CZ280697A3 - 6 aryl-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4-ony a kompozice je obsahující, a způsob jejich použití - Google Patents

Description

Vynález se týká 6-aryl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-onů, farmaceutických kompozic které je obsahují a způsobů inhibice c-GMP-fosfodiesterasy a léčby srdečního selhání a/nebo hypertense.

Dosavadní stav techniky

Schmidt a sp., uvádějí v U.S.patentu č. 3,165,520 vydaném 12.ledna 1965 pyrazolo[3,4~d]pyrimidiny následujícího obecného vzorce jako látky s koronárně dilatačním účinkem:

R’ ve kterém:

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylový, hydroxyalky1ový, halogen-alkylový nebo oxa-alkylový radikál, nebo cykloalkylový, cykloalkyl-alkylový, aralkylový nebo heterocyklylalkylový radikál i nebo nejvýše binukleární arylový nebo heterocyklický radikál;

P

R³ znamená atom vodíku nebo nižší-alkylový radikál;

R⁵ znamená alifatický, cykloalifatický, cykloalifatickýalifatický, aralifatický nebo heterocyklický-alifatický radikál;

·· * • ♦ ♦* ··· · ♦ · i · · · · » · • · · · ·

-:ř ·····♦♦··· i

.,,.,,-,1.,^ - ·. - ---- H ................. —.

a

R⁶ znamená alifatický radikál nebo aralkylový nebo heterocyklický-alkylový radikál, který muže být substituován·.·

V tomto patentu se podrobněji uvádějí jako zvláště užitečné ty sloučeniny, ve kterých R¹ znamená atom vodíku nebo nižšíalkylový radikál nebo cykloalkylový radikál, hydroxy-nižšíalkylový radikál nebo halogen-nižší-alkylový radikál, oxa-nižšíalkylový radikál nebo arylový radikál, který může být nesubstituovaný nebo mono-, di- nebo tri-substituovaný radikálem zahrnujícím halogen, alkoxy, alkyl, methylendioxy, trifluormethyl, nitro, amino nebo pyridyl; E³ znamená atom vodíku nebo nižší-alkylový radikál; R⁵ znamená nižší-alkylový radikál nebo nižší-alkylaminový radikál; a E⁶ znamená nižší-alkylový radikál nebo aralkylový radikál.

Dále je uvedena série l-R¹-3-R³-4-hydroxy-6-E⁶-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinů, které jsou prý vhodné jako meziprodukty při syntézách konečných produktů. Konkrétně jsou mezi těmito meziprodukty uvedeny l-cyklopentyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin a 1-isopropyl-4-hydroxy-6-m-methoxybenzy1. - - pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.

Schmidt a sp., uvádějí v U.S.patentu č. 3,211,731 vydaném 12.října 1965 pyrazolo[3,4-d]pyrimidiny následujícího obecného vzorce jako látky s koronárně dilatačním účinkem:

► «♦ ♦ · «

9» β«9 9 9 • · 9

99 ve kterém:

R¹ -znamená atom vodíku, alkylový, hydroxy-al-ky-lový halogen-alkylový nebo oxa-alkylový radikál, cykloalkylový, cykloalkylalkylový, aralkylový, heterocyklyl-alkylový nebo nejvýše binukleární arylový nebo heterocyklický radikál;

R³ znamená v první řadě atom vodíku nebo na druhém místě například nižší-alkylový radikál; a

R⁶ znamená případně substituovaný aralkylový nebo heterocyklylalkylový radikál.

V tomto patentu se podrobněji uvádějí jako zvláště užitečné ty sloučeniny, ve kterých R^l znamená atom vodíku nebo nižšíalkylovou skupinu, cykloalkyl, hydroxy-nižší-alky1, halogen-nižší-alky1, oxa-nižší-alkyl nebo aryl; R³ znamená atom vodíku nebo nižší-alkyl a R^fe substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl. Z těchto sloučenin jsou konkrétně specifikovány 1-isopropy1-4-hydroxy-6-(3'-methoxyf enylmethy1)pyrazo1 o[3,4-d] pyrimidiη, 1-cyklopenty1-4-hydroxy-6-benzy1pyrazo1 o[3,4-d]pyrimidin, l-isopropyl-4-hydroxy-6-(3-fenylethyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin a l-isopropyl-4-hydroxy-6-(4-aminobenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.

Jako meziprodukty uvádějí Schmidt a sp., v U.S.patentu 3,211,732, vydaném 12.října 1965, l-R¹-3-R³-6-R⁶-4-hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidiny, ve kterých :

R¹ znamená atom vodíku, nižší-alkylový radikál který je substituovaný nebo nesubstituovaný hydroxyskupinou nebo nižšíalkoxyskupinou, nebo cyklopentylový nebo cyklohexylový radikál nebo fenylový nebo fenyl-nižši-alkylový radikál;

**» · φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφφ φ • · φ · φφ φφ φ φ · φφφ φ φ φ φ φ φ® φφ

R³ znamená atom vodíku nebo nižší-alky1ový radikál; a

R⁶ znamená substituovaný nebo nesubstituovaný feny 1 -nižS_ialkylový radikál.

Konkrétně je uveden l-isopropyl-4-hydroxy-6-benzylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin.

Jako meziprodukty jsou uvedeny takél-R¹-3-R³-6-R⁶-4hydroxypyrazolo[3,4“d]pyrimidiny, ve kterých:

R¹ znamená atom vodíku, nižší-alkoxy-nižší-alkylový radikál nebo hydroxy-nižší-alkylový radikál, cyklopentylový nebo cyklohexylový radikál, nebo fenylový nebo fenyl-nižší-alky1ový radikál, který může být substituován;

R³ má výše uvedený význam; a

R⁶ znamená fenylový radikál, který může být substituován.

Konkrétně je uveden í-isopropyl-4-hydroxy-6~fenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin.

Breuer a sp., uvádějí v U.S.patentu č.3,732,225, vydaném 8.května 1973 pyrazolo[3,4-d]pyrimidiny s hypoglykemickým a protizánětlivým účinkem následujícího vzorce:

ve kterém

R je vodík nebo nižší-alkyl; R¹ je nižší-alkyl, cykloalkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl; R² je fenyl, substituovaný™feny1 nebo cykloalkyl; a R³ je vodík, nižší-alkyl, cykloalkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl. Konkrétně jsou uvedeny 1-methy1—6—fenyl a l-methyl-6-(4-chlorfenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ony.

V britském patentu 937,722 vydaném 25.září 1963, CIBA ' LIMITED, je uveden l-isopropyl-4-hydroxy-6-benzy1-pyrazolo1 [3,4-d]pyrimidin jako koronárně dilatační látka.

β

Hamilton uvádí v U.S.patentu č.4,666,908, vydaném 19.května 1987 pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ony vzorce:

ve kterém:

R¹ je nižší-alkyl mající jeden až šest atomů uhlíku, nižšíalkylen mající jeden až šest atomů uhlíku, nižší hydroxyalkyl mající jeden až šest atomů uhlíku, nižší hydroxyalkylen mající dva až šest atomů uhlíku, nižší aminoalkyl mající jeden až šest atomů uhlíku nebo nižší aminoalkylen mající dva až šest atomů uhlíku;

n j e 0-4

Ar je R2

nebo 2, 3 nebo 4-pyridíl, kde X, Y a Z znamenají nezávisle na sobě (1) vodík; (2) nižší-alkyl mající jeden až šest atomů uhlíku; (3) halogen; (4) hydroxyl; (5) nižší-alkoxy mající jeden až šest atomu uhlíku; (6) nitro; (7) amino; (8) NR'R'' kde R' a v

R'¹ znamenají nezávisle na sobě (a) vodík nebo (b) nižší-alkyl mající jeden až šest atomů uhlíku, popřípadě substituovaný (i) aminoskupinou, (ii) morfolinoskupinou nebo (iii) cykloalkylem majícím pět až sedm atomů uhlíku, (9) sulfonyl nebo (10) -SO2NR'R'' kde R' a R¹' mají výše uvedený význam.

Jako výhodné uvádí konkrétněji tento patent ty sloučeniny, ve kterých A_r znamená Rz. O těchto sloučeninách se uvádí, že jsou vhodné k léčbě kardiovaskulárních chorob.

Miyashita a sp., Heterocycles 1990, 31, 1309-1314, popisují přípravu serie pyrazolo[3,4-d]pyrimidinů obecného vzorce:

R

Ϊ ve kterém:

I »!

R znamená fenyl nebo methyl; a R* je vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, benzyl, ethylkarboxylat nebo fenyl. Není uvedeno žádné naznačení vhodného použití.

Hamilton, v PCT přihlášce WO 88 00192, publikované 14.ledna

1988 uvádí sérii 5-substituovaných derivátu pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu u kterých jsou uváděny vhodné kardiotonické,

CNS stimulační, antialergické, antiastmatické nebo poznávací schopnost aktivující účinky.

Bella sp., uvádějí v evropské patentové přihlášce 0463756, vydané 2.ledna 1992, sérii 5-(2,5-disubstituovaný-fenyl)pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu, které jsou podle této přihlášky vhodné k léčbě kardiovaskulárních chorob.

Podešva a sp., uvádějí v U.S.patentu 3,772,294, vydaném 13.listopadu 1973 způsob přípravy sloučenin vzorce I;

ve kterém:

X znamená atom halogenu, volný nebo substituovaný, hydroxyl, amino nebo merkaptoskupinu, a R znamená atom vodíku, nebo nižší-alkylový nebo substituovaný nebo nesubstituovaný arylový radikál. U těchto sloučenin se uvádí potenciální vhodnost při léčbě hyperurikemie spojené s dnou a dalšími stavy a navíc, sloučeniny ve kterých X znamená atom halogenu jsou prý vhodné jako meziprodukty při syntéze dalších sloučenin vzorce I. Konkrétně je uveden 4-hydroxy-6-fenyl-l-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin.

Coates a Rawlings uvádějí a nárokují v U.S.patentu 5,075,310, vydaném 24.prosince 1991 na přihlášku č.370,494

a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých:

znamená kruh podle subvzorce (a), (b) nebo (c);

H (a) (b) <^c>

X znamená vodík nebo síru; a

R¹ je alkyl Ci-Cř, alkenyl C2-C6, cykloalkyl C3-C5-alkyl C1-C4 nebo alkyl C1-C4 substituovaný 1 až 6 fluorskupinami. Konkrétně je uveden 6-(2-propoxyfenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on. Tyto sloučeniny mají podle uvedeného patentu vhodné bronchodilatační a vasodilatační účinky.

Bacon a sp., uvádějí v U.S.patentu 5,294,612, vydaném 15.března 1994 na přihlášku č.859,770 podanou 30.března 1992 sérii 6-heterocyklyl-pyrazolo(3,4-d]pyrimidin-4-onú, například 1-cyk1 openty1-3-ethy1-6-(3-pyridyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidinv · *· t • ··· • · i ♦ · a *· ·» ♦ · · · • * *· • ♦« · » • * · ·· ··

4-on. Tyto látky jsou uvedeny jako vhodné pro selhání a hypertense.

léčbu srdečního

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin vzorce I:

R¹ kde:

R¹ znamená terc.butyl nebo cyklopentyl;

R³ znamená nižši-alkyl nebo fenyl-nižší-alkyl; a

R⁶ znamená fenyl nebo fenyl substituovaný jedním až třemi substituenty, které mohou mít stejný nebo různý význam, vybranými ze skupiny zahrnující nižší-alkoxy, nižší-alkyl, hydroxy, 1-imidazolyl, nižší-alkylenoxy, di-nižší-alkylamino-nižšíalkoxy, 4-morfolinyl-nižší-alkoxy, nižší-alkoxykarbonyl-nižšíalkoxy, karboxynižší-alkoxy, trifluormethyl, 1-piperidinyl-nxžšíalkoxy, 1-pyrrolidinyl-nižší-alkoxy, nitro, halogen, amino,

-(CH2)2O-, nižší-alkylsulfonylamino, nižší-alkoxy-nižší-alkoxy, nižší-alkenyl, di-nižší-alkylamino, -OCH(CH3)CH2-,

4-morfo1inylkarbonyl-nižš í-alkoxy, 4-thiomorfo 1inyl-ni žš í-alkoxy, pyridinyl-nižší alkoxy, l-nxžší-alkyl-3-hexahydroazepxnyloxy, a 1-nižší-alkyl-4~piperidinyl-oxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a/nebo jejich hydráty.

U sloučenin podle vzorce I bylo zjištěno, že mají inhibiční ύ

!ΐ·.

»·» · « • ♦ * ·· ·♦ účinnost na c-GmP-PDE V a jsou proto vhodné pro léčbu srdečního selhání a /nebo hypertense.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých:

R¹ znamená cyklopentyl;

R³ znamená methyl nebo ethyl; a

R⁶ znamená fenyl nebo fenyl substituovaný jednou až dvěma skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, vybranými ze skupiny zahrnující methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, hydroxy,

1- imidazolyl, CH2=CHCH2O-, 2-(dimethylamino)ethoxy, 3-(dimethylamíno)propoxy, 2-(4-morfolinyl)ethoxy, 3-(4-morfolinyl)propoxy, ethoxykarbonylmethoxy, karboxymethoxy, trifluormethyl,

2- (l-piperidinyl)ethoxy, 2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy, nitro, chlor, amino, -(ΟΗ₂)2θ-, methylsulfonylamino, 2-(methoxy)ethoxy, CH₂=CH₂CH₂-, diethylamino, -OCR(CHj)CH2-, 4-morfolinyl-karbonylmethoxy, 2-(4-thiomorfolinyl)ethoxy, 4-pyridinylmethoxy, l-methyl-3-hexahydroazepinyloxy, a l-methyl-4-piperidinyloxy.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou :

1-cyklopenty1-3-ethy1-6-(2-propoxyf eny1)pyrazolo[3,4-d]pyrimindin-4-on,

1-cyklopenty1-3-ethy1-6-[4-(1-imidazolyl)fenyl]pyrazol0[3,4-d]pyrimindin-4-on,

1-cyklopenty1-3-ethy1-6-[3-(2-(4-morf olinyl)ethoxy)fenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimindin-4-on,

1-cyklopenty1-3-ethy1-6-[2-ethoxy-4-(1-imidazolyl)-fenyl]-

·» * ·· * · · · • · ·· ·*· * * * · « · ·· pyrazolo[3,4-d]-pyrimindin-4-on a

1-cyklopenty1-3-ethy1-6-[2-(CH2=CHCH2O)-f eny1]-pyrazolo[3,4-d]pyrimindin-4-on.

Vynález se dále týká farmaceutických kompozic, které obsahují sloučeniny vzorce I společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou, ředidlem nebo vehikulem.

Vynález se dále týká způsobu ovlivnění inhibice cGMP-fosfodiesterasy v organismu savců, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny vzorce I tomuto organismu.

Vynález se dále týká způsobu léčby srdečního selhání a/nebo hypertense v organismu savců, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny vzorce I uvedenému organismu.

Sloučeniny vzorce I mohou existovat v tautomerní rovnováze s jejich odpovídajícími enolovými formami;

I když se předpokládá, že tyto sloučeniny jsou převážně v ketonické formě a v tomto popise jsou v této formě uváděny, je třeba uvést, Že vynález zahrnuje obě formy a jejich směsi.

Výraz nižší-alkyl použitý v tomto popise znamená přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce o jednom až asi čtyřech atomech uhlíku a zahrnuje tedy methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, »* 9« * 4 4 4 • ·· 9 4

9 4 4 9 ••94 ·· 44 · • · 4 4 f · · 4 * · 44 » ·· · 4 4 • 4 9 ·· 4* sek.butyl a podobně.

Výraz nižší-alkoxy použitý v tomto popise znamená přímé nebo rozvětvené alkyloxy substituenty o jednom až asi čtyřech atomech uhlíku a zahrnuje tedy methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sek.butoxy a podobně.

Výraz halogen, halid nebo halo použitý v tomto popise znamená brom, chlor, jod, nebo fluor.

Výraz nižší-alkenyl použitý v tomto popise znamená rozvětvený nebo nerozvětvený nenasycený uhlovodíkový radikál mající dva až asi čtyři atomy uhlíku a zahrnuje tedy 1-ethenyl,

1- propenyl, 2-propenyl, l-methyl-2-propeny1, isopropenyl,

2- butenyl, isobutenyl a podobně.

Syntézy sloučenin podle vynálezu lze znázornit schématem A:

Schéma A

Příslušně substituovaný 5-amino-lH-pyrazolo-4-karboxamid (II). se nechá reagovat s přebytkem příslušně substituovaného aldehydu vzorce III, popřípadě v přítomnosti vhodného organického rozpouštědla, výhodně xylenů nebo benzenu, s použitím nebo bez • · φ φ φφ • » « • φ φ • φ φ φφ φφφ * φ φ • Φφφ • φφφ · • · « • φ φφ použití kyselého katalyzátoru, výhodně kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny octové nebo kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti paladia na uhlíku, při teplotách v rozmezí od teploty místnosti až do teploty varu reakční směsi, výhodně za teploty varu reakční směsi a za vzniku sloučenin podle vzorce I.

Alternativně se příslušně substituovaný 5-amino-IH-pyrazolo4-karboxamid (II) zpracuje s přebytkem esteru vzorce IV:

R⁶C(O)0R ve kterém R znamená nižší-alkyl, výhodně ethyl, za přítomnosti baze, výhodně ethoxidu sodného v alkoholickém rozpouštědle jako je ethanol, při teplotách v rozmezí od asi teploty místnosti až do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodně při teplotě varu použitého rozpouštědla, za vzniku sloučenin podle vzorce I.

Sloučeniny schématu B:

podle vzorce I lze také syntetizovat podle

Schéma B

NaNO₂

H’

Příslušně substituovaný 5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamid vzorce II se zpracuje s přebytkem nitrilu vzorce V ve vhodném • · · · • ·· ··· · · • · 9·.

·· 9» organickém rozpouštědle, výhodně v dimethylformamidu nebo v dioxanu, za přítomnosti přebytku vhodné baze, výhodně hydridu sodného, při teplotách v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla za tvorby bud přímo sloučenin podle vzorce I nebo směsi sloučenin podle vzorce I a pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-aminú podle vzorce VI. Tuto směs lze pak zpracovat s přebytkem dusitanu sodného ve směsi voda/kyselina 1/1, výhodně ve směsi voda/kyselina sírová 1/1, při teplotách v rozmezí od asi -10 °C do asi teploty místnosti za tvorby sloučenin podle vzorce I.

Jednoduchými chemickými transformacemi dobře známými pracovníkům v chemií lze provést změny funkčních skupin sloučenin podle vzorce I. Například dealkylací aryletherů se získají odpovídající fenolové deriváty, hydrolýzou esterů se získají odpovídající kyseliny, katalytickou redukcí nitroderivátů se získají odpovídající aminy, a sulfonylací aminů se získají odpovídající sulfonamidové deriváty.

Sloučeniny podle vzorce I jsou vhodné jak ve formě volné baze tak ve formě adičních soli s kyselinami, kde obě formy jsou v rozsahu vynálezu. Adiční soli s kyselinami jsou často výhodnější pro použití; a prakticky je použití ve formě odpovídajícího množství soli shodné s použitím ve formě baze. Kyseliny, které lze použít k přípravě adičních solí s kyselinami zahrnují výhodné ty, které vytvářejí při kombinaci s volnou baží soli farmaceuticky přijatelné, to je soli, jejichž anionty jsou vůči živočišnému organismu v daných farmaceutických dávkách relativně neškodné, takže výhodné vlastnosti spočívající ve . volné bázi nejsou narušeny vedlejšími účinky, které by bylo možné přičíst aniontúm. V provedení podle vynálezu je vhodné použití volné baze nebo solí jako je hydrochlorid, fumarat, toluensulfonat, methansulfonat nebo maleat. Nicméně v rozsahu • ·· «· *· · · · · * · » ·· * * ··« · φ • · « · ··· ·· »· vynálezu jsou další farmaceuticky přijatelné soli dalších minerálních a organických kyselin. Adiční , odvozené od soli bazických sloučenin s kyselinami se připraví standardními postupy v oboru dobře známými, které zahrnují ale nejsou na ně omezeny, rozpuštění volné baze ve vodném alkoholickém roztoku obsahujícím příslušnou kyselinu a izolaci soli odpařením rozpouštědla, nebo reakci volné baze a kyseliny v organickém rozpouštědle, ve kterém se sul přímo vylučuje, nebo vysrážení druhým organickým rozpouštědlem, nebo se může získat zahuštěním roztoku. Ačkoliv výhodné jsou soli bazických sloučenin přijatelné pro použití v medicíně, v rozsahu vynálezu jsou všechny adiční soli s kyselinami. Všechny adiční soli s kyselinami jsou vhodnými zdroji volné baze a to i když daná sůl jako takové jsou potřebné jako meziprodukt, například tehdy, kdy sůl je připravena pro účely čištění nebo identifikace, nebo je připravena jako meziprodukt pro přípravu soli přijatelné pro použití v medicíně, například postupy výměny iontů.

Příslušně substituované 5-amino-lH-pyrazo1-4-karboxamidy vzorce II jsou bud známé a lze je tedy připravit známými způsoby (viz například U.S.patent 5,294,612, vydaný 15.března 1994, jehož úplný obsah je zde včleněn odkazem), nebo je lze připravit způsoby popsanými níže v příkladech. Aldehydy vzorce III, estery vzorce IV a nitrily vzorce V jsou bud obchodně dostupné, nebo je lze připravit způsoby známými v oboru, nebo způsoby popsanými níže v příkladech.

Struktury sloučenin podle vynálezu byly stanoveny na základě způsobu syntézy, a jedné nebo více metod zahrnujícími elementární analýzu, infračervenou spektroskopii, nukleární magnetickou rezonanci a hmotnostní spektrometrii. Průběh reakcí a totožnost a homogenita produktů se sledují jednou nebo více metodami zahrnujícími chromatografi i na tenké vrstvě (TLC), vysokoúčinnou ·♦ · • · ·« • · · • se • · · ·* ·<<

• · ♦ • ·' ··· » > · · ··

S:!Á kapalinovou chromatografi i (HPLC) nebo plynovou chromatografi i se zakotvenou kapalnou fází (GLC).

Vynález je dále doložen následujícími příklady, které však vynález nijak neomezují, údaje o teplotě tání (t.t.) jsou uvedeny ve stupních Celsia ( °C) a jsou nekorigované.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (a)

Roztok salicylaldehydu (12,21 g, 0,1 mol) v DMF (65 ml) se v atmosféře argonu ochladí lázni led/voda av několika dávkách se přidá 60% hydrid sodný v minerálním oleji (4,0 g, 0,1 mol). Směs se míchá jednu hodinu a pak se při teplotě místnosti přidá jodpropan (16,99 g, 0,1 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, vlije se do vody (800 ml) a promíchá se. Pak sesměs extrahuje chloroformem (3 x), chloroformová vrstva se zahustí ve vakuu atakto získaný tmavý olej se vakuově destiluje (92-94 °C při 1,15 mm Hg) Čímž se získá 12,68 g (77 %)

2-propoxybenzaldehydu.

(b)

Roztok KOH (12,16 g, 184,2 mmol) ve vodě (150 ml) se ochladí v lázní led-voda, přidá se 1-cyklopentyl-3-methyl-5-amino-lHpyrazol-4~karbonitri 1 (5,0 g, 26,3 mmol) a potom 30% peroxid vodíku (13,5 ml, 131,6 mmol). Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a promytím etherem se získá 1-cyklopenty1-3-roethy1-5amino-lH-pyrazol-4-karboxamid ve formě bílé, pevné látky. Další

X i

99 • « • · · · * · ·· » ··· 9 9

9 9 ·· 99 podíl se získá zahuštěním filtrátu a odfiltrováním produktu, čímž se získá celkem 4,46 g tohoto produktu.

Alternativně se tento karboxamid připraví následujícím způsobem: roztok koncentrované kyseliny sírové (50 ml) se ochladí na -5 °C a přidá se l-cyklopentyl-3-methyl-5-amino-lH-pyrazol4-karbonitri1 (2,0 g, 10,5 mmol). Tato směs se míchá jako taková 2 hodiny a potom při teplotě místnosti přes noc. Pak se reakční směs vlije do 400 ml ledu a NH4OH (100 ml) a míchá se 1 hodinu. Produkt, který se vysrážel se oddělí filtrací. Další podíl produktu se získá okyselením filtrátu kyselinou octovou na pH 5 s následnou extrakcí chloroformem. Chloroformové vrstvy se zahustí ve vakuu, triturují s etherem a po filtraci a sušení přes noc při 100 °C se získá 1,67 g (76 %) 1-cyklopenty1-3-methy1-5ami no- ΙΗ-pyrazo1-4-karboxamidu o teplotě tání 191-192 °C.

(c)

Směs 1-cyklopenty1-3-methy1-5-amino-lH-pyrazo1-4-karboxamidu (3,98 g, 0,019 mol), 2-propoxybenzaldehydu (6,35 g, 0,038 mol), xylenů (150 ml) a kyseliny methansulfonové (0,5 ml) se zahřívá za refluxování 39 hodin s azeotropním odstraněním vody. Reakční směs se pak zahustí ve vakuu a zbytek se zpracuje s 10% K2CO3 a etherem. Vrstvy se rozdělí, vodná vrstva se extrahuje etherem a spojené etherové vrstvy se zahustí ve vakuu. Analýzou reakční směsi pomocí TLC lze zjistit, že reakce ještě neproběhla úplně a proto se reakční směs zahřeje na 180 °C na olejové lázni. Zbytek se rozpustí v chloroformu, přečistí se chromatografií na silikagelu za použití nejprve hexanu (100 %) a potom etheru (100 %) jako elučního činidla a získá se tak 2,67 g (41 %) 1-cyklopenty 1-3-me thy 1-6- (2-propoxy fenyl ) -pyrazolo Γ3,4-dl-pyrimidin-4onu o teplotě tání 130-132 °C.

w

Alternativně lze tento konečný produkt připravit následujícím způsobem: směs l-cyklopentyl-3-methyl-S-amíno-lHpyrazol-4-karboxamidu (1,0 g, 4,8 mmol) a 2-propoxybenzaldehydu (10,6 g, 10 mmol) se zahřívá 4 hodiny na olejové lázni při 160 θθ a potom 48 hodin při 170 °C. Pak se reakční směs ochladí, přidá se chloroform (5 ml), nanese se na sloupec silikagelu a elucí etherem (100 %) a po následné rekrystalizaci z cyklohexanu se získá 0,16 g l-cyklopentyl-3-methyl-6-(2-propxyfenyl)-pyrazobí 3,4-dl-pyrimidin-4-onu,

Příklad 2

Směs l-cyklopentyl-3-ethyl-5-(4-chinolinyl-CH=N-)-1Hpyrazol-4-karboxamidu (6,34 g, 0,018 mol), benzaldehydu (0,96 g, 0,009 mol) xylenů (150 ml) a kyseliny methansulfonové (0,5 ml) se zahřívá za teploty zpětného toku přes noc. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se zpracuje s ethanolem (200 ml) a azeotropně destiluje. Zbytek se pak zpracuje s 10% K2CO3 (100 ml) trituruje s etherem a promyje vodou. Rekrystalizací z ethylacetátu a vysušením při 100 °C se získá 2,68 g surového produktu ze kterého se přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu získá 0,603 g 1-cyklopenty1-3-ethy1-6-fenyl-pyrazolof3,4-dl-pyrimidin-4-onu o teplotě tání 221-222 °C.

Alternativně a výhodně lze připravit konečný produkt z 1-cyklopenty1-3-ethy1-5-amino-ΙΗ-pyrazo1-4-karboxamidu a benzaldehydu obdobným postupem jako podle příkladu 1 (c) .

Příklad 3

Směs 1-cyklopenty1-3-ethy1-5-amino-IH-pyrazo1-4-karboxamidu (2,0 g, 9 mmol), o-tolualdehydu (2,16 g, 18 mmol), kyseliny methansulfonové (0,5 ml) a xylenů (50 ml) se zahřívá za teploty

7

ΦΦ Φ ** *·

ΦΦΦ ΦΦΦΦ

Φ · Φ φ ··

ΦΦΦ ΦΦΦ Φ Φ Φ « φφφ

ΦΦ ΦΦΦ Φ· * · zpětného toku 32 hodin. Pak se rozpouštědlo odstraní, zbytek se zpracuje s ethanolem (100 ml) a potom se zahustí do sucha. Tmavý zbytek se se zpracuje s 10% K2CO3 a s chloroformem, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí, zahustí se na asi 20 ml a vnesou se na silikagel (30 g) . Silikagel s naneseným extraktem se vnese na sloupec silikagelu a eluci Et2O/hexany (2/8) až (5/5) a po vysušení ve vakuu při 70 °C se získá 1,10 g (40 %)

1-cyklopentyl-3-ethy1-6-(2-methylfeny!)-pyrazolo f 3,4-d1-pyrimidin4-onu o teplotě tání 133-134 °C.

Příklad 4

Směs l-cyklopentyl-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (2,0 g, 9 mmol), o-ethoxybenzaldehydu (2,7 g, 18 mmol), kyseliny methansulfonové (5 kapek) a xylenů (50 ml) se zahřívá za teploty zpětného toku 48 hodin. Odstraní se těkavé podíly a suchý zbytek se zpracuje s 10% K2CO3 a CHCI3 (100 ml). Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se se extrahuje chloroformem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí a zahustí ve vakuu. Takto získaný tmavý olej se rozpustí v CH2CI2 (30 ml) a spojí se se silikagelem (30 g). Silikagel s naneseným roztokem se vnese na sloupec silikagelu a eluci EtzO/hexany (20/80) až Et20 (100 %) se získá 1,41 g (45 %) l-cyklopentyl-3-ethyl-6-(2-ethoxyfeny1)-pyrazolo[3,4-ď|pyrimidin-4-onu o teplotě tání 146-147 °C.

Příklad 5

Směs 1-cyklopenty1-3-ethy1-5-amino-lH-pyrazol-4-karhoxamidu (2,0 g, 9 mmol), anisaldehydu (2,45 g, 18 mmol), xylenů (50 ml) a kyseliny p-toluensulfonové (0,5 g) se zahřívá za teploty zpětného toku 32 hodin. Reakční směs se pak zbaví těkavých podílů, suchý zbytek se zpracuje s ethanolem (100 ml a pak se směs opět zahustí • · do sucha. Zbytek se potom zpracuje s CHCI3 (100 ml) as 10% K2CO3 (100 ml), vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se zahustí na přibližně 25 ml a spoji se se silikagelem (30 g) . Silikagel s naneseným extraktem se vnese na sloupec silikagelu a elucí etherem/ hexany (8/10) až etherem (100 %) a rekrystalizací z cyklohexanu se získá 1,25 g (41 X) 1-cyklopentyl-3-ethyl-6-(2-methoxyfeny1)pyrazolo Γ3,4-d~l-pyrimidin-4-onu o teplotě tání 135-136 °C.

Příklad 6

Směs l-cyklopentyl-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (1,0 g, 4,5 mmol), 2-propoxybenzaldehydu (1,5 g, 9 mmol), kyseliny p-toluensulfonové (0,5 g) a xylenů (50 ml) se zahřívá za teploty zpětného toku 20 hodin. Reakční směs se pak zbaví těkavých podílů, suchý zbytek se zpracuje s ethanolem a opět se zahustí do sucha. Zbytek se potom zpracuje s CHCI3 (100 ml) a promyje se nasyceným NaHCCb. Organická vrstva se zahustí na tmavý olej, který se rozpustí v CH2CI2 (30 ml) a spojí se se silikagelem (50 g). Silikagel s naneseným extraktem se vnese na sloupec silikagelu a elucí 10% hexany/etherem až etherem (100 %) rekrystalizací z hexanů se získá 0,492 g (30 %) l-cyklopentyl-3ethy1-6-(2-propoxyf enyl)-pyrazolo í3,4-dl-pyrimidin-4-onu o teplotě tání 93-94 °C.

Příklad 7

K roztoku l-cyklopentyl-3-ethyl-6-(2-methoxyfenyl)-pyrazol[3,4-d]-pyrimidin-4-onu (0,5 g, 1,5 mmol) v DMF (10 ml) se přidá NaH (0,15 g, 3,75 mmol, 60% NaH v minerálním oleji). Reakční směs se míchá 20 minut, potom se přidá propanthiol (0,228 g, 3,0 mmol) a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom 9 ho_djn_př_i_„U.0__2,C—Eak-s.e_směs—zba-v-í— ΐ-έ^α-νγσΐι-ρού-ί-ΐ'ΰ—a~k~srrcfrému—

Z 1 • * * · • · « · • · · · · • · ♦ · · • · · V ««· ·· ·· ·· ♦· » · · <

zbytku se přidá nejprve voda (15 ml) a potom kyselina octová (1 ml). Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a rekrystalizací z ethylacetátu za pomoci DARCO^R se získá ve formě bílých, vláknitých jehliček 0,28 g (58 %) 1-cyklopentyl3-ethy1-6-(2-hydroxyfenyl)-pyrazolo Í3.4-d1-pyrimidin-4-onu o teplotě tání 272-273 °C.

Příklad 8 (a)

Směs l-cyklopentyl-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (1,18 g,5,32 mmol), 4-(l-imidazolyl)-benzaldehydu (1,37 g) a xylenů (8 ml) se zahřívá 30 minut při 130 °C a pak tři dny při 160 OC. Pak se reakční směs ochladí, produkt se oddělí filtrací a promytím EtzO se získá 1,88 g 1-cyklopenty1-3-ethy1-6-[4—(1 — imidazoly1)-fenyl]-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4-onu jako 6,7-nasyceného derivátu. Tento derivát se smísí s ethanolem (300 ml) a s 30% H2O2 (3,0 ml) a zahřívá se přes noc při teplotě zpětného toku. Přidá se další 30% H2O2 (3 ml) a zahřívá se 8 hodin při teplotě zpětného toku. Přidá se ještě dalších 10 ml 30% H2O2 se směs zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Protože výchozí látka je stále ještě přítomna, přidá se dalších 10 ml 30% H2O2 a směs se zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku a potom další 30% H2O2 (10 ml) a směs se 1 hodinu míchá a pak se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zbaví těkavých látek a získá se tak žlutá tekutina, která se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu (100 %) až 5% methanolu/ethylacetatu jako elučního činidla a získá se tak 0,4 g 1-cyklopenty1-3-ethy1-6-í4-(l-imidazolvD-fenyl·]pyrazolof3,4-d]-pyrimidin-4-onu, 1/2 hydrátu, o teplotě tání >

300 °C.

«φ φ · · ·· φφφφ · · * • φ φ φ · · · φφφ φφφ • ΦΦ φφ ·* *·· (b)

Alternativně se tento produkt získá následujícím způsobem:

Ke směsi imidazolu (5,13 g, 75,35 mmol), K2CO3 (11,45 g) a DMSO (50 ml) se při teplotě místnosti přidá v jedné dávce

4-fluorbenzonitri 1 (10,04 g). Reakční směs se potom míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se zahřívá v páře 2 hodiny. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do chladné vody. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a rekrystalizací z CHCl3/hexanu se získá 4,07 g 4-(l-imidazolyl)benzonitrilu o teplotě tání 146-148 °C.

Ke směsi 4-(l-imidazolyl)-benzonitrilu (0,9 g, 5,27 mmol), l-cyklopentyl-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (1,17 g) v DMF (20 ml) se při teplotě místnosti přidá NaH (0,63 g, 60% disperze v minerálním oleji). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se další NaH (0,5 g) a směs se míchá asi dva dny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do směsi led/voda (500 ml), zneutralizuje kyselinou octovou, vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje hexany, rozpustí se v CHCI3, vysuší se MgSOí, roztok se zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se rekrystali zuje z ethylacetátu, spojí se produkty získané ve dvou obdobných experimentálních procesech, spojené produkty se rekrystalizují z CH3CN/CHCI3 a získá se tak

1-cyklopenty1-3-ethyl-6-f 4-(1-imidazolyl)-f enyΠ-pyrazoΙοί 3,4-d~|-pyrimidin-4-on o teplotě tání > 300 θ<3.

Příklad 9 (a)

K roztoku ethylsalicylatu (100 g, 0,602 mol) v DMF (400 ml) 's'e~p*ř'iďá~K2CO3 n'50~g')~'a”po'tO'm^-po^— kapřáčlT^ny Fbr o m id ('87775 g,

ZJ • · · • · · • · * · ^β • · · · · • ·· ·· ·· • *· • · · » « • « « ·· ·♦

0,723 mol). Reakční směs se pak zahřívá na parní lázni 2 hodiny, K2CO3 se odstraní filtrací, reakční směs se vlije do vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 300 ml). Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se MgSOý a po odstranění rozpouštědla se získá 122 g (98 %) ethyl 2-(2-propenyloxy)-benzoatu.

(b)

Kuličky sodíku (207 mg) se rozpustí v ethanolu (15 ml), přidá se 1-cyklopenty1-3-ethy1-5-amino-ΙΗ-pyrazo1-4-karboxamid (1 g, 45 mmol) a potom ethyl 2-(2-propenyloxy)-benzoat (1,85 g, 9 mmol). Reakční směs se zahřívá za teploty zpětného toku přes noc, pak se ochladí, odstraní se ethanol a přidá se voda. Hodnota pH se upraví na asi 7 a pevná látka se izoluje filtrací. Pevná látka se vyjme do etheru, promyje se zředěnou HC1, vysuší se MgSO«, zfiltruje se, rozpouštědlo se odstraní a rekrystali žací pevného zbytku z etheru se získá 0,56 g Í-cyklopentyl-3-ethyl-6-r2(CH2=CH2Q)-feny11pyrazolo í3,4-d1-pyrimidin-4-onu o teplotě tání 119-120 OC.

Příklad 10

Směs 1-cyklopenty1-3-ethyl-5-amino-ÍH-pyrazol-4-karboxamidu (2,03 g, 9,14 mmol), 4-[3-(dimethylamino)-propoxy]-benzaldehydu (2,76 ml) a xylenů se zahřívá 1 hodinu při 120 °C a potom 6 hodin při 160 °C. Přidá se kyselina p-toluensulfonová (300 mg) a směs se zahřívá při 160 °C až do ukončení reakce. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vytvořená krémovitá, bílá pevná látka se oddělí filtrací, promyje se methanolem a rekrystalizací z ethylacetátu se získá l-cyklopentyj-3-ethyl-6-Γ4-[3-(dimethylamino)-propoxy1fenyΠ-pyrazolo[3,4-dl-pyrimidin-4-on ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 175-178 °C.

• ·· ·· • 9 9 · · • '999 · · • 9 * 9 9 β • 9 9 · · • ΦΦ 99 ··

9 tl 9 9 *9

Příklad 11 (a)

K roztoku salicylaldehydu (2 ml) v acetonitrilu (20 ml) se přidá K2CO3 (5,71 g) a potom hydrochlorid N-(2-chlorethyl)morfolinu (3,5 g), směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom přes noc při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a zahuštěním filtrátu ve vakuu se získá 2-í2-(4-morfo 1iny1)-ethoxvl-benzaldehyd ve formě žlutého oleje.

(h) + (c)

Směs 1-cyklopenty1-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol~4-karboxamidu (0,95 g, 4,28 mmol), 2-[-(4-morfolinyl)-ethoxy]-benzaldehydu (1,51 g) a xylenů (15 ml) se zahřívá 1 hodinu při 120 °C a potom při 160 °C až do ukončení reakce. Reakční směs se potom ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu za použití nejprve ethylacetátu (100 %) a potom ethanolu/ethylacetatu (1/1) jako elučního činidla se získá 1-cyklopenty1-3-ethy1-6-Γ2—Γ2— (4-morfolinyl)-ethoxy1-f eny11 -pyrazolo[3,4-dl-pyrimidin-4-onu (příklad 11 (b)) ve formě oleje. Tato volná baze se pak převede na svoji hydrochloridovou sůl a rekrystalizaci z ethanolu a vysušením při 110 °C ve vysokém vakuu se získá monohydrochlorid 1-cyklopenty1-3-ethy1-6-í2-Γ2-(4-morfo líny1)-ethoxy1-feny 11 pyrazolo[3.4-dl-pyrimidin-4-onu ve formě bělavého prášku o teplotě tání 235-237 °C, označeného jako sloučenina podle příkladu 11 (c).

za ·· «« » » · « ► * · ·

Příklad 12 (a)

Směs kyseliny 2-formy1fenoxyoctové (9,01 g, 0,05 mol), ethanolu (4,6 g), koncentrované H2SO4 (0,4 ml) a toluenu (40 ml) se zahřívá za teploty zpětného toku 1 hodinu za azeotropního odstraňování vody, Reakční směs se pak vlije do 10% KHCO3 (100 ml), vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje etherem (2 x 75 ml). Organické vrstvy se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 9,1 g (95 %) 2-(ethoxykarbonylmethoxy)henzaldehydu.

(b)

Směs 1-cyklopenty1-3-ethy1-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (5,26 g, 23,7 mmol), 2-(ethoxykarbonylmethoxy)benzaldehydu (9,10 g, 47,3 mmol), kyseliny p-toluensulfonové (0,2 g) a xylenů (100 ml) se zahřívá 18 hodin za teploty zpětného toku a azeotropního odstraňování vody. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se zpracuje s ethanolem a odpaří se do sucha. Tento zbytek se rozdělí mezi chloroform a 10% vodný K2CO3, vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (100 ml). Organické vrstvy se spojí a zahustí do sucha. Zbytek se vnese na silikagel a potom se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití hexanů (100 %) až 20% etheru/hexanu jako elučního činidla a získá se 3,74 g (38 %) 1-cyklopenty 1-3-ethy1-6-Γ2-(ethoxykarbony1methoxy)-f eny11-pyrazolo í3,4-dl -pyrimidin-4-onu o teplotě tání 116-117 °C.

* ·» ·· • · · « · · • · · »· · · · · · · « · · · ··« ·· ♦♦

Příklad 13 (a)

K roztoku 3-hydroxybenzaldehydu (3,05 g, 24,97 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se přidá K2CO3 (7,6 g) a potom hydrochlorid N-(2-chlorethyl)-morfolinu (4,65 g).Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a potom přes noc při teplotě zpětného toku. Přidá se další hydrochlorid N-(2-chlorethyl)-morfolinu (0,93 g) a K2CO3 (0,7 g) a směs se zahřívá dalších 6 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a chloroform, vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (2 x 75 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí solným roztokem, vysuší se MgSO^, zfiltrují se a odstraněním těkavých podílu se získá 7,3 g 3-f2-(4-morfolinyl)ethoxv1benzaldehydu ve formě jantarově zbarvené tekutiny, (b)

Směs 1-cyklopenty1-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (1,05 g, 4,73 mmol), 3-[2_(4-morfolinyl)-ethoxy]-benzaldehydu (1,67 g) a xylenů (7ml) se zahřívá přes noc při 160 °C. Přidá se další aldehyd (0,4 g) a směs se zahřívá při 160 °C až do ukončení reakce. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vzniklá pevná látka se oddělí filtrací a promyje etherem. Filtrát se zahustí do sucha, zbytek se spojí s vyizolovanou pevnou látkou a spojené pevné látky se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetatu/ethanolu (60/40) jako elučního činidla. Zísakná pevná látka se promyje etherem, rekrystalizuje z ethylacetátu a po dalším promytí etherem se získá 1-cyklopenty1-3-ethy1-6-[3-f2-(4-morfolinyl)-ethoxy1~ f e ny n⁼^yr^,'a'z'oTor3T'4^d~1^py rřmrd~i-n ^j4~-o n~o~te p-l~o t'ě—t-án-í—1-7-3—1-7-6—°&r— • 4

Příklad 14

Směs 1-cyklopentyl-3-ethyl-5-amÍno-lH-pyrazol-4-karboxamidu (1,19 g, 5,38 mmol), 2-methoxy-4-karboxymethoxybenzaldehydu (1,13 g) a ledové kyseliny octové (25 ml) se zahřívá 4 dny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, odstraní se těkavé složky za tvorby kaše, která se promyje methanolem, zfiltruje a pak se promyje etherem. Rekrystalizací produktu z ethanolu a po promytí etherem se získá 1-cyklopentyl3-ethyl-6-f f2-methoxy-4-karboxvmethoxy)-fenyl]-pyrazolo[3,4—dl pyrimidin-4-on

Příklad 15

Směs l-cyklopentyl-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (0,59 g, 2,65 mmol), 2-trifluormethylbenzaldehydu (0,5 ml) a ledové kyseliny octové (25 ml) se zahřívá za teploty zpětného toku přes noc, potom se přidá 0,5 ekvivalentu dalšího podílu aldehydu a směs se zahřívá asi 3 dny při teplotě zpětného toku.

Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, odstraní se kyselina octová, zbytek se ochladí a promytím etherem se získá bílá, pevná látka, která se oddělí filtrací a její rekrystalizací z terc.butyldimethy1etheru/hexanů se získá l-cyklopentyl-3-ethyl-6(2-trifluormethy1)-pyrazolo Γ3,4-d]~pyrimidin-4-on o teplotě tání 201-202 °C.

Příklad 16

Směs l-cyklopentyl-3-ethyl-6-[2-(ethoxykarbonylmethoxy)fenyl]-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4-onu (3,0 g, 7,3 mmol), K2CO3 (3,04 g), vody (20 ml) a ethanolu (50 ml) se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí,

TOz'p~o'us't 'ěďl~o-s'e^—odstraní— ve—vakuu-a—ze-zby-t-ku—se—s—vodou—vytvoří«· ·♦ · ·« ·»

kaše, která se okyselí. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, rekrystali zuje z isopropanolu a vysuší se při 90 °C. Tato pevná látka se rozpustí v 10% K2CO3 (100 ml), zpracuje v zařízení DARCO^R, zfiltruje se a filtrát se okyselí kyselinou octovou. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací a vysuší při 110 °C. Tento pevný produkt se spojí s dalším produktem, vyrobeným obdobným způsobem, promíchá se s HC1 6 mol/1 (100 ml), zfiltruje se a vysušením s P2O5 ve vakuu při 100 °C se získá 2,09 g

1-cyklopenty1-3-ethy1-6-12-(karboxvmethoxy)-fenyl]-pyrazoloΓ3,4-dl-pyrimidin-4-on-l/2 hydrátu o teplotě tání 208-209 °C.

Příklad 17 (a)

Ke směsi vody (500 ml) a 85% KOH (37,91 g) se při 0 °C přidá H2O2 (49,4 ml, 483 mmol) a potom 1-terc.butyl-5-amino-lHpyrazol-4-karbonitri 1 (15,83 g, 96,5 mmol). Reakční směs se míchá čtyři hodiny při 0 °C a pak jednu hodinu při teplotě místnosti. Vytvořená žlutá sraženina se oddělí filtrací a vysušením vzduchem se získá 13,2 g (75 %) 1-terč.butyl-5-amino-lH-pyrazo1-4karboxamidu o teplotě tání 193-195 °C.

(b)

Směs 2-propoxybenzaldehydu (3,0 g, 18,27 mmol),

1-terc.butyl-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (2,5 g, 13,7 mmol), kyseliny methansulfonové (0,2 ml) a xylenů se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs zbaví těkavých podílů až na suchý zbytek, zpracuje s ethanolem a těkavé složky se opět odstraní. Zbytek se rozdělí mezi chloroform a 10% KHCO3, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (2 x 4’00-mťt-)—Organí-ck-é—vrs-t-vy—s-e—spo-j-í-—z-a-hu-s-t-í— se—v-e—va-kuu-,--z-by-tek— « ·· tt ·

999

9*

9 9

99· 99

9 ·

«9 9 • · 9« ·« r* • « · · • · ·· • · 9 »

9 9 • 4 ·· se rozpustí v CH2CI2 (30 ml) a spojí se se silikagelem (20 g). Silikagel s extraktem se vnese na sloupec silikagelu a elucí nejprve 70% etherem/hexany a potom etherem (100 %) se získá 0,98 g (22 %) 1-terc.buty1-6-(2-propoxyf eny1)-pyrazolo Γ3,4—d1 — pyrimidin 4-on-l/10Q hydrátu o teplotě tání 170-171 ⁰ C.

(c)

Směs

1-terc.butyl-6-(2-propxyf eny1)-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4-ori1/100 hydrátu (0,68 g, 2,1 mmol) a kyseliny trifluoroctové (50 ml) sezahřívá 3,5 hodiny na parní lázni. Pak se reakční směs zbaví těkavých podílu až na suchý zbytek, který se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití etheru jako elučního činidla a získá se tak 0,45 g (79 %) 6-(2-propoxyfenylípy razolo [3 .4-dl-pyrimidin-4-on-l/4 hydrátu o teplotě tání 170-171 °C.

Příklad 18 (a)

K roztoku 4-hydroxybenzaldehydu (4,04 g, 33,08 mmol) v acetonitrilu (50 ml) sepridá K2CO3 (10,1 g) a potom hydrochlorid N-(2-chlorethyl)-morfolinu (6,16 g). Peakční směs se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku, přidá se další hydrochlorid N-(2-chlorethyl)-morfolinu (0,6 g) a K2CO3 (0,5 g) a směs se zahřívá další 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje, filtrát se zpracuje za pomoci DAPCO^R, zfiltruje se a odstraní se rozpouštědlo.

Zbytek se rozdělí mezi nasycený NaHCCb (150 ml) a ethylacetat (300 ml). Vrstvy se rozdělí, organická vrstva se se promyje NaOH ^-l~morl-/l”vysašT—?e—Mg’SOfT“řf'rl'tru-j-e--se—a—ods-traněn-lm—t-ěkavých»· *

• ·· · «

• · · ··' ·*

,. «at ·<· ··

L«_ *· ♦» • · * · • * « ·

9 9 · » · · « 9 · složek se získá jako jantarově zbarvený olej 6,41 g 4-í2-(4morf ol inyl)-ethoxy]-benzaldehydu (b)

Směs 1-cyk1openty1-3-ethy1-5-aroino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (2,19 g, 9,86 mmol), 4-[22-(4-morfoliny1)-ethoxy]-benzaldehydu (3,5 g) a xylenů (10 ml) se zahřívá přes noc při 160 °C. Přidá se kyselina p-toluensulfonová (0,2 g) a směs se zahřívá přes noc při 160 °C. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, sraženina, která se vytvořila se uvede do kašovité formy s methanolem, oddělí se filtrací a promyje se methanolem a potom etherem. Rekrystali žací tohoto produktu z acetonitrilu se získá l-cyklopentyl-3-ethvl-6- Γ4- í2-(4-morfol inyl) -ethoxy 1-fenyΠpyrazolo [3,4—d1-pyrimidin-4-on.

Příklad 19 (a)

Ke směsi 3-hydroxybenzaldehydu (5,42 g, 44,38 mmol), K2CO3 (13,5 g) a acetonitrilu se přidá hydrochlorid N-(2-chlorethy1)piperidinu (9,8 g). Reakční směs se přes noc zahřívá při teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu místnosti a zfiltruje se. Z filtrátu se odstraní těkavé podíly a získá se tak olej, který se rozdělí mezi CHCI3 (350 ml) a NaOH 1 mol/1 (200 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje se NaOH 1 mol/1 (2 x 200 ml), zpracuje se za pomoci DARCO^R, potom se zpracuje s MgSO^, zfiltruje se a po odstranění těkavých podílů se získá ve formě tmavé, olejovité tekutiny 6,28 g 3-í2-(1-piperidinyl)-ethoxy]-benzaldehydu.

444 ··

4 ·

4*4 * · • 4 4 · »

4 4 4 «4 4

4 44

(b)

Směs l-cyklopenty1-3-ethy1-5-amíno-lH-pyrazol-4-karboxamidu (2,02 g, 9,09 mmol), 3-[2-(l-piperidinyl)]-ethoxy]-benzaldehydu (3,18 g) a xylenu se přes noc zahřívá při teplotě zpětného toku. Přidá se další aldehyd (0,5 g) a směs se zahřívá 6 hodin při 160 °C. Protože reakce stále ještě není ukončena přidá se dalších 0,5 g aldehydu a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku asi 2 dny.

IP

Pak se reakční směs ochladí, zfiltruje se a odstraní se těkavé podíly za získání olejovitého zbytku. Tento zbytek se zpracuje s acetonitri lem, zmrazí se a vytvořená sraženina se oddělí filtrací a promyje etherem. Tento produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetatu/hexanů (1/1) jako eluční činidla a potom se rekrystalizací z acetonitrilu získá ve formě bílé, pevné látky l-cyklopentyl-3-ethyl-6-(3[2-(1 pípeřídinyl)-ethoxy]-feny 11pyrazolo Γ3,4-d]-pyrimidin-4-onu o teplotě tání 180 °C.

Příklad 20 (a)

Ke směsi 3-hydroxybenzaldehydu (5,17 g, 42,34 mmol), K2CO3 (5,85 g) a acetonu (50 ml) se přidá ethylbromacetat (5,2 ml). Pak se reakční směs mích přes noc při teplotě místnosti, přidá sedalší K2CO3 (1 ekvivalent), směs se míchá jednu hodinu, potom se přidá další ethylbromacetat (0,5 ekvivalentu) a směs se míchá až do úplného proběhnutí reakce. Pak se reakční směs zfiltruje, k filtrátu se přidá voda a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v etheru, extrahuje se NaOH 1 mol/1 (2 x 100 ml), etherová vrstva se vysuší MgSO* a a po odstranění těkavých podílů se ve formě tekutiny získá 7,89 g 3-(ethoxykarbonylmethoxy)beuzaLdehv-dU-.V· • · ·· (b)

Směs l-cyklopentyl-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (3,54 g, 15,95 mmol), 3-(ethoxykarbonylmethoxy)-benzaldehydu (4,3 g) a xylenů (20 ml) se zahřívá přes noc při 160 °C. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vytvořená pevná látka se oddělí filtrací a promyje se vodou a potom etherem.

Rekrystalizací tohoto produktu z acetonitrilu se získá 2,48 g l-cyklopentyl-3~ethyl-6-í 3-(ethoxykarbonylmethoxy)-fenyl]-pyrazol í3,4-dl-pyrimidin-4-onu. Dalších 0,3 g produktu se získá rekrystalizací filtrátu a celkový výtěžek je 2,78 g.

Příklad 21

Ke kaši l-cyklopentyl-3-ethyl-6-[3-(ethoxykarbonylmethoxy)feny1]-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidin-4-onu (1,23 g, 3,0 mmol) v ethanolu (10 ml) se přidá voda (100 ml) a potom 85% KOH (0,4 g). Tato směs se zahřívá 3 hodiny na parní lázni, ochladí se na teplotu místnosti a zfiltruje se. Filtrát se zmrazí, okyselí se kyselinou octovou za tvorby bílé sraženiny, která se oddělí filtrací, promyje se vodou, potom ethanolem a nakonec etherem. Tento produkt se spojí s dalším produktem vyrobeným stejným postupem a spojené produkty se rekrystali zují z DMF/CHjCN za získání 0,98 g 1-cyklopenty1-3-ethy1-6-í3-karboxymethoxy)-fenyl1 pyrazolo [3,4-d]-pyrimidin-4-onu o teplotě tání 299-300 °C.

Příklad 22 (a)

Ke směsi 3-hydroxybenzaldehydu (4,15 g, 33,98 mmol), KOH (4,93 g) a DMSO (50 ml) se přidá hydrochlorid N-(2-chlorethyl)pyrroTřďřnu—(6T9-4—g-p-r-Rea-kční—směs—se-m-í-ehá—p^ř-i—t-ep-l-o-t-ě—m-í-s-t-nos-t-i • 4 • 4 « v · · • 4 4 4 4 4* 4

4 · 4 4 44 » 4 4 4 4 4 · 4 4 « 4 4 4 · 4 «« 4*4 44 44

I· 44' 1 <ι·ΐι fi přes noc, pak se vlije do vody (750 ml) a přidá se ethylacetat (350 ml). Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 1000 ml), vysuší se MgSOá, a odstraněním těkavých složek se získá 7,12 g 3- f 2- (1-pyrrolidin.yl) ethoxy]-benzaldehydu.

(b)

I

Směs 1-cyklopentyl“3~ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (2,32 g, 10,45 mmol), 3-[2-(1-pyrrolidiny1)ethoxy]-benzaldehydu (2,98 g) a xylenů (10 ml) se zahřívá přes noc při 160 °C. Přidá se další aldehyd (0,5 g) a kyselina p-toluensulfonová (0,5 g) a pokračuje se v zahřívání při 160 °C přes noc. Pak se reakční směs ochladí, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetatu (100 %) a potom ethanolu/ethylacetatu (1/1) jako elučního činidla s následnou rekrystalizací produktu z acetonitrilu. Další produkt se připraví z matečných roztoků z rekrystalizačních stupňů preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití ethylacetatu jako elučního činidla za získání celkem 0,6 g (14 %) 1-cyklopentyl-3-ethy1-6-Γ3-Γ2-(1-pyrrolidiny1)ethoxy1-f enyl]pyrazolo[3, 4-d]-pyrimidin-4-onu.

Příklad 23 (a)

Ke směsi 3-hydroxybenzaldehydu (5,44 g, 44,55 mmol), K2CO3 (13,6 g) a DMF (50 ml) se přidá po částech hydrochlorid 2-dimethylaminoethylchloridu (7,1 g). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, zfiltruje se a z filtrátu se odstraní těkavé složky. Zbytek se zředí HC1 1 mol/1 (300 ml), extrahuje ethrerem—etherová—vrs-t-va—se—vysuš-í—Mg-S04—ar-od-s-t-Fan-í—se—těkavý * ·♦ ·· · · ··· · * * » · » ♦ • · · · '· · · · ♦ podíl. Kyselá vodná vrstva se ochladí a pak se zpracuje s NaOH až se stane alkalickou, a potom se extrahuje etherem (3 x 150 ml). Etherové vrstvy se spojí, vysuší se MgSO/j, zfiltrují se a odstraněním těkavých složek se získá ve formě olejovité tekutiny 1,43 g 3-[2-fdimethylamino)ethoxylbenzaldehydu.

(b) + (c)

Směs l-cyklopentyl-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (3,50 g, 15,74 mmol), 3-[2-(dimethylamino)ethoxy]benzaldehydu (3,95 g) a xylenů (10 ml) se zahřívá přes noc při 160 °C. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, odstraní se rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se solným roztokem, vysuší se MgSO4, zfiltrují se a odstraněním těkavých složek se ve formě oleje získá 1-cyklopentyl-3-ethy1-6-[3-[2-fdimethylamino)ethoxy]fenyl]pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4-onu označeného jako [sloučenina podle příkladu 23 (b)]. Tato volná baze se zpracuje ethanolickým HC1 za získání tohoto produktu ve formě hydrochloridové soli [označené jako sloučenina podle příkladu 23 (c)].

Příklad 24 (a)

Směs 3-fluorbenzonitrilu (18 ml, 168,38 mmol), imidazolu (11,46 g), K2CO3 (25,59 g), mědi (1,75 g), jodidu draselného (1,75 g) a DMF (125 ml) se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a vlije se do směsi led/voda (600 ml). Vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou, rozpustí se v ethanolu(25 ml)/CHCl3 ~('50O“mT) a~Z'fl^_l'tru‘j'er-s’er;—Fřl-trá-ty—s-e—rozďě-l-f—ve—vodě-7— o-rga-n-i-e-k-á— «* • · « · « » » • · v « · · ·*

» « *« • · · · · « · « ·· ·· vrstva se oddělí, vysuší se MgSOí a odstraní se těkavé podíly. Zbytek se spojí s dalším zbytkem získaným obdobným eperimentálním pokusem a ze spojených produktů se rekrystalizací z CHCH/hexany získá 13,4 g 3-(1-imidazolyl)benzoni trilu.

(b)

Ke směsi 3-(l-imidazolyl)benzonitrilu (3,16 g), l-cyklopentyl-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (3,77 g, 16,98 mmol) a DMF (75 ml) se přidá NaH (0,78 g, 60% disperze v minerálním oleji). Reakční směs se pak míchá asi dva dny při teplotě místnosti, potom se přidá další nitril (0,1 ekvivalentu) a NaH (0,2 ekvivalentu) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi chloroform (150 ml) a vodu (350 ml), vrstvy se rozdělí, vodná vrstva se extrahuje chloroformem (2 x 100 ml), organické vrstvy se spojí, promyjí se solným roztokem, vysuší se MgSCU, zfiltrují se a zbaví se těkavých složek. Získaný produkt se rozpustí v horkém terč.butyldimethyletheru, zfiltruje se a opět se zbaví těkavých složek. Pak se zbytek zpracuje s CH3CN, vytvořená pevná látka se oddělí filtrací a získá se 2,10 g 1-cyklopenty1-3-ethyΙό-13-( l-imidazoly1) f eny 1 ]pyrazol f 3,4—dl pyr itnidin-4-aminu.

(c)

K roztoku l-cyklopentyI-3-ethyl-6-[3“(l-imidazolyl>fenyl]pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4-aminu (6,24 g, 16,7 mmol) v 45 ml Η2θ/Η2δθή (1 : 1) v lázni EtOH/led se po malých podílech přidá během 1,5 hodiny dusitan sodný (5,77 g) ve vodě (5 ml). Pak se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti míchá se přes noc. Reakční směs se potom vlije do směsi led/voda (500 ml), zneutrali zuje se NH4OH a získá se tak žlutá sraženina, která se oďdeTí-f'rlťra’cí7”P r omyje—se- vodo u—a— pot-om— et-he-rem-τ—Re k-r-ys-t-a-l-i-z a cí

K C · * tohoto produktu z EtOAc/MeOH a potom z MeOH se získá

1-cyk1openty1-3-ethy1-6-Γ3-(1-imidazolyl)fenyllpyrazolf3,4-dl pyrimidin-4-onu o teplotě tání 264-265 °C.

Příklad 25 (a)

Ke směsi 3,4-dihydroxybenzaldehydu (3,46 g, 25,05 mmol), K2CO3 (11,08 g) a DMF (50 ml), míchané 1 hodinu při teplotě místnosti, se přidá hydrochlorid N-(2-chlorethyl)morfolinu. Reakční směs se pak míchá přes noc při teplotě místnosti a potom na parní lázni 6 hodin. Protože stále ještě lze zjistit výchozí složku, přidá další K2CO3 (1,73 g) a hydrochlorid N-(2-chlorethyl)morfolinu (4,66 g) a směs se zahřívá přes noc na parní lázni. Pak se reakční směs zfiltruje, filtrát se zbaví těkavých složek, zbytek se vyjme do HC1 (200 ml) a rozdělí se s CHCI3 (100 ml). Vodná vrstva se extrahuje CHCI3 (2 x 150 ml) a pak se organické vrstvy spojí. Pak se vodná vrstva zmrazí a zpracuje s koncentrovaným NH4OH až do neutrální reakce. Vodná vrstva se pak extrahuje CHCI3 (3 x 150 ml), organické vrstvy se spojí, promyjí se solným roztokem, vysuší se MgSCU, zfiltrují se aodstraněním těkavých podílů se získá 3,4-í 2-(4-morf olinyDethoxy]benzaldehydu.

(b)

Směs 1-cyklopenty1-3-ethy1-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (2,09 g, 9,4 mmol), 3,4-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]benzaldehydu (5,14 g) a xylenů (25 ml) se zahřívá asi 2 dny při 160 °C.

Protože výchozí složka je stále přítomna tak se přidá kyselina p-toluensulfonová (6,0 g) a směs zahřívá přes noc při 160 °C.

-Pa k— s e—r e a k-č n-í— s m ě s—o c -h-l-ad-í—-na—t e p-1- o-t u— m-í-s-t-no s-t-i-,—p-ř-i-d á— s e—vo da—a • φ Φ · Φ ΦΦ *

Φ Φ . · · ·ΦΦ * · Φ ' * ΦΦΦΦ Φ

ΦΦΦ Φ φ · φφ ΦΦΦ ΦΦ ·Φ methanol a odstraní se těkavé složky za získání olejovitého zbytku. Tento zbytek se rozdělí mezi NaOH 1 mol/1 (300 ml) a EtOAc (100 ml), vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje EtOAc (1 x 150 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se solným roztokem, vysuší se MgSO-j, zfiltrují se a zbaví se těkavých podílů. Zbylá pevná látka se rekrystalizuje z EtOAc a získá se tak 1,51 g 1-cyklopenty1-3-ethy1-6-í3,4-[2-(4-morfolinyl)ethoxvlfenyl1pyrazolí3,4-dlpyrimidin-4-onu

Příklad 26 (a)

Ke směsi ethyl 2-hydroxyhenzoatu (2,4 ml, 16,38 mmol), K2CO3 (4,98 g) a DMF (30 ml) se přidá hydrochlorid N-(3-chlorpropyl)morfolinu (3,93 g). Tato směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a potom se zahřívá na parní lázni přes noc. Pak se reakční směs ochladí, zfiltruje se a odstraněním těkavých podílů se získá tekutina, která se rozdělí mezi EtOAc (350 ml) a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou (2 x 200 ml), vysuší se MgSCU a odstraněním těkavých podílů se získá ethyl 2-Í3-Í4morf oliny1)propoxvlbenzoat.

(b) + (c)

Kuličky sodíku (0,42 g) se rozpustí v ethanolu (20 ml) a pak se přidá l-cyklopentyl-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamid (2,02 g, 9,10 mmol) a potom ethyl 2-[3-(4-morfolinyl)propoxy]/ benzoat (5,33 g). Reakční směs se pak zahřívá tři dny při teplotě zpětného toku, potom se míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí ve vodě (250 ml), okyselí se na pH asi 7 kyselinou octovou a extrahuje se CHCI3· Organú-ckré-vrs-tvy—s-e—p-romy-j-í— s-o-l-n-ým—ro-z-tok-env,—vysuš-í—se—MgSCU—a44

V *·· odstraněním těkavých složek se získá olej. Tento olej se vyjme do etheru, zfiltruje se, filtrát se zbaví těkavých složek a přečištěním na sloupci silikagelu za použití EtOAc (100 %) a potom EtOAc/MeOH (80/20) jako elučního činidla se získá ve formě tekutiny 2,71 g l-cyklopentyl-3-ethyl-6-[2-[3-(4-morfolinyl)propoxy]fenyl]pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4-onu [označeného jako sloučenina podle příkladu 26 (b)]. Tato volná baze se zpracuje EtOH.HCl a získá se 1,14 g hydrochloridové soli [ označené jako sloučenina podle příkladu 26 (c)] o teplotě tání 220-221 °C.

Příklad 27 (a)

K míchanému roztoku KOH (5,81 g) v DMSO (15 ml) se přidá imidazol (5,0 g, 73,4 mmol). Tato směs se 1 hodinu míchá a pak se přidá po kapkách a během 20 minut 2-fluorbenzonitri 1 (8,76 ml) v DMSO (10 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, produkt se oddělí filtrací, promyje vodou a získá se tak 10,91 g 2-(1-imidazolyl)benzoni trilu ve formě bílé, pevné látky.

(b)

Ke směsi 2-(1-imidazolyl)benzonitrilu (3,14 g),

1-cyklopentyl-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4~karboxamidu (3,75 g, 16,59 mmol) a DMF (75 ml) se přidá 60% NaH (0,78 g, 60% disperze v minerálním oleji). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, potom se vlije do směsi led/voda (600 ml) a zpracuje se s kyselinou octovou až na výsledné pH 7. Produkt se oddělí filtrací a rekrystalizaci z EtOAc/hexanu se získá 2,82 g l-cyklopentyl-3-ethy1-6-[2-(1-imidazolyl)fenyl]pyra201 o f 3,4-dl py-F-i-m-Íů-i-n4-am-i-n-.-l-/-4—hy-drátu- — ah *fc t »· v* »* · · j • · · • « · * Φ «

Φ · · · » «·· ·* ·· • · · · « · • · · ♦· • · *» · · · » » β 9 *·« ·· «V (C)

K roztoku l-cyklopentyl-3-ethyl-6-[2-(l-imidazolyl)fenyl]pyrazol [3,4-d]pyrimidin-4-amin. 1/4 hydrátu (2,55 g, 6,837 mmol) 35 ml H2O/H2SO4 (1/1) v lázni EtOH/led se přidá po kapkách uéhem 2 hodin NaNO2 (2,36 g) ve vodě (10 ml). Tato směs se míchá přes noc, vlije se do směsi led/voda (750 ml) a zneutralizuje se NH4OH. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a potom etherem a získá se tak 0,75 g produktu. Z filtrátu se extrahuje dalších 1,74 g produktu, spojené frakce produktu se rekrystalizují z EtOAc, potom se rozpustí v chloroformu a odstraněním těkavých podílů se získá ve formě bílého prášku 1,42 g 1-cyklopenty1-3-ethy1-6-f2-(1-imidazolyl)f eny1]pyrazolo í3,4-d] pyrimidin-4-onu o teplotě tání 192-194 °C.

Příklad 28

Směs 1-cyklopenty1-3-ethy1-5-amino-IH-pyrazo1-4-karboxamidu (2,0 g, 9 mmol), 4-nitrobenzaldehydu (2,04 g, 13,5 mmol), kyseliny methansulfonové (0,25 ml) a xylenů (50 ml) se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku a potom dalších 6 hodin. K reakční směsi se přidá ethanol (200 ml) směs se pak zahřívá při teplotě zpětného toku a zpracuje za.pomoci DARCO^B. Potom se reakční směs zfiltruje, zahustí se na 100 ml a ochladí se. Vytvořené Žluté jehličky se oddělí filtrací a po promytí etherem se získá 0,53 g (17 %) l-cyklopentyl-3-ethyl-6-(4-nitrofenyl)pyrazolo Γ3,4-d]pyrimidin-4-onu o teplotě tání 321-323 °C ( za rozkladu).

• · * • ···

Příklad 29 (a)

Ke směsi l-cyklopentyl-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4karboxamidu (5,0 g, 22,5 mmol), ethyl 4-chlor-2-ethoxybenzoatu (5,4 g, 23,6 mmol) a DMF (50 ml) ochlazené v ledové lázni se přidá NaH (3,9 g, 97,5 mmol, 60% disperze v minerálním oleji). Reakční směs se pak míchá 2 hodiny v ledové lázni a potom přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se zpracuje s vodou (100 ml) a okyselí se kyselinou octovou. Tato směs se extrahuje CHCI3 (2 x 150 ml), organické vrstvy se zahustí ve vakuu a olejovitý zbytek se krystalizuje z etheru. Produkt se oddělí filtrací a vysuší se. Rekrystalizací produktu z isopropanolu/etheru se získá 6,2 g 1-cyklopenty13-ethy1-5-(4-chlor-2-ethoxyf enylkarboxamido)-lH-pyrazol-4karboxamidu o teplotě tání 175-177 °C.

(b)

Směs l-cyklopentyl-3-ethy1-5-(4-chlor-2-ethoxyfenylkarboxamido)-lH-pyrazol-4-karboxamidu (1,0 g, 2,11 mmol) a N-methyl2-pyrrolidinonu (3 ml) se zahřívá 6 hodin při 185-190 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, zpracuje se s vodou (25 ml), produkt se oddělí filtrací a rekrystali žací z isopropanolu se získá l-cyklopentyl-3-ethy1-6-(4-chlor-2-ethoxyfeny1)pyrazolo Í3,4-dlpyrimidi n-4-onu o teplotě tání 185-187 °C.

Příklad 30

Směs 1-cyklopenty1-3-ethy1-5-(4-chlor-2-ethpxyf enylkarboxamido)-lH-pyrazol-4-karboxamidu (4,0 g, 9,8 mmol), imidazolu (5,0 .g.,—7-3.,.5_mmo.l-)_,_KE_(-4-,.5_g.,_7_7_,-5_mmol.)„a_N-m.e.th-y.l^2-py.rr.oT-i.d.i.no.nu_ ·· (10 ml) se zahřívá 2,5 hodiny při 185-190 °C a potom se ponechá při teplotě místnosti přes noc. K reakční směsi se přidá voda a směs se okyselí kyselinou octovou. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a vysušením se získá 2,8 g

1-cyklopenty1-3-ethy1-6-(4-chlor-2-hydroxyfenyl)pyrazolo[3,4-dl pyrimidin-4-onu ve formě bílých jehliček o teplotě tání > 300 °C.

Příklad 31

Ke směsi l-cyklopentyl-3-ethyl-6-(4-nitrofenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-onu (1,38 g, 3,9 mmol), SnCl2.2H20 (2,64 g, 11,72 mmol), ethanolu (24 ml) a vody (10 ml) se přidá koncentrovaná HC1 (14,5 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny, ochladí se, produkt se oddělí filtrací a vysušením ve vakuu se získá 0,85 g (67 %) l-cyklopentyl-3ethy1-6-(4-aminof eny1)pyrazo1 o Γ3,4-d]pyrimidin-4-on-hydrochloridu

1/3 hydrátu o teplotě tání 279 °C (za rozkladu).

Příklad 32

Směs l-cyklopentyl-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4 karboxamidu (2,0 g, 9,0 mmol), 2,3-dihydroxybenzo[b]furan-5-karboxaldehydu (1,73 g, 11,7 mmol), kyseliny methansulfonové (0,25 ml) a xylenu se zahřívá za teploty zpětného toku 20 hodin a pak se ponechá asi dva dny stát. Pak se reakční směs zředí etherem, produkt se oddělí filtrací a vysušením se získá 1,65 g (52 %) 1-cyklopentyl3-ethyl-6-(2,3-dihydroxybenzo fb]furan-5-yl)pyrazolo[3,4-d]/ pyrimidin-4-on-l/10 hydrátu o teplotě tání 253-254 °C.

Příklad 33

Ke směsi l-cyklopentyl-3-ethyl-6-(4-aminofenyl)pyrazolo--[-3-r4'-d-]-py-r4m-i-d-i-n-4-on---h-ydpoeh-Lo-r-id~l-/-3-=h-yd-rá-tu--(.0-,-6-l_g.,__l.,„7_inm.o„LX

44 »4 4 4 4 4 v suchém pyridinu (20 ml) v ledové lázni se přidá methansulfonylchlorid (0,49 g, 4,25 mmol). Reakční směs se míchá asi dva dny při teplotě místnosti, pak se těkavé složky odstraní až na suchý zbytek, který se zpracuje s vodou. Produkt se oddělí filtrací, rekrystalizuje se z ethanolu a po zpracování pomocí DARCO ^R se získá 0,49 g (72 %) 1-cyklopenty1-3-ethy1-6-[4(methyl sulfony lamino)fenyl 1 pyrazolo 13,4-dlpyrimidin-4-onu o teplotě tání 325 °C (za rozkladu).

Příklad 34 (a)

K roztoku 2-hydroxybenzaldehydu (6,11 g, 0,05 mmol) v DMF (50 ml) se v ledové lázni a v atmosféře argonu přidá NaH (2,0 g, 0,05 mol, 60% disperze v minerálním oleji) a potom po jedné hodině 2-chlorethylmethylether (4,73 g, 0,05 mol). Reakční směs se pak ponechá asi dva dny stát, a pak se zahřívá 7 hodin při 70 °C. Potom se reakční směs zbaví těkavých podílů až na suchý zbytek, který se rozdělí mezi vodu a CHCI3, vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje CHCI3 (2 x 75 ml). Protože se zdá, že produkt je přítomen v obou vrtvách, zahustí se obě ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití etheru jako elučního činidla a získá se.tak 1,5 g 2-Í2(methoxy)ethoxylbenzaldehydu.

(b)

Směs 1-cyklopenty1-3-ethyl-5-amino-IH-pyrazo1-4-karboxamidu (1,07 g, 4,8 mmol), 2-[2-(methoxy)ethoxy]benzaldehydu (1,31 g, 7,2 mmol), xylenů (40 ml) a kyseliny methansulfonové (0,25 ml) s zahřívá při teplotě zpětného toku přes noc. Pak se reakční směs -z-b a-v-í—t-ě k-a-výc h-ρ o d-í-l-ú- a-ž-na-s u c hý— z b-y-te k-,—k-t-e-rý—se—r o-z d ě-l-í—m ez.i— ··

99 9·9· • 9 9 9 99 • « 9 99« · *

9 9 9 9 •99 99 »9

CH2CI2 a vodu, vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje CH2CI2 (2 x 100 ml). Organické vrstvy se spojí, zahustí se ve vakuu a spojí se se silikagelem (30 g). Silikagel s naneseným extraktem se vnese na sloupec silikagelu a elucí hexanem/etherem (1/1) a následnou krystalizací z hexanu/terc.butylmethyletheru (25/1) se získá 0,305 g (17 %) 1-cyklopenty1-3-ethy1-6-Γ2—Γ2— (methoxy)ethoxy!fenyl1pyrazolo[3,4-dlpyrimidin-4-onu o teplotě tání 71-72 θθ.

Příklad 35 (a)

K roztoku 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu (8,56 g, 56,26 mmol) v CHjCN (50 ml) se přidá K2CO3 (17,1 g) s CH3CN (20 ml) a po 20 minutách N-(2-chlorethyl)morfolin-hydrochlorid (11,52 g). Reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku, pak se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se, a odstraněmím těkavých složek se získá ve formě jantarově zbarveného oleje

4-methoxy-3-í2-(4-morfo 1inyl)ethoxy1benzaldehydu.

(b)

Směs 1-cyklopenty1-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (1,25 g, 5,63 mmol), 4-methoxy-3-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]benzaldehydu (1,64 g) a xylenů (12 ml) se zahřívá přes noc při 160 °C. Přidá se další aldehyd (0,5 g), směs se zahřívá až do ukončení reakce a pak se ochladí na teplotu místnosti. Odstraní se rozpouštědlo, zbytek se zpracuje s EtOAc na kaši, produkt se oddělí filtrací a spojí se s dalším produktem, získaným obdobným postupem. Spojené produkty se rekrystalizují z CH3CN a získá se tak 1-cyklopenty1-3-ethy1-6-í4-methoxy-3-[2,(4-morfol inyl)e t ho xy 1~f eny Π P vr a 2 o 1~ο~Γ3τ4~άΊτν rimrd-řn—4—o nu—o—t-epl-o-t-ě—t-á-n-í• ·· • · · · * · ·· ··· ♦ · · ·

205-206 °CPříklad 36

1-cyklopenty1-3-ethy1-6-[2-(CH2=CH-CH2O)f enyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-onu (5,84 g) se zahřívá 2 hodiny při 210 °C. Přidá se ether, směs se zfiltruje a rekrystalizaci z ethanolu a potom z DMF se získá 3,42 g l-cyklopentyl-3-ethvl-6-r2-hydroxy3-(2-propenyl)fenyΠpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-onu o teplotě tání > 280 OC.

Příklad 37 (a)

Ke směsi 2-hydroxy-4-(diethylamino)benzaldehydu (10,0 g,

51,75 mmol), K2CO3 (14,3 g) a DMF (150 ml) se při teplotě místnosti přidá ethyljodid (4,1 ml). Pak se reakční směs asi dva dny míchá, zfiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozdělí ether a nasycený Na2CO3, organická vrstva se oddělí, vysuší se MgSOn, zpracuje se s aktivním uhlím a zahustí se ve vakuu. Rekrystalizaci pevného produktu z hexanu se ve formě růžové, krystalické látky získá 9,8 g 2-ethoxy-4-(diethylamino)benzaldehydu o teplotě tání 58-59 °C.

(b)

Směs 2-ethoxy-4-(diethylamino)benzaldehydu (7,87 g, 35,56 mmol), l-cyklopentyl-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (3,95 g, 17,78 mmol), monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (0,05 g), 10% paladia na uhlíku (0,11 g) a benzenu (150 ml) se zahřívá přes noc za teploty zpětného toku a azeotropního 'odš'ťra'ndv'á'řrí”v'crdy“Kaťad'yz-át'or—se-pot-om—ods-t-r-a-n-í—f-i-l-t-r-a-G-í—a• 9 • · 99 • 9 ·

9 9 • 9 ·*·

9 ·9 • 9 9 9 · • 9 9

99 filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se spojí s dalším zbytkem získaným obdobným postupem, rozpustí se v CH2CI2 a vnese se na sloupec silikagelu. Elucí pomocí etheru/hexanu (60/40) se získá zelená pěna, která se trituruje v refluxujícím hexanu a ochlazením a filtrací se získá ve formě světle žlutých jehliček 1,19 g (8 %) produktu l-cyklopentyl-3-ethyl-6-[2-ethoxy-4(diethylamino)feny 11pyrazolo f3,4-dlpyrimidin-4-onu o teplotě tání 138-139 OC.

Příklad 38 (a)

K suspenzi K2CO3 (82,88 g, 0,6 mol) v CH3CN (300 ml) se přidá kyselina 3,5-dihydroxybenzoová (4,62 g, 0,03 mol) a potom po 10 minutách N-((2-chlorethyl)morfolin-hydrochlorid (18,42 g, 0,099 mol). Peakční směs se pak zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku, ochladí se, zfiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu za použití acetonu jako elučního činidla a potom Kuglrohr destilací při > 195 °C a 0,2 mm Hg a získá se tak 7,45 g 4-morfolinylethyl 3,5-di-[2-(4-morfolinyl)ethoxvlbenzoatu.

(b)

Směs 4-morfolinylethyl 3,5-di-[2-(4-morfo 1iny1)ethoxy]benzoatu (2,0 g, 4 mmol), l-cyklopentyl-3-ethy1-5-amino-lHpyrazol-4-karboxamidu (0,45 g, 2 mmol), NaOCH3 (0,23 g, 4 mmol) a ethanolu (50 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku 96 hodin. Reakce není dokončena a proto se přidá další ekvivalent benzoatu a NaOCH3 a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 48 hodin.

Pak se reakční směs zbaví těkavých podílů až na suchý zbytek, Tťěr~ý”se 'z'pr'acu'je^—s—vodou—a—okys-e-l-í— s-e—k-y-se-l-i-nou_o.c-to-v.o.u.—Sm.ě.s__s_e « · * » · · • » ♦ ·« ·· · t · 9 · • · ·· »»· · · » « · • · · · pak ochladí, produkt se izoluje filtrací a vysušením při 90 °C se získá 0,61 g (54 %) 1-cyklopenty1-3-ethy1-6-[3,5-di[2-(4morfoljnyl)ethoxvlf eny11pyrazolo f 3,4—d 1 pyrimidin-4-onu o teplotě tání 182-183 <>C.

Příklad 39

K suspenzi l-cyklopentyl-3-ethyl-6-[2-hydroxy-3-(2propenyl)fenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidÍn-4-onu (1,0 g) v kyselině octové (15 ml) se za chlazení v ledové lázni přidá kyselina sírová (15 ml). Pak se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Reakční směs se potom vlije do směsi led/voda, vytvořená sraženina se oddělí filtrací a promyje se vodou.

Produkt se přečistí rekrystalizací z etheru a potom chromatografií na sloupci silikagelu za použití 25% EtOAc/hexanu jako elučního činidla a získá se tak 0,5 g ί-cyklopenty1-3-ethyΙό- [2 -methyl -2 ,3-dihydrobenzo Fblfuran-5-y11pyrazolo í 3,4-dl/ pyrimidin-4-onu o teplotě tání 164-165 °C.

Příklad 40 (a)

3-(ethoxykarbonylmethoxy)benzaldehyd (9,55 g, 45,91 mmol) se rozpustí v ethanou (75 ml) a ve vodě (25 ml) a pak se přidá KOH (3,02 g). Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti až do dokončení reakce, produkt seoddělí filtrací a vysušením se získá ve formě bílého prášku 3,78 g draselné soli 3-(karboxyme thoxy)benzaldehydu.

(b)

D ra'S'e'lná—s M—3~(-k-a-r-bo-x-y m e-t-ho-x-y-)-b e-n-z-a-l-d e h-y-d-u~s-e—r-oz.p.u sl.í_v_e.

··» »«· • i · » · · · · ·«· «· *· ··· *· ·· vodě a zpracuje se s HNO3 9 mol/1. Vytvořená sraženinase oddělí filtrací , promyje se vodou a vysušením při 75 °C za vysokého vakua se získá 1,66 g 3-(karboxymethoxy)benzaldehydu.

(c)

3-(karboxymethoxy)benzaldehyd (1,63 g, 9,05 mmol) se rozpustí v p-dioxanu (20 ml), ochladí se v ledové lázni a potom se přidá v jedné dávce N,N'-karbonyldiimidazol (1,9 g). Reakční směs semíchá 30 minut, potom se přidá morfolin (0,8 ml), směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se až do ukončení reakce. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozdělí mezi CHCL3 (100 ml) a HC1 2 mol/l (75 ml), vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje CHCI3 (2 x 75 ml). Organické vrstvy se spojí, vysuší se MgSOá a odstraněním těkavých podílů se získá olej, který se spojí s dalším podílem získaným obdobným postupem a spojené podíly se přečistí chromatografií na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla za získání 2,1 g 3-í4-morf01iny1 karbonylmethoxylbenzaldehydu.

(d)

Směs 1-cyklopenty1-3-ethy1-5-amino-lH-pyrazolo-4-karboxamidu (1,87 g), 3—[4-morfolinylkarbonylmethoxy]benzaldehydu (2,1 g, 8,43 mmol) a xylenů (20 ml) se zahřívá asi dva dny při 160 °C,

Pak se rozpouštědlo odstraní, ke zbytku se přidá methanol a produkt se oddělí filtrací. Další produkt s získá z filtrátů, frakce produktu se spojí a rekrystalizací z CH3CN/CHCI3 se získá 1-cyklopenty1-3-ethy1-6-[3-(4-morf o 1 inylkarbony 1methoxy)f eny11pyrazolof3,4-dlpyrimidin-4-on o teplotě tání 212-213 °C,

Příklad 41 • · · «*· * · ' * * « · ’ • « · • »· *· ·· · · · · • « · ·· • , · · » · » · ♦ · · ·· ·» ·* (a)

Směs 3-hydroxybenzaldehydu (5,17 g, 42,33 mmol), K2CO3 (58,5 g) a CH3CN (100 ml) se míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se přidá dibrimethan (18,3 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a pak při teplotě zpětného toku 3-4 hodiny. Přidá se další dibromethan a reakční směs se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs ochladí, zfiltruje a z filtrátu se odstraní těkavé podíly až na olejovítý.zbytek. Tento olej se rozpustí v etheru (300 ml), promyje se NaOH 5 mol/1 (2 x 75 ml), etherová vrstva se vysuší MgSOí a odstraní se těkavé podíly. Přečištěním zbytku chromatografií ňa sloupci silikagelu za použití 10% ethylacetatu/ hexanu se získá 5,23 g 3-(2-bromethoxy)benzaldehydu.

(b)

Směs 3-(2-bromethoxy)benzaldehydu (3,91 g, 17,07 mmol),

K2CO3 (3,1 g), thíomorfolinu (1,9 ml) a DMF (30 ml) se zahřívá přes noc na parní lázni. Přidá se další K2CO3 (0,7 g) a thiomorfolin (1,0 ml) a reakční směs se zahřívá přes noc na parní lázni. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a odstraněním těkavých podílů z filtrátu se získá jantarově zbarvený olej. Tento olej se spojí s dalším podílem získaným obdobným postupem a potom se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití EtOAc (100 %) jako elučního činidal a získá se ve formě oleje 3-f2-(4-thiomorfoliny1)ethoxy!benzaldehvd.

9·

9 · * ««· : i ·ίί«

··· · t « I « · » · (C)

Směs 3-[2-(4-thiomorfolinyl)ethoxy]benzaldehydu (3,2 g,

12,75 mmol), l-cyklopentyl-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4karboxamidu (2,55 g) a xylenů se zahřívá přes noc při 160 °C. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a rozpouštědlo se odstraní až na olejovitý zbytek, který stáním krystalizuje. Tento produkt se zpracuje s horkým MeOH/Et2O, směs se ochladí, produkt se oddělí filtrací a promytím etherem se získá 0,51 g požadovaného produktu. Filtrát se zahustí ve vakuu a získá se 5,0 g 6,7dihydroderivátu, který se rozpustí v xylenech (25 ml), zpracuje se s paladiem na uhlíku a zahřívá se 3 hodiny při 110 °C. Pak se přidá další podíl paladia na uhlíku (1,5 g) a v zahřívání se pokračuje další 2 hodiny. Směs se pak zfiltruje přes CELÍTE ^R a z filtrátu se odstraní těkavé podíly. Zbytek se zpracuje s methanolem, produkt se oddělí filtrací a spojí se s 0,51 g dalšího podílu produktu získaného obdobným způsobem. Spojené frakce produktu se rekrystalizuji z EtOAc, promyjí se etherem a vysušením při 100 °C za vysokého vakua se získá 1-cyklopentyl3-ethy16-[3-f 2-(4-thiomorfo 1iny1)ethoxy 1 f enyl1pyrazolo f 3,4-dlpyrimidin-4-onu.

Příklad 42 (a)

Ke směsi 3-hydroxybenzonitrilu (4,76 g, 0,04 mol), K2CO3 (16,6 g, 0,12 mol) a DMF (100 ml) se v atmosféře argonu přidá 4-chlormethylpyridin-hydrochlorid ( 6,56 g, 0,04 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi dva dny, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a CH2CI2. Organická vrstva se promyje vodným NaOH 2 mol/1 (1 x 100 ml), solným roztokem a~p'O’tOnr^_S'e”vysušú—MgSOá“—Rozpouš-těd-l-o—se—ods-t-ranl «u/ V • 9 • 99 •

9

9 99 49 * 9 9 9 9 ·· 9 9 9 9 · 9 999 9 9

9 9 9 9

999 99 99 ve vakuu a získá se ve formě jantarově zbarvené pevné látky 9,0 g 3-(4-pyridinylmethoxy)benzoni trilu.

(b)

Směs 3-(4-pyridinylmethoxy)benzonitrilu (2,5 g, 0,012 mol) v 75% kyselině mravenčí (35 ml) se zpracuje s Raneyovým niklem (2 g) zahřívá se 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs zfiltruje přes SUPERCELL ^a, pH filtrátu se upraví na hodnotu 8-9 pomocí NaOH 5 mol/1, extrahuje se EtOAc (3 x 150 ml), spojené organické vrstvy se vysuší MgSO4, zfiltrují se a odstraní se těkavé podíly. Přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu za použití EtOAc (100 %) jako elučního činidla se získá 0,94 g (37 %) 3-(4-pyridinylmethoxy)benzaldehydu.

(c)

Směs 1-cyklopenty1-3-ethy1-5-amino-ΙΗ-pyrazo1-4-karboxamidu (2,7 g, 0,124 mol), 3-(4-pyridinylmethoxy)benzaldehydu (3,95 g, 0,0185 mol) a xylenů (100 ml) se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Přidá se další karboxamid (1 g) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku další dva dny. Pak se přidá 10% paladium na uhlíku (1 g) a směs se zahřívá další tři hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se katalyzátor odstraní filtrací, filtrát se zahustí ve vakuu a pevný zbytek se oddělí filtrací. Další produkt se získá zahuštěním matečných roztoků a spojené frakce produktu se rekrystali zují z ethylacetátu a získá se tak 1,66 g 1-cyklopenty1-3-ethy1-6-[3-f4-pyridinylmethoxvlfenylípy razolo[3,4-dlpyrimidin-4-onu o teplotě tání 230-232 °C.

Příklad 43 (a)

Směs 3-hydroxybenzaldehydu (3,66 g, 0,03 mol), K2CO3 (12,43 g, 0,09 mol) a CH3CN (100 ml) se míchá 1/2 hodiny při teplotě místnosti a potom se přidá N-methyl-2-chlormethylpiperidinhydrochlorid (5,49 g, 0,03 mol). Reakční směs se míchá až do ukončení reakce, potom se ve vakuu odstraní rozpouštědlo a zbytek se ozdělí mezi CHCI3 a vodu. Vodná vrstva se extrahuje CHCI3 (3 x 100 ml) a spojené organické vrstvy se zahustí ve vakuu a získá se 3-(l-methyl-3-hexahydroazepinyloxv)benzaldehyd.

(b)

Směs 3-(l-methyl-3-hexahydroazepinyloxy)benzaldehydu (0,79 g, 3,4 mol), 1-cyklopenty1-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4karboxamidu (0,5 g, 2,2 mmol), kyseliny methansulfonové (0,25 ml) a xylenů se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku.

Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se rozpustí v CH2CI2, přečistí se chřomatografií na sloupci silikagelu za použití nejprve etheru, potom acetonu a potom 0,5% Et3N/aceton jako elučního činidla a získá se tak 0,43 g (45 %) 1-cyklopenty1-3-ethy1-6f 3-(1-methyl-3-hexahydroazepinyloxy)feny11pyrazolo[3,4-d1~ pyrimidin-4-onu o teplotě tání 195-196 °C.

Příklad 44

Ke směsi l-cyklopentyl-3-ethyl-6-[3-[4-pyridinylmethoxyfenyljpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-onu (1,1 g) v kyselině octové (100 ml)/vodě (50 ml) se přidá PtO2 (200 mg). Potom se směs hydrogenuje při 50 psi za zahřívání (při nastavení na 40) po dobu '’č'tyř~hΌď^n“K'aΓtaΓ^yzá-toτ—s-e-pak—oďs-t-ra-n-í—f-i-l-t-r-ae-í-r—f-i-kt-ná-t—se• 4

·.

• ·* » « » « « · · *·· · • · • · zahustí a zbytek se rozdělí mezi NH4OH a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje se solným roztokem, vysuší se MgSOí. zfiltruje se a zahustí se. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použiti ethylacetátu jako elučního činidal a potom preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití ethylacetátu jako elučního činidla a po rekrystalizaci z EtOAc se získá 64 mg 1-cyklopentyl-3-ethy1-6-(3-hydroxyfenyl)pyrazolo Í3,4-d1pyrimidin-4-onu o teplotě tání 275-278 °C (za rozkladu).

Příklad 45 (a)

K míchanému roztoku 3-hydroxybenzaldehydu (8 g, 65 mmol), l-methyl-4~piperidinolu (7,5 g, 65 mmol), trifenylfosfinu (13,1 g, 65 mmol) a THF (100 ml) se přidá během 35 minut diéthylazodikarboxylat (11,4 g, 65 mmol) v THF (20 ml). Reakční směs se míchá v ledové lázni 3 hodiny a potom 5 dní při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a rozdělí se mezi CHCI3 (300 ml) a HC1 3 mol/1 (300 ml). Vodná vrstva se zahustí ve vakuu, zbytek se zpracuje s 10% K2CO3 a extrahuje se CHCI3 (2 x 100 ml). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se 7,4 g surového 3-(1-methy1-4-piperidinyloxy)benzaldehydu.

(b)

Směs 3-(l-methyl-4-piperidinyloxy)benzaldehydu (7,4 g), l-cyklopentyl-3-ethyl-5~amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (2 g) a xylenů (200 ml) se zahřívá za teploty zpětného toku 31 hodin a potom se míchá několik dní při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se přečistí chromatografií na sloupci TfrilTág-eďu^z^pOuž-i-t-í— etheru— (-400—%-)—a-Ž—1-0-%—me-t-ha-no-l-u/e-thar-u_ • 44 t* · ·· »· β · « 4 4 4 4 4 4 · 4 .«*·« 9 * * * · · * • « 4 4 V 4 4 Β « · * 4

449 444 4 · 4

44444 *4 444 44 44 jako elučního činidla a po rekrystalizaci z isopropanolu se získá 2,3 g 1-cyklopenty1-3-ethy1-6-Γ3~(1-methy1-4-piperidinyloxy)f enyl ] pyrazolo [3,4-dlpyrimidin-4-on-l/4 hydrátu,.

Příklad 46 (a)

K míchanému roztoku 2,4-difluorbenzonitrilu (25 g, 0,18 mol) v p-dioxanu (250 ml) v ledové lázni se přidá během 45minut ethoxid sodný (15 g, 0,22 mol). Reakční směs se míchá 2 hodiny jako taková a potom 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se zahustí ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu (200 ml) a CH2CI2 (400 ml) a okyselí se kyselinou octovou. Organická vrstva se oddělí, vysuší se MgSOí a zahuštěním ve vakuu se získá ve formě žlutého oleje 26,7 g směsi 2-ethoxy-4-fluorbenzoni trilu a 4-ethoxy-2-fluorbenzoni trilu.

(b)

Ke směsi benzonitrilů podle příkladu 46 (a) (26,5 g, 0,16 mol), imidazolu (11,5 g, 0,17 mol) a p-dioxanu (150 ml) ochlazené v ledové lázni se přidá během 30 minut NaH (6,8 g, 60% disperze v minerálním oleji). Reakční směs se míchá 1 hodinu jako taková a potom 24 hodin při teplotě místnosti, načež se nechá 24 hodin stát při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 (2 x 300 ml) a vodu (100 ml). Extrakty CluClž sespojí, zahustí se ve vakuu a přečištěním zbytku chromatografií na sloupci silikagelu za použití etheru (100 %) až 10% methanolu/etheru jako elučního činidla se získá 10,1 g 4-(1-imidazoly1)-2-ethoxybenzoni tr ilu o teplotě tání 134-136 °C.

• 44 ·* • 4 4 4 4 • · · ·♦ · * · · » 4 4 ♦ 4 4 » 4 • · · 4 4 4 4

• 4 4 »4 • 4 44< 4 ·

4 4 4

44 «4 44 (c)

Směs 1-cyklopenty1-3-ethy1-5-amino-lH-pyrazol-4-karboxamidu (1,5 g, 6,3 mmol), 4-(1-imidazolyl)-2-ethoxybenzonitrilu (1,5 g, mmol), NaH (0,84 g, 21 mmol, 60% disperze v minerálním oleji) a p-dioxanu (75 ml) se zahřívá 12 hodin na parní lázni a potom se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se pak okyselí kyselinou octovou, zahustí se ve vakuu a ke zbytku se přidá voda. Oddělí se gumovitá , pevná látka, promyje se vodou, vysuší se, přečistí se chromatografií na sloupci silikagelu za použití etheru (100 %) až 15% methanolu/etheru jako elučního činídal a po rekrystalizaci z acetonitrilu se získá 0,78 g (36 %) 1-cyklopenty 1-3-ethy 1-6- f 4- ( 1-imidazolyl)-3-ethoxyfeny11pyrazolo f 3,4—dlpyrimidin-4-onu o teplotě tání 204-206 °C.

Příklad 47

Provede se postupem obdobným postupu uvedenému v příkladu 1 (c) s tím, že místo l-cyklopentyl-3-ethyl.-5-amino-lH-pyrazol-4karboxamidu se použije 1-terc.butyl-3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol4-karboxamid a místo 2-propoxybenzaldehydu se použije 2,4,6-trimethylbenzaldehyd a tímto postupem lze připravit 1-terc.butyl3- ethyl-6-f 2,4,6-trimethylfeny1 feny! 1 pyrazolo f3,4-dlpyrimidin4- on.

Příklad 48

Provede se postupem obdobným postupům uvedeným V příkladu 1 (b) a (c) s tím, že v v části 1 (b) se místo 1-cyklopentyl3-ethyl-5-amino-lH-pyrazol-4-karbonitrilu se použije 1-cyklopentyl-3-fenylmethyl-5-amino-lH-pyrazol-4-karbonitri 1 a že tímto postupem lze připravit:

♦ ·♦ ·» «· < · · · • ·*· · · • · * tf * ► * · » « »

(a)

1-cykíopentyl~3-fenylmethyl-5-amino-ΙΗ-pyrazol-4-karboxamid.

(b) l-cyklopentyl-3-fenylmethyl-6-(2-propoxyfenyl)pyrazolof3,4d]-pyrimidin-4-on.

Výsledky biologických zkoušek

Ve standardních biologických zkouškách bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají inhibiční aktivitu na c-GMR-PDE V ( dříve označovaný c-GMP-PDE I) a jsou proto vhodné pro léčbu srdečního selhání a hypertense. Také bylo zjištěno, že sloučeniny vzorce I, v kombinaci s dusičnany jsou vhodné pro reverzi nebo snížení dusičnany vyvolané tolerance a jsou proto vhodné pro léčbu angíny pectoris, městnavé choroby srdeční a infarktu myokardu.

V buňkách savců bylo identifikováno více isozymických forem cyklické nukleotid fosfodiesterasy (PDE). Tyto isozymy hydrolyzují cyklický adenosin monofosfat (cAMP) a/nebo cyklický guanosin monofosfat (cGMP) na převážně biologicky inaktivní 5'-nukleotid fosfáty. Zvýšení intracelulárního cGMP v cévním hladkém svalu spouští kaskádu událostí které vedou k redukci svalového tonu, zatímco zvýšení cGMP v buňkách renálního tubulu stimuluje natriuresu a diuresu. Cévní hladký sval a renální buňky obsahují isozymovou fosfodiesterasu která má nízkou hodnotu Km (1 μΜ) pro hydrolýzu cGMP. Tento isozym je označován jako cGMPPDE nebo cGMP-PDE V (dříve byl označován jako cGMP-PDE I, protože je obsažen v prvním maximu aktivity PDE při eluci z aniontové 'i'brTťóměiri'č'ov'é“S'e'ph'a'rosové·—pry-s-k-y-ř-i-ce—p-ř-i—koncen-t-r-ac-i—oc-tanu_ v

sodného mezi 150-200 mM). Inhibice ísozymu cGMP-PDE je tedy realizovatelný subcelulární mechanismus, který zvýšením cGMP může poskytnout snížení celkového periferního odporu a stimulaci natriuresy a diuresy. Vývoj v oblasti cGMP-PDE inhibitorů znamená také přiblížení se k objevu látek, vhodných pro léčbu srdečního selhání a hypertense. Například se předpokládá, že sloučeniny s vysokou inhibiční potencí na cGMP-PDE snižují krevní tlak a vyvolávají natriuresu a diuresu.

Inhibiční účinnost na c-GMP-PDE V reprezentativních sloučenin podle vynálezu se prokazuje následujícím postupem:

Uvedený cGMP-PDE a další isozýmy se izolují z kardiovaskulárních tkání (srdce a aorta) různých druhů živočichů a člověka chromatografi i na aniontových měničích a afinitní chromatografií podle práce Silvera a sp., Sec.Messeng.Phos. 13:13-25, 1991; PDE aktivita za přítomnosti nebo absence testovaných sloučenin se stanoví v podstatě způsobem uvedeným v práci Thompsona a sp., Adv.Cyclic Nucleotide Res. 10:69-92.

Pro stanovení potence a selektivity testovaných sloučenin jako inhibitorů PDE se sloučeniny sledují z hlediska jejich účinku na hydrolýzu cyklického nukleotidu při 10 pM. Jestliže je zjištěna > 50% inhibice aktivity PDE, stanoví se hodnota ICso (koncentrace sloučeniny působící 50% snížení aktivity PDE) a odpovídají 95% konfidenční intervaly. Hodnoty IC50 se vypočtou z křivek koncentrace-odezva způsobem popsaným v práci autorů Tallarida, Murray, Manual of Pharmacologic Calculations with Computer Programs, Proceduře 8, Graded Dose-response, str.14-19, SpringerVerlag, New York, 1981.

V následující tabulce je uveden souhrn výsledků testování reprezentativních sloučenin podle vynálezu.

I • 4 · V » W * v v «

4« 4 · · * 4 · ♦ «*»· 4 4 4 »44«

4' 4 4 » 4 4 4 4 4 4 4 · 4

444 «44 *44

444 44 44 444 44 44

Příklad č (c) δ (a) (b) (b) (c) (b) (b) (c) (b) (b) (b) 21 (b) (c) (c) (b) (c) ’2'7”(č)· procenta inhibice cGMP-PDE V při dané μΜ hodnotě nebo ICso (nM)

7/3*

250

200

5.8 87

1,6 % (10 μΜ) nebo 20 % (1 μΜ) 410/430® % (1 μΜ) nebo 32 % (0,1 μΜ)

4.9 % (10 μΜ) nebo 15 % (1 μΜ) 2700/4500* % (1 μΜ) nebo 30 % (0,1 μΜ)

107

810

500 % (10 μΜ) nebo 19 % (1 μΜ) nebo 780 ηΜ % (0,1 μΜ) nebo 19 % (1 μΜ) nebo % (10 μΜ)

370

140

540

130

14/51* % (1 μΜ) —73~%—(-1—μΜ-)—nebo-—2-1—%—(-0—Ι—μ-Μ-)• ·* ·«

28		40	%	(l μΜ)
29	(b)	53	%	(1 μΜ) nebo 9	%	(0,1 μΜ)
31		61	%	(1 μΜ) nebo 31	%	(0,1 μΜ)
32		47	%	(1 μΜ) nebo 23	%	(0,1 μΜ)
33		56	%	(1 μΜ) nebo 21	%	(0,1 μΜ)
34	(b)	56	%	(0,1 μΜ) nebo	28	% (0,01	μΜ)
35	(b)	58	%	(0,1 μΜ) nebo	13	% (0,01	μΜ)
36		0	%	(0,1 μΜ) nebo	4 J	& (1 μΜ)
37	(b)	73	%	(1 μΜ) nebo 31	%'	(0,1 μΜ)
38	(b)	63	%	(0,1 μΜ) nebo	11	% (0,01	μΜ)
39		65	%	(0,1 μΜ) nebo	24	% (0,01	μΜ)
40	(d)	74	%	(1 μΜ) nebo 47	%	(0,1 μΜ)
41	(c)	56	%	(1 μΜ) nebo 46	%	(0,1 μΜ)
42	(C)	56	%	(0,1 μΜ) nebo	25	% (0,01	μΜ)
43	(b)	75	%	(1 μΜ) nebo 41	%	(0,1 μΜ)
44		56	%	(1 μΜ) nebo 29	%	(0,1 μΜ)

(c) % (0,1 μΜ) nebo 76 % (1 μΜ) nebo 90 % (10 μΜ) nebo 18 nM * Takto označená čísla znamenají hodnoty IC50 (nM) v samostatných experimentálních stanoveních.

Antihypertensivní účinnost reprezentatitvních sloučenin podle vynálezu se prokazuje následujícím způsobem:

Spontánně hypertensivní krysy (SHR) se anestezují pentobarbitalem sodným (SO mg/kg i.p.) a jsou jim zavedeny katetry do do dolní duté žíly a břišní aorty pro podávání léčiv a sledování arteriálního tlaku a tepové frekvence. Po dvou dnech k zotavení po chirugíckém zákroku se provedou v 5 minutových intervalech u těchto krys při vědomí tři měření základního krevního tlaku. Sloučeniny určené k testování nebo vehikulum se pák~Wďarj'í~Í'ntravenOsně—na- d-á-v-ee-Z-á-v-i-s4-ým~z-púsobem_C0.,.3^L0„mg_ z

··« »»·* · * · Φ • ·»· > · φ φ φ Φ · t_a ··· » · · · · · · · ta» »»« * a é ··· ·· ·· ·«· «· ·· baze/kg) za kontinuálního měření arteriálního tlaku na polygrafu. Odezva středního arteriálního tlaku se měří 5 minut po podání každé dávky testované sloučeniny v další kumulované dávce. Odezva na každou dávku testované sloučeniny se vypočte jako rozdíl od průměru tří měření základního tlaku.

V následující tabulce jsou shrnuty výsledky testování reprezentativních sloučenin podle vynálezu.

ť. - _s

SHR i.v.

% změny středního arteriálního tlaku

Příklad č.	při	podání dávky v	mg/kg	nebo ED25 (mg/kg)
1 (c)	-5 %	Cl mg/kg)
3	-7 %	(1 mg/kg)
4	-13 %	(10 mg/kg)
5	-8 %	(1 mg/kg)
6	-1 %	(10 mg/kg)
8 (a)	5,7	nebo -35 % (10	mg/kg)	nebo
	-20 %	(3 mg/kg) nebo	-81 %	(30 mg/kg, p.o.)
9 (b)	-19 %	(10 mg/kg)
13 (b)	9,5	nebo -58 % (30	mg/kg,	p.o.) nebo
	-19 %	(3 mg/kg) nebo	-14 %	(1 mg/kg) nebo
	-11 %	(0,3 mg/kg)
19 (b)	12,5	nebo -19 % (10	mg/kg)
21	-1 %	(10 mg/kg)
22 (b)	17,9	nebo -18 % (10	mg/kg)
24 (c)	12,7	nebo -21 % (10	mg/kg)	nebo
	-13 %	(3 mg/kg)
25 (b)	4,5	nebo -38 % (10	mg/kg)	nebo
	-27 %	(3 mg/kg) nebo	-18 %	(1 mg/kg) nebo
	-18 %	(10 mg/kg p.o)

vr ví účinnost reprezentativních sloučenin podle vynálezu pro reverzi nebo snížení dusičnany vyvolané tolerance se prokazuje následujícím způsobem:

Spontánně hypertensivní krysy (ve stáří 17-25 týdnů) se uvedou opakovaným podáním vysokých dávek nitroglycerinu (100 mg/kg, s.c., 3 x/denně, tři po sobě jdoucí dny) do nitrogylcerintolerantního stavu. K potvrzení tolerance, se zvířatům podají intravenosně provokační dávky nitroglycerinu v rozmezí 1-300 pg/kg a zaznamenají se maximální změny středního arteriálního tlaku (MAP) pro každou dávku. Skupinám tolerantních krys se potom 5-10 minut před podáním provokačních dávek nitroglycerinu podají intravenosně sloučeniny podle vynálezu (tolerantní předem ošetřená skupina) nebo vehikulum (NaOH 0,5 mol/1) (tolerantní skupina předem ošetřená vehikulem). Podání provokačních dávek nitrogylcerinu netolerantním krysám (netolerantní skupina) způsobí dávkově závislé snížení MAP v rozmezí 10 až 40 mm Hg. Podání provokačních dávek nitroglycerinu tolerantní skupině předem ošetřené vehikulem vede k významnému snížení hypotensivní odezvy. Podání provokačních dávek nitroglycerinu tolerantní skupině předem ošetřené sloučeninami podle vynálezu (tolerantní předem ošetřená skupina) vede k různým stupňům obnovení hypotensivní odezvy. Vypočte se plocha pod křivkou dávka-MAP pro netolerantní skupinu, tolerantní skupinu předem ošetřenou vehikulem a tolerantní přerem ošetřenou skupinu. Procenta reverze dusičnany vyvolané tolerance se vypočtou ze vztahu:

procenta reverze = (AUCtoi-pre -AUCto i-veh)/ (AUCnetol -AUCto 1-veh) X 100 ve kterém •ΑυθϊΓβ'ΓοΊ—^ρΊ-Ο'οΗ a—p o d—kři-v ko u-d á vka-MA-P-u—netO-l-er ant-ní• <

4 • 4 4 4 • 4 44

4 4 4

4 « skupiny.

AUCtoi-veh = plocha pod křivkou dávka-MAP u tolerantní skupiny předem ošetřené vehikulem.

AUCtoi-pre = plocha pod křivkou dávka-MAP u tolerantní předem ošetřené skupiny.

Procenta reverze 100 % nebo více znamenají úplný zvrat dusičnany vyvolané tolerance, zatímco procenta reverze 0 % indikují, že k žádné reverzi dusičnany vyvolané tolerance TiédbsttfT“ V’nďs’1 odu jící-tabuTce-»j sou- shrnu ty-v-ýs 1 edky—te s t ován L————— reprezentativních sloučenin podle vynálezu:

příklad	dávka (mg/kg)	procenta (%) reverze dusičnany vyvolané tolerance
6	1,0	49
8 (a)	0,3	5
13 (b)	0,3	58

Sloučeniny podle vynálezu lze zpracovat pro farmaceutické použití běžnými farmaceutickými způsoby, dobře v oboru známými; t.j. přípravou farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli společně s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči, pomocnými látkami, ředidly nebo vehikuly, pro orální podání v pevné nebo tekuté formě, pro parenterální podání, topické podání nebo pro inhalační podání ve formě aerosolu a podobně.

Pevné kompozice pro orální podání zahrnují lisované tablety, pilulky, prášky nebo granule. V těchto pevných kompozicích se účinná látka smísí s nejméně jedním inertním ředidlem jako je škrob, uhličitan vápenatý, sacharosa nebo laktosa. Tyto kompozice mohou—t-aké—o-bsaho-v-a-t—da-l-šú—Lá-tky.,—i-i.né—n.e.ž„j.s.o_u_in.ertní ředidla, • · • · • «» • · ♦ · » » ·· ··· · « » » » například kluzné látky jako je stearan horečnatý , talek a podobně.

Tekuté kompozice pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury obsahující inertní ředidla v oboru běžně používaná jako je voda a tekutý parafin. Kromě inertních ředidel tyto kompozice mohou také obsahovat pomocné látky, jako jsou smáčecí prostředky, suspendační prostředky, sladidla, čichová a chuťová korigens a konz ervačn 1 ^pTí s ady r^Do^obT asi i— vynálezu* jsou-rovně ž~zahr nut y—————— tobolky pro orální podání, připravené z absorbovatelného materiálu jako je želatina, obsahující uvedenou účinnou látku s přídavkem nebo bez přídavku ředidel nebo přísad.

Přpravky podle vynálezu pro parenterální podání zahrnují sterilní vodné, vodně-organické a organické roztoky, suspenze a emulze. Příklady organických rozpouštědel nebo suspendačních médií jsou propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje jako je olivový olej a organické estery vhodné pro injekční podání jako je ethyloleat. Tyto kompozice mohou také obsahovat pomocné látky jako jsou stabilizační přísady, konzervační přísady, smáčecí přísady, emulgační a dispergační činidla.

Přípravky podle vynálezu pro topické podání nebo pro podání inhalací ve formě aerosolu zahrnují rozpuštěnou nebo suspendovanou sloučeninu podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelném vehikulu jako je voda, vodný alkohol, glykol, olejový roztok nebo emulze voda-olej a podobně.

Je-li to žádoucí lze dále sloučeniny podle vynálezu včlenit do systémů s protrahovaným uvolňováním nebo cíleným transportem jako jsou polymerní matrice, liposomy a mikrosféry.

» 9 9 ► 9 9«

9 9 «

9 «

99

Obsah účinné látky v procentech v těchto přípravcích může být různý, tak aby se docílilo vhodného dávkování. Dávka podaná danému pacientovi je opět variabilní a závisí na klinickém posouzení za použití následujících kritérii: způsob podání, doba léčby, velikost a fyzický stav pacienta, potence účinné látky a reakce pacienta na tuto látku. Efektivní dávku účinné látky lze tak snadno stanovit klinickým lékařem po zvážení všech kritérií a po jeho nej lepším rozhodnutí ve prospěch pacienta.

Claims (24)

1. NÁROKY

   1. Sloučenina vzorce ve které

   R¹ znamená terc.butyl nebo cyklopentyl;

   R³ znamená nižší-alkyl nebo fenyl-nižší-alkyl; a

   R⁶ znamená fenyl nebo fenyl substituovaný jedním až třemi substituenty, které mohou mít stejný nebo různý význam, vybranými ze skupiny zahrnující nižší-alkoxy, nižší-alkyl, hydroxy, 1-imidazolyl, nižší-alkylenoxy, di-nižší-alkylamino-nižšíalkoxy, 4-morfolinyl-nižší-alkoxy, nižší-alkoxykarbonyl-nižšíalkoxy, karboxy-nižší.-alkoxy, trif luormethyl,

   1-piperidinyl-nižší-alkoxy, 1-pyrrolidinyl-nižší-alkoxy, nitro, halogen, amino, -(CH2)2O-, nižší-alkylsulfonylamino, nižší-alkoxy-nižší-alkoxy, nižší-alkenyl, di-nižší-alkylamino, -OCH(CH3)CH2-, 4-morfolinylkarbonyl-nižší-alkoxy, 4-thiomorfolinyl-nižší-alkoxy, pyridiny1-niŽŠí alkoxy, 1-nižšíalkyl -3-hexahydroazepiny1 oxy, a 1-ni žší-alkyl-4-piperidinyl-oxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a/nebo jejich hydráty.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 ve které R¹ znamená cyklopentyl

   Ob • t· ·

   M · · 9 • 999 9 9

   9 * 9 β 9 9 • * · · 9 ··♦ >· ·· • 99 ·· ·· 9 9 * 9 • 9 9 »9 • 9 9« 9 9 9 • 9 9

   999 ·· 99 a R³ znamená nižší alkyl.
3. 3. Sloučenina podle nároku 2 ve které R^{3 5} znamená methyl nebo ethyl.
4. 4. Sloučenina podle nároku 3 ve které R⁶ znamená fenyl nebo fenyl substituovaný jednou až dvěma skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, vybranými· ze skupiny zahrnu j í cí nižší-alkoxy, nižší-alkyl, hydroxy, 1-imidazolyl, nižší-aikenyloxy, di-nižší-alkylamino-nižší-alkoxy, 4-morfolinylnižší-alkoxy, nižší-alkoxykarbonyl-nižší-alkoxy, karboxynižší-alkoxy, trifluormethyl, 1-piperidinyl-nižší-alkoxy, 1-pyrro1idinyl-nižší-alkoxy, nitro, halogen, amino, -(ΟΗζ)2θ-, ni žš í-alky1 sulf ony lamino, ni žš í-alkoxy-ni žš í-alkoxy, nižší-alkenyl, di-nižší-alkylamino, -OCH(CH3)CH2-, 4-morfolinylkarbonyl-nižší-alkoxy, 4-thiomorfo 1inyl-nižší-alkoxy, pyridinyl-nižší-alkoxy, 1-nižší-alkyl-hexahydroazepiny1oxy, a

   1-nižší-alky1-4-piperidinyloxy.
5. 5. Sloučenina podle nároku 4 ve které R⁶ znamená fenyl nebo fenyl substituovaný jednou až dvěma skupinami, které mohou mít stejný nebo různý význam, vybranými ze skupiny zahrnující methoxy, ethoxy, propoxy, methyl, hydroxy, 1-imidazolyl, CH2=CHCH2O-,

   2-(dimethylamino)ethoxy, 3-(dimethylamino)propoxy, 2-(4-morf oliny1)ethoxy, 3-(4-morfoliny1)propoxy, ethoxykarbonylmethoxy, karboxymethoxy, trifluormethyl, 2-(1-piperidinyl)ethoxy, 2-(lpyrrolidinyl)ethoxy, nitro, chlor, amino, -(CH2)2O-, methylsulfonylamino, 2-(methoxy)ethoxy, CH2=CH2CH2-, diethylamino, -OCH(CH3)CH2-, 4-morfo 1iny1-karbonylmethoxy, 2-(4-thiomorfolinyl)ethoxy, 4-pyridinylmethoxy, l-methyl-3-hexahydroazepinyloxy, a 1-methy1-4-piperidinyloxy.

   '
6. 6. Sloučenina poďl e nároku 5 vybraná ze skupiny zahrnující :

   ϋϋ • ♦· 9« 9 • 9 9 9 • 9 β

   9 9 «

   99 9 9 9 • 9

   9 *

   9 9

   0 9 9

   9 9

   9 4 • 99 99 ·* 9 9 9 9

   4 · 4 49

   4 0 9999 9

   4 4 4 4 •44 »4 49

   1-cyklopenty1-3-ethy1-6-(2-propoxyfeny1)pyrazolo[3,4-d] pyrimindin-4-on,

   1-cyklopenty1-3-ethy1-6-[4-(1-imidazolyl)feny1]pyrazolo[3 j 4-dl pyr i. mi ndi n-4-on .

   1-cyklopenty1-3-ethy1-6-[3-(2-(4-morfo 1inyl)ethoxy)feny1]pyrazo1 o[3,4-d]pyrimindin-4-on, i-cyk1 op e n ťy1 - 3 - e t hy 1 - 6 - [ 2 - e t ho xy - 4 -(l-imidazolyl)f enyl ]pyrazolo[3,4-d]pyrimindin-4-on a

   1-cyklopenty1-3-ethy1-6-[2-(CH2=CHCH2O)fenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimindin-4-on.
7. 7. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1 společně, s farmaceuticky vhodným nosičem, pomocnou látkou, ředidlem nebo vehikulem.
8. 8. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 2 společně s farmaceuticky vhodným nosičem, pomocnou látkou, ředidlem nebo vehikulem.
9. 9. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 3 společně s farmaceuticky vhodným nosičem, pomocnou látkou, ředidlem nebo vehikulem.
10. 10. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 4 společně s farmaceuticky vhodným nosičem, pomocnou látkou, ředidlem nebo vehikulem,
11. 11. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle náToku 5 spoFecňe s f armaceuffčky vhodným nosičem, pomocnou ·♦ « • · · ··· « • · · · · · • · · · ·

    O H « 9 9 9 * 9 9 · • ·»· 9 9

    9 9 9

    9 9 9 9 látkou, ředidlem nebo vehikulem.
12. 12. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 6 společně s farmaceuticky vhodným nosičem, pomocnou látkou, ředidlem nebo vehikulem.

    .υ
13. 13. Způsob inhibice cGMP-fosfodiesterasy v organismu savců, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému organismu.
14. 14. Způsob inhibice cGMP-fosfodiesterasy v organismu savců, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 2 uvedenému organismu.
15. 15. Způsob inhibice cGMP-fosfodiesterasy v organismu savců, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 3 uvedenému organismu.
16. 16. Způsob inhibice cGMP-fosfodiesterasy v organismu savců, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 4 uvedenému organismu.
17. 17. Způsob inhibice cGMP-fosfodiesterasy v organismu savců, který zahrnuje podání účinného množství, sloučeniny podle nároku 5 uvedenému organismu.
18. 18. Způsob inhibice cGMP-fosfodiesterasy v organismu savců, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 6 uvedenému organismu.
19. 19. Způsob léčby srdečního selhání a/nebo hypertense organismu savců, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému organismu.

    «9 oo • * «9

    99 · 9 9

    9 99« 9 9

    9 9 9 9 9 9

    9 9 · 9 9

    999 99 99 • 99 99

    9 « 9 9 9 · • * 9 99

    9 9 9999 • 9 9 9

    9*9 99 99
20. 20. Způsob léčby srdečního selhání a/nebo hypertense organismu savců, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 2 uvedenému organismu.
21. 21. Způsob léčby srdečního selhání a/nebo hypertense organismu savců, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 3 uvedenému organismu.
22. 22. Způsob léčby srdečního selhání a/nebo hypertense orgarífsmu savců“ který 'záhrhujepodέΐΓΓΊϊ'δinného množství sloučeniny podle nároku 4 uvedenému organismu.
23. 23. Způsob léčby srdečního selhání a/nebo hypertense organismu savců, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle nároku 5 uvedenému organismu.
24. 24. Způsob organismu savců, sloučeniny podle léčby srdečního selhání a/nebo který zahrnuje podání účinného nároku 6 uvedenému organismu/.

    hypertense množství

    Česká republika