SK15322001A3 - 1-Aminotriazolo[4,3-a]chinazolin-5-óny a/alebo -5-tióny inhibujúce fosfodiesterázu IV - Google Patents

1-Aminotriazolo[4,3-a]chinazolin-5-óny a/alebo -5-tióny inhibujúce fosfodiesterázu IV Download PDF

Info

Publication number
SK15322001A3
SK15322001A3 SK1532-2001A SK15322001A SK15322001A3 SK 15322001 A3 SK15322001 A3 SK 15322001A3 SK 15322001 A SK15322001 A SK 15322001A SK 15322001 A3 SK15322001 A3 SK 15322001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
triazolo
quinazolin
bromo
pyrrolidin
azepan
Prior art date
Application number
SK1532-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Gaudilliere
R�Mi Lavalette
Charles Andrianjara
Francine Breuzard
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK15322001A3 publication Critical patent/SK15322001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

1-amínotriazolo[4,3-a]chínazolín-5-ony a/lebo -5-tióny inhibujúce fosfodiesterázu IV
Oblasť techniky
Vynález se vzťahuje na nové 1-amínotriazolo[4,3-a] chinazolin-5-ony a/lebo -5-tióny, ktoré sú vhodné na prípravu liečiv na liečenie chorôb zahrnutých v skupine chorôb liečených inhibítorom fosfodiesterázy-4. Uvedené liečivá sú vhodné hlavne ako protizápalové prostriedky, antialergiká, bronchodilatátory, antiastmatiká alebo inhibítory TNFa.
Doterajší stav techniky
Cyklický adenozín-3', 5'-monof osf át (cAMP) je všadeprítomný intracelulárny sekundárny posol, ktorý je prostredníkom medzi prvým poslom (hormón, neurotransmiter, autokoid) a funkčnou bunkovou odozvou; prvý posol stimuluje príslušný enzým, majúci funkciu syntetizovať cAMP; cAMP, a potom v závislosti od konkrétnych buniek potom zasahuje do viacerých funkcií: metabolických, kontrakt!Iných alebo sekréčnych.
Účinky cAMP končia degradáciou pôsobením cyklického nukleotid-fosfodiesterázami, čo sú intracelulárne enzýmy katalyzujúce hydrolýzu uvedeného cyklického nukleotidu na inaktívny adenozín-5'-monofosfát.
U cicavcov sa rozlišuje nejmenej sedem hlavných rodín cyklický-nukleotid-fosfodiesteráz (PDE), číslovaných od 1 do 7 a zaradených podľa ich štruktúry, kinetických vlastností, špecifickosti na substrát alebo citlivosti k efektorom (Beavo J.A. a sp., (1990), Trends Pharmacol.Sci 11. 150-155; Beavo J.A. a sp. (1994), Molecular Pharmacol. 4 6, 399-405). Enzýmy PDE4 sú špecifické pre cAMP.
Je známych niekoľko zlúčenín, ktoré sú nešpecifickými inhibítormi fosfodiesterázy, a inhibujú niekoľko rodín enzýmov. Takými zlúčeninami sú určité metylxantíny, ako je teofylín. Tieto zlúčeniny majú nízky terapeutický index, hlavne s prihliadnutím na ich účinky na druhy PDE nachádzaúce sa v iných bunkách, ako sú bunky cielené. Naopak, rôznymi farmakologickými prostriedkami je možno selektívne inhibovať určité rodiny PDE: hydrolýza cyklických nukleotidov sa tak spomaľuje a ich koncentrácia se tak zvyšuje len v bunkách, ktoré obsahujú druh PDE, citlivý pre daný inhibítor.
Špecificky výhodná je táto inhibícia u fosfodiesteráz 4 (PDE4), ktoré boli zistené v mnohých tkanivách, zahŕňajúcich tkanivá nervového systému, srdca, vaskulárneho endotélia, vaskulárního hladkého svalu a dýchacích ciest a myeloidných a lymfatických systémov.
Zvýšenie cAMP v bunkách v zápalovom mieste inhibuje ich aktiváciu: inhibíciu syntézy a uvoľnenie mediátorov v mastocytoch, monocytoch, polymorfonukleárnych eozinofiloch a bazofiloch, inhibíciu chemotaxie a degranulácie polymorfonuklárnych neutrofilov a eozinofilov, inhibíciu proliferácie a diferenciácie lymfocytov.
Cytokíny, hlavne TNF a interleukíny produkované rôznymi druhmi leukocytov, ako sú T-leukocyty a polymorfonukleárne eozinofily majú význam úlohu v spúšťacom mechanizme zápalových prejavov, hlavne ako odpoveď na stimuláciu alergénom v dýchacích cestách.
Okrem toho cAMP znižuje tonus vlákien hladkého svalu v dýchacích cestách; inhibítory PDE4 tak vyvolávajú bronchorelaxáciu.
Chronická obštrukčná plúcna choroba (COPD) je chronický patologický stav s pomalým vývojom, ktorý je charakterizovaný obštrukciou dýchacích ciest (spojenú so zápalom dýchacích ciest a zvýšeným počtom neutrofilov). Zhoršenie pulmonálnej »
funkcie je z najväčšej časti nevratné (aj keď liečbou bronchodilatátormi sú možne určité zlepšenia).
Klinicky sa chronická obštrukčná plúcna choroba môže prejavovať rôzne podlá závažnosti choroby od formy prejavujúcej sa jednoduchou chronickou bronchitídou bez obmedzenia kapacity plúc, až do stavu s vysokým obmezením kapacity plúc s chronickou respiračnou inzuficienciou. Hlavné klinické príznaky pacientov trpiacich chronickou obšstrukčnou plúcnou chorobou zahŕňajú chronickú bronchitídu a/lebo emfyzém (spojené so zápalom dýchacích ciest a/lebo zvýšeným počtom neutrofilov).
V priebehu posledných rokov boli navrhnuté prostriedky, ktoré patria do selektívnej druhej generácie inhibítorov· fosfodiestrázy-4, ktoré sú velmi účinné pri liečení chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (viď, medzi iným, Doherty,
Chemical Biology 1999, 3:466-473; Mohammed a sp., Antiinflammatory & Immunodilatory Investigational Drugs 1999 l(l):l-28; Schmidt a sp., Clinical and Experimental Allergy,
29, supplement 2, 99-109) . Na .liečenie chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby bol navrhnutý inhibítor PDE4 Ariflo, ktorý je účinný pri orálnom podaní (viď, medzi iným: Nieman a sp., Am. J. Respir. Crit. Čare Med. 1998, 157:A413; Underwood a sp., Eur. Respir. J. 1998, 12:86s; Compton a sp., Am. J.Respir. Crit. Čare Med. 1999, 159:A552. Viď taktiež Comptonova prednáška na odbornom stretnutí European Respirátory Society ktoré sa konalo 12.októbra 1999 v Madride a na Torphyho a Underwooda na 4.svetovej konferencii o zápaloch, konanej od 27. do 30 júna 1999 v Paríži. Ariflo je teraz v štádiu klinických skúšok na liečbu chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby vo fáze III klinických skúšok. No aj tak je potrebné upozorniť, že Ariflo má viacero nedostatkov. Špecificky boli opísané významné nežiadúce účinnky, ako je nausea a zvracanie po podaní jednej dávky 20 mg (viď Murdoch a sp., Am. J.
Respir. Crit. Čare Med. 1998, 157.Ά409). Výskyt nežiadúcich účinkov pri takých nízkych dávkách bude obmezovať použitie Ariflo, bude zabraňovať používaniu jednodávkových foriem na denné užívanie a.jeho podávanie potom bude príčinou nepohodlia pre pacienta.
Osteoporóza je choroba charakterizovaná úbytkom kostnej hmoty a stratou skeletálnej stavby, ktoré vedú k fraktúre kosti. Uvedenou chorobou trpí mnoho žien po menopauze a u mnohých pacientov sa vyvíja .
Sú známe dva rôzne typy kostných buniek: osteoblasty, které sa zúčastňujú na tvorbe kosti; a osteoklasty, ktoré majú svoju úlohu v resorpcii kostí. Konkrétnejšie, kostná hmota je výsledkom súčtu tvorby kosti osteoblastami a resorpcie kosti osteoklastami. Z toho vyplýva, že zlúčeniny, ktoré inhibujú kostnú resorpciu indukovanú osteoklastami,sú účinné pri liečení osteoporózy.
Kalcitonín, bifosfonáty a celkom nepochybne estrogény patria k prostrieedkom, potláčajúcim resorpciu a klinicky sa používajú. Taktiež zlúčeniny, ktoré stimulujú tvorbu kosti osteoblastami jsou perspektívnzmi prostriedkami na liečbu osteoporózy (viď Yoshihiro a sp., Jpn. Pharmacolog. 1999, 79,
477-483).
V posledných rokoch sa realizoval rozsiahly výskum s cieľom nájsť účinné inhibitory PDE4. To je na druhej strane obtiažne preto, že mnoho potenciálnzch inhibítorov PDE4 nie je bez účinnosti na fosfodiesterázy ďalších rodín.
V súčasnosti predstavuje hlavný problém nedostatok selektivity inhibítorov PDE4, určujúci rozsah funkcií regulovaných cAMP. Existuje teda nevyhnutnosť účinných a selektívnych inhibítorov PDE4, tj. inhibítorov, ktoré nepôsobia na PDE zo skupiny ďalších rodín.
V európskom patente EP 0076199 sú opísané zlúčeniny nižšie uvedeného všeobecného vzorca:
kde R a R' môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, halogén, Ci-galkyl, alkoxy alebo nitro; Y znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, C3-ecykloalkyl, C2-4alkenyl, aryl alebo aralkyl a B znamená (CH2)n kde n=l,2,3, alebo CH(CH3). Uvedené zlúčeniny sa navrhujú na liečenie astmy, bronchitídy a alergických chorôb.
V patente DDR 158 549 sú opísané zlúčeniny nižšie
kde Ri znamená H, alkylovú alebo arylovú skupinu; R2 a R3 znamenajú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, alkyl, halogén, OH, SH, O-alkyl alebo S-alkyl; Rs znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej H, alkyl, halogénalkyl, OH, SH, O-alkyl, S-alkyl, SO2-alkyl, NH2, SCN, aryl alebo (CH2)nCOOalkyl a n=0 až 2. Uvedené zlúčeniny sú navrhnuté ako diuretiká a antianafylaktiká.
V J.Prakt.Chem., 1990, 332(5), 629-39,v práci autorov Ram a sp., sú opísané zlúčeniny nižšie uvedeného všeobecného
Uvedené zlúčeniny sú navrhnuté . na liečenie hypertenzie.
Podstata vynálezu
Vynález sa vzťahuje na a/lebo -5-tióny všeobecného triazolo[4,3-a]chinazolin-5-óny vzorca (I) alebo (II):
kde dusíku v
I (I) a (II) sú polohové polohe 3 alebo 4, a kde
- Aj znamená O alebo S;
- Xi a X2 ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam znamenajú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej:
- vodík, hydroxy, halogén, amino, nitro, merkapto, kyan alebo karboxy, nižší alkyl, nižší alkoxy alebo -S(O)mRg, kde m znamená 0, 1 alebo 2 a Rg znamená nižší alkyl, s prípadnou substitúciou jedným alebo viacerými atómami halogénu,
- -CO-Q1-Q2-Q3 kde
- Qi znamená: jednoduchú väzbu, -0-,
-Nq2 .¾ alebo (CH2)p / \
-(CH^-N kde p znamená celé číslo v rozmedzí od 0 do 3 a Zi znamená CH, N, 0 alebo S,
- £>2 znamená:
a) -(CH2)q-, kde q znamená 0,1, 2, 3 alebo 4, alebo
b) - (CH2-CH2-O) r-, kde r znamená 2, 3 alebo 4, a
- Q3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej: -H,
-OH, nižší alkoxy, -O-CO-X3, -NHX3 alebo /¾ : .....
X4 kde X3 a X4 môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú nižšiu alkylovú skupinu, pričom je možné, že X3 a X4 sú spojené a tvoria kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov, zvolených zo skupiny O, S a N,
NH-Ri kde Ri znamená nižšiu alkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, kyan, nižší alkoxy a -CO-Qi~Q2-Q3, alebo
- NR2R3, kde R2 a R3 môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, halogén, kyan, nižší alkoxy alebo -CO-Q1-Q2-Q3, pričom R2 a Rš môžu byť spojené a tvoriť kruh obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov, zvolených zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a N a ktorý je prípadne premostený nižšou alkylovou skupinou, gem-dialkylovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, keto, nižší alkyl, nižší alkoxy a -CO-Q1-Q2 Q3;
- R znamená
- skupinu zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, arylalkynyl a 2-, 3- alebo 4-pyridylalkyl prípadne substituovaný nižšou alkylovou
hydroxy, halogén alebo amino, kde
- n znamená celé číslo 1 až 5,
- Ar znamená aromatický kruh o 5 alebo 6 atómoch včítane 0 až 3 heteroatómov, zvolených zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a N,
- Yl, Y2 a Y3 , ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam, znamenajú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej:
- vodík, hydroxy, merkapto, amino, nitro, halogén,
-NHRi, -NHR2R3, -(CH2)sCN alebo - (CH2) sCO-Qi-Q2-Q3, kde s znamená celé číslo 0 až 6;
- nižší alkyl, nižší alkoxy alebo -S(O)mR8, kde m znamená 0, 1 alebo 2 a R8 znamená nižší alkyl, s prípadnou substitúciou jedným alebo viacerými atómami halogénu; a
- R4 a R5 znamenajú:
- nižšiu alkylovú skupinu ak R4 a R5 majú rovnaký význam a ak sú rôzne, znamenajú skupiny zo skupiny zahŕňajúcej aralkyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl,
- nižšie alkylové skupiny vo význame R4 a R5 môžu byť spojené a tvoriť nasýtený kruh alebo kruh obsahujúci jednu alebo viacero dvojitých väzieb, obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov, zvolených zo skupiny zahŕňajúcej O, S a N, kde uvedený kruh je prípadne substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, hydroxy, alebo nižší alkoxy, alebo je premostený nižšou alkylovou skupinou, alebo je gemdialkylovaný alebo je substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, keto, nižší alkyl, nižší alkoxy, fenylalkyl, alebo CO-Q1-Q2-Q3, a taktiež je možné, že dva z atómov takto vzniknutého kruhu tvoria časť ďalšieho kruhu, ktorým je kruh zo skupiny zahŕňajúcej fenylový alebo heteroarylový kruh, obsahujúci 4 až 8 atómov uhlíka zahŕňajúcich 1 až 4 heteroatómy;
a prípadne ich racemické formy a izomérne formy a ich farmaceutický prijatelné soli.
Zlúčeniny podlá vynálezu sú vhodné ako inhibítory, hlavne ako selektívne inhibítory enzýmu fosfodiesterázy, a ešte špecifickejšie enzýmu PDE4 .
Vynález se taktiež vzťahuje na zlúčeniny vhodné ako medziprodukty pri príprave zlúčenín všeobecných vzorcov (I) alebo (II).
Prvná séria medziproduktov zahŕňa zlúčeniny nižšie uvedeného všeobecného vzorca (III):
kde:
- Xi, X2 a Αχ majú význam uvedený vyššie;
- prerušovaná línia znamená prípadnú dvojitú väzbu;
- Rď znamená vodík; a
- R7 znamená S alebo hydrazínovú skupinu;
pričom je možné, že R7 sa pripojí k atómu dusíka so substituentom R6 a vytvorí sa kruh, práve triazolový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej nižší tioalkyl, merkapto alebo halogén.
Druhá séria medziproduktov zahŕňa zlúčeniny nižšie uvedeného všeobecného vzorca (IV):
N
H
Ai
IV
Xi, X2 a Ai, R4 a R5 majú význam uvedený vyššie.
Tretia séria medziproduktov zahŕňa zlúčeniny nižšie uvedeného všeobecného vzorca (V):
(V)
Xi, X2 a Aj, a R majú význam uvedený vyššie a X5 znamená halogén, hlavne F, Br alebo Cl, alebo skupinu -OCOX7, -OSO2X7 alebo -SO2X7, kde X7 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.
Štvrtá séria medziproduktov zahŕňa zlúčeniny nižšie uvedeného všeobecného vzorca (VI):
(VI) kde :
- X2 X5, Ai, a R majú význam uvedený vyššie.
Piata séria medziproduktov zahŕňa zlúčeniny nižšie uvedeného všeobecného vzorca (VII) :
R (VII)
X2, Ai, R2 a R3 majú význam uvedený vyššie a X5 znamená halogén, hlavne F, Br alebo Cl, alebo skupinu -OCOX7, -OSO2X7 alebo -SO2X7, kde X7 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.
Vynález taktiež zahŕňa spôsob prípravy zlúčenín všeobecných vzorcov (I) a (II). Uvedený spôsob spočíva v tom že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
R —N
kde Xi, X2, Ai, R4 a R5 majú význam uvedený vyššie so zlúčeninou všeobecného vzorca
R-X' kde R má vyššie uvedený význam a X' znamená halogén, hlavne F, Br alebo Cl, alebo skupinu -OCOX7 alebo -OSO2X7, kde X7 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu;
kde uvedeným zpôsobom sa pripraví zmes zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II), ktoré sa potom prípadne separujú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je pripraviť spôsobom, vzorca (V):
I
taktiež možno zlúčeniny všeobecného kde Xi, X2 a Ai, a R majú význam uvedený vyššie a X5 znamená halogén, hlavne F, Br alebo Cl, alebo skupinu -OCOX7, OSO2X7 alebo -SO2X7, kde X7 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca:
HNR4R5 kde R4 a R5 majú význam uvedený vyššie, kde uvedený spôsob vedie k zlúčenine všeobecného vzorca (I).
Ak Xx znamená -NR2R3 a -NR2R3 a -NR4R5 majú rovnaký význam, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zodpovedajúce vyššie uvedeným podmienkam možno pripraviť práve reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI):
R kde X2, X5, Ai a R, majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca
HNR2R3 kde R2 a R3 majú vyššie uvedený význam, ktorý vedie k tvoreniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
Ak Xi znamená -NR2R3 a -NR2R3 a -NR4R5 majú rôzny význam, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zodpovedajúce vyššie uvedeným podmienkam je možno pripraviť hlavne reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VII):!
kde X2, X5, Αχ a R, R2 a R3 majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca:
HNR4R5 kde R4 a R5 majú vyššie uvedený význam, ktorý vedie k tvorbe zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
I
Ak Xi znamená H a X2 znamená OH, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zodpovedajúce týmto podmienkam možno pripraviť práve podrobením zlúčeniny všeobecného vzorca (IaJ :
kde Ai, R, R4 a R5 majú vyššie uvedený význam a P znamená chrániacu skupinu, podmienkam umožňujúcim odstránenie chrániacej skupiny P a získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ·
Ak Xi znamená H a X2 znamená NH2, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zodpovedajúce týmto podmienkam možno práve pripraviť podrobením zlúčeniny všeobecného vzorca (Ia2):
kde Αχ, R, R4 a R5 majú vyššie uvedený význam a Pi znamená chrániacu skupinu, podmienkam umožňujúcim odstránenie chrániacej skupiny Pi a získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ·
V prípade, že Xx znamená H a X2 znamená NHR2, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zodpovedajúce týmto podmienkam možno pripraviť práve reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) :
kde Ai, R, Rs a R5 máji vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca R2Xsz kde R2 a X5 majú vyššie uvedený význam, ktorý vedie k získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Ďalej, ak Xi znamená H a X2 znamená NHR2, zlúčeniny všeobecného vzorca (I), zodpovedajúce týmto podmienkam možno pripraviť podrobením zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib2) :
kde Ai, R, R4 a R5 majú vyššie uvedený význam a Pi znamená chrániacu skupinu, podmienkam umožňujúcim odstránenie chrániacej skupiny Pi a získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) .
Ak Xi znamená H a X2 znamená NR2RX kde R2 má vyššie uvedený význam a Rx znamená R2 alebo R3 ktoré majú vyššie uvedený význam, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zodpovedajúce týmto podmienkam možno pripraviť práve reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic):
kde Ai, R, R2, R4 a R$ majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou veobecného vzorca RxXs, kde Rx a X5 majú vyššie uvedený význam, ktorý vedie k získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
V prípade, že R znamená
CN zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú vyššie
kde Xi, X2, Ai, R4 a Rs majú vyššie uvedený význam, ktorý vedie k zlúčenine všeobecného vzorca (I).
Ak R znamená
CONHj zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú vyššie uvedený význam, možno taktiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (If)_......
COCI
An
CO kde Xi, X2, Alz R4 a R5 majú vyššie uvedený význam, s vodným amoniakom, kedy uvedená reakcia vedie k zlúčenine všeobecného vzorca (I).
V prípade,že R znamená
CONHOH ‘ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majúce vyššie uvedený význam, možno tiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (If) s hydroxylamínom, kedy uvedená reakcia vedie k zlúčenine všeobecného vzorca (I) .
V prípade, že R znamená
CONHR,, zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú vyššie uvedený význam, možno práve pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (If) so zlúčeninou všeobecného vzorca R11NH2, kde Rh má rovnaký význam ako R2, kedy uvedená reakcia vedie k zlúčenine všeobecného vzorca (I).
Ak R znamená cONRmr zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú vyššie uvedený význam, možno pripraviť práve reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (If) so zlúčeninou všeobecného vzorca HNR12R13, kde R12 a R13 majú rovnaký význam ako R4 a R5, kedy uvedená reakcia vedie k zlúčenine všeobecného vzorca (I).
Vynález taktiež zahŕňa farmaceutickú kompozíciu, obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo (II) a farmaceutický prijatelnú prísadu.
Vynález sa taktiež vzťahuje na použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) na prípravu liečiva určeného na liečbu choroby alebo porúch patriacich do oblasti s indikáciou terapie inhibície fosfodiesteráz, hlavne PDE4.
Vynález sa taktiež vzťahuje na zpôsob liečenia choroby alebo poruchy, ktoré sú zahrnuté v oblasti terapie inhibície fosfodiesteráz, zjeména PDE4, kde uvedený zpôsob zahŕňa podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), pacientovi v účinnej koncentrácii.
Podrobný opis vynálezu (I)
Vynález sa vzťahuje na zlúčeniny všeobecných vzorcov
Vynález sa hlavne vzťahuje na zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) alebo (II), v ktorých:
Ä! znamená atóm kyslíka;
Xj znamená atóm vodíka a X2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, amino, nižší alkyl, hydroxy alebo -NHRi, kde Ri má vyššie uvedený význam;
R znamená
- skupinu zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, arylalkynyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridylalkyl, prípadne substituovaný na pyridínovom kruhu nižšou alkylovou skupinou, halogén alebo hydroxy;
kde
- n znamená celé číslo 1 až 3,
- Yl, Y2 a Y3 každý znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkoxylovú skupinu, hlavne metoxylovú skupinu,
- Yl a Y2 každý znamená atóm vodíka a Y3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej nižšie alkoxy, amino, nitro, hydroxy, - (CH2) SCO-Q!-Q2-Q3, a (CH2)S-CN kde s, Qi, Q2, Q3 majú význam uvedený vyšie, alebo nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, kde je obzvlášť výhodný substituent Y3 v polohe 4, alebo
- Yl znamená atóm vodíka a Y2 a Y3, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam, znamenajú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, halogén alebo nižší alkoxy, alebo
-Y2 kde: \ ' Y3
- Ar má význam opísaný vyššie;
- Yl, Y2 a Y3 každý znamená vodík, alebo
- Yl a Y2 každý znamená atóm vodíka a Y3 znamená nižšiu alkoxylovú skupinu alebo halogén;
R4 a R5 znamenajú:
- nižšiu alkylovú skupinu ak R4 a R5 majú rovnaký význam a ak sú rôzne, znamenajú skupiny zo skupiny zahŕňajúcej aralkyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl,
- nižšie alkylové skupiny vo význame R4 a R5 môžu byť spojené a tvoriť nasýtený kruh alebo kruh obsahujúci jednu alebo viacero dvojitých väzieb, obsahujúcich jeden alebo viac heteroatómov, zvolených zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a N, kde uvedený kruh je prípadne substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, hydroxy, alebo nižší alkoxy, alebo je premostený nižšou alkylovou skupinou, alebo je gemdialkylovaný alebo je substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, keto, nižší alkyl, nižší alkoxy, fenylalkyl, alebo CO-Q1-Q2-Q3, a taktiež je možné, že dva z atómov takto vzniknutého kruhu tvoria časť ďalšieho kruhu, ktorým je kruh zo skupiny zahŕňajúcej fenylový alebo heteroarylový kruh obsahujúci 4 až atómov uhlíka, zahŕňajúcich 1 až 4 heteroatómy.
Vynález sa hlavne vzťahuje na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých:
Xx znamená atóm vodíka,
X2 znamená skupinu zo skupiny, zahŕňajúcej halogén, amino, nižší alkyl, hydroxy alebo -NHRX,
- n znamená celé číslo 1 až 3,
- Yl, Y2 a Y3 každý znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkoxylovú skupinu, hlavne metoxylovú skupinu, zvlášť 3,4,5-trimetoxyskupinu
- Yl a Y2 každý znamená atóm vodíka a Y3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkoxy, amino, nitro, hydroxy, nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, - (CH2) sCO-Qi-Q2-Q3, kde s znamená 0 alebo 1, Qx znamená 0, -NH- alebo väzbu, Q2 znamená
-(CH2)q-, kde q znamená 0,1,2,3 alebo 4 a Q3 znamená H, OH alebo -NX3X4 ,kde X3 a X4 majú význam opísaný vyššie, skupinu (CH2)S-CN, kde s znamená 0 alebo 1, kde zvlášť výhodná poloha pre substituent Y3 je poloha 4, alebo
- Yl znamená atóm vodíka a Y2 a Y3, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam, znamenajú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, halogén alebo nižší alkoxy, alebo
Y1
Art
-Y2
Y3 kde
- Arx znamená aromatický kruh, obsahujúci 6 atómov zahŕňajúcich atóm dusíka v polohe 2,3 alebo 4, výhodne v polohe 3;
- Yl, Y2 a Y3 každý znamená vodík,alebo
- Yl a Y2 každý znamená atóm vodíka a Y3 znamená nižšiu alkoxylovú skupinu alebo halogén a to v prípade, ak Ari neobsahuje atóm dusíka; a
R4 a Rs znamenajú:
- nižšiu alkylovú skupinu ak R4 a R5 majú rovnaký význam a ak sú rôzne, znamenajú skupiny zo skupiny zahŕňajúcej aralkyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl,
- nižšie alkylové skupiny vo význame R4 a R5 môžu byť spojené a tvoriť nasýtený kruh alebo kruh obsahujúci jednu alebo viacero dvojitých väzieb, obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a N, kde uvedený kruh je prípadne substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, hydroxy, alebo nižší alkoxy, alebo je premostený nižšou alkylovou skupinou, alebo je gem-dialkylovaný, alebo je substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, keto, nižší alkyl, nižší alkoxy, fenylalkyl, alebo CO-Q1-Q2-Q3, a taktiež je možné, že dva z atómov takto vzniknutého kruhu tvoria časť ďalšieho kruhu, ktorým je kruh zo skupiny zahŕňajúcej fenylový alebo heteroarylový kruh, obsahujúci 4 až 8 atómov uhlíka zahŕňajúcich 1 až 4 heteroatómy.
Vynález taktiež zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ‘alebo (II), v ktorých:
Xi, Ai, R4 a R5 majú význam uvedený v odstavci podstata vynálezu; a
R znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkynyl, arylalkynyl, 2-, 3- alebo 4-pyridylalkyl, prípadne substituované skupinou zo skupiny zahŕňajúcej nižšiu alkylovú skupinu, nižší alkoxy, hydroxy alebo halogén,
I kde :
- n znamená celé číslo 1 až 5 a m znamená celé číslo až 5;
- Ar znamená aromatický kruh obsahujúci 5 alebo 6 atómov zahŕňajúcich 0 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny zahrňujúcej 0, S a N;
- Yl, Y2 a Y3 môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej:
- hydroxy, merkapto, amino, nitro, halogén,
- (CH2) SCO-Q1-Q2-Q3, (CH2)s _CN, kde s znamená celé číslo 0 až 6, nižší alkoxy alebo nižší tioalkyl, s prípadnou substitúciou jedným alebo viacerými atómami halogénu.
V ďalších uskutočneniach vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých:
Xi, X2, R4 a R5 majú význam uvedený v odstavci podstata vynálezu; a
R znamená
kde: ^3
- Ar znamená aromatický kruh, obsahujúci 5 alebo 6 atómov zahŕňajúcich 0 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a N (zvlášť výhodné sú aromatické kruhy, obsahujúce 6 atómov, obsahujúce prípadne atóm dusíka v polohe 2, 3 alebo 4, výhodne v polohe 3);
- Yl, Y2 a Y3 môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú skupinu, zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej:
- vodík, hydroxy, merkapto, amino, nitro, halogén, kyan, - (CH2) sCO-Qi-Q2-Q3, kde s znamená celé číslo 0 až 6, nižší alkyl, nižší alkoxy alebo nižší tioalkyl, s prípadnou substitúciou jedným alebo viacerými atómami halogénu.
Výhodne:
- Yl, Y2 a Y3 každý znamená atóm vodíka, alebo
- Yl a Y2 každý znamená atóm vodíka a Y3 znamená nižšiu alkoxylovú skupinu alebo halogén.
V ďalších uskutočneniach vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) v ktorých:
Xi, Xi, Αχ, R4 a R5 majú význam uvedený v odstavci podstata vynálezu; a
R znamená
- n znamená celé číslo 1 až 3;
- Yl, Y2 a Y3 môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú skupinu, zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej:
- vodík, hydroxy, merkapto, amino, nitro, halogén,
- (CH2) sCO-Qi-Q2-Q3, (CH2)s-CN, kde s znamená celé číslo 0 až 6, nižší alkyl, nižší alkoxy alebo nižší tioalkyl, s prípadnou substitúciou jedným alebo viacerými atómami halogénu.
Výhodne:
- n znamená celé číslo 1 až 3,
- Yl, Y2 a Y3 každý znamená vodík alebo nižšiu alkoxylovú skupinu, hlavne metoxylovú skupinu a ešte vhodnej šie 3,4,5-trimetoxy-skupinu,
- Yl a Y2 každý znamená atóm vodíka a Y3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkoxy, kyan, amino, nitro alebo hydroxy, nižší alkyl s prípadnou substitúciou jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinu (CH2) sCO-Qi-Q2-Q3, kde s znamená 0 alebo 1, Qi znamená 0, NH alebo väzbu, Q2 znamená — (CH2)q—, kde q znamená 0, 1, 2, 3, alebo 4 a Q3 znamená H, OH alebo -NX3X4, kde X3 a X4 majú význam uvedený vyššie, kde zvlášť výhodne je substituent Y3 v polohe 4, alebo
- Yl znamená vodík a Y2 a Y3 môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, halogén alebo nižší alkoxy.
V ďalších uskutočneniach vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých:
Xi, X2z Αχ, R4 a R5 majú význam uvedený v odstavci podstata vynálezu; a kde
R znamená
kde môžu
- Yl, Y2 a Y3 znamenať skupiny môžu mať rovnaký alebo zo skupiny zahŕňajúcej:
rôzny význam a
- vodík, hydroxy, merkapto, amino, nitro, halogén, - (CH2) SCO-Q1-Q2-Q3, (CH2)s-CN, kde s znamená celé číslo 0 až 6, nižší alkyl, nižší alkoxy alebo nižší tioalkyl, s prípadnou substitúciou jedným alebo viacerými atómami halogénu.
- Yl, Y2 a Y3 každý znamená atóm vodíku, nebo
- Yl a Y2 každý znamenajú vodík a Y3 znamená nižšiu alkoxylovú skupinu alebo halogén.
V ďalších uskutočneniach vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), v ktorých:
Xx, X2, Ai, R, R4 a R5 majú význam uvedený v odstavci podstata vynálezu; a kde
- ak Xi a X2 znamenajú vodík, R neznamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, fenyl, benzyl alebo allyl,
- ak Xi znamená vodík a X2 znamená 7-C1 alebo CH3, R neznamená alkylovú skupinu; a
- ak Xi znamená vodík, X2 neznamená 8-C1.
Vynález sa taktiež vzťahuje na skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II), ktoré sú obzvlášť účinnými inhibítormi TNFa, v ktorých:
- Αχ znamená 0 alebo S;
- Xi a X2 môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú skupinu zo skupiny, zahŕňajúcej:
- vodík, hydroxy, halogén, amino, nitro, merkapto, kyan, karboxy,
- nižší alkyl, nižší alkoxy alebo -S(O)mRg kde m znamená 0, 1 alebo 2 a Rg znamená nižšiu alkylovú skupinu prípadne substitutuovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu.
- Výhodne Xi znamená H a X2 znamená halogén, hlavne 7 Br,· alebo nižšiu alkylovú skupinu, hlavne 7-CH3.
- R znamená
kde:
- n znamená celé číslo 1 až 5,
- Ar znamená aromatický kruh obsahujúci 5 alebo 6 atómov, zahŕňajúcich 0 až 3 heteroatómy, zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, S a N,
- Yl, Y2 a Y3 môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú skupiny zo skupiny zahŕňajúcej:
- vodík, hydroxy, merkapto, amino, nitro, halogén, - (CH2) sCO-Qi-Q2-Q3, (CH2)s-CN, kde s znamená celé číslo 0 až 6;
- nižší alkyl, nižší alkoxy alebo -S(O)mR8, kde m znamená 0, 1 nebo 2 a Rs znamená nižšiu alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu.
Zvlášť výhodné substituenty, tvoriace skupinu R zahŕňajú skupiny zo skupiny zahŕňanucej cinnamyl, 3-pyridylalyl, p-kyanbenzyl, dimetoxybenzyl a 3-pyridylmetyl.
- R4 a Rs môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú:
nižšiu alkylovú skupinu, R4 a Rs sa môžu spojiť a tvoriť nasýtený kruh alebo kruh obsahujúci jednu alebo viacero dvojitých väzieb, v ktorých uvedený kruh obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov, zvolených zo skupiny zahŕňajúcej O, S a N, ktorý je prípadne premostený nižšou alkylovou skupinou, gem-dialkylovaný alebo je substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, keto, nižší alkyl, nižší alkoxy, fenylalkyl alebo CO-Qi-Q2-Q3. Substituenty tvoriace skupinu NR4R5 ,ktoré sú zvlášť výhodné, zahŕňajú skupiny dimetylamíno, pyrolidín a azepanyl.
Zlúčeniny, ktoré sú zvlášť výhodnými inhibítormi TNFa, zahŕňajú následujúce zlúčeniny:
7-bróm-l-dimetylamíno-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
104 1-dimetylamíno-7-metyl-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
4-(3, 4-dimetoxybenzyl)-7-metyl-l-pyrrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
101 4-(1-dimetylamíno-7-metyl-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
7-bróm-l-dimetylamíno-4-(3-fenylalyl) -4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-metyl-4-(3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
4-(7-bróm-1-dimetylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril l-azepan-l-yl-7-metyl-4-pyridin-3-ylmetyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
4-(7-metyl-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
103 l-dimetylamíno-7-metyl-4-((E)-3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril l-azepan-l-yl-7-bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
Zo skupín opísaných vyššie, sú výhodné hlavne skupiny uvedené nižšie:
-všeobecne pre substituenty Xi, X2, X3, X4, R, Ri, R2/ R3 R4 a R5:
- halogén: F, Cl, Br, I, výhodne Br a Cl,
- nižší alkyl: skupiny s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, obsahujúce 1 až 6 a výhodne 1 až 3 atómy uhlíka,
- nižší alkoxy: skupiny s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, obsahujúce 1 až 5 a výhodne 1 až 3 atómy uhlíka,
- nižší alkyltio: skupiny s priamym alebo s rozvetveným reťézcom, obsahujúce 1 až 5 a výhodne 1 až 3 atómy uhlíka,
- nižší alkenyl: skupiny obsahujúce 3 až 6, výhodne 3 až 4 atómy uhlíka, špecifickejšie alyl,
- nižší alkynyl: skupiny obsahujúce 3 až 9 atómov uhlíka, špecifickejšie propargyl a fenylpropargyl,
- 2-, 3- alebo 4-pyridylalkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 5, výhodne 1 až 3 atómy uhlíka,
- aryl: skupiny o 5 až 8 alebo výhodne 5 alebo 6 atómoch,
- aralkyl: alkylové části obsahujú 1 až 6 a výhodne 1 až 4 atómy uhlíka,
- cykloalkyl: skupiny obsahujúce 3 až 8 a výhodne 3 až 6 atómov uhlíka,
- cykloalkylalkyl, kde alkylová časť obsahuje 1 až 6 a výhodne 1 až 3 atómy uhlíka a cykloalkylová časť obsahuje 3 až 8, výhodne 3 až 6 atómy uhlíka,
- nižší alkyl, nižší alkoxy alebo nižší alkyltio, prípadne substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu: výhodné sú trisubstituované skupiny ako je (CH2)PCF3, -O-(CH2)p-CF3 alebo -S-(CH2) P-CF3, kde p znamená celé číslo až 3.
- Špecificky pre skupiny Xi a X2:
- NH-Ri alebo -NR2R3: ak je nižšia alkylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými skupinami, zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, kyan, nižší alkoxy a C0Qi_Q2_Q3z počet substituentov je v rozmedzí 1 až 4, výhodne v rozmedzí 1 až 2,
- -NR2R3: ak R2 a R3 sú spojené za tvorby kruhu, uvedený kruh je charakterizovaný tým, že obsahuje:
- 1 až 4 heteroatómy, zvlášť 1 až 2 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a N, pričom cyklické substituenty uvedeného typu sú výhodne nasýtené kruhy typu CmN, kde m znamená celé číslo 2 až 7, výhodne 4 až 6, kde zvlášť výhodné kruhy sú z kruhov zvolených zo skupiny zahŕňajúcej pyrrolidín, piperidín, homopiperidín a cyklooktylamín a
- 0 až 4, výhodne 0 až 2 a hlavne 1 až 2 substituenty zvolené zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, keto, nižší alkyl, nižší alkoxy a -CO-Qi-Q2-Q3,
- skupiny X3 a X2 sú výhodne v polohách 7 a 8 aromatického kruhu zlúčenín všeobecných vzorcov (I) a (II), ku ktorým sú pripojené.
- Špecificky pre skupinu R:
- substituenty Yl, Y2 a Y3 sú hlavne v polohe 3 a/lebo aromatického kruhu, ku ktorému sú pripojené.
- Špecificky pre skupiny R4 a R5:
- ak sú R4 a R5 spojené za vzniku kruhu, uvedený kruh je charakterizovaný tým, že obsahuje:
- 1 až 4 heteroatómy, zvolené zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a N, pričom cyklické substituenty uvedeného typu sú výhodne nasýtené kruhy typu CmN, kde m znamená celé číslo 2 až 7, kde zvlášť výhodné kruhy súu z kruhov zvolených zo skupiny zahŕňajúcej pyrrolidín, piperidín, homopiperidín a cyklooktylamín a
- 0 až 4, výhodne 0 až 2 substituenty zvolené zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, keto, nižší alkyl, nižší alkoxy a -CO-Q1-Q2-Q3 ·
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú zlúčeniny zahrnuté v skupine zlúčenín uvedených nižšie:
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-fenylalyl)-3H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-l-dimetylamíno-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-pyridin-3-ylmetyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]— triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-3-pyridin-3-ylmetyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-alyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-metylbenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(2-chlórbenzyl)—4H—[1,2,4]— triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-chlórbenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-chlórbenzyl)-4H[1.2.4] triazolo-[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-brómbenzyl)-4H-[1,2,4] triazolo-[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-fluórbenzyl)-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-(trifluórmetyl)benzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-kyanbenzyl)-4H[1.2.4] triazolo-[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(2-metoxybenzyl)-4H-[ 1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-metoxybenzyl)-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-metoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3,4-dichlórbenzyl)-4H[1.2.4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(2-pyridylmetyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-pyridylmetyl)-4H[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-pyridylmetyl)-4H[1.2.4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(2-fenyletyl)-4H[1.2.4] triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on .26 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-fenylpropyl)-4H[1.2.4] triazolo [4,3-a]chinazolín-5-on l-azepan-l-yl-7-chlór-4-(2-oxo-2-fenyletyl)-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolín-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-[2-(4-chlórfenyl)-2-oxoetyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]ohŕňazolin-5-on metylester 5-[ (1-(azepan-l-yl)-7-chlór-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-4-y1)acetyl]-2-metoxybenzoovej kyseliny
7-chlór-4-pyridin-3-ylmetyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-bróm-4-(4-chlórbenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on l-azepan-l-yl-7-bróm-4-(4-fluórbenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolin-5-on
4-(1-azepan-l-yl-7-bróm-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-4ylmetyl)benzonitril l-azepan-l-yl-7-bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-bróm-4-(3-pyridinylmetyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-bróm-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolín-5-on l-azepan-l-yl-7-bróm-4-[3-(4-chlórfenyl)-alyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on l-azepan-l-yl-7-bróm-4- [3-- (4-metoxyfenyl) -alyl] -4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-bróm-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-bróm-4-(3-pyridin-4-ylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(4-metylbenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
7-bróm-4-(4-chlórbenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
7-bróm-4-(4-fluórbenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
3-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril metylester 4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzoovej kyseliny
7-bróm-4-(4-nitrobenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(4-metoxybenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl-acetát
7-bróm-4-(4-hydroxybenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
4-benzo [1,3] dioxol-5-ylmet.yl-7-bróm-1-pyrolidin-1-yl -4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(3,5-dimetoxybenzyl)-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-l-pyrolidin-l-yl-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on [4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]octová kyselina
1-(pyrolidin-l-yl)-7-bróm-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-[(E)-3-(4-chlórfenyl)-alyl]-1-pyrolidin-l-yl-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-[3-(4-metoxyfenyl)-alyl]-1-pyrolidin-l-yl-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-((E)-3-pyridin-4-ylalyl)-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(3,5-dimetylisoxazol-4-ylmetyl)-1-pyrolidin-l-yl-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-cyklopentylmetyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-butyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-l-pyrolidin-l-yl-4-(2,2,2-trifluoretyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(2-hydroxyetyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(2-dietylamínoetyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-prop-2-ynyl-l-pyrolidin-l-yl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4- (2-fenoxyetyl) -l-pyrolidin-l-yl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(2-fenylsulfenyletyl)-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on metylester (7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4yl)fenyloctovéj kyseliny
4-(7-bróm-5-oxo-l-piperidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4ylmetyl)benzonitril
7-bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-l-piperidin-l-yl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(piperidin-l-yl)-7-bróm-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-l-tiomorfolin-4-yl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on bromdimetylamíno-(4-metylbenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
4-(7-bróm-l-dimetylamíno-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
7-bróm-l-dimetylamíno-4-(4-hydroxybenzyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on metylester 4-(7-bróm-l-dimetylamíno-5-oxo-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzoovej kyseliny [4-(7-bróm-l-dimetylamíno-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo-[4,3a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]octová kyselina [4-(7-bróm-1-dimetylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]acetonitril
7-bróm-l-dimetylamino-4-pyridin-3-ylmetyl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-l-dimetylamíno-4-(3-fenylalyl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-l-dimetylamíno-4-(3-fenylalyl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-l-dimetylamíno-4- (3-pyridin-4-ylalyl) -4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-l-dimetylamíno-4-prop-2-ynyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-l-dimetylamino-4-(3-fenyl-prop-2-ynyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on metylester (7-bróm-l-dimetylamíno-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin4-yl)fenyloctovéj kyseliny l-azepan-l-yl-7-metyl-4-pyridin-3-ylmetyl-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-metyl-4-(3-fenylalyl)-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
4-(7-metyl-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
4-(3,4-dimetoxybenzyl)-7-metyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on metylester 4-(7-metyl-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzoovej kyseliny [4-(7-metyl-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]octová kyselina
7-metyl-4-pyridin-3-ylmetyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-metyl-4-(3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on [4-(7-metyl-5-oxo-l-tiomorfolin-4-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]octová kyselina
100 7-metyl-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-1-tiomorfolin-4-yl-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
101 4-(l-dimetylamíno-7-metyl-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
102 [4-(l-dimetylamíno-7-metyl-5-oxo-5H-[1,2, 4 J triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]octová kyselina
103 l-dimetylamíno-7-metyl-4-((E)-3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
104 1jdimetylamíno-7-metyl-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
105 l-dimetylamíno-7-metyl-4-(3-pyridin-4-ylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
106 1-(azepan-l-yl)-8-metyl-4-(3-fenylalyl)-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
107 4-(4-kyanbenzyl)-l-dimethylamíno-5-oxo-4,5-dihydro[1.2.4] triazolo[4,3-a]chinazolin-7-karbonitril
108 7-hydroxy-4-((E)-3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H[1.2.4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
109 1-(azepan-l-yl)-3-(3-fenylalyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
110 3-alyl-l-azepan-l-yl-7-chlór-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
111 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-benzyl-3H-[1,2,4]triazolo- [4,3-a]chinazolin-5-on
112 l-azepan-l-yl-7-chlór-3-(4-metylbenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
113 1- (azepan-l-yl)-7-chlór-3-(2-chlórbenzyl)-3H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
114 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(3-chlórbenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
115 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(4-chlórbenzyl)-3H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
116 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(4-brómbenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
117 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(4-fluórbenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
118 1- (azepan-'l-yl) -7-chlór-3- (4 - (trifluórmetyl) benzyl) -3H[1.2.4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
119 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(4-kyanbenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
120 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(2-metoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
121 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(3-metoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
122 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(4-metoxybenzyl)-3H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
123 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(3,4-dichlórbenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
124 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(3,4-dimetoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
125 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(2-pyridylmetyl)-3H[1.2.4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
126 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(3-pyridylmetyl)-3H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
127 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(2-fenyletyl)-3H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
128 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-3H[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
129 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(3-fenylpropyl)-3H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
130 l-azepan-l-yl-7-chlór-3-(2-oxo-2-fenyletyl)-3H[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
131 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl] -3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
132 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-[2-(4-chlórfenyl)-2-oxoetyl]-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
133 metylester 5-[(1-(azepan-l-yl)-7-chlór-5-oxo-5H- [1,2,4]triazolo-[4,3-a]chinazolin-3-yl)acetyl]-2metoxybenzoovej kyseliny
134 1-(azepan-l-yl)-7-bróm-3-(4-chlórbenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
135 1-(azepan-l-yl)-7-bróm-3-(4-fluórbenzyl)-3H- [1,2,4] triazolo[4, 3-a]chinazolin-5-on
136 4-(1-(azepan-l-yl)-7-bróm-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-3-ylmetyl)benzonitril
137 1-(azepan-l-yl)-7-bróm-3-(3,4-dimetoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
138 [4-(7-bróm-5-oxo-l-perhydroazepin-l-yl-5H-[1,2,4]triazol [4,3-a]chinazolin-3-ylmetyl)fenyl]octová kyselina
139 1-(azepan-l-yl)-7-bróm-3-(pyridin-3-ylmetyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
140 l-azepan-l-yl-7-bróm-3-((E)-3-fenylalyl)-3H-[1,2,4]— triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
141 7-bróm-3-((E)-3-fenylalyl)-l-piperidin-l-yl-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
142 7-bróm-3-(4-chlórbenzyl)-1-(pyrolidin-l-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
143 7-bróm-3-(4-fluórbenzyl)-1-(pyrolidin-l-yl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
144 4-(7-bróm-5-oxo-l-(pyrolidin-l-yl)-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-3-ylmetyl)benzonitril
145 metylester 4-(7-bróm-5-oxo-l-(pyrrolidin-l-yl)-5H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-3-ylmethyl)benzoovej kyseliny
146 7-bróm-3-(4-metoxybenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-3H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
147 4-(7-bróm-5-oxo-1-pyrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-3-ylmetyl)fenyl-acetát
148 7-bróm-l-dimetylamino-3-(4-hydroxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
149 3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-7-bróm-l-(pyrolidin-l-yl) 3H-[1,2,4)triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
150 7-bróm-3-(3,5-dimetoxybenzyl)-1-(pyrolidin-l-yl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
151 7-bróm-1-(pyrolidin-l-yl)-3-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
152 7-bróm-3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-1-pyrolidin-l-yl-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
153 7-bróm-3-(butyl)-1-(pyrolidin-l-yl)-3H-[1,2,4] triazolo [4,3-.a] chinazolin-5-on
154 metylester (7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-3yl)fenyloctovej kyseliny
155 7-bróm-l-dimetylamíno-3-(3-fenylalyl)-3H[1.2.4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
156 metylester (7-bróm-l-dimetylamíno-5-oxo-5H[1.2.4] triazolo[4,3-a]chinazolin-3-yl)fenyloctovej kyseliny
157 1-(azepan-l-yl)-7-metyl-3-(3-fenylalyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
158 7-metyl-3-(3-fenylalyl)-1-(pyrolidin-l-yl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
159 1-(azepan-l-yl)-3,8-dimetyl-3H-[l,2,4]triazolo[ 4,3-a]chinazolin-5-on
160 l-azepan-l-yl-8-metyl-3-((E)-3-fenylalyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
161 7-hydroxy-3-(3-fenylalyl)-1-(pyrolidin-l-yl)-3H[1.2.4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
162 1,8-bis(azepan-l-yl)-3-(3-fenylalyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
163 1- (azepan-l-yl)-4-benzyl-7-bróm-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
164 4-benzyl-7-bróm-l-(pyrolidin-l-yl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
165 4-benzyl-7-bróm-l-(butylmetylamíno)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
166 4-benzyl-1-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
167 7-chlór-l-dibutylamíno-4-metyl-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
168 7-chlór-4-mety1-1-(piperidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
169 7-chlór-4-metyl-l-(4-metylpiperazin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
170 7-chlór-4-metyl-l-(1,8,8-trimetyl-3-azabicyclo[3.2.1]okt-3-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
171 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-fenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
172 1-(azepan-l-yl)-4-benzyl-7-chlór-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
173 4-benzyl-7-chlór-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
174 4-benzyl-7-chlór-1-(piperidin-l-yl)-4H-[1,2, 4]triazolo [4,3-a]chinazolin-5-on
175 1-(azepan-l-yl)-8-chlór-4-metyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3 a]chinazolin-5-on
176 1-(azepan-l-yl)-4-benzyl-8-chlór-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
177 1-(azepan-l-yl)-7-bróm-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
178 4-benzyl-7-bróm-l-(piperidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
179 4-benzy1-7-bróm-1-dimetylamíno-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
180 4-benzyl-7-bróm-l-morfolin-4-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
181 4-benzyl-7-bróm-l-tiomorfolin-4-y1-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
182 4-benzyl-7-bróm-l-(4-metylpiperazin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
183 4-benzyl-7-bróm-l-(4-fenylpiperazin-l-yl)-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
184 4-benzyl-l-(4-benzylpiperazin-l-yl)-7-bróm-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
185 4-benzyl-7-bróm-l-(3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
186 4-benzyl-7-bróm-l-(2,5-dihydropyrol-l-yl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
187 4-benzyl-7-bróm-l-(3-hydroxypyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
188 4-benzy1-7-bróm-l-metylamíno-4H-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]chinazolin-5-on
189 4-benzy1-7-jod-1-pyrolidín-1-y1-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
190 l-azepan-l-yl-4-benzyl-7-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
191 4-benzyl-7-metyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolin-5-on
192 4-benzyl-l-dimetylamíno-7-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
193 4-benzyl-7-metyl-l-thiomorfolin-4-yl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
194 l-azepan-l-yl-4-benzyl-8-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
195 l-azepan-l-yl-4-benzyl-7-metoxy-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
196 4-benzyl-7-metoxy-1-pyrolidin-1-y1-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
197 4-benzyl-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-4,5-dihydro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-7-karbonitrií
198 l-azepan-l-yl-4-benzyl-7-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
199 1-(azepan-l-yl)-4-benzyl-7-chlór-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
200 1-(azepan-l-yl)-4-mety1-4H-[1,2,4]triazolo[4,3a]chinazolin-5-on
201 1-(azepan-l-yl)-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3a]chinazolin-5-on
202 1-(azepan-l-yl)-6-chlór-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
203 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
204 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-etyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
205 7-chlór-4-mety1-1-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[ 4,3-a]chinazolin-5-on
206 7-chlór-4-metyl-l-(morfolin-4-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
207 1-(azokan-l-yl)-7-chlór-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
208 7-chlór-l-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
209 7-chlór-l-(3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
210 1-(4-benzylpiperidin-l-yl)-7-chlór-4-metyl-4H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
211 7-chlór-4-metyl-l-(1,3,3-trimetyl-6-azabicyclo[3, 2,1]okt 6-y1)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
212 1-(azepan-l-yl)-7-fluór-4-metyl-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
213 1-(azepan-l-yl)-7-jod-4-mety1-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
214 1-(azepan-l-yl)-7-metoxy-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
215 4-benzyl-7-bróm-1-(etylmetylamíno)-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
216 4-benzyl-l-dietylamíno-7-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
217 4-benzyl-7-bróm-l-pyrol-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
218 4-(4-amínobenzyl)-7-bróm-l-pyrolidin-l-yl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
219 4-benzyl-7-hydroxy-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
220 4-(7-hydroxy-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
221 N-(4-benzyl-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-7-yl)acetamid
222 N-[5-oxo-4-(3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4,5-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-7-yl]acetamid
223 7-amino-4-((E)-3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
224 7-amino-1-azepan-l-yl-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
225 7-amíno-4-benzyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
226 4-(7-amíno-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
227 7-amíno-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
228 4-(7-amino-1-dimetylamíno-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo-[4,3 a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
229 7-amíno-l-dimetylamíno-4-((E)-3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
230 4-benzyl-7-metylamíno-l-pyrOlidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazoló[4,3-a]chinazolin-5-on
231 4-(7-metylamíno-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H~[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzoriitril
232 4-benzyl-8-metylamíno-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
233 4-benzy1-7-etylamíno-1-pyrolidín-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
234 4-benzyl-7-izopropylamíno--l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
235 N-(4-benzyl-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-4,5-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-7-yl)metánesulfónamid
236 4-benzyl-7-dimetylamíno-l-pyrolidin-l-yl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
237 4-benzyl-l-dimetylamíno-5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolin-7-karbonitril
238 4-benzyl-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-4,5-dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-7-karboxylová kyselina
239 metylester [4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-l[l,2,4]triazolo-[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]octovej kyseliny
240 2-[4-(7-bróm-5-oxo-1-pyrolidín-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]-N-metylacetamid
241 2-[4-(7-bróm-l-dimetylamíno-5-oxo-5H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]acetamid
242 2-[4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]-Ν,Ν-dimetylacetamid
243 2-[4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]-N-hydroxyacetamid
244 4-(1-dimetylamino-7-metyl-5-tioxo-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
245 4-(7-bróm-l-dimetylamíno-5-tioxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
246 l-dimetylamíno-7-metyl-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-tion
247 4-benzyl-7-(N,N-dimetylsulfonylamíno)-1-(pyrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
Zo zlúčenín, uvedených vyššie sú výhodné zlúčeniny uvedené nižšie:
I 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-fenylalyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-l-diinetylamíno-4- ( (E) -3-pyridin-3-ylallyl) -4H[1.2.4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
II 1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-chlórbenzyl)-4H[1.2.4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-fluórobenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-pyridylmetyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-bróm-4-(4-chlórfenylmetyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
4-(1-azepan-1-y1-7-bróm-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4ylmetyl)benzonitril l-azepan-l-yl-7-bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-4H- . -[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-bróm-4-(3-fenylalyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-bróm-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-bróm-4-(3-pyridin-4-ylalyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(4-metylbenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(4-chlórbenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(4-fluórbenzyl)-l-pyrolídin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]ohŕňazolin-5-on
4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril metylester 4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzoovej kyseliny
7-bróm-4-(4-nitrobenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(4-metoxybenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl-acetát
7-bróm-4-(4-hydroxybenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-Bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(pyrolidin-l-yl)-7-bróm-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]— triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-[(E)-3-(4-chlórfenyl)alyl]-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-[3-(4-metoxyfenyl)alyl]-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-((E)-3-pyridin-4-ylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-l-piperidin-l-yl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
6 I-(piperidín-1-y1)-7-bróm-4-(3-fenylalyl) -4H-[1,2, 4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-l-dimetylamíno-4-(4-metylbenzyl) -4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
4-(7-bróm-l-dimetylamíno-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
7-bróm-l-dimetylamíno-4-(4-hydroxybenzyl)-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on metylester 4-(7-bróm-l-dimetylamíno-5-oxo-5H[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzoovej kyseliny 83 [4-(7-bróm-l-dimetylamíno-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]acetonitril 85 7-bróm-1-dimetylamino-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-l-dimetylamíno-4-(3-fenylprop-2-ynyl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-metyl-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
4-(3,4-dimetoxybenzyl)-7-mety1-1-pyrolidín-1-y1-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on [4-(7-metyl-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]octová kyselina 98 7-metyl-4-(3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
102 [4-(l-dimetylamíno-7-metyl-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]octová kyselina
103 l-dimetylamíno-7-metyl-4-((E)-3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
104 l-dimetylamíno-7-metyl-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-4H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
138 [4-(7-bróm-5-oxo-l-perhydroazepin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolin-3-ylmetyl)fenyl]octová kyselina
164 4-benzyl-7-bróm-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
186 4-benzyl-7-bróm-l-(2,5-dihydropyrol-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
189 4-benzyl-7-jod-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
190 l-azepan-l-yl-4-benzyl-7-metyl-4H- [ 1,2, 4 ] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
218 4-(4-amínobenzyl)-7-bróm-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
223 7-amíno-4-((E)-3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
224 7-amíno-l-azepan-l-yl-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
227 7-amíno-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
229 7-amíno-l-dimetylamíno-4-((E)-3-fenylalyl) -4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
230 4-benzyl-7-metylamíno-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
231 4-(7-metylamíno-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-4-ylmetyl)benzonitril
232 4-benzyl-8-metylamíno-l-pyrolidin-l-yl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
233 4-benzyl-7-etylamíno-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
234 4-benzy1-7-izopropyiamíno-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
239 metylester [4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin~l-yl-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-4-ylmetyl)fenyl]octovej kyseliny
0 2-[4-(7-bróm-5-oxo-1-pyrolidín-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]-N-metylacetamid
241 2-[4-(7-bróm-1-dimetylamíno-5-oxo-5Η-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]acetamid
242 2-[4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]-N,N-dimetylacetamid
243 2-[4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]-N-hydroxyacetamid
246 l-dimetylamíno-7-metyl-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-tión
Zo zlúčenín, uvedených vyššie, sú zvlášť výhodné nižšie uvedené zlúčeniny:
7-bróm-l-dimetylamíno-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-pyridylmetyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
4-(1-azepan-l-yl-7-bróm-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4ylmetyl)benzonitril l-azepan-l-yl-7-bróm-4-(3, 4-dimetoxybenzyl)-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(azepan-l-yl)-7-bróm-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-bróm-4-((E)-3-pyridin-3-ylallyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-bróm-4-(3-pyridin-4-ylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(4-metylbenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(4-chlórbenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
5Ί
7-bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(pyrolidin-1-y1)-7-bróm-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
7-bróm-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1-(piperidin-l-yl)-7-bróm-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
4-(7-bróm-l-dimetylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril 81 metylester 4-(brómdimetylaminooxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzoovej kyseliny
7-bróm-l-dimetylamino-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazo1in-5-on
7-bróm-l-dimetylamíno-4-(3-fenylprop-2-ynyl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-metyl-4-(3-fenylalyl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazo1in-5-on
4-(3,4-dimetoxybenzyl)-7-metyl-l-pyrolídin-l-yl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazo1in-5-on
7-metyl-4-(3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
223 7-amino-4-((E)-3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
227 7-amino-4-((E)-3-pyridín-3-ylalyl)-1-pyrolidin-1-y1-4H -[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
230 4-benzyl-7-metylamíno-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
231 4-(7-metylamíno-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril 239 metylester [4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]octovej kyseliny
240 2-[4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]-N-metylacetamid
242 2-[4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl] -N,N-dimetylacetamid
246 l-dimetylamíno-7-metyl-4-(3-pyridin-3-ylalyl) -4H-[l,2,4-triazolo[4,3-a]chinazolin-5-tión
Vynález se taktiež vzťahuje na farmaceutický prijatelné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II). Prehľadná práca o farmaceutický prijateľných soliach je uvedená v J.Pharm.Sci., 1977, 66, 1-19. Napriek tomu výraz farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), obsahujúca bázickú funkčnú skupinu, zahŕňa adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II) ktoré vznikli s netoxickými anorganickými alebo organickými kyselinami, ako sú napríklad soli ktoré vznikli s kyselinou bromovodíkovou, chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, dusičnou, octovou, jantárovou, vínnou, citrónovou, maleinovou, hydroxymaleinovou, benzoovou, fumarovou, toluénsulfonovou izetionovou a podobne. Táto kategória zlúčenín podľa vynálezu taktiež zahŕňa rôzne kvartérne amóniové soli derivátov (I) alebo (II). Taktiež výraz farmakologicky prijateľná sol zlúčeniny vzorca (I) alebo -(II), obsahujúca kyslú-fun-kčnú skupinu,-znamená bežné -so-li zlúčeniny vzorca (I) alebo (II), ktoré vznikli s netoxickými anorganickými alebo organickými bázami zahŕňajúcimii napríklad hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín (sodík, draslík, horčík a vápnik), amíny (dibenzyletyléndiamín, trimetylamín, piperidin, pyrolidín, benzylamín a podobne) alebo kvartérne amónium-hydroxidy, ako je terametylamóniumhydroxid.
Ako sa uvádza vyššie, zlúčeniny všeobecných vzorcov (I) a (II) podía vynálezu sú inhibítory enzýmu fosfodiesterázy a hlavne fosfodiesterázy 4 (PDE4).
Na základe vyššie uvedenej vlastnosti sa použitie vyššie uvedené zlúčeniny doporučujú na liečenie stavov alebo chorôb zahrnutých v terapiách, využívajúcich inhibíciu PDE4. Ako príklad terapií, kde je možno doporučiť použitie zlúčenín podlá vynálezu, možno uviesť liečenie chorôb, ako je septikémia, syndróm multiorgánového zlyhania, astma, chronická bronchitída, emfyzém, chronická obštrukčná pľúcna choroba (alebo COPD), alergická rinitída, atopická dermatida, pulmonálna hypertenzia, srdcová alebo pulmonálna insuficiencia, kongestívna srdcová insuficiencia, psoriáza, zápalové stavy zažívacieho systému, ako je hemoragická rektokolitída a Crohnova choroba, stavy spojené s vysokou hladinou TNF-α, ako je syndróm dychovej tiesne dospelých a akútna pankreatitída, reumatoidná artritída, osteoporóza, roztrúsená skleróza a depresia.
Inhibítory PDE4 pódia vynálezu je tiež možno použiť na liečenie akútneho pľúcneho záchvatu, ischémiou indukovaného nervového poškodenia, diabetu a chronickej lýmfocytárnej leukémie, a na zmiernenie vývoja tolerancie alebo závislosti od morfínu. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť taktiež vhodné na zmiernenie úbytku behaviorálnej pamäti vyskytujúcej sa napríklad u pacientov trpiacich na Alzheimerovu chorobu.
S použitím zlúčenín podía vynálezu je tiež možno uvažovať v urológii, hlavne pri liečení postihnutia prostaty, ako je benigná hypertrofia prostaty alebo na prevenciu predčasného pôrodu, napríklad inhibíciu predčasného nástupu maternicových sťahov, výhodne účinkom inhibítora PDE4 na myometrium.
Hodnotenie závislosti štruktúra-aktivita zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II)
Autori vynálezu doporučujú, nie s cielom urobiť definitívnu teóriu, nižšie uvedené štrukturálne parametre, ako návod pre pracovníkov, ktorí sú skúsení v odbore, na výber kombinácie substituentov, ktorá nad rámec výhodných zlúčenín podlá predloženej prihlášky vynálezu môže umožniť nielen optimalizáciu inhibičnej aktivity PDE4, ale taktiež lepšiu optimalizáciu ďalších dôležitých parametrov, ako je rozpustnosť, biologická dostupnosť a toxicita doporučovaných zlúčenín.
Po prvé majú autori vynálezu názor, že katalytické miesto enzýmu PDE4 má dostatočnú kapacitu na naviazanie zlúčenín podlá vynálezu do uvedeného miesta v pomerne širokom rozsahu ich substituentov. Podlá názoru autorov vynálezu majú zlúčeniny podľa vynálezu pravdepodobne kapacitu.interagovať najmenej s tromi samostatnými bodmi katalytického miesta izoenzýmu PDE4. Prvý bod interakcie zahŕňa podľa tohto predpokladu aromatický kruh, obsahujúci substituenty Xi a X2. Druhý bod interakcie je velmi pravdepodobne substituent R, pokial tretí bod interakcie je pravdepodobne skupina NR4R5. Oblasť možnej funkcie každého z uvedených väzobných bodov je navrhnutá nižšie.
No aj tak je nevyhnutné poznamenať, že body interakcie uvedené vyššie, nemajú priamu súvislosť so zvýšením alebo znížením poradia významu z hľadiska ich účinku na inhibičnú aktivitu zlúčenín podľa vynálezu. V skutočnosti sa javí ako pravdepodobné, že uvedené body interakcie rôzne participujú v celkových farmakologických vlastnostiach týchto zlúčenín.
Predpokladá sa, že prvý bod interakcie z bodov uvedených vyššie, zahŕňa aromatické jadro, obsahujúce substituenty Xi a X2. Predpokladá sa, že aromatické jadro participuje vo väzbe zlúčenín podľa vynálezu na katalytické miesto enzýmu PDE4 a zdá sa, že pravdepodobne moduluje uvedenú väzbu výberom substituentov Xi a X2.
Z pokusov zrealizovaných autormi vynálezu vyplýva, že substituenty Χχ a X2, uvádzané ako výhodné, znamenajú substituenty, kde Χχ znamená vodík a X2 znamená skupinu, zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hlavne Br a Cl, metyl, hydroxy, amino a alkylamino. Bolo teda zistené, že výhodné substituenty X2 zahŕňajú ako skupiny poskytujúce elektróny (napr. metyl), tak aj skupiny odnímajúce elektróny (napr. Br, Cl). Je teda nevhodné vyberať substituent X2 len na základe jeho elektrónových vlastností. Autori vynálezu sú toho názoru, že dôležitým kritériom výberu je v prvom rade poloha substituentu na aromatickém jadre a potom ďalšie parametre, ako je sférický objem substituentu, alebo prítomnosť atómu poskytujúceho alebo odnímajúceho elektróny.
Zdá se teda prijateľné, že poloha substituentov Χχ a X2 na aromatickom jadre môže mať vplyv na konečnú aktivitu zlúčenín podľa vynálezu. Ako príklad možno uviesť, že zlúčeniny obsahujúce iný substituent ako vodík v polohe 7, sú všeobecne aktívnejšie ako rovnaké zlúčeniny, obsahujúce tento substituent v polohe 8. Je teda pravdepodobné, že výber a poloha substituentov Χχ a X2 umožňuje vsunutie aromatického jadra do dutiny katalytického miesta PDE4 a tým modulovať inhibičnú aktivitu zlúčenín podľa vynálezu. Ďalej sa ukazuje, že zlúčeniny, obsahujúce substituent v polohe 7, sú selektívnejšie voči subtypu PDE4 v porovnaní s ďalšími izoenzýmami PDE5, PDE3 a PDE1 ako zlúčeniny obsahujúce substituent v polohe 8. No aj napriek tomu môže byť jasné, že aj tak Xi a X2 je možné voliť z pomerne velkého množstva substituentov, lepšia tolerancia sa pri zvolenom výbere docieli pri cielenej voľbe substituentu R.
Druhým bodom interakcie zlúčenín podľa vynálezu s enzýmom PDE4 sa predpokladá substituent R. Autori vynálezu sa domnievajú, že je to velmi pravdepodobne najdôležitejší bod pripojenia molekuly k enzýmu. V skutočnosti sa zdá byť pravdepodobné, že uvedený druhý bod interakcie je vo veľkej dutine katalytického miesta PDE4. Pre substituent R má preto základný význam jeho schopnosť pripojiť sa k uvedenému katalytickému miestu. No aj tak výber skupín zahrnutých v definícii skupiny R, uvedenej vyššie, vykazuje určitú flexibilitu, ak sa jedná o možnosť pripojenia R k uvedenému väzobnému miestu. Inak povedané, zdá sa byť pravdepodobné, že inhibičnú účinnosť na PDE4 majú zlúčeniny s úplne rozdielnymi substituentami R. Ako príklad je možno uviesť, že výhodné je použitie substituentu, obsahujúceho aromatické jadro, ktoré je výhodne samotné substituované, a je oddelené od hlavného heterocyklu reťazcom, obsahujúcim 1 až 4 atómy, hlavne atómy uhlíka, kde uvedený substituent má relatívne variabilnú priestorovú orientéciu. Toto zistenie otvára možnosti citlivejšie modulovať celkové vlastnosti zlúčenín podlá vynálezu.
Autori vynálezu majú názor, že napriek tomu, že substituent R je nepochybne rozhodujúci faktor v inhibičnej účinnosti zlúčenín podľa vynálezu na PDE4, je možno meniť jeho význam a tak ovplyvňovať ďalšie dôležité farmakologické parametre bez významného zhoršenia inhibičnej aktivity zlúčeniny. Ako príklad je možno uviesť, že dve zlúčeniny, obsahujúce v substituente R skupinu -CH2CH=CH-C6H5 a substituovanú benzylovú skupinu, výhodne substituovanú v polohe 4 (ostatné substituenty sú v uvedených dvoch zlúčeninách rovnaké), majú inhibičnú aktivitu na PDE4 asi rovnakej veľkosti.
Tretie miesto interakcie zlúčenín podľa vynálezu s PDE4 je nepochybne skupina -NR4R5. Autori vynálezu majú ten názor, že toto miesto je omnoho špecifickejšie väzobné miesto ako vyššie uvedené dve väzobné miesta, aj keď presun substituentu R v dutine enzýmu môže ovplyvňovať špecifickosť tohto väzobného miesta. Zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré vykazujú najlepšiu inhibičnú účinnosť, zahŕňajú zlúčeniny, v ktorých R4 a R5, ktoré znamenajú nižšiu alkylovú skupinu, sú spojené za tvorby kruhu, výhodne kruhu obsahujúceho 5 až 8 atómov uhlíka, hlavne kruhu obsahujúceho alebo 7 atómov uhlíka. Priestor pre pracovníka skúseného v odbore, týkajúceho se zmien uvedených skupín sa tak zdá býyť viac obmedzený.
Súhrnne možno základe pokusov zrealizovaných autormi vynálezu so zlúčeninami podľa vynálezu konštatovať, že veľkosť katalytického miesta PDE4 je dosť veľká na interakciu s tromi väzobnými miestami, opísanými vyššie, zahŕňajúcimi niekoľko štrukturálnych zmien. No nejväčšia oblasť manévrovania je v oblasti zmien substituenta R.
Liekové formy zlúčenín podľa vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podávajú vo forme kompozícií vhodných na liečbu choroby v závislosti od jej druhu a závažnosti. Denná dávka pre človeka je obyčajne v rozmezí 2 mg až do 1 g, a môže byť podaná v jednej alebo vo viacerých dávkach. Uvedené kompozíce sa pripravia zpôsobmi v odbore všeobecne známymi a všeobecne obsahujú 0,5 % až 60 % hmotnostných účinnej zlúčeniny (zlúčenina všeobecného vzorca (I) a 40 % až 99,5 % hmotnostných farmaceutický prijateľného vehikula.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tak spracujú do foriem, ktoré sú vhodné na požadovaný zpôsob podania. Nižšie sú uvedené vhodnéliekové formy, aj keď vynález nie je obmedzený na nižšie uvedené formy:
1) Formy na orálne podanie:
Roztoky určené na požitie v nápoji, suspenzie, vrecká obsahujúce prášok na podanie v nápoji, vrecká obsahujúce prášok na podanie vo forme suspenzie v nápoji, gélové tobolky, gastrorezistentné gélové tobolky, formy s kontrolovaným uvolňovaním, emulzie, oblátkové HPMR tobolky alebo gélové tobolky, lyofilizáty určené na rozpúšťanie pod jazykom.
2) Formy na parenterálne podanie:
Intravenózne podanie:
Vodné roztoky, roztoky vo vode/korozpúšťadle, roztoky obsahujúce jeden alebo viacej solubilizátorov, koloidné suspenzie, emulzie, nanopartikulárne suspenzie vhodné na injekčné podanie vo forme prípravkov s kontrolovaným uvoľňovaním, dispergované formy a lipozómové formy.
Subkutánne/intrámuskuluráne podanie:
Okrem foriem uvedených na intravenózne podanie, ktoré je možno použiť na podanie subkutánne a intramuskulárne, je možno použiť ďalšie formy, zahŕňajúce suspenzie, dispergované formy, gély s kontrolovaným uvolňovaním a implantáty s kontrolovaným uvolňovaním.
3) Formy na topické podanie:
Najobvyklejšie formy na topické podanie zahŕňajú krémy, gély (vodné fázy uvedené do gélu pomocou polyméru), náplasti vo forme určenej na prilepenie priamo na kožu, ktoré možno použiť na léiečenie dermatitíd bez priamej perkutánnej penetrácie aktívnej zlúčeniny, spreja, emulzie a roztoky.
4) Formy na pulmonálne podanie:
Táto skupina liekových foriem zahŕňa roztoky na podanie vo forme aerosólu, prášky na inhalačné podanie a ďalšie vhodné formy.
5) Formy pre nazálne podanie:
Táto skupina zahŕňa hlavne nosné kvapky.
6) Formy pre rektálne podanie:
Medzi inými formami možno uviesť hlavne čipky a gély.
Možno počítať aj s použitím foriem zahŕňajúcich oftalmické podanie roztokov obsahujúcich účinnú zlúčeninu alebo podanie vaginálnych foriem účinnej zlúčeniny.
Ďalšou dôležitou kategóriou farmaceutických foriem, ktoré možno použiť v súvislosti s predloženým vynálezom zahŕňa formy, umožňujúce zlepšenú rozpustnosť účinnej zlúčeniny. Ako príklad možno zahrnúť použitie vodných roztokov cyklodextrínu a hlavne formy obsahujúce hydroxypropyl-p-cyklodextrín. Podrobná prehľadná práca, týkajúca sa tohto typu liekovej formy je zverejnená v práci v Journal of Pharmaceutical Sciences, 1142-1169, 85(11) , 1996, ktorá je do tohto opisu včlenená odkazom.
Uvedené rôzne liekové formy doporučované vyššie, sú podrobne opísané v knihe Pharmacie galénique [Pharmaceutical pharmacy] A.LEHIR (vydavateľ Masson, 1992 (6.vydanie), ktorá je do opisu tejto prihlášky včlenená odkazom.
Meziproduktové zlúčeniny
Vynález taktiež zahŕňa zlúčeniny, ktoré sú meziproduktami a ktoré majú všeobecný vzorec (III):
ilf kde Χχ, X2, Ai, R6 a R7 majú vyššie uvedený význam.
Vynález sa hlavne týka meziproduktových zlúčeíin všeobecného vzorca (III), v ktorých:
Xi a X2 majú význam uvedený vyššie, a
R7 je pripojený k atómu dusíka so substituentom R7 za tvorby triazolu substituovaného v polohe 1 skupinou zo skupiny zahŕňajúcej Br, Cl, merkapto alebo nižší tioalkyl, výhodne skupinou CH3-S.
Zvlášť výhodné substituenty zo skupín uvedených vyššie znamenajú skupiny:
- všeobecne pre skupiny X3, X2, Rô a R7:
- halogén: F, Cl, Br, I, výhodne Br a Cl,
- nižší alkyl: skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 6 a výhodne s 1 až 3 atómami uhlíka,
- nižší alkoxy: skupinu s priamym alebo s rozvetveným retgtzcom s 1 až 5 a výhodne s 1 až 3 atómami uhlíka,
- nižší tioalkyl: skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 5 a výhodne s 1 až 3 atómami uhlíka;
- špecificky vzhladom ma skupiny X3 a X2:
Xi a X2 sú hlavne v polohách 6 a 7 hlavného chinazolinového kruhu;
-špecificky vzhladom na skupiny R6 a R7:
ak R7 je pripojený k atómu dusíka so substituentom Rg za tvorby kruhu, uvedený vzniknutý kruh je výhodne triazolový kruh, substituovaný v polohe 1 skupinou zo skupiny zahŕňajúcej Br, Cl, merkapto alebo nižší alkyl, výhodne skupinou CH3-S-.
Druhá séria meziproduktových zlúčenín zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) uvedeného nižšie:
kde Χχ, X2, Αχ, R4 a R5 majú vyššie uvedený význam.
Zvlášť výhodné substituenty zo skupín uvedených vyššie znamenajú skupiny:
- všeobecne pre skupiny Xi, X2, Ré a R7:
- halogén: F, Cl, Br, I, výhodne Br a Cl,
- nižší alkyl: skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 6 a výhodne s 1 až 3 atómami uhlíka,
- nižší alkoxy: skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom o 1 až 5 a výhodne 1 až 3 atómoch uhlíka,
- nižší alkyl, kde R4 a R5 môžu tvoriť nasýtený kruh alebo kruh obsahujúci jednu alebo viaceroe dvojitých väzieb, kde uvedený kruh obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov, zvolených zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a N a prípadne premostený nižšou alkylovou skupinou, gem-dialkylovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, keto, nižší alkyl, nižší alkoxy, fenylalkyl alebo CO-Qi-Q2-Q3/ pričom je možné, že dva atómy takto vzniknutého kruhu tvoria časť ďalšieho kruhu, ktorým je fenylový alebo heteroarylový kruh, obsahujúci 4 až 8 atómov včítane 1 až 4 heteroatómov;
- špecificky vzhladem na skupiny Χχ a X2:
Xi a X2 súu hlavne v polohách 6 a 7' hlavného chinazolinového kruhu;
-špecificky vzhľadom na skupiny R4 a R5:
R4 a R5 znamenajú nižšiu alkylovú skupinu, kde R4 a R5 sa môžu spojiť a tvoriť nasýtený kruh alebo kruh obsahujúci jednu alebo viaceroe dvojitých väzieb, kde uvedený kruh obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov, zvolených zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a N a je substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, keto, nižší alkyl, a nižší alkoxy. Substituenty skupiny NR4Rs, ktoré sú zvlášť výhodné, zahŕňajú pyrrolidín, 3hydroxypyrrolidin, tiamorfolín, dietylamíno, azepanyl a piperidyl.
Tretia séria medziproduktových zlúčenín zahŕňa zlúčeniny
kde Xi, X2, X5, Ai, a R majú vyššie uvedený význam.
Zvlášť výhodné substituenty zo skupín uvedených vyššie znamenajú skupiny:
- všeobecne pre skupiny Xiz X2, a X5:
- halogén: F, Cl, Br, I, výhodne Br a Cl,
- nižší alkyl: skupinu s primym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 6 a výhodne 1 až 3 atómami uhlíka,
- nižší alkoxy: skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 5 a výhodne s 1 až 3 atómami uhlíka,
- špecificky vzhľadom na skupiny Xi a X2:
Xi a X2 sú hlavne v polohách 6 a 7 hlavného chinazolinového kruhu;
-špecificky vzhladom na skupinu X5:
X5 znamená F, Br alebo Cl.
Štvrtá séria meziproduktových zlúčenín zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) uvedeného nižšie:
^5
(VI) kde X2, X5, Αχ, a R majú vyššie uvedený význam.
Zvlášť výhodné substituenty zo skupín uvedených vyššie znamenajú skupiny:
- všeobecne pre skupiny X2 a X5:
- halogén: F, Cl, Br, I, výhodne Br a Cl,
- nižší alkyl: skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 6 a výhodne s 1 až 3 atómami uhlíka,
- nižší alkoxy: skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 5 a výhodne s 1 až 3 atómami uhlíka,
- špecificky vzhľadom na skupinu X2:
X2 je hlavne v polohe 7 hlavného chinazolinového kruhu;
- špecificky vzhľadom na skupinu X5:
X5 znamená F, Br alebo Cl.
Piata séria meziproduktových zlúčenín zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) uvedeného nižšie:
(VII) kde X2, X5, Ai, R2 a R3 majú vyššie uvedený význam.
Zvlášť výhodné substituenty zo skupín uvedených vyššie znamenajú skupiny:
- všeobecne pre skupiny X2, X5, R2 a R3:
- halogén: F, Cl, Br, I, výhodne Br a Cl,
- nižší alkyl: skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 6 a výhodne s 1 až 3 atómami uhlíka,
- nižší alkoxy: skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 5 a výhodne s 1 až 3 atómami uhlíka,
-vodík, nižší alkyl prípadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, halogén, kyan, nižší alkoxy alebo -CO-Qi-Q2-Q3, ak je možné, aby R2 a R3 sa spojili za tvorby kruhu obsahujúceho jeden alebo viacero heteroatómov, zvolených zo skupiny zahŕňajúcej O, S a N kde uvedený kruh je prípadne premostený nižšou alkylovou skupinou, je gem-dialkylovaný alebo je substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, keto, nižší alkyl, nižší alkoxy a -CO-Qi-Q2-Q3
- špecificky vzhľadom na skupinu X2:
X2 je hlavne v polohe 7 hlavného chinazolinového kruhu;
- špecificky vzhľadom na skupinu X5:
X5 znamená F, Br alebo Cl.
- špecificky pre skupiny R2 a R3:
R2 a R3 môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú vodík alebo nižšiu alkylovú skupinu, alebo R2 a R3 sú spojené a tvoria kruh, obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov, zvolených zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a N s prípadnou substitúciou jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, keto, nižší alkyl, nižší alkoxy a -CO-Qi-Q2-Q3. Zvlášť výhodné substituenty NR2R3 zahŕňajú skupiny zo skupiny zahŕňajúcej! azepanyl, pyrolidín, NH2 a NHCH3.
Spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II)
A) Zlúčeniny podlá vynálezu možno pripraviť niekoľkými spôsobmi prípravy. Niektoré z týchto spôsobov sú opísané nižšie.
Zlúčeniny podía vynálezu možno predovšetkým pripraviť konvergentnným spôsobom znázorneným v schéme 1:
Schéma 1
IV
R-Ro
d)
kde Xi, X2, Ai, R, R4 a R5 majú význam uvedený vyššie a Rg znamená Cl, Br, OSO2CH3, OSO2CF3 alebo OSO2Ar.
4-benzyl-l-amínotriazolo[4,3-a]chinazolin-5-on a/lebo -5-tión' (IVa) sa spracuje chloridom hlinitým v aromatickom rozpúšťadle, ako je benzén alebo toluén a pripraví sa tak zodpovedajúca N-debenzylovaná zlúčenina (IV). Tá sa potom spracuje s halogenidom alebo sulfonátom požadovaného substituentu R za bázických podmienok; použije sa napríklad hydrid sodný v rozpúšťadle, ako je 1,2-dimetoxyetán (DME) alebo uhličitan cesný v dimetylformamide a získajú sa 1-amínotriazolo[4,3-a]chinazolin-5-ony vzorcov (I) a (II).
Za použitých bázických podmienok nebýva v v určitých prípadoch alkylácia zvlášť polohovo skutočnosti selektívna.
Z’íska’ša zmes polohových izomérov nä*Ň4 á N3, vzorcov (I) a (II) ·
Získané dve zlúčeniny sa všeobecne separujú obvyklými chromatografickými spôsobmi.
B) Ďalší spôsob prípravy vhodný na syntézu vhodne substituovaných triazolo[4,3-a]chinazolin-5-ónov a/lebo -575 tiónov všeobecného vzorca (I) je znázornený v schéme 2:
Schéma 2
kde Xi, X.2, Ai, R, R4 a R$ majú vyššie uvedený význam, R' znamená alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 3 atómami uhlíka .
Na aromatickom kruhu vhodne substituovaná kyselina antranilová alebo jej ester (Va) sa nejskôr prevedie na zodpovedajúci 2-tiochinazolin-4-on (Vb) a/lebo -4-tion cyklizačnou reakciou s použitím alkyl-, aryl- alebo aralkylizotiokyanátu v rozpúšťadle, ako je kyselina octová alebo pyridín.
Získaný tiochinazolin-4-on a/lebo -4-tión (Vb) sa potom spracuje s hydrazínom hydrátom a získa sa 2hydrazinochinazolin-4-on a/lebo -4-tión (Vc), ktorý sa zas cyklizuje pomocou xantogenátu draselného alebo ďalších prostriedkov, ako je CS2 na 1-merkaptotriazolo[4 , 3a]chinazolin-5-on a/lebo -5-tión (Vd).
Účinkom alkylačného prostriedku, ako je dimetylsulfát, sa tiol (VI) prevedie na 1-metyltio-derivát (Ve), ktorý sa potom prevedie pomocou chlóru na 1-chlórtriazolo[4,3-a]chinazolin-5on a/lebo -5-tión (V).
Ostatná uvedená zlúčenina sa spracuje s primárnym alebo so sekundárnym aminom na konečný
1-amínotriazolo[4,3-a]chinazolin-5-on, vzorca (I).
C) V určitých prípadoch je výhodný zpôsob prípravy znázornený v schéme 3:
Schéma 3
Br2
NBS
(Vf) hnr4r5
- M kde Xi, X2, Ai, R, ' R4 a R5 majú význam uvedený vyššie, a ~ R znamená alkylovú skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6, výhodne 1 až 3 atómy uhlíka, ako sú skupiny CH3 alebo C2H5.
2-hydrazinochinazolin-4-on a/lebo -4-tión (Vc) pripravený z antranilátu v 2 stupňoch (znázornených v schéme 2) sa cyklizuje pomocou alkyl-ortoformiátu v kyslom prostredí na triazolo[4,3-a]chinazolin-4-on a/lebo -4-tión (Vf).
Pripravená zlúčenina sa potom brómuje brómom alebo Nbrómsukcinimidom (NBS) na 1-brómtriazolo[4,3-a]chinazolin-5-on a/lebo -5-tión (V).
Získaný brómovaný derivát sa nakoniec spracuje s etanolickým roztokom primárneho alebo sekundárneho amínu a získa sa tak 1-amínotriazolo[4,3-a]chinazolin-5-on a/lebo -5tión vzorca (I).
D) V prípade, že Xi znamená H a X2 znamená reaktívnu fenolickú OH skupinu, tak táto skupina by všeobecne počas prípravy zlúčenín vzorca (I) mala byť chránená. Napríklad v schéme 4 je znázornená príprava takejto zlúčeniny hydroxylovanej v polohe 7. 4-benzyl-7-hydroxy-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinazolin-5-on a/lebo -5-tión (Vg), pripravený spôsobom podľa schémy 3 sa spracuje so zlúčeninou umožňujúcou zavedenie kyslík chrániacej skupiny na (P) na OH skupinu. Pracovník skúsený v odbore lahko takú skupinu zvolí. Chrániacu skupinu je možno zvoliť medzi ďalšími skupinami, zo skupiny zahŕňajúcej trimetylsilyl, metoxymetyl, tolylsulfonyl, metylsulfonyl (mesyl) a metoxyetoxymetyl (MEM). Napríklad zlúčeninu vzorca (Vg) je možno spracovať s tosylchloridom v rozpúšťadle, ako je dichlórmehán v prítomnosti bázy alebo amínu, ako je trietylamín a získať tak zodpovídajúci 0tosylfenol (Vf). Spracovaním tejto zlúčeniny s brómom sa získa 4-benzyl-l-bróm-7- (4-tolylsulfonyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on a/lebo -5-tión (V3) , ktorý reakciou s amínom HNR4R5 ,pri teplote spätného toku, výhodne v prítomnosti bázy, ako je hydrogénuhličitan sodný, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid poskytne l-amíno-4-benzyl-7-(4-tolylsulfonyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on a/lebo -5-tión (IVa3) .
Benzylovú skupinu v polohe 4 je potom možno nahradiť inou skupinou R, napríklad debenzyláciou zlúčeniny (IVai), získanej vyššie uvedeným zpôsobom pomocou chloridu hlinitého v rozpúštédle, ako je benzén a následnou alkyláciou získaného medziproduktu (IVX) spracovaním s halogenidom alebo sulfonátom R-X5 za bázických podmienok tak pripraviť l-amíno-7-(4tolylsulfonyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on a/lebo -5-tión (la) rôzne substituované v polohe 4. Získané produkty sa výhodne detosyláciou, napríklad zahrievaním v pyrolidíne po niekoľkých hodinách prevedú na 7-hydroxyderiváty (I).
Schéma 4
E) V prípade, že Xi znamená H a X2 znamená reaktívnu anilínovú funkčnú skupinu: NH2, NHR2 alebo NR2RX, (R2 má význam uvedený vyššie a Rx znamená R2 alebo R3 definované vyššie), mala by amínová skupina NH2 všeobecne byť počas posledných stupňov prípravy zlúčenín vzorca (I) chránená. Napríklad v schéme 5 je znázornená syntéza zlúčeniny aminovanej v polohe .
7-acetamido-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on a/lebo -5-tión (Vfi), pripravený spôsobom opísaným v schéme 3 sa spracuje s brómom a pripraví sa tak 7-acetamido-4-benzyl-l-bróm-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on a/lebo -5-tión (V4) . Získaná zlúčenina sa potom nechá reagovať s amínom HNR4R5 pri teplote zpätného toku, výhodne v prítomnosti bázy, ako je hydrogénuhličitan sodný, v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid a pripraví sa tak 7-acetamido-1-amino-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on a/lebo 5-tión (IV$2) · V prípade opísanom vyššie, je chrániaca skupina (PJ NH skupiny acetylová skupina. No pracovníkom v odbore bude jasné, že možno zvoliť aj inú chrániacu skupinu, napríklad metylsulfonyl, tolylsulfonyl alebo ftalimido.
V tomto prípade je možné benzylovú skupinu v polohe 4 nahradiť inou skupinou R, napríklad debenzyláciou vyššie uvedenej zlúčeniny (IVa2), s použitím amónium-formiátu a paládia na aktívnom uhlí, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán s následnou alkyláciou získaného medziproduktu (IV2), spracovaním s halogenidom alebo sulfonátom R-X5 za bázických podmienok a získať tak 7-acetamido-l-amíno4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on a/lebo 5-tión (I) s rôznymi substituentami v polohe 4. Tieto zlúčeniny je potom možné obvyklými spôsobmi N-deacetylácie, ako je zahrievanie vo vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej pri teplote zpätného toku previesť na konečné zlúčeniny (Ib), ktoré majú NH2 skupinu v polohe 7. Tieto zlúčeniny možno naopak zase spracovať, podlá okolností, s činidlom R2-X5 (kde R2 a X5 majú význam uvedený vyššie) a získať tak N-monosubstituované konečné zlúčeniny (Ic), ktoré možno zas spracovať s činidlom RxX5 a získať tak N,N-disubstituovanú konečnú zlúčeninu (Id). Taktiež je možno spracovať 7-acetamido-l-amíno-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on a/lebo 5-tión (I) rôzne substituované v polohe 4 najskôr s činidlom R2X5 a získať zlúčeninu (lb2) , ktorú je potom možno N-deacetyláciou previesť na zlúčeninu (Ic).
Schéma 5_____
(lb) A.
F) V prípade, že substituent R v polohe 4 zlúčenín (I) znamená 4-(karboxymetyl)benzylovú skupinu, môže byť výhodné previesť karboxylovú funkčnú skupinu na ester, amid, nitril alebo derivát kyseliny hydroxamovej. V týchto prípadoch je možno použiť na spracovanie kyseliny všeobecného vzorca (Id) spôsobmi znázornenými v schéme 6. Kyselina sa prevedie na chlorid kyseliny (Ie), ktorý sa priamo kopulačnou reakciou s vodným amoniakom prevedie na primárny amín (If) alebo s primárnym alebo sekundárnym amínom sa prevedie na sekundárny amid (IH), alebo respektíve na terciárny amid (Ii) (v uvedených vzorcoch Ru má rovnaký význam ako R2 a Ri2 a Ri3 majú v uvedenom poradí rovnaký význam ako R4 a R5) .
Hydroxamová kyselina (Ij) sa pripraví reakciou chloridu kyseliny (Ie) s hydroxylamínom. Primárny amid (If) je potom možno dehydratáciou zrealizovanou spôsobmi, ktoré sú v odbore všeobecne používané, ako je spôsob s použitím oxidu fosforečného, previesť na zodpovedajúci nitril (Ig).
Schéma 6
kde Xi, X2, Αχ, R4 a R5 majú vyššie uvedený význam.
G). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Xi alebo X2 znamená amínovú skupinu NR2R3 v polohe 8, ktorá má rovnaký význam ako skupina NR4R5 ,možno taktiež pripraviť zahrievaním zodpovedajúceho 1-brómovaného medziproduktu (VI; X5 = halogén) v prítomnosti prebytku amínu HNR4R5, bez použitia rozpúšťadla, alebo v prítomnosti rozpúšťadla, ako je dimetylformamid, spôsobom znázorneným v schéme 7.
Schéma 7
(0 kde X2, X5, Ai, R, R4 a R5 význam uvedený vyššie.
No v tomto type reakcie je výhodné vyhnúť sa použitia substituentov R, obsahujúcich halogén, ktorý ľahko podlieha kompetitívnej reakcii s reakčným prostriedkom HNR4R5.
H) Ak uvedené dve amínové skupiny NR2R3 a NR4R5 sú rôzne, použije sa mierne modifikovaný spôsob prípravy, znázornený v schéme 8.
Schéma 8
(O kde X2, Aj, R, R2, R3, R4 a R5 majú význam uvedený vyššie Amínový substituent NR2R3 je v polohe 8.
l-bróm-8-chlórtriazolo[4,3-a]chinazolin-5-on a/lebo -5-tión (Via) vhodne substituovaný v polohe 4 a pripravený vyššie uvedeným spôsobom bromáciou derivátu nesubstituovaného v polohe 1, sa spracuje s miernym prebytkom amínu HNR2RŠ v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, za získania medziproduktu (VII).
Potom sa vyššie uvedený medziprodukt zahrieva v prebytku amínu HNR4R5 v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid a pripraví sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (I).
Autori vynálezu s prekvapením zistili, že reaktivita atómu halogénu v polohe 8 je omnoho väčšia ako reaktivita ďalšieho atómu halogénu meziproduktu. To umožňuje, že prvá selektívna reakcia sa uskutoční na halogéne v polohe 8, a potom nasleduje reakcia na druhom halogéne. Spôsob uvedený vyššie, je príkladom použitia chlóru v polohe 8. No je možné použiť aj iné druhy halogénu, ako je bróm alebo fluór, kde práve fluór je zvlášť reaktívny.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Zlúčeniny typu (I) a (II)
Príklad 1 a 2
Spôsob A: I-azepanyl-7-chlór-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on (príklad 1) (I) : Xi = 7-C1; X2 = H;
; NR4R3= n l-azepanyl-7-chlór-3-(3-fenylalyl)-3H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on (príklad 2) (II): Xi = 7-C1; X2 = H;
R=
2,5 g (7,87 mmol) l-azepanyl-7-chlór-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolin-5-onu sa suspenduje v 35 ml 1,2dimetoxyetánu a vnesie sa do reakčnej nádobky zamedzujúcej vstup vlhkosti a suspenzia sa začne miešať. Potom sa pridá v inertnej atmosfére 240 mg 75% suspenzie hydridu sodného (zodpovedá 7,90 mmol NaH). Zmes sa potom zahrieva 6 hodín pri 60 °C. Potom sa po častiach pridá 1,56 g (7,90 mmol) cinamylbromidu. Zmes sa potom zahrieva 20 hodín za miešania pri 60 °C. Po ochladení sa suspenzia vleje do 200 ml ľadovo chladnej vody. Potom sa zmes extrahuje 3krát etyl-acetátom; spojené organické fázy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným a potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Získa sa 3,5 g surovej zmesi 2 polohových izomérov (teória: 3,4 g).
Získané dva izoméry sa potom rozdelia rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetán:metanol 99:1, ako elučného prostriedku. Podľa poradia elúcie sa získalo:
1) 0,58 g zlúčeniny podľa príkladu 1, výťažok = 17 %,
t.t. (Tottoli) = 125 °C,
TLC (CH2C12/CH3OH, 98:2) = 0,60, 3H NMR Ô (ppm) CDC13: 1,7-2,0 (m, 8H) ; 3,3-3,5 (m, 4H) ; 5,05 (d, 2H); 6,45 (dt, 1H) ; 6,9 (cl, 1H) ; 7,15-7,3 (m, 3H) ; 7,35 (d, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,35 (s, 1H), 8,4 (d, 1H).
2) 2,1 g zlúčeniny podľa príkladu 2, výťažok = 61,5 %,
t.t. (Tottoli) = 188 ’C,
TLC (CH2CI2/CH3OH, 98:2) = 0,35, ΧΗ NMR δ (ppm) CDC13: 1,7-2,0 (m, 8H) ; 3,4 (m, 4H) ; 4,9 (d, 2H); 6,35 (dt, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,2-7,45 (m, 5H); 7,65 (d, 1H); 8,2 (d, 1H), 8,45 (s, 1H).
Príklad 3
Spôsob B: 7-bróm-l-(N,N-dimetylamíno)-4-[3-pyridyl)alyl]-4H-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]chinazolin-5-on (príklad 3) (I): Xi = 7-Br; X2 = H;
7,4 g (0,024 mol) 7-bróm-l-(N,N-dimetylamíno)-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu sa rozpustí v 200 ml 1,2-dimetoxyetháne a vnesie sa do reakčnej nádobky,vybavenej magnetickým miešadlom a chladičom a roztok sa mieša. Potom sa pridá 17,0 g (0,052 mol) uhličitanu cesného a smes sa mieša pri teplote miestnosti 15 minút. Potom sa po častiach pridá 4,5 g (0,024 mmol) 3-(3-pyridyl)alylchloridu-hydrochloridu a zmes sa zahrieva za miešania 3 hodiny pri 70 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zyšok sa suspenduje v 300 ml ladovo chladnej vody. Po extrakcii etyl-acetátom a opakovanej extrakcii sa spojené organické fázy premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu.
Zvyšok sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98:2:0,2. Získa sa .6,3 g podľa výsledkov TLC analýzy čistého izoméru (I). Tento produkt sa rekryštalizuje z 20 ml izopropanolu a získa sa 5,3 g zlúčeniny podľa príkladu 3:
Výťažok = 52 %, XH NMR δ (ppm) CDC13: 2,95 (s, 6H) ; 5,1 (d, 2H) ; 6,45 (dt, IH); 6,8 (d, IH); 7,15 (m, IH) ; 7,65 (d, IH); 7,9 (d, IH) ;
8,25 (d, IH); 8,4-8,6 (m, 3H).
Príklad 4 a 5
Spôsob C: 7-bróm-l-(pyrolidin-l-yl)-4-[(3-pyridyl)metyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on (príklad 4) (I) : Χχ = 7-Br; X2 = H;
7-bróm-l-(pyrolidin-l-yl)-3-[(3-pyridyl)metyl]-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on (príklad 5) (IX) : Xi = 7-Br; X2 = H;
2,0 g (0,006 mol) l-(pyrolidin-l-yl)-7-bróm-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-omu sa rozpustí v 125 ml dimetylsulfoxidu (DMSO) a roztok sa vnesie do reakčnej nádobky chránenej pred prístupom vlhkosti vybavená miešacím systémom, a potom sa pridá 1,0 g (0,018 mol) jemne rozomletého hydroxidu draselného. Potom sa zmes mieša 1 h 30 min pri teplote miestnosti až do vzniku mierne zakaleného roztoku. Potom sa v jednej dávke pridá 0,82 g (0,005 mol) 3-pikolylchloridhydrochloridu a v miešaní reakčnej zmesi sa pokračuje 4 hodiny pri teplote miestnosti.
Získaná zmes sa vleje do ľadovo chladnej vody a získaná suspenzia sa trikrát extrahuje etyl-acetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom NaCl, potom sa vysušia NazSO^ a zahustia sa vo vákuu. Získajú sa 2 g surové zmesi dvoch polohových izomérov, ktoré sa rozdelia chromatografiou na stĺpci oxidu s použitím zmesi CH2CI2/CH3OH/NH4OH v pomere 98:2:0,4.
Podlá poradia elúcie sa tak získa:
1) 1,2 g hlavného produktu, ktorého rekryštalizáciou z metanolu sa po vysušení vo vákuu získa 1,1 g zlúčeniny podľa príkladu 4:
Výťažok = 57 %,
T.t. (Tottoli) = 206-207 ’C,
TLC (CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97:3:0,3): Rf = 0,30
NMR Ô (ppm) CDC13: 1,95-2,1 (m, 4H) ; 3,35-3, 45 (m, 4H) ;
5,45 (s, 2H); 7,2-7,3 (dd, IH); 7,85 (d, IH); 8,0 (d, IH); 8,2 (d, IH); 8,45-8,55 (m, 2H); 8,9 (s, IH).
2) 0,25 g vedľajšieho produktu, rekryštalizáciou ktorého z methanolu sa po vysušení vo vákuu získa 0,17 g zlúčeniny podľa príkladu 5:
Výťažok = 12 %,
T.t. (Tottoli) = 261-262 ’C,
TLC (CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97:3:0,3): Rf = 0,20 XH NMR δ (ppm) CDCI3: 1,9-2,05 (m, 4H) ; 3,2-3,4 (m, 4H) ;
5,25 (s, 2H); 7,1-7,2 (m, IH); 7,7 (d, IH); 7,8 (d, IH); 7,9 (d, IH); 8,45-8,60 (m, 2H); 8,65 (s, IH).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podlá príkladov 6 až 108 a zlúčeniny všeobecného vzorca (II) podľa príkladov 109 až 162, v ktorých X2 = Hi, sa pripravia spôsobom opísaným v príklade 1:
Zlúčeniny (I): tabuľka 1
Zlúčeniny (II): tabuľka 2
Tabuľka 1
i .. :.-- 1'Zlúčenina č. 1 XI i — R )nR4R5 'Výľäžók (%) —:—:- 1.1. (°c> _ Spôsob
6 H (E) C6H5GH=CHCH2 0 n 144 A
7 7-C1 CH2=CHCH2 0 . 9 A
8 7-C1 4-CH3C6H4CH2 0 16 163. A
9 7-C1 2-C1C6H4CH2 0 6 160-162 A
'10 7-C1 3-C1C6H4CH2 0 35 157 A
11 7-C1 4-C1C6H4CH2 0 20 166 A
12 . 7-C1 4-BrC6H4CH2 0 25 .104-110 A
13 7-C1 4-FC6H4CH2 0 .48 150 A
14 7-C1 4-CF3C6H4CH2 0 22 138 . A
15 7-C1 4-CNC6H4CH2 49 165-168 A
16 7?C1 2-(CH3O)C6H4CH2 O - 6 k 98-100 . A '
17 7-C1 3-(CH3O)C6H4CH2 0 22 ' 138- A
18 7-C1 4-(CH3O)C6H4CH2 C— 26 ,.138 A
Zlúčenina č. XI 1 R NR4R5 Výťažok (%) t.t. (°C) Spôsob
19 7-C1 3,4-C12C6H3CH2 0 19 - A
20 7-C1 3,4- fCH3O12C6H3CH2 0 41 172 A
21 7-C1 (2-pyridyl)CH2 0 16 152 A
22 7-C1 (3-pyridyl)CH2 0 29 155 A
23 7-C1 (4-pyridyl)CH2 o 64 137 A
24 7-C1 C6H5CH2CH2 D 5 105 A
25 7-C1 4- fCH301C6H4fCH212 O 12 136 A
26 7-C1 C6H5(CH2)3 O 17 - A
27 · 7-C1 C6H5C(=O)CH2 0 26.5 105-107 A
28 7-C1 4- fCH301C6H4CY=01 0 30 X 191 A
29 7-C1 4-ClC6H4C(=O)CH2 O 36 190 A
30 7-C1 4-(CH3O)-3- ÍCOOCH3V 0 18 140 A
31 7;C1 (3-pyridyl)-CH2 0 39 176 C
32 7-Br 4-C1C6H4CH2 o 8 179 A
33 7-Br 4-FC6H4CH2 . O' 21 158 A
34 7-Br 4-CNC6H4CH2 o 21 190 A
35 7-Br 3,4- fCH3O12C6H3CH2 0 23.5 185 A
36 7-Br . (3-pyridyl)-CH2 0 4 180 C
i Zlúčenina I . Ω C. XI R NR4R5 ’ Výťažok J (%) t.t. (’C) Spôsob ϋ
37 7-Br (E) C6H5CH=CHCH2 0 64 155 B'
38 7-Br (E) 4-C1- C6H4CH=CHCH2 0 25 176 b’
39 7-Br (E)4- ÍCH301C6H4CH=C 0 30 129 B
40 7-Br (E) (3- . owidvl1CH=CHCH2 0 12 185 B
41 . 7-Br (E)(4- DVridvBCH=CHCH2 o 3.9 216 B
42 7-Br 4-CH3C6H4CH2 Ω 53 215 B
43 . 7-Br 4-C1C6H4CH2 0 12 105 A
44 7-Br 4-FC6H4CH2 Ω 42 166 A
45 7-Br 3-CNC6H4CH2 Ω 52 206 . B
46 7-Br 4-CNC6H4CH2 Ω 19 116 A
» 47 7-Br 4- ÍCOOCH3)C6H4CH Ω 54 205 . A
48 7-Br 4-NO2C6H4CH2 Ω 52 200 B
49 7-Br 4-(CH3O)C6H4CH2 0 39 169 ’ B]
. 50 7-Br 4- ŕOCOCH3)C6H4CH Ω 21 195 B
51 7-Br 4-OHC6H4CH2 - 0 ' 13 288 , B
52 7-Br 3,4- ÍCH3O12C6H3CH2 0 15 151 A
53 7-Br • 3,4- ÍOCH2O)C6H3CH2 0 21 194 A
54 7-Br 3,5- (CH3O)2C6H3CH2 0 31 - A
1 Zlúčenina č. XI R NR4R5 Výťažok (%) t. t. (’C) Spôsob
·· 5 5 7-Br 3,4,5- (CH3O)3C6H2CH2 o .....35 141-143 A
56 7-Br 4- ÍCH2COOIDC6H4C 0 17 260 B
57 7-Br (E) C6H5CH=CHCH2 0- 57 152-155 A
58 7-Br (Z) C6H5CH=CHCH2 0 24 110 B
59 7-Br (E) (4-C1C6H4)- CH=CHCH2 0 .....45 ’ 187 B
60 . 7-Br (E) (4- CH3O)C6H4CH=CH 0 32 171 B
61 7-Br (E) (3-pyridyl)CH=CHCH2 10 102 b'
62 7-Br (E) (4-pyridyl)CH=CHCH2 0 38 167 • B
63 7-Br 0 4 290(dec) B
64 7-Br Oq* 0 ; % · · 60 221 B
65 : 7-Br ľ ao 0 ; 32 155 B
66 7-Br n-butyl 0 39 135 B
. 67 - . . 7-Br . ..CH2CF3 0 14 202 B
68 7-Br CH2CH2OH 0 25 · 240 B ’
69 7-Br CH2CH2N(C2H5)2 0 50 215 ÍHCľ) C
• 70 7-Br 0 36 204 El
71 7-Br CH2CH2OC6H5 0 25 171 B
72 7-Br CH2CH2SC6H5 0 20 122 B
Zlúčenina . ň - XI R NR4R5 j Výťažok (%) 1.1; (°C) • Spôsob
91 7-CH3 (3-pyridyl)-CH2 0 64 175 C
92 7-CH3 (E) C6H5CH=CHCH2 0 16 195 A
93. 7-CH3 4-CNC6H4CH2 O 84 166 B
94 7-CH3 3,4- (CH3C»2C6H3CH2 0 52 184 B
95 7-CH3 4- ŕCOOCH3)C6H4CH 0 44 230 B
96 7-GH3 4- CCH2COOHDC6H4C 0 21 ·’· 262 B
97· 7-CH3 (3-pyridyl)-CH2 0 10 139 C
‘ 98 7-CH3 (E) C6H5CH=CHCH2 0 17 173 A
’ 99 7-CH3 4- (CH2COOH)C6H4C o 10 B·
100 7-CH3 (E)(3- nvridvnCH=CHCH2 0 51 230 B
101 7-CH3 4-CNC6H4CH2 fH, ./'ch, 73 . 201 B.
102 7-CH3 4- (CH2COOH)C6H4C nch3 3 - B
103 7-CH3 (E) <fHs N. 50 171 B
C6H5CH=CHCH2 CHj
104 7-CH3 (E) (3- DvridvnCH=CHCH2 <fH, 'CH, 53 155 B
105 7-CH3 (E) (4-pyridyl)CH=CHCH2 CH, 1 3 n'ch, 66 119 B
106 8-CH3 (E) C6H5CH=CHCH2 0 52 - . A
107 7-CN 4-CNC6H4CH2 CH, 1 3 CH, 43 147-149 B
108 7-OH (E) C6H5CH=CHCH2 0 3 295 (dec) A
Zlúčenina t. ň. • ·· XI R NR4R5 ’ Výťažok ίΩΔΙ t.t. (°.C) Spôsob
73 7-Br CH(C6H5)COOCH3 0 14 184 B
' 74 7-Br 4-CNC6H4CH2 o 72 200 B
' 75 7-Br 3,4- (CH3O)2C6H3CH2 o 67 178 B
76 7-Br (E) C6H5CH=CHCH2 0 8 - A
n 7-Br (E) (3- DvridvnCH=CHCH2 o 48 177 B
78 7-Br 4-CH3C6H4CH2 CH, . 1 3 Nch3 56 223 B
79 , 7-Br 4-CNC6H4CH2 CH, 1 3 Nv. ch3 56 207 B
80 7-Br 4-OHC6H4CH2 ch3 K CH3 15 284 B
· 81- 7-Br 4- fCOOCH3)C6H4CH <fH3 , Nv ch3 35 -- 197 B
82 7-Br 4- fCH2COOH!C6H4C V-H3 Nch3 8 246 B
83 7-Br 4- (CH2CN1C6H4CH2 ch3 l . NCH3 <1 230 B
84 · ’ 7-Br (3-pyridyl)-CH2 fH3 : Nxch3 28 142 B
85 . 7-Br (E) C6H5CH=CHCH2 CHs 1 3 - - - ^ch3- - 63 Í71 B
86 7-Br (Z) C6H5CH=CHCH2 <fH3 n'ch3 28 167 B
87 7-Br (E) (4-pyridyl)- CH=CHCH2 ch, 1 3 Nx CH3 48 115 B
’ · 88 7-Br CH, 1 3 N'ch, <1 234 B
89 7-Br C6H5CzCCH2 CH, 1 3 CH, 15 159 B
90 7-Br CH(C6H5)COOCH3 ch3 ch3 18 243 B
- Zlúčenina 6:
ΤΗ NMR δ (ppm) : 1.7 - 1.85 (m, 8H); 3.3 - 3.4 (m, 4H) ; 4.95 (d, 2H); 6.4 - 6.5 (dt, IH); 6.7 - 6.75 (d, IH); 7.25 (t, IH); 7.3 (t, 2H) ; 7.45 (d, 2H), 7.6 (t, IH) , 7.95 (t,
IH) ; 8.25 (d, IH) ; 8.4 (d, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 7:
ΧΗ NMR δ (ppm) : 1.5 - 1.9 (m, 8H); 3.3 (m, 4H); 4.8 (d,
2H); 5.2 (dt, IH); 5.4 (d, IH); 5.95 (m, IH); 7.65 (d,
IH); 7.65 (d, IH); 8.25 (s, IH); 8.3 (d,lH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 8:
1H NMR δ (ppm) : 1.7 - 2.0 (m, 8H); 2.3 (s, 3H) ; 3.35 (m, 4H); 5.4 (s, 2H); 7.1 (d, 2H); 7.6 (d, 2H); 7.7 (d,
IH); 8.35 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 9:
TH NMR δ (ppm) : 1.75- 1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 5.6 (s, 2H); 7.05 - 7.25 (m, 3H); 7.4 (d, IH); 7.75 (d, IH); 8.35 (s, IH); 8.45 (d, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 10:
2H NMR δ (ppm) : 1.6-2.0 (m, 8H); 3.35 (m, 4H); 2H); 7.2 (m, 2H); 7.55 (s, IH); 7.65 (s, IH) ; 7.7 25 (d, IH); 8.35 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDC13
5.4 (s,
- Zlúčenina 11:
2H NMR δ (ppm).: 1.65 - 1,. 9 (m, 8H) ; 3.3 (m, 4H) ; 5.35 (s, '30 2H); 7.2 (s, 2H) ; 7.55 (d, 2H) ; 7.6*5 (d, IH) ; 8.25 (m,
2H)
Rozpúšťadlo:’CDC13
- Zlúčenina 12:
1H NMR 5 (ppm) : 1.7 - 2 (m, 8H) ; 3*4 (m, 4H) ; 5.4 (s,
2H); 7.4 (dt2H); 7.55 (d, 2H); 7.7 (d, IH); 8.3 fc (s, IH); 8.35 (d, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 13:
2H NMR δ (ppm) : 1.75 - 1.95 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.4 (s, 2H); 7.0 (m, 2H); 7.7 (m, 3H); 8.35 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 14:
1H NMR δ (ppm) : 1.7- 1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 5.5 (s, 2H); 7.55 (d, 2H); 7.7 (d, IH); 7.8 (d, 2H); 8.3 - 8.45 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 15;
2H NMR δ (ppm) : 1.65 - 2 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H); 5.45 (s,
2H); 7.55 (d, 2H); 7.7 - 7.85 (m, 3H) ; 8.2 - 8.45 (m, 2H)
.. .-Ro-zpúšťadlo-.:--CDC-1-3---------------------- -------------------.....
- Zlúčenina 16:
2H NMR δ (ppm) : 1.75.- 1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 3.9 (s, 15 3H); 5.5 (s, 2H); 6.8 (t, IH); 6.9 (d, IH); 7.1 (d, IH) ;
7.2 (t, IH) ;. 8.35 (s, IH) ; 8.4 (d, IH)
Rozpúšťadlo:· CDC13
100
- Zlúčenina 17:
XH NMR δ (ppm) : 1.75 - 1.95 (m, 8H)'; 3.4 (m, 4H) ; 3.8 (s, 20 3H); 5.5 (s, 2H); 6.8 (m, IH); 7.25 (m, 3H) ; 7.75 (d, IH);
8.4 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 18:
' XH NMR δ (ppm) : 1.75-1.95 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 3.75 25 (s, 3H); 5.4 (s, 2H); 6.85 (d, 2H) ; 7.7 (m, 3H); 8.35 (m,
2H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 19:
NMR δ (ppm) : 1.4 - 2.0 (m, 8H); 3,35 (m, 4H); 5.4 (s, 30 2H); 7.3 (d, IH); 7.5 (d, IH); 7.75 (m, 2H) ; 8.3 (s, IH);
8.35 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 20:
XH NMR δ (ppm) : 1.75 - 1.95 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 3.85
(s, 3H); 3.90 (s, 3H) ; 5.4 (s, 2H); 6.75 (d, IH) ; 7.35 (m,
35 2H); 7.7 (d, IH) ; 8.35 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 21:
hl·-NMR-δ·-(ppmj--:-1 .75— - 1.95 · (m,' 8H)·; 3.4' (m, ~4fí); 5/6’ (s,
2H); 7.15 (m, IH); 7.4 (d, IH); 7.'6 (m, IH) ; 7.75 (d,
5 IH); 8.35 (s, IH); 8.4 (d, IH); 8Í45 (m, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 22:
NMR δ (ppm) : 1. .6 - 1.95 (m, 8H); 3.35 (m, 4H) ; 5.4 (s,
2H); 7.2 (m, IH); 7.7 (d, IH); 8.0 (m, IH); 8.3 (m,
101
2Η); 8.5 (m, 1H); 8.9 (s,
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 23:
ΧΗ NMR δ (ppm) : 1.6 - I 2H); 7.4 (d, 2H); 7.65 15 1H); 8.45 (d, 2H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 24:
NMR δ (ppm) : 1.7 - ) 4H); 4.5 (t, 2H); 7.2 20 (s, 1H); 8.35 (s, 1H);
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 25:
XH NMR δ (ppm) : 1.7 - : 4H); 3.8 (s, 3H); 4.45 25 2H); 7.7 (d, 1H) ; 8.3
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 26:
1H NMR δ (ppm) : 1.7 - í
1H) (m, 8H); 3.3 (m, 4H); 5.35 (s, (d, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.3 (d, .1 (m, 8H); 3.15 (t, 2H); 3.4 (m, 7.45 (m, 5H); 7.7 (d, 1H); 8.35 .4 (d, 1H)
..95 (m, 8H); 3.05 (t, 2H); 3.4 (m, (t, 2H); 6.85 (d, 2H); 7.25 (d, (s, 1H) ; 8.4 (d, 1H)
2H); 3.35 (m, 4H); 4.
30 (d, 1H); 8.3 (s, 1H);
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 27:
ľH NMR δ (ppm) : 1.65 (s, 2H); 7.6 (t, 2H); 35 . (m, 3H); 8.4 (d, 1H) Rozpúšťadlo: DMSO
(m, 8H); 2.2 (qn, 2H) ; 2.75 (t, (t, 2H); 7.0 - 7.2 (m, 5H); 7.7 .35 (d, 1H)
1.85 (m, 8H); 3.35 (m, 4H); 5.7 75 (t, 1H); 8.05 (d, 1H); 8.15
102
- Zlúčenina 28:
XH NMR δ (ppm) : 1.75 - 1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 3.9 (s, 3H); 5.7 (s, 2H); 7.0 (d, 2H); 7.8 (d, 1H) ; 8.05 (d, 2H); 8.35 (s, 1H); 8.45 (d, 1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 29:
ΧΗ NMR δ (ppm) : 1.75 - 1.95 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.7 (s, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.8 (d, 1H); 8 (d, 2H) ; 8.3 (s, 1H);
8.4 (d, 1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 30:
XH NMR δ (ppm) : 1.75 - 1.95 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 3.9 (S,
3H); 4 (s, 3H) ; 5.7 (s, 2H); 7.1 (d, 1H); 7.8 (d, 1H); 8.2
15 (d, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 8.5 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 31:
1H'NMR δ (ppm) : 2.0 - 2.1 (m, 4H) ; 3.35 - 3.45 (m, 4H) ; 5.45 (s, 2H); 7.2 - 7.3 (dd, 1H); 7.75 (d, 1H) ; 8.05 (d,
1H); 8.25 (d, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 8.9 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 32:
XH NMR δ (ppm) : 1.7 - 1.95 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.45 (s, 2H); 7.25 (s, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.9 (d, 1H) ; 8.25 (d,
1H); 8.45 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 33:
JH NMR δ (ppm) : 1.7 - 2.0 (m, 8H); 3.3 - 3.45 (m, 4H);
5.4 (s, 2H); 6.9 - 7.0 (rn, 2H) ; 7.65 - 7.75 (m, 2H) ; 7.9 (d, IH); 8.3 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
103
- Zlúčenina 34:
XH NMR δ (ppm) : 1.8 - 2 (m, 8H); 3.35 - 3.5 (s, 2H); 7.6 (dd, 2H); 7.8 (dd, 2H); 7.9 (m, IH); 8.5 (d, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3 (m, 4H); 5.5 IH); 8.3 (dd,
- Zlúčenina 35:
NMR δ (ppm) : 1.7-2 (m, 8H); 3.3 - 3.45 (m, 4H) ; 3.8
(s, 3H); 3.85 (s, 3H); 5.4 (s, 2H); 6.8 (d, IH) ; 7.25 -
40 7.35 (m, 2H) ; 7.8 (d, IH); 8.3 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 36:
TH NMR δ (ppm) : 1.8 - 1.95 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H); 5.45
2H); 7.25 (m, IH); 7.9 (d, IH) ; 8.1 (d, IH) ; 8.35 (d,
IH); 8.5 (m, 2H); 8.95 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 37:
NMR δ (ppm) : 1.7 - 1.95 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.05 (d, 2H); 6.45 (dt, IH); 6.9 (d, IH); 7.15 - 7.3 (m, 3H); 7.35 (d, 2H); 7.9 (d, IH); 8.3 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 38:
NMR δ (ppm) : 1.7 - 2 (m, 8H); 3.3 - 3.5 (m, 4H); 5.05 (d, 2H); 6.35 - 6.45 (m, IH); 6.75 - 6.85 (d, IH); 7.2 15 7.35 (m, 4H); 7.85 (m, IH); 8.3 (m, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
104
- Zlúčenina 39:
NMR δ (ppm) : 1.7 - 1.95 (m, 8H); 3.3 - 3.45 (m, 4H) ;
3.75 (s, 3H); 5. 05 (m, 2H) ; 6.25 - 6.35 (m, IH) ; 6.8 (m,
20 3H); 7.3 (m, 2H) ; 7.85 (m, IH); 8.3 (m, IH); 8. 5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 40:
NMR δ (ppm) : 1.7 - 2 (m, 8H); 3.3 - 3.5 (m, 4H); 5.05 (d, 2H); 6.45 - 6.55 (m, IH); 6.85 (d, IH); 7.2 (m,
IH); 7.65 (m, IH); 7.9 (m, IH); 8.35 (d, IH); 8.45 (m, IH); 8.5 (d, IH); 8.6 (d, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 41:
1H NMR δ (ppm) : 1.7 - 2 (m, 8H); 3.3 - 3.5 (m, 4H); 5.05 (d, 2H); 6.55 - 6.7 (m, IH); 6.8 (d, IH) ; 7.2 (d,
2H); 7.9 (m, IH); 8.3 (d, IH); 8.5 (m, 3H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 42:
ΤΗ NMR δ (ppm) : 2 - 2.1 (m, 4H); 2.3 (s, 3H); 3.3 - 3.45 (m, 4H); 5.4 (s, 2H); 7.1 (d, 2H); 7.6 (d, 2H); 7.8 (d,
IH); 8.1 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 43:
ΧΗ NMR δ (ppm) : 1.9 - 2.05 (m, 4H) ; 3.25 - 3.4 (m, 4H);
5.35 (s, 2H); 7.2 (d, 2H); 7.6 (d, 2H); 7.8 (d, IH); 8.1 (d, IH); 8.4 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 44:
1H NMR δ (ppm) : 2.0 - 2.1 (m, 4H); 3.25 - 3.45 (m, 4H);
105
5.4 (s, 2H); 6.9 - 7.0 (m, 2H); 7.6 - 7.7 (m, 2H); 7.85 (d, IH); 8.1 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 45:
NMR δ (ppm) : 2 - 2.15 (m, 4H); 3.35 - 3.5 (m, 4H);
5.45 (s, 2H); 7.45 (t, IH); 7.55 (d, IH); 7.85 - 8.0 (m,
3H); 8.2 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 46:
XH NMR δ (ppm): 1.95-2.1 (m, 4H); 3.35-3.5 (m, 4H);
5.45 (s, 2H); 7.6 (d, 2H); 7.8 (d, 2H); 7.9 (d, IH); 8.15 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 47:
XH NMR δ (ppm): 2-2.1 (m, 4H); 3.25 - 3.45 (m, 4H) ;
3.9 (s, 3H); 5.5 (s, 2H); 7.7 (d, 2H); 7.9 (d, IH); 8.0 (d, 2H); 8.15 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 48:
XH NMR δ (ppm) : 2 - 2.15 (m, 4H); 3.3 - 3.45 (m, 4H);
5.5 (s, 2H); 7.75 - 7.9 (m, 3H); 8.1 - 8.2 (m, 3H); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 49:
XH NMR δ (ppm): 2 - 2.15 (m, 4H); 3.35 - 3.5 (m, 4H);
3.75 (s, 3H); 5.4 (s, 2H); 6.8 (d, 2H); 7.65 (d, 2H); 7.8 (d, IH); 8.15 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
106
- Zlúčenina 50:
1H NMR δ (ppm) : 2 - 2.15 (m, 4H) ; 2. 25 (s, 3H) ; 3. ,35 -
5 3. 4 5 (m, 4H) ; 5.45 (s, 2H); 7.0 (d, 2H); 7.75 (d, 2H) ;
7 . 85 (d, IH) ; 8.15 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 51:
XH NMR δ (ppm): 1.9 - 2.1 (m, 4H); 3.2 - 3.45 (m, 4H) ;
5.2 (s, 2H); 6.7 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 8 (d, IH); 8.2 (d,
IH); 8.3 (s, IH); 9.25 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 52:
NMR δ (ppm) : 2.0 - 2.1 (m, 4H); 3.35 - 3.45 (m, 4H)
3.85 (s, 3H) ; 3.9 (s, 3H) ; 5.4 (s, 2H); 6.8 (d, IH); 7,
7.35 (m, 2H) ; 7.8 (d, IH) ; 8.15 (d, IH); 8.5 (s, . IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 53:
XH NMR δ (ppm) : 2 .0 - 2.1 (m, 4H); 3.3 - 3.4 (m, 4H);
20 5.35 (s, 2H) ; 5.9 (s, 2H); 6.7 (d, IH); 7.15 - 7.3 (m,
2H); 7.85 (d, IH) ; 8.1 (d, IH) ; 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 54:
NMR δ (ppm) : 2-2.1 (m, 4H); 3.35 - 3.4 (m, 4H); 3.75
(s, 6H); 5.4 (s, 2H); 6.35 (s, IH); 6.8 (s, 2H); 7.85 (d,
IH); 8.2 (d, IH) ; 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 55:
NMR δ (ppm) : 2 - 2.1 (m, 4H); 3.35 -3.45 (m, 4H); 3.8
107 (s, 3H) ; 3.85 (s, 6H) ; 5.4 (s, 2H) ; 7 (s, 2H); 7.85 (d,
IH); 8.2 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 56:
ZH NMR δ (ppm) : 1 3.55 (s, 2H); 5.4 95 - 2.1 (m, 4H); 3.25 - 3.45 (m, 4H) (s, 2H) ; 7.25 (d, 2H); 7.35 (d, 2H);
35 8.15 (d, IH); 8.2 IH) Rozpúšťadlo: CDCI3 (d, IH); 8.35 (s, IH); 12.2 - 12.5 (m,
Zlúčenina 57:
5 NMR δ (ppm) : 2 6.4 (dt, IH); 6.9 2H); 7.9 (d, IH); Rozpúšťadlo: CDC13 .1 (m, 4H); 3.4 (m, 4H); 5.05 (d, 2H); (d, IH); 7.15 - 7.3 (m, 3H); 7.35 (d, 8.15 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Zlúčenina 58:
10 NMR δ (ppm) : 2.0 - 2.15 (m, 4H); 3.35 - 3.5 (m, 4H) ; 5.2 (d, 2H); 5.7 - 5.8 (m, IH); 6.7 (d, IH); 7.2 - 7.45 (m, 5H); 7.9 (d, IH); 8.2 (d, IH); 8.6 (s, IH) Rozpúšťadlo: CDCI3
Zlúčenina 59:
ľH NMR δ (ppm) : 2 .05 (m, 4H); 3.4 (m, 4H); 5 (d, 2H) ;
15 6.4 (m, IH); 6.85 IH); 8.15 (d, IH) ; Rozpúšťadlo: CDCI3 (d, IH); 7.15 - 7.3 (m, 4H); 7.85 (m, 8.45 (s, IH)
— Zlúčenina 60:
XH NMR δ (ppm) : 1.95 2.10 (m, 4H); 3.4 (m, 4H); 3.75 (s, 3H); 4.95 (m, 2H); 6.25 - 6.35 (m, IH) ; 6.75 - 6.9 (m,
3H); 7.2 - 7.3 (m, 2H); 7.85 (m, IH); 8.15 (m, IH); 8.45 (m, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
108
- Zlúčenina 61:
2H NMR δ (ppm): 1.95-2.15 (m, 4H); 3.3-3.5 (m, 4H) ; 5.05 (m, 2H); 6.45 - 6.55 (m, IH); 6.75 - 6.9 (d, IH); 7.2 (m, IH); 7.6-7.7 (m, IH); 7.85-7.95 (m, IH); 8.15 (m,
IH); 8.4 (m, IH); 8.5 (m, IH); 8.6 (m, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 62:
2H NMR δ (ppm): 1.9-2.05 (m, 4H); 3.3-3.45 (m, 4H);
5.05 (d, 2H); 6.55 - 6.7 (m, IH); 6.8 (d, IH); 7.25 (m,
2H); 7.9 (m, IH); 8.2 (m, IH); 8.45 - 8.55 (m, 3H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 63:
2H NMR δ (ppm): 1.8 - 1.9 2H); 6.9 (s, IH); 7.4 (s, (s, IH); 11.8 (m, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 5.1 (s, IH); 8 (d, IH); 8.1 (d, IH); 8.2
- Zlúčenina 64:
2H NMR δ (ppm): 2.05 - 2.15 (m, 4H); 2.4 (s, 3H); 2.6 (s, 3H); 3.4 (m, 4H); 5.2 (s, 2H); 7.9 (d, IH); 8.2 (d, IH);
8.4 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 65:
XH NMR δ (ppm): 1.25 - 1.75 (m, 8H) ; 1.9 - 2.05 (m, 4H) ; 2.5 - 2.7 (m, IH); 3.3 - 3.4 (m, 4H); 4.2 (d, 2H); 7.8 (d,
109
1H); 8.1 (d, 1H) ; 8.45 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 66:
ΧΗ NMR δ (ppm): 1 (t, 3H); 1.4 - 1.55 (m, 2H); 1.8 - 1.9 (m, 2H); 2.0 - 2.1 (m, 4H); 3.4 - 3.5 (m, 4H); 4.3 (t,
2H); 7.9 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 67:
ΧΗ NMR δ (ppm): 2 - 2.15 (m, 4H); 3.35 - 3.5 (m, 4H); 5.0 20 (q, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.55 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 68:
ςΗ NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 3.15 (m, 1H); 3.3 (m, 4H); 4.05 (m, 2H); 4.5 (m, 2H); 7.08 (m, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.4 (s,
1H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 69:
ςΗ NMR δ (ppm): 1.1 (t, 6H); 2 .0 - 2.1 (m, 4H) ; 2.65 (q-
4H); 2.9 (t, 2H); 3.35 - 3.45 (m, 4H) ; 4.4 (t, 2H) ; 7.9
(d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 70:
NMR δ (ppm): 2 - 2.15 (m, 4H);.2.3 (s, 1H); 3.35 - 3.5 (m, 4H); 5.1 (s, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s,
1H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 71:
110 XH NMR δ (ppm): 2.1 (m, 4H); 3.4 (m, 4H); 4.45 (m, 2H); 4.75 (m, 2H); 6.9 (m, 3H); 7.2 - 7.3 (m, 2H); 7.9 (m, IH);
8.2 (m, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 72:
NMR δ (ppm): 2.1 (m, 4H) ; 3.45 (m, 6H); 4.6 (m, 2H);
7.1 (m, IH); 7.2 (m, 2H); 7.4 (m, 2H) ; 7.85 (m, IH); 8.1 (m, IH); 8.45 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 73:
NMR δ (ppm): 1.9 - 2.05 (m, 4H); 3.3 - 3.4 (m, 4H);
3.08 (s, 3H); 6.7 (s, IH); 7.2 - 7.35 (m, 3H); 7.7 15 7.85(m, 3H); 8.1 (d, IH); 8.4 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 74:
NMR δ (ppm): 1.4-1.6 (m, IH); 1.7-2 (m, 5H); 3 3.1 (m, 2H); 3.3 - 3.4 (m, 2H); 5.5 (s, 2H) ; 7.6 (d, 2H);
7.8 (d, 2H); 7.9 (d, IH); 8.3 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 75:
NMR δ (ppm): 1.4 (m, IH); 1.7 - 1.95 (m, 5H); 3 - 3.1 (m, 2H); 3.3 - 3.4 (m, 2H); 3.8 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 5.4 (s, 2H); 6.8 (d, IH); 7.25 - 7.35 (m, 2H); 7.9 (d, IH);
8.3 (d, IH); 8.40 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 76:
ΧΗ NMR δ (ppm): 1.35 - 2.1 (m, 6H); 3.05 (t, 2H); 3.35 (m, 2H); 5.1 (d, 2H); 6.5 (dt, IH); 6.9 (d, IH); 7.1 - 7.5 (m
111
30 5H); 7.9 (d, IH); 8. Rozpúšťadlo: CDC13 3 (d, IH); 8.55 (s, IH)
- Zlúčenina 77:
3H NMR δ (ppm): 2.9 (m, 4H); 3. 45 (m, 2H); 3 .6 (m, 2H);
5.1 (m, 2H); 6.5 (m, IH); 6.85 (d, IH); 7.2 (m, IH); 7.65
(m, IH); 7.9 (m, IH) ; 8.25 (m, IH); 8.45 (m, IH); 8.5 (m,
IH); 8.55 (s, IH) Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 78:
NMR δ (ppm): 2.3 (s, 3H); 2.9 (s, 6H) ; 5.4 (s, 2H); 7.1 (d, 2H); 7.6 (d, 2H); 7.85 (d, IH); 8.2 (d, IH); 8.5 (s,
IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 79:
3H NMR δ (ppm): 2.95 (s, 6H); 5.45 (s, 2H); 7.55 (d, 2H); 10 7.75 (d, 2H); 7.9 (d, IH); 8.2 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 80:
JH NMR δ (ppm): 2.85 (s, 6H); 5.2 (s, 2H) ; 6.7 (d, 2H);
7.3 (d, 2H); 8 (d, IH); 8.2 - 8.3 (m, 2H); 9.3 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 81:
NMR δ (ppm): 2.9 (s, 6H); 3.9 (s, 3H) ; 5.45 (s, 2H);
7.7 (m, 2H); 7.85 (m, IH); 7.9 (m, 2H); 8.2 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 82:
112 XH NMR δ (ppm): 2.85 (s, 6H); 3.6 (s, 2H); 5.35 (s, 2H);
7.25 (d, 2H); 7.5 (d, 2H); 8.15 (d, 1H); 8.3 (d, 1H); 8.35 (s, 1H) ; 12.2 - 12.45 (m, 1H)
Rozpúšťadlo: DNSO
- Zlúčenina 83:
XH NMR δ (ppm): 2.9 (s, 6H); 3.7 (s, 2H); 5.45 (s, 2H);
7.25 (m, 2H); 7.7 (m, 2H); 7.85 (m, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.5 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 84:
NMR δ (ppm): 2.9 (s, 6H); 5.5 (s, 2H); 7.25 (m, 1H);
7.85 (m, 1H); 8.05 (m, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.5 (m, 2H); 8.9 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 85:
NMR δ (ppm): 2.9 (s, 6H); 5.05 (d, 2H) ; 6.4 - 6.55(dt, 1H); 6.9 (d, 1H); 7.2-7.4 (m, 5H); 7.9 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.55 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 86:
XH NMR δ (ppm): 2.95 (s, 6H); 5.29 (d, 2H) ; 5.7 - 5.8 (m,
1H); 6.7 (d, 1H); 7.2 - 7.45 (m, 5H) ; 7.9 (d, 1H) ; 8.25
5 (d, 1H); 8.5 (s, 1H)
Rozpúšťad lo: CDCI3
- Zlúčenina 87
ΧΗ NMR δ (ppm) : 2.9 (s, 6H) ; 5.05 (d, 2H) ; 6.55 - 6.7(m,
1H); 6.85 (d, 1H); 7.2 (m, 2H); 7.85 (m, 1H); 8.25 (d, 10 1H); 8.5 (m, 3H)
113
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 88:
XH NMR δ (ppm): 2.8 (s, 6H); 3.2 (s, IH); 4.9 (s, 2H); 8.1 (m, IH); 8.2 (d, IH); 8.3 (s, IH)
Rozpúšťadlo: DNSO
- Zlúčenina 89:
XH NMR δ (ppm): 2.9 (s, 6H); 5.2 (s, 2H); 7.2 (m, 3H); 7.4 (m, 2H); 7.85 (m, IH); 8.2 (d, IH) ; 8.55 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 90:
XH NMR δ (ppm): 2.95 (s, 6H); 3.85 (s, 3H); 6.8 (s, IH);
7.3 - 7.4 (m, 3H); 7.75 - 7.9 (m, 3H); 8.2 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 91:
XH NMR δ (ppm): 1.75-1.9 (m, 8H); 2.5 (s, 3H); 3.4-3.5 (m, 4H); 5.5 (s, 2H); 7.2 - 7.3 (dd, IH); 7.6 - 7.65 (d,
IH); 8.05 - 8.01 (d, IH); 8.2 (s, IH) ; 8.3 - 8.35 (d, IH); 8.55 (d, IH); 8.95 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 92:
XH NMR δ (ppm): 1.75-2 (m, 8H) ; 2.5 (S, 3H); 3.4 - 3 .5
(m, 4H); 5.1 (d, IH); 5.4 - 5.55 (dt, IH) ; 6.9-7 (d,
IH); 7.2 - 7. ,3 (m, 4H); 7.4 (d, 2H); 7.6 (d, IH); 8.2 (s,
IH); 8.3 (d, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 93:
114 ςΗ NMR δ (ppm): 2-2.1 (m, 4H); 2.5 (s, 3H); 3.3-3.4 (m, 4H) ; 5.5 (s, 2H); 7.6 (m, 3H); 7.8 (d, 2H); 8.1 - 8.2 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 94:
XH NMR δ (ppm): 2-2.1 (m, 4H); 2.5 (s, 3H); 3.4 - 3.5 10 (m, 4H); 3.8 (s, 3H); 3.9 (s, 3H); 5.4 (s, 2H); 6.8 (d,
IH); 7.3-7.4 (m, 2H); 7.5 (d, IH); 8.1-8.2 (m, 2H) Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 95:
XH NMR δ (ppm): 2.1 - 2.2 (m, 4H); 2.5 (s, 3H); 3.4 - 3.5 (m, 4H); 3.9 (s, 3H); 5.5 (s, 2H); 7.6 (m, IH); 7.7 (m, 2H); 7.95-8 (m, 2H); 8.1-8.2 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 96:
ΧΗ NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 2.5 (s, 3H); 3.3 - 3.4 (m, 4H) ;
3.6 (s, 2H); 5.3 (s, 2H) ; 7.3 (m, 2H) ; 7.45 (m, 2H); 7.8
(m, 2H); 8.1 (s, IH); 8.2 (d, 2H); 12.4 (m, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 97:
NMR δ (ppm): 1.95 (m, 4H) ; 2.5 (s, 3H); 3.35 (m, 4H);
5.4 (s, 2H); 7.35* (dd/ IH) / 7.55 (d/ lH);' 8.05' (s, ÍH);‘ 8.15 (d, IH); 8.5 (d, IH); 8.7 (s, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 98:
ΤΗ NMR δ (ppm): 2-2.1 (m, 4H) ; 2.45 (s, 3H); 3.3 - 3. 45
(m, 4H) ; 5.05 (d, 2H); 6.4 - 6.5 (dt, IH); 6.85- 6. . 95 (d
IH); 7.1 - 7.45 (m, 5H); 7.6 (d, IH) ; 8.1 - 8.2 (m, 2H)
115
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 99:
XH NMR δ (ppm): 2.4 - 3.75 (m, 13H); 5.35 (s, 2H); 7.1 7.5 (m, 4H); 7.8 (d, 1H); 8.1 (s, 1H); 8.25 (d, 1H) Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 100:
XH NMR δ (ppm): 2.5 (s, 3H); 2.9 (m, 4H) ; 3.45 (m, 2H); 3.65 (m, 2H); 5.1 (m, 2H); 6.5 (m, 1H); 6.85 (d, 1H); 7.2 (m, 1H); 7.6 (m, 1H); 7.7 (m, 1H); 8.2 (m, 2H); 8.45 (d,
1H), 8.6 (ls, 1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 101:
XH NMR δ (ppm): 2.5 (s, 3H); 2.95 (s, 6H) ; 5.5 (s, 2H) ;
7.6 (m, 3H); 7.8 (m, 2H); 8.15 - 8.25 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 102:
XH NMR δ (ppm): 2.2 (s, 3H); 2.6 (s, 6H); 3.25 (s, 2H); 5.1 (s, 2H); 7 (m, 2H); 7.15 (m, 2H); 7.5 (m, 1H); 7.8 (s, 1H); 8 (d, 1H); 12 (m, 1H)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 103:
XH NMR δ (ppm): 2.5 (s, 3H); 3 (s, 6H); 5.1 (d, 2H);
6.4 - 6.5 (dt, 1H); 6.9 (d, 1H); 7.15 - 7.4 (m, 6H); 7.6 (d, 1H); 8.2 (m, 1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 104:
116 ΧΗ NMR δ (ppm): 2.5 (s, 3H); 2.95 (s, 6H) ; 5.1 (d, 2H);
6.45 - 6.55 (dt, IH); 6.8 - 6.85 (d, IH); 7.2 (m, IH) ; 7.6 (dd, IH); 7.7 (dd, IH); 8.2 - 8.25 (m, 2H); 8.4 (d, IH) ;
8.6 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 105:
ľH NMR δ (ppm): 2.5 (s, 3H); 2.95 (s, 6H); 5.1 (d, 2H) ;
6.6 - 6.7 (dt, IH); 6.8 (d, IH); 7.2 (d, 2H); 7.6 (d, IH); 8.2 - 8.25 (dd, 2H); 8.5 (d, 2H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 106:
XH NMR δ (ppm): 1.7-2 (m, 8H); 2.55 (m, 3H); 3.35 - 3.6 (m, 4H); 5.1 (d, 2H); 6.45 (dt, IH); 6.85 (d, IH); 7.1 35 7.45 (m, 6H); 8.25 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 107:
ΧΗ NMR δ (ppm): 2.9 (d, 6H); 5.5 (s, 2H); 7.6 (m, 2H); 7.7 5 (m, 2H); 8.0 (m, IH); 8.4 (m, IH); 8.7 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 108:
ΧΗ NMR δ (ppm): 1.9 (m, 4H); 3.25 (m, 4H); 6.85 (d, 2H) ;
6.3 - 6.4 (dt, IH); 6.6 - 6.7 (d, IH); 7.15 - 7.3 (m, 4H);
7.35 - 7.4 (d, 2H); 7.5 (s, IH); 8.05 (d, IH); 10.1 (m,
IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
117
1 T'
Zlúčenina XI R NR4R5 1 Výťažok (%1 t.t. í (’C) Spôsob ” · 1.
109 H (E) C6H5CH=CHCH2 ó 0 28 176 A
110 7-C1 CH2=CHČH2 0 24 173 A
111 7-C1 C6H5CH2 0 58 148 A
112 7-C1 4-CH3C6H4CH2 0 50 182 A
113 7-C1 2-C1C6H4CH2 0 77 228 A
114 . 7-0. 3-C1C6H4CH2 . 0 31 166 A
115 7-C1 4ľClC6H4CH2 0 60 245 A
116 7-C1 4-BrC6H4CH2 0 38 244 A
117 7-C1 4-FC6H4CH2 0 42.5 224 A
118 7-C1 4-CF3C6H4CH2 0 39 232 A
119 7-C1 4-CNC6H4CH2 0 46 >260 A
120 7-C1 2-(OCH3)C6H4CH2 0 57 184 A
i 11|
! Zlúčenina xi č. R NR4R5 1 Výťažokl^.t. Spôsob í%1 1 ( c> . _J
121 7-C1 3-(OCH3)C6H4CH2 0 46 163 A
122 7-C1 4-(OCH3)C6H4CH2 0 32.5 164-165 . A .
123 7-C1 3,4-C12C6H3CH2 0 60 212 A
124 7-C1 3,4- (OCH3)2C6H3CH2 0 39 153 A
125 7-C1 (2-pyridyl)CH2 0 9 153 A
126 7-C1 (3-pyridyl)CH2 0 8 ' 184 C
127 7-C1 C6H5CH2CH2 o 7 196 A
128 7-C1 4(CH3O)C6H4(CH2) 2 0 61 196 A
129 7-C1 C6H5(CH2)3 0 36 130 A
. 130 . 7-C1 C6H5C(=O)CH2 0 38.5 230-232 A
131 7-C1 4(CH3O)C6H4C(=O) CH2 o 42 238 A
132 7-C1 4-ClC6H4C(=O)CH2 o 59 238 A
133 7-C1 4(CH3O)-3- (COOCH3)- o 30 136 A
134 ' 7-Br 4-C1C6H4CH2 0' 57 247 A
135 7-Br 4-FC6H4CH2 ' ' 0 54 216 A
136 7-Br 4-CNC6H4CH2 » o 53 293 A
137 7-Br 3,4- (CH3O)2C6H3CH2 o 61 174 A
138 7-Br 4- (CH2COOH)C6H4C o 1 269 B
llf
Zlúčenina č. í *··' xl. R i· . . NR4M ) Výťažok1 r°/M t.t. ' (°C) Spôsob J
139 7-Br (3-pyridyl)CH2 0 4 192 . C
140 7-Br 7 ' (E) ľ C6H5CH=CHCH2 Ό .......70 198 ' ' A
141 7-Br (Z) C6H5CH=CHCH2 0 : 57 ’ 187 A
142 7-Br 4-C1C6H4ČH2 G 18 185 A
143 7-Br 4-FC6H4CH2 G 16 233 A
- 144 7-Br 4-CNC6H4CH2 Ω 52 222 A
145· 7-Br · 4- (COOCH3)C6H4CH Ω - 31 193 A-
146 7-Br 4-(CH3O)C6H4CH2 Ω 14 164 B
147 7-Br 4- (OCOCH3)C6H4CH G 24 199 B
148 , 7-Br 4-OHC6H4CH2... - Ω 15 283 ‘ B
149 . ' ' 7-Br 3,4- (OGH2O)C6H4CH2, G 57 234 Ä
150 7-Br 3,5- (CH3D)2C.6H4CH2 . Ω 21 168 A
151 7-Br 3,4,5- (CH3O)3C6H2CH2 Ω 21 199-201 A
152 7-Br Cr 4 - B
153 7-Br . n-butyl •G 13 130 B
154 7-Br CH(C6H5)COOCH3 G 55 187 A
155 7-Br (E) C6H5CH=CHCH2 CH, 1 3 Nv CH, 10 206 B .
120
Zlúčenina č. <r 156 XI ΓΤ— ' R » NR4R5 Výťažok t. t. (°G) Spôsob J
7-Br CH(C6H5)COOCH3 CH, 1 3 Nx , ch; . 32 83 B
157 . 7-CH3 (E) C6H5CH=CHCH2 0 43 193 A
158 7-CH3 (E) C6H5CH=CHCH2 Ω 35 . 225 A
159 8-CH3 CH3 . 0 70 - A
160 8-CH3 (E) Č6H5CH=CHCH2 18 - A ;
161 ' 7-OH (E) C6H5CH=CHCH2 Q 10 255 A
162 '•O (E) C6H5CH=CHCH2 0 28 - A
- Zlúčenina 109:
NMR δ (ppm) : 1.7 - 1.85 (m, 8H); 3.3 - 3.45 (m, 4H);
85 (d, 2H) ; 6.35 - 6.45 (dt, 1H); 6.65 - 6.75 (d, IH)
25 (t, IH) ; 7.35 (t, IH) ; 7. 45 (d, IH); 7.6 (t, IH);
85 (t, IH) ; 8.2 (d, IH); 8.3 (d, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 110:
XH NMR δ (ppm): 1.65 - 1.95 (m, 8H); 3.35 (m, 4H); 4.8 (d, 10 2H); 5.25 - 5.4 (m, 2H); 5.9 - 6.1 (m, IH); 7.55 - 8.4 (m
3H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 111:
121 1H NMR δ (ppm): 1.7 - 1.9 (m, 8H); 3.35 (m, 4H); 5.25 (s,
2H); 7.2 - 7.4 (m, 3H); 7.45 (d, 2H); 7.6 (d, IH); 8.15 (d, IH) ; 8.4 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 112:
XH NMR δ (ppm): 1.7 - 1.9 (m, 8H); 2.3 (s, 3H); 3.35 (m,
4H); 5.25 (s, 2H); 7.1 - 8.45 (m, 7H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 113:
XH NMR δ (ppm): 1.7 - 1.95 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.45 (s,
2H); 7.15 - 7.3 (m, 3H); 7.4 (d, IH); 7.65 (d, IH); 8.2 (d, IH); 8.45 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 114:
1H NMR δ (ppm): 1.7 - 1.9 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.25 (s,
2H); 7.2 - 7.4 (m, 3H); 7.45 (s, IH); 7.6 (d, IH); 8.15 (d, IH); 8.45 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 115:
XH NMR δ (ppm): 1.65 - 1.85 (m, 8H); 3.3 (m, 4H); 5.15 (s, 15 2H); 7.25 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.55 (d, IH); 8.05 (d,
IH); 8.3 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 116:
XH NMR δ (ppm): 1.7 - 1.95 (m, 8H); 3.35 (m, 4H); 5.25 (d,
2H); 7.35 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.6 (d, IH); 8.1 (d, IH)
8.4 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
122
- Zlúčenina 117:
3H NMR δ (ppm): 1.7 - 1.9 (m, 8H); 3.35 (m, 4H); 5.35 (s, 25 2H); 7.5 - 7.7 (m, 5H); 8.15 (d, IH); 8.4 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 118:
NMR δ (ppm): 1.7-1.9 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.35 (s,
2H); 7.5 - 7.7 (m, 5H); 8.1 (d, IH); 8.4 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 119:
NMR δ (ppm): 1.7 - 1.9 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 3.9 (s,
3H); 5.35 (s, 2H); 6.9 (m, 2H); 7.2 (d, IH) ; 7.3 (t, IH) ;
7.6 (d, IH); 8.2 (d, IH); 8.4 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 120:
ΧΗ NMR δ (ppm): 1.7 - 2.0 (m, 8H); 3.35 (m, 4H); 3.75 (s,
3H); 5.4 (s, 2H); 6.8 (m, IH); 7.15 - 7.3 (m, 3H); 7.7 (d,
IH); 8.35 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 121:
XH NMR δ (ppm): 1.7 - 1.9 (m, 8H); 3.35 (m, 4H); 3.8 (s,
3H); 5.2 (s, 2H); 6.85 (d, 2H) ; 7.45 (d, 2H); 7.65 (d,
IH); 8.15 (d, IH); 8.45 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 122:
XH NMR δ (ppm): 1.7 - 1.9 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.2 (s,
2H); 7.3 (d, IH); 7.4 (d, IH); 7.5 (s, IH); 7.6 (d, IH);
8.15 (d, IH); 8.4 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
123
- Zlúčenina 123:
ΧΗ NMR δ (ppm): 1.7 - 1.9 (m, 8H) ; 3.4 (m, 4H) ; 3.85 (s, 20 3H); 3.90 (s, 3H); 5.2 (s, 2H); 6.85 (d, IH); 7.1 (m, 2H)
7.65 (d, IH) ; 8.2 (d, IH); 8.45 (s, lH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 124:
XH NMR δ (ppm): 1. 65 - 1.95 (m, 8H); 3.4 (m, 4H) ; 5.45 (s
25 2H); 7.2 (m, lH); 7.3 (d, IH); 7.65 (m, 2H) ; 8.2 (d, IH);
8.4 (s, IH); 8.55 (d, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 125:
NMR δ (ppm) : 1.7 - 1 . 9 5 (m, 8H); 3 .4 (m, 4H); 5.3 (s,
30 2H); 7.25 (m, IH) ; 7.6 (d, IH) ; 7.85 (d, IH); 8.15 (d,
IH); 8.45 (s, IH) ; 8.6 (d, IH) ; 8.75 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 126:
3Η NMR δ (ppm): 1.55 - 1.9 (m, 8H) ; 3.1 (t, 2H); 3.25 (m, 35 4H); 4.25 (t, 2H); 7.05 - 7.25 (m, 5H); 7.55 (d, IH); 8.1 (d, IH); 8.35 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 127:
NMR δ (ppm): 1.75 - 1.9 (m, 8H) ; 3.15 (t, 2H); 3.35 (m, 5 4H); 3.75 (s, 3H); 4.35 (t, 2H); 6.8 (d, 2H); 7.15 (d,
2H); 7.6 (d, IH); 8.15 (d, IH); 8.4 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 128:
2H NMR δ (ppm): 1.7 - 1.95 (m, 8H); 2.2 (m, 2H); 2.7 (t,
124
2Η); 3.35 (m, 4H) ; 4.25 (t, 2H); 7 - 7.3 (m, 5H); 7.65 (d
IH); 8.1 (d, IH); 8.45 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 129:
ľH NMR δ (ppm): 1.7 - 1.9 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 3.9 (s,
3H); 5.6 (s, 2H); 7.0 (d, 2H); 7.7 (d, IH); 8 (d, 2H);
8.25 (d, IH); 8.45 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 130:
ΧΗ NMR δ (ppm): 1.6 - 1.9 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.8 (s,
2H); 7.6 (t, 2H); 7.75 (t, IH); 7.95 (d, IH); 8.1 (m, 3H)
8.3 (d, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 131:
TH NMR δ (ppm): 1.7 - 1.95 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.55 (s,
2H); 7.45 (d, 2H); 7.65 (d, IH) ; 7.9 (d, 2H); 8.2 (d, IH)
8.4 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 132:
NMR δ (ppm): 1.7 - 1.9 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 3.9 (s,
30 3H); 4.0 (s, 3H); 5.6 (s, 2H); 7.1 (d, IH) ; 7.7 (d, IH) ;
8.1 (d, IH) ; 8.2 (d, IH); 8.4 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 133:
NMR δ (ppm): 1.75 - 1.9 (m, 8H); 3.4 (m, , 4H); 3.9 (s,
35 3H); 4.0 (s, 3H); 5.6 (s, 2H); 7.1 (m, IH) ; 7.7 (m, IH) ;
8.15 - 8.45 (m, 4H)
Rozpúšťadlo: CDC13
125
- Zlúčenina 134:
XH NMR δ (ppm): 1.75 - 1.9 (m, 8H); 3.35 (m, 4H); 5.25 (s, 2H); 7.25 - 8.6 (m, 7H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 135:
NMR δ (ppm): 1.65 - 1.95 (m, 8H); 3.3-3.45 (m, 4H) ;
5.25 (s, 2H); 6.95 - 7.1 (m, 2H); 7.4 - 7.55 (m, 2H); 7.8 (d, IH); 8.1 (d, IH); 8.6 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
-Zlúčenina 136:
NMR δ (ppm): 1.75 - 1.95 (m, 8H); 3.3 - 3.45 (m, 4H) ;
5.3 (s, 2H); 7.5 - 7.7 (m, 4H); 7.8 (m, IH); 8.1 (dd, IH);
8.6 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 137:
XH NMR δ (ppm): 1.7-1.9 (m, 8H); 3.25-3.4 (m, 4H) ;
3.8 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 5.2 (s, 2H); 6.8 (d, IH); 7.05
- 7.1 (m, 2H) ; 7.75 (d, IH); 8.05 (d, IH); 8.6 (s, IH) Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 138:
NMR δ (ppm): 1.6-1.85 (m, 8H); 3.2-3.4 (bs, 4H) ;
3.55 (s, 2H); 5.2 (s, 2H) ; 7.2 (m, 2H); 7.3 (m, 2H); 8 (m,
IH); 8.2 (m, IH); 8.25 (s, IH); 12.3 (bs ,1H)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 139:
XH NMR δ (ppm): 1.75 - 1.9 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 5.35 (s,
2H); 7.3 (m, IH); 7.8 (d, IH); 7.9 (d, IH); 8.1 (d, IH);
8.65 (m, 2H); 8.8 (s, IH)
126
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 140:
30 ΤΗ NMR δ (ppm): 1.8 - 1.95 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 4.9 (d,
2H); 6.35 (m, IH); 6.75 (d, - 8.65 (m, 3H) Rozpúšťadlo: CDCI3 IH); 7.25 - 7.45 (m, 5H); 7.8
Zlúčenina 141:
35 XH NMR δ (ppm): 1.35 - 2.05 2H); 4.9 (d, 2H); 6.35 (dt, (m, 5H); 7.85 (d, IH) ; 8.15 Rozpúšťadlo: CDCI3 (m, 6H); 2.95 (t, IH); 6.75 (d, IH) (d, IH); 8.65 (s, 2H); 3.4 (d, ; 7.25 - 7.45 IH)
— Zlúčenina 142:
5 1H NMR δ (ppm): 2-2.1 (m, (s, 2H); 7.25 (d, 2H); 7.4 4H); 3.3-3.4 (m (d, 2H); 7.75 (d, , 4H); 5.25 IH); 7.95 (d,
IH); 8.55 (s, IH) Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 143:
NMR δ (ppm): 1.95-2.1 (m, 4H); 3.3 10 5.2 (s, 2H); 6.95 - 7.1 (m, 2H); 7.35 (d, IH); 7.95 (d, IH) ; 8.6 (s, IH) Rozpúšťadlo: CDCI3
3.45 (m, 4H);
7.5 (m, 2H); 7.75
- Zlúčenina 144:
NMR δ (ppm): 2 - 2.15 (m, 4H) ; 3.3 - 3.45 (m, 4H); 5.3 15 (s, 2H); 7.55 - 7.7 (m, 4H); 7.8 - 7.9 (d, IH); 8.0 (d,
IH); 8.6 (s, IH) Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 145:
127 3H NMR δ (ppm): 2-2.1 (m, 4H); 3.3 - 3.4 (m, 4H); 3.9 (s, 3H); 5.3 (s, 2H); 7.5 (d, 2H) ; 7.8 (d, 1H); 7.9 - 8.05 (m, 3H); 8.6 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 146:
XH NMR δ (ppm): 2-2.1 (m, 4H) ; 3.3 - 3.4 (m, 4H) ; 3.8 25 (s, 3H); 5.2 (s, 2H); 6.9 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.8 (d,
1H); 7.95 (d, 1H); 8.6 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 147:
ΧΗ NMR δ (ppm): 2-2.1 (m, 4H); 2.3 (s, 3H); 3.3-3.4 (m, 4H); 5.25 (s, 2H); 7.05 (d, 2H); 7.5 (d, 2H); 7.8 (d,
1H); 8.0 (d, 1H); 8.6 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 148:
XH NMR δ (ppm; ): 2.7 (s, 6H); 5 (s, 2H); 6.6 (d, 2H); 7.1
35 (d, 2H); 7.9 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.1 (s, 1 H); 9.35 (s,
1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 149:
NMR δ (ppm) : 2 - 2.15 (m, 4H); 3.3 - 3.4 5 (m, 4H). ; 5.15
(s, 2H); 5.9 (s, 2H); 6.75 (d, 1H) ; 6.9 - 7. 0 (m, 2H); 7.8
(d, 1H); 7.9 (d, 1H); 8.6 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 150:
TH NMR δ (ppm) : 2.0-2.1 (m, 4H); 3.3- - 3.4 (m, 4H);
5 3.75 (s, 6H); 5.2 (s, 2H); 6.4 (s, 1H); 6.65 (s, 2H); 7.8
(d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.65 (s, 1H)
128
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 151:
XH NMR δ (ppm): 2.0-2.1 (m, 4H); 3.3-3.4 (m, 4H) ;
3.85 (s, 3H); 3.9 (s, 6H); 5.2 (s, 2H); 6.8 (s, 2H); 7.8 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.65 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 152:
NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 3.35 (m, 4H); 5.2 (s, 2H); 7.15 15 (s, 1H); 7.6 (s, 1H); 8 - 8.15 (m, 2H); 8.3 (s, 1H); 12 (m, 1H)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 153:
NMR δ (ppm): 0.95 (t, 3H); 1.35 - 1.5 (m, 2H); 1.8 20 1.9 (m, 2H); 2.0 - 2.1 (m, 4H); 3.4 - 3.5 (m, 4H); 4.1 (t,
2H); 7.8 (d, 1H); 8.0 (d, 1H); 8.6 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 154:
ΤΗ NMR δ (ppm): 2.45 - 2.55 (m, 4H); 3.25 - 3.4 (m, 4H); 25 3.7 (s, 3H); 6.6 (s, 1H); 7.35 - 7.50 (m, 3H); 7.55 (d,
2H); 8 - 8.1 (m, 2H); 8.3 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 155:
XH NMR δ (ppm): 2.9 (s, 6H); 4.8 (d, 2H); 6.2-6.3 30 (dt, 1H); 6.7 (d, 1H); 7.1 - 7.35 (m, 5H); 7.75 (d, 1H);
8.0 (d, 1H); 8.6 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 156:
129 XH NMR δ (ppm): 2.9 (s, 6H); 3.8 (s, 3H); 6.6(s, 1H); 7.35
- 7.45 (m, 3H); 7.55 (d, 2H); 7.8 (d, 1H); 8 (d, 1H); 8.6 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 157:
XH NMR δ (ppm): 1.8 - 1.95 (m, 8H); 2.5 (s, 3H) ; 3.4 - 3.5 5 (m, 4H); 4.9 (d, 2H); 6.3 - 6.45 (dt, 1H); 6.7 - 6.8 (d,
1H); 7.2-7.3 (m, 3H); 7.35 (d, 2H); 7.55 (d, 2H); 8.1 (d, 1H); 8.3 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 158:
XH NMR δ (ppm): 2.1 (m, 4H); 2.5 (s, 3H); 3.4 (m, 4H); 4.9 10 (d, 2H); 6.3 - 6.45 (dt, 1H); 6.7 - 6.8 (d, 1H); 7.2 - 7.4 (m, 5H); 7.5 (m, 1H); 8 (d, 1H); 8.3 (d, 1H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 159:
XH NMR δ (ppm): 1.7 - 1.9 (m, 8H); 2.45 (s, 3H); 3.25 15 3.35 (m, 4H); 3.65 (s, 3H); 7.2 - 7.3 (m, 2H); 8 (m, 1H);
8.2 - 8.3 (m, 1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 160:
XH NMR δ (ppm): 1.8-2 (m, 8H); 2.55 (s, 3H); 3.3 - 3.5 20 (m, 4H); 4.9 (m, 2H); 6.3 - 6.4 (m, 1H); 6.7 - 6.8 (d,
1H) ; 7.2 - 7.4 (m, 6H) ; 8.. 1 (s, 1H) ; 8.35 (m, 1H) Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 161:
XH NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 3.4 (m, 4H); 4.8 (d, 2H); 6.35
130
- 6.4 (dt, IH); 6.7 (d, IH); 7.2 - 7.4 (m, 4H); 7.45 (d,
2H); 7.55 (s, IH); 8 (d, IH); 10 (m, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 162:
XH NMR δ (ppm): 1.5 - 2.1 (m, 16H); 3.3 - 3.7 (m, 8H); 4.9 (d, 2H); 6.3 - 6.4 (dt, IH); 6.7 - 6.8 (d, IH); 6.8 - 6.9 (d, IH) ; 7.2 - 7.5 (m, 6H) ; 8.25 (d, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
Príklad 163
Spôsob A: l-azepanyl-4-benzyl-7-bróm-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on (I): Xi = 7-Br; X2 = H;
g (10,7 mmol) 4-benzyl-l,7-dibróm-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu (pripraví sa spôsobom podľa príkladu 256) sa suspendujú za vylúčenia vlhkosti v 25 ml hexametylénimínu a suspenzia sa vnesie do banky s guľovým dnom o objeme 50 ml. Zmes sa potom zahrieva 16 hodín za miešania pri teplote spätného toku. Po ochladení sa získaný roztok zahustí vo vákuu a získa sa 4,8 g zvyšku, ktorý sa prečistí na stĺpci oxidu kremičitého s použitím zmesi CH2C12/CH3OH v pomere 99,6:0,4, ako elučného prostriedku. Frakcie TLC-čisté sa spoja a odparením do sucha sa získa produkt, ktorý sa rekryštalizuj e z etenolu. Získa sa 3,2 g zlúčeniny podľa príkladu 163 vo forme kryštálov.
Výťažok = 66 %,
T.t. (Tottoli) = 175 ’C,
TLC (CH2CI2/CH3OH 99:1): Rf = 0,40 ΧΗ NMR δ (ppm) CDC13: 1,7-1,85 (m, 8H) ; 3,3 (m, 4H) ; 5,3 (s, 2H); 7,2-7,35 (m, 3H) ; 7,45(-d, 2H) ; 8,0 (d, IH); 8,15 (s,
IH); 8,4 (d, IH).
Príklad 164
Spôsob B: 1-(pyrolidin-l-yl)-4-benzyl-7-bróm-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on (I) : Xi = 7-Br; X2 = H;
131
37,0 g (85 mmol) 4-benzyl-l,7-dibróm-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu sa rozpustí v 750 ml dimethylformamidu (DMF) a roztok sa vnesie do reakčnej nádoby chránenej pred prístupom vlhkosti, pridá sa 14,3 g (340 mmol) hydrogénuhličitanu sodného a potom 12,1 g (340 mmol) pyrolidínu. Zmes sa potom zahrieva 6 hodín za miešania pri teplote spätného toku. Po ochladení sa rospúšťadlo odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa vyberie do zmesi voda/etyl-acetát a nerozpustený podiel se trituruje, odfiltruje sa a vysuší: získa sa tak prvých 18,3 g TLC-čistého podielu zlúčeniny podlá príkladu 164.
Vodná a organická fáza sa oddelí a etyl-acetátová fáza sa premyje vodou a vysuší sa Na2SO4. Po zahustení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 14,2 druhého podielu zlúčeniny podlá príkladu 164, ktorý je taktiež v TLC-čistej forme.
Výťažok (surový produkt) = 90 %; produkt sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia. Vzorka produktu s
132 hmotnosťou 0,35 g sa rekryštalizuje z metanolu a získa sa 0,32 g čistej zlúčeniny vo forme kryštálov.
T.t. (Tottoli) = 173 ’C,
TLC (CH2CI2/CH3OH 99:1): Rf = 0,35 ΤΗ NMR δ (ppm) CDC13: 2,1 (m, 4H) ; 3,4 (m, 4H) ; 5,45 (s, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,65(d, 2H); 7,85 (d, 1H); 8,15 (d, 1H);
8,45 (s, 1H).
Príklad 165
Spôsob C: 1-[N-(butyl)-N-metylamíno]-4-benzyl-7-bróm-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on (I): Xx = 7-Br; X2 = H;
2,5 g (5,75 mmol) 4-benzyl-l,7-dibróm-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu sa suspenduje v 30 ml etanolu v reakčnej banke pod tlakom. Pridá sa 5,0 g butylamínu (57,5 mmol) a reakčná banka sa hermeticky uzavrie a zahrieva sa v olejovom kúpeli pri 160 °C 8 hodín. Po ochladení sa zmes ponechá 2 dni a olejovitý zvyšok (2,8 g) sa spracuje chromatografiou na oxide kremičitom s použitím elučnej zmesi CH2C12/CH3OH v pomere 99,5:0,5. Získa sa 1,8 g zlúčeniny podía príkladu 165.
Výťažok = 70 %
TLC (CH2C12/CH3OH 98,5:1,5): Rf = 0,45
NMR δ (ppm) CDCI3: 0,9 (t, 3H) ; 1,25-1,4 (m, 2H) ; 1,551,7 (m, 2H); 2,85 (s, 3H) ; 2,9-3,5 (m, 2H) ; 5,5 (s, 2H) ; 7,2133
7,35 (m, 3H); 7,7 (d, 2H) ; 7,9 (d, IH) ; 8,25 (d, IH) ; 8,5 (s,
IH) . Rozpúšťadlo: CDC13
Zlúčeniny (I) podľa príkladov 166 až 198 (tabuľka 3) sa pripravia niektorým zo zpôsobov A, B a C, opísaných v príkladoch 163 až 165
Tabulka 3
{Zlúčenina J č. XI R :NR4Ŕ5 i. i Výťažok ' (%) 1.1. Gc)-.. Spôsob
166 H C6H5CH2 0 70 167 B
167 7-C1 CH3 nCC 17 112 A
168 7-0 CH3 .0 35 192 A
169 7-C1 CH3 cr- 50 180-182 A
170 7-C1 CH3 60 185 A
171 7-C1 C6H5 0 5 179 A
172 7-C1 C6H5CH2 . 0 88 162 A
173 . 7-C1 C6H5CH2 0 78 163 B
174 7-C1 C6H5CH2 o 68 178 B
175 8-C1 CH3 0 11 179 A
176 8-C1 C6H5CH2 0 1 - B
177 7-Br CH3 o .72 174 A
178 7-Br C6H5CH2 o 67 183-185 A
179 7-Br C6H5CH2 CH, 1 3 Nx ch3 53 171 B
180 7-Br C6H5CH2 O 50 189 B
134
Η Zlúčenina č. i XI R
NR4R5 vytažok (%) t.t. (°c) Spôsob
181 7-Br C6H5CH2 O 49 235 •B
182 7-Br C6H5CH2 60 . 230 .B
183 7-Br C6H5CH2 qP 51 238 B
184 7-Br C6H5CH2 crc> 50 226 B
185 7-Br C6H5CH2 0 82 172 B
186 7-Br ; C6H5CH2 85 210 B
187 7-Br C6H5CH2 Q-°h - 79 176 B
188 7-Br C6H5CH2 NHCH3 52 238 C
189 7-1 C6H5CH2 FF 100 184 B
190 7-CH3 C6H5CH2 0 90 183 B
191 7-CH3 C6H5CH2 o N—/ 60 189 B
192 7-CH3 C6H5CH2 CH. 1 3 - · hk - . - - 75 186 B
CH,
193 7-CH3 . C6H5CH2 O 78 265 B
194 8-CH3 C6H5CH2 0 50 202 A
195 7-OCH3 C6H5CH2 0 42 153 B
196 7-OCH3 C6H5CH2 0 65 154 B
197 7-CN C6H5CH2 0 77 219 B
135
1 1 Zlúčenina č.. XI L R rNR4R5 t L Výťažok (%) (°C) Spôsob
198 7-NO2 C6H5CH2 0 32 206 A .·
- Zlúčenina 166:
1H NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 3.3 (m, 4H); 5.35 (s, 2H); 7.2 5 - 7.3 (m, 3H); 7.4 (d, 2H); 7.6 (t, IH); 7.9 (t, IH); 8.2 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 167:
1H NMR δ (ppm): 0.8 (m, 6H); 1.15 - 1.25 (m, 4H); 1.35 10 1.55 (m, 4H); 3 (m, 2H); 3.2 (m, 2H) ; 3.7 (s, 3H); 7.65(m,
IH); 8.3 (m, IH) ; 8.45 (m, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 168:
1H NMR δ (ppm): 1.3 - 1.9 (m, 6H) ; 2.9 (t, 2H); 3.3 (m,
2H); 3.5 (s, 3H); 8.0 (d, IH); 8.1 (d, IH); 8.3 (d, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
-'«Zlúčenina 170:
136
NMR δ (ppm): 0.7 (s, 3H); 0 • 8 (s, 3H); 1.0 (s, 3H) ; 1.5
20 - 1.9(m, 5H); 2.55 (d, IH); 2. 85 (d, IH); 3.15 (m, 4H);
3.4 (m, 4H); 7.9 (d, IH); 8.0 (s, IH) ; 8.4 (m, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 171:
ΤΗ NMR δ (ppm): 1.7-1.8 (m, 8H); 3. 3 (m, 4H(+H2O); 7.45
- 7.6 (m, 5H); 8.05 (m, IH); 8.15 (s, IH); 8.45 (d, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 172:
:H NMR δ (ppm): 1.7 - 1.85 (m, 8H); 3.3 (s, 4H) ; 5.3 (s,
2H); 7.25 - 7.5 (m, 5H); 8.0 (m, IH); 8.15 (d, IH); 8.4 (d, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 173:
XH NMR δ (ppm): 2.05 (m, 4H); 3.4 (m, 4H); 5.45 (s,
2H); 7.2 - 7.35 (m, 3H); 7.65-7.75 (m, 3H); 8.2 (dd,
IH); 8.35 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 174:
2H NMR δ (ppm): 1.4-1.6 (m, IH); 1.7-2 (m, 4H); 3 5 3.15 (m, 2H); 5.45 (s, 2H); 7.25 - 7.35 (m, 3H); 7.7 - 7.8 (m, 3H);8.3-8.4 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 175:
ΧΗ NMR δ (ppm): 1.85 - 1.95 (m, 4H); 3.4 (m, 4H + H2O) ;
3.65 (s, 3H); 7.7 (d, IH); 8.3 (d, IH); 8.55 (s, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
137
- Zlúčenina 176:
XH NMR δ (ppm): 1.8 - 2 (m, 8H); 3.3 - 3.5 (m, 4H) ; 5.4 15 (s, 2H); 7.2 - 7.35 (m, 3H); 7.4 - 7.45 (m, 2H); 7.65 7.7 (m, 2H); 8.25 - 8.3 (m, 2H); 8.6 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 177:
XH NMR δ (ppm): 1.7 - 1.85 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 3.7 (s, 20 3H); 7.75 (m, IH); 8.25 (m, IH); 8.4 (m, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 178:
XH NMR δ (ppm): 1. ,35 - 1. 95 (m, 6H); 3.05 (t, 2H); 3.35
25 (d, 2H); 5.45 (s, 2H) ; 7.3 (m, 3H); 7.75 (d, 2H); 7.95 (d,
IH); 8.3 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 179:
XH NMR δ (ppm): 2.9 (s, 6H); 5.5 (s, 2H); 7.25 - 7.35 (m, 30 3H); 7.7 (d, 2H); 7.85 (d, IH); 8.2 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 180:
XH NMR δ (ppm): 3.2 - 3.4 (m, 4H); 3.75 - 3.9 (m, 2H); 3.9 35 - 4.1 (m, 2H); 5.5 (s, 2H); 7.2 - 7.35 (m, 3H); 7.7 (d,
2H); 7.9 (d, IH); 8.25 (d, IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 181:
XH NMR δ (ppm): 2.8 - 3.0 (m, 4H); 3.35 - 3.5 (m, 2H); 3.5
- 3.7 (m, 2H); 5.45 (s, 2H); 7.2 - 7.35 (m, 3H) ; 7.7 (d,
2H); 7.9 (d, IH) ; 8.2 (d, IH) ; 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCly,
138
- Zlúčenina 182:
TH NMR δ (ppm): 2.3-2.45 (m, 5H); 2.09-3.0 (m, 2H);
3.25 - 3.35 (m, 4H); 5.5 (s, 2H); 7.2 - 7.35 (m, 3H); 7.7 (d, 2H); 7.9 (d, IH); 8.25 (d, IH) ; 8.5 (s, IH) Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 183:
ΤΗ NMR δ (ppm): 3.0 - 3.2 (m, 2H) ; 3.35 - 3.5 (m, 4H) ;
3.6 - 3.75 (m, 2H); 5.5 (s, 2H); 6.9 - 7.05 (m, 3H); 7.2 7.35 (m, 5H); 7.7 (d, 2H); 7.85 (d, IH); 8.3 (d, IH); 8.55 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 184:
XH NMR δ (ppm): 2.4 (m, 2H); 3 (m, 2H); 3.3 (m, 4H); 5.5 20 (s, 2H); 7.3 (m, 8H); 7.7 (m, 2H); 7.9 (d, IH); 8.2 (d,
IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 185:
ΤΗ NMR δ 5.45 (S, 7.35 (m, (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3 (ppm): 2.2 - 2.65 (m, 2H); 3.2 - 3.9 (m, 4H);
2H); 5.8-5.9 (m, IH); 5.9 - 6.0 (m, IH); 7.2 3H); 7.7 (d, 2H); 7.9 (d, IH); 8.25 (d, IH); 8.5
- Zlúčenina 186:
XH NMR δ (ppm): 4.3 (s, 4H); 5.5 (s, 2H); 5.95 (s, 2H); 30 7.25 - 7.4 (m, 3H); 7.7 (d, 2H); 7.9 (d, IH); 8.25 (d,
IH); 8.5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 187:
139
lH NMR δ (ppm): 2-2.1 (m, IH); 2.3-2.4 (m, IH);
35 3.2 - 3.6 (m, 5H); 4.6 - 4.7 (m, IH); 5.45 (s, 2H); 7 7.3 (m, 3H); 7.65 (d, IH); 7.85 (d, IH); 8.3 (d, 2H);
(s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 188:
XH NMR δ (ppm): 3.05 (s, 3H); 3.9 - 4.0 (m, IH); 5.35 (s, 2H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.6 (d, 2H); 7.7 (d, IH); 7.95 (d, IH); 8.4 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 189:
XH NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 3.4 (m, 4H); 5.3 (s, 2H);
7.3 (m, 3H); 7.4 (m, 2H); 8.0 (m, IH); 8.2 (m, IH); 8.5 (m, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 190:
!H NMR δ (ppm): 1.75 - 1.95 (m, 8H); 2.45 (s, 3H); 3.35 15 3.45 (m, 4H); 5.45 (s, 2H); 7.2 - 7.35 (m, 3H); 7.45 (dd,
IH); 7.7 (dd, 2H); 8.15 (s, IH); 8.3 (d, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 191:
NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 2.5 (s, 3H); 3.3 (m, 4H);
5.3 (s, 2H); 7.2 - 7.55 (m, 5H); 7.7 (d, IH); 8 (s, IH);
8.15 (d, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 192:
XH NMR δ (ppm): 2.45 (s, 3H); 2.9 (s, 6H); 5.45 (s, 2H); 25 7.2 - 7.3 (m, 3H); 7.45 (d, IH); 7.7 (d, 2H); 8.2 (d, 2H)
140
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 193:
XH NMR δ (ppm): 2.5 (s, 3H); 2.8 - 3.05 (m, 4H); 3.35 30 3.75 (m, 4H); 5.5 (s, 2H); 7.15 - 7.4 (m, 3H) ; 7.6 (d,
IH); 7.7 (d, 2H); 8.1-8.25 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 194:
XH NMR δ (ppm): 1.8 - 1.95 (m, 8H); 2.55 (s, 3H); 3.4 35 (m, 4H); 5.4 (s, 2H); 7.25 - 7.35 (m, 4H); 7.7 (m, 2H);
8.25 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 195:
NMR δ (ppm): 1.8-1.95 (m, 8H); 3.35-3.40 (m, 4H); 3.9 (s, 3H); 5.4 (s, 2H); 7.25-7.35 (m, 4H); 7.7 (dd, 2H), 7.8 (d, IH); 8.35 (d, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 196:
ΤΗ NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 3.35 (m, 4H); 3.9 (s, 3H); 5.35 (s, 2H); 7.25-7.35 (m, 3H); 7.45 (d, 2H), 7.55 (d, IH); 7.7 (s, IH); 8.2 (d, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
-Zlúčenina 197:
ľH NMR δ (ppm): 2.4 (m, 4H); 3.2 (m, 4H); 5.2 (s, 2H); 7.17.25 (m, 3H); 7.35 (m, 2H); 8.25 (m, 2H), 8.5 (s, IH) Rozpúšťadlo: CDC13
-Zlúčenina 198:
141 XH NMR δ (ppm): 1.7-1.85 (m, 8H); 3.3 (s, 4H + H20); 5.35 (s, 2H); 7.3 (m, 3H); 7.5 (m, 2H); 8.55 (d, IH) , 8.75 (d,
IH); 8.9 (s, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
Príklad 199
Spôsob A: l-azepanyl-4-benzyl-l,7-dichlór-4H[1,2,4]triazolo[ 4,3-a]chinazolin-5-on (I): Xi = 7-C1; X2 = H;
0,44 g (1,27 mmol) 4-benzyl-l,7-dichlór-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu (príklad 254) sa suspenduje v 2,5 ml hexametylénimínu a suspenzia sa vnesie do banky s guľatým dnom s objemom 50 ml vybavenej miešadlom a chladičom. Zmes sa zahrieva 16 hodín za miešania pri teplote spätného toku. Získaný hnedý roztok sa potom nechá stáť pri teplote miestnosti až do úplného ochladenia; potom se vleje do zmesi voda dichlórmetán, zmes sa premieša a prítomné dve fázy sa usadením rozdelia. Organická fáza sa premyje dvakrát vodou, vysuší sa Na2SO4 a odparením vo vákuu sa získa 0,59 g pevného hnedého zvyšku.
Získaný produkt sa spracuje chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím zmesi CH2Cl2/CH3OH v pomere 99,5:0,5 ako elučného prostriedku.
Spojením a odparením TLC-čistých frakcií sa získa 0,46 g zlúčeniny podľa príkladu 199. Rekryštalizáciou produktu
142 z etanolu sa získa 0,4 g bezfarebných kryštálov.
Výťažok = 77 %,
T.t. (Tottoli) - 162 °C,
TLC (CH2CI2/CH3OH 98,5:1,5): Rf = 0,35 XH NMR δ (ppm): 1,7-1,85 (m, 8H) ; 3,3 (s, 4H) ; 5,3 (s,
2H); 7,25-7,5 (m, 5H); 8,0 (m, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,4 (d, 1H). Rozpúšťadlo: DMSO
Zlúčeniny (I) podlá príkladu 200 až 214 (tabulka 4) sa pripravia spôsobom podlá príkladu 199.
Tabulka 4
[v . Zlúčenine č. ; XI R NR4R5 • Výťažok '·'(%) -- 1.1. (’C) Spôsob
200 H CH3 O 40 199-203 A
201 H C6H5CH2 0 66 157 A
202 6-C1 CH3 O 8.5 >275 A
203 7-C1 CH3 0 77 145 A
204 7-C1 CH3CH2 O 11 98-100 A
205 7-C1 CH3 O 50 203-205 A
206 7-C1 CH3 0 25 232 A
207 7-C1 CH3 0 25 123-125 A
208 7-C1 CH3 Go 15 204 A
209 7-C1 CH3 30 272 A
143
' Zlúčenina č. XI R. NR4R5 'Výťažok (%) 't—i (’C) Spôsob
210 7-C1 CH3 - 25 180 A
211 7-C1 CH3 H 25 165 . A.
212 7-F CH3 .0 13 136 A
213 7-1 : CH3 0 47 206 A ..
214. 7- OCH3 CH3 0 34 203 A
- Zlúčenina 200:
ΧΗ NMR δ (ppm): 1.75 - 1.9 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 3.6 (s, 5 3H); 7.6 (t, 1H); 8 (t, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.4 (d, 1H)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 201:
XH NMR δ (ppm): 1.7 - 1.85 (m, 8H); 3.3 (m, 4H); 5.3 (s, 10 2H); 7.2 - 7.35 (m, 3H); 7.45 (d, 2H); 7.6 (t, 1H); 7.95 (t, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.4 (d, 1H)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 202:
XH NMR δ (ppm): 1.5 - 1.8 (m, 8H); 3.4 (m, 4H); 3.5 (s,
3H); 7.05 (d, 1H); 7.5 (t, 1H); 8.4 (d, 1H)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 203:
144 XH NMR δ (ppm): 1.7 - 1.85 (m, 8H) ; 3.3 (m, 4H); 3.5 (s,
3H); 7.95 (d, IH); 8.1 (s, IH); 8.35 (d, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 204:
XH NMR δ (ppm): 1.3 (t, 3H); 1.7 - 1.9 (m, 8H); 3.3 (m,
4H); 4.15 (q, 2H); 7.95 (d, IH); 8.1 (s, IH) ; 8.35 (d, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
- Zlúčenina 205:
XH NMR δ (ppm): 2.0 (m, 4H); 3.35 (m, 4H); 3.75 (s, 3H);
7.65 (d, IH); 8.15 (d, IH); 8.3 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 206:
1H NMR δ (ppm): 3.1 - 3.35 (m, 4H) ; 3.65 (s, 3H); 3.85 (m, 10 2H); 4.0 (m, 2H); 7.75 (d, IH); 8.35 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 207:
XH NMR δ (ppm): 1.8 (m, 10H); 3.4 (m, 4H); 3.75 (s, 3H);
7.75 (d, IH); 8.35 (s, IH); 8.4 (d, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 208:
XH NMR δ (ppm) : 2.1 (m, 2H) ; 2.8 - 3. .1 (m, 2H); 3.65 (m,
20 IH); 3.75 (s, 3H); 3.9 (m, IH) ; 6.15 (d, IH); 6.75 (t,
IH); 6.85 (t, IH); 7.1 (d, IH) ; 7.5 (d, IH); 7.85 (d, IH);
8.3 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 209:
XH NMR δ (ppm): 2.9 (m, IH); 3.2 (m, IH); 3.4 (m, IH); 3.6
145 (m, 1H); 3.7 (s, 3H); 4.3 (d, 1H); 4.45 (d, 1H); 7.05 (d,
1H); 7.2 (m, 3H); 7.6 (d, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.3 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDC13
- Zlúčenina 210:
NMR δ (ppm): 1.4 (m, 2H); 1.7 (m, 3H) ; 2.6 (d, 2H) ; 2.9
- 3.15 (m, 2H); 3.3 - 3.5 (m, 2H); 3.65 (s, 3H); 7.0 7.35 (m, 5H); 7.7 (d, 1H); 8.3 (m, 2H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
- Zlúčenina 211:
NMR δ (ppm): 1 (s, 3H); 1.1 (s, 3H) ; 1.25 - 1.4 (m,
5H); 1.45 (d, 1H); 1.6 (m, 2H); 1.9 (d, 1H); 2.05 (m, 1H)
3.35 (d, 1H); 3.45 (d, 1H); 3.7 (s, 3H); 4 (m, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.3 (s, 1H); 8.6 (d, 1H)
Rozpúšťadlo: CDC13
-Zlúčenina 212:
JH NMR δ (ppm): 1.7-1.8 (m, 8H); 3.3 (m, 4H (+H2O) ); 3.5 (s, 3H); 7.8 (m, 1H); 7.9 (m, 1H); 8.4 (m, 1H)
Rozpúšťadlo: DMSO
-Zlúčenina 213:
NMR δ (ppm): 1.7-1.9 (m, 8H); 3.3 (m, 4H); 3.7 (s, 3H); 8.0 (d, 1H) ; 8.65 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
-Zlúčenina 214:
NMR δ (ppm): 1.7-1.85 (m, 8H); 3.3 (s, 4H); 3.5 (s,
3H); 3.9 (s, 3H); 7.5 (d, 1H); 7.6 (s, 1H); 8.3 (d, 1H) Rozpúšťadlo: CDC13
146
Príklad 215
4-benzyl-7-bróm-1-(N-etyl-N-metylamíno)-4H-[1,2,4]triazolo[ 4,3-a]chinazolin-5-on
0,3 g (0,8 mol) 4-benzyl-7-bróm-l-(N-metylamíno)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu (zlúčenina podľa príkladu 188) sa rozpustí v 5 ml DMF. Potom sa pridá 0,135 (0,85 mmol) metyljodidu a 0,13 g (0,93 mmol) uhličitanu draselného. Získaná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa zahrieva 6 hodín pri 100 °C. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a zvyšok sa vyberie do vody a etyl-acetátu. Organická fáza sa usadením oddelí, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa Na2SO4 a odparí sa vo vákuu. Získa sa 0,3 g surového produktu, ktorý sa prečistí CH chromatografiou na oxide kremičitom s použitím zmesi CH2CI2/CH3OH v pomere 99:1. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a zahustia sa vo vákuu a rekryštalizáciou zvyšku z metanolu sa získa 0,05 g čistej zlúčeniny podľa príkladu 215.
Výťažok = 22 %,
T.t. (Tottoli) = 148 ’C,
TLC (CH2CI2/CH3OH 98,5:1,5): Rf = 0,45
X NMR δ (ppm): 1,25 (t, 3H); 2,9 (s, 3H); 3,2-3,4 (m,
2H) ; 5,45 (s, 2H); 7,2-7,35 (m,_ 3H) ; 7,7 (d, 2H) ; 7, 9 (d, IH) ;
8,3 (d, IH); 8,5 (s, IH).
Rozpúšťadlo: CDCI3
Príklad 216
4-benzyl-l-(Ν,Ν-dietyl)-7-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
2,3 g (5,87 mmol) 4-benzyl-7-metyl-l-(tiamorfolin147
-4-yl)-4Η-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on (zlúčenina podľa príkladu 193) sa suspenduje v 250 ml ethanolu. Pridá sa katalytické množstvo Raneyovho niklu a zmes sa zahrieva 24 hodín za miešnia. Potom sa katalyzátor odfiltruje cez Celit a alkoholický roztok sa zahustí vo vákuu; získa sa tak 1,6 g surového produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím gradientovej elúcie pomocou CH2CI2 a metanolu a získa sa 0,9 g TLC-čistého produktu. Na určenie fyzikálnych konštánt sa vzorka produktu rekryštalizuje z etanolu.
Výťažok = 42 %,
T.t. (Tottoli) = 154 °C,
TLC (CH2CI2/CH3OH 99:1): Rf = 0,35
NMR δ (ppm): 1-1,3 (m, 6H); 2,4 (s, 3H); 2,9-3,45 (m, 4H); 5,4 (s, 2H); 7,1-7,3 (m, 3H); 7,45 (d, IH); 7,6 (d, 2H); 8,15 (s, IH); 8,3 (d, IH).
Rozpúšťadlo: CDCI3
Príklad 217
4-benzyl-7-bróm-l-(pyrol-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
0,7 g (1,8 mmol) l-amíno-4-benzyl-7-bróm-4H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on (medziproduktová zlúčenina 10 podlá príkladu 271) sa suspenduje v 5 ml kyseliny octovej a suspenzia sa vnesie do banky s guľatým dnom o objeme 25 ml. Pridá sa 0,25 g (1,9 mmol)
2,5-dimetoxytetrahydrofuránu a zmes sa-zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku. Ochladením a odparením sa získa 0,8 g velmi farebného zvyšku, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím CH2CI2/CH3OH (99,4/0,6 a potom 99/1). Pevný produkt získaný z čistých frakcií sa
148 rekryštalizuje z etanolu a získa sa 0,45 g zlúčeniny podlá príkladu 217.
Výťažok = 55 %,
T.t. (Tottoli) = 214 ’C,
TLC (CH2C12/CH3OH 99:1): Rf = 0,5 XH NMR δ (ppm): 5,55 (s, 2H); 5,8 (d, IH); 6,5 (s, 2H) ;
6,9 (s, 2H); 7,25-7,4 (m, 3H); 7,7 (d, IH); 7,75 (d, 2H); 8,55 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
Príklad 218
4-(4-amínobenzyl)-7-bróm-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
0,45 g (0,96 mmol) 7-bróm-4-(4-nitrobenzyl)-l-(pyrol-1-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on (zlúčenina podlá príkladu 48) v 10 ml etanolu sa vnesie do banky s guľatým dnom o objeme 50 ml. Potom sa pridá 1,08 g (24 mmol) dihydrátu chloridu cínatého a zmes sa za miešnia zahrieva 30 minút pri 70 ’C. Po ochladení sa zmes vleje do ľadovo chladnej vody. Extrahuje sa niekolkorát etyl-acetátom s malým množstvom CHCI3, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa Na2SO4 a potom sa zahustí vo vákuu. Pevný zvyšok. (0,35 .g) . sa. premyje metanolom .(50 ml) a získa sa tak 0,25 g TLC-čistého produktu.
Výťažok = 83 %,
T.t. (Tottoli) = 263 ’C,
TLC (CH2CI2/CH3OH 98:2): Rf = 0,25 2H NMR δ (ppm): 1,9-2,05 (m, 4H); 3,3-3,4 (m, 4H); 5 (s,
2H); 5,1 (s, 2H); 6,5 (d, 2H) ; 7,2 (d, 2H) ; 8,1 (d, 1H) ; 8,2 (d, IH); 8,3 (s, IH)
149
Rozpúšťadlo: DMSO
Príklad 219
4-(benzyl)-7-hydroxy-1-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1) Príklad 219-1
4-(benzyl)-7-(4-tolylsulfonyloxy)-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1,46 g (5 mmol) 4-benzyl-7-hydroxy-4H- [ 1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu (medziprodukt získaný pri príprave podía príkladu 255) v 15 ml suchého dichlórmetánu sa vnesie do reakčnej nádobky, vybavenej miešacím systémom. Pridá sa 0,95 g (5 mmol) tosylchloridu a potom za miešania počas 5 minút 1 ml (7,5 mmol) trietylamínu, pričom reakcia je mierne exotermická. Reakčna zmes sa potom mieša ďalšie 2 hodiny pri teplote miestnosti a získaný organický roztok sa premyje vodou, vysuší sa Na2SO4 a odparením rozpúšťadla sa získa farebný amorfný zvyšok, prečistením ktorého chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím etyl-acetátu ako elučného prostriedku sa získa 1,9 g TLC-čistého produktu. Získaný produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.
Výťažok = 85 %
2) Príklad 219-2
4-benzyl-l-bróm-7-(4-tolylsulfonyloxy)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
0,4 g titulné zlúčeniny sa pripravia z 0,45 g 4-(benzyl)-7 - (4-tolylsulfonyloxy)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu (príklad 219-1) bromáciou spôsobom opísaným v príklade
150
256.
Výťažok = 76 %
3) Príklad 219-3
4-benzyl-l-(pyrolidin-l-yl)-7-(4-tolylsulfonyloxy)-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on a
4-benzyl-7-hydroxy-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
0,83 g bróm-derivátu pripraveného podľa príkladu 219-2 sa spracuje s pyrolidínom za podmienok opísaných v príklade 164. Uvedeným spracovaním sa získa 1,0 g surovej zmesi obsahujúcej dve hlavné zložky, kde sa uvedené zložky separujú chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím elučnej zmesi CH2CI2/CH3OH 98:2. Frakcie obsahujúce pevný čistý produkt sa spoja a zahustením sa získa 0,375 g 4-benzyl-l-(pyrolidinl-yl) -7-(4-tolylsulfonyloxy)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-ónu.
Výťažok: 45 %
Frakcie obsahujúce druhý čistý produkt sa spoja a odparením sa získa 0,12 g 4-benzyl-7-hydroxy-l-(pyrolidin-lyl )-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu.
Výťažok = 15 %,
T.t. (Tottoli) = 287 °C,
NMR δ (ppm): 1,95 (m, 4H) ; 3,3 (m, 4H) ; 7,3 (s, 2H) ; 7,2-7,6 (m, 7H); 8,1 (d, IH); 10,2 (s, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
Príklad 220
151
4-(4-kyanbenzyl)-7-hydroxy-l-(pyrolidin-l-yl)-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on .1) Príklad 220-1
1-(pyrolidin-l-yl)-7-(4-tolylsulfonyloxy)-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1,3 g vyššie uvedené zlúčeniny sa pripravia z 2,4 g 4-benzyl-l-(pyrolidin-l-yl)-7-(4-tolylsulfonyloxy)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu (zlúčenina podľa príkladu 219-3) debenzyláciou spôsobom opísaným v príklade 263.
Výťažok = 68 %
2) Príklad 220-1
4-(4-kyanbenzyl)-1-(pyrolidin-l-yl)-7-(4-tolylsulfonyloxy) -4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
0,48 g vyššie uvedenej zlúčeniny sa pripraví z 0,66 g 1-(pyrolidin-l-yl)-7-(4-tolylsulfonyloxy)-4H-[1,2,4]— triazolo-[4,3-a]chinazolin-5-onu (príklad 220-1) N-alkyláciou spôsobom opísaným v príklade 3.
Výťažok = 52 %
3) Príklad 220-3
4-(4-kyanbenzyl)-7-hydroxy-l-(pyrolidin-l-yl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
0,3 g (0,55 mmol) 4-(4-kyanbenzyl)-1-(pyrolidin-l-yl)-7- (4-tolylsulfonyloxy)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu (podľa príkladu 220-2) sa rozpustí v 1 ml suchého DMF.
152
Potom sa pridá 0,27 ml pyrolidínu (2,75 mmol) a zmes sa zahrieva za miešania 6 hodín pri 140 °C. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa vyberie do zmesi etylacetát/vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej 1 mol/l. Nerozpustené podiely sa odfiltrujú, premyjú sa vodou do neutrálnej hodnoty pH a vysušia sa vo vákuu; získa sa 0,13 g surového produktu, z ktorého sa kryštalizáciou z 5 ml etanolu získa 0,085 g čistého produktu.
Výťažok = 40 %,
T.t. (Tottoli) = 305 °C, ςΗ NMR δ (ppm): 2 (m, 4H); 3,3 (m, 4H); 5,35 (s, 2H); 7,35 (d, IH); 7,6-7,7 (m, 3H); 7,8 (d, 2H); 8,1 (d, IH); 10,2 (s,
IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
Príklad 221
7-acetamido-4-benzyl-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1) Príklad 221-1
7-acetamido-4-benzyl-l-bróm-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
Q./45 g vyššie uvedenej zlúčeniny sa. pripraví z. 0,5 g. 7-acetamido-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu bromáciou spôsobom opísaným v príklade 256.
Výťažok = 72 %
2) Príklad 221-2
7-acetamido-4-benzyl-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
153
8,7 g (21 mmol) brómderivátu pripraveného podľa príkladu 221-1 sa spracuje s 3,7 ml (42 mmol) pyrolidínu a 3,54 g (42 mmol) hydrogénuhličitanu sodného v 80 ml DMF za podmienok opísaných v príklade 164. Uvedeným spracovaním sa získa 8,0 g surového produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím zmesi CH2CI2/CH3OH v pomere 98:2 ako elučného prostriedku. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa spoja a zahustia sa a kryštalizáciou z etanolu sa získa 6,6 g 7-acetamido-4-benzyl-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu.
Výťažok = 78 %,
T.t. (Tottoli) = 265 °c,
1H NMR δ (ppm): 2 -2,1 (m, 4H) ; 2,25 (s, 3H); 3,4 (m, 4H);
5,45 (s, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H) ; 7,6 (d, 2H); 8,1 (s, IH); 8,2
(m, 2H); 8,4 (d, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
Príklad 222
7-acetamido-4-[(E)-3-fenylalyl]-1-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
0,4 g čistej zlúčeniny podľa príkladu 222 sa pripraví s použitím 1,2. g.(3,.O mmol) 7-:acetamido-4-benzyl-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu ako východiskovej zložky, jej debenzyláciou na 7-acetamido-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on spôsobom s paládiom/C, opísaným v príklade 257 a potom s priamym spracovaním s 0,59 g cinamylbromidu v prítomnosti 0,98 g uhličitanu cesného v 15 ml DMF spôsobom opísaným v príklade a s následným prečistením chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého a rekryštalizáciou z etanolu.
154
Výťažok = 31 %,
T.t. (Tottoli) = 248 °C,
TLC (CH2C12/CH3OH, 95:5): Rf = 0,30,
NMR δ (ppm) CDC13: 2,0-2,1 (m, 4H) ; 2,25 (s, 3H); 3,45 (m, 4H); 5 (d, 2H); 6,35-6,4 (dt, IH); 6,8 (d, IH); 7,15-7,35 (m, 5H); 8,1 (s, IH); 8,2-8,3 (m, 2H); 8,4 (m, IH)
Príklad 223
7-amíno-4-[(E)-3-fenylalyl]-1-(pyrolidin-l-yl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
0,2 g (0,46 mmol) 7-acetamido-4-[(E)-3-fenylalyl]-1-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu (opísaného v príklade 222) v 5 ml roztoku kyseliny chlorovodíkovej 6 mol/l sa vnesie do banky s gulatým dnom objemu 20 ml a zahrieva sa 15 minút za miešania pri teplote spätného toku. Po ochladení sa získaný roztok zalkalizuje roztokom hydroxidu sodného a trikrát sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom NaCl, vysušia sa (Na2SO4) a potom sa odparia vo vákuu. Surový produkt (0,12 g) sa rekryštalizuje z etanolu a získa sa tak 0,08 g čistej zlúčeniny podlá príkladu 223.
Výťažok = 44 %,
T.t. (Tottoli). = 199 °C, .......
ΧΗ NMR δ (ppm) CDC13: 2,1 (m, 4H) ; 3,4 (m, 4H) ; 4,0 (m, 2H); 5,1 (d, 2H); 6,5-6,6 (dt, IH) ; 6,85 (d, IH) ; 7,0-7,3 (m, 3H) ; 7,6 (m, IH) ; 7,7 (m, IH) ; 8,1 (m, IH) ; 8,45 (s, IH) ; 8,6 (s, IH) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podlá príkladov 224 až 233 v tabulke 5 sa pripravia spôsobom podľa príkladu 223.
155
Tabulka 5
Zlúčenina č. XI R NR4R5 Výťažok (»/„) t.t. (°C)
224 7-NH2 C6H5CH2 0 40 240 (dec)
225 7-NH2 C6H5CFI2 0 60 230
226 7-NH2 4-CNC6H4CH2 Ω 67 152
227 7-NH2 (E) (3-pyridyl)CH=CHCH2 0 70 201
228 7-NH2 4-CNC6H4CH2 CH, 1 3 Nxch3 68 163
229 7-NH2 (E) C6H5CH=CHCH2 <fH3 Nvch3 67 198
230 7-CH3NH ; C6H5CH2 0 58 171
231 7-CH3NH 4-CNC6H4CH2 0 91 270
232 8-CH3NH C6H5CH2 76 -
233 7-C2H5NH C6H5CH2 0 67 .225
-Zlúčenina 224:
1H NMR δ (ppm): 1,8-1,9 (m, 8H); 3,4-3,45 (m, 4H); 4 (s, 2H);
5,4 (s, 2H); 7 (m, IH); 7,25-7,35 (m, 3H); 7,55 (s, IH); 7,657,80- (m, 2H); 8,15-8-,2 (m, IH)
Rozpouštédlo: CDC13
-Zlúčenina 225:
NMR Ô (ppm): 2,1 (m, 4H) ; 3,4 (m, 4H); 4 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 7 (d, IH); 7,2-7,35 (m, 3H); 7,6 (s, IH); 7,7-7,8 (d,
2H); 8-8,1 (d, IH)
Rozpouštédlo: CDC13
-Zlúčenina 226:
156 XH NMR δ (ppm): 2-2,1 (m, 4H); 3,35-3,45 (m, 4H); 4,05 (s, 2H) ;
8.5 (s, 2H); 7,05 (m, IH); 7,4-7,5 (m, 3H); 7,8 (s, IH) ; 8,05 (d, IH)
Rozpouštédlo: CDC13
-Zlúčenina 227:
ΧΗ NMR δ (ppm): 2,1 (m, 4H); 3,4 (m, 4H); 4 (m, 2H); 5,1 (d, 2H); 6,4-6,5 (dt, IH) ; 6,9 (d, IH) ; 7,05 (m, IH) ; 7,2-7,3 (m, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,6 (s, IH); 8,1 (d, IH)
Rozpouštédlo: CDC13
-Zlúčenina 228:
NMR δ (ppm): 2,8 (s, 6H); 5,4 (s, 2H); 5,7 (m, 2H) ; 7,107,15 (m, IH); 7,4 (s, IH); 7,6 (d, 2H); 7,8 (d, 2H); 8,05 (d, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
-Zlúčenina 229:
ľH NMR Ô (ppm): 2,9 (s, 6H); 4,95 (d, 2H); 5,75 (m, 2H); 6,456.5 (dt, IH); 6,7-6,8 (d, IH); 7,2 (m, IH); 7,25-7,4 (m, 6H) ; 8,1 (d, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
-Zlúčenina 230:
1H NMR “δ (ppm·)':’’2> 1 (m, ’4H) ; 2,95 (s, ’3H) ; '3,4 (m, 4H) ; 4,1 (m, IH); 5,4 (s, 2H); 6,95 (d, IH); 7,3 (m, 3H); 7,45 (m, IH);
7,75 (dd, 2H); 8,1 (d, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
-Zlúčenina 231:
XH NMR δ (ppm): 2,1 (m, 4H) ; 2,9 (s, 3H) ; 3,4 (m, 4H) ; 5,5 (s,
2H); 7 (m, IH); 7,45 (s, IH); 7,6 (m, 2H); 7,8 (m, 2H); 8,1 (d, IH)
157
Rozpúšťadlo: CDC13
-Zlúčenina 232:
XH NMR δ (ppm): 1,9-2 (m, 4H) ; 2,85 (d, 3H) ; 3,3 (m, 4H) ; 5,3 (s, 2H); 6,7 (d, IH); 7,2 (q, IH); 7,25-7,45 (m, 6H); 7,9 (d, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
-Zlúčenina 233:
XH NMR δ (ppm): 1,3 (t, 3H); 2,1 (m, 4H) ; 3,25 (m, 2H) ; 3,4 (m, 4H); 3,9 (m, IH); 5,45 (s, 2H); 7 (m, IH); 7,2-7,3 (m, 3H) ;
7,45 (s, IH); 7,7 (m, 2H); 8,1 (d, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
Príklad 234
4-benzyl-7-(N-izopropylamíno)-1-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
0,31 g (0,86 mmol) 7-amíno-4-benzyl-l-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu,(ktorý je opísaný v príklade 225) sa suspénduje v 10 ml dichlórmetánu a vnesie sa do banky s gulatým dnom o objeme 20 ml. Potom sa pridá 0,115 ml (1,9 mmol) čistej kyseliny octovej a potom 0,546 g (2,6 mmol) triacetoxyhydrogénboritánu sodného. Získaná zmes. sa .mieša, pri _teplo_t.e .mies.tjxo.s.ti .4J3, hodín _v atmosfére dusíka. Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa vyberiee do etyl-acetátu. Organická fáza sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom nasýteným roztokom NaCI. Vysušením (Na2SO4) a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa 0,3 g surového produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím zmesi CH2CI2/CH3OH v pomere 98:2 ako elučného prostriedku a získa sa 0,2 g TLC-čistej zlúčeniny podľa príkladu 234.
158
Výťažok = 58 %,
T.t. (Tottoli) = 208 °C [EtOH], XH NMR δ (ppm): 1,2 (m, 6H) ; 2,05 (m, 4H) ; 3,4 (m, 4H) ; 3,7-3,85 (m, 2H) ; 5,5 (s, 2H) ; 6,9 (m, IH) ; 7,2-7,3 (m, 3H) ;
7,4 (s, IH); 7,7 (m, 2H); 8,1 (m, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
Príklad 235
4-benzyl-7-metylsulfonylamíno-l-(pyrolidin-l-yl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on a
Príklad 247
4-benzyl-7-(N,N-dimetylsulfonylamíno-1-(pyrolidin-l-yl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
0,55 g (1,5 mmol) 7-amíno-4-benzyl-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu (zlúčenina je opísaná v príklade 225) sa suspenduje v 10 ml dichlórmetánu a vnesie sa do banky s guľatým dnom o objeme 20 ml. Potom sa pridá 0,42 ml (3,0 mmol) trietylaminu a potom 0,24 ml (3,0 mmol) metánsulfonylchloridu. Získaný roztok sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Po ochladení sa získaný roztok premyje vodou, vysuší sa (Na2SO4) a potom sa odparí vo vákuu. Získa sa surová zmes obsahujúca 2 zlúčeniny (0,85 g), ktorá sa spracuje chromatografiou naoxidekremičitom s použitím zmesi CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99:1:0,1 ako elučného prostriedku. Frakcie obsahujúce prvý produkt podľa poradia elúcie sa spoja a odparením vo vákuu sa získa 0,65 g 4-benzyl-7-(N,N-dimetylsulfonylamíno)-1-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu.
T.t. (Tottoli) = 221 °C, XH NMR δ (ppm) DMSO: 2,2-2,3 (m, 4H); 2,9 (s, 3H); 3,15
159 (m, 4H); 5,15 (s, 2H); 7,1-7,2 (m, 3H); 7,25 (m, 2H) ; 7,5-7,6 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,05-8,1 (d, 1H); 10,05 (s, 1H)
Frakcie obsahujúce druhý produkt podlá poradia elúcie sa spracujú podobným spôsobom a získa sa tak 0,15 g 4-benzyl-7-metylsulfonylamíno-1-(pyrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu.
Výťažok = 23 %,
T.t. (Tottoli) = 283 °C [EtOH], *H NMR δ (ppm) DMSO: 2 (m, 4H); 3,45 (m, 4H); 3,5 (s, 3H)
5,45 (s, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,7 (m, 3H); 6,35 (m, 2H)
Príklad 236
7-(N,N-dimetylamíno)-4-benzyl-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinazolin-5-on
0,75 g (2,05 mmol) 7-amíno-4-benzyl-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinazolin-5-onu (zlúčenina je opísaná v príklade 225) sa suspenduje v 0,8 ml kyseliny mravčej a 0,8 ml formaldehydu a suspenzia sa vnesie do banky s gulatým dnom. Zmes sa potom zahrieva 1 hodinu za miešania pri 100 °C. Po ochladení sa získaný roztok vleje do ladvej vody a suspenzia niekoľkokrát extrahuje etyl-acetátom; spojené organické fázy sa premyjú nasýteným, vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa Na2SO4 a zahustia sa vo vákuu.
Získaný surový produkt (0,8 g) sa prečistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím zmesi dichlórmetán/metanol v pomere 98:2 ako elučného prostriedku. Získa sa 0,23 g TLC-čistého produktu podlá príkladu 236.
Výťažok = 29 %,
160
T.t. (Tottoli) = 194 °C [EtOH],
TLC (CH2C12/CH3OH 97:3): Rf = 0,65 XH NMR δ (ppm): 2,1 (m, 4H); 3,05 (s, 6H); 3,45 (m, 4H);
5,45 (s, 2H); 7,1 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,6 (č, 1H); 7,75 (m, 2H) ; 8,12 (d, 1H)
Rozpúšťadlo: CDC13
Príklad 237
4-benzyl-7-kyan-l-(N,N-dimetylamino)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinäzolin-5-on
10,8 g (27,1 mmol) 4-benzyl-7-bróm-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinazolin-5-onu (príklad 164) v 100 ml N-metylpyrolidinonu (NMP) sa vnesie do banky s guľatým dnom o objeme 500 ml vybavenej miešacím systémom, chladičom a vstupom pre dusík. Potom sa pridá 4,4 g (49 mmol) kyanidu meďného a zmes sa potom zahrieva za miešania 12 hodín v atmosfére dusíka. Potom sa rozpúšťadlo odstráni odparením vo vákuu; zvyšok sa spracuje miešaním v zmesi dichlórmetánu a vodného amoniaku 2 mol/l, nerozpustený podiel sa odfiltruje a fázy sa usadením rozdelia. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa (Na2SO4) a odparením sa získa 24,0 g surového produktu. Získaný produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím zmesi etylacetát/cyklohexán v pomere 65 :35 ako elučného .prostriedku.. TLC-čisté frakcie sa spoja a odparením vo vákuu sa získa 8,4 g zlúčeniny podľa príkladu 237.
Výťažok = 90 %,
T.t. (Tottoli) = 212-214 °C, XH NMR δ (ppm): 2,9 (s, 6H) ; 5,3 (s, 2H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,5 (m, 2H); 8,4 (m, 1H) ; 8,5 (m, 1H) ; 8,6 (m, 1H)
Rozpúšťadlo: DMSO
161
Príklad 238
4-benzyl-7-karboxy-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]-chinazolin-5-on
5,0 g (13,5 mmol) 4-benzyl-7-kyan-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinazolin-5-onu sa suspenduje v 100 ml kyseliny chlorovodíkovej 16 mol/l a vnesie sa do banky s guľatým dnom o objeme 250 ml a zmes sa zahrieva za miešania 3 hodiny pri teplote spätného toku. Po ochladení sa zsrazenina odfiltruje, premyje sa niekolkokrát vodou, vysuší sa a prečistením chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím zmesi CH2CI2/CH3OH v pomeru 97:3 sa získajú 2,3 g TLC-čistej zlúčeniny podlá príkladu 238.
Výťažok = 44 %,
T.t. (Tottoli) = 335-337 °C, TH NMR δ (ppm): 1,9 (s, 4H); 3,4 (s, 4H) ; 5,3 (s, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 2H); 8,2 (m, 1H); 8,4 (m, 1H); 8,7 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: DMSO
Príklad 239
7-bróm-4-[(4-metoxykarbonylmetyl)benzyl]-1-(pyrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinazolin-5-on
0,8 g (1,65 mmol) 7-bróm-4-[(4-karboxymetyl)benzyl]-1-(pyrolidin-l-yl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]-chinazolin-5-ónu a 0,25 g uhličitanu draselného sa suspenduje v 10 ml DMF. Pridá se 0,26 g (1,82 mmol) metyljodidu a zmes sa zahrieva za miešania pri 80 °C 2 hodiny. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu, zvyšok sa vyberie do vody a urobí sa trojnásobná extrakcia etyl-acetátom; spojené organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa Na2SO4 a
162 odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa 0,7 g surového produktu.
Získaný produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím zmesi CH2CI2/CH3OH v pomere 99:1 ako elučného prostriedku. Získa sa 0,5 g TLC-čistého produktu.
Výťažok = 61 %,
T.t. (Tottoli) = 161-162 °C [C2H5OH], XH NMR δ (ppm): 2-2,1 (m, 4H); 3,35-3,45 (m, 4H); 3,6 (s, 2H); 3,7 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 7,2 (d, 2H); 7,65 (d, 2H);
7,85 (d, IH); 8,15 (d, IH); 8,5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
Príklad 240
7-bróm-4-[(4-(N-metylkarbamoyl)metyl)benzyl]-1-(pyrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinazolin-5-on
240-1/ 7-bróm-4-[(4-chlorformylmetyl)benzyl]-1-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-chinazolin-5-on
0,85 g (1,76 mmol) 7-bróm-4-[(4-karboxymetyl)benzyl]-1-(pyrolidin-l-yl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]-chinazolin-5-onu (príklad XX) sa vnesie do 85 ml suchého chloroformu. Zmes sa mieša v atmosfére _dusíka, potom _ s_a pridá . 0, 42 .g (3,52 mrno.l) tionylchloridu, pričom sa teplota udržiava pod +5 ’C. Za 1 h 30 min reakcia v podstate prebehne úplne a chlorid kyseliny sa zraža vo forme kryštálov. Získaný roztok sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
240-2/ 7-bróm-4-[(4-(N-metylkarbamoyl)metyl)benzyl]-1-(pyrolidin-l-yl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]-chinazolin-5-on
163
Roztok pripravený v príklade 240-1 sa pomaly pridá za udržiavania teploty < +5 °C k roztoku 0,6 g (8,8 mmol) metylamín-hydrochloridu a 1,06 g trietylaminu v 85 ml acetónu ochladenému na 0 °C. Potom sa reakčná zmes ďalej mieša 15 minút pri 0 °C a získaný roztok sa potom zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, organická fáza sa dvakrát premyje vodou, vysuší sa Na2SO4, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa tak 1,0 g surového produktu. Získaný produkt sa spracuje chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím zmesi CH2CI2/CH3OH v pomere 96:4 ako elučného prostriedku a získa sa tak 0,4 g produktu, ktorý sa rekryštalizuje z etanolu. Po vysušení sa získa 0,27 g čistej zlúčeniny.
Výťažok = 31 %,
T.t. (Tottoli) = 240 °C,
TLC (CH2CI2/CH3OH 92:8): Rf = 0,5
NMR δ (ppm): 1,95-2,1 (m, 4H); 2,7 (d, 3H); 3,35-3,45 (m, 4H); 3,5 (s, 2H); 5,3-5,5 (m, 3H) ; 7,15 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,9 (d, IH); 8,2 (d, IH); 8,5 (s, IH)
Rozpúšťadlo: CDC13
Zlúčeniny (I) podľa príkladov 241 až 243 (tabuľka 6) sa pripravia spôsobom podľa príkladu 240.
Tabuľka 6
i Zlúčenina č. R 1 --x NR4R5 Výťažok (%). 1.1. ' 1 (°C) :
241 4- (NH2COCH2)C6H4CH 0 N—' 38 268
242 4- (Me2NCOCH2)C6H4C 0 N—' 74 202
243 4- (HONHCOCH2)C6H4C O N—V 47 229
164
-Zlúčenina 241:
NMR δ (ppm): 2,7 (s, 6H); 3,2 (s, 2H) ; 5,1 (s, 2H) ; 6,7 (s, IH); 7,05 (d, 2H); 7,2 (m, 3H); 7,95 (m, IH); 8,05 (d, IH); 8,15 (s, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
-Zlúčenina 242:
1H NMR δ (ppm): 2-2,15 (m, 4H); 2,9 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 3,35-3,45 (m, 4H); 3,7 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,85 (d, IH); 8,15 (d, IH); 8,5 (s, IH) Rozpúšťadlo: CDCI3
-Zlúčenina 243:
XH NMR δ (ppm): 1,95-2,1 (m, 4H) ; 3,3 (s, 2H) ; 3,3-3,4 (m, 4H) 5,3 (s, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 8,15 (d, IH); 8,25 (d, IH) ; 8,35 (s, IH); 8,8 (s, IH); 10,7 (s, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
Príklad 244
7-metyl-4--(4-kyanbenz-yl-l- (N-, N-dimetylamíno) -4H- [ 1-, 2, 4 ] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-tión
244-1/ 7-metyl-l-(N,N-dimetylamíno)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-tión
1,0 g (4,1 mmol) 7-metyl-l-(N,N-dimetylamíno)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu v 70 ml toluénu sa vnesie do trojhrdlovej banky s guľatým dnom, vybavenej
165 miešacím systémom, chladičom a systémom na zavádzanie dusíka a v jednej dávke sa pridá 3,3 g (8,2 mmol) Lawessonovho činidla. Zmes sa potom zahrieva 24 hodín za miešania pri teplote spätného toku. Po ochladení sa pridá 30 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa za miešania vleje do 250 ml. Potom sa pridá 250 ml cyklohexánu a nerozpustené podiely sa odfiltrujú. Kyslá metanolická fáza sa usadením oddelí a zahustí sa vo vákuu, zvyšok sa vyberie do ladu a niekoľkokrát sa spracuje trituráciou. Nerozpustený podiel, ktorý je vo forme pripomínajúcej náter, sa rozpustí v 10 ml izopropanolu; získaný roztok sa mieša 30 minút, žlté kryštály, ktoré sa vyzrážajú, sa odfiltrujú, premyjú sa izopropanolom a potom éterom a vysušia sa vo vákuu. Získa sa 0,98 g produktu, ktorý sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia.
Výťažok = 80 %
244-2/ 4-(4-kyanbenzyl)-1-(N,N-dimetylamíno)-7-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-tión
Spôsobom B, opísaným v príklade 3 sa s použitím 0,5 g (1,93 mmol) 7-metyl-1-(N,N-dimetylamíno)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-tiónu (príklad 244-1), ako východiskovej zložky a po rekryštalizáciii z etanolu sa pripravia 0,29 g zlúčeniny podľa príkladu 244.
Výťažok = 40 %,
T.t. (Tottoli) = 236 °C, XH NMR δ (ppm): 2,9 (s, 6H); 3,7 (s, 2H); 5,45 (s, 2H); 7,25 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 7,85 (m, 1H) ; 8,2 (d, 1H); 8,5 (s, 1H)
Rozpúšťadlo: CDCI3
166
Zlúčeniny (I) podlá príkladov 245 a 246 (tabulka 7) sa pripravia spôsobom podlá príkladu 244.
Tabuľka 7
| Zlúčenina' č. xi R NR4R5 /ýťažok (%)' t.t. (°C)
245 7-Br 4-CNC6H4CH2 ch3 Nch3 13 276
246 7-CH3 (E) (pyrid-3-yl)- CH=CHCH2 <fH3 NCH3 26 133
-Zlúčenina 245:
*H NMR δ (ppm): 2,9 (s, 6H) ; 4,7 (s, 2H) ; 7,65 (d, 2H) ; 7,75 (d, 2H); 8,1 (m, 2H); 8,4 (d, IH)
Rozpúšťadlo: DMSO
-Zlúčenina 246:
NMR δ (ppm): 2,5 (s, 3H) ; 3,0 (s, 6H); 4,25 (d, 2H) ; 6,45 (dt, IH); 6,75 (d, IH); 7,2 (m, IH); 7,6 (d, IH); 7,7 (d, IH)
7,9 (s, IH); 8,4 (m, 2H); 8,6 (bs, IH)
Rozpúšťadlo: CDCI3
B. Medziproduktové zlúčeniny . . . Nižšie .sú. opísané zvlášť výhodné uskutočnenia prípravy medziproduktov podlá vynálezu. No pracovníkovi v odbore bude zrejmé, že uvedené postupy je možné lahko modifikovať v závislosti od funkcie požadovaného medziproduktu.
Príklad 250
Medziprodukt 1
Príprava 1,2,3,4-tetrahydro-3-benzyl-6-bróm-4-oxo-2-tiachinazolínu z kyseliny 5-brómantranilovej
167
150 g (694 mmol) 5-bróm-2-amínobenzoovej kyseliny sa suspenduje v 1,5 1 kyseliny octovej a suspenzia sa vnesie do reakčnej nádobky, vybavenej miešadlom, chladičom a pridávacou nálevkou. Zmes sa za miešania zahrieva pri teplote spätného toku a potom sa pomaly a rovnomerne pridá pridávacou nálevkou 0,92 ml (103 g, 694 mmol) benzylisotiokyanátu. Po priadaní sa zmes zahrieva za miešania ďalších 6 hodín pri teplote spätného toku; počas zahrievania postupne prebieha rozpustenie. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pevný podiel, ktorý sa vyzrážal, odfiltruje a premyje sa kyselinou octovou.
Získaný produkt sa vysuší vo vákuu pri 60 °C a získa 125,2 TLC-čistého produktu titulnej zlúčeniny (roztok pre elúciu: CH2CI2/CH3OH v pomere 99,2:0,8 Rf = 0,9).
Výťažok = 52 % XH NMR a 13C NMR spektrum zodpovedá zlúčenine predpokladaného vzorca.
Príklad 251
Medziprodukt 2
3,4-dihydro-3-benzyl-6-bróm-2-hydrazinochinazolin-4-on
125,2 g (360 mmol) 1,2,3, 4-tetrahydro-3-benzyl-6-bróm-4-oxo-2-tiachinazolínu (medziprodukt 1) sa suspenduje v 3,5 1 etanolu a prevedie sa do reakčnej nádoby vybavenej miešadlom a chladičom. Za miešania sa pridá 167,6 g hydrazínu hydrátu. Získaná suspenzia sa zahrieva 18 hodín pri teplote spätného toku, kedy počas zahrievania postupne prebieha rozpúšťanie. Po ochladení na teplotu miestnosti sa asi polovica rozpúšťadla odparí vo vákuu a zvyšný roztok sa ponechá v ledovom kúpeli
168 asi 1 hodinu. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa chladným etanolom a vysušením vo vákuu pri 60 °C sa získa 89,7 g TLCčistého produktu titulnej zlúčeniny (roztok pre elúciu:
CH2CI2/CH3OH v pomere 99,2:0,8 Rf = 0,1).
Výťažok = 72 % 3Η NMR a l3C NMR spektrum zodpovedá zlúčenine predpokladaného vzorca.
Príklad 252
Medziprodukt 3
4-benzyl-7-chlór-l-merkapto-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
47,7 g (158 mmol) 3,4-dihydro-3-benzyl-6-chlór-2-hydrazinochinazolin-4-onu (pripraví sa podobným spôsobom, ako je opísaný pre medziprodukt 2) rozpusteného v 600 ml pyriridinzu sa vnesie do reakčnej nádoby vybavenej miešadlom a chladičom. Potom sa po častiach pridá 25,3 g (158 mmol) xantogenátu draselného a roztok sa zahrieva 7 hodín za miešania, pričom prebieha postupné zrážanie pevného podielu. Potom sa reakčná zmes ponechá cez noc pri teplote miestnosti, zrazenina sa oddelí a potom sa opäť rozpustí v 1,5 1 vody. Roztok sa potom zneutralizuje kyselinou octovou, premyje sa vodou do neutrálneho pH a vysuší sa.
Získa sa 54,0 g surového produktu, ktorý sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia.
Výťažok = 100 %
Príklad 253
Medziprodukt 4
4-benzyl-7-chlór-l-metyltio-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a] chinazolin-5-on
169
Do reakčnej nádoby vybavenej miešadlom a pridávacou nálevkou sa vnesie roztok 6,72 g hydroxidu sodného v 1200 ml vody a potom sa pridá 57,0 g (166 mmol) 4-benzyl-7-chlór-lmerkapto-triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu (medziprodukt 3). Potom .sa za miešania počas 30 minút pri teplote miestnosti pridá 15,74 ml (166 mmol) dimetylsulfátu. V miešaní sa potom pokračuje 7 hodín. Reakčná zmes sa ponechá cez noc v pokoji, vyzrážaný podiel sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu.
Získa sa 51,2 g surového produktu vo forme pevnej hmoty, ktorý sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia.
Výťažok = 100 %
Príklad 254
Medziprodukt 5
4-benzyl-l,7-dichlór-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
51,0 g (143 mmol) 4-benzyl-7-chlór-l-metylthiotriazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu (medziprodukt 4) v zmesi 1,5 1 chloroformu a 0,9 1 vody sa vnesie do reaktora, vybaveného miešadlom, zavádzacou trubicou a chladičom. Zmes sa za miešania ochladí na 0 °C a potom so zmesou 2 hodiny prebubláva chlór, pričom sa teplota udržiava pod 10 ’C. Potom sa zavádzanie chlóru ukončí, zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje ďalšie dve hodiny.
Prítomné dve fázy sa oddelia usadením a chloroformová
170 fáza sa vysuší Na2SO4 a zahustí sa vo vákuu. Získa sa 50,9 surového produktu. Produkt sa potom suspenduje v 400 ml etanolu a heterogénna zmes sa mieša 30 minút. Nerozpustené zložky sa odfiltrujú, premyjú sa etanolom a vysušením pri 50 °C vo vákuu sa získa 46,5 g TLC-čistého produktu titulnej zslúčeniny (rozpúšťadlo použité na elúciu: CH2C12/CH3OH v pomere 99:1,
Rf = 0,50) .
Výťažok = 94 %
Protónové a 13C NMR spektrum zodpovedá zlúčenine predpokladaného vzorca.
Príklad 255
Medziprodukt 6
4-benzyl-7-bróm-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
89,7 g (260 mmol) 3,4-dihydro-3-benzyl-6-bróm-2-hydrazinochinazolin-4-onu (medziprodukt 2) sa suspenduje v 2,9 1 suchého chloroformu a suspenzia sa vnesie do reakčnej nádoby objemu 6 1, ovybavenej miešadlom. Suspenzia sa ochladí na 0 °C v Indovom kúpeli a potom sa pridá 216 ml (192,5 g, 1299 mmol) trietyl-ortoformiátu, kde uvedený prídavok vedie k miernemu zvýšeniu teploty (na 6/C) . Potom sa y jedriej dávke pridá 8,2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej, pričom sa teplota udržftiava pod 5 °C. Získaná zmes sa mieša 15 minút pri teplote pod 5 °C, a potom sa ľadový kúpeľ odstráni; v miešaní sa potom pokračuje ďalšie 4 hodiny, kde počas uvedenej doby dochádza k postupnému zrážaniu pevného podielu. Potom sa pridá 1,5 1 vody a 0,7 1 chloroformu, a v miešaní sa pokračuje až do úplného rozdelenia reakčnej zmesi medzi uvedené dve fázy, vodná fáza sa potom zneutralizuje na pH 7
171 hydrogénuhličitanom sodným.
Fázy sa nechajú usadiť a oddelená organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCI, vysuší sa (Na2SO4) a odparením vo vákuu sa získa 91,3 g TLC-čistej predpokladanej titulnej zlúčeniny (rozpúšťadlo použité na elúciu: CH2C12/CH3OH/NH4OH v pomere 97:3:0,3, Rf = 0,5).
Výťažok = 99 %
t.t. (Tottoli) = 237 °C 3H NMR a 13C NMR spektrum zodpovedá zlúčenine predpokladaného vzorca.
Príklad 256
Medziprodukt 7
4-benzyl-l,7-dibróm-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on g (98,5 mmol) 4-benzyl-7-bróm-4H-[l,2,4]triazoio[4,3-a]chinazolin-5-onu (medziprodukt 6) sa suspenduje v 630 ml chloroformu a 11 ml pyridínu a suspenzia sa vnesie do reakčnej nádoby s objemom 3 litre, vybavenej miešadlom, chladičom a pridávacou nálevkou. Potom sa pridá pri teplote miestnosti za miešania počas 30 minút 16,4 ml (320 mmol) brómu. Po ukončení priadania se v miešaní pri teplote miestnosti pokračuje ďalšiu 1 hodinu; reakčná zmes sa potom rozdelí medzi 1 1 vody a 1,5 ml chloroformu a heterogénna zmes sa mieša 15 minút. Nerozpustený podiel sa sfiltruje odstredivým filtrom, premyje sa vodou do neutrálneho pH a potom sa trituruje s etanolom. Vysušením vo vákuu pri 50 °C sa získa prvý podiel 8,2 g TLC-čistého produktu titulnej zlúčeniny (rozpúšťadlo použité na elúciu: CH2C12/CH3OH v pomere
172
99:1, Rf = 0,6).
Chloroformová vrstva sa oddelí, premyje sa roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa (Na2SC>4) , rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, zvyšok sa trituruje s ethanolom, sfiltruje sa vysušením pevnej hmoty pri 50 °C sa získa 33,1 h druhého podielu titulnej zlúčeniny, ktorý je podlá TLC analýzy zhodný s prvným podielom získanej zlúčeniny
Celkový výťažok (oboch frakcií) = 96 % ΧΗ NMR spektrum zodpovedá predpokladanému vzorcu.
Príklad 257
Medziprodukt 8 l-azepanyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
1,0 g (2,68 mmol) l-azepanyl-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolin-5-onu sa v banke s guľatým dnom objemu 150 ml, vybavenej miešadlom a chladičom rozpustí v 60 ml tetrahydrofuránu. Potom sa pridajú 2,0 g amónium-formiátu a potom 1,5 g aktivovaného 10% paládia na uhlíku. Zmes sa potom zahrieva za miešania pri teplote spätného toku rozpoušťadla 5 hodin. Po ochladení sa suspenzia sfiltruje a odparením rozpúšťadla vo vákuu_ sa získá 0, 55 g pevného zvyšku.
Získaný produkt sa spracuje chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím zmesi CH2CI2/CH3OH v pomere 97:3 ako elučného prostriedku; TLC-čisté frakcie sa spoja zahustením vo vákuu sa získa 0,42 g pevného zvyšku.
Výťažok = 55 %,
T.t. (Tottoli) = 222-224 °C,
173
TLC (CH2C12/CH3OH 95:5): Rf = 0,4
NMR δ (ppm): 1,65-1,85 (m, 8H) ; 3,25 (m, 4H) ; 7,5 (t,
1H); 7,9 (t, 1H); 8,15 (d, 1H) ; 8,3 (d, ΊΗ) ; 12,6 (m, 1H) Rozpúšťadlo: DMSO
Zlúčeniny (I; R = H) podlá príkladov 258 až 262 (tabulka 8) sa pripravia spôsobom podlá príkladu 257.
Tabuľka 8
| Zlúčenina č. XI NR4R5 ií Výťažok : (%).. 1 [t.t. ; (°c)
258 7-Br O 96 >290
259 8-CH3 O 64 -
260 - 0 N—z 0 75 -
261 7-Br 0 89 >300'
262 7-Br O 90.5 >300
Príklad 263
Meziprodukt 9 l-azepanyl-7-chlór-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
100 g l-azepanyl-4-benzyl-7-chlór-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-onu (24,5 mmol) a následne 19,6 g (147 mmol) suchého chloridu hlinitého sa suspendujú v 200 ml bezvodého benzénu. Suspenzia sa mieša a zahrieva pri 50 °C za vylúčenia vlhkosti. Za 1 h 30 min sa reakčná zmes nechá vychladnúť, pridá sa lad a zmes sa intenzívne mieša 30 minút.
Získaná zrazenina sa sfiltruje odstredením, premyje sa vodou do neutrálnej reakcie a vysušením pri 50 °C sa získa 7,5 g
TLC-čistého pevného produktu.
174
Výťažok = 96 %,
T.t. (Tottoli) = >300 ’C,
TLC (CH2CI2/CH3OH 95:5): Rf = 0,35 XH NMR δ (ppm): 1,65-1,9 (m, 8H); 3,3 (m, 4H); 7,95 (d, IH) ; 8,05 (s, IH); 8,3 (d, IH); 12,8 (m, IH)
Príklad 271 Medziprodukt 10
Tabuľka 9
Zlúčenina č. XI NR4R5 t.t. (6C)
264 H 0 283
265 7-CH3 O 298
266 7-CH3. 0 >300
267 7-CH3 ÍH’ N>. ch3 -
268 7-OH O 295
269 7-CN 0 >300
.270 _____ 7-CN .. . . . CH. - -1 3 - CH, . ... -
l-amíno-4-benzyl-7-bróm-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
5,0 g (14,5 mmol) 3,4-dihydro-3-benzyl-6-bróm-2-hydrazinochinazolin-4-onu (pripraví sa podlá príkladu XX) sa suspenduje ve 150 ml suchého metanolu a suspenzia sa vnesie do reakčnej nádoby s objemom 500 ml, vybavenej miešacím
175 systémom, chladičom s uzavieracou trubičkou s hydroxidom draselným a ponorným teplomerom a vstupom pre dusík. Potom sa pridá bromkyan a heterogénna zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom 5 hodín pri teplote spätného toku. Po ochladení sa pridá po kvapkách za intenzívneho miešania nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného na úpravu pH na 8. Nerozpuztený pevný podiel sa odfiltruje, premyje sa niekolkokrát vodou a vysušením vo vákuu sa získa 4,9 g surového produktu.
Získaný produkt sa trituruje so 100 ml metanolu, nerozpuztená frakcia sa odfiltruje, premyje sa metanolom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 4,6 g TLC-čistého produktu. Spektrum *H NMR a 13C NMR zodpovedajú predpokladanej štruktúre.
Výťažok = 86,5 %
T.t. (Tottoli) = 287 °C,
TLC (CH2C12/CH3OH 95:5): Rf = 0,5
Hodnotenie účinnosti výhodných zlúčenín podľa vynálezu in vitro
Inhibícia fosfodiesterázy
Miera zlúčenín všeobecného vzorca (I) podlá vynálezu inhibovať cyklický nukleotid-fosfodiesterázu sa hodnotí stanovením ich hodnoty IC50 (koncentrácia potrebná na inhibíciu 50 % .aktivity enzýmu) .
Fosfodiesteráza typu 4 sa získa z cytosolového extraktu z bunkovej línie U937 ľudského pôvodu, pripraveného modifikovaným spôsobom podľa práce T.J.Torphy a sp., 1992,
J.Pharm.Exp.Ther.263: 1195-1205.
176
Ďalšie typy fosfodiesterázy sa pripravia čiastočným prečistením pomocou FPLC na kolóne Mono Q (aniontomeničová kolóna) modifikovaným spôsobom podlá autorov Lavan B.E., Lakey T., Houslay M.D., Biochemical Pharmacology, 1989, 38 (22) , 4123-4136 a Silver P.J. a sp., 1988, Eur.J.Pharamcol. 150: 8594, buď z buniek línie ľudského pôvodu pre PDE1 (TPH1monocytová línia) a PDE5 (MCF7 línia získaná z adenokarcinómu) alebo pre PDE3 z psej aorty, alebo pre ľudský PDE3A z buniek získaných klonovaním génov v SF21 hmyzích bunkách do bakuloviru modifikovaným spôsobom podľa práce Luckow V.A. a sp., 1991, Recombinant DNA Technology&Aplications, ed. Prokop, Bajpai, R.K.&Ho, C.S., str.97-152.
Stanovenie enzymatickej aktivity rôznych typov PDE a práve PDE4 sa uskutoční spôsobom upraveným podľa práce autorov W.J.Thompson a sp. 1979, Advances in Cyclic Nukleotide Research, Vol.10: 69-92, ed. G.Brooker a sp., Raven Press, NY.
Pri stanovení IC50 sa stanoví aktivita enzýmu v prítomnosti inhibitora v rozmedzí jeho koncentrácie od 0,1 μΜ do 100 μΜ.
V nižšie uvedenej tabuľke sú uvedené výsledky inhibičnej aktivity-na--PDE4 s použit-ím en-zymového prípravku, získaného z línie U937.
177
Zlúčenine --- t---=, j ^Zlúčenine ľ ICS0 (μΜ) č. r- 'Zlúčenina IC50 (μΜ c. [Cjo (μΜ)
1 0.054 59 0.090 190 0.19
3 0.079 60 0.050 218 0.048
11 0.080 61 0.011 223 0.012
13 0.060 62 0.053 224 0.075
20 0.04 75 0.078 227 0.028
22 0.41 76 0.070 229 0.080
32 0.053 78 0.038 230 0.002
34 0.056 79 0.14 231 0.00027
! 35 0.020 80 0.073 233 0.18
ΐ 37 0.015 81 0.016 234 2.69
40 0.014 83 0.012 239 0.005
41 0.018 85 0.041 240 0.013
42 0.024 89 0.027 242 0.011
43 0.030 92 0.030 243' 0.028
44 0.090 94 0.029 246 0.041
46 0.090 96 0.058
47 0.050 98 0.029
48 0.025 102 0.060
49 0.080 103 0.039
50 0.035 104 0.077
51 0.027 164 0.090
52 0.030 186 0.090
57 0.014 189 0.078
Z výsledkov uvedených v tabuľke vyššie vyplýva, že výhodné zlúčeniny pódia ’ vynálezu zahrnuté do 'skúšok' účinne Ί'η vitro, inhibujú enzým PDE4.
Inhibícia tvorby TNFa ľudskými leukocytmi stimulované lipopolysacharidom
Cieľom testu je zhodnotiť schopnosť zlúčenín podľa vynálezu inhibovať tvorbu TNFa (tumor necrosis faktor-a)
178 ľudskými leukocytmi v prítomnosti vysokých koncentrácií ludského séra (75 %). Dôvodom je zistenie, že mnoho zlúčenín ktoré majú schopnosť inhibovať fosfodiesterázu 4 v enzymatických alebo bunečných testoch túto schopnosť stráca, ak sa skúška urobí v ľudskej krvi. Skúška je založená na použití ľudských leukocytov kultivovaných v 75% ľudskom sére. Už skôr bolo publikované zistenie, že tieto podmienky napodobuj! stav, kedz TNFa stanovenie sa urobí v ľudskej krvi.
Hodnotené zlúčeniny sa rozpustia v DMSO na koncentráciu 20 mM (prípadne 6 mM). Do 7 jamiek 96jamkovej mikrodoštičky (jamky B až H) sa vnesie po 100 μΐ DMSO. Do jameik línie A sa vnesú roztoky hodnotených zlúčenín. Potom sa postupne sedemkrát uskutoční po 50 μΐ roztokov. 20 μΐ týchto, postμpných riedení zlúčenín sa potom postupne dvakrát prevedie do jamiek obsahujúcich 180 μΐ RPMI 1640 (Gibco). 50 μΐ týchto riedení sa potom prevedie do jamiek, ku ktorým budú pridané bunky.
Každá skúška zahŕňa sériu ôsmich jamiek bez LPS (100% inhibícia), ôsmich jamiek s LPS (0% inhibícia) a séria zahŕňajúca riedenie Rolipramu umožňujúca vzájomné porovnanie testov a hodnotenie ich variability.
Potom sa nechajú na vodnom kúpeli (37 °C) rozmraziť ampuly s leukocytmi a obsah sa prevedie do skúmavky s objemom 15 ml obsahujúcim 10 ml RPMI s priadaním 5 % ludského séra (RPMľ-5 % HS). Bunky sa odstredia (88 x g, 6 minút, 4 °C), vyberú sa do 10 ml rovnakéhoo média a zistí sa ich počet zriedením v roztoku trypanovej modrej. Po odstredení (800 x g, 6 minút, 4 °C) sa koncentrácia buniek v ľudskom sére upraví na hodnotu 2 x 10
179
100 μΐ buniek sa pridá k 50 pl roztokov zlúčenín o rôznej koncentrácii Doštičky sa potom inkubujú 30 minút pri 37 °C, potom se pridá 50 pl roztoku LPS v ľudskom sére s koncentráciou 4 pg/ml. Potom sa doštičky inkubujú cez noc pri 37 °C. Po inkubácii trvajúcej 15-18 hodín sa odeberie 90 μΐ supernatantu a vzorky sa prevedú do jamiek mikrodoštičky s guľatým dnom. Prítomnosť TNF'a sa potom hodnotí metódou ELISA (Pharmingen) s použitím 50 pl supernatnatu. Postup sa uskutoční dôsledne podľa pokynov výrobcu.
Výsledky získané pre niekoľko výhodných zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené nižšie v tabuľke.
Zlúčenina Inhibícia (ľudské leukocyty) IC50
3 3,4
104 8,1
94 6,3
101 8,6
85 6,8
98 -
...... 'Zlúčenina' ----- ......Irľh'ibícia (ľudské leukocyty) IC50
79 5,2
91 -
93 4,3
103 10,7
46 -
35 -
180
Hodnotenie aktivity zlúčenín podlá vynálezu in vivo
TNFa model in vivo na krysách Wistar
TNFa je cytokín, ktorý má centrálu úlohu v mechanizme zápalu. Jeho tvorbu je možno vyvolať injekčným podaním lipopolysacharidu (LPS). Bolo zistené, že zvýšenie intracelulárneho cAMP, ku ktorému dochádza prostredníctvom inhibítorov PDE4, vyvolá zníženie tvorby TNFa na modeloch in vitro a in vivo. Z toho vyplýva, že protizápalový potenciál zlúčenín podlá vynálezu podaných orálne (p.o.) je možno kvantifikovať stanovením inhibície tvorby TNFa v plazme krýs, ktorým bol intraperitoneálnou injekciou (i.p.) podaný lipopolysacharid (LPS). Pri ošetrení pokusných zvierat zlúčeninami podlá vynálezu alebo vehikulom sa tieto zložky podávajú samcom krýs Wistar orálne 30 minút pred injekčným podaním LPS. 90 minút po stimulácii pomocou LPS sa krysy usmrtia, krv sa oddelí s použitím EDTA a v každej vzorke plazmy sa stanoví koncentrácia TNFa. Výsledky získané s niektorými zlúčeninami podlá vynálezu sú uvedené nižšie v tabuľke.
’ ’ zlúčéninä % inhibícia pri dávke 10 mg/kg
3 - 98 %
104 - 94 .%
94 - 87 %
101 - 80 %
85 - 77 %
98 - 75 %
181
79 - 72 %
91 - 70 %
93 - 67 %
103 - 64 %
46 - 58 %
35 - 51 %
Literárne odkazy:
Chen Y.L., Le Vraux V., Giroud J.P., a Chauvelot-Moachon L., (1994). Anti-tumor necrosis factor properties of non-peptide drugs in acute phase responses. Eur.J. Pharmacol., 271 (2-3), 319-27.
Prabhakar U., Lipshutz D., O'Leary Barthus J., Slivjak J., Smith III E.F., Lee J.C., a Esser K.M. (1994). Characterization of cAMP-dependent inhibition of LPS-induced TNFa production by rolipram, a specific phoshodiesterase IV (PDE IV) inhibitor. Int.J.Immunopharmacol., 16(10, 805-816.
Model eozinofílie na krysách
Štúdie zrealizované na tomto modeli sú určené na hodnotenie inhibičnej. aktivity zlúčenín podľa vynálezu- na vzostup počtu zápalových buniek a hlavne eozinofilov v lumene tracheobronchiálneho vetvení krýs. Eozinofily majú hlavnú úlohu vo fyziopatológii astmy u človeka uvoľňovaním prozápalvých mediátorov, ako sú leukotriény, špecifické proteíny a enzýmy (ECP, EPO, MBP) a cytokíny do pulmonálneho parenchymu. Masívny vzostup tohto typu buniek v dýchacích cestách astmatikov vedie k postupnej degradácii pulmonálneho tkaniva, vysvetľujúce bronchiálnu hyperreaktivitu, chronický
182 aspekt tohto stavu a exacerbáciu pri absencii liečenia.
V modelu použitom v tomto pokuse sa použijú krysy Brown Norway, pre ktoré je charakteristická, podobne ako u atopických pacientov, tvorba imunoglobulínu E (IgE), ako reakcia na senzibilizáciu antigénom. Použitý postup zahŕňa dve senzibilizácie ovalbumínom v intervale štrnástich dní s následnou expozíciou aerosólu s ovalbumínom počas siedmich dní. 48 hodín po expozícii antigénom sa urobí za anestézie bronchoalveolárna laváž na zistenie zápalových buniek v pľúcach. Bunky sa potom spočítajú a rozdelia sa podľa morfologických kritérií. Produkty podľa vynálezu sa podávajú orálne 1 hodinu pred expozíciou antigénom. Väčšina výhodných zlúčenín podľa vynálezu má v tomto modele vynikajúcu účinnosť.
Model neutrofílie na myšiach
Štúdie urobené na tomto modele sú určené na hodnotenie modulačnej aktivity zlúčenín podľa vynálezu na vzostup počtu prozápalových buniek (rýchla fáza) v lumene tracheobronchiálneho vetvenia mýš. Uvedený vzostup počtu buniek doprevádza stimuláciu napodobenia bakteriálnej infekcie (bakteriálny lipopolysacharid alebo LPS). Uvedený rýchly zápalový stav je výsledkom kombinácie viacerých javov, z ktorých hlavný je syntéza a uvoľnenie stimulačných faktorov (TNFai) a chemotaktických faktorov (IL78ÍÍ), zvýšenie vaskulárnej permeability v tracheobronchiálnom mikroobehu a infiltrácia polymorfonukleárnych neutrofilov so sprievodnou exsudáciou proteínov v plazme do pľúcnych tkanív.
Uvedený patologický proces sa vyskytuje v chronickej obštrukčnej pľúcnej chorobe , kde neutrofily spoločne s makrofágmi majú kľúčovú úlohu v samotnom zvyšovaní a prívode neutrofilov, ale taktiež v deštrukcii pľúcnych tkanív (úbytku
183 pľúcnych funkcií) hypersekréci tracheobronchiálneho hlienu (zahlienení dýchacích ciest), v zápale tkaniva (uvoľňovaní zápalových mediátorov a voľných radikálov) a v zvýšení bazálneho tónu vlákien pulmonálneho hladkého svalu (chronické problémy pri dýchaní). Niektoré zlúčeniny uvedené v príkladoch boli v tomto modele hodnotenej aktivity účinné.
Literatúra:
i/ Suter P.M., Suter S., Girardine E., Roux-Lombard P., Grau G.E. a Dayer J.-M. 1992. High bronchoalveolar levels of tumor necrosis factor and its inhibitors, interleukin-1, interferon and elastase, in patients with adult respirátory distress syndróm after trauma, shock or sepsis. Am.Rev.Respir.Dis. 145:1016-1022.
ii/ Martin T.R; a Goodman R.B. 1999. The role of chemokines in the pathology of the acute repiratory distress snydrome. Chapter 6 in Chemokines in condition: Biology and clinical research edited by: C.A.Hébert, Humana Press Inc., Totowa, NJ.
iii/ Repine J.E a Beehler C.J. 1991. Neutrophils and the adult respirátory distress syndróme: two interlocking perspectives. Am.Rev.Respir.Dis. 144:251-252.
Barad M. a sp., PNAS, 1998, Vol.95(25, str.15020-15025,
Belayev L. a sp., Brain Res., 1998 March 23, Vol.787(2), str.277-285,
Block F. a sp., Neuroreport, 1997 December 1, Vol.8(17), str.3829-3832,
Egawa T. a sp., Jon J.Pharmacol., 1997 November, Vol.75(3), str.275-281,
184
Gonccalves de Moraes V.-L. a sp., Br.J.Pharmacol. , 1998 February, Vol.123(4), str.631-636,
Hasko G. a sp., Eur.J.Immunol., 1998, February, Vol.28(2), str.468-472,
Herzer W.-A. a sp., J.Cardiovasc.Pharmacol., 1998, Vol.32(5), str.769-776,
Itoh A. a sp., Methods and Findings in Exp. and Clin.Pharm., 1998, Vol.20(7), str.619-625,
Kim O.H., Lerner A., Blood, 199á October 1, Vol.92 (7), str.2484-2494,
Lelkas Z. a sp., Pharmacol.Biochem.Behav. , 1998 August, Vol. 60(4), str.835-839,
Liang L. a sp., Diabetes, 1998 April, Vol.47(4), str. 570-575, Merz K.-H. a sp., J.Med.Chem., 1998 November 19, Vol.41(24), str.4733-4743,
Miotta J.-M. a sp., Am.J.Respir.Celí.Mol.Biol., 1998 March, Vol.18(3), str.411-420.

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Triazolo [4,3-a]chinazolin-5-óny a/lebo -5-tióny všeobecného vzorca (I) alebo (II):
    kde (I) a (II) sú polohové izoméry so skupinou R na dusíku v polohe 3 alebo 4, a kde
    - Ai znamená 0 alebo S;
    - Xi a X2 ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam znamenajú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej:
    - vodík, hydroxy, halogén, amino, nitro, merkapto, kyan alebo karboxy,
    - nižší alkyl, nižší alkoxy alebo -S (0)mR8, ' kde m znamená 0, 1 alebo 2 a R8 znamená nižší alkyl, s prípadnou substitúciou jedným alebo viacerými atómami halogénu, ~ -CO-Qi-Q2-Q3 kde
    - Qi znamená: jednoduchú väzbu, -0-,
    186
    -ΝI
    Η .
    -Νι
    Q3 (CH2)p / \
    -(CH^-N Ζ, alebo kde p znamená celé číslo v rozmedzí od 0 do 3 a Zi znamená CH, N, 0 alebo S,
    - Q2 znamená:
    a) -(CH2)q-, kde q znamená 0, 1, 2, 3 alebo 4, alebo
    b) - (CH2-CH2-O) r-/ kde r znamená 2, 3 alebo 4, a
    - Q3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej: -H, -OH, nižší alkoxy, -O-CO-X3, -NHX3 alebo ,χ
    -N /A, kde X3 a X4 môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú nižšiu alkylovú skupinu, pričom je možné, že X3 a X4 sú spojené a tvoria kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov, zvolených zo skupiny O, S a N,
    - NH-Ri kde Ri znamená nižšiu alkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, kyan, nižší alkoxy a CO-Qi-Q2-Q3z alebo
    - NR2R3, kde R2 a R3 môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, halogén, kyan, nižší alkoxy alebo -CO-Qj187
    Q2-Q3, pričom R2 a Rs môžu byť spojené a tvoriť kruh obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov, zvolených za skupiny zahŕňajúcej 0, S a N a ktorý je prípadne premostený nižšou alkylovou skupinou, gem-dialkylovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, keto, nižší alkyl, nižší alkoxy a -CO-Q1-Q2-Q3;
    - R znamená
    - skupinu zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkynyl, arylalkynyl a 2-, 3- alebo 4-pyridylalkyl s prípadnou substitúciou nižšou alkylovou skupinou, nižší alkoxy,
    Y3 hydroxy, halogén alebo amino, kde
    - n znamená celé číslo 1 až 5,
    - Ar znamená aromatický kruh o 5 alebo 6 atómoch včítane 0 až 3 heteroatómov, zvolených za skupiny zahŕňajúcej 0, S a N,
    - Yl, Y2 a Y3 , ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam, znamenajú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej:
    188
    - vodík, hydroxy, merkapto, amino, nitro, halogén, -NHRi, -NR2R3, -(CH2)SCN alebo - (CH2) sCO-Qi-Q2-Q3, kde s znamená celé číslo 0 až 6;
    - nižší alkyl, nižší alkoxy alebo -S(O)mR8, kde m znamená 0, 1 alebo 2 a R8 znamená nižší alkyl, kde každá táto skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu; a
    - R4 a R5 znamenajú:
    - nižšiu alkylovú skupinu, ak R4 a R5 majú rovnaký význam a ak sú rôzne, znamenajú skupiny zo skupiny zahŕňajúcej aralkyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl,
    - nižšie alkylové skupiny vo význame R4 a R5 môžu byť spojené a tvoriť nasýtený kruh alebo kruh obsahujúci jednu alebo viacero dvojitých väzieb, obsahujúcich jeden alebo viacero heteroatómov, zvolených zo skupiny zahŕňajúcej O, S a N, kde uvedený kruh je prípadne substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, hydroxy, alebo nižší alkoxy, alebo je premostený nižšou alkylovou skupinou, alebo je gemdialkylovaný alebo je substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, keto, nižší alkyl, nižší alkoxy, fenylalkyl, alebo CO-Qi-Q2-Q3, a taktiež je možné, že dva z atómov takto vzniknutého kruhu tvoria časť ďalšieho kruhu, ktorým je kruh zo skupiny zahŕňajúcej fenylový alebo heteroarylový kruh obsahujúci 4 až 8 atómov uhlíka, zahŕňajúcich 1 až 4 heteroatómy;
    prípadne ich racemické formy a izomérne formy a taktiež ich farmaceutický prijateľné soli.
    189
  2. 2. Triazolo [4,3-a]chinazolin-5-ony a/lebo -5-tióny podľa nároku 1, v ktorých:
    Ai znamená atóm kyslíka;
    Xi znamená atóm vodíka a X2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, amino, nižší alkyl, hydroxy alebo -NHR!, kde Ri má vyššie uvedený význam;
    R znamená
    - skupinu zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, nižší alkenyl, arylalkynyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridylalkyl prípadne substituovaný na pyridínovom kruhu nižšou alkylovou skupinou, halogén alebo hydroxy;
    - n znamená celé číslo 1 až 3,
    - Yl, Y2 a Y3 každý znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkoxylovú skupinu, hlavne metoxylovú skupinu,
    - Yl a Y2 každý znamená atóm vodíka a Y3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkoxy, amino, NHRi,
    NR2R3, nitro, hydroxy, - (CH2) sCO-Qi-Q2-Q3, a (CH2)S-CN kde s, Qľ Q2, Q3 majú význam uvedený vyššie, alebo nižšiu alkylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, kde je zvlášť výhodne substituent Y3 v polohe 4, alebo
    190
    - Yl znamená atóm vodíka a Y2 a Y3, ktoré môžu mať rovnaký lebo rôzny význam, znamenajú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, halogén alebo nižší alkoxy, alebo
    Yl
    -Y2
    Y3
    - Ar má význam opísaný vyššie;
    - Yl, Y2 a Y3 každý znamená vodík, alebo
    - Yl a Y2 každý znamená atóm vodíka a Y3 znamená nižšiu alkoxylovú skupinu alebo halogén;
    R4 a R5 znamenajú:
    - nižšiu alkylovú skupinu, ak R4 a R5 majú rovnaký význam a ak sú rôzne, znamenajú skupiny zo skupiny zahŕňajúcej aralkyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl,
    - nižšie alkylové skupiny vo význame R4 a R5 môžu byť spojené a tvoriť nasýtený kruh alebo kruh obsahujúci jednu alebo viacero dvojitých väzieb, obsahujúcich jeden alebo viacero heteroatómov, zvolených zo skupiny zahŕňajúcej O, S a N, kde uvedený kruh je prípadne substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, hydroxy, alebo nižší alkoxy, alebo je premostený nižšou alkylovou skupinou, alebo je gemdialkylovaný alebo je substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, keto,
    191 nižší alkyl, nižší alkoxy, fenylalkyl, alebo CO-Qi-Q2-Q3z a taktiež je možné, že dva z atómov takto vzniknutého kruhu tvoria časť ďalšieho kruhu, ktorým je kruh zo skupiny zahŕňajúcej fenylový alebo heteroarylový kruh obsahujúci 4 až 8 atómov uhlíka, zahŕňajúcich 1 až 4 heteroatómy.
  3. 3. Triazolo[4,3-a]chinazolin-5-óny a/lebo -5-tióny podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých:
    Xi znamená atóm vodíka,
    X2 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej halogén, amino, nižší alkyl, hydroxy alebo -NHRi,
    R znamená
    - n znamená celé číslo 1 až 3,
    - Yl, Y2 a Y3 každý znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkoxylovú skupinu, hlavne metoxylovú skupinu, zvlášť 3,4,5trimetoxyskupinu
    - Yl a Y2 každý znamená atóm vodíka a Y3 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkoxy, amino, NHRi,
    NR2R3, nitro alebo hydroxy, nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu,
    - (CH2) sCO-Qi-Q2-Q3, kde s znamená 0 alebo 1, Qx znamená 0, -NHalebo väzbu, Q2 znamená -(CH2)q-, kde q znamená 0,1,2,3 alebo 4 a Q3 znamená H, OH alebo -NX3X4 kde X3 a X4 majú význam opísaný vyššie, skupinu (CH2)s-CN, kde s znamená 0 alebo 1, kde zvlášť
    192 výhodná poloha pre substituent Y3 je poloha 4, alebo
    - Yl znamená atóm vodíka a Y2 a Y3, ktoré môžu mať rovnaký alebo rôzny význam znamenajú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, halogén alebo nižší alkoxy, alebo
    Y1 ,Ar Y2
    Y3
    - Arx znamená aromatický kruh obsahujúci 6 atómov zahŕňajúcich atóm dusíka v polohe 2, 3 alebo 4, výhodne v polohe 3;
    - Yl, Y2 a Y3 každý znamená vodík, alebo
    - Yl a Y2 každý znamená atóm vodíka a Y3 znamená nižšiu alkoxylovú skupinu alebo halogén, a to v prípade kedy Arx neobsahuje atóm dusíka; a
    R4 a R5 znamenajú:
    - nižšiu alkylovú skupinu, ak R4 a R5 majú rovnaký význam a ak sú rôzne, znamenajú skupiny zo skupiny zahŕňajúcej aralkyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl,
    - nižšie alkylové skupiny, ktoré vo význame R4 a R5 môžu byť spojené a tvoriť nasýtený kruh alebo kruh obsahujúci jednu alebo viacero dvojitých väzieb, obsahujúci jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a N, kde uvedený kruh je pripadne substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej nižši alkyl, hydroxy, alebo nižší alkoxy,
    193 alebo je premostený nižšou alkylovou skupinou, alebo je gemdialkylovaný alebo je substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, keto, nižší alkyl, nižší alkoxy, fenylalkyl, a CO-Q!-Q2-Q3, kde je taktiež možné, že dva z atómov takto vzniknutého kruhu tvoria časť ďalšieho kruhu, ktorým je kruh zo skupiny zahŕňajúcej fenylový alebo heteroarylový kruh obsahujúci 4 až 8 atómov uhlíka zahŕňajúcich 1 až 4 heteroatómy.
  4. 4. Triazolo[4,3-a]chinazolin-5-ony a/lebo -5-tióny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorých:
    - halogén znamená skupinu zvolenú z F, Cl, Br, a I,
    - nižšia alkylová skupina znamená skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,
    - nižšia alkoxylová skupina znamená skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, obsahujúcu 1 až 5 atómov uhlíka,
    - nižšia alkyltio-skupina znamená skupinu s priamym alebo s rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka,
    - nižšia alkenylové skupina znamená skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka,
    - nižšia alkynylová skupina znamená skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka,
    - 2-, 3- alebo 4-pyridylalkylová skupina znamená skupinu, kde alkylová časť obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka,
    - arylová skupina znamená skupinu obsahujúcu 5 až 8
    194 atómov uhlíka,
    - aralkylová skupina znamená skupinu, kde alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka,
    - cykloalkylová skupina znamená skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka,
    - cykloalkylalkylové skupina znamená skupinu kde alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka,
    - skupiny zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, nižší alkoxy alebo nižší alkyltio, substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu zahŕňajú skupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej (CH2)P-CF3, -O-(CH2) p-CF3 nebo -S-(CH2)pCF3, kde p znamená celé číslo 0 až 3.
  5. 5. Triazolo[4,3-a]chinazolin-5-ony a/lebo -5-tióny podlá nároku 1, v ktorých:
    - Αχ znamená O alebo S;
    - Xi a X2 môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú skupinu zo skupiny zahŕňajúcej:
    - vodík, hydroxy, halogén, amino, nitro, merkapto, kyan, karboxy,
    - nižší alkyl, nižší alkoxy alebo -S(O)mRs kde m znamená 0, 1 nebo 2 a R8 znamená nižšiu alkylovú skupinu, ktoré sú prípadne substitutuované jedným alebo viacerými atómami halogénu.
    195 kde :
    - n znamená celé číslo 1 až 5,
    - Ar znamená aromatický kruh obsahujúci 5 alebo 6 atómov zahŕňajúcich 0 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej 0, S a N,
    - Yl, Y2 a Y3 môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú skupiny zo skupiny zahŕňajúcej:
    - vodík, hydroxy, merkapto, amino, NHRi, NR2R3, nitro, halogén, - (CH2) sCO-Qi-Q2-Q3, (CH2)S-CN, kde s znamená celé číslo 0 až 6;
    - nižší alkyl, nižší alkoxy alebo -S(0)raR8Z kde m znamená 0, 1 alebo 2 a Rj znamená nižšiu alkylovú skupinu, kde každá z uvedených skupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu;
    - R4 a R5 môžu mať rovnaký alebo rôzny význam a znamenajú:
    nižšiu alkylovú skupinu, kde R4 a R5 sa môžu spojiť a tvoriť nasýtený kruh alebo kruh obsahujúci jednu alebo viacero dvojitých väzieb, kde uvedený kruh obsahuje jeden alebo viacero heteroatómov, zvolených zo skupiny zahŕňajúcej O, S a N, ktorý je prípadne premostený nižšou alkylovou skupinou, gem-dialkylovaný alebo je substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, keto, nižší alkyl, nižší alkoxy, fenylalkyl alebo CO-Qi~Q2-Q3.
  6. 6. Triazolo[4,3-a]chinazolin-5-ony a/lebo -5-tióny podlá nároku 5, zvolené zo skupiny zlúčenín zahŕňajúcej:
    196
  7. 7-bróm-l-dimetylamíno-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-dimetylamino-7-metyl-4-(3-pyridín-3-ylalyl) -4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(3, 4-dimetoxybenzyl)-7-metyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2, 4 ] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(l-dimetylamíno-7-metyl-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
    7-bróm-l-dimetylamíno-4-(3-fenylalyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-metyl-4-(3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(7-bróm-1-dimetylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
    1-azepan-l-yl-7-mety1-4-pyridin-3-ylmetyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(7-metyl-5-oxo-1-pyrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril l-dimetylamíno-7-metyl-4-((E)-3-fenylalyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril l-azepan-l-yl-7-bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7. Triazolo[4,3-a]chinazolin-5-ony a/lebo -5-tióny podlá nároku 1, 2, 3, nebo 4, ktorou je zlúčenina zvolená zo skupiny zahŕňajúcej:
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4 -(3-fenylalyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-fenylalyl)-3H-[1,2,4] 197 triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-l-dimetylamino-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-pyridin-3-ylmetyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-3-pyridin-3-ylmetyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-azepan-l-yl-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[ 4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-alyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-metylbenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(2-chlórbenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-chlórbenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-chlórbenzyl)-4H[1,2,4]triazolo-[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-brómbenzyl)-4H-[1,2,4] triazolo-[4,3-a]chinazolin-5-on _
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-fluórbenzyl)-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-(trifluórmetyl)benzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-kyanbenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo-[4,3-a)chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(2-metoxybenzyl)-4H-[ 1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-metoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-metoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    198
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3,4-dichlórbenzyl)-4H[1.2.4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(2-pyridylmetyl)-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-pyridylmetyl)-4H[1.2.4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-pyridylmetyl)-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(2-fenyletyl)-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-fenylpropyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-chlór-4-(2-oxo-2-fenyletyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-[2-(4-chlórfenyl)-2-oxoetyl]-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on metylester 5- [ (1-(azepan-l-yl)-7-chlór-5-oxo-5H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-4-yl)acetyl]-2-metoxybenzoovej kyseliny
    7-chlór-4-pyridin-3-ylmetyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-bróm-4-(4-chlórfenylmetyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-bróm-4-(4-fluórbenzyl) -4H-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(1-azepan-l-yl-7-bróm-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4ylmetyl)benzonitril
    199 l-azepan-l-yl-7-bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
    1- (azepan-l-yl)-7-bróm-4-(3-pyridylmetyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-bróm-4-(3-fenylalyl) -4H-[1,2, 4]triazolo-[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-bróm-4-[3-(4-chlórfenyl)alyl]-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-bróm-4-[3-(4-metoxyfenyl)alyl]-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-bróm-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-bróm-4-(3-pyridin-4-ylalyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(4-metylbenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(4-chlórbenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(4-fluórbenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    3- (7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3 -a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
    4- (7-bróm-5-oxo-1-pyrolidín-1-y1-5H-[l,2,4]triazolo[4,3 -a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril metyl-4-(7-bróm-5-oxo-1-pyrolidín-1-y1-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzoát
    7-bróm-4-(4-nitrobenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(4-metoxybenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2, 4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on feny1-4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4)triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)-acetát
    200
    7-bróm-4-(4-hydroxybenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzo[1,3]dioxol-5-ylmety1-7-bróm-1-pyrolidin-l-yl -4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(3,5-dimetoxybenzyl)-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-l-pyrolidin-l-yl-4-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on [4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]octová kyselina
    1-(pyrolidin-l-yl)-7-bróm-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-[(E)-3-(4-chlórfenyl)alyl]-1-pyrolidin-l-yl -4H[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-[3-(4-metoxyfenyl)alyl]-1-pyrolidin-l-yl-4H[1,2,4]triazolo[ 4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-((E)-3-pyridin-4-ylalyl)-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(IH-imidazol-4-ylmetyl)-1-pyrolidin-ljyl-4H [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(3,5-dimetylisoxazol-4-ylmetyl)-1-pyrolidin -l-yl-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-cyklopentylmetyl-1-pyrolidin-l-yl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-butyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    201
    7-bróm-l-pyrolidin-l-yl-4-(2,2,2-trifluoretyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(2-hydroxyetyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(2-dietylamínoetyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-prop-2-ynyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(2-fenoxyetyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(2-fenylsulfenyletyl)-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on metyl-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolin-4yl)-fenylacetát
    4-(7-bróm-5-oxo-1-piperidin-1-y1-5H-[l,2,4]triazolo[ 4,3-a]chinazolin-4ylmetyl)benzonitril
    7-bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-l-piperidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(piperidin-l-yl)-7-bróm-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-1-tiomorfolin-4-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-l-dimetylamíno-(4-metylbenzyl) -4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(7-bróm-l-dimetylamíno-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
    7-bróm-l-dimetylamíno-4-(4-hydroxybenzyl)-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on metyl-4 -(7-bróm-1-dimetylamíno-5-oxo-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzoát [4-(7-bróm-l-dimetylamíno-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo-[4,3 a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]octová kyselina
    202 [4-(7-bróm-l-dimetylamíno-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]acetonitril
    7-bróm-l-dimetylamíno-4-pyridin-3-ylmetyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-l-dimetylamíno-4-(3-fenylalyl) -4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-l-dimetylamino-4-(3-fenylalyl) -4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-l-dimetylamíno-4-(3-pyridin-4-ylalyl)-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-l-dimetylamíno-4-prop-2-ynyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-l-dimetylamíno-4-(3-fenylprop-2-ynyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on mety1-4-(7-bróm-1-dimetylamino-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin4-yl)fenylacetát l-azepan-l-yl-7-metyl-4-pyridin-3-ylinetyl-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-metyl-4-(3-fenylalyl)-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(7-metyl-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
    4-(3,4-dimetoxybenzyl)-7-metyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on metyl-4-(7-metyl-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzoát [4-(7-metyl-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2, 4]triazolo [4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]octová kyselina
    7-metyl-4-pyridín-3-ylmetyl-l-pyrolidin-l-yl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-metyl-4-(3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    203 [4-(7-metyl-5-oxo-l-tiomorfolin-4-yl-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]octová kyselina
    7-metyl-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-1-tiomorfolin-4-yl-4H [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4 -(1-dimetylamino-7-metyl-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril [4-(dimetylamínometyl-oxo-5H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]octová kyselina l-dimetylamíno-7-metyl-4-((E)-3-fenylalyl)-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-dimetylamíno-7-metyl-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-dimetylamíno-7-metyl-4-(3-pyridin-4-ylalyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-8-mety1-4-(3-fenylalyl)-4H-[ 1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on (4-kyanbenzyl)-l-dimetylamínooxo-4,5-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-7-karbonitril
    7-hydroxy-4-((E)-3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-3-(3-fenylalyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on _______3-a lyl_-_l-a?epa_n-2l-yl-j-chlór-3H- Γ1,2,4J triazolo-____ [ 4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-benzyl-3H-[1,2,4]triazolo
    - [4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-chlór-3-(4-metylbenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1- (azepan-l-yl)-7-chlór-3-(2-chlórbenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    204
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(3-chlórbenzyl) -3H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(4-chlórbenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(4-brómbenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(4-fluórbenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3- (4-(trifluórmetyl)benzyl)-3H -[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(4-kyanbenzyl) -3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(2-metoxybenzyl)-3H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(3-metoxybenzyl) -3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(4-metoxybenzyl)-3H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(3,4-dichlórbenzyl)-3H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(3,4-dimetoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(2-pyridylmetyl)-3H[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on _1- (azepan-l-yl) g7-chlór-3- (3-pyridylmetyl) -_3H-.............
    -[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-(2-fenyletyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1- (azepan-l-yl)-7-chlór-3-(3-fenylpropyl)-3H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    205 l-azepan-l-yl-7-chlór-3-(2-oxo-2-fenyletyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-[2-(4-metoxyfenyl)-2-oxoetyl]-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-3-[2-(4-chlórfenyl) -2-oxoetyl] -3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on metyl-5-[(1-(azepan-l-yl)-7-chlór-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]chinazolin-3-yl)acetyl]-2metoxybenzoát
    1-(azepan-l-yl)-7-bróm-3-(4-chlórbenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-bróm-3-(4-fluórbenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(1-(azepan-l-yl)-7-bróm-5-oxo-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-3-ylmetyl)benzonitril
    1-(azepan-l-yl)-7-bróm-3-(3,4-dimetoxybenzyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on [4-(7-bróm-5-oxo-l-perhydroazepin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]chinazolin-3-ylmetyl)fenyl]octová kyselina
    1-(azepan-l-yl)-7-bróm-3-(pyridin-3-ylmetyl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-azepan-l-yl-7-bróm-3-((E)-3-fenylalyl)-3H-[1,2,4 ] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-3-((E)-3-fenylalyl)-l-piperidin-l-yl-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-3-(4-chlórbenzyl)-1-(pyrolidin-l-yl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-3-(4-fluórbenzyl)-1-(pyrolidin-l-yl)-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(7-bróm-5-oxo-l-(pyrolidin-l-yl)-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-3-ylmetyl)benzonitril metyl-4-(7-bróm-5-oxo-l-(pyrolidin-l-yl)-5H206
    -[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-3-ylmetyl)benzoát 7-bróm-3-(4-metoxybenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-3H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on fenyl-4-(7-bróm-5-oxo-1-pyrolidin-1-y1-5H-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]chinazolin-3-ylmetyllacetát 7-bróm-l-dimetylamíno-3-(4-hydroxybenzyl)-3H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-7-bróm-l-(pyrolidin-1-yl)-3H-[l,2,4)triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-3-(3,5-dimetoxybenzyl)-1-(pyrolidin-l-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-l-(pyrolidin-l-yl)-3-(3,4,5-trimetoxybenzyl)-3H
    -[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-1-pyrolidin-l-yl-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-3-(butyl)-1-(pyrolidin-l-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on metyl-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-3y1)fenylacetát
    7-bróm-l-dimetylamíno-3-(3-fenylalyl) -3H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on metyl-4-(7-bróm-l-dimetylamíno-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-3-yl)fenylacetát
    1-(azepan-l-yl)-7-metyl-3-(3-fenylalyl)-3H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-metyl-3-(3-fenylalyl)-1-(pyrolidin-l-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[4/3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-3,8-dimetyl-3H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-azepan-l-yl-8-metyl-3-((E)-3-fenylalyl)-3H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-hydroxy-3-(3-fenylalyl)-1-(pyrolidin-l-yl)-3H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    207
    1,8-bis(azepan-l-yl)-3-(3-fenylalyl)-3H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-4-benzyl-7-bróm-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-bróm-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-bróm-l-(butylmetylamino)-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-1-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-chlór-l-dibutylamíno-4-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-chlór-4-metyl-1-(piperidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-chlór-4-metyl-l-(4-metylpiperazin-l-yl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-chlór-4-metyl-l-(1,8,8-trimetyl-3-azabicyclo[3.2.1]okt-3-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-fenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1- (azepan-l-yl) -4-benzyl-7.-chlór-4H- [1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-chlór-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-chlór-l-(piperidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-8-chlór-4-metyl-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]-chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-4-benzyl-8-chlór-4H-[1,2,4]triazoΙοί 4, 3-a] chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-bróm-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    208
    4-benzyl-7-bróm-l-(piperidin-l-yl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
    4-benzyl-7-bróm-l-dimetylamíno-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-bróm-l-morfolin-4-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-bróm-l-tiomorfolin-4-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-bróm-l-(4-metylpiperazin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-bróm-1-(4-fenylpiperazin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
    4-benzyl-l-(4-benzylpiperazin-l-yl)-7-bróm-4H~[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-bróm-l-(3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl) - 4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-bróm-l-(2,5-dihydropyrol-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-bróm-l-(3-hydroxypyrolidin-l-yl)-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
    4-benzyl-7-bróm-l-metylamíno-4H-[1,2,4]triazolo- [ 4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-j ód-1-pyrolidin-1-yl-4H-[1,2,4]triazolo[ 4,3-a]chinazolin-5-on
    1-azepan-1-yl-4-benzyl-7-mety1-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
    4-benzyl-7-metyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[ 4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-1-dimetylamíno-7-mety1-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-metyl-l-tiomorfolin-4-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    209
    1-azepan-1-y1-4-benzyl-8-metyl-4Η-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-4-benzyl-7-rnetoxy-4H- [ 1,2,4 ] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-metoxy-l-pyrolidin-l-yl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-7-karbonitril l-azepan-l-yl-4-benzyl-7-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-4-benzyl-7-chlór-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1—(azepan-l-yl)-6-chlór-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-metyl-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-etyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-chlór-4-metyl-1-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolin-5-on
    7-chlór-4-metyl-l-(morfolin-4-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azokan-l-yl)-7-chlór-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-chlór-l-(3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-chlór-l-(3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-yl)-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    210
    1-(4-benzylpiperidin-l-yl)-7-chlór-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-chlór-4-metyl-l-(1,3, 3-trimetyl-6-azabicyclo[3,2,1]okt-6-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-fluór-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[ 4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl·)-7-jód-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[ 4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-metoxy-4-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-bróm-1-(etylmetylamíno)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-l-dietylamíno-7-metyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-bróm-l-pyrol-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(4-amínobenzyl)-7-bróm-l-pyrolidin-l-yl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-hydroxy-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(7-hydroxy-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
    N-(4-benzyl-5-oxo-1-pyrolidin-l-yl-4,5-dihydro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-7-yl)acetamid
    N-[5-oxo-4-(3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4,5-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-7-yl]acetamid
    7-amino-4-((E)-3-fenylalyl)-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-amino-1-azepan-l-yl-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-amino-4-benzyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    211
    4-(7-amíno-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
    7-amíno-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(amínodimetylamínooxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
    7-amino-l-dimetylamíno-4-((E)-3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-metylamíno-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(7-metylamíno-5-oxo~l-pyrolidin-l-yl-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
    4-benzyl-8-metylamíno-l-pyrolidin-l-yl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-etylamíno-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-izopropylamíno-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    N-(4-benzyl-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-4,5-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-7-yl)metánesulfonamid
    4-benzyl-7-dimetylamíno-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-l-dimetylamíno-5-oxo-4,5-dihydro[1,2,4]triazolo [4,3-a]chinazolin-7-karbonitril
    4-benzyl-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-4,5-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-7-karboxylová kyselina metyl-[4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-l[1,2,4]triazolo-[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]acetát
    2-[4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]-N-metylacetamid
    2-[4-(7-bróm-l-dimetylamíno-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]acetamid
    212
    2- [4-(7-bróm-5-oxo-1-pyrolidin-1-yl-5Η-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]-N,N-dimetylacetamid
    2-[4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]-N-hydroxyacetamid
    4-(l-dimetylamíno-7-metyl-5-tioxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
    4-(7-bróm-l-dimetylamíno-5-tíoxo-5H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril l-dimelylamíno-7-metyl-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-tión
    4-benzyl-7-(N,N-dimetylsulfonylamíno)-1-(pyrolidin-1-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
  8. 8. Triazolo[4,3-a]chinazolin-5-óny a/lebo -5-tióny podľa kteréhokolvek z nárokov 1 až 4, zvolené zo skupiny zahŕňajcej
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-fenylalyl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-l-dimetylamíno-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-chlórbenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(4-fluórobenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-pyridylmetyl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-bróm-4-(4-chlórfenylmetyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(l-azepan-l-yl-7-bróm-5-oxo-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4ylmetyl)benzonitril
    213 l-azepan-l-yl-7-bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-bróm-4-(3-fenylalyl) -4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-bróm-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-bróm-4-(3-pyridin-4-ylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(4-metylbenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(4-chlórbenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(4-fluórbenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril metyl-4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzoát
    7-bróm-4-(4-nitrobenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(4-metoxybenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on fenyl-4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidín-1-y1-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmety1)acetát
    7-bróm-4-(4-hydroxybenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-Bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-1-pyrolidín-1-y1-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(pyrolidin-l-yl)-7-bróm-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-[(E)-3-(4-chlórfenyl)alyl]-1-pyrolidin-l-yl -4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4 -[3-(4-metoxyfenyl)alyl]-1-pyrolidin-l-yl214
    -4Η-[1, 2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
    7-bróm-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-((E)-3-pyridin-4-ylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
    7-bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-l-piperidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
    1-(piperidin-l-yl)-7-bróm-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]— triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
    7-bróm-l-dimetylamíno-4-(4-metylbenzyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on 4-(7-bróm-1-dimetylamíno-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril 7-bróm-l-dimetylamíno-4-(4-hydroxybenzyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on mety1-4-(7-bróm-1-dimetylamíno-5-oxo-5H[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-4-ylmetyl)benzoát [4-(7-bróm-1-dimetylamíno-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]acetonitril
    7-bróm-1-dimetylamíno-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
    7-bróm-l-dimetylamíno-4-(3-fenylprop-2-ynyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on l-azepan-l-yl-7-metyl-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
    4-(3,4-dimetoxybenzyl)-7-metyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on [4-(7-metyl-5-oxo-1-pyrolidín-1-y1-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]octová kyselina 7-metyl-4-(3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolín-5-on
    215 [4-( l-dimetylamíno-7-metyl-5-oxo-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]octová kyselina l-dimetylamino-7-metyl-4-((E)-3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-dimetylamino-7-metyl-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on [4-(7-bróm-5-oxo-l-perhydroazepin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo-[4,3-a]chinazolin-3-ylmetyl)fenyl]octová kyselina
    4-benzyl-7-bróm-l-(pyrolidin-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-bróm-l-(2, 5-dihydropyrol-l-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-jód-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-azepan-l-yl-4-benzyl-7-mety1-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(4-aminobenzyl)-7-bróm-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-amino-4-((E)-3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-amino-1-azepan-l-yl-4-benzyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-amino-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-amino-l-dimetylamino-4-((E)-3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-metylamíno-l-pyrolidin-l-yl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(7-metylamíno-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril
    4-benzyl-8-metylamíno-l-pyrolidin-l-yl-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    216
    4-benzyl-7-etylamíno-1-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-izopropylamíno-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on metyl-[4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]acetát
    2-[4-(7-bróm-5-oxo-1-pyrolidin-1-y1-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]-N-metylacetamid
    2-[4-(7-bróm-l-dimetylamíno-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]acetamid
    2-[4-(7-bróm-5-oxo-1-pyrolidin-1-yl-5H-[l,2,4]triazolo[4,3-a] chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]-N,N-dimetylacetamid
    2-[4-(7-bróm-5-oxo-1-pyrolidin-1-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chínazolín-4-ylmetyl)fenyl]-N-hydroxyacetamid l-dimetylamíno-7-metyl-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-tión
  9. 9. Triazolo[4,3-a]chinazolin-5-óny a/lebo -5-tióny podľa kteréhokoľvek z nárokov 1 až 4, zvolené zo skupiny zahŕňajúcej:
    7-bróm-l-dimetylamíno-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-chlór-4-(3-pyridylmetyl)-4H- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(1-azepan-l-yl-7-bróm-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4ylmetyl)benzonitril l-azepan-l-yl-7-bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(azepan-l-yl)-7-bróm-4-(3-fenylalyl)-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    217 l-azepan-l-yl-7-bróm-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-azepan-l-yl-7-bróm-4-(3-pyridin-4-ylalyl) -4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(4-metylbenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(4-chlórbenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(3,4-dimetoxybenzyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(pyrolidin-1-y1)-7-bróm-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    1-(piperidín-1-yl)-7-bróm-4-(3-fenylalyl)-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(7-bróm-1-dimetylamíno-5-oxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril metyl-4-(brómdimetylamínooxo-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a] chinazolin-4-ylmetyl)benzoát
    7-bróm-l-dimetylamíno-4-(3-fenylallyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-bróm-l-dimetylamíno-4-(3-fenylprop-2-ynyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on l-azepan-l-yl-7-metyl-4-(3-fenylalyl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(3,4-dimetoxybenzyl)-7-metyl-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-metyl-4-(3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-amíno-4-((E)-3-fenylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    7-amíno-4-((E)-3-pyridin-3-ylalyl)-l-pyrolidin-l-yl-4H218
    -[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-benzyl-7-metylamíno-l-pyrolidin-l-yl~4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-5-on
    4-(7-metylamino-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2, 4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)benzonitril metyl-[4-(7-bróm-5-oxo-1-pyrolidin-1-y1-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]acetát 2-[4-(7-bróm-5-oxo-l-pyrolidin-l-yl-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]chínazolin-4-ylmetyl)fenyl]-N-metylacetamid 2-[4-(7-bróm-5-oxo-1-pyrolidin-1-y1-5H-[1,2,4]— triazolo[4,3-a]chinazolin-4-ylmetyl)fenyl]-N,N-dimetylacetamid l-dimethylamíno-7-metyl-4-(3-pyridin-3-ylalyl)-4H-[1,2, 4-triazolo[4,3-a]chinazolin-5-tión
  10. 10. Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca (III):
    O kde:
    - Xi, X2 a Ai majú význam uvedený v nároku 1
    - prerušovaná línia znamená prípadnú dvojitú väzbu;
    - Rg znamená vodík; a
    - R7 znamená S alebo hydrazínovú skupinu;
    pričom je možné, že R7 sa pripoja k atómu dusíka so substituentom R6 a vytvorí sa kruh, hlavne triazolový kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný skupinou zo skupiny zahŕňajúcej nižší tioalkyl, merkapto alebo halogén.
    219
  11. 11. Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
    Xi, X2 a Αχ, R4 a R5 majú význam uvedený v nároku 1.
  12. 12. Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca (V):
    Xi, X2 a Ai, a R majú význam uvedený vyššie a X5 znamená halogén, hlavne F, Br alebo Cl, skupinu -OCOX7, -OSO2X7 alebo -SO2X7, kde X7 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu.
  13. 13. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecných vzorcov (I) a (II):
    220 kde Xi, X2, R, R4 a R5 majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
    kde Xi, X2, R4 a R5 majú význam uvedený v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca
    R-X' kde R má vyššie uvedený význam a X' znamená halogén, hlavne F, Br alebo Cl, alebo skupinu -OCOX7 alebo -OSO2X7 kde X 7 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu;
    kde sa uvedeným spôsobom pripraví zmes zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II), ktoré sa potom prípadne separu j ú.
  14. 14. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I):
    221 kde Xi, X2, R, R4 a R5 majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (V):
    kde Xi, X2 a R majú význam uvedený v nároku 1 a X5 znamená halogén, hlavne F, Br alebo Cl, alebo skupinu -OCOX7, -OSO2X7 alebo -SO2X7, kde X7 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca:
    HNR4R5 kde R4 a R5 majú význam uvedený v nároku 1 vyššie, kde uvedeným sa spôsobom pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (I) ·
  15. 15. Spôsob prípravy podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m , že ak Xi znamená -NR2R3, a -NR2R3 a -NR4R5 majú rovnaký význam, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravia reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI):
    kde X2 a R majú uvedený v nároku 12,
    222 so zlúčeninou všeobecného a X5 má význam vzorca:
    HNR2R3 kde R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1, kde sa uvedeným spôsobom pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (I):
  16. 16. Spôsob prípravy podľa nároku 14 vyznačuj úci sa t ý m , že ak Xi znamená -NR2R3, a -NR2R3 a -NR4R5 majú rôzny význam, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravia reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VII):
    kde X2 a R, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1 a X5 má
    223 význam uvedený v nároku 12, ^so zlúčeninou všeobecného vzorca:
    HNR4R5 kde R4a R5 majú význam uvedený v nároku 1, kde uvedeným spôsobom sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (I):
  17. 17. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 9 a farmaceutický prijatelnú prísadu.
  18. 18. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 9 na prípravu liečiva určeného na liečenie stavov alebo ťažkostí, v ktorých sa používa inhibícia fosfodiesteráz a hlavne inhibícia PDE4.
  19. 19. Použitie podlá nároku 18, kde uvedený stav je astma.
  20. 20. Použitie podlá nároku 18, kde uvedený stav je chronická bronchitída alebo akútny pľúcny záchvat.
  21. 21. Použitie podľa nároku 18, kde uvedený stav je atopická dermatitída.
  22. 22. Použitie podľa nároku 18, kde uvedený stav je pľúcna hypertenzia.
    224
    23. Použitie podlá nároku 18, kde uvedený stav je srdcová alebo plúcna insuficiencia 24 . Použitie podlá nároku 18, kde uvedený stav je psoriáza 25. Použitie podlá nároku 18, kde uvedený stav je zápalový stav zažívacieho systému, ako je : hemoragická rektokolitída alebo Crohnova choroba. 26. Použitie podlá nároku 18, kde uvedený stav je diabetes
    alebo stav spojený s vysokou hladinou TNF-α, ako je syndróm dychovej nedostatočnosti dospelých alebo akútna pankreatitída.
  23. 27. Použitie podlá nároku 18, kde uvedený stav je benigná hypertrofia prostaty.
  24. 28. Použitie podlá nároku 18, kde uvedený stav je zo skupiny zahŕňajúcej reumatoidnú artritídu a roztrúsenú sklerózu.
  25. 29. Použitie podlá nároku 18, kde uvedený stav je zo skupiny zahŕňajúcej depresiu, záchvat nervového pôvodu vyvolaný ischémiou a čiastočnou cerebrálnou ischémiou.
  26. 30. Použitie _podla _ná_roku_18_,_ kde uvedený__stav zahŕňa nádorové ochorenia, hlavne maligné tumory a chronickú lymfocytárnu leukémiu.
  27. 31. Použitie zlúčeniny podlá ktoréhokľvek z nárokov 1 až 9 k zmierneniu vývoja tolerancie alebo tolerančnej závislosti od morfínov.
  28. 32. Použitie zlúčeniny podlá ktoréhoklvek z nárokov 1 až 9 k
    225 zmierneniu porúch správania následkom úbytku duševných schopnosti.
  29. 33. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 9 na prevenciu predčasného pôrodu.
  30. 34. Použitie podlá nároku 18, alebo syndróm multiorgánového kde uvedený stav je zlyhania.
    septikémia
    35. Použitie podľa obštrukčná pľúcna nároku choroba 18, kde uvedený stav (COPD). je 36. Použitie podľa nároku 18, kde uvedený stav je 37. Použitie podľa rhinitis. nároku 18, kde uvedený stav je 38. Použitie podľa nároku 18, kde uvedený stav je
    chronická emfyzém.
    alergická kongestivna srdcová insuficiencia.
  31. 39. Použitie podľa nároku 18, kde uvedený stav je osteoporóza
SK1532-2001A 1999-04-28 2000-04-28 1-Aminotriazolo[4,3-a]chinazolin-5-óny a/alebo -5-tióny inhibujúce fosfodiesterázu IV SK15322001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9905398A FR2792938B1 (fr) 1999-04-28 1999-04-28 NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV
PCT/FR2000/001174 WO2000066584A1 (fr) 1999-04-28 2000-04-28 1-AMINO TRIAZOLO¢4,3-a! QUINAZOLINE-5-ONES ET/OU -5-THIONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15322001A3 true SK15322001A3 (sk) 2002-11-06

Family

ID=9544983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1532-2001A SK15322001A3 (sk) 1999-04-28 2000-04-28 1-Aminotriazolo[4,3-a]chinazolin-5-óny a/alebo -5-tióny inhibujúce fosfodiesterázu IV

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6828315B1 (sk)
EP (1) EP1177195B1 (sk)
JP (1) JP2002543199A (sk)
KR (1) KR20020008166A (sk)
CN (1) CN1352644A (sk)
AP (1) AP2001002309A0 (sk)
AT (1) ATE234840T1 (sk)
AU (1) AU4411500A (sk)
BG (1) BG106026A (sk)
BR (1) BR0010072A (sk)
CA (1) CA2388658A1 (sk)
DE (1) DE60001735T2 (sk)
DK (1) DK1177195T3 (sk)
DZ (1) DZ3154A1 (sk)
EA (1) EA004373B1 (sk)
EE (1) EE200100566A (sk)
ES (1) ES2194779T3 (sk)
FR (1) FR2792938B1 (sk)
HK (1) HK1044938B (sk)
HR (1) HRP20010794B1 (sk)
HU (1) HUP0202656A3 (sk)
IL (1) IL146178A0 (sk)
IS (1) IS6114A (sk)
MA (1) MA27343A1 (sk)
MX (1) MXPA01010888A (sk)
NO (1) NO20015235L (sk)
OA (1) OA11875A (sk)
PL (1) PL351951A1 (sk)
PT (1) PT1177195E (sk)
SK (1) SK15322001A3 (sk)
TR (1) TR200103099T2 (sk)
WO (1) WO2000066584A1 (sk)
YU (1) YU76401A (sk)
ZA (1) ZA200108847B (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1188438A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-20 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of Il-12 production
EP1199074A1 (en) * 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
MXPA03010679A (es) * 2001-05-23 2004-03-02 Tanabe Seiyaku Co Una composicion para acelerar la cicatrizacion de fractura osea.
EP1285922A1 (en) 2001-08-13 2003-02-26 Warner-Lambert Company 1-Alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors
FR2832711B1 (fr) 2001-11-26 2004-01-30 Warner Lambert Co Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation
DE10229778A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Neue Verwendung von Imidazotriazinonen
JP4700965B2 (ja) * 2002-11-06 2011-06-15 あすか製薬株式会社 ピラゾロナフチリジン誘導体
NZ541232A (en) 2003-01-09 2008-02-29 Astellas Pharma Inc Pyrrolopyridazine derivatives
ZA200609228B (en) * 2004-04-23 2008-05-28 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2007303846B2 (en) 2006-10-04 2011-03-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2009013286A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN103224498B (zh) * 2013-05-07 2015-10-28 陈定奔 两种唑并喹唑啉酮稠杂环的新合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865824A (en) * 1972-03-07 1975-02-11 Icn Pharmaceuticals 2-Aryl-7-substituted pyrazolo {8 1,5{i a{b {9 1,3,5-triazines
US3850932A (en) * 1973-06-28 1974-11-26 Sandoz Ag 5-(2-carboxy and 2-carboalkoxy-phenylamino)-1,2,4-triazolo-quinazolines
IL66835A (en) * 1981-09-24 1988-05-31 Roussel Uclaf 1,4-disubstituted(1,2,4)triazolo(4,3-alpha)quinazolin-5(4h)-one derivatives and their salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6028979A (ja) * 1983-07-14 1985-02-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd イミダゾキナゾリン類化合物
US6004974A (en) * 1995-06-06 1999-12-21 Pfizer Inc Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-α]pyridines
ES2137113B1 (es) * 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.

Also Published As

Publication number Publication date
BR0010072A (pt) 2002-02-05
CA2388658A1 (en) 2000-11-09
AP2001002309A0 (en) 2001-12-31
WO2000066584B1 (fr) 2001-02-15
NO20015235D0 (no) 2001-10-26
IL146178A0 (en) 2002-07-25
AU4411500A (en) 2000-11-17
WO2000066584A1 (fr) 2000-11-09
YU76401A (sh) 2004-07-15
HRP20010794A2 (en) 2003-04-30
IS6114A (is) 2001-10-19
NO20015235L (no) 2001-12-21
DE60001735D1 (de) 2003-04-24
PT1177195E (pt) 2003-07-31
ES2194779T3 (es) 2003-12-01
JP2002543199A (ja) 2002-12-17
HK1044938A1 (en) 2002-11-08
OA11875A (en) 2006-03-29
TR200103099T2 (tr) 2002-12-23
FR2792938B1 (fr) 2001-07-06
DK1177195T3 (da) 2003-07-14
DZ3154A1 (fr) 2000-11-09
EA004373B1 (ru) 2004-04-29
DE60001735T2 (de) 2004-02-05
HUP0202656A3 (en) 2004-12-28
HRP20010794B1 (en) 2004-06-30
KR20020008166A (ko) 2002-01-29
FR2792938A1 (fr) 2000-11-03
ZA200108847B (en) 2002-11-27
HK1044938B (zh) 2003-12-24
MXPA01010888A (es) 2003-06-24
HUP0202656A2 (hu) 2002-12-28
EA200100994A1 (ru) 2002-06-27
MA27343A1 (fr) 2005-06-01
EP1177195B1 (fr) 2003-03-19
BG106026A (bg) 2002-05-31
CN1352644A (zh) 2002-06-05
ATE234840T1 (de) 2003-04-15
PL351951A1 (en) 2003-07-14
EE200100566A (et) 2003-02-17
US6828315B1 (en) 2004-12-07
EP1177195A1 (fr) 2002-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15322001A3 (sk) 1-Aminotriazolo[4,3-a]chinazolin-5-óny a/alebo -5-tióny inhibujúce fosfodiesterázu IV
US6747035B2 (en) 1-alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors
BRPI0711741B1 (pt) derivados de piridinona e piridazinona como inibidores de poli (adp-ribose) polimerase (parp)
SK285703B6 (sk) 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahoma medziprodukt na jeho prípravu
EP1404677A1 (de) Imidazotriazine als phosphodiesterase-inhibitoren
WO2007138355A1 (en) Pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2h)-one and pyrrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-1(2h)-one derivatives as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase(parp)
EP1756112B1 (en) Pyrrolobenzimidazolones and their use as antiproliferative agents
WO2007071379A1 (en) PYRROLO [l,2-A]QUINOXALINE DERIVATIVES AS ADENOSINE A3 RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
EP2265611A1 (en) Tricyclic derivatives as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
WO2008017883A2 (en) 4-oxo-4,5-dihydropyrrolo[1,2-a] quinoxaline derivatives as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase(parp)
CZ280697A3 (cs) 6 aryl-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4-ony a kompozice je obsahující, a způsob jejich použití
WO2007144669A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]quinazolin-5(4h)-ones as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
CZ20022222A3 (cs) Nové substituované pyrazolo [4,3-e] diazepiny, farmaceutické kompozice obsahující tyto diazepiny, jejich použití jako léčiva a způsoby jejich přípravy
US6962912B2 (en) Substituted pyrazolo[4,3-e]diazepines, pharmaceutical compositions containing them, use as medicinal products and processes for preparing them
JPS61263977A (ja) ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体
WO2008041037A1 (en) Fused indoles and indazoles as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)