DE3873808T2 - Thiadiazolguanidine. - Google Patents
Thiadiazolguanidine.Info
- Publication number
- DE3873808T2 DE3873808T2 DE8888303127T DE3873808T DE3873808T2 DE 3873808 T2 DE3873808 T2 DE 3873808T2 DE 8888303127 T DE8888303127 T DE 8888303127T DE 3873808 T DE3873808 T DE 3873808T DE 3873808 T2 DE3873808 T2 DE 3873808T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- formula
- toxic salt
- thiadiazole
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 17
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- JWEKFMCYIRVOQZ-UHFFFAOYSA-N cyanamide;sodium Chemical compound [Na].NC#N JWEKFMCYIRVOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001912 cyanamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract description 4
- GYXNSSMABGXHNL-UHFFFAOYSA-N guanidine;thiadiazole Chemical class NC(N)=N.C1=CSN=N1 GYXNSSMABGXHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCMVXWKAFWVLOY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-thiadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=NN=C(Cl)S1 HCMVXWKAFWVLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFXPQKLHYNEHEP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]guanidine Chemical compound S1C(NC(=N)NC)=NN=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F DFXPQKLHYNEHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWHYMHWTZSKRLY-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]guanidine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].S1C([NH2+]C(=N)N)=NN=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F LWHYMHWTZSKRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPVNDJMKOGRIQ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-[5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]guanidine Chemical compound S1C(NC(/N)=N/CCCC)=NN=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F DWPVNDJMKOGRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- BHNSNMGRDOJHSH-UHFFFAOYSA-N [5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]cyanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=NN=C(NC#N)S1 BHNSNMGRDOJHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUPXFYQPUJRZPH-UHFFFAOYSA-N [5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-thiadiazol-2-yl]hydrazine Chemical compound S1C(NN)=NN=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F LUPXFYQPUJRZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 cyanamide compound Chemical class 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft Thiadiazolguanidine, ihre nicht-toxischen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen der Derivate oder ihrer Salze. Diese Verbindungen zeigen verbesserte krampflösende Wirkung, z.B. zum Einsatz bei der Behandlung von Epilepsie.
- J. Med. Chem. (1986) 29, 2273-2280 offenbart die Synthese und krampflösende Wirkung von 2-Aryl-5-hydrazino-1,3,4-thiadiazolen. Variationen in den aromatischen Substituenten an der Position 2 und Substitution an der Hydrazingruppierung führen zu großen Veränderungen in der krampflösenden Wirkung. GB-A-1,578,135 offenbart eine Reihe von 2-Aryl-5-hydrazino-1,3,4-thiadiazolen mit blutdrucksenkender Wirkung. Einige der Verbindungen besitzen auch krampflösende Wirkung. In dieser Reihe ist 2-[2-(Trifluormethyl)phenyl]-5-hydrazino-1,3,4-thiadiazol, das eine stark blutdrucksenkende Wirkung aufweist und daher zur Anwendung als krampflösendes Mittel ungeeignet wäre, die Verbindung mit der Struktur, die den in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verbindungen am nächsten ist.
- Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel:
- in der R Wasserstoff oder C1-4 Alkyl ist und ihre nicht-toxischen Salze bereitgestellt.
- In einem bevorzugten Gesichtspunkt ist R in den Verbindungen der Formel 1 Wasserstoff oder Methyl.
- Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel 1 oder ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungs- oder Trägermittel enthalten.
- Beispiele für nicht-toxische Salze sind solche mit anorganischen Säuren wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder organischen Säuren wie etwa Essig-, Propion-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Wein-, Zitronen- oder Zimtsäure.
- Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel 1 in Tierversuchen eine starke krampflösende Wirkung zeigen.
- Die Erfindung umfaßt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 oder eines nicht-toxischen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie.
- Die Verbindung der Formel 1, in der R Wasserstoff ist, kann aus einer Verbindung der Formel 2
- in der X Chlor oder Brom ist, durch Reaktion mit Guanidin hergestellt werden. Üblicherweise wird die Reaktion durchgeführt, indem man einen Überschuß (3-5 Moläquivalente) von Guanidin bei einer Temperatur im Bereich von 60-140ºC in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel wie etwa t-Butanol oder Dioxan verwendet.
- Die Verbindungen der Formel 1, in denen R C1-4 Alkyl ist, können aus einer Verbindung der Formel 2, in der X Chlor oder Brom ist, durch Reaktion mit Natriumcyanamid, gefolgt von einer Reaktion des resultierenden substituierten Cyanamids mit einem Amin RNH&sub2; hergestellt werden, wobei R C1-4 Alkyl iat.
- Üblicherweise wird die Reaktion der Verbindung der Formel 2 mit Natriumcyanamid in einem wasserfreien polaren Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid durchgeführt. Die Reaktion des resultierenden substituierten Cyanamids mit dem Amin RNH&sub2; wird üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von 60-140ºC durchgeführt.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Schmelzpunkte wurden auf einem Kofler Heiztischgerät oder einem Büchi Gerät in Glaskapillarröhrchen bestimmt und sind nicht korrigiert.
- Ein gerührtes Gemisch von Natrium (4,34 g, 189 mmol) und wasserfreiem t-BuOH (250 ml) wurde bei 80-90ºC unter einer Stickstoffatmosphäre bis zum Auflösen des Metalls erhitzt. Nach Kühlen wurde Guanidinhydrochlorid (20,24 g, 213 mmol) unter Rühren zugesetzt. Nach 0,5 h wurde eine Lösung von 2-Chlor-5-[2- (trifluormethyl)phenyl]-1,3,4-thiadiazol (16,5 g, 62,4 mmol) in t- BuOH (25 ml) zugegeben und das Erhitzen bei 80-90ºC wurde für weitere 24 h fortgesetzt. Es wurde Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser (550 ml) gerührt. Die resultierende Festsubstanz wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um die freie Base (15,94 g) zu erhalten, die unter Verwendung von EtOH und etherischer HCl in ihr Hydrochloridsalz überführt wurde. Eine Kristallisation aus MeOH Et&sub2;O ergab das erwünschte Produkt: Ausbeute 13,2 g (65%); Schm.p. 164-165ºC.
- Ein gerührtes Gemisch von Natriumcyanamid (0,16 g, 2,5 mmol) und wasserfreiem DMF (3 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Lösung von 2-Chlor-5-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1,3,4- thiadiazol (0,27 g, 1 mmol) in wasserfreiem DMF (2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rückstand wurde bei Zugabe von 2 N HCl bis zu einem pH von 2 mit Wasser (10 ml) gerührt. Eine Extraktion mit Et&sub2;O, gefolgt von einem Trocknen der Extrakte und Eindampfen ergab das erwünschte Cyanamid: Ausbeute 0,22 g (82%); MS 270 (M&spplus;) (C&sub1;&sub0;H&sub5;F&sub3;N&sub4;S erfordert M&spplus; 270). Das Produkt wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
- Eine Lösung des obigen Cyanamida (3 g, 11,1 mmol) in Methylamin (42 ml einer 40%igen wäßrigen Lösung) wurde für 16 h bei 110ºC in einem verschlossenen Gefäß erhitzt. Nach Kühlen wurde der Inhalt mit Et&sub2;O (450 ml) gerührt, um den Großteil der ausgefallenen Festsubstanz aufzulösen. Die nicht aufgelöste Festsubstanz wurde durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wurde zur Trockene eingedampft, wobei 1,7 g einer Festsubstanz zurückblieben, die durch Chromatographie auf Aluminiumoxid Qualitätsstufe III gereinigt wurde, wobei man mit CHCl&sub3; eluierte, um das erwünschte Produkt zu erhalten: Ausbeute 1,02 g (30%). Schm.p. 160-162ºC.
- Dieses wurde durch Erhitzen der Cyanamidverbindung von Beispiel 2(a) mit Butylamin unter Rückflußbedingungen (110-120ºC Badtemperatur) hergestellt. Das nach Kristallisation aus Aceton als Hydrochlorid erhaltene Produkt hatte einen Schm.p. von 147- 149ºC.
- Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach den folgenden Prozeduren ermittelt. Ihre krampflösende Wirksamkeit wurde mit dem Metrazol-Antagonismustest in Mäusen (MMS) (Soaje-Echaque E; Lim RKS, J Pharmac Exp Ther 1962, 138, 224; Desmedt LKC; Niemegeers CJE; Lewi PJ; Janssen PAJ, Arzneim-Forsch (Drug Res) , 1976, 26, 1592) und dem Elektroschocktest in Mäusen (MES) (Tulloch IF; Walter DS; Howe GM; Howe SJ, Neuropharmacology 1982, 21, 555) bestimmt.
- Tabelle 1 zeigt die Wirkungen der Verbindungen aus den Beispielen 1 und 2 auf maximale Elektroschockanfälle (MES) in der Ratte und maximale Metrazolanfälle (MMS) in der Maus und Ratte im Vergleich zu drei etablierten krampflösenden Arzneimitteln nach oraler Verabreichung bei t= 1 Stunde. Tabelle 1 Hemmung der Hinterlaufspannung ED&sub5;&sub0; mg/kg (Grenzen) VERBINDUNG RATTE MES MAUS MMS Beispiel Phenytoin Phenobarbital Carbamazepin
- Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 in der Ratte und der Maus wirksame Antikonvulsiva waren, die sowohl elektrisch als auch chemisch induzierte Anfälle blockierten.
- Eine Abschätzung der Neurotoxizität der Verbindungen der Beispiele 1 und 2 wurde in Mäusen unter Verwendung des Drehstab-Tests (Collier HOJ; Fieller EC; Hall RA, Analyst 1949, 74, 592) durchgeführt. Die Daten in Tabelle 2 zeigen TD&sub5;&sub0; Werte zum Zeipunkt der stärksten krampflösenden Wirkung, die mit den Verbindungen und den Standardarzneimitteln nach oraler Verabreichung in der Maus erhalten wurden. Tabelle 2 VERBINDUNG Beispiel Phenytoin Phenobarbital Carbamazepin a) Dosis, bei der 50% der trainierten Tiere vom Drehstab fallen b) 95% Vertrauensgrenzen
- Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß der Grad der Neurotoxizität bei den Verbindungen der Beispiele 1 und 2 auf einer akzeptablen Höhe war.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer Form sein, die zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist. Solche orale Zusammensetzungen können in Form von Kapseln, Tabletten, Körnern oder flüssigen Präparaten wie etwa Elixieren, Sirups oder Suspensionen sein.
- Tabletten enthalten eine Verbindung der Formel 1 oder ein nicht- toxisches Salz davon vermischt mit Trägerstoffen, die sich zur Herstellung von Tabletten eignen. Diese Trägerstoffe können inerte Verdünnungsmittel wie etwa Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Saccharose oder Dextrose, granulierende oder auflösende Mittel wie etwa Stärke, Bindemittel wie etwa Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon oder Akaziengummi und Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein.
- Zusammensetzungen in Form von Kapseln können die Verbindung oder ein nicht-toxisches Salz davon vermischt mit einem inerten festen Verdünnungsmittel wie etwa Calciumphosphat, Lactose oder Kaolin in einer Hartgelatinekapsel enthalten.
- Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können in Form steriler injizierbarer Präparate wie etwa Lösungen oder Suspensionen in z.B. Wasser, Salzlösung oder 1,3-Butandiol sein.
- Aus Gründen der Einfachheit und Genauigkeit der Dosierung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit verwendet. Zur oralen Verabreichung enthält die Dosierungseinheitsform von 1 bis 200 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg der Verbindung von Formel 1 oder eines nicht-toxischen Salzes davon. Parenterale Dosierungseinheitsformen enthalten von 0,1 bis 25 mg der Verbindung von Formel 1 oder eines nicht-toxischen Salzes davon pro 1 ml des Präparats.
- Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele von Zusammensetzungen verdeutlicht, in denen alle Teile Gewichtsteile sind.
- Ein Gemisch von einem Teil 2-Guanidino-5-[2-trifluormethyl)- phenyl]-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid und vier Teilen mikrokristalliner Cellulose werden zusammen mit 1% Magnesiumstearat zu Tabletten verpresst. Üblicherweise ist die Größe der Tabletten so, daß sie 5, 10, 25, 50 oder 100 mg des Wirkstoffes enthalten.
- Ein Gemisch von einem Teil 2-Guanidino-5-[2-trifluormethyl)- phenyl]-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid und vier Teilen sprühgetrockneter Lactose werden zusammen mit 1% Magnesiumstearat in Hartgelatinekapseln gefüllt. Üblicherweise enthalten die Kapseln 5, 10, 25, 50 oder 100 mg des Wirkstoffes.
Claims (11)
1. Verbindung der Formel
in der R Wasserstoff oder C1-4 Alkyl ist und ihre nicht-toxischen
Salze.
2. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff
oder Methyl ist und ihre nicht-toxischen Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, die 2-Guanidino-5-[2-
trifluormethyl) phenyl]-1,3,4-thiadiazol ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, die 2-(3-Methylguanidino)-5-
[2-trifluormethyl) phenyl]-1,3,4-thiadiazol ist.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 nach
Anspruch 1, in der R Wasserstoff ist, wobei in diesem Verfahren
eine Verbindung der Formel 2
in der X Chlor oder Brom ist, mit Guanidin umgesetzt wird.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 nach
Anspruch 1, in der R C1-4 Alkyl ist, wobei in diesem Verfahren
eine Verbindung der Formel 2, in der X Chlor oder Brom ist, mit
Natriumcyanamid umgesetzt wird, gefolgt von einer Reaktion des
resultierenden substituierten Cyanamids mit einem Amin RNH&sub2;, wobei
R C1-4 Alkyl ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung
nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein nicht-toxisches Salz
davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen
Verdünnungs- oder Trägermittel enthält.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 in
Dosierungseinheitsform zur oralen Verabreichung, die 1 bis 200 mg der
Verbindung oder eines nicht-toxischen Salzes davon pro
Dosierungseinheit enthält.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin jede
Dosierungseinheit 5 bis 100 mg der Verbindung oder eines nicht-
toxischen Salzes davon enthält.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 in
Dosierungseinheitform zur parenteralen Verabreichung, die 0,1 bis 25 mg der
Verbindung oder eines nicht-toxischen Salzes davon pro 1 ml der
Zusammensetzung enthält.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1 oder
eines nicht-toxischen Salzes davon für die Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878709734A GB8709734D0 (en) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | Thiadiazole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3873808D1 DE3873808D1 (de) | 1992-09-24 |
| DE3873808T2 true DE3873808T2 (de) | 1993-01-07 |
Family
ID=10616289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE8888303127T Expired - Fee Related DE3873808T2 (de) | 1987-04-24 | 1988-04-07 | Thiadiazolguanidine. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4786627A (de) |
| EP (1) | EP0288185B1 (de) |
| JP (1) | JPH07121924B2 (de) |
| KR (1) | KR960010353B1 (de) |
| AT (1) | ATE79618T1 (de) |
| AU (1) | AU598663B2 (de) |
| CA (1) | CA1320491C (de) |
| DE (1) | DE3873808T2 (de) |
| DK (1) | DK220088A (de) |
| ES (1) | ES2051839T3 (de) |
| FI (1) | FI87562C (de) |
| GB (2) | GB8709734D0 (de) |
| GR (1) | GR3005479T3 (de) |
| IE (1) | IE61690B1 (de) |
| IL (1) | IL86136A (de) |
| NO (1) | NO169899C (de) |
| NZ (1) | NZ224224A (de) |
| PH (1) | PH23111A (de) |
| PT (1) | PT87310B (de) |
| ZA (1) | ZA882657B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0396104A (ja) * | 1989-09-08 | 1991-04-22 | Junkosha Co Ltd | 電波レンズ |
| JPH03117001A (ja) * | 1989-09-28 | 1991-05-17 | Junkosha Co Ltd | 誘電体線路 |
| US5126192A (en) * | 1990-01-26 | 1992-06-30 | International Business Machines Corporation | Flame retardant, low dielectric constant microsphere filled laminate |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1578135A (en) * | 1976-06-17 | 1980-11-05 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Compositions containing thiadiazole derivatives |
-
1987
- 1987-04-24 GB GB878709734A patent/GB8709734D0/en active Pending
-
1988
- 1988-04-07 DE DE8888303127T patent/DE3873808T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-07 AT AT88303127T patent/ATE79618T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-07 EP EP88303127A patent/EP0288185B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-07 ES ES88303127T patent/ES2051839T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-08 US US07/179,298 patent/US4786627A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-12 NZ NZ224224A patent/NZ224224A/en unknown
- 1988-04-13 PH PH36794A patent/PH23111A/en unknown
- 1988-04-15 GB GB8808955A patent/GB2204038B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-15 ZA ZA882657A patent/ZA882657B/xx unknown
- 1988-04-18 JP JP63095383A patent/JPH07121924B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-19 CA CA000564451A patent/CA1320491C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 IL IL86136A patent/IL86136A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 KR KR1019880004514A patent/KR960010353B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-04-21 NO NO881734A patent/NO169899C/no unknown
- 1988-04-22 PT PT87310A patent/PT87310B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 FI FI881890A patent/FI87562C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 DK DK220088A patent/DK220088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-22 IE IE120888A patent/IE61690B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-22 AU AU15234/88A patent/AU598663B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-08-20 GR GR920401818T patent/GR3005479T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2322880C2 (de) | 4-(Imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AT394192B (de) | Verfahren zur herstellung neuer substituierter aminoguanidin-derivate | |
| CH649995A5 (de) | Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten. | |
| DE2916140A1 (de) | 1,3-diphenyl-2-iminoimidazolidine und 1,3-diphenyl-2-iminohexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und solche enthaltende arzneimittel | |
| DE2523103C3 (de) | Substituierte 2-[N-Progargyl-N-(2-chlorphenyl)amino] -imidazoline-^), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
| DE3873808T2 (de) | Thiadiazolguanidine. | |
| EP0018360B1 (de) | N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE2716838A1 (de) | Thioharnstoffderivate | |
| EP0072954B1 (de) | Isoindolin-2-yl-amino-imidazoline und Isoindolin-2-yl-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE68904841T2 (de) | Quaternaere ammoniumsalze. | |
| DE2923817C2 (de) | (3-Alkylamino-2-hydroxyproposy)-furan-2-carbonsäureanilide und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
| DE68907845T2 (de) | Verbrückte bicyclische 4-(4-(3-Benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)-butylimide mit antipsychotischer Wirkung. | |
| DE1695092C3 (de) | N-(4-Sulfonamidophenyl)-a-alkylsuccin!mideund deren Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2012667C3 (de) | 3- (4-substituierte-1-Piperazinyl)-carbonylmethyl-2-benzothiazolinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharamazeutische Präparate | |
| DE1958212C3 (de) | Substituierte 2- [N-(2-Chlorphenyl)-N-(cycloalkyl)amino] -imidazoline- (2), deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
| DE2142832A1 (de) | Wurmmittel, 5 Aminoimidazole, ihre Salze mit Sauren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3107599C2 (de) | N-Cyan-N'-methyl-N"-{2-[(5-methylthio-imidazol-4-yl)-methylthio]-äthyl}-guanidin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| DE1668146C3 (de) | N-substituierte S,S-Diphenylsulfoximine und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1902449C2 (de) | Guanylhydrazon-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Pharmaka | |
| DE2337414C3 (de) | 1 (m-Chlorphenyl)-3- [2-(33-dimethylazetidin-1 -yl)ethyl] -2-imidazolidinon und dessen pharmazeutisch akzeptablen Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1962149A1 (de) | Organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2432030C3 (de) | 1-(3-Acetylaminopropyl)-4- (2,5dichlorphenyO-plperazin deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
| DE2116252A1 (de) | Dihydrotnazine, ihre Saureadditions salze und N Acyldenvate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe ent halten | |
| DE1198817B (de) | Verfahren zur Herstellung von Cycloalkyloxyalkylguanidinen | |
| DE1795489C (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1 H Benzo-2,3 thiazinon (4) dioxyds (2,2) Ausscheidung aus 1545900 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: RECKITT & COLMAN PRODUCTS LTD., LONDON, GB |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |