルＳＦＣは、反応の生成物が、２つの立体異性体の１：１比を有するラセミ混合物であることを示した。
化合物Ｉ－１７３６及びＩ－１７３８の合成
Figure 2024519497000660
 ステップ１：ＤＭＦ（７ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－４－（ｐ－トリルスルホニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（１．００当量、６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．００当量、４７７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ（メトキシ）メタン（１．７０当量、０．２４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質がほぼ完全に消費されたこと、及び所望の生成物質量を有する主要ピーク（６９％、ＭＳ：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）を示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～１：１、Ｒｆ＝０．４で溶出されるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、８８．７５％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．２；純度＝９７％（２２０ｎｍ）、保持時間＝０．７３３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．２６－０．３６（ｍ，１Ｈ）０．３８－０．４６（ｍ，１Ｈ）０．４９－０．６２（ｍ，１Ｈ）０．７４－０．８６（ｍ，１Ｈ）２．１６－２．２９（ｍ，１Ｈ）２．４６（ｓ，２Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３８，８．１９，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｓ，２Ｈ）３．６８－３．７９（ｍ，１Ｈ）４．５６－４．６６（ｍ，１Ｈ）５．３３（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１１．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２：メタノール（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］－４－（ｐ－トリルスルホニル）モルホリン（１．００当量、６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｇ（チップ）（１０．０当量、３６８ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びＭｇ（粉末）（１０．０当量、３６８ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が依然として残留していることを示した。次いで、反応混合物にＭｇ（チップ）（１０．０当量、３６８ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で更に１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をセライトによって濾過して、粗生成物を得て、粗生成物を次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８．１；純度＝５７％（２２０ｎｍ）；保持時間＝０．５５２分。
ステップ３：ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２－クロロ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン（１．００当量、２００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－６－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］モルホリン（２．００当量、３０９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．００当量、０．５４ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物質量を有する主要ピーク（５１％、ＭＳ：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ ｐｏｓ）の出現とともに、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．５％ＦＡ）によって精製して、２００ｍｇの黄色の固体を得て、ＬＣＭＳ、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８．３；純度＝１００％（２２０ｎｍ）；保持時間＝０．９０９分によってチェックした。
ステップ４：ステップ３からの混合物を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：ＣＯ２の相Ａ及びＭｅＯＨの相Ｂ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配溶出：ＣＯ２中４０％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）；流量：３ｍＬ／分；検出器：ＰＤＡ、カラム温度：３５℃；背圧：１００バール）によって精製して、（２Ｒ，６Ｓ）－２－シクロプロピル－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６，７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］モルホリン（７９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、２３．８４％収率）を黄色の固体として、（２Ｓ，６Ｒ）－２－シクロプロピル－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－６、７－ジメチル－プテリジン－２－イル］－６－［１－（メトキシメチル）ピラゾール－４－イル］モルホリン（７４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、２２．１８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８．２；純度＝１００％（２２０ｎｍ）；保持時間＝０．９７０分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．３５－０．５３（ｍ，２Ｈ）０．５５－０．６７（ｍ，２Ｈ）０．９６－１．０８（ｍ，１Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）３．０１－３．１５（ｍ，３Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８８，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．９８－５．１６（ｍ，２Ｈ）５．３８（ｓ，２Ｈ）６．９４－７．０２（ｍ，１Ｈ）７．０２－７．１０（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）７．６９－７．７７（ｍ，１Ｈ）、及びＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８．２；純度＝１００％（２２０ｎｍ）；保持時間＝０．９６９分。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．３９７分、；２２０ｎｍで９９％純度。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．３３（ｓ，２Ｈ）０．５５－０．７１（ｍ，２Ｈ）０．９５－１．０９（ｍ，１Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）２．９９－３．１４（ｍ，３Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７６，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）５．３８（ｓ，２Ｈ）６．９５－７．０２（ｍ，１Ｈ）７．０２－７．１０（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）７．６９－７．７７（ｍ，１Ｈ）．
実施例Ａ３：インビトロアッセイデータ
脾臓チロシンキナーゼ（「Ｓｙｋ」）アッセイの細胞リン酸化を使用した、ミエロイド細胞に発現するトリガー受容体２活性のインビトロ測定
ＴＲＥＭ２アゴニスト有効性の測定を、ヒトＴＲＥＭ２及びＤＡＰ１２を発現するＨＥＫ細胞株（ＨＥＫ２９３Ｔ－ｈＴＲＥＭ２細胞）を使用して行った。低分子のＴＲＥＭ２との結合及び活性化は、Ｓｙｋのリン酸化を増加させる。得られたＳｙｋリン酸化のレベルは、市販のＡｌｐｈａＬｉｓａ試薬キットを使用して測定される。アッセイを実施するために、ＨＥＫ－ｈＴＲＥＭ２細胞を３８４ウェルプレートに、ウェル当たり１４，０００細胞で２５μＬの完全増殖培地中に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２０～２４時間インキュベートした。
アッセイの前に、試験化合物を３８４ウェルプレート中で、アッセイ緩衝液で希釈し、３０分間平衡化させた。増殖培地をブロッティング紙上で反転させることにより細胞プレートから除去し、アッセイ緩衝液中の２５μＬの被験物質を細胞に添加した。細胞を室温で４５分間インキュベートした。４５分後、アッセイ緩衝液を除去し、１０μＬの溶解緩衝液を添加した。プレートを室温で、３５０ＲＰＭで２０分間振盪させた。完全溶解後、ＡｌｐｈａＬｉｓａ試薬を可溶化物に添加し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して蛍光強度を測定した。強度を使用して標準曲線を生成し、活性化％を計算した。曲線適合をＰｒｉｓｍ ｖ９ソフトウェア、対数（アゴニスト）対応答－可変勾配（４つのパラメータ）を使用して実施し、ＥＣ５０を曲線適合から計算した。
表Ｄに提示される結果は、上記に記載されるインビトロアッセイで生成されている。このアッセイは、本明細書に記載される化合物のうちのいずれかを試験し、ＴＲＥＭ２のアゴニストとして作用する化合物の能力を評価及び特性評価するために使用され得る。
「Ａ」として指定される化合物は、≦０．０５μＭのＥＣ５０を示した。「Ｂ」として指定される化合物は、＞０．０５μＭ～≦０．５μＭのＥＣ５０を示した。「Ｃ」として指定される化合物は、＞０．５μＭ～≦３．０μＭのＥＣ５０を示した。「Ｄ」として指定される化合物は、＞３．０μＭ～≦１００μＭのＥＣ５０を示した。「－」として指定される化合物は、本出願の出願時点では試験されていないが、本明細書に記載の方法を使用して試験することができる。
Figure 2024519497000661
Figure 2024519497000662
Figure 2024519497000663
Figure 2024519497000664
Figure 2024519497000665
Figure 2024519497000666
本明細書で引用される全ての参考文献、例えば、科学刊行物又は特許出願公開は、各参考文献が、あらゆる目的のためにその全体で参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (26)

  1. 式ＩＩＩａの化合物
    Figure 2024519497000667
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ４が、
    Figure 2024519497000668
     であり、
    Ｒ５が、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
    前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
    前記アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、メチルであるが、
    但し、
    Ｒ４が
    Figure 2024519497000669
     であり、Ｒ２がＨである場合、Ｒ５が、
    Figure 2024519497000670
     ではなく、
    Ｒ４が
    Figure 2024519497000671
     であり、Ｒ２がＨである場合、Ｒ５が、
    Figure 2024519497000672
     ではないことを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式ＩＩＩａの化合物
    Figure 2024519497000673
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ４が、
    Figure 2024519497000674
     であり、
    Ｒ５が、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
    前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
    前記アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、メチルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式ＩＩＩａの化合物
    Figure 2024519497000675
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２が、メチルであり、
    Ｒ４が、
    Figure 2024519497000676
     であり、
    Ｒ５が、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
    前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
    前記アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、Ｍｅである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式ＩＩＩａの化合物
    Figure 2024519497000677
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ４が、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールであり、前記５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ５が、
    Figure 2024519497000678
     であり、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、Ｍｅである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 式ＩＩＩｂの化合物
    Figure 2024519497000679
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ４が、
    Figure 2024519497000680
     であり、
    Ｒ５が、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
    前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
    前記アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、メチルであるが、
    但し、
    Ｒ４が
    Figure 2024519497000681
     である場合、Ｒ５が、
    Figure 2024519497000682
     ではなく、
    Ｒ４が
    Figure 2024519497000683
     である場合、Ｒ５が、
    Figure 2024519497000684
     ではないことを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. 式ＩＩＩｂの化合物
    Figure 2024519497000685
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ４が、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールであり、前記５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ５が、
    Figure 2024519497000686
     であり、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、メチルであるが、
    但し、Ｒ４が
    Figure 2024519497000687
     である場合、Ｒ５が
    Figure 2024519497000688
     ではないことを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 式ＩＩＩｂの化合物
    Figure 2024519497000689
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ４が、
    Figure 2024519497000690
     であり、
    Ｒ５が、
    Figure 2024519497000691
     であり、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、メチルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 式ＩＩＩｂの化合物
    Figure 2024519497000692
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ４が、
    Figure 2024519497000693
     であり、
    Ｒ５が、
    Figure 2024519497000694
     であり、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、Ｍｅである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 式Ｖａの化合物
    Figure 2024519497000695
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ４が、
    Figure 2024519497000696
     であり、
    Ｒ５が、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
    前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
    前記アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、メチルであるが、
    但し、
    Ｒ６がＭｅであり、Ｒ２がＨである場合、Ｒ５が、
    Figure 2024519497000697
     ではなく、
    Ｒ２及びＲ６の両方がＨである場合、Ｒ５が、
    Figure 2024519497000698
     ではないことを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 式Ｖｂの化合物
    Figure 2024519497000699
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ４が、
    Figure 2024519497000700
     であり、
    Ｒ５が、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
    前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
    前記アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、メチルであるが、
    但し、Ｒ２がＨである場合、Ｒ５が
    Figure 2024519497000701
     ではないことを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 式Ｖａ若しくはＶｂの化合物
    Figure 2024519497000702
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ４が、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールであり、前記５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ５が、
    Figure 2024519497000703
     であり、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、メチルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 式Ｖａ若しくはＶｂの化合物
    Figure 2024519497000704
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ４が、
    Figure 2024519497000705
     であり、
    Ｒ５が、
    Figure 2024519497000706
     であり、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、メチルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 式Ｖａ若しくはＶｂの化合物
    Figure 2024519497000707
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２が、メチルであり、
    Ｒ４が、
    Figure 2024519497000708
     であり、
    Ｒ５が、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
    前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
    前記アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、メチルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 式Ｖｂの化合物
    Figure 2024519497000709
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ４が、
    Figure 2024519497000710
     であり、
    Ｒ５が、
    Figure 2024519497000711
     であり、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、メチルであるが、
    但し、Ｒ２がＨである場合、Ｒ５が
    Figure 2024519497000712
     ではないことを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 式ＶＩＩＩａの化合物
    Figure 2024519497000713
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ４が、
    Figure 2024519497000714
     であり、
    Ｒ５が、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
    前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
    前記アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、Ｍｅであるが、
    但し、Ｒ５が
    Figure 2024519497000715
     ではないことを条件とする、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. 式ＶＩＩＩａの化合物
    Figure 2024519497000716
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ４が、
    Figure 2024519497000717
     であり、
    Ｒ５が、
    Figure 2024519497000718
     であり、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、メチルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. 式ＶＩＩＩｂの化合物
    Figure 2024519497000719
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ４が、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールであり、前記５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリール基が、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される１～３個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ５が、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、６員ヘテロアリール、アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、又は－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）であり、
    前記Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ５～８スピロアルキル、Ｃ５～８トリシクロアルキル、シクロペンタ－１－エン－１－イル、シクロヘキサ－１－エン－１－イル、フェニル、及び６員ヘテロアリールが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、及びＣ１～３ハロアルキルから選択される１～４個の置換基で更に任意に置換され、
    前記アジリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、ピペリジン－１－イル、及び－ＯＣＨ２－（Ｃ３～６シクロアルキル）が、独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ハロアルキル、及びＣ１～３アルコキシから選択される１～４個の置換基で更に置換され、
    Ｒ６が、Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ７が、メチルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. 表Ａ若しくはＡ－２の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. 請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  20. 薬物として使用するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は請求項１９に記載の薬学的組成物。
  21. ヒトＴＲＥＭ２の機能の喪失に関連する状態の治療又は予防に使用するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は請求項１９に記載の薬学的組成物。
  22. パーキンソン病、関節リウマチ、アルツハイマー病、那須ハコラ病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、プリオン病、又は脳卒中の治療又は予防に使用するための、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は請求項１９に記載の薬学的組成物。
  23. ヒトＴＲＥＭ２の機能の喪失に関連する状態を治療又は予防するための薬物の調製における、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は請求項１９に記載の薬学的組成物の使用。
  24. パーキンソン病、関節リウマチ、アルツハイマー病、那須ハコラ病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、プリオン病、又は脳卒中を治療又は予防するための薬物の調製における、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩、又は請求項１９に記載の薬学的組成物の使用。
  25. ヒトＴＲＥＭ２の機能の喪失に関連する状態を治療又は予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
  26. パーキンソン病、関節リウマチ、アルツハイマー病、那須ハコラ病、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、プリオン病、又は脳卒中を治療又は予防することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
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